CN1745077A - 促旋酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制细菌促旋酶和/或Topo IV的化合物和包含该化合物的药物学上可接受的组合物。这些化合物和它的组合物可用于治疗细菌感染。因此，本发明还涉及治疗哺乳动物体内细菌感染的方法。

Description

促旋酶抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求了2003年1月31日提交的美国临时专利申请60/443,917的优先权，它的内容被引入在此以供参考。
技术领域
本发明属于药物化学领域并涉及抑制细菌促旋酶和Topo IV的化合物及其药物组合物。该化合物可用作细菌促旋酶和Topo IV活性的抑制剂。本发明还涉及治疗哺乳动物中细菌感染的方法和减少生物样品中细菌的量的方法。
背景技术
长期以来对于抗生素的细菌耐药性是公认的，现在认为是严重的世界范围健康问题。由于耐药性，一些细菌感染难于用抗生素治疗或者甚至无法治疗。这一问题随着在某些细菌株(如肺炎链球菌(SP)、结核分枝杆菌和肠球菌)中多重耐药性的最新发展而变得尤其严重。耐万古霉素的肠球菌的表现尤其需要加以警惕，因为万古霉素以前是治疗这一感染的唯一有效抗生素，并且已经对于许多感染被认为是“最后依靠”的药物。尽管许多其它耐药的细菌没有引起危害生命的疾病，如肠道球菌，但仍然会担忧诱导耐药性的基因会蔓延到更加致命的生物体如金黄色葡萄球菌，其中对甲氧西林的耐药性是早已流行的(DeClerq等人，Current Opinion in Anti-infective InvestigationalDrugs，1999，1，1；Levy，“The Challenge of AntibioticResistance”，Scientific American，March，1998)。
另一个问题是抗生素耐药性是怎样迅速地发展的。例如，直到二十世纪六十年代，SP普遍地对青霉素敏感，在1987年在美国仅仅0.02％的SP菌株是耐药性的。然而，据报道，在1995年耐青霉素的SP是约7％，在美国一些地方高达30％(Lewis，FDA Consumer magazine(September，1995)；Gershman in The Medical Reporter，1997)。
医院，尤其成为了耐药生物体的形成和传播的中心。在医院发生的感染，已知为医院感染，变成了日益严重的问题。每年在医院感染的两百万美国人当中，这些感染的一半以上耐至少一种抗生素。疾病控制中心在1992年报道，13,000名以上的医院患者死于耐抗生素治疗的细菌感染(Lewis，“The Rise of Antibiotic-ResistantInfections”，FDA Consumer magazine，Sept，1995)。
由于需要对抗耐药细菌和可用药物的更多失败，仍然有强烈的兴趣去发现新的抗生素。开发新抗生素的一个有吸引力的策略是抑制DNA促旋酶，该酶是DNA复制和因此为细菌细胞生长和分裂所需要的一种细菌酶。促旋酶活性也与DNA转录、修复和重组中的事件有关。
促旋酶是一种拓扑异构酶(topoisomerases)，是催化DNA的拓扑异构体的互变的一组酶(一般性参见，Kornberg and Baker，DNAReplication，2d Ed.，Chapter 12，1992，W.H.Freeman and Co.；Drlica，Molecular Microbiology，1992，6，425；Drlica and Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews，1997，61，377)。促旋酶本身控制DNA超螺旋化和缓解当母体双螺旋(parentalduplex)的DNA链条在复制过程中解开时所发生的拓扑应力。促旋酶也催化松驰的、封闭的环形双螺旋DNA转化成负超螺旋(negativelysuperhelical)形式，这种形式更有利于重组。超螺旋反应的机理包括：促旋酶包裹在DNA的区域的周围，双链在该区域中断裂，让DNA的第二区域通过断裂处，并重新连接已断裂的链。这一断裂机理是II型拓扑异构酶的特性。超螺旋反应是由ATP与促旋酶的结合所驱动的。ATP然后在反应过程中水解。这一ATP结合和后续的水解会引起为了具有其活性所需要的在DNA-结合的促旋酶中的构象变化。也已经发现，DNA超螺旋化(或松弛)的水平取决于ATP/ADP比率。在ATP不存在的情况下，促旋酶仅仅能够松驰超螺旋DNA。
细菌DNA促旋酶是由两个A亚单元(GyrA)和两个B亚单元(GyrB)组成的400千道尔顿蛋白质四聚物。DNA的结合和断裂与GyrA有关，而ATP由GyrB蛋白质结合和水解。GyrB由具有腺苷三磷酸酶(ATPase)活性的氨基末端域以及与GyrA和DNA相互作用的羧基终端域组成。相反，真核II拓扑异构酶是松驰负和正超螺旋但不能引入负超螺旋的均二聚体。理想地，以细菌DNA促旋酶的抑制为基础的抗生素将对这种酶有选择性，但是对于真核II型拓扑异构酶是相对非活性的。
广泛使用的喹诺酮抗生素可以抑制细菌DNA促旋酶。喹诺酮的例子包括早期化合物，如萘啶酸和奥索利酸，以及后来，更有效的氟代喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星和曲伐沙星。这些化合物结合于GyrA并使已断裂的复合物稳定化，因此抑制总体促旋酶功能，导致细胞死亡。然而，耐药性也被认为是这一类化合物的问题(WHO Report，“Useof Quinolones in Food Animals and Potential Impact on HumanHealth，1998)。对于喹诺酮，与其它种类的抗生素一样，接触过以前的药物化合物的细菌常常快速地对属于同一类型的更有效化合物产生交叉抗药性。
现有较少几种已知的抑制剂可以结合于GyrB。实例包括香豆素类，新生霉素和香豆霉素A1，环噻嗪(cyclothialidine)，cinodine，和clerocidin。香豆素类已经表明非常紧密地结合于GyrB。例如，新生霉素与蛋白质和几种疏水性接触物形成氢键网络。尽管新生霉素和ATP结合在ATP ATP结合部位之内，但是在两种化合物的结合取向中有很小的重叠。该重叠部分是新生霉素和ATP腺嘌呤的糖单元(Maxwell，Trends in Microbiology，1997，5，102)。
对于耐香豆素的细菌，最普遍的点突变是在结合于香豆素环的羰基上的表面精氨酸残基上(在大肠杆菌GyrB中的Arg136)。尽管有这一突变的酶显示出较低的超螺旋和ATP酶活性，但是它们也对香豆素药物的抑制作用不太敏感(Maxwell，Mol.Microbiol.，1993，9，681)。
尽管是促旋酶超螺旋的有效抑制剂，香豆素也没有被广泛地用作抗生素。它们一般是不合适的，原因是在细菌中它们的低渗透性，真核生物毒性，和弱的水溶解度(Maxwell，Trends Trends inMicrobiology，1997，5，102)。希望具有克服了这些缺陷的新的、有效的GyrB抑制剂。此类抑制剂是有吸引力的抗生素备选者，没有困扰其它种类的抗生素的耐药性问题的历史。
沿着环状DNA的复制叉运动能够在复制复合体之前以及在已复制区域之后产生拓扑变化(Champoux，J.J.，Annu.Rev.Biochem.，2001，70，369-413)。尽管DNA促旋酶能够引入负超螺旋来保持在复制叉之前的拓扑应力，但一些过分缠绕能够扩散回到DNA的已复制区域，导致前连环体(precatenanes)。如果未除去，前连环体的存在能够导致在复制结束时形成互相连接(连环的)子系分子。Topo IV导致分离该连环的子系质粒和在复制过程中所形成的前连环体的除去，最终让子系分子分离进入子细胞。Topo IV由两个ParC和2个parE亚单元组成，为C2E2四聚物(其中C和E单体分别与促旋酶的A和B单体是同系)，它需要ATP水解(在E亚单元的N-末端上)复位该酶以便再次进入催化性循环。Topo IV是在细菌中被高度维持的并且对于细菌复制是必不可少的(Drlica and Zhao，Microbiol.Mol.Biol.Rev.，1997，61，377)。
尽管人们对于以Topo IV的ParE为目标的抑制剂关注较少，但是更新的喹诺酮类对于ParC区域的作用已经被广泛地研究(Hooper，D.C.，Clin.Infect.Dis.，2000，31(Suppl 2)：S24-28)。已经揭示，莫西沙星和加替沙星具有抵抗促旋酶和Topo IV的更平衡活性，导致了扩大的革兰氏阳性覆盖率以及较低水平的引起初级靶变异的耐药性。在这些情况下，敏感性受到第二靶对于抗菌剂的敏感性的限制。因此，能够有效地抑制多个主要靶(essential targets)的药剂能够导致扩大的效力谱，改进的抗菌效力，改进的对于单个靶突变体的效力，和/或较低的自发性的耐药性比率。
由于对于抗生素的细菌抗药性已成为重要的公共卫生问题，仍然需要开发更新和更有效的抗生素。更具体地说，仍然需求代表以前没有用于治疗细菌感染的一类新化合物的抗生素。此类化合物特别可用于治疗在耐药性细菌的形成和传播变得日益突出的医院中的医院感染。
发明内容
现在已发现，本发明的化合物和它们的药物学可接受的组合物可以有效地作为促旋酶和/或Topo IV的抑制剂。
这些化合物具有通式I：
Figure A20048000308600331
或它的药物学上可接受的盐，其中R1，R2，W，X，Z，和环A如以下所定义。
这些化合物和它们的药物学上可接受的组合物可用于治疗细菌感染或减轻细菌感染的严重程度。尤其，本发明的化合物可用于治疗尿路感染，肺炎，前列腺炎，皮肤和软组织感染，腹内感染，血流感染，或发热性中性白细胞减少症患者的感染或减轻这些感染的严重程度。
发明详述
本发明涉及通式I的化合物：
Figure A20048000308600332
或它的药物学上可接受的盐，其中：
W选自氮，CH，或CF；
X选自CH或CF；
Z是O或NH；
R1是苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，其中：
R1被0-3个基团取代，所述基团独立地选自：-(T)y-Ar，R’，氧代，C(O)R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；
y是0或1；
T是直链或支链C1-4亚烷基链，其中T的一个亚甲基单元任选地被-O-，-NH-或-S-替代；
各R’独立地选自氢，C1-4脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员饱和环，不饱和环，或芳基环，其中：
R’被0-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素，氧代，Ro，N(Ro)2，ORo，CO2Ro，NRoC(O)Ro，C(O)N(Ro)2，SO2Ro，SO2N(Ro)2或NRoSO2Ro，其中：
各Ro独立地选自氢，C1-4脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员饱和环，不饱和环，或芳基环，而其中：
在R1的相邻位置上的两个取代基可以连在一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-7员饱和环，部分不饱和环，或芳基环；
Ar是3-8员饱和环，不饱和环，或芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-7员杂环，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，其中：
Ar被0-3个基团取代，所述基团独立地选自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，C(O)R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；
R2选自氢或C1-3脂族基团；和
环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，条件是所述环在与连接于环B上的连接点邻近的位置上具有氢键受体，其中：
环A被0-3个基团取代，所述基团独立地选自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’，而其中：
在环A的相邻位置上的两个取代基可以连在一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-7员饱和环，部分不饱和环，或芳基环。
当这里使用时下列定义应该适用，除非另有说明。
短语“任选取代的”可以与短语“取代的或未被取代的”互换使用。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每一可取代的位置上有取代基，并且每一取代与另一取代无关。
在这里使用的术语“脂肪族基”或“脂族基”是指完全饱和的和含有一个或多个不饱和单元的直链或支链C1-C8烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，但它不是芳族的(在这里也称作“碳环”或“环烷基”)，它具有连接于该分子的剩余部分上的单个连接点，其中在该双环体系中的任何单个环具有3-7员。例如合适脂族基包括，但不限于，线性或支化的烷基，链烯基，炔基和它们的杂化物，如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。
单独使用或作为较大结构部分的一部分来使用的术语“烷基”，“烷氧基”，“羟烷基”，“烷氧基烷基”，和“烷氧基羰基”包括含有一个到十二个碳原子的直链和支链两者。单独或作为较大结构部分的一部分使用的术语“链烯基”和“炔基”应该包括含有两个到十二个碳原子的直链和支链两者。
该术语“杂原子”指氮，氧或硫并包括氮和硫的任何氧化形式，和任何碱性氮的季铵化形式。术语“氮”包括杂环的可取代氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮中的杂原子的饱和或部分不饱和环中，该氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
在这里使用的术语“不饱和”是指一个结构部分具有一个或多个不饱和单元，并且包括芳基环。
单独使用或作为较大结构部分的一部分使用(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、二环的和三环体系，其中在该体系中的至少一个环是芳族的，并且其中在该体系中的每一个环含有3到7个环成员。该术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也指如下文定义的杂芳基环体系。
在这里使用的术语“杂环”，“杂环基”，或“杂环族”是指具有5-14个环成员的非芳族的单环、二环或三环体系，其中一个或多个环成员是杂原子，其中在该体系中的每一个环含有3到7个环成员。
单独使用或作为较大结构部分的一部分使用(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的该术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、二环的和三环体系，其中在该体系中的至少一个环是芳族的，在该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中在该体系中的每一个环含有3到7个环成员。该术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
在这里使用的术语“氢键受体”是指能够接受氢键的原子。典型的氢键受体是硫、氧或氮原子，尤其sp2-杂化的氮，醚式氧，或硫醚式硫。优选的氢键受体是sp2-杂化的氮。
取代基或变量的结合是可允许的，只要此类结合导致得到稳定的或化学上可行的化合物就行。稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在水分或其它化学反应活性条件不存在下于40℃或40℃以下保持至少一周时基本上未变化的化合物。
本领域中的技术人员会理解，本发明的某些化合物是可以互变异构形式存在，该化合物的所有此类互变异构形式是在本发明的范围内。
除非另有说明，否则这里所述的结构也意味着包括该结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映异构体和非对映体混合物是在本发明范围内。除非另有说明，否则这里描绘的结构也意味着包括仅仅在一种或多种同位素富集的原子的存在上有不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外，具有该结构的化合物是在本发明的范围内。此类化合物例如可用作在生物学分析中的分析工具或探针。
合适的环A结构部分的例子列于下面表1中。
表1
其中各环A是任选被取代的，如以上所定义。
根据一个实施方案，通式I的环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5员杂芳基环，条件是该环在与连接于环B的连接点邻近的位置上具有氢键受体，其中该环A是如上文所定义的任选被取代。
根据另一个实施方案，通式I的环A是具有1-3个氮原子的6-员杂芳基环，条件是该环在与连接于环B的连接点邻近的位置上具有氮原子，其中环A是如上文所定义的任选被取代的。
在某些实施方案中，通式I的环A选自环a，b，c，d，e，f，g，h，i，j，k，l，m，p，q，r，s，t，v，w，x，y，z，aa，bb，cc，dd和ee，其中各环A是任选被取代的，如以上所定义。
在其它实施方案中，通式I的环A结构部分选自环a，f，l，s，w，y和z，其中各环A是任选被取代的，如以上所定义。
当通式I的环A是双环杂芳基环时，优选的双环A结构部分包括苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噁唑，和喹啉。
根据一个实施方案，在通式I的环A上的取代基，如果存在，是选自氧代，N(R’)2，C(O)N(R’)2，CO2R’，卤素，N(R’)SO2R’，C(O)R’，OR’，或R’。根据另一个实施方案，在通式I的环A上的R’取代基包括甲基，乙基，丙基，哌嗪基，哌啶基，或吗啉基，其中该R’基团任选被Ro，N(Ro)2或ORo取代。
根据一个实施方案，通式I的R1基团是任选取代的苯基。
根据另一个实施方案，通式I的R1基团是具有1-3个独立地选自氮，氧或硫中的杂原子的任选取代的5-员杂芳基环。
根据另一个实施方案，通式I的R1基团是具有1-3个氮原子的任选取代的5-员杂芳基环。
本发明的又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R1是具有1-2个氮原子的任选取代的6-员杂芳基环。
在某些实施方案中，通式I的R1基团选自任选取代的苯基或具有1-2个氮原子的5-6员杂芳基环。在其它实施方案中，通式I的R1基团是选自任选取代的吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶酮，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基环。根据又一个实施方案，通式I的R1基团是选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶酮，嘧啶-5-基，或咪唑-1-基中的任选取代的环。
在某些实施方案中，在通式I的R1基团上的取代基，当存在时，是选自卤素，氧代，-(T)y-Ar，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。根据其它实施方案，在通式I的R1基团上的取代基，当存在时，是选自氧代，氟，氯，N(CH3)2，NHCH2CH3，NH-环丙基，NH2，NHC(O)CH3，C(O)NH环丙基，甲基，乙基，叔丁基，异丁基，环丙基，异丙基，CH2苯基，CH2吡啶-3-基，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2苯基，OCH2吡啶-3-基，CH2哌啶基，CH2环丙基，或CH2CH2OCH3。
根据一个实施方案，R1被-(T)y-Ar取代，式中T是直链或支链C1-3亚烷基链，其中T的一个亚甲基单元任选被-O-，-NH-，或-S-替代。根据另一个实施方案，T是直链或支链亚C1-3烷基链，其中T的一个亚甲基单元被-O-，-NH-，或-S-替代。本发明的又一个实施方案涉及通式I的化合物，式中R1被-(T)y-Ar取代而Ar是具有1-2个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的任选取代的5-6员饱和环。根据另一个实施方案，通式I的Ar基团是具有1-3个独立地选自氮，氧或硫中的杂原子的任选取代的5-员杂芳基环。根据又一个实施方案，通式I的Ar基团是具有1-3个氮原子的任选取代的6-员杂芳基环。又一个实施方案涉及其中Ar是任选被取代的苯基的通式I化合物。
当通式I的R1基团被-(T)y-Ar取代时，在Ar上的取代基的例子包括卤素，OR’，R’，CO2R’，SO2R，氧代，和C(O)R’。
根据一个实施方案，当在通式I的R1的相邻位置上的两个取代基连在一起形成稠合到R1上的任选取代的环时，所形成的环因此包括具有0-2个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员饱和环、部分不饱和环或芳基环。根据另一个实施方案，稠合到R1上的环选自具有两个氧原子的5-员饱和环或具有两个氧原子的6-员饱和环。稠合到R1上的取代基的例子包括卤素，如氟。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，式中R2选自甲基，乙基，异丙基，或环丙基。根据另一个实施方案，R2是甲基或乙基。根据又一个实施方案，通式I的R2是乙基。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式I的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式I的化合物。
本发明的化合物属于描述在PCT/US01/48855中的化合物的种类之中。然而，本申请人已经发现，如以上所定义的环A结构部分的存在可以赋予令人惊讶的和出乎意料提高的促旋酶抑制性，TopoIV活性，和抗菌效力。
根据一个实施方案，本发明涉及通式II的化合物：
Figure A20048000308600401
或它的药物学上可接受的盐，其中Z，R2和环A是如上所定义，并且所描绘的咪唑环任选地在4-位上被C(O)N(R’)2取代和/或在2-位上被R’取代。因此，本发明的另一个实施方案涉及结构式II-a的化合物：
或它的药物学上可接受的盐类，其中Z，R2，R’和环A如上所定义。
描述通式II-a的R2和环A基团的其它实施方案是对于以上通式I所描述的那些。
