JP4691033B2 - ジャイレース阻害剤およびその用途 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／４４３，９１７号（これは、２００３年１月３１日に出願された）から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、そして細菌ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶを阻害する化合物およびそれらの医薬組成物に関する。これらの化合物は、細菌ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの活性の阻害剤として、有用である。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法および生体試料における細菌量を減少させる方法に関する。

（発明の背景）
抗生物質に対する細菌耐性は、長い間認識されており、そして今日では、重篤な世界的な衛生問題であると考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染が、抗生物質を用いて処置することが困難であるか、あるいは処置不能でさえある。この問題は、特定の細菌株（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）における複数の薬物耐性の最近の獲得に伴い、特に深刻になっている。バンコマイシン耐性な腸球菌の出現は、特に憂慮されていた。なぜなら、バンコマイシンは、かつて、この感染症を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、多くの感染症について「最後の手段」の薬物であると考えられていたからである。多くの他の薬物耐性細菌は生命を脅かすような疾患を引き起こさないが、腸球菌のように、耐性を誘導する遺伝子が、より致死性の生物（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）を広めるかもしれないという懸念が存在し、メチシリン耐性はすでに一般的である（Ｄｅ Ｃｌｅｒｑら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、１９９９、１、１；Ｌｅｖｙ、「Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、１９９８年３月）。

別の関心は、どれほど急速に抗生物質耐性が広まるのかということである。例えば、１９６０年代まで、ＳＰは、ペニシリンに対して全般的に感受性であり、１９８７年にはわずか０．０２％のＳＰ株が、米国において耐性であった。しかし、１９９５年までに、ペニシリンに対するＳＰ耐性が約７％であり、米国のいくつかの地域では３０％と同じくらい高かったことが報告された（Ｌｅｗｉｓ、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ（１９９５年９月）；Ｇｅｒｓｈｍａｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ、１９９７）。

病院は、特に、薬物耐性生物の生成および伝染について中心となる。病院で起こる感染症（院内感染症として公知である）は、ますます深刻な問題になっている。毎年病院で感染する２００万人の米国人に関して、半数より多いこれらの感染症が、少なくとも１種の抗生物質に耐性である。疾病管理センター（Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、１９９２年には、１３，０００人以上の病院の患者が、抗生物質処置に対して耐性であった細菌感染症で亡くなったことを報告した（Ｌｅｗｉｓ、「Ｔｈｅ Ｒｉｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ、１９９５年９月）。

薬物耐性細菌に対抗する必要性および利用可能な薬物の増大する失敗の結果として、新しい抗生物質を発見することへの興味が再来している。新しい抗生物質を開発するための１つの興味を引くストラテジーは、ＤＮＡ複製のために必須（従って、細菌の細胞増殖および細菌の細胞分裂のために必須）の細菌酵素であるＤＮＡジャイレースを阻害することである。ジャイレース活性はまた、ＤＮＡ転写、ＤＮＡ修復、およびＤＮＡ組換えにおける事象と関連付けられる。

ジャイレースは、ＤＮＡのトポロジー異性体の相互変換を触媒する酵素の一群であるトポイソメラーゼの１つである（一般的には、ＫｏｒｎｂｅｒｇおよびＢａｋｅｒ、ＤＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、第２版、第１２章、１９９２、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｄｒｌｉｃａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９２、６、４２５；ＤｒｌｉｃａおよびＺｈａｏ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９７、６１、３７７を参照のこと）。ジャイレース自体は、ＤＮＡの超らせん化を制御し、複製プロセス中に親二重鎖のＤＮＡ鎖がほどかれる場合に生じるトポロジー応力を軽減する。ジャイレースはまた、弛緩し、閉じた、環状の二重鎖ＤＮＡの、組換えのためにより好都合な負の高次らせん形態への変換を触媒する。超らせん化反応の機構は、ＤＮＡの領域を囲むジャイレースの包み込み工程、この領域中の二本鎖を切断する工程、この切断を介してＤＮＡの第２の領域を通過する工程、および切断された鎖を再接合する工程を包含する。このような切断機構は、ＩＩ型トポイソメラーゼに関して特徴的である。超らせん化反応は、ＡＴＰのジャイレースへの結合によって開始される。次いで、ＡＴＰは、この反応中に加水分解される。このＡＴＰ結合およびそれに続く加水分解は、ＤＮＡに結合したジャイレースにおける高次構造変化を引き起こし、このことはジャイレースの活性に必須である。ＤＮＡ超らせん化（またはＤＮＡ弛緩）のレベルが、ＡＴＰ／ＡＤＰの比に依存することもまた見出されている。ＡＴＰの非存在下では、ジャイレースは、超らせん化したＤＮＡを弛緩することのみが可能である。

細菌のＤＮＡジャイレースは、２つのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）および２つのＢサブユニット（ＧｙｒＢ）からなる４００キロダルトンのタンパク質四量体である。ＤＮＡの結合および切断は、ＧｙｒＡと関連付けられるが、ＡＴＰは、ＧｙｒＢタンパク質によって結合され、そして加水分解される。ＧｙｒＢは、ＡＴＰアーゼ活性を有するアミノ末端ドメイン、ならびにＧｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用するカルボキシ末端ドメインからなる。対照的に、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼは、ホモ二量体であり、負の超らせんおよび正の超らせんを弛緩し得るが、負の超らせんを導入し得ない。理想的には、細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に基づく抗生物質は、この酵素について選択的であり、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼに対して相対的に不活性である。

広範に使用されるキノロン抗生物質は、細菌のＤＮＡジャイレースを阻害する。キノロンの例としては、旧化合物（ｅａｒｌｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（例えば、ナリジクス酸およびオキソリン酸）、ならびに新化合物（ｌａｔｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）でより強力なフルオロキノロン（例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびトロバフロキサシン）が挙げられる。これらの化合物は、ＧｙｒＡに結合し、切断された複合体を安定化する。このようにして、全体的なジャイレースの機能を阻害し、細胞死を導く。しかし、薬物耐性は、このクラスの化合物についての問題としてもまた、認識されている（ＷＨＯ報告、「Ｕｓｅ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ」、１９９８）。キノロンを用いると、他のクラスの抗生物質と同様に、旧化合物に曝された細菌は、多くの場合、直ちに同じクラスにおけるより強力な化合物に対する交差耐性を獲得する。

ＧｙｒＢに結合する公知のインヒビターは、わずかである。例としては、クマリン、ノボビオシンおよびクマルマイシンＡ１、シクロチアリジン、シノジン、ならびにクレロシジンが挙げられる。クマリンは、ＧｙｒＢに対して非常に強固に結合することが示されている。例えば、ノボビオシンは、タンパク質およびいくつかの疎水性接点（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｃｏｎｔａｃｔ）と共に水素結合のネットワークを構成する。ノボビオシンとＡＴＰは、ＡＴＰ結合部位内で結合すると思われるが、２つの化合物の結合配向において、ごくわずかな重なりが存在する。この重なり部分は、ノボバイシンの糖単位およびＡＴＰのアデニンである（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、５、１０２）。

