TWI334416B - Gyrase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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TWI334416B TW093102200A TW93102200A TWI334416B TW I334416 B TWI334416 B TW I334416B TW 093102200 A TW093102200 A TW 093102200A TW 93102200 A TW93102200 A TW 93102200A TW I334416 B TWI334416 B TW I334416B
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David D Deininger
Anne-Laure Grillot
Yusheng Liao
Steven M Ronkin
Dean Stamos
Emanuele Perola
Tiansheng Wang
Arnaud Letiran
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Description

1334416 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關醫藥化學的領域及有關抑制細菌促旋酶和 Τορο IV之化合物，及其醫藥組合物。該等化合物可作為細 菌促旋酶和Τορο IV活性的抑制劑的使用。本發明也有關治 療哺乳動物細菌感染之方法和有關減少生物樣品中的細菌 量之方法。 【先前技術】 長久以來已認出抗生素的細菌，且在今天其被認為是嚴 重的全世界性健康問題。抗藥性的結果，一些細菌感染以 抗生素治療是困難的或甚至不能治療。這個問題因在某些 細囷株例如肺炎雙球菌（streptococcus pneumoniae)(SP)、結核 分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)和腸球菌中最近已發 展多重抗藥性而變得特別嚴重。抗萬古黴素之腸球菌的出 現特別地引起恐慌，因為萬古黴素為從前用於治療此感染 之唯一有效的抗生素，和已被認為是許多感染之"最後手段" 之藥物。而許多其他抗藥性細菌不會引起威脅生命之疾 病’例如腸球菌，擔心其會誘發抗藥性之基因流傳到其中 抗曱氧西林（Methicillin)性已普遍之更致命的生物例如金黃 色葡萄球菌（De Clerq，等人，Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance"，科學美國（Scientific American)，1998 年三月）。 另外所關切的是抗生素性如何很快地流傳。例如，直到 1960年代SP全世界性地對青黴素敏感，和在1987中只有
O:\90\90896.DOC 1334416 0.02%之SP株在美國具抗藥性。然而，到1995報告抗青黴素 的SP為約百分之七且在美國某些部分高至30%(路易士， FDA消費者雜誌（1995年九月）；Gershman in The Medical Reporter，1997) 0 醫院特別是起抗藥性生物的形成和傳播的中心之作用。 發生在醫院中的感染，已知為醫院感染，目前正變成愈來 愈嚴重的問題。每年有二百萬位美國人在醫院中感染，一 半以上的這些感染抵抗至少一種抗生素。疾病控制中心報 告在1992，超過13,000位的醫院病人死於抗生素治療之細 菌感染（路易 士，”The Rise of Antibiotic-Resistant Infections"， FDA消費者雜諸（FDA Consumer magazine)，1995 年九月）。 由於需要與抗藥性細菌和增加之可用藥物失敗戰鬥，對 於發現新穎抗生素已再生興趣。一種發展新抗生素的引人 策略為抑制DNA促旋酶，一種DNA複製所需且因此為細菌 細胞生長和分化所需之細菌酵素。促旋酶活性也與DNA轉 錄、改質和重組之事件有關。 促旋酶為拓樸異構酶（topoisomerase)之一，催化DNA之拓 樸異構物的互換之酵素的一族（通常參見，Kornberg及Baker, DNA複製（DNA Replication)，第 2版，第 12章，1992，W. Η· Freeman及Co·; Drlica，分子微生物學（Molecular Microbiology)， 1992，6，425; Drlica及Zhao，微生物學和分子生物綜覽 (Microbiology and Molecular Biology Reviews)，1997，61，377)。 促旋酶本身控制DNA超捲曲（supercoiling)及減輕當親代雙股 duplex之DNA股在複製過程期間被未捲繞時所發生之拓樸
O:\90\90896.DOC 1334416 應力。促旋酶也催化鬆弛之封閉環狀雙股DNA轉化至比較 有利於重組的負超螺旋（suPerhelical)形式。超捲曲反應機 制包括促旋酶包圍在DNA的一個區域之捲撓’在該區之雙 股斷裂，經由斷裂通過DNA的第二個區域’和再加入該等 斷裂股。該類裂解機制為型II拓樸異構酶（toPoisomerase)的 特性。超捲曲反應藉由ATP至促旋酶的結合驅動。ATP然後 在反應期間水解。此ATP結合和後來水解引起DNA-結合促 旋酶之構形改變，其對其活性是必需的。也已發現DNA超 捲曲（或鬆弛）的程度視ATP/ADP比而定。在ATP不存在下， 促旋酶只能夠鬆弛超捲曲之DNA。 細菌DNA促旋酶為一種由二個A(GyrA)和二個B亞單元 (GyrB)所組成之400千道耳吞（kilodalton)蛋白質四聚物。 DNA的結合和裂解與GyrA有關，然而ATP被GyrB蛋白質結 合和水解。GyrB由具有ATP酶活性的氨基端之區域，和與 GyrA和DNA互相作用的羧基端的區域所組成。對照上，真 核狀態的型II拓樸異構酶為可鬆弛負和正超螺旋，但不能夠 引入負超螺旋的均二聚物。理想地，根據細菌DNA促旋酶 的抑制作用之抗生素將對此酵素具選擇性且對真核狀態的 型II拓樸異構酶較不具活性。 廣泛使用之蒽醌類抗生素抑制細菌DNA促旋酶。蒽醌類 的例子包括早期化合物例如莕咬酸和奥素利酸（oxolinic acid)，以及後期更有效的氟E醌類例如諾氟沙星 (norfloxacin)，環丙沙星（ciprofloxacin)，和秋瓦沙星 (trovafloxacin)。這些化合物結合至GyrA且安定裂解之錯合
O:\90\90896.DOC 1334416 物，因此抑制全部促旋酶功能，導致細胞死亡。然而，抗 藥性也已認知為為此類化合物的問題（WHO報告，”蒽醌類 在食用動物中之使用和對人類健康的衝擊（Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health)”，1998)。使用蒽醌類，當使用其他種類之抗生素， 暴露於前化合物的細菌時常很快地發展到對相同種類的更 有效化合物的交叉抗藥性。 有少數結合到GyrB的已知抑制劑。例子包括香豆素、新生黴 素和可默黴素（coumermycin)Al、環p塞立定（cyclothialidine)、辛 諾立定（cinodine)和捨辛定（clerocidin)。香豆素已顯示非常緊 地結合到GyrB。例如，新生黴素製造與蛋白質之氫鍵的網 和幾種疏水性接觸。而新生黴素和ATP確實出現在ATP結合 位置内的結合，在二個化合物的結合取向中有最小的重 疊。重疊分部分為新生黴素的糖單元和ATP腺嘌呤（Maxwell， 微生物學的趨勢（Trends in Microbiology)，1997，5，102)。 對於抗香豆素的細菌，最普遍的點突變是在結合至香豆 素環之羰基的表面精胺酸殘基（大腸桿菌GyrB中的 Argl36)。而具有此突變之酵素顯示較低超捲曲和ATP酶活 性，他們也對被香豆素藥物之抑制作用較不敏感（Maxwell, 分子生物（Mol. Microbiol.)，1993，9，681)。 雖然為促旋酶超捲曲之有效抑制劑，但該等香豆素不被 廣泛地作為抗生素使用。他們通常是不適合的，由於他們 在細菌中的低滲透性、真核狀態毒性和不良水溶解度 (Maxwell，微生物學的趨勢（Trends in Microbiology)， O:\9O\90896.DOC -10- 1334416 1997, 5，102)。想要有一種克服這些缺點的新穎有效的GyrB 抑制劑。該等抑制劑將會是吸引人之抗生素候用物，沒有 煩擾其他類別抗生素之抗藥性問題的歷史。 Μ 延著環DN Α之複製叉運動可在複製錯合物前面和已複製 區域之後兩者產生拓樸變化（Champoux，J. J.，Annu. Rev. Biochem·，2001，70, 3 69-413)。而DNA促旋酶可誘發負超螺 旋以償還在複製叉前面的拓樸應力，一些過捲繞會擴散回 到在precatenanes中所產生之DNA的複製區域。如果不移 除，precatenanes的存在於複製的結束時會造成連結（連鎖） 之子分子。TopolV反應複製期間所形成的分開連鎖之子質 體以及precatenanes的移動，最後允許子分子分離成 (segragation)成子細胞。TopoIV係由二個ParC和2個parE亞 單元以C2E2四聚物所組成（其中c和E單體分別和促旋酶a 和的B單體同源），其需要ATP水解（在e亞單元的N_終端）以 重新起動酵素再進入催化循環。Topo IV在細菌中被高保存 且為細囷複製所必需的（Drlica和Zhao，Microbiol. Mol. Biol. Rev.，1997, 61，377)。 而一些注意已付序於對準Topo IV之parE的抑制劑，已廣 泛地研究較新蒽醌類對ParC區域的作用（Hooper，D. C., Clin. Infect. Dis.，2000, 31 (Suppl 2): S24-28)。已證明莫西 沙星（moxifloxacin)和加替沙星（gatifloxacin)具有抗促旋酶 和Topo IV之更平衡的活性，造成擴大的葛蘭氏陽性和葛蘭 氏陰性細菌範圍以及較低程度之因第一目標突變的抗藥 性。在該等情況中，靈敏度被第二目標對抗菌劑的敏感性 O:\90\90896.DOC • 11 - 1334416 限制。因此，可被多重基本目標有效地抑制之藥劑可 擴大範圍之效力、改良的抗菌效力、改良 的抗卓一目標穿 變的效力，及/或降低抗藥性之自發率。 ’'犬 當抗生素的細菌已變為重要公眾健康問題時，持續 發展更新和更有效的抗生素。更特而兮 ^ ^ 要一種抗生 素，，、表不-種不是先前用於治療細菌感染的新種類化人 物。該等化合物特別可用於治療在抗藥性細菌之形成和; 播變為成愈來愈普遍的醫院中之醫院感染。 【發明内容】 現已發現本發明的化合4勿，和其醫藥上可接受的組合物 作為促旋酶及TopolV的抑制劑是有效的。該等化合物具有 通式I :