描述通式II-a的R’基团的其它实施方案是选自氢或C1-4脂肪族基。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式II或II-a的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式II或II-a的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式III的化合物：
或它的药物学上可接受的盐，其中Z，R2和环A如上所定义，并且所描绘的吡啶酮环被0-2个基团取代，该基团独立地选自-(CH2)y-Ar，卤素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
描述通式III的R2和环A基团的其它实施方案是对于以上通式I所描述的那些。
描述在通式III的吡啶酮环上的取代基的其它实施方案是以上作为在通式I的R1上的优选取代基描述的那些。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式III的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式III的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式III-a的化合物：
或它的药物学上可接受的盐类，其中Z，R’，R2和环A是如上所定义。
描述通式III-a的R2基团的其它实例是对于以上通式I的R2基团所描述的那些。
描述通式III-a的环A基团的其它实施方案是对于以上通式I的环A基团所描述的那些。
在某些实施方案中，在通式III-a的吡啶酮环上的R’取代基是选自氢或C1-4脂肪族基，其中R’任选被苯基或吡啶基取代。在其它实施方案中，在通式III-a的吡啶酮环上的R’取代基选自甲基，乙基，叔丁基，异丁基，环丙基，异丙基，CH2苯基，CH2吡啶-3-基，CH2哌啶基，CH2环丙基，或CHCH2OCH3。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式III-a的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式III-a的化合物。
本发明的又一个实施方案涉及通式IV的化合物：
Figure A20048000308600431
或它的药物学上可接受的盐类，其中y，Z，T，Ar，R2和环A是如上所定义。
描述通式IV的环A和R2基团的其它实施方案是对于前面通式I的那些环A基团和R2基团所阐述的那些。
根据一个实施方案，通式IV的Ar基团是具有1-2个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的任选取代的5-6员饱和环。
根据另一个实施方案，通式IV的Ar基团是具有1-3个独立地选自氮，氧或硫中的杂原子的任选取代的5-员杂芳基环。
根据又一个实施方案，通式IV的Ar基团是具有1-3个氮原子的任选取代的6-员杂芳基环。
又一个实施方案涉及其中Ar是任选被取代的苯基的通式IV化合物。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式IV的化合物。
在通式IV的Ar基团上的取代基的例子包括卤素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式IV的化合物。
本发明的又一个实施方案涉及通式V的化合物：
Figure A20048000308600441
或它的药物学上可接受的盐类，其中y，Z，R2和R1如上所定义。
描述通式V的R1和R2基团的其它实施方案是对于前面通式I的那些R1和R2基团所阐述的那些。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式V的化合物。
在通式IV的Ar基团上的取代基的例子包括卤素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式V的化合物。
根据本发明的另一个实施方案，本发明涉及通式VI的化合物：
或它的药物学上可接受的盐类，其中y，Z，T，Ar，和R2是如上所定义。
描述通式VI的R2基团的其它实施方案是对于前面通式I的R2基团所阐明的那些。
根据一个实施方案，通式VI的Ar基团是具有1-2个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的任选取代的5-6员饱和环。
根据另一个实施方案，通式VI的Ar基团是具有1-3个独立地选自氮，氧或硫中的杂原子的任选取代的5-员杂芳基环。
根据又一个实施方案，通式VI的Ar基团是具有1-3个氮原子的任选取代的6-员杂芳基环。
又一个实施方案涉及其中Ar是任选被取代的苯基的通式VI化合物。
根据一个实施方案，本发明涉及其中Z是NH的通式VI的化合物。
在通式VI的Ar基团上的取代基的例子包括卤素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中Z是O的通式VI的化合物。
通式I的举例性结构在下面表2中阐明。
表2
Figure A20048000308600451
Figure A20048000308600471
Figure A20048000308600481
Figure A20048000308600491
Figure A20048000308600501
Figure A20048000308600511
Figure A20048000308600521
Figure A20048000308600531
Figure A20048000308600541
Figure A20048000308600551
Figure A20048000308600561
Figure A20048000308600571
Figure A20048000308600581
Figure A20048000308600641
本发明的化合物一般可以通过本领域中技术人员已知的用于制备类似化合物的方法来制备，如由下面所示的反应历程I，II，III，和IV和下面的实施例中所述。
反应历程I
以上的反应历程I显示了制备N’-烷基-N-氰基脲(3)的一般方法，它可用于其中Z是NH的本发明化合物的制备中。在步骤(a)中，氨基氰(2)用烷基异氰酸酯在氢氧化钠水溶液中处理，在酸化之后获得化合物3。本领域中的技术人员会认识到，各种烷基异氰酸酯经历反应历程I的反应条件将形成各种N’-烷基-N-氰基脲。
反应历程II
试剂和条件：(a)过硼酸钠，HOAc，55℃；(b)环A，NaH，THF；(c)NH3，MeOH，EtOH，80℃；(d)R1-B(OH)2，Pd(PPh3)4，NaHCO3，H2O，THF，70℃；(e)H2，Pd/C，EtOAc；(f)化合物3，H2SO4，95℃；(g)2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)，R2-氯甲酸酯。
以上反应历程II显示了制备其中Z是NH或O的本发明的苯并咪唑化合物的一般方法。溴-苯胺(4)用过硼酸钠和乙酸处理，形成二氟-硝基化合物(5)。化合物5在氢化钠存在下用环A处理而获得双-芳基化合物6。化合物6的剩余氟基团被氨置换而形成氨基化合物(7)。2-硝基-5-溴苯胺(7)然后在步骤(d)中在钯存在下偶联于芳基硼酸，形成三-芳基化合物(8)。化合物8的硝基还原成二氨基化合物，它用N’-烷基-N-氰基脲(3)处理，形成了其中Z是NH的通式I的苯并咪唑化合物(9)。
或者，中间体8可用于形成其中Z是O的通式I的化合物。化合物10是根据由L.I.Kruse等人，J.Med.Chem.1989，32，409-417描述的方法，用2-甲基-2-硫代假脲和R2-氯甲酸酯处理已还原成二氨基化合物之后的化合物8来形成的。本领域中的技术人员会认识到，在以上反应历程II中描绘的反应适合本发明的各种R1和环A基团。
在另一种方法中，中间体8用N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲或N，N-二乙基尿酰胺基(ureamido)-2-甲基-2-硫代假脲处理而分别形成化合物10和9。N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲和N，N-二乙基尿酰胺基(ureamido)-2-甲基-2-硫代假脲两者的合成描述在下面的实施例中。
反应历程III
Figure A20048000308600671
试剂和条件：(a)Pd(dppf)Cl2/KOAc，DMSO，80℃；和(b)Cu(OAc)2/吡啶，DMF。
以上反应历程III显示了通过使用基本上与由Kiyomori，A.；Marcoux，J.-F.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Letters，第40卷，(1999)2657-2660描述的那些方法相类似的方法，制备通式II-a的化合物的一般方法。化合物7是在二甲亚砜中在Pd(dppf)/乙酸钾存在下用二硼酸酯(diboranic ester)在80℃下处理而获得中间体11。化合物11在乙酸铜存在下用4-C(O)N(R’)2-咪唑处理，形成4-C(O)N(R’)2-咪唑-1-基化合物12。通式II-a的化合物是按照在反应历程II，步骤(e)，(f)，和(g)中所述从化合物12制备的。
虽然4-C(O)N(R’)2-咪唑用于举例说明，但是本领域中的技术人员会认识到，各种的R1基团适合在步骤(c)中的置换反应，形成本发明的各种化合物。一般，该硼酸酯中间体11可以使用本领域中技术人员已知的方法用各种R1-卤化物或R1-三氟甲磺酸酯处理，形成如以下所示的中间化合物12’。通过使用这里列举的和本领域中技术人员已知的方法，化合物12’用于来制备在以上反应历程II中所述的本发明的化合物9和10。
Figure A20048000308600681
反应历程IV
Figure A20048000308600682
试剂和条件：(a)；(b)NH4OH/二噁烷，回流；(c)Pd(PPh3)4/THF，回流；和(d)Na2CO3/DMF，加热。
以上反应历程IV显示了制备通式II-a的化合物的另一种方法。化合物13被硝化形成化合物14。化合物14用氢氧化铵处理而形成氨基化合物15。化合物15的溴基团在THF中在Pd(PPh3)4存在下用BrZn-环A试剂处理，形成化合物16。化合物16在碳酸钠存在下用4-C(O)N(R’)2-咪唑处理，形成4-C(O)N(R’)2-咪唑-1-基化合物18。通式II-a的化合物是按照在反应历程II，步骤(e)，(f)，和(g)中所述从化合物18制备的。
本领域中的技术人员会认识到，本发明的各种化合物可以根据反应历程I、II、III和IV的一般方法，现有技术中已知的方法，和下列给出的合成实施例来制备。
本发明的化合物是由酶分析测定的促旋酶和Topo IV的有效抑制剂。这些化合物也已表明在抗菌敏感性分析中具有抗微生物活性。在本发明中用作促旋酶或Topo IV的抑制剂的化合物的活性可以根据现有技术中已知的方法在活体外，在活体内或在细胞系中进行分析。用于酶催分析和抗菌敏感性分析中的条件的细节在下面的实施例中阐明。
根据另一个实施方案，本发明提供了组合物，它包括本发明的化合物或它的药物学上可接受的盐类以及药物学上可接受的载体，助剂，或赋形剂。在本发明的组合物中的化合物的量应使得它有效地可检测到地抑制促旋酶，Topo IV，或适度地减少在生物样品中或在患者体内的细菌量。优选地，本发明的组合物经过配制，施用于需要该组合物的患者。最优选地，本发明的组合物经过配制，供患者口服。
在这里使用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或它的提取物；从哺乳动物获得的活体解剖材料或它的提取物；和血液，唾液，尿，粪，精液，泪液，或其它体液或它们的提取物。
在生物样品中促旋酶和/或Topo IV活性的抑制可用于本领域中技术人员已知的各种目的。此类目的的例子包括，但不限于，输血，器官移植，生物标本储存，和生物学分析。
在这里使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
该术语“药物学上可接受的载体，助剂，或赋形剂”指利用来进行配制的不破坏化合物的药理学活性的无毒的载体，助剂，或赋形剂。可用于本发明的组合物中的药物学上可接受的载体，助剂或赋形剂包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
在这里使用的术语“可检测地抑制”指在包括该组合物和促旋酶或Topo IV的样品，与包括促旋酶或Topo IV但没有该组合物的等同样品之间、在促旋酶或Topo IV活性上的可测量到的变化。
在这里使用的该术语“可测量地减少细菌量”指在包括该组合物的样品与仅仅含有细菌的样品之间在细菌数量上的可测量的变化。
“药物学上可接受的盐”指本发明的化合物的任何无毒的盐，它在施用于接受者之后能够直接或间接地提供本发明的化合物或它的抑制活性代谢物或残留物。在这里使用的术语“它的抑制活性代谢物或残留物”指它的代谢物或残留物也是促旋酶和/或Topo IV的抑制剂。
本发明的化合物的药物学上可接受的盐包括从药物学上可接受的无机和有机酸和碱形成的那些。合适酸式盐的例子包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，如草酸，尽管本身不是药物学上可接受的，可用于盐类的制备中，该盐类可用作获得本发明化合物的中间体和它们的药物学上可接受的酸加成盐。
从合适碱衍生的盐包括碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如，镁)，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还想到了这里所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化反应。水或油可溶性的或可分散性的产物可通过该季铵化反应来获得。
本发明的组合物可以经口服，胃肠外，吸入喷雾，局部，直肠，经鼻，面颊，经阴道或经由植入的贮器来施用。在这里使用的术语“胃肠外”包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑液内，胸骨内，鞘内，肝内，创伤内和颅内注入或灌注技术。优选，组合物是经由口服，腹膜内或静脉内给药。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据现有技术中已知的技术，通过使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外给药途径可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常作为溶剂或悬浮介质来使用。
为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于可注射制剂的制备中，天然的药物学上可接受的油类也同样如此，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如通常用于药物学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的配制中的羧甲基纤维素或类似的分散剂。通常用于药物学上可接受的固体、液体或其它剂型的制造中的其它常用表面活性剂，如吐温(Tweens)，司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用率增强剂也可以用于配制的目的。
本发明的药物学上可接受的组合物能够以任何口服可接受的剂型来口服给药，该剂型包括但不限于，胶囊剂，片剂，水性悬浮液或溶液。对于口服用片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，也可典型地添加。对于以胶囊剂形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液供口服用时，活性成分与乳化和悬浮剂相结合使用。如果需要，某些甜味剂，香料或着色剂也可以添加。
另外，本发明的药物学上可接受的组合物可以供直肠给药用的栓剂形式施用。这些组合物能够通过将药物与在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化而释放药物的合适的无刺激性的赋形剂混合来制备。此类材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗靶包括由局部施用易达到的区域或器官，其中包括眼睛，皮肤，或肠道下部的疾病。合适的局部用配制剂能够容易地制备以供这些区域或器官的每一种使用。
肠道下部的局部给药能够以直肠栓剂配制剂(参见上面)或以合适灌肠剂配制剂来进行。局部透皮贴片也可以使用。
对于局部给药，该药物学上可接受的组合物可以配制在含有已悬浮于或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏中。本发明的化合物的局部给药用的载体包括，但不限于，矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，该药物学上可接受的组合物能够配制在含有已悬浮于或溶于一种或多种药物学上可接受的载体中的活性组分的合适洗液或霜剂中。合适载体包括，但不限于，矿物油，单硬脂酸山梨糖醇酐酯，吐温60，十六烷基酯蜡，十六烷基-十八烷基醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
对于眼用，该药物学上可接受的组合物可以配制为在等渗压的，pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或，优选，配制为在等渗压的，pH调节的无菌盐水中的溶液，有或没有防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用，该药物学上可接受的组合物可以配制在软膏如凡士林中。
本发明的药物学上可接受的组合物也可以由鼻气雾剂或吸入剂来给药。此类组合物是根据药物配制剂的现有技术领域中公知的技术来制备并可以通过使用苄醇或其它合适防腐剂，增强生物利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它常规的增溶或分散剂，作为在盐水中的溶液来制备。
最优选地，本发明的药物学上可接受的组合物经过配制供口服给药。
在约0.01-约100mg/kg体重/每天之间，优选在0.5-约75mg/kg体重/每天之间和最优选在约1-50mg/kg体重/每天之间的活性成分化合物的剂量水平可用于由细菌引起的细菌感染的预防和治疗的单一治疗中，这类细菌例如有肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎克雷伯氏菌，肠杆菌属，变形杆菌属，绿脓假单胞菌，大肠杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌，炭疽杆菌，肺炎支原体，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原体，侵肺军团菌，表皮葡萄球菌，结核分枝杆菌，或幽门螺旋杆菌。
典型地，本发明的药物组合物是以约1-5次/每天的剂量或另外作为连续灌注液来给药。或，另外地，本发明的组合物可以脉动的配制剂形式给药。此类给药能够用作慢性或急性治疗。可与载体材料相结合生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和具体的给药方式来变化。典型的制剂含有约5％-约95％活性化合物(w/w)。优选地，此类制剂含有约20％-约80％活性化合物。
当本发明的组合物包括通式I的化合物与一种或多种附加治疗或预防剂的组合时，该化合物和附加药剂两者应该以通常在单一治疗方案中给药剂量的约10％-80％之间的剂量水平存在。
在患者的状况改善之后，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物，组合物或组合。随后，根据症状的改变，给药的剂量或次数，或两者，可以减少到使改善的状况得到保持的水平，当症状已经减轻到所希望的程度时，治疗应该停止。然而，当出现任何复发或病征时，患者可能需要长期的间歇治疗。
本领域中技术人员会认识到，也可能需要比以上列举的更低或更高的剂量。任何具体患者的特定的剂量和治疗方式取决于多种因素，其中包括所用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，日常饮食，给药的时间，排泄速率，药物联用，疾病的严重程度和病程，和对于疾病该患者所采取的措施以及治疗医师的判断。
取决于需要治疗或预防的具体症状或疾病，通常被施用来治疗或预防该症状的附加的治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。在这里使用的通常被施用来治疗或预防具体疾病或症状的附加的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或症状”。此类药剂包括，但不限于，抗生素，消炎剂，基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂，细胞因子拮抗剂，免疫抑制剂，抗癌剂，抗病毒剂，细胞因子，生长因子，免疫调节剂，前列腺素，抗血管增生化合物，或提高细菌生物体对抗生素的敏感性的药剂。
提高细菌生物体对抗生素的敏感性的药剂是已知的。例如美国专利5,523,288，美国专利5,783,561和美国专利6,140,306描述了使用杀菌的/渗透性提高的蛋白质(BPI)来提高革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗生素敏感性的方法。提高细菌生物体的外膜的渗透性的药剂已经由Vaara，，M.描述在Microbiological Reviews(1992)pp.395-411中，并且革兰氏阴性细菌的敏化已经由Tsubery，H.等人描述在J.Med.Chem.(2000)pp.3085-3092中。
根据另一个实施方案，本发明提供了治疗在患者体内细菌感染或减轻其严重程度的方法，包括对所述患者施用根据本发明的组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供了抑制在生物样品中促旋酶的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供了抑制在生物样品中Topo IV的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供了减少在生物样品中细菌数量的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供了减少在生物样品中细菌数量的方法，但是进一步包括使该生物样品与提高细菌生物体对抗生素的敏感性的药剂进行接触的步骤。
