ES2327642T3 - Inhibidores de girasa y sus usos. - Google Patents

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David D. Deininger
Anne-Laure Grillot
Yusheng Liao
Steven M. Ronkin
Dean Stamos
Emauele Perola
Tiansheng Wang
Arnaud Le Tiran
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Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: W se selecciona de nitrógeno, CH o CF; X se selecciona de CH o CF; Z es O o NH; R1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que: R1 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de -(T)y-Ar, R'', oxo, C(O)R'', CO2R'', OR'', N(R'')2, SR'', NO2, halógeno, CN, C(O)N(R'')2, NR''C(O)R'', SO2R'', SO2N(R'')2 o NR''SO2R''; y es 0 ó 1; T es una cadena alquilideno C1-4 lineal o ramificada, en la que una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por -O-, -NH- o -S-; cada R'' se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C1-4, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que: R'' está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, Rº, N(Rº)2, ORº, CO2Rº, NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)2, SO2Rº, SO2N(Rº)2 o NRºSO2Rº, en el que: cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C1-4, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que: dos sustituyentes en posiciones adyacentes de R1 pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Ar es un anillo saturado, insaturado de 3-8 miembros o arilo, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que: Ar está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R'', oxo, CO2R'', OR'', N(R'')2, SR'', NO2, halógeno, CN, C(O)N(R'')2, NR''C(O)R'', SO2R'', C(O)R'', SO2N(R'')2 o NR''SO2R''; R2 se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático C1-3; y El Anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que dicho anillo tenga un aceptor de enlace de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en el que: el Anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R'', oxo, CO2R'', OR'', N(R'')2, SR'', NO2, halógeno, CN, C(O)N(R'')2, NR''C(O)R'', SO2R'', SO2N(R'')2 o NR''SO2R'', y en el que: dos sustituyentes en posiciones adyacentes del Anillo A pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Description

Inhibidores de girasa y sus usos.
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/443.917 presentada el 31 de enero de 2003, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria por referencia.
Campo de la invención
La presente invención se encuentra en el campo de la química médica y se refiere a compuestos y sus composiciones farmacéuticas, que inhiben girasa bacteriana y Topo IV. Los compuestos son útiles como inhibidores de la actividad de girasa bacteriana y Topo IV. La presente invención se refiere también a procedimientos para tratar infecciones bacterianas en mamíferos y a procedimientos para disminuir la cantidad de bacterias en una muestra biológica.
Antecedentes de la invención
La resistencia bacteriana a los antibióticos se conoce desde hace tiempo y, hoy en día, se considera un grave problema de salud global. Como resultado de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son difíciles de tratar con antibióticos o incluso resultan intratables. Este problema se ha vuelto especialmente grave con el reciente desarrollo de multirresistencia a fármacos de ciertas cepas bacterianas tales como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis y Enterococcus. La aparición de enterococos resistentes a la vancomicina fue particularmente alarmante debido a que la vancomicina era antes el único antibiótico eficaz para tratar esta infección, y se ha considerado que era el fármaco de "último recurso" para muchas infecciones. Aunque muchas otras bacterias resistentes a fármacos no causan enfermedades potencialmente mortales, tales como los enterococos, existe el temor de que los genes que inducen la resistencia puedan dispersarse a organismos más mortales tales como Staphylococcus aureus, en los que ya hay una alta proporción de casos de resistencia a la meticilina (De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, Marzo de 1998).
Otra preocupación es el modo en que puede dispersarse rápidamente la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, hasta la década de los sesenta, SP fue universalmente sensible a la penicilina y en 1987 solo el 0,02% de las cepas de SP en los Estados Unidos presentaba resistencia. Sin embargo, hacia 1995 se describió que la resistencia de SP a la penicilina era de aproximadamente el siete por ciento y en algunas partes de Estados Unidos llegaba hasta el 30% (Lewis, FDA Consumer magazine (Septiembre de 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997).
Los hospitales, en particular, sirven como centros para la formación y transmisión de organismos resistentes a los medicamentos. Las infecciones que se producen en hospitales, conocidas como infecciones intrahospitalarias, se están convirtiendo cada vez más en un grave problema. De los dos millones de Estadounidenses infectados en hospitales cada año, más de la mitad de estas infecciones resiste al menos un antibiótico. El Centro para el Control de Enfermedades informó que en 1992, más de 13.000 pacientes hospitalizados murieron a causa de infecciones bacterianas que fueron resistentes al tratamiento con antibióticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", revista FDA Consumer, Septiembre de 1995).
Como resultado de la necesidad de combatir las bacterias resistentes a fármacos y del aumento del fallo de los fármacos disponibles, se ha producido un creciente interés en el descubrimiento de nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva para el desarrollo de nuevos antibióticos es inhibir la ADN girasa, una enzima bacteriana necesaria para la replicación del ADN y, por tanto, necesaria para el crecimiento y división de la célula bacteriana. La actividad girasa también se asocia con sucesos en la transcripción, reparación y recombinación del ADN.
La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo de enzimas que cataliza la interconversión de isómeros topológicos del ADN (véase de forma genérica, Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Capítulo 12, 1992, W.H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). La girasa controla por sí misma el superenrrollamiento del ADN y libera la tensión topológica que se produce cuando las hebras de ADN de un promotor bicatenario no están arrolladas durante el proceso de replicación. La girasa también cataliza la conversión de ADN bicatenario circular cerrado y relajado a una forma superhelicoidal negativa que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la reacción de superenrrollamiento implica el empaquetamiento de girasa alrededor de una región del ADN, ruptura de la doble hebra del ADN en dicha región, pase de una segunda región del ADN a través del fragmento roto y nueva unión de las hebras rotas. Dicho mecanismo de separación es característico de una topoisomerasa tipo II. La reacción de superenrrollamiento está conducida por la unión del ATP a girasa. El ATP es hidrolizado entonces durante la reacción. Esta unión del ATP y posterior hidrólisis causa cambios conformacionales en la girasa unida al ADN que son necesarios para su actividad. Se ha encontrado también que el nivel de superenrrollamiento del ADN (o relajación) depende de la relación ATP/ADP. En ausencia de ATP, la girasa solo puede relajar ADN super-
enrrollado.
\newpage
La ADN girasa bacteriana es una proteína de 400 kilodalton tetramérica que comprende dos subunidades A (GyrA) y dos B (GyrB). La unión y separación del ADN está asociada con GyrA, mientras que el ATP se une e hidroliza por la acción de la proteína GyrB. GyrB comprende un dominio amino-terminal que tiene la actividad de ATPasa, y un dominio carboxilo-terminal que interacciona con GyrA y ADN. Por el contrario, las topoisomerasas tipo II eucarióticas son homodímeros que pueden relajar negativamente y positivamente los superenrrollamientos, pero no pueden introducir superenrrollamientos negativos. De forma ideal, un antibiótico basado en la inhibición de ADN girasa bacteriana sería selectivo por esta enzima y sería relativamente inactivo contra las topoisomerasas tipo II eucarióticas.
Los antibióticos quinolónicos ampliamente usados inhiben la ADN girasa bacteriana. Ejemplos de quinolonas incluyen los primeros compuestos como el ácido nalidíxico y el ácido oxolínico, así como los más recientes y más potentes fluoroquinolonas tales como norfloxacino, ciprofloxacino y trovafloxacino. Estos compuestos se unen a GyrA y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo de este modo la función global de la girasa, conduciendo a la muerte celular. Sin embargo, la resistencia a fármacos también ha sido reconocida como un problema para esta clase de compuestos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Con las quinolonas, como con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas a los primeros compuestos con frecuencia desarrollan rápidamente resistencia a los compuestos más potentes de la misma clase.