或其醫藥上可接受的鹽，其中111、112、貿、又、2和環八如 下述所定義。 這些化合物，和其醫藥上可接受的組合物，可使用於治 療或減少細菌感染的嚴重性。特而言之，本發明的化合物 可使用於治療或減少尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚或 軟組織感染、腹内感染、jk流感染或熱性嗜中性白血球減 少（neutropenic)病人的感染之嚴重性。 O:\90\90896.DOC -12- ^334416 【實施方式】 本發明係有關一種式〗之化合物：
R2 或其醫藥上可接受的鹽，其中： 评選自氮、CH或CF ; X選自CH或CF ; Z為0或NH ; R1為苯基或具有1-3個獨立選自氧、氮或硫之雜原子的5-6 貝雜方基環，其中： R1 被 0-3個獨立選自-(T)y-Ar、R，、酮基、C02R，、 OR1、N(R|)2、SR·、no2、鹵素、CN、c(o)n(r，)2、 NR'C(0)R’、S〇2R，、S〇2N(Ri)2或NR，S〇2R，之基取代； y為o或l ; τ為直鏈或支鏈Ci·4亞炫基鏈，其中一個τ之亞甲基單位 可視需要選擇性被-〇-、-ΝΗ-或-S-置換； R'各自獨立選自氫、Cw脂族或5-6員飽和、不飽和，或 具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的芳基環，其中： R'被0-3個獨立選自卣素、酿I基、r〇、n(r0)2、〇R〇、 C〇2R°、NR〇C(0)R。、C(0)N(R°)2、S〇2R。、s〇2N(R〇)2或 NR°S02R°2基取代，其中： 〇;\90\90896.DOC •13- 1334416 R各自獨立選自氮、Ci_4脂族或5-6貝飽和、不飽和， 或具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的芳基環， 和其中： 二個在R1的相鄰位置上之取代基可一起形成5_7 員飽和、部份不飽和，或具有〇_3個獨立選自氮、氧 或硫之雜原子的芳基環；
Ar為3-8員飽和、不飽和，或芳基環，具有1-3個獨立選 自氮氧或硫之雜原子的3-7員雜環，或具有i_3個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中：
Ar被 0-3個獨立選自 R，、酮基、c〇2R,、〇R,、n(r,)2、 SR，、N02、_ 素、CN、c(〇)N(R，)2、NR,c(〇)R,、s〇2RI、 c(o)r'、S02N(R’)2或nr'so2r，之基取代； R2選自氫或（^_3脂族基；和 環A為一種具有丨-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5_6 員雜芳基環’其限制條件為該環在鄰近連接環B的點之位置 具有氫鍵受體，其中： 環A被0-3個獨立選自R，、酮基、c〇2R，、〇R，、N(Rt)2、 SR’、N〇2、齒素、CN、c(〇)N(Ri)2、nr，c(〇)r,、s〇j·、 S〇2N(R')2或NR’S02R’之基取代，和其中： 二個在環A的相鄰位置上之取代基可一起形成5_7員 飽和、部份不飽和，或具朴3個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子的芳基環。 如使用在本文t ’除非另有指示否則將應用下列定義。 片5吾視需要選擇性被取抑 " 饭取代之可與片語，，被取代或未被
O:\90\90896.DOC •14- 1334416 取代之’’交換使用。除非另有指示否則視需要選擇性被取代 基可在基之每個可取代之位置具有取代基且各取代彼 術語"脂族"或，，脂族基”，如使用在本文令，表示直鏈或支 鏈心-匸8烴鏈，其為完全飽和或包含一或多個不飽和單元， 或單環C3_CS烴或完全飽和或包含一或多個飽和單元但不是 方族之二環(VC〗2烴（在本文中也稱為"碳環"或"環.烷基”），其 具有連接到分子的其餘部分之單—點，其中在該二環環= 之各個環具有3_7個成員。例如，適當脂族基包括（但不限制 於）直鏈或支鏈縣、烯纟、块基和其混雜基例如（環烷基） 烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基。 …術語，，院基，，、，’烧氧基”、”經烷基”、”烧氧烷基"和"燒氧 叛基”，單獨使用或作為較大部分的部份包括一到十二個碳 原子之直鏈或支鏈鏈。術語”稀基"和"炔基"單獨使用或或作 為車义大部|的部f分包括二到+二個碳原子之直鍵或支鏈 鍵。 術雜原子表示氮、氧或硫且包括任何氮和硫的氧化 形式’和任何驗性氮四級化形式。術語”氮"也包括雜環環 的個可取代之氮。作為例子，在具有0-3個選自氧、硫或 氮雜原子的—飽和^份殘和環巾，氮可為N(如在3,4_ 氫2H-吡咯基）、NH(如在吡咯啶基中）或nr+(如Ν·取代之 吡咯啶基中）。 術語"不飽和”，如使用在本文中，表示部分具有-或多 個不飽和單元’且包括芳基環。
O:\90\90896.DOC -15· 1334416 桁m方基”單獨使用或 基"，"乍為較大部分的部份知^ ” W 基，烷氣基"，或”芳氧 ^ 1伤如在”芳烷 四個環成員之單产 m 土 ，係指具有總數為五到十 缔由 早;衣、二環和三環環系，盆中至/ 統中之環為芳族和其令八中至少一個在系 任·丨丨矣I丨丨 “、先中各¥包含3到7侗環成i 免 〇D方基可與術扭丨，装萁 衣成員。術 中定展交換使用。術語丨|芳基•丨如在· 中疋義也稱為雜芳基環系。 Μ如在下文 術语”雜環"、”雜谱其"4、" & 雜衣基或雜環的，'如使用在本文中f干且 有五到十四個環成員之非芳族單環、 =中表不具 中至少一戋多個 衣或二％環系，其 4夕個％成貝為雜原子，季 個環成員。 y、，.，中的各核包含3到7 術語"雜芳其丨丨，@彼y=t m 1 芳m二 為較大部分的部份如在，，雜 土 β雜芳烷氧基"中係指具有 成員 负〜数為五到十四個環 珉員之早％、二環和三環環系，1 H名分 ，、中至J —個在系統中之 夭至少一個在系統中之環包j -Μ ^ J ^ .. 岜3 一或多個雜原子， 乂「'统中的各環包含3到7個環成員。術語"雜芳基"可 /、術语"雜芳基環11或術語”雜芳族"交換使用。 2語"氫鍵受體，，，如使用在本文中，表示能夠接受氮鍵 的原子。典型的氫鍵受體為硫、氧或氮原子，尤其是sp2_ 混成的氮，氧或硫崎硫。較佳的氫鍵受體為s，混成的氮。 取代基或變數的組合僅在當該組合產生安定或化學能實 行的化合物時可被允許。安定化合物或化學能實行的化合 物為-種當在4代或以下的溫度、在無澄氣或其他化學反 應條件保持至少—個星期時不會實f上改變的化合物。 热習該項技術者顯而易知地本發明某些化合物可以互變 O:\9O\90896.DOC •16- 1334416 異構物形式存在，所有化合物的該等互變異構物形 發明範圍内。 ” 除非另有指示，否則本文所述之結構也意謂包括該結構 ^斤有立體化學形式；也就是’每個不對稱中心之尺和8植 :槿：Γ本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像 、 非鏡像異構混合物在本發Μ 。μ 說明，否則本文所述之m — u π除非另有 ^, 、，構描也思明包括不同點僅於存在 -個或多個富含同位素原隹 ^ ^ ^ 化口物。例如，具有氫被著 或碳被富含13c-或14c-之碳置換之本結構的化 表1 =::::二_合物可作為例—具 適當環A部分之例子陳述在下表】中。 N^\ a j5 b H 入NH e N*=\ /“N C 1Λ H d H n-n、 ν-ν 人Ν • Η 1 f n=n g N^=\ h Ν^\ m π k 1 f% Ν飞 々 q XI Λ> r P N^=\ 入0
S
O:\90\90896.DOC •17- 1334416
入。人力
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dd 〇飞 入卜
Sg hh 其中各mA如上述所定義可視需要選擇性被取代。 根據-具體實施例.，式！之環A為一種具有Μ個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子的5_員雜婪 ^ 丁丁 π〕貝雜方基ί衣，其限制條件為該環 在鄰近連接環Β的點之位置且有鍅為辨甘山 、 〜j I八百虱鍵叉體，其中該環A如本 文上述所定義地視需要選擇性被取代。 /艮據另一具體實施例，式1之環A為-種具有“3個氮之6· 貝雜方基¥ ’其限制條件為該環在鄰近連接環b的點之位置 具有氮原子，其中該環A如本文上述所定義地視需要選擇性 被取代。 在某些具體實施例中，式Ϊ之環A部分係選自環a、b、c、 d、e、f、g、h、i、j'k、hm、p'q、r's、t、vwx、 y' z' aa' bb、cc、化和“，其中各環A如上述所定義地視 需要選擇性被取代β 在其他具體實施例中，式][之環八部分為係選自環a、f、j、 s、w、丫和z ’其中各環A如上述所定義地視需要選擇性被取
O:\90\90896.DOC -18- 1334416 代。 當式I之環A為二環雜芳基環時，較佳二環環a部分包括苯 并嘍唑、苯并咪唑、苯并噚唑和喹啉。 根據一具體貫施例’式I的環A上的取代基，如果存在， 係選自酮基、n(r，)2、c(o)n(r，)2、co2R，、_ 素、n(r，）s〇2Ri、 C(0)R|、OR’、或R|。根據另一具體實施例、式J的環A上的 R'取代基包括甲基、乙基、丙基、哌畊基、哌啶基、或嗎 福啉基，其中該R，基視需要選擇性地被R。、N(R(>)2或〇R。取 代。 根據一具體實施例，式丨的！^基為視需要選擇性被取代之 本基。 根據另一具體實施例，式1的尺1基為一種視需要選擇性被 取代之具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5_員雜芳 基環。 根據另具體貫施例，式I的R1基為一種視需要選擇性被 取代之具有1_3個氮的5-員雜芳基環。 本發明另一具體貫施例係有關一種式j之化合物其中r1 為-種視需要選擇性被取代之具有卜2個氮的6•員雜芳基 環。 在某些具體實施例中，式嫩丨基係選自__種視需要選擇 !生被取代之苯基或具有1-2個氮的5·6員雜芳基環。在其他具 胃θΉ'Ι卜式I的Κ1基係選自—種視需要選擇性被取代之 ρ比啶-2-基、吡啶_3_基 啶-4-基、嘧啶_5_基、 吡啶-4-基、吡啶酮、嘧啶_2_基 嘧啶-6-基、咪唑·丨_基、咪唑_2_基