本发明的药物组合物和方法一般可用于控制活体内细菌感染。可以由本发明的组合物和方法控制的细菌生物体的例子包括，但不限于，下列生物体：肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎克雷伯氏菌，肠杆菌属，变形杆菌属，绿脓假单胞菌，大肠杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌，炭疽杆菌，肺炎支原体，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原体，侵肺军团菌，表皮葡萄球菌，结核分枝杆菌，或幽门螺旋杆菌。
该组合物和方法因此用于控制、治疗或减轻医院途径或非医院途径感染的进展、严重程度或后果。医院途径应用的例子包括，但不限于，尿路感染，呼吸道感染如肺炎，外科创伤感染，和血流感染(又名菌血症)。非医院途径应用的例子包括但不限于尿路感染，肺炎，前列腺炎，皮肤和软组织感染，腹内感染，和发热性粒细胞缺乏症患者治疗。
术语“药物学上有效量”是指有效地治疗或改善患者体内细菌感染的量。术语“预防有效量”是指有效地防止或基本上减轻患者体内细菌感染的量。
本发明的化合物能够以常规的方式用于控制在活体内的细菌感染水平和用于治疗疾病或减轻由细菌介导的效应的进展或严重程度。这类治疗方法，它们的剂量水平和要求可以由本领域中普通技术人员从现有的方法和技术中选择。
例如，可以将本发明的化合物与药物学上可接受的助剂联合，以药物学上可接受的方式和以有效减轻细菌感染或疾病的严重程度的量施用于遭受细菌感染或疾病的患者。
另外，本发明的化合物可用于在较长时间内治疗或保护个体抵抗细菌感染或疾病的组合物和方法中。该化合物可以单独或与本发明的其它化合物一起，按照与酶抑制剂在药物组合物中的惯常应用相一致的方式用于此类组合物中。例如，本发明的化合物可以与通常用于疫苗中的药物学上可接受的助剂联用并以预防有效量施用以在较长时间内保护个体抵抗细菌感染或疾病。
通式I的化合物也可以与其它抗生素共同施用以提高对于各种细菌感染的治疗或预防效果。当本发明的化合物与其它药剂一起在联合治疗中施用时，它们可以顺序地或同时施用给患者。另外，根据本发明的药物或预防组合物包括通式I的化合物与另一种治疗或预防剂的组合。
如上所述的附加的治疗剂可以作为多剂量方案的一部分与含有抑制剂的组合物分开施用。另外，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与抑制剂一起混合在单一组合物中。
具体实施方式
为了使本发明得到更完全的了解，阐述了下列实施例。这些实施例仅仅为了举例说明目的，无论如何不认为限制本发明的范围。
                       实施例
                       实施例1
5-溴-1，3-二氟-2-硝基-苯：经过1小时以滴加方式向过硼酸钠四水合物(1.04g，5mmol)在乙酸(20mL)中，在55℃下搅拌的悬浮液中，添加4-溴-2，6-二氟苯胺在乙酸(10mL)中的溶液。在55℃下搅拌另外3小时后，所得溶液冷却到室温和进行过滤。该滤液被倾倒在冰中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物相继用5×100-mL份的水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。所得残留物用柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶20)洗脱提纯，获得780mg的棕色固体形式的标题化合物。1H NNM(CDCl3)δ7.32(dt，2H)。
                       实施例2
1-(5-溴-3-氟-2-硝基-苯基)-1H-吡唑：向氢化钠(44mg，1.1mmol，60％油分散体)在THF(4mL)中，在0℃搅拌的悬浮液中，添加吡唑(72mg，1.05mmol)在THF(1mL)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后添加5-溴-1，3-二氟-2-硝基-苯(238mg，1mmol)在THF(1mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，通过添加水(1mL)淬灭反应，然后分配在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。该有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。残留物用柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶6)洗脱提纯，获得240mg(86％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.55(t，1H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，2H)。MS M+1 287，M+1+2 289。
                       实施例3
5-溴-2-硝基-3-吡唑-1-基-苯胺：向1-(5-溴-3-氟-2-硝基-苯基)-1H-吡唑(240mg，0.84mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加氨水(3mL，在甲醇中2N浓度)。所得混合物在密封管中于80℃加热16小时，然后真空浓缩。残留物用柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱提纯，获得205mg(86％)的黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)5.20(br s，2H)，6.50(t，1H)，6.9(d，1H)，7.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)。MS M+1 283，M+1+2 285。
                       实施例4
2-硝基-3-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯胺：向5-溴-2-硝基-3-吡唑-1-基-苯胺(200mg，0.71mmol)在THF(8mL)中的溶液中，接连添加3-吡啶基-二乙基硼烷(157mg)，(四(三苯基膦))钯(0)(84mg)，和碳酸钠(1.1mL，2.2mmol的2M水溶液)。所得混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释和用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。所得残留物用柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，1∶2，1∶0，2∶1，4∶1，8∶1)的梯度洗脱提纯，获得120mg(60％)的黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.45(br，s 2H)，6.55(t，1H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，7.55(m，1H)，7.7(s，1H)，8.1(dt，1H)，8.3(d，1H)，8.7(d，1H)，8.9(s，1H)。
                       实施例5
1-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(I-2)：将2-硝基-3-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯胺(120mg，0.40mmol)和10％炭上钯(12mg)在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液放置在45磅/平方英寸(psi)的氢气压力下的Parr氢化器中。混合物摇振16小时，过滤和真空浓缩滤液。所得残留物用H2SO4(1.6mL或1N)稀释，并且添加N’-乙基-N-氰基脲(0.8mL，1M)。混合物在95℃下加热4小时，然后真空浓缩。残留物由制备性HPLC提纯，获得75mg双-TFA盐形式的标题化合物，然后转化成游离碱而获得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，7.0(m，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，1H)，7.55(s，1H)，8.0(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.85(s，1H)，10.1(s，1H)，12.0(s，1H)。LC/MS-个峰，M+1 348.23，M-1346.18。
                       实施例6
N’-乙基-N-氰基脲：向氢氧化钠(1.5M水溶液，50mL，75.02mmol)的20℃溶液中添加氨基氰(8.5g，202.25mmol)，然后经过10分钟以滴加方式添加异氰酸乙酯(4mL，50.56mmol)。在搅拌30分钟后，添加附加的氢氧化钠(3M，25mL，75.02mmol)和异氰酸乙酯(4mL，50.56mmol)。所获得的溶液然后老化至少30分钟，之后无需分离直接使用。
                       实施例7
4-(吡啶-3-基)-2-硝基苯胺：向4-溴-2-硝基苯胺(4.8g，22mmol)在DME(100mL)中的溶液中添加吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯(4g，24mmol)，碳酸氢钠(45ml，1M)，和四(三苯基膦)钯(0.05eq)。所得混合物在90℃下加热8小时，然后冷却到室温。收集固体，用水，在己烷中的5％EtOAc洗涤，和干燥，获得标题化合物(5g)。1HNMR(CDCl3)δ8.8(d，1H)，8.55(m，1H)，8.35(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.95(d，1H)，6.25(brs，2H)。
                       实施例8
2-溴-6-硝基-4-吡啶-3-基-苯胺：向4-(吡啶-3-基)-2-硝基苯胺(1.3g，9mmol)在HOAc(25mL)中的溶液中添加已溶于HOAc(5mL)中的溴(1.58g，9.9mmol)。所得混合物在室温下搅拌一个小时，然后用冰-水淬灭。收集固体，用水洗涤，然后干燥。在EtOAc中的固体物然后用NaOH(2N；20mL)，水，盐水洗涤和真空浓缩。该浓缩物由色谱法[硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)]提纯而获得标题化合物(0.8g)。1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.55(m，1H)，8.41(d，1H)，8.15(d，1H)，7.96(m，1H)，7.41(m，1H)，6.80(br s，2H)。(M+1)294。
                        实施例9
2-硝基-6-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-苯胺：2-溴-6-硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(100mg，1eq)，2-吡啶基溴化锌(6eq)和四(三苯基膦)钯(0.1eq)在THF(10mL)中的混合物在100℃下加热18小时。反应用水(2mL)淬灭。该产物用EtOAc(20×3)萃取。合并的有机层然后真空浓缩，残留物由色谱法(硅胶，EtOAc)提纯，获得黄色固体形式的标题化合物(75mg)。(M+1)293。
                        实施例10
3-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-苯-1，2-二胺：向2-硝基-6-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-苯胺(75mg，0.26mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加10％炭上钯(50mg)。所得悬浮液在Parr氢化装置中处于40psi氢气压力下，同时在环境温度下摇振1小时。该催化剂由过滤除去，滤液真空浓缩而获得标题化合物(50mg，0.19mmol)。
                         实施例11
1-乙基-3-(7-吡啶-1-基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(I-31)：向3-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-苯-1，2-二胺(50mg，0.19mmol)和硫酸(0.76mL，1N)在水(1mL)中的溶液中添加N’-乙基-N-氰基脲(0.76mL，1M)。滴加足够的硫酸，以达到pH 3。所得混合物在100℃下加热8小时。反应混合物然后冷却到环境温度。收集固体，用水洗涤，然后干燥。固体用色谱法(硅胶，EtOAc，然后在EtOAc中的10％甲醇)提纯，获得化合物5(27mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.92(d，1H)，8,80(m，1H)，8.52(m，1H)，8,30(m，1H)，8.21(d，1H)，8.04(s，1H)，7.94(m，1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，2H)，3.36(q，2H)，1.24(t，3H)。(M+1)359。
                       实施例12
2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺：在5L烧瓶中加入以上所述的四水合物形式的硼酸(281.4g，960mmol)，2-氯嘧啶(100g，874mmol)，NaHCO3(146.8g，1.746mol)，和Pd(PPh3)4(10.0g，8.72mmol)。添加水(1L)和二甲氧基乙烷(1L)，该混合物经过1小时的时间缓慢地加热到83℃(内部温度)，同时用顶置搅拌器进行搅拌。在～2小时之后全部固体已经溶解。反应搅拌8小时。将混合物冷却到室温和搅拌过夜，在这一段时间之后形成了稠厚的沉淀物。粗混合物用水(2L)稀释和搅拌另外2小时，在这一段时间之后混合物进行过滤和固体再次顺序地用水，0.1N NaOH，和水洗涤。固体物然后在高真空下于50℃干燥而获得标题化合物(～233克)，为褐色粉末。
                       实施例13
Figure A20048000308600801
N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺：经过1小时时间向2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺(～117g，437mmol)在乙酸(1L)中的室温悬浮液中添加溴(67mL，1.31mol)，后者为在100mL的乙酸中的溶液。该非均相混合物在室温下搅拌5小时，在这一段时间中形成稠厚沉淀物。混合物然后被倾倒在冰上，用1N Na2S2O3(2L)稀释，并且搅拌1小时。固体被过滤出来，再悬浮于水(2L)中，搅拌1小时，然后过滤和再次用水洗涤。所获得的固体在50℃下抽真空干燥，再悬浮于HOAc(1L)中，并经过20分钟时间用在乙酸溶液(20mL)中的溴(22mL，430mmol)中处理。所得到的非均相混合物搅拌5小时，然后骤冷和按以上所述进行处理。所获得的固体物在50℃下真空干燥，获得褐色粉末形式的标题化合物(165克)。
                       实施例14
N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺：经过30分钟时间向N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(32.6g，97.5mmol)在TFA(400mL)中的5℃悬浮液中添加90％硝酸(70mL，1.46mmol)。混合物然后升至室温和搅拌总共2小时。该粗反应物(现在为均相)被倾倒在冰中生产糊状物质。混合物用水稀释到2L总体积，用500mL的甲醇处理，和剧烈搅拌12小时。所获得的固体进行过滤，用大量的水洗涤，然后在50℃下真空干燥，获得褐色粉末形式的标题化合物(29.9g，81％产率)。
                      实施例15
4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺：将N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(29.9g，78.8mmol)在浓HCl(200mL)中的悬浮液加热回流8小时。部分均匀的粗反应物然后冷却到室温，用水(500mL)稀释，所得沉淀物搅拌1小时。固体物然后过滤出来，用水洗涤，和在50℃下真空干燥，获得橙黄色粉末形式的标题化合物(21.1g，91％产率)。
                      实施例16
2-硝基-6-嘧啶-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺：将4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺(1.82g，6.2mmol)，双(频哪醇根)二硼(3.144g，12.4mmol)，PdCl2dppf2(453mg，0.6mmol)和KOAc(3.03g，31mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物于105℃加热2.5小时。反应物进行过滤和用二氯甲烷洗涤。合并的滤液在真空下浓缩，然后将水(100ml)添加到残留物中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥和浓缩而得到残留物，它用乙醚-己烷洗涤，获得标题化合物(2.07g，98％)。
                      实施例17
Figure A20048000308600821
N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：在3L烧瓶中加入以上所述的四水合物形式的硼酸(92.1g，314mmol)，氯氟吡啶(37.6g，286mmol)，NaHCO3(48.0g，572mmol)，和Pd(PPh3)4(3.3g，2.86mmol)。添加水(300mL)和二甲氧基乙烷(300mL)，该混合物经过1小时的时间缓慢地加热到83℃(内部温度)，同时用顶置搅拌器进行搅拌。在～2小时之后全部固体已经溶解。反应搅拌10小时。将混合物冷却到室温和搅拌过夜，在这一段时间之后形成了稠厚的胶状物。粗混合物用水(2L)稀释和搅拌另外2小时。然后在没有搅拌的情况下将混合物静置，直至胶状物沉降到烧瓶的底部。液相通过抽真空被除去，然后用0.1N NaOH置换和搅拌15分钟。让胶状物沉降，利用真空除去液体。该胶状物然后类似地用水洗涤三次，然后作为丙酮溶液被转移到1颈烧瓶中。混合物真空浓缩和与乙酸乙酯共沸处理五次。
                      实施例18
N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：经过1小时的时间向N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(～77mmol)在乙酸(300mL)中的室温悬浮液中添加作为在50mL的乙酸中的溶液的溴(12mL，228mmol)。该非均相混合物在室温下搅拌5小时，在这一段时间中形成稠厚沉淀物。混合物然后被倾倒在冰上，用1N Na2S2O3(500mL)稀释，并且搅拌1小时。固体被过滤出来，再悬浮于水(2L)中，搅拌1小时，然后过滤和再次用水洗涤。所获得的固体在50℃下抽真空干燥，再悬浮于HOAc(400mL)中，并经过20分钟时间用在乙酸溶液(20mL)中的溴(4mL，76mmol)处理。所得到的非均相混合物搅拌5小时，然后骤冷和按以上所述进行处理。所获得的固体物在50℃下真空干燥，获得褐色粉末形式的标题化合物(19.1g，72％)。
                      实施例19
Figure A20048000308600831
N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-6-硝基-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：经过45分钟的时间向N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(6.45g，18.4mmol)在TFA(100mL)和TFAA(25.5mL，183.6mmol)中的悬浮液中于0℃添加90％发烟硝酸(2.46mL，55.1mmol)的TFA溶液(30mL)。混合物然后在0℃下搅拌总共4小时。该粗反应物(现在为均相)被倾倒在冰中生产糊状物质。混合物用水稀释到500mL总体积，用50mL的甲醇处理，和剧烈搅拌12小时。所获得的固体进行过滤，用大量的水洗涤，然后在50℃下真空干燥，获得褐色粉末形式的标题化合物(6.1g，82％产率)。
                      实施例20
Figure A20048000308600832
2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶：二氟硼酸(5.4g，34.1mmol)和2-氯嘧啶(3.0g，26.2mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用Na2CO3(3.6g，34.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.5g，1.31mmol)处理，然后在回流状态下加热3天。所得混合物然后用EtOAc稀释，添加硅胶，所得淤浆在室温下搅拌3小时。该粗混合物然后随EtOAc一起经硅胶垫片过滤，真空浓缩，和进行快速色谱分离(硅胶，19/1-14/1-9/1-7/1己烷/EtOAc梯度)，获得白色固体形式的标题化合物(1.38g，27％)。1HNMR(dmso-d6，500MHz)：8.95(d，2H)；7.98(m，2H)；7.57(dd，1H)；7.48(m，1H)。