Existen inhibidores menos conocidos que se unen a GyrB. Ejemplos incluyen las cumarinas, novobiocina y cumermicina A1, ciclotialidina, cinodina y cloricidina. Las cumarinas han demostrado unirse a GyrB de forma muy fuerte. Por ejemplo, novobiocina produce una red de enlaces de hidrógeno con la proteína y varios contactos hidrófobos. Aunque la novobiocina y el ATP no parecen unirse en el sitio de unión al ATP, existe un mínimo solapamiento en la orientación de unión de los dos compuestos. Las partes solapantes son la unidad azúcar de novobiocina y la adenina del ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
Para bacterias resistentes a cumarinas, la mutación puntual más corriente se da en un resto arginina de la superficie que se une al carbonilo del anillo cumarínico (Arg136 en GyrB de E. coli). Aunque enzimas con esta mutación muestran menor superenrrollamiento y actividad ATPasa, estas también son menos sensibles a la inhibición por fármacos cumarínicos (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
A pesar de ser potentes inhibidores del superenrrollamiento de girasa, las cumarinas no se han usado ampliamente como antibióticos. Por lo general, estas no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en bacterias, toxicidad en eucariotas y baja solubilidad en agua (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Sería deseable disponer de un nuevo inhibidor de GyrB eficaz que obviara estos inconvenientes. Dicho inhibidor sería un antibiótico candidato atractivo, sin una historia de problemas de resistencia que plaga otras clases de antibióticos.
El movimiento de horquilla de replicación a lo largo del ADN circular puede generar cambios topológicos tanto en la parte directora del complejo de replicación como en la parte retrasada en las regiones ya replicadas (Champoux, J. J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, 369-413). Aunque la ADN girasa puede introducir superenrrollamientos negativos para compensar las tensiones topológicas en la parte directora de la horquilla de replicación, cierto sobreenrrollamiento puede difundir de nuevo en la región ya replicada de ADN dando lugar a precatenanos. Si no se eliminan, la presencia de preencadenados puede dar lugar a moléculas interligadas (encadenadas) hermanas al final de la replicación. La Topo IV es responsable de la separación de los plásmidos hermanos encadenados así como de la retirada de los preencadenados formados durante la replicación dejando finalmente la segregación de las moléculas hermanas en células hermanas. La Topo IV está formada por dos subunidades ParC y 2 parE como un tetrámero C2E2 (donde los monómeros C y E son homólogos a los monómeros A y B de girasa, respectivamente) que requiere hidrólisis de ATP (en el extremo N-terminal de la subunidad E) para hacer que la enzima vuelva a entrar en el ciclo catalítico. La Topo IV está altamente conservada entre bacterias y es esencial para la replicación bacteriana (Drlica and Zhao, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 1997, 61, 377).
Aunque se ha puesto poca atención a inhibidores que dirigen ParE de TopoIV, la acción de quinolonas más novedosas en la región ParC se ha estudiado ampliamente (Hooper, D. C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31(Suppl 2): S24-28). Se ha demostrado que moxifloxacino y gatifloxazino tienen más actividad bacteriana contra Girasa y Topo IV dando lugar a una cobertura Gram positiva incrementada además de que menores niveles de resistencia causaron mutación dirigida primaria. En aquellos casos, la susceptibilidad está limitada por la sensibilidad de la segunda diana al agente antibacteriano. Así, agentes que pueden inhibir de forma eficaz múltiples dianas esenciales pueden dar lugar a un mayor espectro de potencias, potencias antibacterianas mejoradas, potencia mejorada contra mutantes de diana sencillas y/o menores tasas espontáneas de resistencia.
Puesto que la resistencia bacteriana a antibióticos se ha convertido en un importante problema de salud pública, existe una continua necesidad de desarrollar antibióticos más novedosos y más potentes. Más en particular, existe una necesidad de antibióticos que representan una nueva clase de compuestos no usados previamente para tratar infección bacteriana. Tales compuestos serían particularmente útiles en el tratamiento de infecciones intrahospitalarias en hospitales cuando la formación y transmisión de bacterias resistentes son cada vez más predominantes.
\newpage
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son eficaces como inhibidores de girasa y/o Topo IV. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1}, R^{2}, W, X, Z, y el Anillo A son como se definen más adelante.
Estos compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o reducir la gravedad de infecciones bacterianas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o reducción de la gravedad de infecciones del tracto urinario, pneumonía, prostatitis, infecciones de la piel y los tejidos blandos, infecciones intraabdominales, infecciones del torrente sanguíneo o infecciones de pacientes neutropénicos febriles.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
W se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
X se selecciona de CH o CF;
Z es O o NH;
R^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que:
\quad
R^{1} está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de -(T)_{y}-Ar, R', oxo, C(O)R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
y es 0 ó 1;
T es una cadena alquilideno C_{1-4} lineal o ramificada, en la que una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por -O-, -NH- o -S-;
cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que:
\quad
R' está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2} o NRºSO_{2}Rº, en el que:
\quad
cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que:
\quad
dos sustituyentes en posiciones adyacentes de R^{1} pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
\vskip1.000000\baselineskip
Ar es un anillo saturado, insaturado de 3-8 miembros o arilo, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que:
\quad
Ar está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', C(O)R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
R^{2} se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
El Anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que dicho anillo tenga un aceptor de enlace de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en el que:
\quad
el Anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R', y en el que:
\quad
dos sustituyentes en posiciones adyacentes del Anillo A pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
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Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro modo.
La expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma indistinta con la expresión "sustituido o no sustituido". A no ser que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena hidrocarbonada C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que está totalmente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o una cadena hidrocarbonada C_{3}-C_{8} monocíclica o hidrocarbonada C_{8}-C_{12} bicíclica que está totalmente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento como "carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula y en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado y sus híbridos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquenilo o (cicloalquil)al-
quenilo.
Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto mayor incluirán tanto cadenas lineales como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono.
El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternarizada de cualquier nitrógeno básico.
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También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno que puede estar sustituido de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "insaturado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a que un resto tiene uno o más unidades de insaturación, e incluye anillos arilo.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar de forma indistinta con el término "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo heteroarilo como se define más adelante en el presente documento.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tienen de cinco a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo, conteniendo cada anillo en el sistema de 3 a 7 miembros de anillo.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se puede usar de forma indistinta con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
El término "aceptor de enlace de hidrógeno" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo que puede aceptar un enlace de hidrógeno. Un aceptor de enlace de hidrógeno típico es un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, en especial un nitrógeno que tiene hibridación sp^{2}, un oxígeno de éter o un azufre de tioéter. Un aceptor de enlace de hidrógeno preferido es un nitrógeno que tiene hibridación sp^{2}.
Se permite una combinación de sustituyentes o variables solo si dicha combinación da como resultado un compuesto químicamente posible o estable. Un compuesto estable o compuesto químicamente posible es aquel que no se altera de forma sustancial cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, estando dentro del ámbito de la invención todas las citadas formas tautoméricas de los com-
puestos.
A no ser que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por tanto, están dentro del ámbito de la invención los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas de enantiómeros y de diastereoisómeros de los presentes compuestos. A no ser que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que se diferencian únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del ámbito de la presente invención compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis o como sondas en ensayos biológicos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos de restos de Anillo A adecuados se presentan a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
3
en la que cada Anillo A está opcionalmente sustituido como se ha definido antes.
De acuerdo con una realización, el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que dicho anillo tenga un aceptor de enlaces de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, estando el Anillo A opcionalmente sustituido como se define en el presente documento antes.
De acuerdo con otra realización, el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos, con la condición de que dicho anillo tenga un átomo de nitrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, estando dicho Anillo A opcionalmente sustituido como se ha definido en el presente documento antes.
En ciertas realizaciones, los restos del Anillo A de fórmula I se seleccionan de anillos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd y ee, estando cada Anillo A opcionalmente sustituido como se ha definido antes.
En otras realizaciones, los restos del Anillo A de fórmula I se seleccionan de anillos a, f, l, s, w, y y z, estando cada Anillo A opcionalmente sustituido como se ha definido antes.