クマリン耐性細菌について、最も一般的な点変異は、クマリン環のカルボニルに結合する表面のアルギニン残基（Ｅ．ｃｏｌｉ ＧｙｒＢにおけるＡｒｇ１３６）での点変異である。この変異を有する酵素は、より遅い超らせん化およびＡＴＰアーゼ活性を示すが、これらの酵素は、クマリン薬物による阻害に対してもまた、感受性が低い（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９３、９、６８１）。

ジャイレースの超らせん化の強力なインヒビターであるにもかかわらず、クマリンは、抗生物質として広範に使用されていない。クマリンは、一般的には、細菌における低い透過性、真核生物毒性、および乏しい水溶性に起因して適切ではない（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、５、１０２）。これらの欠点を克服する、新しく有効なＧｙｒＢインヒビターを手に入れることが所望される。このようなインヒビターは、他のクラスの抗生物質を悩ます耐性の問題の履歴を有さない、興味を引く抗生物質候補物である。

環状ＤＮＡに沿った複製フォークの移動は、複製複合体の前方ならびにすでに複製された領域の後方の両方で、トポロジー変化を引き起こし得る（Ｃｈａｍｐｏｕｘ，Ｊ．Ｊ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、７０、３６９−４１３）。ＤＮＡジャイレースは、複製フォークの前方でトポロジー応力を補うために、負の超らせんを導入し得、いくつかのオーバーワインディングが、後方のすでに複製されたＤＮＡの領域に散らされ、プレカテナン（ｐｒｅｃａｔｅｎａｎｅ）を生じ得る。取り除かれない場合は、プレカテナンの存在は、複製の末端にて連結した（カテナン化した）娘分子を生じ得る。ＴｏｐｏＩＶは、カテナン化した娘プラスミドを分離すること、ならびに複製中に形成されたプレカテナンを除去し、最終的に娘分子を娘細胞中に隔離することの原因となる。ＴｏｐｏＩＶは、Ｃ_２Ｅ_２四量体として２つのＰａｒＣサブユニットおよび２つのｐａｒＥサブユニットから構成され（ここで、Ｃ単量体およびＥ単量体は、それぞれ、ジャイレースのＡ単量体およびＢ単量体と相同である）、酵素をリセットして触媒サイクルに再び参加するために、ＡＴＰの加水分解（ＥサブユニットのＮ末端にて）を要する。ＴｏｐｏＩＶは、細菌の中で高度に保存され、細菌の複製に必須である（ＤｒｌｉｃａおよびＺｈａｏ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．、１９９７、６１、３７７）。

ＴｏｐｏＩＶのＰａｒＥを標的とするインヒビターに対して殆ど注意が向けられていなかったが、ＰａｒＣ領域におけるより新しいキノロンの作用が、広範に研究されている（Ｈｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｃ．、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２０００、３１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ２４−２８）。モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンが、ジャイレースおよびＴｏｐｏＩＶに対してより均衡した作用を有し、その結果、拡大したＧｒａｍポジティブな切断ならびに一次標的変異（ｐｒｉｍａｒｙ−ｔａｒｇｅｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を引き起こすより低いレベルの耐性が生じることが実証されている。これらの事例において、感染性は、抗菌剤に対する第２の標的の感受性によって制限される。従って、複数の重要な標的を有効に阻害し得る薬剤は、単一の標的変異に対する拡大した効力のスペクトル、向上した抗菌効力、向上した効力、ならびに／あるいは耐性のより低い自然発生割合を生じ得る。

抗生物質に対する細菌耐性が重要な公衆衛生問題になってくるにつれて、より新しくかつより強力な抗生物質の開発に対する継続的な必要性が存在する。特に、細菌感染を処置するために以前に使用されなかった新しいクラスの化合物を示す抗生物質についての必要性が存在する。このような化合物は、耐性細菌の生成および伝染が次第に一般的になっている病院における院内感染を処置することにおいて、特に有用である。

（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式Ｉを有するかそれらの薬学的に受容可能な塩である：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｘ、Ｚおよび環Ａは、以下で定義したとおりである。

これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、細菌感染を治療するか、またはその重症度を減らすのに有用である。特に、本発明の化合物は、尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟組織の感染、腹腔内感染、血流感染、または熱性好中球減少性患者の感染を治療するか、またはその重症度を減らすのに有用である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで：
Ｗは、窒素、ＣＨまたはＣＦから選択される；
Ｘは、ＣＨまたはＣＦから選択される；
Ｚは、ＯまたはＮＨである；
Ｒ^１は、フェニルまたは５員〜６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ^１は、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、−（Ｔ）_ｙ−Ａｒ、Ｒ’、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される；
ｙは、０または１である；
Ｔは、直鎖または分枝のＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられている；
各Ｒ’は、別個に、水素、Ｃ_１〜４脂肪族、または５員〜６員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ’は、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、オキソ、Ｒ^０、Ｎ（Ｒ^０）_２、ＯＲ^０、ＣＯ_２Ｒ^０、ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、ＳＯ_２Ｒ^０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２またはＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０から選択され、ここで：
各Ｒ^０は、別個に、水素、Ｃ_１〜４脂肪族、または５員〜６員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ^１の隣接位置上の２個の置換基は、一緒になって、５員〜７員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される；
Ａｒは、以下である：３員〜８員飽和、不飽和またはアリール環；３員〜７員複素環であって、該複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；または５員〜６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
Ａｒは、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｒ’、オキソ、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜３脂肪族基から選択される；そして
環Ａは、５員〜６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、該環は、環Ｂの結合点に隣接した位置で、水素結合アクセプタを有し、ここで：
環Ａは、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｒ’、オキソ、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択され、ここで；
環Ａの隣接位置上の２個の置換基は、一緒になって、５員〜７員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。

「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。

本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_８炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではないことを意味し（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。

「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語はまた、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。

本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味し、これは、アリール環を含む。

「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。

本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。

「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。

本明細書中で使用する「水素結合アクセプタ」との用語は、水素結合を受容できる原子を意味する。典型的な水素結合アクセプタには、イオウ原子、酸素原子または窒素原子（特に、ｓｐ^２ハイブリダイズされた窒素、エーテル酸素またはチオエーテルイオウ）がある。好ましい水素結合アクセプタは、ｓｐ^２ハイブリダイズされた窒素である。

置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。

本発明の特定の化合物が互変異性形状を示し得、これらの化合物のこのような互変異性形状の全てが本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。

特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または炭素を^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物検定での分析ツールまたはプローブとして、有用である。

適当な環Ａ部分の例は、以下の表１で示す。

（表１）

ここで、各環Ａは、必要に応じて、上で定義したように置換されている。

１実施態様によれば、式Ｉの環Ａは、５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、該環は、環Ｂの結合点に隣接した位置で、水素結合アクセプタを有し、ここで、該環Ａは、必要に応じて、上で定義したように置換されている。

他の実施態様によれば、式Ｉの環Ａは、６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の窒素を有するが、但し、該環は、環Ｂの結合点に隣接した位置で、窒素を有し、ここで、該環Ａは、必要に応じて、上で定義したように置換されている。

ある実施態様では、式Ｉの環Ａ部分は、環ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、１、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅから選択され、ここで、各環Ａは、必要に応じて、上で定義したように置換されている。