                      实施例21
Figure A20048000308600841
2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶：经过10秒用注射器向2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶(1.2g，6.24mmol)在H2SO4(3mL)中的室温溶液中添加90％HNO3(0.375mL，9.37mmol)。所获得的混合物在室温下搅拌1小时，然后倾倒在冰中。所获得的非均匀混合物然后用水稀释，升至室温，和过滤。固体物用水洗涤，并在真空中干燥，获得褐色固体形式的标题化合物(1.53g，100％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.92(d，2H)；8.67(m，1H)；7.94(m，1H)；7.65(dd，1H)。
                      实施例22
Figure A20048000308600842
5-氟-2-硝基-3-嘧啶-2-基-苯胺：在室温下向2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶(1.5g，6.32mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加tBuNH2(6.6mL，63.24mmol)。混合物在密封管中被加热至100℃保持10小时。混合物然后冷却到室温，倾倒在水中，将固体物搅拌1小时。混合物进行过滤，固体物用水洗涤，直到滤液变清澈为止。然后将该粗产物稀释在甲醇中，添加6N HCl，和所得混合物在回流状态下加热3小时。反应冷却到室温和倾倒在冰中。所得非均匀混合物升至室温，过滤，固体物用水洗涤，直到滤液变澄明为止，然后在真空中干燥而获得橙黄色粉末形式的标题化合物(1.33g，90％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.87(d，2H)；7.52(dd，1H)；7.08(dd，1H)；6.86(dd，1H)；6.60(s，2H)。
                      实施例23
Figure A20048000308600851
1-(3-氨基-4-硝基-5-嘧啶-2-基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环丙基酰胺：在室温下向5-氟-2-硝基-3-嘧啶-2-基-苯胺(650mg，2.77mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加化合物17(545mg，3.6mmol)和Na2CO3(381mg，3.60mmol)。所得混合物被加热至125℃保持6小时，然后冷却到室温。所得混合物用水稀释，黄色沉淀物搅拌1小时。粗反应物进行过滤和固体用水洗涤，直到该滤液变澄明为止。洗涤过的固体物然后在真空中干燥，而获得黄色粉末形式的标题化合物(960mg，95％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.91(d，1H)；8.42(s，1H)；8.29(s，1H)；8.08(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.29(d，1H)；6.59(s，2H)；2.89(m，1H)；072(m，2H)；0.64(m，2H)。
                         实施例24
N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲：向2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(22.8g，81.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中添加三乙胺(34.5mL，245.7mmol)和氯甲酸乙酯(20.65g，245mmol)。在搅拌过夜之后混合物用水洗涤，用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩成有辛辣味的油，后者然后进行快速色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)而获得标题化合物(16.68g，86.9％产率)，为无色油，在静置之后固化。1H NMR(500Mhz，CDCl3)
Figure A20048000308600862
1.3(q，6H)，2.41(s，3H)，4.22(m，4H)。
                         实施例25
N，N-二乙基尿酰胺基-2-甲基-2-硫代假脲：向2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(2.0g，7.18mmol)在水(3mL)中的混合物中添加异氰酸乙酯(1.137mL，14.37mmol)，随后滴加6N NaOH至稳定的pH 8。在pH8下1小时之后双相的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥，过滤，然后真空浓缩，获得辛辣味油形式的标题化合物(1.54g，92.7％)。TLC(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)和1H NMR表明该物质是单和二酰基假脲的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)
Figure A20048000308600864
1.18(m2，6H)，2.31和2.41(2s，3H)，3.28(m，4H)。
                      实施例26
Figure A20048000308600871
[5-(4-环丙基氨基甲酰基-咪唑-1-基)-7-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基甲酸乙酯：向1-(3-氨基-4-硝基-5-嘧啶-2-基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环丙基酰胺(65mg，0.178mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加Ra-Ni(2滴的水淤浆，催化)，所得悬浮液在45psi的H2(Parr振荡器)下放置2小时。所得混合物然后过滤，浓缩，用3mL的pH＝3.5缓冲剂(从1M H2SO4制得，用足够NaOAc将pH提高到3.5)稀释，然后在室温下用N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲(0.267mL的N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲在二噁烷中的1M溶液)处理。所得混合物回流5小时，得到非均相悬浮液。反应冷却到室温，用水稀释和用足够NH4OH将pH提高到～6.0。固体物然后过滤和顺序地用水，2/1水/乙醇，EtOAc，和己烷洗涤。将所获得的固体悬浮于甲醇中，添加2当量的甲磺酸，和真空浓缩，获得灰白色固体形式的标题化合物(75，70％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：9.28(s，1H)；9.08(d，1H)；8.8-7.4(v.broad s，4H)；8.67(s，1H)；8.53(s，1H)；8.46(d，1H)；8.05(d，1H)；7.59(dd，1H)；4.33(q，2H)；2.88(m，1H)；2.35(s，6H)；1.34(t，3H)；0.76(m，2H)；0.61(m，2H)。
                      实施例27
我们已经利用与在反应流程I至IV，实施例1至26中描述的那些基本上类似的方法，和利用现有技术中已知的方法，制备了通式I的其它化合物。这些化合物的表征数据总结在下表3中并包括LC/MS(观测值)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表3中，其中除非另有说明，1H NMR数据是在氘化DMSO中在500MHz下获得的，并且发现与结构一致。化合物编号对应于在表2中列出的化合物编号。
表3.所选择的通式I化合物的表征数据
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
16 347.2 349.2   1.1(t，3H)3.2(q，2H)6.8(t，1H)7.5(m，1H)，7.7(s，1H)7.9(s，1H)8.1(d，1H)8.3(s，1H)8.6(d，1H)8.9(s，1H)9.6(s1H)10.3(s，1H)
20 360.3 362.3   (CD3OD)：8.89(dd，1H)；8.51(dd，1H)；8.42-8.29(br.s，1H)，8.18(ddd，1H)；7.94-7.77(br.s，1H)；7.63(br.s)；7.58(br.s，1H)；7.53(dd，1H)；3.32(q，2H)；2.21(s，3H)；1.23(t，3H)
24 391.3 393.3   1.13(t，3H)，1.3(t，3H)3.24(q，2H)，3.37(q，2H)，7.82(s，1H)，7.82(s1H)，7.96(t，1H)8.19(s，1H)，8.56(s，1H)，8.62(d，1H)，8.82(d，1H)，9.15(s，1H)，11.02(s，1H)
42 390.3 392.2   1.13(t，3H)2.45(s，3H)3.23(q，2H)3.46(s，3H)6.58(m，4H)，7.78(m，3H)9.11(s，1H)10.51(s，1H)12.18(s，1H)
43 - -   1.15(t，3H)，3.25(m，2H)，3.35(s，3H)，4.6(s，2H)，7.4(brs，1H)，7.55(s，1H)，7.8(m，1H)，8.0(d，1H)，8.05(d，1H)，8.6(m，1H)，8.7(m，1H)，9.2(s，1H)，10.4(brs，1H)
49 - -   1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，6.65(t，1H)，7.75(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.9(s，1H)，8.05(d，1H)，8.5(d，1H)，8.75(dd，1H)，9.1(s，1H0，11.7(brs，1H)，
50 377.2 379.1   1.23(t，3H)，2.89(s，3H)，3.36(q，2H)，7.93(d，1H)，8.16(d，1H)，8.26(d，1H)，8.33(d，1H)，8.86(d，1H)，8.97(d，1H)，9.30(d，1H)
51 - -   1.1(t，3H)，1.25(t，3H)，3.25(q，2H)，3.37(s，3H)，4.05(q，2H)，6.6(m，4H)，7.65(s，1H)，7.9(m，2H)9.1(brs，1H)，10.2(brs，1H)，11.8(brs，1H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
54 - -   0.5(m，2H)，0.8(m，2H)，2.7(m，1H)，6.4(br s，1H)，6.7(m，1H)，7.75(s，1H)，7.8(m，1H)，7.85(8，1H)，8.05(m，1H)，8.5(brs，1H)，8.7(m，1H)，9.05(s，1H)，9.15(s，1H)，10.2(brs，1H)
55 - -   1.15(t，3H)，3.25(m，2H)，7.25(m，1H)，7.5(br s，1H)，7.7(m，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，2H)，8.85(s，1H)，9.1(s，1H)，9.15(dd，1H)，10.5(br s，1H)，
57 377.1 379.2   9.08(d，1H)；8.48(br.s，1h)；8.13，(d，1H)；7.95(d，1H)；7.88(s，1H)；7.25(d，1H)；6.75(d，1H)；6.64(s，1H)；，6.62(dd，1H)；6.4-5.7(br.s，2H)；5.69(q，2H)；3.48(s，3H)；1.48(t，3H)
61 - -   1.13(t，3H)2.38(s，3H)3.24(q，2H)5.36(s，2H)6.71(m，2H)，6.83(s，1H)7.18(d，2H)7.28(t，1H)7.38(m，2H)7.76(s，1H)7.92(s，2H)，8.30(s，1H)9.08(s，1H)11.50(8，1H)
62 404.3 406.3   12.15，11.81(s，1H)，10.34，9.99(s，1H)，9.13，8.99(s，1H)，7.99-7.81(m，3H)，7.68(s，1H)，7.30-6.59(m，4H)，5.09(m，1H)，3.23(t，2H)，1.339(d，6H)，1.13(t，3H)
63 - -   1.15(t，3H)2.44(s，3H)3.25(q，2H)5.44(s，2H)6.70(m，3H)，7.40(d，1H)7.49(t，1H)7.75(s，1H)7.85(m，1H)7.97(s，2H)8.12(s，1H)，8.60(d，1H)9.09(s，1H)11.21(s，1H)
64 - -   1.2(t，3H)，2.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.65(m，2H)，4.1(t，2H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H)，7.87(s，1H)，7.8(m，1H0，8.5(m，1H)，8.65(m，1H)，9.0(s，1H)
65 423.1 425.1   (MeOH-d4&CDCl3)：8.30-7.85(m，4H)，6.78(s，1H)，6.58(s，1H)，3.60(s，3H)，3.37(q，2H)，2.80(s，3H)，1.25(t，3H)
67 - -   1.15(t，6H)，3.45(q，4H)，6.7(s，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，1H)，9.1(m，2H)，10.6(br s，1H)，
68 453.2 455.2   12.17，11.81(s，1H)，10.35，9.99(s，1H)，9.13，9.00(s，1H)，8.52(s，1H)，7.99-7.69(m，5H)，7.32-7.27(m，2H)，6.93-6,59(m，4H)，5.23(s，2H)，3.22(q，2H)，1.13(t，3H)
69 407.3 409.2   (MeOH-d4，HCl salt))：8.62(s，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.59(s，1H)，6.67(s，1H)，5.81(s，1H)，3.45，3.39(s，3H)，3.36(q，2H)，3.28，3.20(s，3H)，1.23(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
70 - -   1.15(t，3H)，1.35(t，3H)，3.25(q，2H)，4.3(q，2H)，7.1(br s，1H)，7.85(s，1H)，8.05(m，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(m，1H)，8.85(d，1H)，9.25(s，1H0，9.65(s，1H)，10.7(br s，1H)，
71 416.2 418.2   0.84(m，2H)1.14(m，5H)2.55(s，3H)2.91(m，1H)3.26(q，2H)，6.59(s，1H)6.65(s，1H)6.69(s，1H)7.65(s，1H)7.81(m，1H)7.97(s，1H)，8.07(s，1H)9.07(s，1H)11.59(s，1H)
72 - -   1.1(t，3H)，3.2(q，2H)，7.1(br s，1H)，7.8(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(s，1H)，8.25(s，1H)，8.7(m，1H)，8.8(m，1H)，9.2(s，1H)，9.6(s，1H)，10.7(br s，1H)，
73 448.2 450.2   (CD3OD)：1.18-1.26(m，9H)，3.27(s，3H)，3.36(q，2H)，4.21(s，2H)，6.65-6.68(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.93-7.96(m，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.74-8.76(m，1H)
74 434.3 436.3   (CD3OD)：1.21-1.27(m，9H)，3.36(q，2H)，4.17(s，2H)，6.65-6.68(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.89(d，1H) 7.94-7.96(m，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.73-8.76(m，1H)
75 - -   1.1(t，3H)，3.0(br s，3H)，3.25(m，5H)，7.0(br s，1H)，7.75(m，2H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1H)，8.45(m，1H)，8.7(m，1H)，9.1(s，1H)，9.4(s，1H)，10.4(br s，1H)，
77 448.3 450.2   (CD3OD)：d 1.24(t，3H)，1.27(d，3H)，1.47(d，3H)，3.36(q，2H)，3.37(s，3H)，3.58-3.67(m，1H)，5.21-5.28(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.27(s，1H)，8.38(d，1H)，8.78-8.82(m，1H).
78 448.3 450.3   (CD3OD)：d 1.24(t，3H)，1.31(d，3H)，1.51(d，3H)，3.38(q，2H)，3.42(s，3H)，3.66-3.73(m，1H)，5.44-5.51(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，7.94(d，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，8.32(s，1H)，8.43(d，1H)，8.81-8.86(m，1H).
79 434.3 436.2   (CD3OD)：d 1.24(t，3H)，1.32(d，3H)，1.50(d，3H)，3.37(q，2H)，3.93-4.02(m，1H)，5.14-5.22(m，1H)，6.67-6.71(m，1H)，7.90(d，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.02(s，1H)，8.04(s，1H)，8.32(s，1H)，8.41(d，1H)，8.81-8.85(m，1H).
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
82 428.2 430.1   9.0(m，1H)，8.6(d，1H)，8.4(m，1H)，8.1-8.2(m，2H)，8.0(m，1H)，7.8(m，1H)，7.5(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(s，1H)，2.55(s，3H)，3.25(m，2H)，2.1(s，3H)，1.1(t，3H)
83 417.1 419.1   11.01(br.s，1H)；9.10(d，1H)；8.37，(s，1H)；8.19(s，1H)；7.97(s，1H)；7.78(br.s，1H)；7.58(m，1H)；7.08，(s，1H)；6.68(m，1H)；3.88(dd，2H)；3.22(dq，2H)；2.99(dd，2H)；，1.91(ddd，2H)；1.85(ddd，2H)；1.11(t，3H).
84 377.2 379.2   (MeOD-d3)：8.72(br s，1H)，8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(s，1H)，6.68(s，1H)，3.60(s，3H)，3.21(q，2H)，1.24(t，3H).
85 430.2 432.2   (MeOD-d3，salt)：8.64(d，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(s，1H)，6.66(dd，1H)，6.51(s，1H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，3.37(q，2H)，1.24(t，3H)
87 360.1 362.1   MeOD-d3，1.24(t，3H)，2.42(s，3H)，3.38(q，2H)，6.87(s，1H)，7.94(s，1H)，8.15(m，2H)，8.85(d，1H)，8.98(d，1H)，9.30(s，1H)
88 388 390   9.27(s，2H).9.20(S，1H)，8.27(s，1H).8.10(m，1H)，7.94(s，H)，7.92(d，1H)，6.95(d，1H)，4.10(s，3H)，3.25(m，2H)，1.11(t，3H)
  89   386.9   389.2   (CD3OD)8.92-6.96(m，9ArH)，3.99(s，3H)，3.36(q，2H)，1.24(t，3H)
  90   457.1   459.2   -
91 429.2 431.2   (CD3OD)：8.97(s，1H)；8.89(d，1H)；8.49(d，1H)；8.37(m，2H)；8.22(ddd，1H)；7.93(d，1H)；7.64(dd，1H)；3.38(q，2H)；2.91(m，1H)；1.25(t，H)：0.88(m，2H)；0.67(m，2H).