Cuando el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo bicíclico, restos de Anillo A bicíclicos preferidos incluyen benzotiazol, bencimidazol, benzoxazol y quinolina.
De acuerdo con una realización, sustituyentes en el Anillo A de fórmula I, si están presentes, se seleccionan de oxo, N(R')_{2}, C(O)N(R')_{2}, CO_{2}R', halógeno, N(R')SO_{2}R', C(O)R', OR' o R'. De acuerdo con otra realización, sustituyentes R' en el Anillo A de fórmula I incluyen metilo, etilo, propilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dichos grupos R' opcionalmente sustituidos con Rº, N(Rº)_{2} o ORº.
De acuerdo con una realización, el grupo R^{1} de fórmula I es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Todavía otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos.
En ciertas realizaciones, el grupo R^{1} de fórmula I se selecciona de un anillo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos. En otras realizaciones, el grupo R^{1} de fórmula I se selecciona de un anillo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridona, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-6-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo opcionalmente sustituido. De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridona, pirimidin-5-ilo o imidazol-1-ilo.
En ciertas realizaciones, sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno, oxo, -(T)_{y}-Ar, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'. De acuerdo con otras realizaciones, sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de oxo, fluoro, cloro, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{2}CH_{3}, NH-ciclopropilo, NH_{2}, NHC(O)CH_{3}, C(O)NHciclopropilo, metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}fenilo, CH_{2}piridin-3-ilo, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}fenilo, OCH_{2}piridin-3-ilo, CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con una realización, R^{1} está sustituido con -(T)_{y}-Ar donde T es una cadena alquilideno C_{1-3} lineal o ramificada en la que una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por -O-, -NH- o -S-. De acuerdo con otra realización, T es una cadena alquilideno C_{1-3} lineal o ramificada en la que una unidad metileno de T está reemplazada por -O-, -NH- o -S-. Todavía otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con -(T)_{y}-Ar y Ar es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de la fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos. Todavía otra realización se refiere a un compuesto de fórmula I en la que Ar es fenilo opcionalmente
sustituido.
Cuando el grupo R^{1} de fórmula I está sustituido con -(T)_{y}-Ar, ejemplos de sustituyentes en Ar incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con una realización, cuando dos sustituyentes en posiciones adyacentes de R^{1} de fórmula I se toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido condensado con R^{1}, los anillos formados incluyen de este modo anillos saturados, parcialmente insaturados o arilo de 5-6 miembros que tienen 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. De acuerdo con otra realización, dicho anillo condensado a R^{1} se selecciona de un anillo saturado de 5 miembros que tiene dos oxígenos o un anillo saturado de 6 miembros que tiene dos oxígenos. Ejemplos de sustituyentes en dicho anillo condensado a R^{1} incluyen halógeno, tal como flúor.
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Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De acuerdo con otra realización, R^{2} es metilo o etilo. De acuerdo con otra realización, R^{2} de fórmula I es etilo.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que Z es O.
Compuestos de la presente invención estarán dentro del género de compuestos descritos en el documento PCT/US 01/48855. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que la presencia del resto de Anillo A, tal como se ha definido antes, imparte, de forma sorprendente e inesperada, una actividad Topo IV inhibidora de girasa incrementada y potencia antimicrobiana.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
4
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z, R^{2} y el Anillo A son como se han definido antes y el anillo imidazol representado está opcionalmente sustituido en la posición 4 con C(O)N(R')_{2} y/o sustituido en la posición 2 con R'. En consecuencia, otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II-a:
5
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z, R^{2}, R', y el Anillo A son como se han definido antes.
Otras realizaciones que describen grupos R^{2} y el Anillo A de fórmula II-a son las que se describen para la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos R' de fórmula II-a se seleccionan de hidrógeno o alifático C_{1-4}.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II o II-a en la que Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II o II-a en la que Z es O.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III:
6
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z, R^{2} y el Anillo A son como se han definido antes, y el anillo piridona representado está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente de -(CH_{2})_{y}-Ar, halógeno, oxo, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'.
Otras realizaciones que describen grupos R^{2} y Anillo A de fórmula III son las que se describen para la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen sustituyentes en el anillo piridona de fórmula III son las descritas antes como sustituyentes preferidos en R^{1} de fórmula I.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III en la que Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III en la que Z es O.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a:
7
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z, R', R^{2} y el Anillo A son como se han definido antes.
Otras realizaciones que describen grupos R^{2} de fórmula III-a son las que se describen para grupos R^{2} de la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos Anillo A de fórmula III-a son las que se describen para grupos Anillo A de fórmula I anterior.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes R' en el anillo piridona de fórmula III-a se seleccionan de hidrógeno o alifático C_{1-4} en la que R' está opcionalmente sustituido con fenilo o piridilo. En otras realizaciones, los sustituyentes R' en el anillo piridona de fórmula III-a se seleccionan de metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}fenilo, CH_{2}piridin-3-ilo, CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a en la que Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a en la que Z es O.
Todavía otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:
8
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que y, Z, T, Ar, R^{2} y el Anillo A son como se han definido antes.
Otras realizaciones que describen grupos Anillo A y R^{2} de fórmula IV los las que se describen para aquellos grupos Anillo A y R^{2} de fórmula I, supra.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización se refiere a un compuesto de fórmula IV en la que Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en la que Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula IV incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y
C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en la que Z es O.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V:
9
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que y, Z, R^{2} y R^{1} son como se han definido antes.
Otras realizaciones que describen grupos R^{1} y R^{2} de fórmula V son las descritas para los grupos R^{1} y R^{2} de fórmula I, supra.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V en la que Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula IV incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y
C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V en la que Z es O.
De acuerdo con otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI:
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que y, Z, T, Ar y R^{2} son como se han definido antes.
Otras realizaciones que describen el grupo R^{2} de fórmula VI son las descritas para el grupo R^{2} de fórmula I, supra.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización se refiere a un compuesto de fórmula VI en la que Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en la que Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula VI incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y
C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en la que Z es O.
Estructuras ejemplo de fórmula I se representan a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en general por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los Esquemas generales I, II, III y IV mostrados a continuación y en los Ejemplos descritos infra.
Esquema I
31
El Esquema I anterior muestra un procedimiento general para preparar N'-alquil-N-cianoureas (3) útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención en la que Z es NH. En la etapa (a), se trata cianamida (2) con un isocianato de alquilo en hidróxido sódico acuoso para proporcionar, después de acidificar, el compuesto 3. Un experto en la técnica reconocerá que una diversidad de isocianatos de alquilo podrían ser sensibles a las condiciones de reacción del Esquema I para formar una diversidad de N'-alquil-N-cianoureas.
Esquema II
32
Reaccionantes y condiciones: (a) perborato sódico, HOAc, 55ºC (b) Anillo A, NaH, THF; (c) NH_{3}, MeOH, EtOH, 80ºC; (d) R^{1}-B(OH)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, NaHCO_{3}, H_{2}O, THF, 70ºC; (e) H_{2}, Pd/C, EtOAc; (f) 3, H_{2}SO_{4}, 95ºC; (g) 2-metil-2-tiopseudourea, R^{2}-cloroformiato.
El Esquema II anterior muestra un procedimiento general para preparar compuestos de bencimidazol de la presente invención en la que Z es NH o O. La bromo-anilina (4) se trata con perborato sódico y ácido acético para formar el compuesto de difluoro-nitro (5). El compuesto 5 se trata con Anillo A en presencia de hidruro sódico para proporcionar el compuesto de biarilo 6. El grupo fluoro restante del compuesto 6 se desplaza con amoníaco para formar el compuesto amino (7). La 2-nitro-5-bromoanilina (7) se acopla entonces a un ácido aril borónico, en la etapa (d), en presencia de paladio para formar el compuesto de tri-arilo (8). El grupo nitro del compuesto 8 se reduce para formar un compuesto de diamina que se trata con una N'-alquil-N-cianourea (3) para formar el compuesto de bencimidazol de fórmula I en la que Z es NH (9).