他の実施態様では、式Ｉの環Ａ部分は、環ａ、ｆ、ｌ、ｓ、ｗ、ｙおよびｚから選択され、ここで、各環Ａは、必要に応じて、上で定義したように置換されている。

式Ｉの環Ａが二環式ヘテロアリール環であるとき、好ましい二環式環Ａ部分には、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびキノリンが挙げられる。

１実施態様によれば、式Ｉの環Ａ上の置換基は、もし存在するなら、オキソ、Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯ_２Ｒ’、ハロゲン、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＲ’またはＲ’から選択される。他の実施態様によれば、式Ｉの環Ａ上の置換基には、メチル、エチル、プロピル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルが挙げられ、ここで、該Ｒ’基は、必要に応じて、Ｒ^０、Ｎ（Ｒ^０）_２またはＯＲ^０で置換されている。

１実施態様によれば、式ＩのＲ^１基は、必要に応じて置換したフェニルである。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^１基は、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^１基は、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の窒素を有する。

本発明のさらに他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ^１は、必要に応じて置換した６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜２個の窒素を有する。

ある実施態様では、式ＩのＲ^１基は、必要に応じて置換したフェニルまたは５員〜６員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜２個の窒素を有する。他の実施態様では、式ＩのＲ^１基は、必要に応じて置換したピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリドン、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル環から選択される。さらに他の実施態様によれば、式ＩのＲ^１基は、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリドン、ピリミジン−５−イルまたはイミダゾール−１−イルから選択される、必要に応じて置換した環である。

ある実施態様では、式ＩのＲ^１基上の置換基は、存在するとき、ハロゲン、オキソ、−（Ｔ）_ｙ−Ａｒ、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される。他の実施態様によれば、式ＩのＲ^１基上の置換基は、存在するとき、オキソ、フルオロ、クロロ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロプロピル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、イソプロピル、ＣＨ_２フェニル、ＣＨ_２ピリジン−３−イル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２フェニル、ＯＣＨ_２ピリジン−３−イル、ＣＨ_２ピペリジニル、ＣＨ_２シクロプロピルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される。

１実施態様によれば、Ｒ^１は、−（Ｔ）_ｙ−Ａｒで置換されており、ここで、Ｔは、直鎖または分枝Ｃ_１〜３アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられる。他の実施態様によれば、Ｔは、直鎖または分枝Ｃ_１〜３アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられる。本発明のさらに他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ^１は、−（Ｔ）_ｙ−Ａｒで置換されており、そしてＡｒは、必要に応じて置換した５員〜６員飽和環であり、該飽和環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。他の実施態様によれば、式ＩのＡｒ基は、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様によれば、式ＩのＡｒ基は、必要に応じて置換した６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の窒素を有する。さらに他の実施態様は、Ａｒが必要に応じて置換したフェニルである式Ｉの化合物に関する。

式ＩのＲ^１基が−（Ｔ）_ｙ−Ａｒで置換されているとき、Ａｒ上の置換基の例には、ハロゲン、ＯＲ’、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられる。

１実施態様によれば、式ＩのＲ^１の隣接位置上の２個の置換基が、一緒になって、Ｒ^１に縮合した必要に応じて置換した環を形成するとき、それにより形成された環には、５員〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環が挙げられ、該環は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。他の実施態様によれば、Ｒ^１に縮合した該環は、５員飽和環（これは、２個の酸素を有する）または６員飽和環（これは、２個の酸素を有する）から選択される。Ｒ^１に縮合した該環上の置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素）が挙げられる。

本発明の１実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。他の実施態様によれば、Ｒ^２は、メチルまたはエチルである。さらに他の実施態様によれば、式ＩのＲ^２は、エチルである。

１実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

本発明の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ０１／４８８５５で記述された化合物の上位概念に入る。しかしながら、出願人は、上で定義した環Ａの存在が、驚くべき予想外に高いジャイレース阻害、ＴｏｐｏＩＶ活性および抗菌効力を与えることを発見した。

１実施態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、Ｚ、Ｒ^２および環Ａは、上で定義したとおりであり、そして描写したイミダゾール環は、必要に応じて、４位置で、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２で置換されているか、および／または２位置で、Ｒ’で置換されている。他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ’および環Ａは、上で定義したとおりである。

式ＩＩ−ａのＲ^２基および環Ａ基を記述する他の実施態様には、上記式Ｉについて記述したものがある。

式ＩＩ−ａのＲ’基を記述する他の実施態様は、水素またはＣ_１〜４脂肪族から選択される。

１実施態様によれば、本発明は、式ＩＩまたはＩＩ−ａの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩまたはＩＩ−ａの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、Ｚ、Ｒ^２および環Ａは、上で定義したとおりであり、そして描写したピリドン環は、０個〜２個の基で置換されており、該基は、別個に、−（ＣＨ_２）_ｙ−Ａｒ、ハロゲン、オキソ、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される。

式ＩＩＩのＲ^２基および環Ａ基を記述する他の実施態様には、上記式Ｉについて記述したものがある。

式ＩＩＩのピリドン環上の置換基を記述する他の実施態様には、式ＩのＲ^１基上の好ましい置換基として上で記述したものがある。

１実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、Ｚ、Ｒ’、Ｒ^２および環Ａは、上で定義したとおりであり、
式ＩＩＩ−ａのＲ^２基を記述する他の実施態様には、上記式ＩのＲ^２基について記述したものがある。

式ＩＩＩ−ａの環Ａを記述する他の実施態様には、上記式Ｉの環Ａについて記述したものがある。

ある実施態様では、式ＩＩＩ−ａのピリドン環上のＲ’置換基は、水素またはＣ_１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ’は、必要に応じて、フェニルまたはピリジルで置換されている。他の実施態様では、式ＩＩＩ−ａのピリドン環上のＲ’置換基は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、イソプロピル、ＣＨ_２フェニル、ＣＨ_２ピリジン−３−イル、ＣＨ_２ピペリジニル、ＣＨ_２シクロプロピルまたはＣＨ _２ ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される。

１実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

本発明のさらに他の実施態様は、式ＩＶの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、ｙ、Ｚ、Ｔ、Ａｒ、Ｒ^２および環Ａは、上で定義したとおりである。

式ＩＶの環ＡおよびＲ^２基を記述する他の実施態様には、上記式Ｉの環ＡおよびＲ^２基について述べたものがある。

１実施態様によれば、式ＩＶのＡｒ基は、必要に応じて置換した５員〜６員飽和環であり、該飽和環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

他の実施態様によれば、式ＩＶのＡｒ基は、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

他の実施態様によれば、式ＩＶのＡｒ基は、必要に応じて置換した６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の窒素を有する。

さらに他の実施態様は、式ＩＶの化合物に関し、ここで、Ａｒは、必要に応じて置換したフェニルである。

１実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

式ＩＶのＡｒ基上の置換基の例には、ハロゲン、ＯＲ’、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられる。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

本発明のさらに他の実施態様は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、ｙ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^１は、上で定義したとおりである。