O:\90\90896.D〇C 1334416 咪唑-4-基或咪唑-5-基之環。根據另一具體實施例，式I的 R1基為p比咬-3-基，p比咬-4-基，n比咬酿|，續咬-5-基，或味嗤 -1-基的視需要選擇性被取代之環。 在某些具體實施例中，在式I的R1基上的取代基，當存在 時，係選自鹵素、酮基、-(T)y-Ar、R'、C02R’、OR'、N(R')2、 SR'、C(0)N(R')2、NR’C(0)R'、s〇2R，、S02N(R，)2、或 NR$〇2R·。根據其他具體實施例，在式I的Ri基上的取代 基’當存在時，係選自酮基、氟、氣、N(CH3)2、NHCH2CH3、 NH-環义丙基、NH2、NHC(0)CH3、C(0)NH環丙基、甲基、 乙基、三級-丁基、異丁基、環丙基、異丙基、CH2苯基、 CH2吡啶-3-基、〇H、OCH3、〇CH2CH3、OCH2苯基、OCH2 峨啶-3-基、CH2威啶基、CH2環丙基、或CH2CH2OCH3。 根據一具體實施例，R1被-(T)y-Ar取代，其中為一種直鏈 或支鏈C!·3亞烧基鏈，其中一個τ之亞甲基單位可視需要選 擇性被-0-、-NH-或-S-置換；根據另一具體實施例，τ為直 鏈或支鏈（^-3亞烷基鏈，其中一個τ之亞曱基單位被·〇_、 -ΝΗ_或-S-置換。本發明另一具體實施例係有關一種式j之化 &物，其中r被_(T)y_ ΑΓ取代及Ar為一種視需要選擇性被取 代之具有1-2獨立選自氧 '氮或硫的雜原子之5·6員飽和環。 根據另一具體實施例，式I的Ar基為一種視需要選擇性地被 取代之具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之％員雜芳 基環。根據另一具體實施例，式1的Ar基為一種視需要選擇 性地被取代之具有丨_3個氮的6_員雜芳基環。另一具體實施 例係有關-種式比化合物’其中^為視需要選擇性地被取
O:\90\90896.DOC •20- 1334416 代之苯基。 當式I的R1基被-(TVAr取代時，Ar±的取代基之例子包 括函素、OR，、R，、叫n2R，、喊、和 C(〇)Ri。
根據一具體實施例，當在式I之的相鄰位置上的二個取 代基-起形成視f要選擇性被取代之稠合至R1的環時，藉 此所形成之核包括5·6員飽和、部份不飽和，或具有㈡個獨 立地選自1、氧或硫之雜原子的芳基環。根據另一具體實 施例’該桐合至Ri之環係選自具有二個氧之％員飽和環或 具有二個氧之卜員飽和環。在該稠合至R1之環上的取代基 之例子包括鹵素，例如氟。 本發明一具體實施例係有關化合物，其中R2選自曱 基、乙基、異丙基、或環丙基。根據另一具體實施例，R2 為甲基或乙基。根據另一具體實施例，式1的尺2為乙基。 根據一具體實施例，本發明係有關式化合物，其中z 為NH。
根據另一具體實施例，本發明係有關式I之化合物，其中 Z為〇 〇 本發明的化合物落在PCT/US 01/48855所述化合物的種 類中。然而，申請者已發現環A部分之存在，如上述所定義， 賦予令人驚苛和料想不到地增加之促旋酶抑制，Topol V活 性，和抗微生物效力。 根據一具體實施例，本發明係有關一種式π之化合物： 0:\90\90896.DOC -21 -
1334416 或其醫藥上可接受的鹽，其中Z、R2和環A如上述所定義和 所述之咪唑環在4-位置視需要選擇性地被C(0)N(R,)2取代 及/或在2-位置被R1取代。因此’本發明另—具體實施例係 有關一種式ΙΙ-a之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中Z、R2、R'和環A如上述所定 義。 其他描述ΙΙ-a的R2和環A基之具體實施例為該等上式”斤 述者。 其他描述ΙΙ-a的R1基之具體實施例係選自氫或CN4脂族。 根據一具體實施例，本發明係有關一種式II或ΙΙ-a之化合 物，其中Z為NH。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種式II或II_a之化 O:\90\90896.DOC •22· 1334416 合物，其中Z為〇。 根據另一具體實施例’本發明係有關一種式III之化合物： Η
ζ>〇 R2
III 或其醫藥上可接受的鹽，其中z、R2和環A如上述所定義， 和所述之吡啶酮環被0-2個獨立選自-(CH2)y-Ar、鹵素、酮 基、R’、C02R'、〇ri、N(R.)2、SR,、c(〇)N(R,)2、NR,c(〇)R，、 SO2R'、S02N(R’）2或NRlS02R，之基取代。 其他描述式III之R2和環A基的具體實施例為該等上式“斤 述者。 其他描述在式III的吡啶酮環上的取代基之具體實施例為 該專上述式I之R1上的較佳取代基。 根據一具體實施例，.本發明係有關一種式ΠΙ之化合物， 其中Ζ為ΝΗ。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種式m之化合 物，其中Ζ為0。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種式In_a之化合 物，： O:\90\90896.DOC -23- 1334416
z>〇 R2 III-a 或其醫藥上可接受的鹽’其中z、R，、r2和環a如上述所定 義 其他描述式1114之R2基的具體實施例為該等上式工之R2 基所述者。 其描述在式III-a之環A的他具體實施例為該等上式J之環 A基所述者。 在某些具體實施例中，R，式In_a的吡啶酮環上的取代基 係選自氫或Cm脂族，其中R，視需要選擇性地被苯基或吡啶 基取代。在其他具體實施例中，在式爪心之吡啶酮環上的 取代基R|係選自甲基、乙基、三級_ 丁基、異丁基、環丙基' 異丙基、CH2笨基、CH2吡啶-3-基、CH2哌啶基、CH2環丙 基、或 CH2CH2OHH3。 根據一具體實施例’本發明係有關一種式ni-a之化合 物，其中Z為NH。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種式ni_a之化合 物，其中Z為〇。 本發明另一具體實施例有關一種式1¥之化合物： O:\90\90896.DOC •24- 1334416
z>〇 R2 或其醫藥上可接受的鹽 述所定義。 IV 其中 y、Z、T ' Ar、 R和環A如上 其他描述式IV的環a*r2基之具體實施例為 工 之環A和R2基所述者。 根據一具體實施例，式IV的Ar基為一種視需要選擇性地 被取代之具有卜2個獨立選自氧、敗或硫之雜原子的5_6員飽 和環。 根據另一具體實施例，式IV的^基為—種視需要選擇性 地被取代之具有1_3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5•員 雜芳基環。 根據另一具體實施例，式…的心基為一種視需要選擇性 地被取代之具有1-3個氮之6-員雜芳基環。 另一具體實施例係有關一種式IV之化合物，其中Ar為一 種視需要選擇性地被取代之苯基。 根據一具體實施例，本發明係有關一種式IV之化合物， 其中Z為NH。 在式IV的Ar基上之取代基的例子包括鹵素、〇R'、R·、 co2r'、S02R·、酮基、和c(〇)R'。 〇:\9〇y90$96.t)〇C -25- 1334416 R1
根據另—具體實施例’本發明係有關一種式IV之化合 物，其中Z為0。 本發明另一具體實施例係有關一種式乂之化合物： Μ 或其醫藥上可接受的鹽，其中y、z、R2和上述所定義。 其他t田述式V的R1和R2基之具體實施例該等上㈤式工的Rl 和R2基所述者。 根據一具體實施例，本發明係有關一種式V之化合物，其 中Z為NH。 弋的Ar基上之取代基的例子包括鹵素、〇RI、RI、 C〇2R,' S〇2R,、酮基、和C(〇)R，。 根據另一具赞眘始,, 本發明係有關一種式V之化合物， 其中Z為〇。
根據本發明另__ 體實施例係有關一種式乂〗之化合物 (PyAr
0:\90\90896.DOC -26- 1334416 或其醫藥上可接受的鹽’其中y、Z、T、Ar和R2如上述所定 義。 其他描述式VI的R2基之具體實施例為該等上述式I的r2 基所述者。 根據一具體實施例，式VI的Ar基為一種視需要選擇性被 取代之具有1·2個獨立選自氧、氮或硫的雜原子之5_6員飽和 環。 根據另一具體實施例，式¥1的斛基為一種視需要選擇性 被取代之具有1_3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5_員雜 芳基環。 根據另一具體實施例，式VI的Ar基為一種視需要選擇性 被取代之具有1-3個氮的6-員雜芳基環。 另一具體實施例係有關一種式VI之化合物，其中Ar為視 需要選擇性被取代之苯基。 根據一具體實施例，本發明係有關一種式VI之化合物， 其中Z為NH。 在式VI的Ar基上之取代基的例子包括鹵素、〇Ri、R，、 C02R’、S02R'、酮基、和C(0)R'。 根據另一具體實施例’本發明係與有關一種式VI之化合 物，其中Z為0。 式I的實例結構陳述於下表2中。 表2. •27·
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O:\90\90896.DOC •28- 1334416
1-25 1-26
1-35 1-30 1-31 1-32 O:\90\90896.DOC -29- 1334416
1-45 1-46 1-48
n. 7 7 ^-NH N: HN >=° —O
1-50 1-47
1-52 1-49 1-51 O:\90\90896.DOC -30- 1334416
1-63
1-64
1-65 1-66
1-67 1-68 1-69 1-70 O:\90\90S96.DOC -31 - 1334416
1-75 1-76 1-77 1-78 OH
1-83 1-84 1-85 1-86 O:\9O\90896.DOC •32 1334416
1-87 1-88 1-89 1-90
1-91 1-92 1-93 1-94
1-99 1-100 1-101 1-102 O:\90\90896.DOC •夕J - 1334416
1-116 1-117 1-118 1-115 O:\9O\90896.DOC 34- 1334416
1-123
1-124 1-125 1-126
1-127 1-128
1-129 1-130
1-132 1-133 1-134
1-131 O:\90\90896.DOC 35 1334416
-ΝΗ 1-135
Ο ^-ΝΗ Ν
1-137 1-138
1-139 1-140 1-141 1-142
Ο 1-143 1-144 1-145 1-146