De forma alternativa, el intermedio 8 se puede usar para formar compuesto de fórmula I en la que Z es O. El compuesto 10 se forma tratando 8, después de la reducción al compuesto de diamino, con 2-metil-2-tiopseudourea y R^{2}-cloroformiato de acuerdo con el procedimiento descrito por L. I. Kruse et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 409-417. Un experto en la técnica reconocerá que las reacciones representadas en el Esquema II anterior pueden ser sensibles a una diversidad de grupos R^{1} y Anillo A de la presente invención.
En un procedimiento alternativo, el intermedio 8 se trata bien con N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea o N,N-dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea para formar compuestos 10 y 9, respectivamente. La síntesis tanto de N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea como de N,N- dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea se describen en los Ejemplos descritos más adelante.
Esquema III
33
Reaccionantes y condiciones: (a) Pd(dppf)Cl_{2}/KOAc, DMSO, 80ºC; y (b) Cu(OAc)_{2}/piridina, DMF.
El Esquema III anterior muestra un procedimiento general para preparar compuestos de fórmula II-a usando procedimientos prácticamente similares a los descritos por Kiyomori, A.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Letters, vol. 40, (1999) 2657-2660. El Compuesto 7 se trata con éster diboránico en presencia de acetato de Pd(dppf)/potasio en DMSO a 80ºC proporcionando el intermedio 11. El compuesto 11 se trata con 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol en presencia de acetato de cobre para formar el compuesto de 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo 12. Los compuestos de fórmula II-a se preparan a partir del compuesto 12 como se describe en el Esquema II, etapas (e), (f) y (g).
Aunque el 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol se usa a modo de ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que una diversidad de grupos R^{1} son sensibles a la reacción de desplazamiento en la etapa (c) para formar una diversidad de compuestos de la presente invención. En general, el intermedio de boronato 11 se puede tratar con una diversidad de R^{1}-haluros o R^{1}-triflatos, usando procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica, para formar compuestos intermedios 12' como se muestra a continuación. Usando los procedimientos descritos en el presente documento y los conocidos por los expertos en la técnica, los compuestos 12' son útiles para preparar compuestos 9 y 10 de la presente invención como se representa antes en el Esquema II.
34 
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Esquema IV
340
Reaccionantes y condiciones: (a); (b) NH_{4}OH/dioxano, reflujo; (c) Pd(PPh_{3})_{4}/THF, reflujo; y (d) Na_{2}CO_{3}/DMF, calor.
El Esquema IV anterior muestra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula II-a. El compuesto 13 se nitra para formar 14. El compuesto 14 se trata con hidróxido amónico para formar el compuesto de amino 15. El grupo bromo del compuesto 15 se trata con el reactivo BrZn-Anillo A en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} en THF para formar el compuesto 16. El compuesto 16 se trata con el 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol en presencia de carbonato sódico para formar el compuesto de 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo 18. Los compuestos de fórmula II-a se preparan entonces a partir del compuesto 18 como se describe en el Esquema II, etapas (e), (f) y (g).
Un experto en la técnica reconocerá que se pueden preparar una diversidad de compuestos de la presente invención de acuerdo con el procedimiento general de los Esquemas I, II, III y IV, procedimientos conocidos en la técnica y los ejemplos de síntesis descritos más adelante.
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de girasa y Topo IV como se determina por ensayo enzimático. Estos compuestos también han demostrado que tienen actividad antimicrobiana en un ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de girasa o Topo IV se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los detalles de las condiciones usadas tanto para ensayos enzimáticos como de susceptibilidad antimicrobiana se describen más adelante en los Ejemplos.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma detectable girasa, Topo IV, o para reducir de forma medible la carga bacteriana en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia, la composición de la presente invención se formula para administración a un paciente que necesite dicha composición. Lo más preferentemente, la composición de la presente invención se formula para administración oral a un paciente.
El término "muestra biológica", tal como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos.
La inhibición de la actividad girasa y/o Topo IV en una muestra biológica es útil para una diversidad de propósitos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, de preferencia un mamífero y, lo más preferentemente, un ser humano.
El término "vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, adyuvante o excipiente no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual está formulado. Vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, dihidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno - polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de la lana.
El término "inhibir de forma detectable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un cambio medible en la actividad de girasa o Topo IV entre una muestra que comprende dicha composición y girasa, o Topo IV, y una muestra equivalente que comprende girasa, o Topo IV en ausencia de dicha composición.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad bacteriana que decrece de forma medible", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un cambio medible en el número de bacterias entre una muestra que contiene dicha composición y una muestra que contiene únicamente bacterias.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica de un compuesto de la presente invención que, una vez administrada a un receptor, puede proporcionar, bien directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo activo desde el punto de vista inhibidor. Tal como se usa en el presente documento, el término "metabolito o residuo del mismo activo en desde el punto de vista inhibidor" significa que dicho metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de girasa y/o Topo IV.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no en formas farmacéuticamente aceptables por sí mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalino térreos (por ejemplo, magnesio), amonio y de N(alquilo C_{1-4})_{4}. La presente invención también plantea la cuaternarización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos revelados en el presente documento. Mediante dicha cuaternarización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de pulverizaciones, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional o intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además convencionalmente se emplean aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión.
Para este fin pueden emplearse cualquier aceite fijo suave que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Acidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva, aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan corrientemente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados corrientemente, tales como versiones de Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan corrientemente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en una forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, aunque sin quedar limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, vehículos usados corrientemente incluyen lactosa y almidón de maíz. De forma típica, también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos que son fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, de la piel o el tracto inferior del intestino. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto inferior del intestino se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase antes) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser formuladas en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildocecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con el pH ajustado o, de preferencia, como soluciones en solución salina isotónica estéril con el pH ajustado, bien con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también se pueden administrar por aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes de solubilización o dispersión convencionales.
Lo más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para administración oral.
Niveles de dosis de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y, lo más preferentemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tales como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis, Staphylococcus epidermidis.
De forma típica, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o, como alternativa, como una infusión continua. O, como alternativa, las composiciones de la presente invención se pueden administrar en una formulación pulsada. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). De preferencia, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20 a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente terapéutico adicional estarán presentes en niveles de dosis de entre aproximadamente 10 a 80% de la dosis normalmente administrada en una pauta de monoterapia.
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Tras la mejora del estado del paciente, se puede administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. Seguidamente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel al que se mantenga el estado mejorado, cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado se interrumpirá el tratamiento. No obstante, los pacientes pueden requerir tratamiento a largo plazo tras cualquier recurrencia o síntomas de enfermedad.
Como apreciará el experto en la técnica, pueden ser requeridas dosis menores o mayores que las citadas antes. Las dosis específicas y pautas de tratamiento para un paciente particular dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso, estado general de salud, género, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad y curso de la enfermedad y la disposición del paciente a la enfermedad y el criterio del médico encargado.
Dependiendo del trastorno, o enfermedad particular que se va a tratar o prevenir, pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención otros agentes terapéuticos, que normalmente se administran para tratar o prevenir dicho trastorno. Tal como se usa en la presente memoria, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o trastorno que se está tratando". Tales agentes incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocinas, un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto contra la hiperproliferación vascular, o un agente que aumente la susceptibilidad de organismos bacterianos a antibióticos.