92 360.13 362.19   1.15(t，3H)，3.25(m，2H)，3.9(s，3H)，7.15(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，8.2(m，1H)，8.3(m，1H)，8.65(m，1H)，9.0(m，2H)，10.3(br s，1H)
93 371 373   1.12(t，3H)，3.25(m，2H)，4.2(bs，2H)，7.0.2-7.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.81(m，1H)，8.08(t，1H)，8.22(m，1H)，8.61-8.48(m，2H)，8.4(d，1H)，8.46(s，1H).
94 430 432   0.92(d，6H)，1.12(m，3H)，2.23(m.1H)，2.83(d，2H)，3.35(m，2H)，7.5(m，1H)，7.61(bs，1H)，7.89(s，1H)，8.1(m，1H)，8.4(s，1H)，8.58(m，1H)，8.78(bs，1H)，8.3(d，1H).
95 431.03 433.2   (CD3OD)1.2(7，3H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，7.4(m，1H)，7.8(m，1H)，8.0(s，1H)，8.3(m，2H)，8.5(m，1H)，8.7(m，2H)，9.1(s，1H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
96 507.2 509.2   (CD3OD)：8.9(d，1H)，8.55(d，1H)，8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，8.0(s，1H)，7.7(m，1H)，7.3(t，1H)，7.0(s，2H)，6.85(d，1H)，6.7(d，2H)，5.5(s，2H)，3.7(s，3H)，3.3(q，2H)，2.5(s，3H)，1.25(t，3H)
97 401 403   9.1(s，1H)，8.6(d，2H)，8.3(m，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.8(s，1H)7.5(m，1H)，7.0(d，1H)，4.3(m，2H)，3.3(m，2H)，1.4(t，3H)，1.1(t，3H).
98 497.03 499.18   ，1.16(t，3H)3.25(q，2H)4.44(d，2H)7.17(t，2H)7.38(t，2H)7.53(t，1H)7.79(m，1H)7.87(s，1H)8.10(t，1H)8.32(s，1H)8.51(s，1H)8.57(d，1H)8.77(s，1H)8.82(d，1H)8.94(t，1H)11.10(br s，1H)
  99   432   434   -
100 418.25 420.15   1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.1(s，2H)，7.2(br s，1H)，7.25(brs，1H)，7.9(s，1H)，8.2(m，1H)，8.25(s，1H)，8.7(d，1H)，9.05(s，2H)，10.4(br s，1H)
101 431 433   8.65(d，1H)，8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，7.98(d，1H)，7.78(d，1H)，7.38(m，1H)，6.93(s，1H)，6.89(dd，1H)，4.51(q，2H)，3.63(s，3H)，3.35(q，2H)，1.55(t，3H)，1.22(t，3H)
102 375 377   8.86(d，1H)，8.69(m，1H)，8.52(d，1H)，8.16(m，2H)，7.79(m，2H)，7.56(m，1H)，7.50(m，1H)，3.55(m，2H)1.23，(t，3H)
103 430 432.1   8.87(br.s，1H)；8.81(d，1H)；8.66(br.s.，1H)；8.49(s，1H)；8.39(br.s.，1H)；8.25(d，1H)；8.09(ddd，1H)；7.87(d，1H)；7.52(dd，1H)；5.3(very br.s，5H)；4.29(q，2H)；2.85(m，1H)；1.31(t，3H)；0.72(m，2H)；0.63(m，
104 417.19 419.14   1.1(t，3H)，3.2(q，2H)，3.45(s，3H)，4.1(s，3H)，6.7(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.15(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.8(d，1H)，7.95(s，1H)，8.2(s，1H)，8.4(br s，1H)，8.7(d，1H)，10.5(br s，1H)
105 406 408   8.97(br.s，2H)；8.60(d，1H)；7.99(br.s.，1H)；7.96(m，1H)；7.81(br.s.，1H)；7.57(m，1H)；3.98(s，3H)；3.25(m，2H)；1.11(t，3H).
106 508.2 510.2   1.1(t，3H)，2.4(s，3H)，3.2(q，2H)，4.1(s，3H)，5.4(s，2H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)，7.15(br s，1H)，7.3(m，2H)，7.35(m，1H)，7.8(m，1H)，7.95(s，1H)，8.25(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.5(m，1H)，8.75(m，1H)，10.5(br s，1H)
107 495.2 497.2   8.8(m，1H)，8.2(m，1H)，7.9(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.35(d，2H)，7.25(d，2H)，6.7-6.8(m，2H)，5.3(2，2H)，4.0(m，1H)，3.4(q，2H)，2.4(s，3H)，1.1(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
108 417 419   9.12(br.s，1H)；8.60(d，1H)；8.39(m，1H)；8.36(s，1H)；8.25(s，1H)；7.89(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.41(m，1H)；4.13(s，3H)；3.98(s，3H)；3.26(m，2H)；1.15(t，3H).
109 358.3 360.1   (CD3OD)9.61(d，1H)，9.22(d，1H)，8.83-8.79(m，3H)，8.65(d，1H)，8.47(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.00(s，1H)，3.37(q，2H)，1.24(t，3H)
110 388.3 390.2   (CDCl3)14.05(br s，1H)，12.85(br s，1H)，8.37(t，1H)，7.97(d，1H)，7.88(d，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.46(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.75(br s，1H)，3.45-3.40(m，2H)，1.27(t，3H)
111 492.3 494.1   10.3(s，1H)，8.9(d，1H)，8.6(m，1H)，8.5(d，1H)，8.2(s，1H)，8.05(t，1H)，7.8-7.9(m，2H)，7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，6.7(s，1H)，6.6(s，1H)，3.3(q，2H)，1.9(d，3H)，1.1-1.2(t，3H).
112 475.2 477.2   10.62(s，1H)；8.74(d，1H)；8.65(s，1H)；8.40(s，1H)；8.28(s，1H)；8.23(s，1H)；7.87(s，1H)；7.43(s，1H)；7.32(m，2H)；5.52-4.41(br.s，3H)；4.10(s，3H)；3.24(dt，2H)；1.41(s，9H)；1.13(t，3H).
113 494.2 496.2   (CD3OD)9.06(s，1H)；8.93(d，1H)；8.71(d，1H)；8.50(m，2H)；8.39(s，1H)；8.00(s，1H)；7.87(dd，1H)；7.42(d，2H)；7.35(dd，2H)；7.25(dd，1H)；5.27(q，1H)；4.41(q，2H)；1.62(d，3H)；1.42(t，3H)
114 370.2 372.2   12.09&12.74(s，1H)，10.25&9.94(s，1H)，9.12&8.94(s，1H)，8.35-6.58(m，9H)，3.24(m，2H)，1.13(t，3H)
115 442.1 444.3   (CD3OD)8.65(d，1H)，7.94(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，2H)，7.66(s，1H)，7.40(d，2H)，6.63(dd，1H)，4.52(s，2H)，3.40(t，2H)，3.35(q，2H)，2.47(t，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.24(t，3H)
  116   382   384   -
117 415 417   9.17(br.s，1H)；9.0(m，1H)；8.98(d，1H)；8.72(d，1H)；8.55(m，1H)；8.38(s，1H)；7.94(s，1H)；7.86(d，1H)；7.79(m，1H)；3.97(s，3H)；3.27(m，2H)；1.15(t，3H).
  118   401   403   -
119 403.3 405.2   (CD3OD)：8.78(s，1H)，8.67(d，1H)，8.37(d，1H)，8.24(d，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.40(dd，1H)，4.22(s，3H)，3.34(q，2H)，1.23(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
120 434.32 436.23   1.1(t，3H)，2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，4.6(s，2H)，6.6(d，1H)，6.8(s，1H)，7.2(br s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)，7.95(s，1H)，10.0(br s，1H)，10.2(br s，1H)
121 414 416   (CD3OD)：9.40(br.s，1H)；9.07(d，1H)；8.98(d，1H)；8.91(d，1H)；8.80(s，1H)；8.60(s，1H)；8.24(dd，1H)；8.11(d，1H)；7.84(dd，1H)；3.35(m，2H)；3.01(s，3H)；1.25(t，3H).
  122   415   417   -
123 435.28 437.26   1.3(t，3H)，2.8(s，6H)，3.5(s，3H)，4.2(q，2H)，4.6(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.0(m，2H)，10.1(br s，1H)，11.7(brs，1H)
124 431.2 433.2   9.28(s，1H)；9.08(d，1H)；8.8-7.4(v.broad s，4H)；8.67(s，1H)；8.53(s，1H)；8.46(d，1H)；8.05(d，1H)；7.59(dd，1H)；4.33(q，2H)；2.88(m，1H)；2.35(s，6H)；1.34(t，3H)；0.76(m，2H)；0.61(m，2H).
125 447.4 -   9.10(s，1H)；8.60(d，1H)；8.47(m，2H)；7.95(s，1H)；7.83(s，1H)；7.12(d，1H)；5.2-3.6(br.m，7H)；2.86(M，1H)；1.30(t，3H)；0.75(m，2H)；0.64(m，2H)
126 439.2 441.2   (CDCl3)13.89(br s，1H)，12.89(br s，1H)，8.28(d，1H)，8.25(d，1H)，7.96(d，1H)，7.74(s，1H)，7.69-7.43(m，6H)，7.40(s，1H)，6.64(dd，1H)，6.11(br s，1H)，3.46-3.40(m，2H)，1.27(t，3H)
127 418.2 420.2   (CD3OD)9.72(d，1H)，8.87(d，1H)，8.82(d，1H)，8.11(d，1H)，8.09(d，1H)，7.85(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36(d，1H)，4.43(q，2H)，3.35(q，2H)，1.44(t，3H)，1.24(t，3H)
128 449.8 452.1   (CD3OD)9.21(d，1H)，8.83(ddd，1H)，8.81(dd，1H)，8.68(d，1H)，8.26(d，1H)，8.18(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.50(dd，1H)，3.36(q，2H)，3.34(s，3H)，1.23(t，3H)
129 - -   9.31(s，1H)；9.08(d，2H)；8.63(s，1H)；8.43(d，1H)；8.02(d，1H)；7.89(s，1H)；7.57(t，1H)；8.8-6.6(very br.s，4H)；4.31(q，2H)；2.32(s，6H)；1.42(s，9H)；1.33(t，3H).
130 495.4 497.2   9.07(d，2H)；8.73(d，1H)；8.56(s，1H)；8.44(d，1H)；8.03(d，1H)；7.57(t，3H)；7.44(d，2H)；7.36(dd，2H)；7.26(dd，1H)；6.95-5.90(very broad s.，5H)；5.18(dt，1H)；4.32(q，2H)；2.32(s，6H)；1.53(d，3H)；1.33(t，3H).
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
131 432 434   (CD3OD)1.08(d，6H)，1.43(t，3H)，2.33(m，1H)，2.91(d，2H)，4.45(q，2H)，7.53(t，1H)，8.08(s，1H)，8.79(s，1H)＜8.94(s，1H)，9.05(d，2H)，9.5(s，1H).
132 514.23 516.23   8.84(d，1H)，8.81-8.83(m，1H)，8.35(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.80(d，1H)，6.80(br s，1H)，6.70(d，1H)，4.30(q，2H)，3.42-3.54(m，4H)，3.48(s，3H)，3.12-3.17(m，4H)，2.81(d，3H)，1.32(t，3H)ppm
  133   501.33   503.26   -
134 521.6 523.2   (CD3OD)8.82(s，1H)，m 8.46(d，1H)，8.30(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.28(dd，1H)，6.86-6.77(m，4H)，6.74(s，1H)，3.77(s，3H)，3.36(q，2H)，2.41(br s，3H)，1.97(d，3H)，1.24(t，3H)
135 470.3 472.5   (CD3OD)8.85(br s，1H)，8.45(d，1H)，8.34(dd，1H)，8/26(dd，1H)，8.13(ddd，1H)，7.96(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.29&7.20(s，1H)，5.49(m，1H)，3.66-3.25(m，4H)，3.38(q，2H)，2.94(2s，3H)，2.52(m，1H)，2.38(m，1H)，2.15(m，1H)
136 521.3 523.3   (CD3OD)8.81(d，1H)，8.43(d，1H)，8.27(s，1H)，8.11(ddd，1H)，7.88(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.28(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.84(d，1H)，6.81(s，1H)，4.42(q，2H)，3.78(s，3H)，2.50(br s，3H)，2.00(d，3H)，1.41(t，3H)
137 522.6 524.2   (CD3OD)8.90(d，1H)，8.81(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.99(br s，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，1H)，6.84(d，1H)，6.81(s，1H)，4.42(q，2H)，3.78(s，3H)，2.50(br s，3H)，2.00(d，3H)，1.41(t，3H)
138 525 527   1.2(t，3H).1.5(d，3H)，3.73(s，3H)，4.3(q，2H)，5.13(m，1H)，6.8(d，1H)，7.0(m，2H)，7.24(t，1H)，7.53(t，1H)，7.93(s，1H)，8.24(s，1H)，8.32(m，2H)，8.4(s，1H)，9.08(s，1H)，11.79(bs，1H)，12.18(s，1H).
139 522.5 524.2   (CD3OD)：8.86(d，1H)，8.74(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.35(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.28(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.83(d，1H)，6.80(s，2H)，m 6.76(s，1H)，4.41(q，2H)，3.77(s，3H)，2.41(brs，3H)，1.97(d，3H)，1.41(t，3H)
  140   499   501   -
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
141 425.3 427.2   (CD3OD)8.8(d，1H)，8.35(d，1H)，8.2(s，1H)，8.1(t，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.65-7.7(dd，1H)，7.5(t，1H)，7.49(d，1H)，4.6(s，2H)，4.45(s，1H)，3.4(q，2H)，3.2(s，3H)，3.15(s，1H)，1.2(t，3H)
142 426.3 428.2   (CD3OD)：8.8(d，1H)，8.6(d，1H)，8.3(m，2H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，4.6(s，2H)，4.45(s，1H)，4.4-4.5(q，2H)，3.3(s，3H)，3.15(s，1H)，1.4(t，3H)
  143   498   500   -
144 497 499   (CD3OD)1.42(t，3H)，1.84(d.3H)，4.49(q，2H)，6.43(q，1H).7.58(t，1H)，8.03(t，1H)，8.08(s，1H0，8.23(d，1H)，8.67(t，1H)，8.73(s，1H)，8.39(d，2H)，8.88(d，2H)，9.06(s，2H).
145 457 459   (CD3OD)1.4(t，3H)，3.48(d，4H)，3.99(s，4H)，4.41(s，2H)，7.7(d，1H)，8.07(s，1H)8.05(m，3H)，8.73(s，1H)，8.9(s，1H)，9.12(s，1H).
146 - 502.21   (CD3OD)8.89(s，1H)，8.49(d，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，1H)，8.11(d，1H)，8.06(s，1H)，7.47(br d，1H)，7.36(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.68-3.89(br m，8H)，3.38(q，2H)，1.25(t，3H)ppm
147 - 487.2   (CD3OD)8.99(s，1H)，8.54(d，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，1H)，8.01(s，1H)，7.85(br s，1H)，6.97(br s，1H)，6.91(br s，1H)，4.47(q，2H)，3.66-3.69(m，5H)，3.59-3.62(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，1.43(t，3H)ppm
148 375 377   (CD3OD)：9.02(t，2H)，8.98(s，2H)，8.82(d，1H)，8.05(d，1H)，7.54(t，1H)，4.48(q，2H)，1.44(t，3H)
149 - 486.22   (CD3OD)8.98(s，1H)，8.44(m，1H)，8.38(br s，1H)，8.19(br d，1H)，8.02(brs，1H)，7.98(br s，1H)，7.15(br s，1H)，7.13(br s，1H)，3.79(br s，3H)，3.67(m，2H)，3.61(m，2H)，3.37(q，2H)，2.05(m，2H)，2.00(m，2H)，1.25(t，3H)p
150 494.3 496.2   (CD3OD)9.0(d，2H)，8.8(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(t，1H)，7.95(s，1H)，7.8(d，1H)，7.65(t，1H)，7.5(t，1H)，6.9(s，1H)，6.6(s，1H)，6.1(m，1H)，4.4(q，2H)，2.7(s，3H)，2.05(d，3H)，1.4(t，3H)
151 493.4 495.2   (CD3OD)8.95(d，2H)，8.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(t，1H)，7.8(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(t，1H)，6.8(s，1H)，6.6(s，1H)，6.0(m，1H)，3.35(q，2H)，2.6(s，3H)，2.0(d，3H)，1.2(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
152 - 462.21   (CD3OD)8.90(d，1H)，8.81(d，1H)，8.49(m，1H)，8.39(d，1H)，8.04(d，1H)，7.85(m，1H)，7.02(br s，1H)，6.90(d，1H)，4.82(m，1H，underneath waterpeak)，4.42(q，2H)，4.29(m，1H)，3.72(m，1H)，3.35(s，3H)，2.65&2.90(s，3H)，1
153 504.3 506.3   12.14(s，1H)；11.11(s，1H)；9.59(s，1H)；9.08(d，2H)；8.38(s，1H)；8.33(d，1H)；8.22(s，1H)；7.95(d，1H)；7.56(dd，1H)；4.32(q，2H)；4.12(br.s，4H)；3.62(br.s，4H)；2.46(br.s，2H)；1.31(dd，2H)；1.22(t，3H).