1-147 1-148 1-149 1-150 O:\90\90896.DOC -36- 1334416
1-151 1-152 1-153 1-154
1-155 1-156 1-157 1-158
1-159 1-160 1-161 1-162
1-163 1-164 1-165 1-166 O:\90\90896.DOC •37- 1334416
1-171 1-172 1-173 1-174
1-175 1-176 1-177 1-178
1-179 1-180 1-181 1-182 O:\90\90896.DOC -38- 1334416
1-191 1-192 1-193 1-194
1-195 1-196 1-197 1-198 O:\90\90896.DOC -39- 1334416
1-207 1-208 1-209 1-210
1-211 1-212 1-213 1-214 O:\90\9O896.DOC -40 1334416
1-219 1-220 1-221 1-222
1-227 1-228 1-229 1-230 O:\90\90896.DOC •41 - 1334416
°^°
1-23 1 1-232 1-233 1-234
1-235 1-236 1-237 1-238
1-239 1-240 1-241 1-242
1-243 1-244 1-245 1-246 O:\90\90896.DOC -42· 1334416
1-247 1-248 1-249
1-250
1-25 1 1-252 1-253 1-254
1-259 1-260 1-261 1-262 O:\90\90896.DOC •43 - 1334416
1-272 1-271
1-273 1-274
1-276 1-277 1-278 O:\90\90896.DOC -44 1334416
1-287 1-288 1-289 1-290
1-291 1-292 1-293 1-294 O:\9O\90896.DOC -45 - 1334416
1-295 本發明之化合物一般可藉由熟習該項技術者已知用於類 似化合物的方法，如該等下示一般流程卜π，ΠΙ，和W和 下述實例舉例說明之方法製備。
流程I
⑻
CN 上述流程I表示一種製備可用於製備本發明化合物的N，_ 烷基-N-氰基脲類（3)之一般方法，其中Z為NH。在步驟 中，胺基氰（2)以在氫氧化鈉水溶液中的異氰酸烷酯處理， 以在酸化之後提供化合物3。熟習該項技術者應了解異氰酸 烷酯之變體可接受流程I之反應條件以形成N，_烷基_ N _氰基 脲類之變體。 O:\90\90396.DOC 46- 1334416
流程II
10 試劑和條件：（a)過硼酸鈉，HOAc ’ 55°C (b)環A，NaH ’ THF ; (c)NH3 » MeOH > EtOH » 80°C ； (d) R1-B(OH)2 > Pd(PPh3)4 > NaHC03，H20，THF，70〇C ; (e)H2，Pd/C，EtOAc ; (f)3， H2S04，95°C ; (g)2-甲基-2-硫假月尿（thiopseudourea)，R2-氯 甲酸醋。 上述流程II顯示製備一種本發明的苯并咪唑化合物之一 般方法，其中Z為NH或Ο。溴基-苯胺（4)以過硼酸鈉和乙酸 處理而形成二氟基-硝基化合物（5卜化合物5在氩化鈉存在 下以環A處理以提供二芳基化合物6。化合物6之其餘氟基以 O:\9O\90896.DOC -47- 1334416 氨置換以形成胺化合物（7八2-硝基-5-溴基苯胺（7)然後於步 驟（d)，在鈀存在下偶合至芳基硼酸，以形成三-芳基化合物 (8)。還原化合物8的硝基以形成二胺基化合物，其以ν'-烷 基-Ν-氰基脲（3)處理以形成式j的苯并咪唑化合物，其中ζ 為 ΝΗ(9)。 或者’中間物8可用以形成式I的化合物，其中ζ為〇。化 合物10係藉由，還原到二胺基化合物之後，根據L z Kruse 等人描述在J. Med. Chem. 1989，32，409-417之方法以2-曱基 -2-硫假脲和r2_氯甲酸酯處理8而形成。熟該項技術者應知 描述在上述流程〗！之反應可接受本發明之R1及環A的變體。 在一替代方法中’中間物8以N，N-二乙基羧基_2-曱基_2_ 硫假脲或N，N_二乙基脲醯胺基-2-甲基-2-硫假脲處理分別 地形成化合物10和9。N，N_二乙基羧基_2_曱基_2_硫假脲和 N，N-二乙基脲醯胺基_2_曱基_2_硫假脲描述在下述實例中。 流程ΠΙ
O:\9O«08%.DOC -48 - 1334416 試劑和條件：（a)pd(dppf)Cl2/KOAc，DMSO，80°C ;和（b) Cu(〇Ac)2Mb 咬，DMF。
上述流程III顯示一種使用實質上與該等Kiyomori A.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetradhedron Letters, 40 » (1999)2657-2660所述之方法製備式Π-a化合物的一般方 法。化合物7在Pd(dppf)/乙酸鉀存在下在DMSO中以二硼酸 酯處理以產生中間物11。化合物11在乙銅酸存在下以 4-C(0)N(R’）2·咪唑處理以形成4-C(0)N(R')2-咪唑-1-基化合 物12。式ΙΙ-a的化合物係如流程π，步驟（e)、（f)和（g)所述 從化合物12製備。 雖然4-C(0)N(R')2_咪唑用以舉例，但熟習該項技術者應 了解R1基之變體可接受步驟（c)之置換反應以形成本發明化 合物之變體。通常，硼酸酯中間物丨丨可以Ri_ _化物或r1_ 三氟甲烷磺酸鹽之變體處理，使用熟習該項技術者已知的 方法，形成中間化合物12,，如下所示。使用該等本文所列 或熟習該項技術者已知的方法，化合物12’可用於製備本發 明之化合物9和1〇 ,如上述流程所述。
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流程IV
試劑和條件：（a); (b)NH4〇H/二噚烷，回流；（C)pd(pph3)4/THF， 回流；和（d)Na2C03/DMF，加熱。 上述流程IV顯示一種製備式Π-a的化合物之替代方法。化 合物13被硝化而形成μ。化合物μ以氫氧化銨處理而形成 胺基化合物15。化合物15的溴基在THF中於Pd(PPh3)4試劑 存在下以BrZn-環A處理而形成化合物16。化合物16在碳酸 鈉存在下以4-C(0)N(R')2·味嗤處理而形成4_c(〇)n(R，）2-咪 唑-1-基化合物18。式ll-a的化合物然後如流程π，步驟（e)、 ⑴和（g)所述從化合物18製備。 熟習该項技術者應了解本發明化合物之變體可根據流程 I、II、III和IV的一般方法、該技藝中已知的方法和下述合 成實例製備。 本發明的化合物以酵素的化驗測定為促旋酶和τορο IV 之有效抑制劑。這些化合物也已顯示在抗微生物敏感性化
O:\90\90896.DOC -50- 1334416 驗中具有抗微生物活性❶在本發明中利用作為促旋酶或 Τορο IV的抑制劑之化合物的活性可在根據該技藝已知的 方法在活體外、活體内或細胞株中化驗。用於酵素和抗微 生物敏感性化驗兩者之條件陳述在下列實例中。 根據另一具體實施例，本發明提供一種組合物，其包含 本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受= 載體、佐劑或媒液。化合物在本發明組合物t的量為致使 在生物樣品或病人中可有效檢測地抑制促旋酶，τ〇ρ〇ιν， 或可測定地減少細g量之量。較佳地調配本發明組合物用 於投予至需該、组合物之病人。最#，調配本發明組合物用 於口服投予到病人。 術語”生物樣品”，如使用在本文中，包括（沒有限制）細胞 培養物或其萃取物；得自哺乳動物之生檢材料或其萃取 物，和血液、唾液、尿、糞、精液、淚或其他體液或其萃 取物。 在生物樣品中的促旋酶及/或τ〇ρ〇 Iv之活性的抑制作用 可使用於熟習該項技術者已知的多種目的。該等目的例子 包括（但不限制於）輸血、器官移植、生物樣品儲存和生物化 驗。 術語"病人”，如使用在本文中，表示一種動物，較佳哺 乳動物’和最佳為人。 術语醫藥上可接受的載體、佐劑或媒液，，係指不破壞與 其調配在一起之化合物的藥理學活性的非毒性載體、佐劑 或媒液。可使用於本發明組合物中之醫藥上可接受的載
O:\90\90896.DOC -51 - 1334416 體、佐劑或媒液包括（但不限制於）離子交換劑、氧化鋁、硬 脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質，例如人類血清白蛋白、緩 衝液物質例如魏鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和 植物脂肪酸的部分甘油脂混合物、水、鹽或電解質、例如 二精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、 膠體矽石、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、 聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉' 聚丙烯酸酯、 氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂肪。 術語，，可檢測地抑制”，如使用在本文中表示可測量的促 旋酶或τ〇Ρ〇ιν之變化，在包含該組合物和促旋酶或τ〇ρ〇ιν 的樣品和包含促旋酶或TGpQ IV而沒有該組合物的相等樣 品之間的活性。 如使用在本文中，術語"可測量地減少細菌量，，，如使用 在本文中表示在包含該組合物的樣品和只包含細菌的樣品 之間的細菌數的可測量變化。 "醫藥上可接受的鹽”表示本發明化合物的任何非毒性 鹽’其-旦投接受者’能夠直接或間接地提供本發明 的化合物或其抑制活性代謝產物或殘餘物。如使用在本文 中：術語"其抑制活性代謝產物或殘餘物"表示其代謝產物 或殘餘物也為促旋酶及Top〇 IV的抑制劑。 本發明化合物之醫藥上可接受的鹽包括該等得自醫藥上 可接受無機和有機酸和驗之鹽。適當酸鹽之例子包括乙酸
鹽、己"一酸鹽、藻酸趟、夭門久島缺BiS 天門冬虱酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺 酸鹽、硫酸風鹽、丁於臨 ΚΛ 11彳宁棣馱鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺
O:\9O\90896.DOC -52- 1334416 酸鹽、環戊烧丙酸鹽、二葡糖酸鹽（digluconate)、十二基硫 酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽 (glucoheptanoate) ' 甘油鱗酸鹽（glycerophosphate)、甘醇酸 鹽、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、漠 酸鹽、碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順-丁烯二酸 酯、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙 酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸酯、丙酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和 十一烷酸鹽。其他酸’例如草酸，其本身不為醫藥上可接 受的’可使用於製備在獲得本發明化合物和其醫藥上可接 受的酸加成鹽中作為中間物使用之鹽。 得自適當鹼的鹽包括鹼金屬（例如，鈉和鉀）、鹼土金屬（例 如’鎂）、敍和Ν+((^.4烷基h鹽。本發明也預見本文所揭示 之化合物的任何含鹼性氮之基的四級化作用。水或油_溶性 或分散性產物可藉由該等四級化作用獲得。 本發明的組合物可以口服、非經腸道、吸入喷霧、局部、 直腸、經鼻 '經頰、陰道或經由植入儲存物投予。術語"非 經腸道’’如使用在本文中包括皮下、靜脈内、肌肉内、關節 内、滑液囊内、胸骨内、鞠内、肝内、病灶内和顧内注射 或灌注技術。較佳，該等組合物以口服、腹膜内或靜脈内 投予。本發明組合物之滅菌注射形式可為水或油質懸浮 液。這些懸浮液可根據該㈣已知技術使用衫分散劑或 濕满誠懸浮劑調配。滅菌注射製劑也為在非毒性非經腸
O:\90\90896.DOC -53- 1334416 道-可接受的稀釋劑赤，六免丨 次，合知丨中之滅菌注射溶液或懸浮液， :在:’3丁二醇中的溶液。可使用之可接受的媒液和溶劑為 水、Rlnger氏溶液和等張氯化納溶液。除此之外，滅菌之 不揮發性油類習知可作為溶劑或懸浮介質使用。 為此目的，可使用任何混和不揮發性油包括合成單-或二_ 甘油脂。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生 射製劑中，如為天自然料上可接/用於主 衆上了接又的油類，例如撖欖油 咖油，尤其是他們的聚氧乙基化變體。這些油溶液或 懸淨液也可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如缓甲基纖維 或瓜使用於包括乳液和懸浮液之醫藥上可接受的劑型之 調配中的相似分散劑。為了調配也可使用其他一般使用之 界5· 11劑例如Tween，外㈣和普遍使用在醫藥上可接 受的固體、液體或其他劑型之製備中的其他乳化劑或生物 利用率增強劑。 月醫藥上可接梵的組合物可以包括(但不限制於)膠 囊、錠劑、水懸浮液或溶液之任何口服可接受的劑型而口 予在口服使用之錠劑的情況中，一般所使用之載體 匕括礼糖和玉米澱粉。也典型地加入潤滑劑，例如硬脂酸 鎮。。對於膠囊形式之口服投予，彳用的稀釋劑包括乳糖及 乾燥之玉米澱粉。當水懸浮液需要口服使用時，活性成分 與礼化和懸浮劑合併。如果需要，也可加入某些甜味、矯 味或著色劑。 或者，本發明醫藥上可接受的組合物可以直腸投予之栓 劑的形式投予。這些可藉由混合藥劑與在室溫為固體但在
O:\90\90896.DOC -54- 直腸度為液體且因此在直腸熔化以釋放藥物之適當非刺 激性賦形劑製備。該等材料包括可可奶油、蜂蝶和聚乙稀 二醇類。 本發明醫藥上可接受的組合物也可局部地投予，尤其當 m療之目標包括藉由局部施用容易接近的區域或器官時， 包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。適當局部調配物容易地 製備用於各該等區域或器官。 下腸遏的局部應用可以直腸栓劑調配物（參見上述）或適 田的灌腸調配物產生。也可使用局部經皮貼片。 對於局部應用，醫藥上可接受的組合物可調配成包含懸 净或溶解在一或多種載體中之活性組份的適當軟膏。用於 本發明化合物局部投予的載體包括（但不限制於）礦物油、液 體礦脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、 乳化蝶和水。或者’醫藥上可接受的組合物可調配成包含 懸浮或溶解在一或多種可接受載體中之活性組份的適當乳 液或乳膏。適當載體包括（但不限制於）礦物油，山梨糖醇酐 單硬脂酸酯，聚山梨酯60十六烷基酯蠟、鯨臘基醇、2_辛 基十二醇、苯曱醇和水。 為了眼用，醫藥上可接受的組合物可調配成在等張、pH 調節之滅菌鹽水中之微粒化懸浮液，或，較佳，在等張、 PH調節滅菌鹽水中之溶液，有或沒有防腐劑例如 benZyUlkonium氯化物。或者，為了眼用，醫藥上可接受的 組合物可調配成軟膏例如凡士林。 本發明醫藥上可接受的組合物也可藉由鼻用氣溶膠或吸
O:\90\90896.DOC -55- 1334416 入投予。該等組合物係根據醫藥調配技藝已知的技術製備 且可製備成在鹽水中之溶液，使用苯甲醇或其他適當防腐 劑、提高生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他 習知溶解化劑或分散劑。 最較佳地，本發明醫藥上可接受的組合物被調配為口服 投予。 在每天約0.01和約100毫克/公斤體重之間，較佳每天0.5 和約75毫克/公斤體重之間和最較佳每天約1和50毫克/公斤 體重之間的活性成分化合物的劑量含量可用於由細菌例如 肺炎雙球菌（streptococcus pneumoniae)、釀膿鏈球菌 (streptococcus pyogenes)、糞腸球菌（Enterococcus faecalis)、腸 球菌（Enterococcus faecium)、克雷白氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae )、腸細菌屬（Enterobacter sps.)、變形桿菌屬 (Proteus sps·)、綠膿桿菌、大桿腸菌、黏質沙雷氏菌（Serratia marcesens)、金黃色葡萄球菌、Coag. Neg. Staph、流感嗜血 桿菌（Haemophilus influenzae)、炭疽桿菌（Bacillus anthracis)、 肺炎黴聚菌（Mycoplasma pneumoniae)、莫拉斯氏菌屬 (Moraxella catarralis)、肺炎披衣菌（Chlamydia pneumoniae)、嗜 肺性退伍軍人桿菌（Legionella pneumophila)、結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)或幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)所引起之細 菌感染的預防及治療之單一治療。 典型地，本發明之醫藥組合物將投予每天從約1到5次或 或者，以連續灌注。或，可選擇地，本發明的組合物可以
O:\90\90896.DOC -56- 1334416 脈動調配物投予。該投予可作為慢性或急性治療使用。可 與載體物質合併產生單—劑型之活性成分的量將視欲治療 之宿主和投予之特定模態而改變。典型製劑將包含從約5% 到約95%之活性化合物（w/w)。較佳，該等製冑包含從約鳩 到約80%之活性化合物。 當本發明組合物包含式㈤化合物和—或多種額外治療 或預防藥劑的組合物時，化合物和額外藥劑二者都應以單 一治療之正常投予劑量的約丨〇%到8〇%之劑量含量存在。 -旦病人情況的改善’可投予本發明化合物、組合物或 組合物的一維持劑量’如果必需。其後，投予的劑量或頻 率’或兩者，可被減少（以症狀的函數）到維持改善情況的含 量，當症狀已減輕到所要程度時’應停止治療。然而，病 人在長期基礎上一旦任何再現或疾病症狀時，需要間歇治 療0 如熟習該項技術者應知的，可能需要低於或高於所列的 劑量。任何制病人的特殊劑量和治療㈣法將視多種因 素’包括所㈣定化合物的活性、年齡、豸重、_般健康 狀態、性別、日常飲食、投予時間、排泄的料、㈣组 合、疾病的嚴重性和期間及病人對疾病的素質和治療醫師 的裁判而定。 視特定情況，或欲治療或預防之疾病而定，額外治療劑， 其-般投予以治療或預防情況，也可出現在本發明組合物 中。如使用在此處中般投予以治療或預防特定疾病或情 況的額外治療劑’知道為，，適用於欲治療之疾病，或产況”。
OA9OV90896.DOC -57- 1334416 該等藥劑包括（但不限制於）抗生素、抗發炎劑、基質金屬蛋 白酶抑制劑'脂肪氧合囲抑制劑、細胞激素拮抗劑、免疫 抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞激素、生長因子、免疫 調節劑、前列腺素 '抗血管增生化合物或增加細菌生物對 抗生素的敏感性之藥劑。 增加細菌生物對抗生素的敏感性之藥劑為已知的。例 如，美國專利第5,523,288號、美國專利第5,783,561號及美 國專利第6，140,306號揭述使用殺菌劑/滲透性_增加的蛋白 質（BPI)以增加葛蘭氏陽性和葛蘭氏陰性細菌的抗生素敏 感性之方法。增加細菌生物之外膜浸透性的藥劑已由 Vaara’ M.描述在微生物綜覽（1992)第395-411頁中，和葛蘭 氏陰性細菌的致敏作用已被Tsubery，H.等人描述在j.Med Chem· (2000)第 3085-3092頁中。 根據另一具體實施例，本發明提供一種治療或減少病人 之細菌感染的嚴重性之方法，其包含將根據本發明之組合 物投予至該病人之步驟。 根據另一具體實施例，本發明提供一種在生物樣品中抑 制促旋酶之方法。 根據另一具體實施例，本發明提供一種在生物樣品中抑 制Topo IV之方法。 據另具體貫施例’本發明提供一種減少生物樣品中 的細囷量之方法。 根據另—具體實施例’本發明提供一種減少生物樣品中 的、、田菌里之方法，但尚包含使該生物樣品與一種增加細菌