Se conocen agentes que aumentan la susceptibilidad de organismos bacterianos a los antibióticos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.523.288, la patente de Estados Unidos 5.783.561 y la patente de Estados Unidos 6.140.306 describen procedimientos de uso de bactericida/proteína que aumenta la permeabilidad (BPI) para aumentar la susceptibilidad a antibióticos de bacterias gram-positivas y gram-negativas. Agentes que aumentan la permeabilidad de la membrana externa de organismos bacterianos se han descrito por Vaara, M. in Microbiological Reviews (1992) páginas. 395-411, y la sensibilización de bacterias gram-negativas se ha descrito por Tsubery, H., et al, in J. Med. Chem. (2000) páginas 3085-3092.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento para inhibir girasa en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento para inhibir Topo IV en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento para reducir la cantidad de bacterias en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento para reducir la cantidad de bacterias en una muestra biológica, pero comprende además la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a los antibióticos.
Las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención serán útiles en general para controlar infecciones bacterianas in vivo. Ejemplos de organismos bacterianos que se pueden controlar por las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis, Staphylococcus epidermidis.
Las composiciones y procedimientos por tanto serán útiles para controlar, tratar o reducir el avance, gravedad o los efectos de infecciones intrahospitalarias o extrahospitalarias. Ejemplos de usos intrahospitalarios incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias como pneumonía, infecciones de heridas quirúrgicas e infecciones del torrente sanguíneo (también conocidas como bacteremia). Ejemplos de usos extrahospitalarios incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, infecciones del tracto urinario, pneumonía, prostatitis, infecciones de la piel y los tejidos blandos y terapia de pacientes febriles o neutropénicos.
El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un paciente. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la prevención o reducción sustancial de una infección bacteriana en un paciente.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear de una forma convencional para controlar infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o reducir el avance o la gravedad de efectos que están mediados por bacterias. Tales procedimientos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requerimientos se pueden seleccionar por los expertos en la técnica a partir de procedimientos y técnicas disponibles.
Por ejemplo, se puede combinar un compuesto de la presente invención con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente que padece una infección o enfermedad bacteriana en una forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para reducir la gravedad de dicha infección o enfermedad.
De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinaciones y procedimientos para tratar o proteger individuos contra infecciones bacterianas o enfermedades durante períodos prolongados de tiempo. Los compuestos se pueden emplear en dichas composiciones bien solos o junto con otros compuestos de la presente invención de una forma consistente con la utilización convencional de inhibidores de enzimas en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, se puede combinar un compuesto de la presente invención con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a individuos durante un período prolongado de tiempo contra infecciones o enfermedades bacte-
rianas.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar también junto con otros antibióticos para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversas infecciones bacterianas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, éstos se pueden administrar de forma secuencial o concurrente al paciente. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente terapéutico o profilác-
tico.
Los agentes terapéuticos adicionales descritos antes se pueden administrar por separado, como parte de una pauta de dosificación múltiple, a partir de una composición que contiene el inhibidor. De forma alternativa, estos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclada junto con el inhibidor en una única composición.
Con el fin de que la invención sea comprendida con más detalle, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se dan con el propósito únicamente de ilustrar y no se interpretará que limitan el alcance de la invención en modo alguno.
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Ejemplos Ejemplo 1 5-Bromo-1,3-difluoro-2-nitro-benceno
A una suspensión de perborato sódico tetrahidratado (1,04 g, 5 mmol) en ácido acético (20 ml), agitada a 55ºC, se añadió una solución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina en ácido acético (10 ml) durante 1 hora gota a gota. Después de agitar a 55ºC durante 3 horas más, se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se filtró. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con 5 porciones de 100 ml de agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:20) proporcionando 780 mg del compuesto del epígrafe como un sólido color castaño. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32 (dt, 2H).
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Ejemplo 2 1-(5-Bromo-3-fluoro-2-nitro-fenil)-1H-pirazol
A una suspensión de hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmol, dispersión al 60% en aceite) en THF (4 ml), agitada a 0ºC, se añadió una solución de pirazol (72 mg, 1,05 mmol) en THF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y se añadió una solución de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitro-benceno (238 mg, 1 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó mediante adición de agua (1 ml), luego se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:6), proporcionando 240 mg (86%) del compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,55 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). MS M+1 287, M+1+2 289.
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Ejemplo 3 5-Bromo-2-nitro-3-pirazol-1-il-fenilamina
A una solución de 1-(5-bromo-3-fluoro-2-nitro-fenil)-1H-pirazol (240 mg, 0,84 mmol) en etanol (3 ml) se añadió amoníaco (3 ml, 2N) en metanol. La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:3) proporcionando 205 mg (86%) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,20 (s ancho, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H). MS M+1 283, M+1+2 285.
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Ejemplo 4 2-Nitro-3-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-fenilamina
A una solución de 5-bromo-2-nitro-3-pirazol-1-il-fenilamina (200 mg, 0,71 mmol) en THF (8 ml) se añadió, sucesivamente, 3-piridil-dietil borano (157 mg), (tetrakistrifenilfosfina) paladio(0) (84 mg), y carbonato sódico (1,1 ml, 2,2 mmol de solución acuosa 2M). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos (1:3, 1:2, 1:0, 2:1, 4:1, 8:1), proporcionando 120 mg (60%) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,45 (s ancho, 2H), 6,55 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (dt, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
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Ejemplo 5 1-Etil-3-(7-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-urea (I-2)
Se colocó en un hidrogenador de Parr a una presión de hidrógeno de 45 psi una suspensión de 2-nitro-3-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-fenilamina (120 mg, 0,40 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (12 mg) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró y se concentró el filtrado a vacío. El residuo resultante se diluyó con H_{2}SO_{4} (1,6 ml o 1N) y se añadió N'-etil-N-cianourea (0,8 ml, 1M). La mezcla se calentó a 95ºC durante 4 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 75 mg del compuesto del epígrafe como la sal bis-TFA que se convirtió a la base libre proporcionando el compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). LC/MS un pico, M+1 348,23, M-1 346,18.
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Ejemplo 6 N'-Etil-N-cianourea
A una solución a 20ºC de hidróxido sódico (1,5 M acuosa, 50 ml, 75,02 mmol) se añadió cianamida (8,5 g, 202,25 mmol) y luego isocianato de etilo (4 ml, 50,56 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos se añadió más hidróxido sódico (3M, 25 ml, 75,02 mmol) e isocianato de etilo (4 ml, 50,56 mmol). La solución resultante se dejó atemperar durante 30 minutos antes de usar directamente sin aislamiento.
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Ejemplo 7 4-(Piridin-3-il)-2-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (4,8 g, 22 mmol) en DME (100 ml) se añadió éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridin-3-borónico (4 g, 24 mmol), bicarbonato sódico (45 ml, 1M) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 8 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua, EtOAc al 5% en Hexano y se secaron proporcionando el compuesto del epígrafe (5 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,8 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,25 (s ancho, 2H).
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Ejemplo 8 2-Bromo-6-nitro-4-piridin-3-il-fenilamina
A una solución de 4-(piridin-3-il)-2-nitroanilina (1,3 g, 9 mmol) en HOAc (25 ml) se añadió bromo (1,58 g, 9,9 mmol) en HOAc (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se inactivó a continuación con hielo-agua. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron. Los sólidos en EtOAc se lavaron a continuación con NaOH (2N; 20 ml), agua, salmuera y se concentraron a vacío. El concentrado se purificó por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo: hexanos (1:1)] proporcionando el compuesto del epígrafe (0,8 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,83 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,80 (s ancho, 2H). (M+1) 294.
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Ejemplo 9 2-Nitro-6-piridin-2-il-4-piridin-3-il-fenilamina
Se calentó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de 2-bromo-6-nitro-4-piridin-3-il-fenilamina (100 mg, 1 eq), bromuro de 2-piridilcinc (6 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 eq) en THF (10 ml). La reacción se inactivó con agua (2 ml). El producto se extrajo con EtOAc (20 x 3). La fase orgánica reunida se concentró a continuación a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAC) proporcionando el compuesto del epígrafe (75 mg) como un sólido amarillo. (M+1) 293.