式ＶのＲ^１基およびＲ^２基を記述する他の実施態様には、上記式ＩのＲ^１基およびＲ^２基について述べたものがある。

他の実施態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

式ＩＶのＡｒ基上の置換基の例には、ハロゲン、ＯＲ’、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられる。

他の実施態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

本発明のさらに他の実施態様は、式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、ｙ、Ｚ、Ｔ、ＡｒおよびＲ^２は、上で定義したとおりである。

式ＶＩのＲ^２基を記述する他の実施態様には、上記式ＩのＲ^２基について述べたものがある。

１実施態様によれば、式ＶＩのＡｒ基は、必要に応じて置換した５員〜６員飽和環であり、該飽和環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

他の実施態様によれば、式ＶＩのＡｒ基は、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。

他の実施態様によれば、式ＶＩのＡｒ基は、必要に応じて置換した６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個〜３個の窒素を有する。

さらに他の実施態様は、式ＶＩの化合物に関し、ここで、Ａｒは、必要に応じて置換したフェニルである。

１実施態様によれば、本発明は、式ＶＩの化合物に関し、ここで、Ｚは、ＮＨである。

式ＶＩのＡｒ基上の置換基の例には、ハロゲン、ＯＲ’、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられる。

他の実施態様によれば、本発明は、式ＶＩの化合物に関し、ここで、Ｚは、Ｏである。

式Ｉの代表的な構造は、以下の表２で示す。

（表２）

本発明の化合物は、一般に、以下で示した一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶおよび下記の実施例により示されているように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。

（スキームＩ）

上記スキームＩは、本発明の化合物の調製で有用なＮ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素（３）を調製する一般方法を示し、ここで、Ｚは、ＮＨである。工程（ａ）では、シアナミド（２）は、水酸化ナトリウム水溶液中にて、イソシアン酸アルキルで処理され、酸性化後、化合物３が得られる。当業者は、種々のＮ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素を形成するために、種々のシアン酸アルキルがスキームＩの反応条件に従うことを認識している。

（スキームＩＩ）

試薬および条件：（ａ）過ホウ酸ナトリウム、ＨＯＡｃ、５５℃（ｂ）環Ａ、ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｃ）ＮＨ_３、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｄ）Ｒ^１−Ｂ（ＯＨ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、７０℃；（ｅ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｆ）３、Ｈ_２ＳＯ_４、９５℃；（ｇ）２−メチル−２−チオプソイド尿素、Ｒ^２−クロロホルメート。

上記スキームＩＩは、本発明のベンゾイミダゾール化合物を調製する一般方法を示し、ここで、Ｚは、ＮＨまたはＯである。ブロモ−アニリン（４）は、過ホウ酸ナトリウムおよび酢酸で処理されて、ジフルオロ−ニトロ化合物（５）を形成する。化合物５は、水素化ナトリウムの存在下にて、環Ａで処理されて、ビ−アリール化合物６が得られる。化合物６の残りのフルオロ基は、アンモニアで置き換えられて、アミノ化合物（７）を形成する。次いで、２−ニトロ−５−ブロモアニリン（７）は、工程（ｄ）で、パラジウムの存在下にて、アリールボロン酸とカップリングされて、トリ−アリール化合物（８）を形成する。化合物８のニトロ基は、還元されて、ジアミン化合物を形成し、これは、Ｎ’−アルキル−Ｎ−シアノ尿素（３）で処理されて、式Ｉのベンゾイミダゾール化合物を形成し、ここで、Ｚは、ＮＨ（９）である。

あるいは、中間体８は、式Ｉの化合物を形成するのに使用され得、ここで、Ｚは、Ｏである。化合物１０は、Ｌ．１．Ｋｒｕｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，４０９−４１７で記述された方法に従って、８を、このジアミノ化合物に還元した後、２−メチル−２−チオプソイド尿素およびＲ^２−クロロホルメートで処理することにより、形成される。当業者は、上記スキームＩＩで描写された反応が本発明の種々のＲ^１基および環Ａ基に受け入れられることを認識している。

代替方法では、中間体８は、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素またはＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−２−チオプソイド尿素のいずれかで処理されて、それぞれ、化合物１０および９を形成する。Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素およびＮ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−２−チオプソイド尿素の両方の合成は、以下で示す実施例で記述されている。

（スキームＩＩＩ）

試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２／ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯ、８０℃；および（ｂ）Ｃｕ（ＯＡｃ）_２／ピリジン、ＤＭＦ。

上記スキームＩＩＩは、 Ｋｉｙｏｍｏｒｉ、Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ、Ｊ．−Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｖｏｌ．４０、（１９９９）２６５７−２６６０で記述されたものと実質的に類似した方法を使用して、式ＩＩ−ａの化合物を調製する一般方法を示す。化合物７は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）／酢酸カリウムの存在下にて、ＤＭＳＯ中で、８０℃で、ジボラン酸エステルで処理されて、中間体１１が得られる。化合物１１は、酢酸銅の存在下にて、４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２−イミダゾールで処理されて、４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−イミダゾール−１−イルである化合物１２を形成する。式１１−ａの化合物は、スキームＩＩ、工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）で記述されているように、化合物１２から調製される。

例示のために４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２−イミダゾールを使用しているものの、当業者は、本発明の種々の化合物を形成するために、工程（ｃ）の置換反応に対して、種々のＲ^１基が受け入れられることを認識している。一般に、ボロネート中間体１１は、当業者に周知の方法を使用して、種々のＲ^１−ハライドまたはＲ^１−トリフレートで処理されて、以下で示す中間体化合物１２’を形成し得る。本明細書中で列挙した方法および当業者に公知の方法を使用して、化合物１２’は、スキームＩＩで上で描写したように、本発明の化合物９および１０を調製するのに有用である。

（スキームＩＶ）

試薬および条件：（ａ）；（ｂ）ＮＨ_４ＯＨ／ジオキサン、還流；（ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４／ＴＨＦ、還流；および（ｄ）Ｎａ_２ＣＯ_３／ＤＭＦ、加熱。

上記スキームＩＶは、式ＩＩ−ａの化合物を調製する代替方法を示す。化合物１３は、ニトロ化されて、１４を形成する。化合物１４は、水酸化アンモニアで処理されて、アミノ化合物１５を形成する。化合物１５のブロモ基は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下にて、ＴＨＦ中にて、ＢｒＺｎ−環Ａ試薬で処理されて、化合物１６を形成する。化合物１６は、炭酸ナトリウムの存在下にて、４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２−イミダゾールで処理されて、４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２−イミダゾール−１−イルである化合物１８を形成する。次いで、式１１−ａの化合物は、スキームＩＩ、工程（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）で記述されているように、化合物１８から調製される。

当業者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの一般方法および以下で示す合成実施例に従って、本発明の種々の化合物が調製され得ることを認識している。

本発明の化合物は、酵素アッセイで測定されるように、ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの強力な阻害剤である。これらの化合物はまた、抗菌感受性アッセイにおいて、抗菌活性を有することが明らかとなっている。ジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶの阻害剤としての本発明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞系で検定され得る。これらの酵素アッセイおよび抗菌感受性アッセイの両方に使用される条件の詳細は、以下の実施例で示す。