O:\90\9O896.DOC -58- 1334416 生物對抗生素之敏感性的藥劑接觸的步驟。 本發明之醫藥組合物和方法通常可用於控制活體内的細 菌感染。可被本發明組合物和方法控制的細菌生物之例子 包括（但不限制於）下列生物：肺炎雙球菌（streptococcus pneumoniae)、曝膿鍵球菌（streptococcus pyogenes)、糞腸球菌 (Enterococcus faecalis)、腸球菌（Enterococcus faecium)、克雷 白氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae)、腸細菌屬（Enterobacter sps.)、變形桿菌屬（Proteus sps.)、綠膿桿菌、大桿腸菌、黏 質沙雷氏菌（Serratia marcesens)、金黃色葡萄球菌、Coag. Neg. Staph、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae)、炭疽桿菌 (Bacillus anthracis)、肺炎徽漿菌（Mycoplasma pneumoniae)、莫 拉斯氏菌屬（Moraxella catarralis)、流感嗜血桿菌（Η. influenzae)、肺炎披衣菌（Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性退伍 軍人桿菌（Legionella pneumophila)、結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)、幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)、肺炎披 衣菌（Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌 (Legionella pneumophila)、結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)或Helibacter pylori。 該等組合物和方法將因此可用於控制、治療或減少醫院 或非醫院感染的進展、嚴重性或效果。醫院使用的例子包 括（但不限制於）尿道感染，呼吸器官感染例如肺炎，外科創 傷感染，和血流感染（也已知為菌血症）。非醫院使用的例子 包括（但不限制於）尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚或軟組 O:\90\90896.DOC •59· 1334416 織感染、腹内感染及熱性嗜中 病人的治療。 f·生白血球減少（neutr〇penic) 術語".醫藥上有效量”係指有 之罝。術語”預防有效量"係指 細菌感染之量。 效治療或改善病人細菌感染 有效預防或實質上減少病人 =化合物可以控制活體内細菌感染含量和治療疾病 或減少由細菌媒介之效果的進展或嚴重性之習知方式使 =該等m療的方法，其劑量含量和需求可由該等熟習該 項技術者從有使用之方法和技術中選擇。 例如：本發明的化合物可與醫藥上可接受的佐劑合併， 用：醫樂上可接受的方式和有效減少感染或疾病的嚴重性 之里投予至患有細菌感染或疾病之病人。 或者’本發明的化合物可传 便·用於延長時間治療或防止個 人細菌感染或疾病的組合物戎方、、表儿人* 口物玖方去。化合物可單獨或與本 I明之其他化合物·-起以赫诚$* * 4/ 交Μ根據酵素抑制劑在醫藥組合物中 之習知利用的方式使用於兮笪έ人* 、m %忑寺組合物中。例如，本發明的 化口物可與習用於疫苗之醫藥上可接受的佐劑合併且以預 防有效量投予以經過延長時間之抗細菌感染或疾病而保護 個體。 式I的化合物也可與其他抗生素—起共投予以增加抗各 種細菌感染的治療或預防效果。當本發明的化合物以與其 他藥劑組合治療而投予時，他們可連續地或同時地投予至 病人。或者，根據本發明之醫藥或預防組合物包含式〗的化 合物和另外的治療或預防劑之組合物。
O:\90\90896.DOC •60- 1334416 上述額外治療劑可與含抑制劑之組合物分開地投予，以 夕劑里服用去。或者，這些藥劑可為與抑制劑混合成單一 組合物之單一劑型之部分。 ，了更完全了解本發明，陳述下列實例。這些實例僅為 了說明且以任何方式不解釋為限制本發明的範圍。 實例 貝丨上 、5-漠基_l，3-二氟基_2_石肖基苯：於5rc授掉下，經丄小時以 逐滴方式將4 -漠基-26 - ’· 一氟本胺在乙酸（10毫升）中的溶液 加到過棚酸鈉四水合物（1.〇4克，5毫莫耳）在乙酸⑽毫升） 中的懸浮液。在5 5。(：下攪拌額外3小時之後，使溶液冷卻到 室溫和過濾'。缝倒進冰，及以乙酸乙料取兩次。合併 之有機萃取物以5 X 1 go毫升部分的水、鹽水連續地洗務， 乾燥（MgSQ4) ’和在真空中濃縮。所得殘餘物藉由在石夕凝膠 上以乙酸乙S旨：己烧（1 : 2G)溶離之管柱色層分析法純化以 提供780毫克之呈黃褐色@體的標題化合物。1hnmr 5 7.32(dt,2H)。 實例2 (✓臭基3氣基2_確基_苯基）_ih_p比嗤：口比。坐（η毫克， 1.05毫莫耳）在THF(1毫升）中的溶液加至氫化納（44毫克， 1.1毫莫耳，60%油分散）在彻(4毫升）中的在〇£>c下授掉之 懸浮液。所得混合物在〇t下攪拌5分鐘及加入5·溴基]，3_ 二敗基-2-确’基苯（238毫克’ i毫莫耳心师毫升）中的溶 液。混合物在室溫下授拌i小時，藉由加水（1毫升）停止反
O:\90\90896.DOC -61 · 1334416 應，然後分溶在水（20毫升）和乙酸乙酯（5〇毫升）之間。有機 層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，和在真空中濃縮。殘餘物藉 由管柱色層分析法在矽凝膠上以乙酸乙酯：己烷（1:6)溶離 屯化以^供240宅克（86%)的標題化合物。ljj nmr (cdc13) 占 6.55 (t，1H)，7.45 (d，1H)，7.60 (S，1H)，7.80 (m，2H)。Ms 刪取 M+l+2 289 〇 實例3 5-溴基-2-硝基-3-吡唑-1-基-苯胺：氨（3毫升，在甲醇中 的2N)加至1_(5_溴基_3_氟基_2_硝基_苯基）_lH•吡唑p的毫 克，0,84毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的溶液。所得混合物在密 封管中於8(TC下加熱16小時然後在真空中濃縮。殘餘物藉 由管柱色層分析法在矽凝膠上以乙酸乙酯：己烷（1:3)溶離 純化以提供205毫克（86%)之黃色固體的標題化合物。1h NMR (CDCI3) ^ 5.20 (br s, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.7 (d，1H)，7.8 (d，1H)。MS M+l 283, M+l+2 285。 實例4 2-硝基-3-吡唑_1-基-5-吡啶_3_基-苯胺^ 5·溴基_2_硝基-% 吡唑-1-基-苯胺（200毫克，〇·71毫莫耳）在THF(8毫升）中的溶 液内連續地加入3-吡啶基-二乙基硼烷（157毫克）、（肆三苯 基膦）鈀（0)(84毫克）和碳酸鈉（1」毫升，2 2mm〇mi2M水溶 液）。所得混合物在70°C攪拌過夜然後冷卻到室溫。反應混 合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋和以水（5〇毫升）、鹽水（5〇毫 升）洗滌，乾燥（MgSOJ然後在真空中濃縮。所得殘餘物藉 由管柱色層分析法在石夕凝膠上以乙酸乙酯：己炫（1: 3，^ .
O:\9O\90896.DOC •62· 1334416 2，1 : 〇，2 : 1，4 : 1，8 : 1)的梯度溶離純化，以提供120 毫克（60%)黃色固體的標題化合物。iHNMR(DMS〇_d6)占6.45 (br,s 2H), 6.55 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s} 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (dt，1H)，8.3 (d, 1H), 8.7 (d，1H)，8.9 (s，1H)。 實例5 1-乙基-3-(7_吡唑_l-基_5_吡啶苯并咪唑_2_基）_ 月尿（1-2): 2-；6肖基-3-叶坐-1-基-5-P比。定-3-基-苯胺（120毫克， 0.40毫莫耳）和10%鈀/碳（12毫克）在乙酸乙酯（1()毫升）中的 懸浮液放置在45 psi的氫壓下的Parr氫化器中。混合物震盪 16小時’過濾和在真空中濃縮濾液。所得殘餘物以 H2S〇4(1.6毫升或1 N)稀釋，且加入ν’-乙基-N-氰基脲（〇.8毫 升，1 Μ)。混合物在95 C下加熱4小時然後在真空中濃縮。 殘餘物藉由製備級HPLC純化以提供75毫克呈雙_丁从鹽的 標題化合物，其被轉化成游離鹼以提供標題化合物。ljiNMR (DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). LC/MS—個峰 ’ M+l 348.23, M-l 346.18。 貫例6 Ν’-乙基-N-氰基脲：胺基氰（8.5克，202.25毫莫耳）然後異 氰酸乙酯（4毫升，50.56毫莫耳）以逐滴方式經1〇分鐘加至氫 氧化鈉的20°C溶液中（1·5 Μ水溶液，50毫升，75 〇2毫莫 耳）。在攪拌30分鐘之後，加入額外氫氧化鈉（3Μ, 25毫升， 75.02¾莫耳）和異氰酸乙酯（4毫升，50.56毫莫耳ρ然後所 得溶液在直接地使用之前老化30分鐘之最小量而沒有離 O:\90\90896.DOC -63- 1334416 析。 實例7 4-〇比。定-3-基）-2-硝基苯胺：吡啶_3_賴酸丨，3_丙二醇環酯 (4克’ 24毫莫耳）、碳酸氫鈉（45毫升，1 μ)和肆（三苯基膦） 鈀（〇·〇5當量）加至4-溴基-2-硝基苯胺（4.8克，22毫莫耳）在 DME( 100耄升）中的溶液。所得混合物在下加熱8小時 然後冷卻到室溫。收集該等固體，以水、在己烷中的5〇/〇 EtOAc洗滌和乾燥以提供標題化合物（5克）。iH (CDCl3) δ 8.8 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (m，1H)，6.95 (d，1H)，6.25 (br s，2Ii)。 實例8 2-溴基-6-硝基4-吡啶-3-基-苯胺：在HOAcP毫升）中的 溴（1.58克，9.9毫莫耳）加至4-(吡啶-3-基）-2-硝基苯胺（1.3 克，9毫莫耳）在HOAc(25毫升）中的溶液。所得混合物在室 溫下攪拌一小時和然後以冰-水停止反應。收集該等固體， 以水洗滌和乾燥。在EtOAc中的固體然後以Na〇H(2N ; 20 毫升）、水、鹽水洗滌和在真空中濃縮。濃縮物藉由色層分 析法[矽凝膠’乙酸乙酯：己烷（1 : 1)]純化以提供標題化合 物（0.8克）。丨HNMR(CDC13) 5 8.83(d，lH)，8.55(m，lH)，8_41(d，lH)， 8-15 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H). (M+l) 294 〇 實例9 2-硝基-6-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-苯胺：2·溴基_6_硝基_4_ p比唆-3-基-苯胺（100毫克，1當量），2-p比咬基溴化辞（6當量） 和肆（三苯基膦）鈀（0.1當量）在THF(10毫升）中的混合物在 O:\M\90S96.DOC -64- 1334416 1 〇〇 °C下加熱18小時。反應以水（2毫升 J 1了止。產物以