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Ejemplo 10 3-Piridin-2-il-5-piridin-3-il-benceno-1,2-diamina
A una solución de 2-nitro-6-piridin-2-il-4-piridin-3-il-fenilamina (75 mg, 0,26 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (50 mg). La suspensión resultante se colocó en un aparato de hidrogenación de Parr a una presión de 40 psi de hidrógeno gas mientras se agitaba a temperatura ambiente durante una hora. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (50 mg, 0,19 mmol).
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Ejemplo 11 1-Etil-3-(7-piridin-2-il-5-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-urea (I-31)
Se añadió N'-etil-N-cianourea (0,76 ml, 1 M) a una solución de 3-piridin-2-il-5-piridin-3-il-benceno-1,2-diamina (50 mg, 0,19 mmol) y ácido sulfúrico (0,76 ml, 1 N) en agua (1 ml). Se añadió cantidad suficiente de ácido sulfúrico para conseguir pH 3. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron. Los sólidos se purificaron por cromatografía (gel de sílice, EtOAc, luego MeOH al 10% en EtOAc) proporcionando el compuesto 5 (27 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,92 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,36 (c, 2H), 1,24 (t, 3H). (M+1) 359.
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Ejemplo 12 
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35 
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2,2-Dimetil-N-(2-pirimidin-2-il-fenil)-propionamida
Se cargó un matraz de 5 litros con el ácido borónico anteriormente representado en forma de tetrahidrato (281,4 g, 960 mmol), 2-cloropirimidina (100 g, 874 mmol), NaHCO_{3} (146,8 g, 1,746 mol) y Pd(PPh_{3})_{4} (10,0 g, 8,72 mmol). Se añadieron agua (1 l) y dimetoxietano (1 l) y la mezcla se calentó lentamente hasta 83ºC (temperatura interna) durante un período de 1 hora con agitación superior. Después de \sim2 horas se disolvieron todos los sólidos. La reacción se dejó agitar durante 8 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche después de lo cual se formó un precipitado denso. La mezcla bruta se diluyó con agua (2 l) y se agitó durante otras 2 horas más, tiempo después del cual la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron secuencialmente con agua, NaOH 0,1 N y agua de nuevo. Los sólidos se secaron a continuación a alto vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (\sim233 g) como un polvo color castaño.
Ejemplo 13 
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36
N-(4-Bromo-2-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a temperatura ambiente de 2,2-dimetil-N-(2-pirimidin-2-il-fenil)-propionamida (\sim117 g, 437 mmol) en ácido acético (1 l) se añadió bromo (67 ml, 1,31 mol) como una solución en 100 ml de ácido acético durante u período de una hora. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado denso. La mezcla se vertió entonces sobre hielo, se diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (2 l) y se agitó durante una hora. Los sólidos se filtraron, se volvieron a suspender en agua (2 l), se agitaron durante una hora, luego se filtraron y se lavaron de nuevo con agua. Los sólidos resultantes se bombearon hasta sequedad a 50ºC, se volvieron a suspender en HOAc (1 l) y se trataron con bromo (22 ml, 430 mmol) en solución de ácido acético (20 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 5 horas, luego se inactivó y se trató como se ha descrito antes. Los sólidos resultantes se secaron a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (165 g) como un polvo color castaño.
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Ejemplo 14 
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37
N-(4-Bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a 5ºC de N-(4-bromo-2-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (32,6 g, 97,5 mmol) en TFA (400 ml) se añadió ácido nítrico al 90% (70 ml, 1,46 mmol) durante un período de 30 minutos. La mezcla se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante un total de 2 horas. La reacción bruta (no homogénea) se vertió en hielo produciendo una masa pastosa. La mezcla se diluyó hasta 2 l de volumen total con agua, se trató con 500 ml de metanol y se agitó intensamente durante 12 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con grandes cantidades de agua, luego se secaron a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (29,9 g, 81% de rendimiento) como un polvo color castaño.
Ejemplo 15 
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38 
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4-Bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina
Se llevó a reflujo durante 8 horas una suspensión de N-(4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (29,9 g, 78,8 mmol) en HCl concentrado (200 ml). La reacción bruta parcialmente homogénea se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se agitó el precipitado resultante durante una hora. Los sólidos se filtraron a continuación, se lavaron con agua y se secaron a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (21,1 g, 91% de rendimiento) como un polvo naranja.
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Ejemplo 16 
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39 
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2-Nitro-6-pirimidin-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina
Se calentó a 105ºC durante 1,5 horas una mezcla de 4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina (1,82 g, 6,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,144 g, 12,4 mmol), PdCl_{2}dppf_{2} (453 mg, 0,6 mmol) y KOAc (3,03 g, 31 mmol) en dioxano (60 ml). La reacción se filtró y se lavó con diclorometano. Los filtrados reunidos se concentraron a vacío y se añadió agua (100 ml) al residuo. La extracción con diclorometano (3 x 50 ml), secado y concentración dieron un residuo, que se lavó con éter-hexano proporcionando el compuesto del epígrafe (2,07 g, 98%).
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Ejemplo 17 
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40 
\newpage
N-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
Se cargó un matraz de 3 litros con el ácido borónico anteriormente descrito como un tetrahidrato (92,1 g, 314 mmol), clorofluoropiridina (37,6 g, 286 mmol), NaHCO_{3} (48,0 g, 572 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,3 g, 2,86 mmol). Se añadieron agua (300 ml) y dimetoxietano (300 ml) y la mezcla se calentó lentamente hasta 83ºC (temperatura interna) durante un período de 1 hora con agitación superior. Después de -2 horas se disolvieron todos los sólidos. La reacción se dejó agitar durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche después de lo cual se formó una goma densa. La mezcla bruta se diluyó con agua (2 l) y se agitó durante otras 2 horas más. La mezcla se dejó reposar a continuación sin agitar hasta que la goma se había asentado en el fondo del matraz. Se separó la fase líquida a vacío y luego se reemplazó por NaOH 0,1 N y se agitó durante 15 minutos. Se dejó asentar la goma y se eliminó el líquido a vacío. La goma se lavó entonces de igual forma tres veces con agua, luego se transfirió a un matraz de una boca como una solución en acetona. La mezcla se concentró a vacío y se sometió a destilación azeotrópica con acetato de etilo cinco veces.
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Ejemplo 18
41
N-[4-Bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a temperatura ambiente de N-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida (\sim77 mmol) en ácido acético (300 ml) se añadió bromo (12 ml, 228 mmol) como una solución en 50 ml de ácido acético durante un período de 1 hora. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado denso. La mezcla se vertió entonces sobre hielo, se diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (500 l) y se agitó durante una hora. Los sólidos se filtraron, se volvieron a suspender en agua (2 l), se agitaron durante una hora, luego se filtraron y se lavaron de nuevo con agua. Los sólidos resultantes se bombearon hasta sequedad a 50ºC, se volvieron a suspender en HOAc (400 ml) y se trataron con bromo (4 ml, 76 mmol) en solución de ácido acético (20 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 5 horas, luego se inactivó y se trató como se ha descrito antes. Los sólidos resultantes se secaron a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (19,1 g, 72%) como un polvo color castaño.
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Ejemplo 19
42
N-[4-Bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-6-nitro-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión de N-[4-bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetilpropionamida (6,45 g, 18,4 mmol) en TFA (100 ml) y TFAA (25,5 ml, 183,6 mmol), a 0ºC, se añadió una solución en TFA (30 ml) de ácido nítrico fumante al 90% (2,46 ml, 55,1 mmol) durante un período de 45 minutos. La mezcla se agitó a continuación a 0ºC durante un total de 4 horas. La reacción bruta (no homogénea) se vertió en hielo produciendo una masa pastosa. La mezcla se diluyó hasta 500 ml de volumen total con agua, se trató con 50 ml de metanol y se agitó intensamente durante 12 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con grandes cantidades de agua y luego se secaron a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (6,1 g, 82% de rendimiento) como un polvo color castaño.