154 474.3 476.3   10.31(s，1H)；9.09(d，2H)；8.79(s，1H)；8.44(s，1H)；8.42(s，1H)；8.00(s，1H)；7.68(t，2H)；7.7-6.6(br.s，3H)；4.32(q，2H)；3.55(m，4H)；3.12(m，4H)；2.34(s，6H)；1.32(t，3H).
155 479.3 481.2   1.33(t，3H)2.36(s，3H)4.35(q，2H)5.60(s，2H)6.84(s，1H)6.88(s，1H)7.68(t，1H)7.81(d，2H)7.99(s，1H)8.26(t，1H)8.35(s，1H)8.78(d，1H)8.89(d，3H)11.75(br s，2H)
156 - 461.22   (CD3OD)8.83(m，1H)，8.44(d，1H)，8.25(d，1H)，8.12(m，1H)，7.88(d，1H)，7.54(m，1H)，6.70(s，1H)，6.68(s，1H)，4.68(m，1H)，4.32(m，1H)，3.70(m，1H)，3.38(q，2H)，3.35(s，3H)，2.56(s，3H)，1.60(d，3H)，1.24(t，3H)ppm
157 486.3 488.3   (CD3OD)1.37(t，3H)1.57(m，4H)2.27(m，1H)2.82(s，3H)3.41(t，2H)3.96(d，2H)4.29(d，2H)4.43(q，2H)7.27(s，1H)7.50(s，1H)7.90(t，1H)8.17(s，1H)8.55(s，1H)8.659(t，1H)8.95(d，1H)9.09(d，1H)
158 474.3 476.3   (CD3OD)1.08(d，6H)1.42(t3H)2.76(s，3H)3.57(m，1H)2.82(t，2H)4.42(m，4H)6.98(s，1H)7.05(s，1H)7.86(t，1H)8.09(s，1H)8.41(s，1H)8.51(t，1H)8.82(d，1H)8.91(d，1H)
159 458 460   (CD3OD)1.43(t，3H)，3.48(bs，24H)，3.99(bs，4H)，4.48(1，2H)，4.63(s，2H)，7.55(t，1H)，7.71(d，1H)，8.1(s，1H)，8.33(d，1H)，8.9(1H)，9.03(d，2H)，9.13(s.1H).
160 457 459   (CD3OD)1.35(t，3H)，3.3-3.5(m，6H)，3.99(bs，4H)，4.62(s，2H)，7.52(t，1H)，7.7(d，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，1H)，8.88(s，1H)，9.05(d，2H)9.1(s，1H).
161 446.28 448.2   1.2(t，3H)，3.2(m，2H)，3.3(br s，4H)，3.9(br s，4H)，4.7(s，2H)，7.7(s，1H)，7.8(br s，1H)，7.95(m，1H)，8.1(s，1H)，8.25(s，1H)，8.7(m，1H)，8.8(m，1H)，9.2(s，1H)，10.6(br s，1H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
162 550.3 552.3   12.32(s，1H)；11.18(s，1H)；9.08(d，2H)；8.62(s，1H)；8.39(s，1H)；8.37(s，1H)；7.98(s，1H)；7.62(m，2H)；7.58(dd，1H)；7.48(m，3H)；6.4-5.9(br.s，3H)；4.38(s，2H)；4.33(q，2H)；3.42(m，4H)；3.15(m，4H)；1.35(t，3H).
163 501.3 503.3   (CD3OD)9.1(d，1H)，8.8(t，1H)，8.5(d，1H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(t，1H)，7.7(s，1H)，7.5(s，1H)，4.8(t，2H)，4.4(q，2H)，4.1(d，2H)，3.9(t，2H)，3.75(d，2H)，3.7(t，2H)，3.4(m，2H)，3.3(s，2H)，2.85(s，3H)，2.0(s，5H)，1.4(t，3H)
164 500.4 502.3   (CD3OD)8.75(d，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s，1H)，8.0-8.05(t，1H)，7.8(s，1H)，7.5(t，1H)，6.8(s，1H)，6.7(s，1H)，4.5-4.6(t，2H)，4.0(brd s，4H)，3.5-3.6(t，4H)，3.4(q，2H)，3.3(t，2H)，2.6(s，3H)，1.2-1.3(t，3H)
165 474 476   (CD3OD)9.04(d，1H)，8.71(d，1H)，8.34(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.84(m，1H)，7.65(d，1H)，7.57(m，1H)，4.56(s，2H)，3.98(t，4H)，3.45(t，4H)，3.37(q，2H)，1.24(t，3H)
166 475 477   (CD3OD)：9.07(d，1H)，8.72(d，1H)，8.49(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.92(m，1H)，7.69(d，1H)，7.63(m，1H)，4.63(s，2H)，4.47(q，2H)，3.99(m，4H)，3.44(m，4H)，1.43(t，3H)
167 522.3 524.4   (CD3OD)8.94(d，2H)，8.65(s，1H)，7.85(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.27(dd，1H)，6.84(d，2H)，6.80(s，1H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，3.77(s，3H)，3.36(q，2H)，2.39(br s，3H)，1.96(d，3H)，1.24(t，3H)
168 - 474.3   (CD3OD)1.45(t，3H)1.80(d，3H)2.69(m，2H)3.50(m，2H)3.97(m，4H)4.49(q，2H)4.72(m，1H)7.55(t，1H)7.71(d，1H)1.15(s，1H)8.33(d，1H)8.91(s，1H)9.08(d，2H)9.17(s，1H)
169 445.44 447.24   1.3(t，3H)，2.9(br s，6H)，3.6(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.6(m，2H)，7.1(m，1H)，7.6(m，1H)，7.9(s，1H)，8.2(m，1H)，8.25(s，1H)，8.3(m，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.1(s，1H)，9.7(br，s，1H)
170 444.43 446.22   1.2(t，3H)，2.9(br s，6H)，3.25(m，2H)，3.6(br s，2H)，4.6(m，2H)，7.1(m，1H)，7.4(br s，1H)，7.6(m，1H)，7.9(s，1H)，8.1(br s，1H)，8.2(s，1H)，8.3(m，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.1(s，1H)，9.8(br s，1H)，10.5(br s，1H)
171 460.2 462.2   (CD3OD)8.95(d，1H)，8.86(d，1H)，8.57(dt，1H)，8.46(d，1H)，8.17(d，1H)，7.93(t，1H)，7.62(br s 1H)，7.33(d，1H)，5.14(m，1H)，4.42(q，2H)，4.26(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.36(s，3H)，2.81(s，3H)，1.42(d，3H)，1.30(t，3H)ppm
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
172 485 487   (CD3OD)1.45-1.12(m，3H)，1.9(m，1H)，2.1(m，2H)，2.32(m，1H)，3.5-3.3(m，5H)，3.7(m，4H)，3.99(bs，1H)，4.4(q，2H)，4.57(bd，1H)，7.58(d，1H)，7.8(t，1H)，8.03(s，1H0，8.32(d，1H)，8.42(m，2H)，8.75(d，1H)，8.88(s，1H)9.1(s，1H).
173 484 486   (CD3OD)1.15(t，3H)，1.4(t，3H)，3.02(s，2H)，3.6(m，2H)，3.68(m，2H)，3.95(s，2H)，4.4(m，2H)，4.61(s，2H)，7.8(m，2H)，8.08(s，1H)，8.48(m，3H)，8.78(d，1H) 8.9(d，1H)，9.17(s，1H).
174 503.2 505.2   (CDCl3)8.94(d，1H)，8.87(d，1H)，8.15(d，1H)，8.11(d，2H)，7.95(ddd，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，1H)，7.42(dd，1H)，4.76(s，2H)，4.46(q，2H)，3.82(t，4H)，3.64(t，4H)，3.40(s，6H)，1.45(t，3H)
175 593.4 595.3   10.85(s，1H)；8.84(s，1H)；8.72(s，1H)；8.58(d，1H)；8.52(s，1H)；8.30(d，1H)；8.08(s，1H)；7.92(d，aH)；7.44(d，2H)；7.34(dd，2H)；7.24(t，1H)；6.05-4.9(br.s)；5.21(dq，1H)；4.78(d，2H)；4.31(q，2H)；3.58(d，2H)；3.52(
176 543.5 545.3   11.76(s，1H)；9.59(s，1H)；8.89(d，1H)；8.78(s，1H)；8.65(s，1H)；8.40(s，1H)；8.05(d，1H)；7.9-6.2(br.s，2H)；4.87(d，2H)；4.32(q，2H)；3.96(dd，2H)；3.68(dd，2H)；3.58(m，4H)；3.20(m，2H)；2.94(d，3H)；1.98(m，2H)；1.88
177 542.5 544.3   11.12(s，1H)；10.84(s，1H)；9.08(s，1H)；8.87(d，1H)；8.66(s，1H)；8.41(s，1H)；8.01(s，1H)；7.96(d，1H)；7.58(s，1H)；6.3-4.6(br.s，6H)；4.82(d，2H)；3.96(dd，2H)；3.58(m，6H)；3.26(m，2H)；3.15(m，2H)；2.84(d，3H)；1.96(
178 470.4 472.3   9.05(d，2H)；8.54(s，1H)；7.89(s，1H)；8.01(s，1H)；7.78(d，1H)；7.55(t，1H)；7.05(d，1H)；5.5-4.2(br.s，1H)；4.33(q，2H)；3.50(dd，2H)；3.36(dd，2H)；3.12(s，3H)；2.85(s，3H)；1.33(t，3H).
179 415.4 417.3   (CD3OD)9.54(d，1H)，9.21(m，1H)，9.15(s，1H)，8.97(d，1H)，8.92(d，1H)，8.83(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.20(d，1H)，7.69(m，1H)，4.62(s，2H)，4.48(q，2H)，3.00(s，6H)，1.44(t，3H)ppm
180 414.4 416.3   (CD3OD)9.54(d，1H)，9.22(m，1H)，9.05(s，1H)，8.97(d，1H)，8.93(d，1H)，8.79(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.62(m，1H)，4.59(s，2H)，3.39(q，2H)，2.99(s，6H)，1.25(t，3H)ppm
181 513 515   (CD3OD)：9.14(d，1H)，9.06(d，1H)，8.85(t，1H)，8.67(t，1H)，8.46(d，1H)，8.37(d，1H)8.11(m，1H)，7.97(d，1H)，7.55(m，1H)，4.07(brs，2H)，3.88(t，4H)，3.71(brs，2H)，3.48(t，4H)，3.36(q，2H)，1.24(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
182 477.4 479.37   0.9(d，6H)，1.3(t，3H)，2.1(m，1H)，2.9(s，6H)，3.75(d，2H)，4.3(q，2H)，4.6(s，2H)，6.6(dt，1H)，6.7(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.95(s，1H)，8.010.2(brs，1H)(s，1H)，
183 476.42 478.41   0.9(d，6H)，1.1(t，3H)，2.1(m，1H)，2.9(s，6H)，3.2(m，2H)，3.8(d，2H)，4.6(s，2H)，6.6(dt，1H)，6.7(d，1H)，7.3(br s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.95(s，1H)，8.0(s，1H)，10.2(br s，1H)
  184   514   516   -
185 470.4 472.2   (CD3OD)1.25(t，3H)1.78(d，3H)3.30(m，2H)3.35(q，2H)3.50(m，2H)3.93(m，4H)4.73(q，1H)7.72(t，1H)7.45(d，1H)8.01(s，1H)8.27(t，1H)8.35(m，2H)8.52(d，1H)8.91(d，1H)9.18(s，1H)
186 498.4 500.3   (CD3OD)1.16(m，3H)1.26(m，6H)1.80(d，3H)2.82(t，2H)3.20(d，1H)3.35(q，2H)3.72(d，1H)3.91(m，1H)4.04(m，1H)4.68(q，1H)7.65(t，1H)7.71(d，1H)8.01(s，1H)8.22(t，1H)8.35(m，2H)8.49(d，1H)8.89(d，1H)9.18(s，1H)
187 499.5 501.3   (CD3OD)1.16(m，3H)1.29(d，3H)1.41(t，3H)1.79(d，3H)2.82(t，2H)3.20(d，1H)3.74(d，1H)3.92(m，1H)4.04(m，1H)4.43(q，2H)4.69(q，1H)7.70(d，1H)7.87(t，1H)8.11(s，1H)8.35(d，1H)8.46(m，2H)8.75(d，1H)8.92(d，1H)9.34(s，1H)
188 486 488   (CD3OD)：8.91(m，1H)，8.65(m，1H)，8.47(m，1H)，8.31(m，2H)，8.29(m，1H)，7.96(m，1H)7.73(m，1H)，7.19(m，1H)，4.08(m，2H)，3.90(m，2H)，3.72(m，4H)，3.66(m，4H)，3.37(m，2H)，1.24(t，3H)
189 487 489   (CD3OD)：8.89(d，1H)，8.69(d，1H)，8.61(d，1H)，8.41(t，1H)，8.32(d，1H)，8.20(dd，1H)7.95(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，4.42(q，2H)，4.09(m，2H)，3.86(m，2H)，3.70(m，4H)，3.33(m，4H)，1.24(t，3H)
190 388.38 390.19   1.2(t，3H)，3.3(m，2H)，3.5(s，3H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，7.95(br s，1H)，8.0(s，1H)，8.6(s，1H)，9.05(d，2H)
  191   359.3   361.2   -
  192   446.4   448.3   -
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
193 474.2 476.4   (CD3OD)9.14(s，1H)，9.08(d，2H)，8.91(s，1H)，8.39(d，1H)，8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(dd，1H)，4.72(s，2H)，4.48(q，2H)，3.81(t，2H)，3.56(t，2H)，3.46(q，2H)，3.41(s，3H)，1.44(t，3H)，1.43(t，3H)
194 486.1 488.1   (CDCl3)12.31(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.93(d，2H)，8.58(s，1H)8.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.50(d，1H)，7.24(dd，1H)，4.46(q，2H)，3.78(m，2H)，3.72(s，2H)，2.78(d，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，1.17(d，6H)
195 - -   11.5(br s，1H)，9.19(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.88(d，1H)，8.45(m，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，1H)，7.77(d，1H)，7.60(d，1H)，4.57(s，2H)，4.47(br d，2H)，4.32(q，2H)，3.90(br m，4H)，3.32(br s，4H)，2.80(d，6H)，1.34
197 460.2 462.2   (CD3OD&CDCl3)：8.98(d，2H)，8.85(d，1H)，8.60(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.67(d，1H)，7.40(dd，1H)，4.37(q，2H)，3.81(s，2H)，3.60(t，2H)，3.37(s，3H)，2.74(t，2H)，2.38(s，3H)，1.41(t，3H)
198 459.3 461.2   (CD3OD)：8.95(d，2H)，8.83(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15(d，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.39(dd，1H)，3.79(s，2H)，3.59(t，2H)，3.36(q，2H)，3.35(s，3H)，2.72(t，2H)，2.36(s，3H)，1.24(t，3H)
  199   488   490   -
  200   487   489   -
  201   488   490   -
  202   487   489   -
203 489 491   9.06(m，4H)，8.50(d，1H)，7.98(d，1H)，7.54(t，1H)，4.79(t，2H)，4.31(q，2H)，4.01(m，2H)，3.79(m，2H)，3.67(m，2H)，3.56(m，2H)，3.25(m，2H)1.33(t，3H)
204 488 490   (CD3OD)：9.02(m，4H)，8.75(s，1H)，7.97(d，1H)，7.52(m，1H)，4.88(m，2H)，3.75-3.73(m，10H)，3.35(m，2H)，1.25(t，3H)
205 400.1 402.1   1.31(t，3H)2.70(s，3H)4.32(q，2H)7.55(t，1H)8.00(s，1H)8.09(d，1H)8.14(t，1H)8.39(s，1H)8.44(d，1H)8.70(d，1H)8.81(d，1H)9.19(s，1H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
206 458.1 460   (CD3OD)9.41(d，2H)，8.92(m，1H)，8.80(d，1H)，8.48(m，2H)，8.10(br s，1H)，7.84(m，1H)，4.76(s，2H withwater peak)，4.42(q，2H)，4.11(br m，2H)，3.95(nr m，2H)，3.71(br m，2H)，3.45(br m，2H)，1.42(t，3H)ppm.