他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において、ジャイレース、ＴｏｐｏＩＶを検出可能に阻害するか、細菌量を測定可能に減少させるのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するために、処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。

本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

生体試料でのジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。

「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶを含有する試料と、該組成物なしでジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶを含有する等価試料との間のジャイレースまたはＴｏｐｏＩＶの測定可能な変化を意味する。

本明細書中で使用する「細菌量を測定可能に減少させる」との用語は、該組成物を含有する試料と細菌のみを含有する試料との間の細菌数の測定可能な変化を意味する。

「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ジャイレースおよび／またはＴｏｐｏＩＶの阻害剤でもあることを意味する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。

適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル） _４ 塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。

この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて薬物を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。

下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な経皮パッチもまた、使用できる。

局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。

以下のような細菌により引き起こされる細菌感染を予防し治療する単独療法では、活性成分化合物の約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、最も好ましくは、約１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬レベルが有用である：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｓ．Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｓ．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｈａｅｎｉｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ。

典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり、約１〜５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。あるいは、本発明の組成物は、拍動処方で投与され得る。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するための担体物質と配合され得る活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。

本発明の組成物が式Ｉの化合物と１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜８０％の間の投薬レベルで、存在するべきである。

患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量もしくは投与頻度またはその両方は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。

その分野の当業者が理解するように、上で列挙した用量より低い用量または高い用量が必要であり得る。任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄の割合、薬剤の組合せ、症状の重症度および経過、および病気に対する患者の気質および治療する医師の判断が挙げられる。

治療または予防する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、特定の疾患または病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。このような薬剤には、抗生物質、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、サイトカイン、成長因子、免疫調節薬、プロスタグランジン、抗血管性過剰増殖化合物、または抗生物質に対する細菌の感受性を高める薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

抗生物質に対する細菌生物体の感受性を高める薬剤は、公知である。例えば、米国特許第５，５２３，２８８号、米国特許第５，７８３，５６１号および米国特許第６，１４０，３０６号は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の抗生物質感受性を高めるために殺菌性／浸透性向上タンパク質（ＢＰＩ）を使用する方法を記述している。細菌生物体の外膜の浸透性を高める薬剤は、Ｖａａｒａ，Ｍ．ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９２）ｐｐ．３９５−４１１で記述されており、グラム陰性菌の感受性は、Ｔｓｕｂｅｒｙ，Ｈ．ら、ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）ｐｐ．３０８５−３０９２で記述されている。

他の実施態様によれば、本発明は、患者の細菌感染を治療するか、またはその重症度を減らす方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、生体試料のジャイレースを阻害する方法を提供する。

他の実施態様によれば、本発明は、生体試料のＴｏｐｏＩＶを阻害する方法を提供する。

他の実施態様によれば、本発明は、生体試料の細菌量を減少させる方法を提供する。

他の実施態様によれば、本発明は、生体試料の細菌量を減少させる方法を提供するが、該方法は、さらに、該生体試料に、抗生物質に対する細菌生物体の感受性を高める薬剤を接触させる工程を包含する。

本発明の医薬組成物および方法は、一般に、インビボでの細菌感染を抑制するのに有用である。本発明の組成物および方法で抑制され得る細菌生物体の例には、以下の生物体が挙げられるが、これらに限定されない：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｓ．Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｓ．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒａｌｉｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ．Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはＨｅｌｉｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ。

従って、これらの組成物および方法は、院内感染または非院内感染の進行、重症度または効果を抑制、治療または減少させるのに有用である。院内用途の例には、尿路感染症、呼吸性感染（例えば、肺炎）、外科的創傷感染、血流感染（菌血症として公知）が挙げられるが、これらに限定されない。非院内用途の例としては、尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟組織感染、腹腔内感染、および熱性好中球減少性患者の治療が挙げられるが、これらに限定されない。

「薬学的に有効な量」との用語は、患者における細菌感染を治療または改善する際に有効な量を意味する。「予防的に有効な量」との用語は、患者における細菌感染を予防するか実質的に減少させる際に有効な量を意味する。

本発明の化合物は、インビボでの細菌感染のレベルを抑制しかつ細菌により媒介される疾患を治療するかその効果の進行または重症度を減らすために、通常の様式で、使用され得る。このような治療方法、それらの投薬レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。

例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式で、その感染または疾患の重症度を減らすのに有効な量で、細菌感染または疾患に罹っている患者に投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと併用され得る。

あるいは、本発明の化合物は、長期間にわたって細菌感染または疾患に対して個体を治療または保護する組成物および方法で、使用され得る。これらの化合物は、医薬組成物における酵素阻害剤の通常の利用と矛盾しない様式で、このような組成物中にて、単独で、または本発明の他の化合物と一緒での、いずれかで使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンで通常使用される薬学的に受容可能なアジュバントと配合され得、そして長期間にわたって細菌感染または疾患から個体を保護するのに予防的に有効な量で投与され得る。

式Ｉの化合物はまた、種々の細菌感染に対する治療または予防の効果を高めるために、他の抗生物質と同時投与され得る。本発明の化合物は、他の薬剤との併用療法で投与するとき、患者に順次または同時に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物または予防組成物は、式Ｉの化合物と他の治療薬または予防薬との組合せを含有する。

上記追加治療薬は、複数投薬レジメンの一部として、阻害剤含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一剤形の一部であり得、単一組成物の阻害剤と共に混合され得る。

本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

（実施例１）
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン：
過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）懸濁液（これは、５５℃で攪拌した）に、１時間にわたって、滴下様式で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンの酢酸（１０ｍＬ）溶液を加えた。５５℃でさらに３時間攪拌した後、その溶液を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５×１００ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０）で溶出する）で精製して、黄褐色固形物として、７８０ｍｇの表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｄｔ，２Ｈ）．
（実施例２）
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール：
水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％オイル分散体）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液（これは、０℃で攪拌した）に、ピラゾール（７２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で、５分間攪拌し、そして５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出する）で精製して、２４０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。

（実施例３）
５−ブロモ−２−ニトロ−３−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン：
１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、アンモニア（３ｍＬ、メタノール中で２Ｎ）を加えた。得られた混合物を、封管中にて、８０℃で、１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、２０５ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。

（実施例４）
２−ニトロ−３−ピラゾール−１−イル−５−ピリジン−３−イル−フェニルアミン：
５−ブロモ−２−ニトロ−３−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、３−ピリジル−ジエチルボラン（１５７ｍｇ）、（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１．１ｍＬ、２Ｍ水溶液２．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を、７０℃で、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサンの勾配（１：３、１：２、１：０、２：１、４：１、８：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、１２０ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。

（実施例５）
１−エチル−３−（７−ピラゾール−１−イル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−尿素（Ｉ−２）：
２−ニトロ−３−ピラゾール−１−イル−５−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（１２ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液を、４５ｐｓｉの水素圧下にて、Ｐａｒｒ水素化器に入れた。その混合物を１６時間振盪し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をＨ_２ＳＯ_４（１．６ｍＬまたは１Ｎ）で希釈し、そしてＮ’−エチル−Ｎ−シアノ尿素（０．８ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この混合物を、９５℃で、４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、７５ｍｇの表題化合物を得、これを、遊離塩基に変換して、表題化合物を得た。