Et〇Ac(2()x3)萃取。然後在真空中濃縮合併之有機層和殘餘 物藉由色層分析法（矽凝膠，EtOAC)純化以提供黃色固體的 標題化合物（75毫克）。（M+l)293。 實例10 3-吡啶-2-基-5-峨咬-3-基-苯-1，2_二胺：1〇%紐/碳（5〇毫克） 加到2-硝基-6-吡啶-2-基-4_吡啶_3_基-苯胺（75毫克，〇 %毫 莫耳）在乙酸乙酯（20毫升）中的溶液。所得懸浮液放置在4〇 psi氫氣下之Parr氫化設備中同時在室溫搖動一小時。過濾 除去催化劑和在真空中濃縮濾液以提供化合物標題化合^ (50毫克，0.19毫莫耳）。 實例11 1-乙基-3-(7-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑_2_基）_ 腿（1-31): N··乙基氰基脲（0.76毫升，1M)加到弘吡咬^ 基-5-吡啶-3-基-苯-1，2-二胺（5〇亳克，〇 19毫莫耳）和硫酸 (0.76宅升，1N)在水（1毫升）中的溶液。逐滴加入足夠的硫 酸以達成pH 3。所得混合物在1〇〇°c下加熱8小時。反應混 合物然後冷卻到室溫。收集該等固體，以水洗滌和乾燥。 該等固體藉由色層分析法（矽凝膠，Et〇Ac，然後在Et〇Ac 中之10% MeOH)純化以提供化合物5(27毫克）。ihnmr(CDCl3) δ 8.92 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d5 1H), 7.37 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)。（M+l) 359。 實例12 0：\90\90896.D〇C •65- 1334416
2,2-二曱基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基）-丙醯胺：5升燒瓶中進 料呈四水合物之上述蝴酸（281.4克，960毫莫耳）、2-氣嘧啶 -(100 克，874 毫莫耳）、NaHC03( 146.8 克，1.746 莫耳）和 卩<1(??113)4(10.0克，8.72毫莫耳）。加水（1升）和二甲氧基乙烷 (1升），及混合物慢慢地加熱到83°C (内溫）經1小時並高架攪 拌。在〜2小時之後所有的固體溶解。使反應攪拌8小時。混 合物冷卻到室溫且在攪拌過夜，之後稠沈澱物形成。粗混 合物以水（2升）稀釋且攪拌額外2個小時，之後過濾混合物和 該等固體再次以水、0. IN NaOH和水連續地洗滌。然後在 高真空下於50°C乾燥固體以提供黃褐色粉末的標題化合物 (〜233克）。 實例13
1) Br2/HOAc/RT 2) 以水停止反應/Na2S2〇3
3) Br2/HOAc/RT 4) 以水停止反應/Na2S203
N - ( 4 - >臭基-2 -喷α定-2 -基-苯基）-2，2 -二甲基-丙酸胺.經1小 時週期將溴（67毫升，1.31莫耳）在100毫升乙酸中的溶液加 到2,2-二甲基-；^-(2-嘧啶-2-基-苯基）-丙醯胺（~117克，43 7毫 莫耳）在乙酸（1升）中的室溫懸浮液。不均混合物在室溫下攪 拌5個小時，整個時間形成的稠沈澱物。混合物然後倒進冰 O:\90\90896.DOC -66- 1334416 中’以1 N Na2S2〇3(2升）稀釋，和攪拌1小時。過濾該等固 體’再懸浮於水（2升）中，攪拌1小時，然後過濾和再次以水 洗滌。所得固體於50°C下抽氣到乾，再懸浮於HOAc(l升） 中，和用在溴（22毫升430毫莫耳）在乙酸溶液（20毫升）中處 理20分鐘。攪拌所得不均混合物5小時，然後停止反應和如 上所述處理。所得固體於5〇。〇下真空乾燥以提供黃褐色粉 末的標題化合物（165克）。 實例14
N-(4-溴基-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯 胺：經30分鐘週期將90%硝酸（7〇毫升，146毫莫耳）加到 N-(4-溴基-2-嘧啶-2-基-苯基）-2,2-二曱基_丙醯胺（32.6克， 97_5毫莫耳）在TFA(400毫升）中的5。〇懸浮液。然後使混合物 加溫到室溫和攪拌總計2個小時。粗反應（現為均勻）倒進冰 中而產生糊狀塊。混合物以水稀釋到2升的總體積，以5〇〇 毫升的甲醇處理，和激烈攪拌12小時。過濾所得固體，以 很多的水洗滌，然後於5(TC下真空乾燥以提供黃揭色粉末 的標題化合物（29.9克，81%產率）。 實例1 5 O:\90\90896.DOC •67· 1334416
4-溴基-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺：將N_(4_溴基硝基_6 嘧啶-2-基-苯基）-2,2-二曱基-丙醯胺（29.9克，78.8毫莫耳） 在濃HC1(200毫升）中的懸浮液回流8小時。然後將部份均勻 的粗反應冷卻到室溫，以水（500毫升）稀釋，和所得沈澱物 攪拌1小時。然後過濾該等固體，以水洗滌，和於5〇。匸真办 下乾燥以k供橘色粉末的標題化合物（21.1克，91%產率） 實例16
2-硝基-6H2-基_4_(4,4,5,5_四甲基·π，3,2]二氧雜爛 烷（di〇xab_lan)-2-基）-苯胺：4_漠基_2_硝基心嘧啶_2基_ 苯胺（1.82克’ 6.2毫莫耳）、雙蘋那醇基（pinac〇iat^二％ (3-144 克 ’ 12.4 毫莫耳）、Pdci2dppf2(453 毫克，〇·6 毫莫耳） 和K〇Ac(3.03克，31毫莫耳）在二噚烷（6〇毫升）中的混合物在 l〇5°C下加熱2.5小時。過渡反應而且以二氣甲燒洗蘇。在 真空下濃縮合併的濾液，及將水（1〇〇毫升）加至殘餘物中。 以二氯曱烷（3x50毫升）萃取’乾燥和濃縮產生殘餘物，殘餘 物以醚-己烷洗滌以提供標題化合物（2 〇7克，98%)。 、 實例17
O:\90\9OS96.DOC -68· 1334416
N-[2-(3-氟基-吡啶-2-基）-苯基]-2,2-二甲基-丙醯胺：3升 燒瓶中進料呈四水合物之上述晒酸（92 ·丨克，3丨4毫莫耳）， 氣氟吡啶（37.6克，286毫莫耳）、NaHCO3(48.0克，572毫莫 耳）’和Pd(PPh3)4(3.3克，2.86毫莫耳）。加水（300毫升）和二 甲氧基乙烷（300毫升），及混合物慢慢地加熱到83。〔:（内溫） 經1小時並尚架攪拌。在〜2小時之後所有的固體溶解。使反 應攪拌10小時。混合物冷卻到室溫且在攪拌過夜，之後稠 膠狀物形成。粗混合物以水（2升）稀釋且攪拌額外2個小時。 然後使混合物休息而沒有攪拌直到膠狀物沈降到瓶底。藉 由真空除去液相，然後以G.l N NaOH替換且騎15分鐘。 使膠狀物沈降且經由真空除去液體。膠狀物然後以水同樣 地洗滌三次，然後轉移到一頸燒瓶作為丙輞溶液。混合物 在真空中濃縮和與乙酸乙酯共沸五次。 實例18
Br
溴基_2_(3_敦基_七定_2基）_苯基]_2,2_二甲基-丙酿 臭（12毛升，228毫莫耳）在5〇毫升乙酸中之溶液經1小時 週期加到Ν-Γ2门g> 12-(3-鼠基-吡啶_2_基）_苯基]_2,2·二甲基·丙醯
O:\90\90896.DOC •69- 1334416 胺（77毫莫耳）在乙酸poo毫升）中的室溫懸浮液。不均混合 物在至酿下攪拌5小時，期間形成稠沈澱物。混合物然後倒 進冰中’以1 N NaAOWOO毫升）稀釋，和攪拌1小時。過 渡該等固體，再懸浮於水（2升）中，擾㈣、時，然後過渡和 再次以水洗滌。所得固體於5(rc下抽氣到乾，再懸浮於 H〇Ac(4〇〇毫升)中，和以之溴(4毫升，％毫莫耳)在乙酸溶 液（2〇毫升）中處理20分鐘。所得不均混合物攪拌5小時，然 後如上所述停止反應和處理。所得固體於5〇。亡下真空乾燥 以提供黃褐色粉末的標題化合物（191克，72。/〇)。 實例19
N-[4-溴基-2-6-(3-氟基·吡啶_2-基）硝基苯基]_2,2_二甲基 -丙醯胺：於0°C，經45分鐘週期90%發煙硝酸（2.46毫升， 55.1毫莫耳）的TFA溶液（30毫升）加到N-[4-漠基- 2-(3 -說基_ p比咬-2-基）·苯基]-2,2-二甲基-丙醯胺（6.45克，18.4毫莫耳） 在TFA(l〇〇毫升）和TFAA(25.5毫升’ 183.6毫莫耳）中的懸浮 液。混合物然後於0°C下攪拌總計4小時。.粗反應（現為均勻） 倒進冰中而產生糊狀塊。混合物以水稀釋到5〇〇毫升總體 積’以50毫升的甲醇處理，和激烈地攪拌12小時。過遽所 得固體，以很多的水洗滌，然後在於50°C下真空乾燥以提 供黃褐色粉末的標題化合物（6.1克，82%產率）。 O:\90\90896.DOC -70- 1334416 實例20
2-(3,5-二氟基-苯基）-嘧啶：二氟麵酸（5.4克，34·!毫莫耳） 和2-氯嘧啶-(3.0克，26.2毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中的溶液 以 Na2C03(3.6 克，34_1 毫莫耳）和 Pd(PPh3)4(1.5 克，ι.31 毫莫 耳）處理然後在回流下加熱3天。所得混合物然後以Et〇Ac 稀釋，加入矽凝膠，和所得漿液在室溫下攪拌3小時。粗混 合物然後通過矽凝膠墊以Et〇Ac過濾，在真空中濃縮，和進 行急驟色層分析（矽凝膠，19/1_14/1_9/1_7/1己烷/Et〇Ac梯
度）以提供白色固體的標題化合物（丨3 8克，27%)。lH (dmso-d,, 500 MHz): 8.95 (d, 2H); 7.98 (m, 2H); 7.57 (dd, 1H); 7.48 (m5 1H)。 ’ 實例21
2 (3’5_一氣基硝基-苯基）-喷啶：90% ΗΝΟ3(0·375毫 升9.37毫莫耳）經1〇秒經由注射器加到2_(3,5二氣基·笨 基）嘧疋（1.2克’6.24毫莫耳）在1128〇4(3毫升）中的室溫溶 所得此σ物在室溫下授拌i小時然後倒進冰内。所得不 均混合物然後以水蘇經 · &稀釋’加溫到室溫，和過濾。該等固體 以水洗蘇和在直空φ於α 一工甲乾燥以提供黃褐色固體的標題化合物
O:\90\90896.DOC -71 - 1334416 (1 ·53 克，1 00%)。NMR (dmso-de，500 MHz): 8.92 (d，2H); 8.67 (m， 1H); 7.94(m，1H); 7.65 (dd，1H)。 實例22