207 457.2 459.1   (CD3OD)9.33(s，2H)，8.89(d，1H)，8.53(d，1H)，8.44(d，1H)，8.20(m，1H)，8.04(d，1H)，7.63(m，1H)，4.76(s，2H，withwater peak)，4.12(br m，2H)，3.94(br m，2H)，3.71(br m，2H)，3.44(br m，2H)，3.39(q，2H)，1.25(t，3H)ppm
  208   391   393   -
209 441.1 443   (CD3OD)1.43(t，3H)4.50(s，2H)4.89(s，2H)7.55(t，1H)8.10(d，1H)8.20(s，1H)8.87(d，1H)9.01(s，1H)9.10(d，2H)9.30(s，1H)
210 472.4 474.2   (CD3OD)9.25(s，1H)，9.02(d，2H)，8.87(d，1H)，8.65(d，1H)，8.18(s，1H)，8.08(d，1H)，7.54(dd，1H)，4.88(s，2H)，4.49(q，2H)，4.27(br s，1H)，3.68(m，4H)，3.40(s，3H)，2.32(m，2H)，1.45(t，3H)
211 471.2 473.1   (CD3OD)9.16(s，1H)，8.98(d，2H)，8.76(d，1H)，8.48(d，1H)，8.05(s，1H)，7.91(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.27(br s，1H)，3.69(m，4H)，3.40(s，3H)，3.38(q，2H)，2.32(m，2H)，1.26(t，3H)
212 485.2 487.3   (CD3OD)9.16(s，1H)，9.03(d，2H)，8.87(s，1H)，8.50(d，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，1H)，7.54(dd，1H)，4.75(s，2H)，4.49(q，2H)，4.06(s，2H)，3.74(br s，4H)，3.06(s，3H)，1.45(t，3H)
213 484.2 486.2   (CD3OD)9.16(s，1H)，9.01(d，2H)，8.78(s，1H)，8.52(d，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.07(s，2H)，3.75(br s，4H)，3.38(q，2H)，3.06(s，3H)，1.26(t，3H)
214 - 350.1   12.28(br.s，1H)；11.77(br.s，1H)；9.73(s，1H)；9.08(d，2H)；8.49(d，1H)；8.37(m，1H)；8.08(d，1H)；7.94(m，1H)；7.59(t，1H)；4.32(q，2H)；2.30(s，3H)；1.32(t，3H).
215 502.4 504.1   (CD3OD)9.17(s，1H)，9.02(d，2H)，8.85(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，1H)，7.53(dd，1H)，4.81(d，1H)，4.77(d，1H)，4.48(q，2H)，4.18(br s，2H)，3.75(m，4H)，3.47(s，6H)，1.45(t，3H)
216 347.2 349.1   12.28(br.s，1H)；10.22(br.s，1H)；9.53(s，1H)；9.08(d，2H)；8.41(d，1H)；8.29(m，1H)；7.98(d，1H)；7.83(m，1H)；7.57(t，1H)；7.22(m，1H)；3.26(dq，2H)；2.31(s，3H)；1.15(t，3H).
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
217 501.4 503.1   (CD3OD)9.15(s，1H)，9.03(d，2H)，8.85(s，1H)，8.43(d，1H)，8.10(s，1H)，7.83(d，1H)，7.53(dd，1H)，4.78(d，1H)，4.74(d，1H)，4.18(br s，2H)，3.74(m，4H)，3.47(s，6H)，3.38(q，2H)，1.26(t，3H)
218 456 458   (CD3OD)1.24(t，3H)，3.38(m，2H)，3.57(bs，4H)，3.99(bs，4H)，4.63(s，2H)，7.68(m，1H)，7.73(m，1H)，8.02(s，1H)，8.24(t，1H)，8.48(m，1H)，8.49(d，1H)，8.9(d，1H)，9.13(s，1H).
219 - -   12.25(s，1H)；11.75(s，1H)；9.61(d，1H)；9.07(d，2H)；8.45(s，1H)；8.11(s，1H)；8.02(d，1H)；7.59(t，1H)；4.31(q，2H)；2.38(s，3H)；2.29(s，3H)；1.32(t，3H).
220 502.3 504.2   (CD3OD)9.10(d，1H)，9.05(d，2H)，8.91(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.69(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.73(d，1H)，4.69(d，1H)，4.49(q，2H)，4.17(br s，2H)，3.70(m，4H)，3.46(s，6H)，1.44(t，3H)
221 501.3 503.2   (CD3OD)9.09(s，1H)，9.05(d，2H)，8.86(s，1H)，8.29(d，1H)，8.09(s，1H)，7.67(d，1H)，7.54(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.67(d，1H)，4.17(br s，2H)，3.71(m，4H)，3.47(s，6H)，3.39(q，2H)，1.26(t，3H)
222 - 559   (CDCl3)12.29(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.94(d，2H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(d，1H)，7.50(d，1H)，7.25(dd，1H)，4.46(q，2H)，3.75(s，2H)，3.50(m，4H)，2.51(m，4H)，1.47(s，9H)，1.41(t，3H)
223 513.2 515.14   1.1(d，6H)，1.3(t，3H)，3.5(m，4H)，3.7(br s，2H)，4.3(q，2H)，4.5(br s，2H)，4.65(m，1H)，7.5(t，1H)，7.7(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.0(d，2H)，9.05(d，1H)
224 457.207 459.207   (CD3OD)9.54(s，1H)，9.28(s，1H)，9.22(d，1H)，8.97(d，1H)，8.93((d，1H)，8.85(br s，1H)，8.27(t，1H)，8.20(br s，1H)，7.71(d，1H)，4.63(s，2H)，4.48(q，2H)，4.05(br s，4H)，3.44(br m，4H)，1.44(t，3H)ppm
225 472.2 474.49   (CD3OD)9.0(d，1H)，8.95(m，1H)，8.6(s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.55(m，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s，2H)，3.4(q，2H)，3.0(s，6H)，1.3(t，3H).
226 562.3 564.2   (CD3OD)9.0(d，1H)，8.9(m，1H)，8.6(s，1H)，8.5(s，1H)，8.3(s，1H)，8.25(s，1H)，7.9(s，1H)，7.55(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，5.2(s，2H)，4.5(s，2H)，4.0(s，2H)，3.4(q，2H)，3.0(s，6H)，1.3(t，3H)
227 389 391 -
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
  228   457.3   459.1   -
  229   456.3   458.1   -
  230   433.3   435.1   -
231 487 489   (CD3OD)9.30(s，2H)，9.04(d，2H)，8.89(d，1H)，8.11(d，1H)，7.54(t，1H)，4.46(q，2H)，4.02(m，2H)，3.59(m，2H)，2.89(m，2H)，1.44(t，2H)，1.13(t，3H)ppm.
232 456.3 458.3   (CD3OD)9.22(s，1H)，9.05(d，2H)，8.92(s，1H)，8.78(d，1H)，8.17(s，1H)，8.08(d，1H)，7.54(dd，1H)，4.42(s，2H)，3.,52(m，4H)，3.39(q，4H)，3.28(m，4H)，1.26(t，3H)
233 - 459.1   (CD3OD)9.22(s，1H)，9.06(d，2H)，8.96(s，1H)，8.77(d，1H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，7.56(dd，1H)，4.49(q，2H)，4.42(s，2H)，3.,52(m，4H)，3.29(m，4H)，1.45((t，3H)
234 - 537   (CD3OD)9.22(s，1H)，9.04(d，2H)，8.90(s，1H)，8.54(d，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.54(dd，1H)，4.78(s，2H)，4.49(q，2H)，3.69&3.63(m，8H)，3.00(s，3H)，1.45(t，3H)
235 534.2 536.1   (CD3OD)9.20(s，1H)，9.02(d，2H)，8.82(s，1H)，8.52(d，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.78(s，2H)，3.69&3.62(m，8H)，3.39(q，2H)，3.00(s，3H)，1.25(t，3H)
236 496.4 498.3   (CD3OD)9.28(s，1H)，9.06(br s，2H)，8.96(s，1H)，8.85(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.56(br s，1H)，4.49(q，2H)，4.42(s，2H)，3.73(br s，4H)，3.35(br s，4H)，3.01(br s，1H)，1.45(t，3H)，1.20(br s，2H)，1.00(br s 2H)
237 496.4 498.3   (CDCl3)11.82(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.71(br s，2H)，8.48(s，1H)，7.89(d，1H)，7.79(s，1H)，7.42(d，1H)，7.05(brs，1H)，3.71(s，2H)，3.46(q，2H)，2.70&2.55(m，8H)，1.28(t，3H)，0.45-0.41(m，4H)
238 447.2 449   12.35(s，1H)；9.07(d，2H)；8.82(s，1H)；8.41(d，1H)；8.13(s，1H)；7.95(d，1H)；7.57(t，1H)；6.7-5.2(br.s，4H)；4.38(s，2H)；4.32(q，2H)；3.92(br.d，4H)；3.32(br.d，4H)；1.33(t，3H).
239 490.1 492.2   (CD3OD)9.21(s，1H)，9.05(d，2H)，8.92(s，1H)，8.54(d，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.78(s，2H)，4.49(q，2H)，4.01(br dd，2H)，3.74(br d，2H)，3.43(br dd，2H)，3.27(br d，2H)，1.45(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
240 471.3 473   (CD3OD)9.28(s，1H)，9.05(br s，2H)，8.96(s，1H)，8.89(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55(br s，1H)，4.49(q，2H)，4.39(s，2H)，3.64-3.13(m，8H)，3.00(s，3H)，1.45(t，3H)
241 - 531.01   1.3(t，3H)，1.55(d，3H)，3.3(br s，4H)，3.9(br s，4H)，4.0(q，1H)，4.35(q，2H)，4.6(s，2H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)，8.4(d，1H)，8.42(s，1H)，8.7(s，1H)，8.8(d，1H)，9.15(s，1H)，11...2(brs，1H)
242 486.2 488.1   (CD3OD)9.33(s，2H)，8.92(d，1H)，8.79(d，1H)，8.47(m，2H)，8.09(d，1H)，7.84(m，1H)，4.42(q，2H)，4.05(m，2H)，3.67(m，2H)，3.39(m，2H，underneathsolvent peak)，3.00(m，2H)，1.42(t，3H)，1.28(d，6H)ppm
243 488.2 490.05   1.3(t，3H)，3.2(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，3.9(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(q，2H)，4.8(m，2H)，7.6(7，1H)，8.1(d，1H)，8.2(br s，1H)，8.6(d，1H)，8.65(d，1H)，8.8(d，1H)，9.05(d，2H)，11.6(br s，1H)，12.7(br s，1H)
244 457.21 459.09   1.35(t，3H)，2.8(br s，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.55(m，2H)，4.3(m，2H)，4.35(q，2H)，7.6(t，1H)，8.1(d，1H)，8.3(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.05(d，2H)，11.2(br s，1H)，12.4(br s，1H)
245 529.2 531.1   (CD3OD)9.08(d，1H)，9.01(d，2H)，8.82(d，1H)，8.30(d，1H)，8.04(d，1H)，7.68(d，1H)，7.51(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.47(q，2H)，4.22(s，2H)，3.91(br s，4H)，3.49(br s，4H)，3.43(s，3H)，1.44(t，3H)
246 555.3 557.1   (CD3OD)9.23(s，1H)，9.04(d，2H)，8.90(s，1H)，8.56(d，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.49(q，2H)，4.12-3.84(m，6H)，3.57(br s，4H)，3.48(br s，1H)，2.18(m，2H)，1.97(m，2H)，1.45(t，3H)
247 485.1 487   (CD3OD)9.34(s，2H)，8.93(d，1H)，8.80(d，1H)，8.48(m，2H)，8.10(d，1H)，7.85(t，1H)，4.88(s，2H)，4.44(q，2H)，4.21(s，2H)，3.86(m，2H)，3.79(m，2H)，3.09(s，3H)，1.42(t，3H)ppm.
248 458.15 460.02   1.23(t，3H)3.17(m，4H)3.65(m，4H)4.34(q，2H)4.77(s，2H)7.57(t，1H)8.11(s，1H)8.61(s，1H)9.06(d，2H)9.39(s，2H)9.87(br s，2H)
249 472.3 474   (CD3OD)9.17(s，1H)，9.04(d，2H)，8.92(s，1H)，8.45(d，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.68(s，2H)，4.69(q，2H)，4.11(dd，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.57(m，2H)，3.03(dd，1H)，1.44(t，3H)，1.26(d，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
250 499.2 501.3   (CD3OD)9.25(s，1H)，9.06(d，2H)，8.97(s，1H)，8.84(d，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，1H)，7.56(dd，1H)，4.49(q，2H)，4.37(s，2H)，3.65-3.12(m，9H)，1.46-1.43(m，9H)
251 514.9 517   (CD3OD)9.27(s，1H)，9.05(d，2H)，8.95(s，1H)，8.86(d，1H)，8.25(s，1H)，8.16(d，1H)，7.56(dd，1H)，4.49(q，2H)，4.46(s，2H)，3.81-3.50(m，12H)，3.44(s，3H)，1.45(t，3H)
252 527.2 529   (CD3OD)9.06(s，1H)，8.97(d，2H)，8.76(s，1H)，8.28(d，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，1H)，7.49(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.45(q，2H)，3.99(br s，4H)，3.49(br s，4H)，2.99(hept，1H)，1.44(t，3H)，1.14(d，6H)
253 502 504   (CD3OD)9.08(d，2H)，8.73(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.92(m，1H)，7.77(d，1H)，7.64(m，1H)，4.67(s，2H)，4.48(q，2H)，4.01(s，2H)，3.65(m，4H)，3.06(m，2H)，1.43(t，2H)，1.13(t，3H)ppm.
254 454.17 456.02   14.52(s，1H)；9.22(s，2H)；9.05(d，2H)；8.56(d，1H)；8.04(d，1H)；7.74(s，1H)；7.62(s，1H)；7.55(t，1H)；6.8-5.6(br.s)；5.79(s，2H)；4.33(q，2H)；2.62(s，3H)；1.33(t，3H).
255 530.17 532.03   1.1(d，6H)，1.35(t，3H)，2.3(s，6H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，3.9(s，2H)，4.3(q，2H)，4.6(s，2H)，4.65(m，1H)，7.7(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(dt，1H)，8.3(s，1H)，8.4(dd，1H)，8.8(d，1H)，8.85(m，1H)，9.1(s，1H)
256 486.23 488.05   1.3(d，6H)，1.35(t，3H)，3.1(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6(m，4H)，4.3(q，2H)，4.8(m，2H)，7.6(t，1H)，7.9(s，1H)，8.5(s，1H)，8.9(s，2H)，9.05(d，1H)，10.5(br s，1H)
257 499.2 501.1   (CD3OD)9.34(s，2H)，8.93(m，1H)，8.81(d，1H)，8.49(m，2H)，8.11(d，1H)，7.85(t，1H)，4.87(s，2H)，4.42(q，2H)，4.11(br s，2H)，3.87(br m，4H)，3.71(m，3H)，1.48(d，6H)，1.42(t，3H)ppm.