（実施例６）
Ｎ’−エチル−Ｎ−シアノ尿素：
水酸化ナトリウムの２０℃溶液（１．５Ｍ水溶液、５０ｍＬ、７５．０２ｍｍｏｌ）に、滴下様式で、１０分間にわたって、シアナミド（８．５ｇ、２０２．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソシアン酸エチル（４ｍＬ、５０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、追加水酸化ナトリウム（３Ｍ、２５ｍＬ．７５．０２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（４ｍＬ、５０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を最低３０分間熟成した後、さらに単離することなく、直接使用した。

（実施例７）
４−（ピリジン−３−イル）−２−ニトロアニリン：
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４５ｍＬ、１Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。得られた混合物を、９０℃で、８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。固形物を集め、水、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（５ｇ）を得た。

（実施例８）
２−ブロモ−６−ニトロ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン：
４−（ピリジン−３−イル）−２−ニトロアニリン（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の臭素（１．５８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷水でクエンチした。固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。次いで、ＥｔＯＡｃ中の固形物をＮａＯＨ（２Ｎ；２０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。この濃縮物をクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）］で精製して、表題化合物（０．８ｇ）を得た。

（実施例９）
２−ニトロ−６−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ニトロ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（１００ｍｇ、１当量）、２−ピリジルジニック（ｐｙｒｉｄｙｌｚｎｉｃ）ブロマイド（６当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、１００℃で、１８時間加熱した。その反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃ（２０×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空中で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。（Ｍ＋１）２９３。

（実施例１０）
３−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン：
２−ニトロ−６−ピリジン−２−イル−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で１時間振盪しつつ、４０ｐｓｉの水素ガス下にて、Ｐａｒｒ水素化器に入れた。この触媒を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。

（実施例１１）
１−エチル−３−（７−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−尿素（Ｉ−３１）：
３−ピリジン−２−イル−５−ピリジン−３−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および硫酸（０．７６ｍＬ、１Ｎ）の水（１ｍＬ）溶液に、Ｎ’−エチル−Ｎ−シアノ尿素（０．７６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。ｐＨ３に達するのに十分な硫酸を滴下した。得られた混合物を、１００℃で、８時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却した。固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。これらの固形物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃに次いで、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物５（２７ｍｇ）を得た。

（実施例１２）

２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド：
５Ｌフラスコに、四水和物としての上で描写したボロン酸（２８１．４グラム、９６０ｍｍｏｌｅｓ）、２−クロロピリミジン（１００ｇ、８７４ｍｍｏｌｅｓ）、ＮａＨＣＯ_３（１４６．８グラム、１．７４６ｍｏｌｅｓ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．０グラム、８．７２ｍｍｏｌｅｓ）を充填した。水（１Ｌ）およびジメチキシエタン（１Ｌ）を加え、その混合物を、オーバーヘッド攪拌しつつ、１時間にわたって、８３℃（内部温度）までゆっくりと加熱した。約２時間後、全ての固形物が溶解した。その反応物を８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌し、その後、濃厚な沈殿物が形成した。その粗混合物を水（２Ｌ）で希釈し、さらに２時間攪拌し、その後、この混合物を濾過し、そして固形物を水、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、そして水で再度洗浄した。次いで、これらの固形物を、高真空下にて、５０℃で乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物（約２３３グラム）を得た。

（実施例１３）

Ｎ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド（約１１７グラム、４３７ｍｍｏｌｅｓ）の酢酸（１Ｌ）室温懸濁液に、１時間にわたって、酢酸１００ｍＬ中の溶液として、臭素（６７ｍＬ、１．３１ｍｏｌｅｓ）を加えた。この不均一混合物を、室温で、５時間攪拌し、その間、濃厚沈殿物が形成した。次いで、この混合物を氷に注ぎ、１Ｎ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２Ｌ）で希釈し、そして１時間濾過した。固形物を濾過し、水（２Ｌ）に再懸濁し、１時間攪拌し、次いで、濾過し、そして水で再度洗浄した。得られた固形物を、５０℃で、乾燥状態までポンプ上げし、ＨＯＡｃ（１Ｌ）に再懸濁し、そして２０分間にわたって、酢酸溶液（２０ｍＬ）中の臭素（２２ｍＬ、４３０ｍｍｏｌｅｓ）で処理した。得られた不均一混合物を５時間攪拌し、次いで、クエンチし、そして上記のように処理した。得られた固形物を、５０℃で、真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物（１６５グラム）を得た。

（実施例１４）

Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
Ｎ−（４−ブロモ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３２．６グラム、９７．５ｍｍｏｌｅｓ）のＴＦＡ（４００ｍＬ）５℃懸濁液に、３０分間にわたって、９０％硝酸（７０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。次いで、この混合物を室温まで温め、そして全体で２時間攪拌した。その粗反応物（現在は均一）を氷に注ぐと、ペースト状の塊が生成した。この混合物を水で全体で２Ｌの容量まで希釈し、メタノール５００ｍＬで処理し、そして１２時間にわたって、激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、次いで、５０℃で真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物（２９．９グラム、収率８１％）を得た。

（実施例１５）

４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン：
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２９．９グラム、７８．８ｍｍｏｌｅｓ）の濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）懸濁液を８時間還流した。次いで、部分的に均一な粗反応物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を１時間攪拌した。次いで、固形物を濾過し、水で洗浄し、そして５０℃で真空乾燥して、橙色粉末として、表題化合物（２１．１グラム、収率９１％）を得た。

（実施例１６）

２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン：
ジオキサン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（１．８２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラナト）ジボロン（３．１４４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ_２（４５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．０３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で、２．５時間加熱した。その反応物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、その残留物に水（１００ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして濃縮すると、残留物が得られ、これを、エーテル−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（２．０７ｇ、９８％）を得た。

（実施例１７）

Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
３Ｌフラスコに、四水和物としての上で描写したボロン酸（９２．１グラム、３１４ｍｍｏｌｅｓ）、クロロフルオロピリジン（３７．６ｇ、２８６ｍｍｏｌｅｓ）、ＮａＨＣＯ_３（４８．０グラム、５７２ｍｍｏｌｅｓ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．３グラム、２．８６ｍｍｏｌｅｓ）を充填した。水（３００ｍＬ）およびジメチキシエタン（３００ｍＬ）を加え、その混合物を、オーバーヘッド攪拌しつつ、１時間にわたって、８３℃（内部温度）までゆっくりと加熱した。約２時間後、全ての固形物が溶解した。その反応物を１０時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌し、その後、濃厚な粘性物質が形成した。その粗混合物を水（２Ｌ）で希釈し、さらに２時間攪拌した。その後、この粘性物質がフラスコの底部に沈降するまで、この混合物を攪拌することなく静置した。その液相を真空により濾過し、次いで、０．１Ｎ ＮａＯＨで置き換え、そして１５分間攪拌した。この粘性物質を沈降させ、そして真空により液体を除去した。次いで、この粘性物質を同様に水で３回洗浄し、次いで、アセトン溶液として、一ッ口フラスコに移した。この混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルと共に５回共沸した。