Ejemplo 20
43
2-(3,5-Difluoro-fenil)-pirimidina
Una solución de ácido difluorobórónico (5,4 g, 34,1 mmol) y 2-cloropirimidina (3,0 g, 26,2 mmol) en etanol (50 ml) se trató con Na_{2}CO_{3} (3,6 g, 34,1 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,31 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante se diluyó entonces con EtOAc, se añadió gel de sílice y la suspensión resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla bruta se filtró a continuación a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de 19/1-14/1-9/1-7/1 de hexanos/EtOAc) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,38 g, 27%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (dmso-d_{6}, 500 MHz): 8,95 (d, 2H); 7,98 (m, 2H); 7,57 (dd, 1H); 7,48 (m, 1H).
Ejemplo 21
44
2-(3,5-Difluoro-2-nitro-fenil)-pirimidina
A una solución a temperatura ambiente de 2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidina (1,2 g, 6,24 mmol) en H_{2}SO_{4} (3 ml) se añadió HNO_{3} al 90% (0,375 ml, 9,37 mmol) durante 10 segundo mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió en hielo. La mezcla heterogénea resultante se diluyó entonces con agua, se calentó hasta temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (1,53 g, 100%) como un sólido color castaño. RMN de ^{1}H (dmso-d_{6}, 500 MHz): 8,92 (d, 2H); 8,67 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,65 (dd, 1H).
Ejemplo 22
45
5-Fluoro-2-nitro-3-pirimidin-2-il-fenilamina
A una solución de 2-(3,5-difluoro-2-nitro-fenil)-pirimidina (1,5 g, 6,32 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió tBuNH_{2} (6,6 ml, 63,24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 100ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 10 horas. La mezcla se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se agitaron los sólidos durante 1 hora. La mezcla se filtró, se lavaron los sólidos con agua hasta que el filtrado fue transparente. El producto bruto se diluyó a continuación en MeOH, se añadió HCl 6 N y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavaron los sólidos con agua hasta que el filtrado fue transparente y se secó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (1,33 g, 90%) como un polvo naranja. RMN de ^{1}H (dmso-d_{6}, 500 MHz): 8,87 (d, 2H); 7,52 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,60 (s, 2H).
Ejemplo 23
46
Ciclopropilamida del ácido 1-(3-amino-4-nitro-5-pirimidin-2-il-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
A una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-3-pirimidin-2-il-fenilamina (650 mg, 2,77 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 17 (545 mg, 3,6 mmol) y Na_{2}CO_{3} (381 mg, 3,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 125ºC durante 6 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y el precipitado amarillo se agitó durante 1 hora. La reacción bruta se filtró y los sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue transparente. Los sólidos lavados se secaron entonces a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (960 mg, 95%) como un polvo amarillo. RMN de ^{1}H (dmso-d_{6}, 500 MHz): 8,91 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 6,59 (s, 2H); 2,89 (m, 1H); ,072 (m, 2H); 0,64 (m, 2H).
Ejemplo 24
47
N,N-Dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
A una mezcla de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (22,8 g, 81,9 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se añadió trietilamina (34,5 ml, 245,7 mmol) y cloroformiato de etilo (20,65 g, 245 mmol). Después de agitar durante una noche la mezcla se lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite acre que se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (16,68 g, 86,9% de rendimiento) como un aceite incoloro que solidificó en reposo. RMN de ^{1}H (500 Mhz, CDCl_{3}) \delta 1,3 (c, 6H), 2,41 (s, 3H), 4,22 (m, 4H).
Ejemplo 25
48
N,N- Dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
A una mezcla de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (2,0 g, 7,18 mmol) en agua (3 ml) se añadió isocianato de etilo (1,137 ml, 14,37 mmol) seguido por la adición gota a gota de NaOH 6N hasta pH 8 estable. Después de 1 hora a pH 8, se diluyó la solución bifásica con bicarbonato sódico saturado acuoso y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y luego se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite acre (1,54 g, 92,7%). TLC (Acetato de etilo al 50%/cloruro de metileno) y RMN de ^{1}H sugieren que el material es una mezcla de mono y diacil pseudourea. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (m2, 6H), 2,31 y 2,41 (2s, 3H), 3,28 (m, 4H).
Ejemplo 26
49
Éster etílico del ácido [5-(4-ciclopropilcarbamoil-imidazol-1-il)-7-pirimidin-2-il-1H-benzoimidazol-2-il]-carbámico
A una solución de ciclopropilamida del ácido 1-(3-amino-4-nitro-5-pirimidin-2-il-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (65 mg, 0,178 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Ra-Ni (2 gotas de suspensión acuosa, catalítico) y la suspensión resultante se colocó bajo una presión de 45 psi de H_{2} (agitador de Parr) durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a continuación, se concentró, se diluyó con 3 ml de tampón a pH = 3,5 (preparado a partir de H_{2}SO_{4} 1M con suficiente NaOAc para llegar el pH hasta 3,5) y se trató con N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea (0,267 ml de una solución 1M de N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea en dioxano) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 5 horas, dando lugar a una suspensión heterogénea. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y suficiente NH_{4}OH para llevar el pH hasta -6,0. Los sólidos se filtraron a continuación y se lavaron secuencialmente con agua, 2/1 de agua/etanol, EtOAc y luego hexanos. Los sólidos resultantes se suspendieron en MeOH, se añadieron 2 equivalentes de ácido metanosulfónico y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (75, 70%) como un sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (dmso-d_{6}, 500 MHz): 9,28 (s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,8-7,4 (s muy ancho, 4H); 8,67 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 4,33 (c, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 1,34 (t, 3H); 0,76 (m, 2H); 0,61 (m, 2H).
Ejemplo 27
Se han preparado otros compuestos de fórmula I por procedimientos sustancialmente similares a los que se han descrito en los Esquemas I a IV, Ejemplos 1 a 26, y por procedimientos conocidos en la técnica.
Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 3 siguiente e incluyen los datos de LC/MS (observados) y de RMN de ^{1}H. Los datos de RMN de ^{1}H se resumen en la Tabla 3 siguiente, en la que los datos de RMN de ^{1}H se obtuvieron a 500 MHz en DMSO deuterado, a no ser que se indique de otro modo y se encontró que eran consistentes con la estructura. Los números de compuestos corresponden a los números de compuestos listados en la Tabla 2.
TABLA 3 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de Fórmula I
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
Ejemplo 27 Ensayo de ATPasa de Girasa
La actividad de hidrólisis del ATP de ADN girasa se midió acoplando la producción de ADP a través de piruvato cinasa/lactado deshidrogenasa a la oxidación de NADH. Este procedimiento se ha descrito con anterioridad (Tamura and Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos de ATPasa se llevan a cabo a 30ºC en soluciones tamponadas que contienen Tris 100 mM pH 7,6, MgCl_{2} 1,5 mM, KCl 150 mM. El sistema de acoplamiento contiene (concentraciones finales) 2,5 mM de fosfoenol piruvato, 200 \muM de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), 1 mM de DTT, 30 ug/ml de piruvato cinasa y 10 ug/ml de lactato deshidrogenasa. Se añaden enzima 40 nanomolar (374 kDa subunidad A2B2 de Gyr de Staphylococcus aureus) y una solución en DMSO del inhibidor hasta una concentración final de 4% y la mezcla de reacción se deja incubar durante 10 minutos a 30ºC. La reacción se inicia entonces mediante la adición de ATP a una concentración final de 0,9 mM y la velocidad de desaparición de NADH a 340 nanómetros se mide durante el transcurso de 10 minutos. Se determinan los valores de K_{i} a partir de los perfiles de velocidad frente a concentración.
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben girasa. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención inhiben girasa con un valor de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo anterior.