258 571.3 573.1   (CDCl3)12.75(br s，1H)，12.29(s，1H)，8.94(d，2H)，8.92(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，8.04(d，1H)，7.59(d，1H)，7.25(dd，1H)，4.46(q，2H)，4.23(br s，1H)，3.86(d，1H)，3.80(d，1H)，3.65(d，1H)，3.19(ddd，1H)，2.86(d，1H)，2.66(d，1H)
259 - 473   (CD3OD)9.24(s，1H)，9.04(d，2H)，8.94(s，1H)，8.81(d，1H)，8.22(s，1H)，8.11(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.49(q，2H)，4.42(s，2H)，3.77-2.89(m，7H)，1.45(t，3H)，1.41(d，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
260 485.3 487.3   (CD3OD)9.24(s，1H)，9.06(d，2H)，8.96(s，1H)，8.83(d，1H)，8.23(s，1H)，8.11(d，1H)，7.56(dd，1H)，4.49(q，2H)，4.39(s，2H)，3.76(m，2H)，3.40(d，2H)，2.80(d，2H)，1.45(t，3H)，1.40(d，6H)
261 485.2 487   (CD3OD)9.23(s，1H)，9.06(d，2H)，8.97(s，1H)，8.82(d，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.56(dd，1H)，4.74(d，2H)，4.49(q，2H)，4.25(d，1H)，3.80-2.92(m，6H)，1.45(t，3H)，1.36(d，6H)
262 513.2 515   (CD3OD)9.10(s，1H)，9.02(d，2H)，8.85(s，1H)，8.31(d，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.46(q，2H)，3.92-3.16(m，8H)，2.48(q，2H)，1.86(m，2H)，1.44(t，3H)，1.14(t，3H)
263 - 557.3   (CD3OD)9.11(s，1H)，9.03(d，2H)，8.85(s，1H)，8.32(d，1H)，8.07(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.47(q，2H)，3.99-3.79(m，8H)，3.50-3.45(m，5H)，2.15(m，2H)，1.44((t，3H)
264 - 501.1   (CD3OD)9.10(s，1H)，9.03(d，2H)，8.85(s，1H)，8.62(d，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.46(q，2H)，4.12(s，2H)，3.46-3.01(m，10H)，1.80(m，2H)，1.43(t，3H)，1.04(t，3H)
265 - 531.1   (CD3OD)9.21(s，1H)，8.96(d，2H)，8.82(s，1H)，8.59(d，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.48(dd，1H)，4.75(s，2H)，4.42(q，2H)，4.12(q，2H)，3.83(br s，4H)，3.47(br s，4H)，1.38(t，3H)，1.23(t，3H)
266 543.2 545   (CD3OD)9.33(s，1H)，8.99(d，2H)，8.83(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.54(br s，1H)，4.93(m，1H)，4.89(s，2H)，4.49(q，2H)，3.90(br s，4H)，3.57(br s，4H)，1.45(t，3H)，1.29(d，6H)
  267   516   518   -
268 557.3 559.2   (CD3OD)9.08(s，1H)，8.969(d，2H)，8.78(s，1H)，8.29(d，1H)，8.01(s，1H)，7.67(d，1H)，7.49(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.45(q，2H)，3.93(d，2H)，3.85(br s，4H)，3.46(br s，4H)，1.96(m，1H)，1.43(t，3H)，0.98(d，6H)
269 553.3 555.1   (CD3OD)9.15(s，1H)，9.05(d，2H)，8.91(s，1H)，8.39(d，1H)，8.14(s，1H)，7.79(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.71(q，2H)，4.68(s，2H)，4.49(q，2H)，3.88(br s，4H)，3.49(br s，4H)，1.82(t，3H)，1.44(t，3H)
270 557.3 559.2   (CD3OD)9.11(s，1H)，9.03(d，2H)，8.84(s，1H)，8.31(d，1H)，8.05(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.46(q，2H)，3.96(br s，4H)，3.52(br s，2H)，3.44(br s，2H)，2.71(t，2H)，2.65(t，2H)，1.43(t，3H)
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
271 573.2 575.2   (CD3OD)9.12(s，1H)，9.05(d，2H)，8.86(s，1H)，8.32(d，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，1H)，7.53(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.46(q，2H)，4.37(s，2H)，4.21(s，2H)，3.98(br s，4H)，3.52(br s，2H)，3.47(br s，2H)，1.44(t，3H)
272 500.23 502.05   1.21(m，9H)3.17(s，1H)3.61(m，8H)4.32(q，2H)4.65(s，2H)7.56(t，1H)8.10(s，1H)8.58(s，1H)9.07(d，2H)9.30(s，2H)
273 476 478   9.29(s，2H)，8.66(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(m，2H)，7.59(m，1H)，4.76(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94-3.68(m，4H)，3.50-3.17(m，4H)，1.30(t，3H)
274 417.1 419   9.1(s，2H)，9.0(s，2H)，8.4(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(t，1H)，4.1-4.2(q，2H)，3.7(s，2H)，2.3(s，6H)，1.3(t，3H).
  275   466   468   -
276 445.1 447   1.33(t，3H)2.06(m，1H)2.26(m，1H)3.88(m，4H)4.33(q，2H)5.85(m，1H)6.97(d，1H)7.55(t，1H)7.91(s，1H)8.08(d，1H)8.52(m，2H)9.05(d，2H)12.44(br s，1H)
277 475.1 477   1.3(t，3H)，2.3(s，6H)，3.35(m，4H)，3.9(m，4H)，4.3(q，2H)，4.6(s，2H)，7.7(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(dt，1H)，8.3(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.75(d，1H)，8.8(br s，1H)，9.1(d，1H)，10.4(br s，1H)
278 502.1 504   1.3(t，3H)，3.2(s，3H)，3.4(br s，4H)，3.7(br s，4H)，3.8(br s，2H)，4.3(q，2H)，4.8(br s，2H)，7.55(t，1H)，8.0(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(s，2H)，9.05(d，2H)，11.8(br s，1H)，12.6(br s，1H)
  279   525.2   527   -
280 567.2 569   (CD3OD)9.11(s，1H)，9.03(d，2H)，8.83(s，1H)，8.33(d，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.46(q，2H)，3.94(m，4H)，3.59(q，2H)，3.47(m，4H)，1.44(t，3H)
281 458.15 459.98   9.11(br.s，2H)；9.09(s，1H)；8.82(d，1H)；8.78(br.s，1H)；8.64(d，1H)；8.28(s，1H)；8.10(dd，1H)；7.88(s，1H)；7.52(dd，1H)；5.38(m，1H)；5.5-4.2(br.s，4H)；4.32(q，2H)；3.45(m，1H)；3.37(m，1H)；3.12(m，2H)；2.05(M，1
282 514.2 516   10.05(m，1H)；9.24(m，1H)；9.15(d，2H)；8.82(d，1H)；8.67(d，1H)；8.31(s，1H)；8.12(m，1H)；7.90(s，1H)；7.53(m，1H)；5.52(m，1H)；4.32(q，2H)；3.78(m，1H)；3.55-2.88(m，4H)；2.12(m，1H)；2.02(m，1H)；1.88(m，1H)；1.33(t
  化合物号I-   M-1(obs)   M+1(obs)   1H NMR
283 519.15 521.02   1.3(t，3H)，2.35(s，12H)，2.8(s，3H)，.3.0-3.7(br s，10H)，4.3(q，2H)，4.7(brs，2H)，7.6(m，1H)，7.9(s，1H)，7.95(m，2H)，8.65(m，1H)，9.0(s，2H)
  290   487.1   489   -
  291   -   490   -
  292   482.1   484   -
  293   483   484.9   -
294 460.11 461.96   1.15(t，3H)，2.3(s，9H)，3.25(m，2H)，3.5(m，4H)，3.8(m，4H)，7.5(br s，1H)，7.6(m，1H)，7.95(m，1H)，8.0(s，1H)，8.1(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，8.7(d，1H)，10.3(br s，1H)
295 - -   (CD3OD)9.13(d，1H)，9.05(d，2H)，8.92(d，1H)，8.37(m，1H)，8.13(d，1H)，7.75(dt，1H)，7.55(t，1H)，4.70(s，2H)，4.49(q，2H)，3.62(m，4H)，2.47(m，4H)，1.44(t，3H)ppm
                      实施例27
促旋酶ATP酶分析
DNA促旋酶的ATP水解活性是通过将ADP经由丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶的产生与NADH的氧化相关联来测量的。这一方法以前已经描述过(Tamura和Gellert，1990，J.Biol.Chem.，265，21342)。
ATP酶分析是在含有100mM TRIS pH 7.6，1.5mM MgCl2，150mMKCl的缓冲溶液中于30℃下进行的。关联体系含有(最终浓度)2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，1mM DTT(二硫苏糖醇)，30μg/ml丙酮酸激酶，和10μg/ml乳酸脱氢酶。添加40纳摩尔浓度(nanomolar)酶(金黄色葡萄球菌的374kDa Gyr A2B2亚单位)和抑制剂的DMSO溶液(达到最终浓度4％)，将反应混合物在30℃下温育10分钟。然后通过添加ATP达到0.9mM最终浓度使反应开始，经过10分钟的时间测量在340纳米处的NADH消失速率。Ki值是从速率对浓度的分布图测定的。
发现本发明的化合物抑制促旋酶。在某些实施方案中，本发明的化合物以在上述分析中低于50nM的Ki值抑制促旋酶。
                      实施例28
Topo IV ATP酶分析：
由Topo4酶实现的ATP到ADP的转化与NADH到NAD+的转化相关联并通过在340nm处吸收率的变化来测量。
Topo4用抑制剂(4％二甲亚砜最终浓度)在缓冲剂中于30℃温育10分钟。
反应用ATP引发和在Molecular Devices SpectraMAX平板读出器上于30℃下连续监测速率达20分钟。抑制常数，Ki，是从拟合于紧密结合抑制剂的莫里森方程式(Morrison Equation)的速率/[抑制剂]的曲线测定的。
金黄色葡萄球菌Topo4缓冲剂：
100mM Tris 7.5，2mM MgCl2，200mM谷氨酸钾，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，1mM DTT，4.25μg/mL线性化DNA，50μg/mL BSA，30μg/mL丙酮酸激酶，和10μg/mL乳酸脱氢酶(LDH)。
大肠杆菌Topo4缓冲液：
100mM Tris 7.5，6mM MgCl2，20mM KCl，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，10mM DTT，5.25μg/mL线性化DNA，50μg/mLBSA，30μg/mL丙酮酸激酶，和10μg/mL乳酸脱氢酶(LDH)。
发现本发明的化合物抑制TopoIV。在某些实施方案中，本发明的化合物以在上述分析中低于50nM的Ki值抑制TopoIV。
                      实施例29
在液体介质中的敏感性试验
也通过在液体介质中的敏感性试验测试了本发明化合物的抗微生物活性。这一分析是在指导此类实践的最新NCCLS文件的指引下进行的：“M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically；ApprovedStandard-Fifth Edition(2000)”。其它出版物如“Antibiotics inLaboratory Medicine”(由V.Lorian编，Publishers Williams andWilKins，1996)提供了在实验室抗生素试验中的主要的实用技术。基本上，来自新划线平板的金黄色葡萄球菌的几个离散的细菌菌落(3-7个)被转移到合适的富集肉汤介质如MHB，对于在合成培养基上更不易生长的微生物适当补加。让它生长过夜达到高密度，随后进行1或2-千倍稀释，达到每mL 5×105至5×106CFU的接种密度。另外，新采集的菌落在37℃下温育约4到8小时，直到该培养物等于或超过0.5McFarland标准(每mL大约1.5×108个细胞)的混浊度和稀释到与以上相同的CFU/mL。在更方便的方法中，通过使用商购的机械装置(BBLPROMPT系统)来制备接种物，包括让五个菌落直接与在所述装置底部含有交叉划槽的棒(wand)接触，随后将该细菌悬浮在合适体积的盐水中。从这一细胞悬浮液稀释到合适的接种物细胞密度。用于试验的肉汤由补充了50mg/L的Ca2+和25mg/L的Mg2+的MHB组成。制备对照抗生素的标准稀释组并按照NCCLS标准M7-A5方法贮存，该稀释范围典型地是在128μg/mL到0.015μg/mL范围内(通过2-倍连续稀释)。试验化合物在同一天新溶解和稀释后用于实验；使用与以上相同的或类似的浓度范围。将试验化合物和对照物分配到多孔平板上并添加试验细菌，使得最终接种密度是约5×104CFU/每孔和最终体积是100μL。该平板在35℃下温育过夜(16到20小时)和用肉眼检查混浊度或用多孔平板读出器来定量分析。终点最小抑菌浓度(MIC)是所试验的微生物(金黄色葡萄球菌)没有生长的最低药物浓度。这些测定结果也与在以上两篇出版物中包含的合适表进行对比以确保抗菌活性的范围是在这一标准化分析的可接受范围内。
发现本发明的化合物在上述金黄色葡萄球菌MIC分析中具有抗微生物活性。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是很明显我们的基本构思可以加以改变以便提供其它利用本发明的产物和方法的实施方案。

Claims (31)

1.通式I的化合物：
Figure A2004800030860002C1
或它的药物学上可接受的盐，其中：
W选自氮，CH，或CF；
X选自CH或CF；
Z是O或NH；
R1是苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，其中：
R1被0-3个基团取代所述基团独立地选自-(T)y-Ar，R’，氧代，C(O)R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；
y是0或1；
T是直链或支链C1-4亚烷基链，其中T的一个亚甲基单元任选地被-O-，-NH-或-S-替代；
各R’独立地选自氢，C1-4脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员饱和环，不饱和环，或芳基环，其中：
R’被0-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素，氧代，Ro，N(Ro)2，ORo，CO2Ro，NRoC(O)Ro，C(O)N(Ro)2，SO2Ro，SO2N(Ro)2或NRoSO2Ro，其中：
各Ro独立地选自氢，C1-4脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员饱和环，不饱和环，或芳基环，而其中：
在R1的相邻位置上的两个取代基可以连在一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-7员饱和环，部分不饱和环，或芳基环；
Ar是3-8员饱和环，不饱和环，或芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的3-7员杂环，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，其中：
Ar被0-3个基团取代，所述基团独立地选自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，C(O)R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；
R2选自氢或C1-3脂族基团；和
环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-6员杂芳基环，条件是所述环在与连接于环B上的连接点邻近的位置上具有氢键受体，其中：
环A被0-3个基团取代，所述基团独立地选自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，卤素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’，而其中：
在环A的相邻位置上的两个取代基可以连在一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的5-7员饱和环，部分不饱和环，或芳基环。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A选自下列任选取代的环：
Figure A2004800030860003C1
或
Figure A2004800030860004C2
3.根据权利要求2的方法，其中环A是选自环a，f，l，s，w，y，或z中的任选取代的环：
Figure A2004800030860004C3
4.根据权利要求1的化合物，其中：
R1选自任选取代的苯基或具有1-2个氮原子的5-6员杂芳基环。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是任选取代的环，该环选自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1被0-2个基团取代，该基团独立地选自卤素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2选自甲基，乙基，异丙基，或环丙基。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式II-a：
或它的药物学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式III：
或它的药物学上可接受的盐，其中：
所述的吡啶酮环被0-2个基团取代，该基团独立地选自卤素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物具有通式III-a：
Figure A2004800030860005C3
或它的药物学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中：R’是氢或C1-4脂肪族基，并且其中：
R’任选被苯基或吡啶基取代。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式IV：
Figure A2004800030860006C1
或它的药物学上可接受的盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中Ar是具有1-2个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的任选取代的5-6员饱和环。
14.根据权利要求12的化合物，其中Ar是具有1-3个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的任选取代的5员杂芳基环。
15.根据权利要求12的化合物，其中Ar是具有1-3个氮原子的任选取代的6员杂芳基环。
16.根据权利要求12的化合物，其中Ar是任选取代的苯基。
17.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式V：
或它的药物学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的化合物，其中所述化合物具有通式VI：
Figure A2004800030860007C1
或它的药物学上可接受的盐。
19.根据权利要求8，11，12或17中任何一项的化合物，其中R2是乙基。
20.选自下列的化合物：
Figure A2004800030860007C2
Figure A2004800030860009C1
Figure A2004800030860010C1
Figure A2004800030860012C1
Figure A2004800030860013C1
Figure A2004800030860014C1
Figure A2004800030860015C1
Figure A2004800030860016C1
Figure A2004800030860017C1
Figure A2004800030860019C1
Figure A2004800030860020C1
Figure A2004800030860021C1
Figure A2004800030860025C1
Figure A2004800030860026C1
21.包括根据权利要求1的化合物，和药物学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物。
22.根据权利要求21的组合物，另外包括附加的治疗剂，该治疗剂选自抗生素，消炎剂，基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂，细胞因子拮抗剂，免疫抑制剂，抗癌剂，抗病毒剂，细胞因子，生长因子，免疫调节剂，前列腺素，抗血管增生化合物，或提高细菌生物体对抗生素的敏感性的药剂。
23.抑制在生物样品中或在患者体内促旋酶活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)根据权利要求21的组合物；或
b)根据权利要求1的化合物，进行接触的步骤。
24.抑制在生物样品中或在患者体内TopoIV活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)根据权利要求21的组合物；或
b)根据权利要求1的化合物，进行接触的步骤。
25.抑制在生物样品中或在患者体内促旋酶和TopoIV活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)根据权利要求21的组合物；或
b)根据权利要求1的化合物，进行接触的步骤。
26.减少在患者体内细菌量的方法，包括对所述患者施用下列物质的步骤：
a)根据权利要求21的组合物；或
b)根据权利要求1的化合物。
27.治疗、预防在患者体内细菌感染或减轻细菌感染的严重程度的方法，包括对所述患者施用下列物质的步骤：
a)根据权利要求21的组合物；或
b)根据权利要求1的化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中需要治疗的细菌感染的特征在于一种或多种下列细菌的存在：肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎克雷伯氏菌，肠杆菌属，变形杆菌属，绿脓假单胞菌，大肠杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌，炭疽杆菌，肺炎支原体，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原体，侵肺军团菌，表皮葡萄球菌，结核分枝杆菌，或幽门螺旋杆菌。
29.根据权利要求28的方法，其中需要治疗的细菌感染选自下列的一种或多种：尿路感染，呼吸道感染，肺炎，前列腺炎，皮肤或软组织感染，腹内感染，血流感染，或发热性粒细胞缺乏症患者的感染。
30.根据权利要求29的方法，进一步包括对所述患者施用附加治疗剂的步骤，该附加治疗剂作为其与所述化合物一起形成的多剂型的一部分或作为单独的剂型。
31.根据权利要求28的方法，进一步包括对所述患者施用提高细菌生物体对抗生素的敏感性的药剂的步骤。
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