（実施例１８）

Ｎ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
Ｎ−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（約７７ｍｍｏｌｅｓ）の酢酸（３００ｍＬ）室温懸濁液に、１時間にわたって、酢酸５０ｍＬ中の溶液として、臭素（１２ｍＬ、２２８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この不均一混合物を、室温で、５時間攪拌し、その間、濃厚沈殿物が形成した。次いで、この混合物を氷に注ぎ、１Ｎ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５００ｍＬ）で希釈し、そして１時間濾過した。固形物を濾過し、水（２Ｌ）に再懸濁し、１時間攪拌し、次いで、濾過し、そして水で再度洗浄した。得られた固形物を、５０℃で、乾燥状態までポンプ上げし、ＨＯＡｃ（４００ｍＬ）に再懸濁し、そして２０分間にわたって、酢酸溶液（２０ｍＬ）中の臭素（４ｍＬ、７６ｍｍｏｌｅｓ）で処理した。得られた不均一混合物を５時間攪拌し、次いで、クエンチし、そして上記のように処理した。得られた固形物を、５０℃で、真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物（１９．１グラム、７２％）を得た。

（実施例１９）

Ｎ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
Ｎ−［４−ブロモ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６．４５グラム、１８．４ｍｍｏｌｅｓ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）およびＴＦＡＡ（２５．５ｍＬ、１８３．６ｍｍｏｌｅ）懸濁液に、０℃で、４５分間にわたって、９０％発煙硝酸（２．４６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌｅｓ）のＴＦＡ溶液（３０ｍL）を加えた。次いで、この混合物を、０℃で、全体で４時間攪拌した。その粗反応物（現在は均一）を氷に注ぐと、ペースト状の塊が生成した。この混合物を水で全体で５００ｍＬの容量まで希釈し、メタノール５０ｍＬで処理し、そして１２時間にわたって、激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、次いで、５０℃で真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物（６．１グラム、収率８２％）を得た。

（実施例２０）

２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン：
ジフルオロボロン酸（５．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌｅｓ）および２−クロロピリミジン（３．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液をＮａ_２ＣＯ_３（３．６ｇ、３４．１ｍｍｏｌｅｓ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌｅｓ）で処理し、次いで、還流状態で、３日間希釈した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを加え、得られたスラリーを、室温で、３時間攪拌した。次いで、その粗混合物をＥｔＯＡｃと共にシリカゲルパッドで濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１９／１−１４／１−９／１−７／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）にかけて、白色固形物として、表題化合物（１．３８ｇ、２７％）を得た。

（実施例２１）

２−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン：
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン（１．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌｅ）のＨ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）室温溶液に、注射器を経由して、１０秒間にわたって、９０％ＨＮＯ_３（０．３７５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷に注いだ。次いで、得られた不均一混合物を水で希釈し、室温まで温め、そして濾過した。固形物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、黄褐色固形物として、表題化合物（１．５３ｇ、１００％）を得た。

（実施例２２）

５−フルオロ−２−ニトロ−３−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン：
２−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ｔＢｕＮＨ_２（６．６ｍＬ、６３．２４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、封管中にて、１０時間にわたって、１００℃まで加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして固形物を１時間攪拌した。この混合物を濾過し、そして濾液が透明になるまで、固形物を水で洗浄した。次いで、その粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、６Ｎ ＨＣｌを加え、得られた混合物を、還流状態で、３時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして氷に注いだ。得られた不均一混合物を室温まで温め、濾過し、濾液が透明になるまで固形物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、橙色粉末として、表題化合物（１．３３ｇ、９０％）を得た。

（実施例２３）

１−（３−アミノ−４−ニトロ−５−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ＩＨ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−３−ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌｅ）の混合物に、室温で、１７（５４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌｅｓ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３８１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。得られた混合物を、６時間にわたって、１２５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を水で希釈し、そして黄色沈殿物を１時間攪拌した。その粗反応物を濾過し、そして濾液が透明になるまで、固形物を水で洗浄した。次いで、洗浄した固形物を真空中で乾燥して、黄色粉末として、表題化合物（９６０ｍｇ、９５％）を得た。

（実施例２４）

Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素：
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（２２．８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３４．５ｍＬ、２４５．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２０．６５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、刺激オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、無色オイルとして、表題化合物（１６．６８ｇ、収率８６．９％）を得、これは、放置すると、固化した。

（実施例２５）

Ｎ，Ｎ−ジエチルウレアミド−２−メチル−２−チオプソイド尿素：
水（３ｍＬ）中の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、イソシアン酸エチル（１．１３７ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、安定なｐＨ８になるまで、６Ｎ ＮａＯＨを滴下した。ｐＨ８で１時間後、その二相溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、刺激オイル（１．５４ｇ、９２．７％）として、表題化合物を得た。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／塩化メチレン）および^１Ｈ ＮＭＲは、この物質がモノおよびジアシルプソイド尿素の混合物であることを示唆している。

（実施例２６）

［５−（４−シクロプロピルカルバモイル−イミダゾール−１−イル）−７−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル：
１−（３−アミノ−４−ニトロ−５−ピリミジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（６５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌｅｓ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（２滴の水スラリー、触媒）を加え、得られた懸濁液を、２時間にわたって、４５ｐｓｉのＨ_２（Ｐａｒｒ振盪機）に入れた。次いで、得られた混合物を濾過し、濃縮し、３ｍＬのｐＨ＝３．５緩衝液（これは、ｐＨを３．５に上げるのに十分なＮａＯＡｃと共に、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４で製造した）で希釈し、そして室温で、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素の１Ｍジオキサン溶液０．２６７ｍＬ）で処理した。得られた混合物を５時間還流すると、不均一懸濁液が生じた。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてｐＨを約６．０に上げるのに十分なＮＨ_４ＯＨを加えた。次いで、固形物を濾過し、そして水、２／１の水／エタノール、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄した。得られた固形物をＭｅＯＨに懸濁し、２当量のメタンスルホン酸を加え、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物（７５、７０％）を得た。

（実施例２７）
本発明者は、スキームＩ〜ＩＶ、実施例１〜２６で記述した方法と実質的に類似の方法により、また、当該技術分野で公知の方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下のの表３で要約し、これには、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および^１Ｈ ＮＭＲデータを含む。

^１Ｈ ＮＭＲデータは、以下の表３で要約し、ここで、^１Ｈ ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、５００ＭＨｚで得、そして構造に一致していることが分かった。化合物の番号は、表２で列挙した化合物に対応している。

（表３ 式Ｉから選択された化合物の特性データ）

（実施例２７）
（ジャイレースＡＴＰａｓｅ活性）
ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ加水分解活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸ジヒドロゲナーゼを介するＡＤＰの産生とＮＡＤＨの酸化に関連付けることによって測定した。この方法は、以前に記載されている（ＴａｍｕｒａおよびＧｅｌｌｅｒｔ、１９９０、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、２１３４２）。