Ejemplo 28 Ensayo de Topo IV ATPasa
Se acopla la conversión de ATP a ADP por enzima Topo4 a la conversión de NADH a NAD+ y se mide por el cambio en la absorbancia a 340 nm. Se incuba Topo4 con inhibidor (4% de DMSO final) en tampón durante 10 minutos a 30ºC. Se inicia la reacción con ATP y se controlan las velocidades de forma continua durante 20 minutos a 30ºC en un lector de placas Molecular Devices SpectraMAX. La constante de inhibición, Ki, se determina a partir de las representaciones de velocidad frente a [inhibidor] ajustadas a la ecuación de Morrison para inhibidores de unión fuerte.
Tampón S. aureus Topo4:
Tris 7,5 100 mM, MgCl_{2} 2 mM, Glutamato potásico 200 mM, fosfoenol piruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 1 mM, 4,25 \mug/ml de ADN linealizado, 50 \mug/ml de BSA, 30 \mug/ml de piruvato cinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa (LDH).
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Tampón E. coli Topo4:
Tris 7,5 100 mM MgCl_{2} 6 mM, KCl 20 mM, fosfoenol piruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 10 mM, 5,25 \mug/ml de ADN linealizado, 50 \mug/ml de BSA, 30 \mug/ml de piruvato cinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa (LDH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben TopoIV. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención inhiben TopoIV con un valor de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo anterior.
Ejemplo 29 Ensayo de susceptibilidad en medios líquidos
Los compuestos de la presente invención también se ensayaron para determinar la actividad antimicrobiana por ensayo de susceptibilidad en medios líquidos. Dichos ensayos se llevaron a cabo según las directrices del último documento de NCCLS que regula tales prácticas: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Norma aprobada-Quinta Edición (2000)". Otras publicaciones tales como "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Publicada por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996) proporcionan técnicas prácticas esenciales en ensayo de antibióticos en laboratorio. Básicamente, se transfirieron varias colonias bacterianas discretas de Staphylococcus aureus (3 a 7) de una placa recién preparada a un medio de caldo rico apropiado tal como MHB, suplementado cuando sea apropiado para los organismos más exigentes. Esto se reprodujo durante la noche hasta alta densidad seguido por una dilución desde 1000 a 2000 veces dando una densidad de inoculación de entre 5 x 10^{5} y 5 x 10^{6} CFU por ml. De forma alternativa, las colonias recién pinchadas se pueden incubar a 37ºC durante aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguala o supera una turbiedad de un patrón 0,5 de McFarland (aproximadamente 1,5 x 10^{8} células por ml) y se diluye dando la misma CFU por ml que antes. En un procedimiento más conveniente, se preparó el inóculo usando un dispositivo mecánico disponible de forma comercial (el sistema BBL PROMPT) que implica el contacto directo de cinco colonias con un lector, que contiene surcos sombreados en la parte inferior, seguido por la suspensión de las bacterias en un volumen apropiado de solución salina. La dilución hasta la densidad de células del inóculo apropiada se realizó a partir de esta suspensión celular. El caldo usado para el ensayo está constituido por MHB suplementado con 50 mg por litro de Ca^{2+} y 25 mg por l de Mg^{2+}. Los panales de dilución patrón de antibióticos de control se prepararon y almacenaron como en el patrón NCCLS M7-A5, el intervalo de dilución estaba de forma típica en el intervalo de 128 \mug por ml a 0,015 \mug por ml (dilución en serie a la mitad). Los compuestos de ensayo se disolvieron y de diluyeron nuevos para experimentación en el mismo día; usándose los intervalos de concentración iguales o similares a los de antes. Los compuestos de ensayo y los controles se dispensaron en una placa multipocillo y se añadieron bacterias de ensayo de tal forma que la inoculación final fue de aproximadamente 5 x 10^{4} CFU por pocillo y el volumen final fue de 100 \mul. Las placas se incubaron a 35ºC durante la noche (16 a 20 horas) y se verificaron visualmente para determinar la turbiedad o se cuantificaron con un lector de placas multipocillo. La concentración inhibidora mínima final (MIC) es la menor concentración de fármaco a la cual el microorganismo ensayado (Staphylococcus aureus) no crece. Dichas determinaciones también se compararon con las tablas apropiadas contenidas en las dos publicaciones anteriores para asegurarse de que el intervalo de actividad antibacteriana está dentro del intervalo aceptable para este ensayo normalizado.
Los compuestos de la presente invención se encontró que tienen una actividad antimicrobiana en el ensayo de MIC de S. aureus anteriormente descrito.
Aunque los inventores han descrito una serie de realizaciones de la presente invención, será evidente que las construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras realizaciones que utilicen los productos y procedimientos de la presente invención.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula I
83
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
W se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
X se selecciona de CH o CF;
Z es O o NH;
R^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que:
\quad
R^{1} está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de -(T)_{y}-Ar, R', oxo, C(O)R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
y es 0 ó 1;
T es una cadena alquilideno C_{1-4} lineal o ramificada, en la que una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por -O-, -NH- o -S-;
cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que:
\quad
R' está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2} o NRºSO_{2}Rº, en el que:
\quad
cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo saturado, insaturado de 5-6 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que:
\quad
dos sustituyentes en posiciones adyacentes de R^{1} pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
\vskip1.000000\baselineskip
Ar es un anillo saturado, insaturado de 3-8 miembros o arilo, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que:
\quad
Ar está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', C(O)R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
El Anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que dicho anillo tenga un aceptor de enlace de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en el que:
\quad
el Anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R', y en el que:
\quad
dos sustituyentes en posiciones adyacentes del Anillo A pueden tomarse juntos formando un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-7 miembros o arilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Anillo A se selecciona de los siguientes anillos opcionalmente sustituidos:
84
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el Anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de los anillos a, f, l, s, w, y o z:
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-6-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1} está sustituido con 0 a 2 grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula II-a:
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
\quad
el anillo de piridona representado está sustituido con 0-2 grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto es de la fórmula III-a:
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:
R' es hidrógeno o alifático C_{1-4}, y en el que:
\quad
R' está opcionalmente sustituido con fenilo o piridilo.
\newpage
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12.
(a)
en el que Ar es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, nitrógeno o azufre;
(b)
en el que Ar es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
(c)
en el que Ar es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos; o
(d)
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho compuesto es de la fórmula VI:
91
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 11, 12 o 14, en el que R^{2} es etilo.
17. Un compuesto selecciondo del grupo constituido por:
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
18. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto contra la hiperproliferación vascular, o un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a antibióticos.
20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18 o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en:
inhibir la actividad de girasa en un paciente;
inhibir la actividad de TopoIV en un paciente;
inhibir la actividad de girasa y TopoIV en un paciente;
reducir la cantidad bacteriana en un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en el tratamiento, prevención o reducción de la gravedad de una infección bacteriana en un paciente.
22. Una composición o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 21, en la que la infección bacteriana que se trata está caracterizada por la presencia de una o más de las siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis o Staphylococcus epidermidis.
23. La composición o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 22, en la que la infección bacteriana que se trata se selecciona de una o más de las siguientes: una infección del tracto urinario, una infección respiratoria, pneumonía, prostatitis, una infección de la piel o los tejidos blandos, una infección intraabdominal, una infección del torrente sanguíneo o una infección de pacientes febriles neutropénicos.
24. La composición o compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, para uso con un agente terapéutico adicional; o un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a antibióticos.
25. Un procedimiento para inhibir la actividad de girasa; inhibir la actividad de TopoIV; o inhibir la actividad de girasa y de TopoIV; en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con una composición de acuerdo con la reivindicación 18 o con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
26. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
una infección bacteriana, caracterizada por la presencia de una o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis o Staphylococcus epidermidis;
una infección del tracto urinario, una infección respiratoria, pneumonía, prostatitis, una infección de la piel o los tejidos blandos, una infección intraabdominal, una infección del torrente sanguíneo o una infección de pacientes febriles neutropénicos.
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