ＡＴＰａｓｅアッセイを、３０℃にて、１００ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．６、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および１５０ｍＭ ＫＣｌを含む緩衝化溶液中で実行する。この共役系は、最終濃度で２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼを含む。４０ｎＭの酵素（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ由来の３７４ｋＤａ ＧｙｒＡ２Ｂ２サブユニット）および最終濃度が４％になるようにインヒビターのＤＭＳＯ溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間３０℃でインキュベートする。この反応を、最終濃度が０．９ｍＭになるようにＡＴＰを添加することによって開始し、ＮＡＤＨの消失速度を３４０ｎｍにおいて、１０分間の経過にわたって測定する。Ｋ_ｉ値を、速度対濃度プロフィールから決定する。

本発明の化合物は、ジャイレースを阻害することが見出された。ある実施態様では、本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、５０ｎＭ未満のＫ_ｉ値で、ジャイレースを阻害する。

（実施例２８）
（ＴｏｐｏＩＶ ＡＴＰａｓｅアッセイ）
Ｔｏｐｏ４酵素によるＡＴＰからＡＤＰへの変換を、ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への変換に関連付けし、そして３４０ｎｍでの吸光度の変化によって測定する。Ｔｏｐｏ４を、３０℃にて１０分間緩衝液中のインヒビター（最終４％ ＤＭＳＯ）と共にインキュベートする。反応を、ＡＴＰを用いて開始し、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸプレートリーダーで、３０℃にて２０分間連続的に速度をモニターする。阻害定数Ｋｉを、強固に結合したインヒビターについてのモリソン式に当てはめた速度対［インヒビター］のプロットから決定する。

Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ｔｏｐｏ４緩衝液：
１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ Ｋ・−グルタミン酸塩、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、０．２ｍＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴ、４．２５μｇ／ｍＬ直線化ＤＮＡ、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。

Ｅ．ｃｏｌｉ Ｔｏｐｏ４緩衝液：
１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、０．２ｍＭ ＮＡＤＨ、１０ｍＭ ＤＴＴ、５．２５μｇ／ｍＬ直線化ＤＮＡ、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。

本発明の化合物は、ＴｏｐｏＩＶを阻害することが見出された。ある実施態様では、本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、５０ｎＭ未満のＫ_ｉ値で、ＴｏｐｏＩＶを阻害する。

（実施例２９）
（液体培地における感受性試験）
本発明の化合物をまた、液体培地における感受性試験によって抗菌活性を試験した。このようなアッセイを、このような手順を管理する、最新のＮＣＣＬＳ書類：「Ｍ７−Ａ５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ − 第５版（２０００）」のガイドラインによって実施した。「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９６）のような他の刊行物は、実験室における抗菌試験の基本的な手順を提供する。基本的に、新しく画線培養されたプレート由来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのいくつかの分離した細菌のコロニー（３〜７個）を、ＭＨＢのような適切な富化ブロス培地に移し、より選好性な生物に適切に補充した。これを一晩高密度に増殖させ、続いて１０００または２０００倍に希釈して５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬと５×１０^６ＣＦＵ／ｍＬとの間の接種密度を得た。あるいは、新しく選択されたコロニーを３７℃で４〜８時間、この培養物が０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の混濁度（およそ１．５×１０^８細胞／ｍＬ）と同じになるか、または越えるまでインキュベートし得、そして希釈して上記と同じＣＦＵ／ｍＬを得た。より簡便な方法において、この接種物を、直接５つのコロニーをワンド（ｗａｎｄ）と接触させ、その底でクロスハッチの溝を含み、続いて適切な量の生理食塩水中に細菌を懸濁する市販の機械的デバイス（ＢＢＬ ＰＲＯＭＰＴ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して調製され得た。適切な接種細胞密度への希釈を、この細胞懸濁液から行った。試験のために使用されたブロスは、Ｃａ^２＋が５０ｍｇ／ＬおよびＭｇ^２＋が２５ｍｇ／Ｌを補充されたＭＨＢからなる。コントロール抗生物質の標準希釈パネルを生成し、そしてＮＣＣＬＳ標準Ｍ７−Ａ５として貯蔵し、その希釈範囲は代表的には（２倍段階希釈によって）１２８μｇ／ｍＬ〜０．０１５μｇ／ｍＬであった。この試験化合物を、同じ日の実験のために新たに溶解し、希釈する；上記と同じまたは同様の範囲の濃度を使用した。この試験化合物およびコントロールをマルチウェルプレートに分配し、そして試験細菌を最終接種がおよそ５×１０^４ＣＦＵ／ウェルおよび最終容量が１００μＬになるように添加した。このプレートを３５℃で一晩（１６〜２０時間）インキュベートし、そして混濁度を目でチェックするか、またはマルチウェルプレート読み取り装置を用いて測定した。この終点最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験される微生物（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が生育しない薬物のもっとも低い濃度であった。このような決定をまた、上記の２つの刊行物中に含まれる適切な表と比較して、抗菌活性の範囲がこの標準化アッセイに適した範囲に入っていることを保証した。

本発明の化合物は、上記Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＭＩＣアッセイにおいて、抗菌活性を有することが見出された。

発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載するが、発明者らの基本的な構成は、本発明の生成物およびプロセスを使用する他の実施形態を提供するために変更され得ることが明らかである。

Claims (7)

1. 式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
   ここで：
   Ｗは、窒素、ＣＨまたはＣＦから選択される；
   Ｘは、ＣＨまたはＣＦから選択される；
   Ｚは、ＯまたはＮＨである；
   Ｒ^１は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルから選択されるヘテロアリール環であり、ここで：
   Ｒ^１は、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、−（Ｔ）_ｙ−Ａｒ、Ｒ’、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２ 、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される；
   ｙは、０である；
   Ｔは、直鎖または分枝のＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられている；
   各Ｒ’は、別個に、水素、Ｃ_１〜４脂肪族、または５員〜６員不飽和またはアリール環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで：
   Ｒ’は、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、オキソ、Ｒ^０、Ｎ（Ｒ^０）_２、ＯＲ^０、ＣＯ_２Ｒ^０、ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、ＳＯ_２Ｒ^０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２またはＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０から選択され、ここで：
   各Ｒ^０は、別個に、水素、Ｃ_１〜４脂肪族、または５員〜６員不飽和またはアリール環から選択され、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される；
   Ａｒは、以下である：３員〜８員不飽和またはアリール環；３員〜７員複素環であって、該複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；または５員〜６員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
   Ａｒは、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｒ’、オキソ、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される；
   Ｒ^２は、エチルである；そして
   環Ａは、
   から選択される５員〜６員ヘテロアリール環であり、但し、該環は、環Ｂの結合点に隣接した位置で、水素結合アクセプタを有し、ここで：
   環Ａは、０個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｒ’、オキソ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ’、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ’） _２ から選択され、
   ここで、該水素結合アクセプタは、窒素、酸素あるいは硫黄からなる群から選択される、
   化合物。
2. Ｒ^１が、０個〜２個の基で置換されており、該基が、別個に、ハロゲン、オキソ、Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２ 、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒが、必要に応じて置換した５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項１に記載の化合物。
4. Ａｒが、必要に応じて置換した６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、１個〜３個の窒素を有する、請求項１に記載の化合物。
5. Ａｒが、必要に応じて置換したフェニルである、請求項１に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
   
7. 以下からなる群から選択される、化合物：