5-氟基-2-琐基-3·嘴u定·2-基-苯胺：在室溫下將 tBuNH2(6.6毫升’ 63.24毫莫耳）加到2_(3,5_二氟基_2_硝基苯 基）-¾°定（1.5克’ 6.32毫莫耳）在二p号烧（1〇毫升）中之溶液。 混合物在密封管中加熱到loot：經1〇小時。混合物然後冷卻 到室溫，倒進水内’和攪拌該等固體丨小時。過濾混合物， 以水洗蘇固體直到渡液透明。粗產物然後稀釋在Me〇H中， 加入6 N HC1 ’和所得混合物在回流下加熱3小時。反應冷 卻到室溫和倒進冰内。所得不均混合物加溫到室溫，過滤， 以水洗滌固體直到濾液透明’及在真空中乾燥以提供橘色 粉末的標題化合物（1.33 克 ’ 90%)。hNMR^dmsod&SOOMHz): 8.87 (d，2H); 7.52 (dd，1H); 7.08 (dd，1H); 6.86 (dd, 1H); 6.60 (s，2H)。 實例23
1-(3-胺基-4-硝基-5-嘲咬-2-基-苯基〇坐-4-緩酸環 丙基醯胺：17(545毫克，3.6毫莫耳）和Na2C03(381毫克，3.60 1334416 毫莫耳）在室溫下加到5-氟基-2·硝基_3_^_2_基_笨胺（65〇 毫克，2.77毫莫耳）在DMF(5毫升）中的混合物。所得渡合物 加熱到1251經6小時’然後冷卻到室溫。所得混合物以水 稀釋’及將黃色沈殿物攪拌丨小時。過濾、粗反應和以水洗條 該等固體直到濾液透明。洗過的固體然後在真空中乾燥以 提供黃色粉末的標題化合物（960毫克，95%)。lHNMR(dms(Mi6, 500 MHz): 8.91 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.29 (Sj 1H); 8.08 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.59 (s, 2H); 2.89 (m, 1H); .072 (m, 2H); 0.64 (m5 2H)= 實例24
N’N-一乙基叛基-2 -甲基-2-硫假月尿：三乙胺（34_5毫升， 245.7毫莫耳）和氯曱酸乙酯（2〇.65克，245毫莫耳）加到2_甲 基-2-硫假脲琉酸g旨（22.8克，81 _9毫莫耳）在二氯甲烧（2〇〇毫 升）中的混合物。在攪拌過夜之後混合物以水、鹽水洗滌， 然後經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空縮濃至刺鼻的油狀 物’其進行急驟色層分析（1 0%乙酸乙酯/己烷）以提供無色 油狀物的標題化合物（16·68克，86.9% Y)，其靜置時固化。 iHNMR (500Mhz，CDC13) 5 1.3(q，6H)，2.41(s，3H)，4.22(m，4H)。 實例25
N，N-二乙基脲醯胺基_2_曱基-2-硫假脲：異氰酸乙酯 (1.137毫升，14.37毫莫耳）接著逐滴6 N NaOH加到2-甲基-2- O:\90\90896-DOC -73- 1334416 硫假脲硫酸酯（2.0克，7.18毫莫耳）在水（3毫升）中的混合物 至穩定的pH 8。在pH 8 1個小時之後二相溶液以飽和礙酸氫 鈉水溶稀釋和萃取於乙酸乙酯（3x100毫升）中。合併有之機 層以鹽水洗滌和經過硫酸鈉乾燥，過濾然後在真空中濃縮 以提供刺鼻的油狀物之標題化合物（1.54克，92.7%)。 TLC(5 0%乙酸乙酯/二氯曱烷）和1H NMR提議物質為單和二 醯基硫假脲的混合物。1HNMR(500Mhz, CDC13) 5 1.18(m2,6H)， 2.31 及2·41 (2s，3H)，3.28(m,4H)。 實例26 <1
[5-(4-環丙基胺曱醯基-p比嗤_1_基）_7_鳴咬_2_基_ih-苯并 咪°坐-2·基]-胺基甲酸乙酯：Ra_Ni(2滴的水漿液，催化）加到 1-(3-胺基-4-硝基-5-嘧咬-2-基-苯基）-1Η-咪唾-4-羧酸環丙 基醯胺（65毫克’ 0.178毫莫耳）在MeOH( 10毫升）中的溶液及 所得懸浮液在45 psi之H2(Parr搖盡機）下放置2小時。然後過 濾所得混合物，濃縮，以3毫升的PH =3.5緩衝液稀釋（從1 μ HjO4與充足的NaOAc升高至pH到3.5製造），及在室溫下以 N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫假脲（0.267毫升之N，N-二乙基 1334416 羧基-2-曱基-2-硫假脲在二崎烷中的1 μ溶液）處理。所得混 合物回流5小時產生不均懸浮液。反應冷卻到室溫，以水稀 釋和以充足的ΝΗ4〇Η升高pH〜6.0。然後過濾該等固體及以 水、2/1水/乙醇、EtOAc，然後己烷洗滌。所得固體懸浮在 Me〇H中止，加入2當量的曱烷磺酸，和在真空中濃縮以提 供灰白色固體的標題化合物（75，7〇%)。iH (dms()_d6, 5㈨ MHz): 9.28 (s, 1H); 9.08 (d, 1H); 8.8-7.4 (v. %s, 4H); 8.67 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 4.33 (q, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.35 (s，6H); 1.34 (t，3H); 0.76 (m，2H); 0.61 (m，2H)。 實例27 我們已藉由實質上與流程Mv中所述之方法相同的方 法，實例1至26，和藉由該技藝已知的方法製備式j之其他 化σ物這些化合物的定性數據概述在下表3中且包括 LC/MS(觀察）和NMR數據。 H NMR數據概述在下表3中，其中1h 在氘化 中於50G MHz獲％•，除非另有指示，且發現與結構—致。化 合物編號對應於該等列在表2中之化合物編號。
O:\90\90896.DOC 75· 1334416 表3.選擇之式I化合物的定性數據
化合物編號I- M-1 (obs) M+1 (obs) 'HNMR 16 347.2 349.2 1.1 (t, 3H) 3.2 (q52H) 6.8 (t,lH) 7.5 (m，lH)，7.7(s，lH)7.9(s，lH)8.1 (d，lH) 8.3 (s,lH) 8.6 (d,lH) 8.9 (s,lH)9.6 (slH) 10.3 (s,lH) 20 360.3 362.3 (CD3〇D): 8.89 (dd, 1H); 8.51 (dd, 1H); 8.42-8.29 (br. s, IH), 8.18 (ddd, 1H); 7.94-7.77 (br. s, 1H); 7.63 (br. s); 7.58 (br. s, 1H); 7.53 (dd, 1H); 3.32 (q? 2H); 2.21 (s, 3H);1.23 (t, 3H) 24 391.3 393.3 1.13(t, 3H), 1.3(t5 3H) 3.24 (q, 2H), 3.37(q，2H), 7.82(s，1H)，7.82(slH)， 7.96(t，lH)8.19(s，lH)， 8.56(s，lH)，8.62(d，lH), 8.82(d，lH),9.15(s，lH)，11.02(s，lH) 42 390.3 392.2 1.13 (t, 3H) 2.45 (s5 3H) 3.23 (q,2H) 3·46 (s，3H) 6.58 (m，4H)，7.78 (m，3H) 9.11 (s, 1H) 10.51 (s,lH) 12.18 (s,lH) 43 - - 1.15 (t，3H), 3.25 (m，2H)，3.35 (s，3H), 4.6 (s，2H), 7.4 (br s，1H)，7.55 (s, 1H), 7.8 (m，1H)，8.0 (d，1H)，8.05 (d，1H)， 8.6 (m51H), 8.7 (m, 1H), 9.2 (s, 1H), 10.4 (brs, 1H) 49 - - 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.65 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)S 8.5 (d5 1H)S 8.75 (dd? 1H), 9.1 (s, 1H0, 11.7 (brs, 1H), 50 377.2 379.1 1.23 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d3 1H), 8.26 (ds 1H), 8.33 (d51H), 8.86 (d, 1H); 8.97 (d; 1H), 9.30 (d, 1H) 51 - - 1.1 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 3.25(q, 2H), 3.37 (s, 3H)，4.05(q, 2H)，6.6 (m，4H)， 7.65 (s,lH), 7.9 (ms2H) 9.1 (br s,lH), 10.2(brs,lH), 11.8 (br s, 1H) 54 • - 0.5 (m，2H)，0.8 (m, 2H)，2.7 (m，1H)， 6.4 (br s, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.5 (brs, 1H)S 8.7 (m, 1H), 9.05 (s, 1H)S 9.15 (s, 1H), 10.2 (brs, 1H) 55 - - 1.15 (t, 3H), 3.25 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (br s, 1H), 7.7 (m, 1H)S 7.85 (s, 1H)S 8.3 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)5 9.15 (dds 1H), 10.5 (brs, 1H), 57 377.1 379.2 9.08 (d, 1H); 8.48 (br. s, lh); 8.135(d5 1H); 7.95 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.64 (s, 1H);,6.62 (dd, 1H); 6.4-5.7 (br. s, 2H); 5.69 (q, 2H); 3.48 (s3 3H); 1.48 (t, 3H) 61 - - 1.13(t, 3H) 2.38(s, 3H) 3.24(q, 2H) 5.36(s, 2H) 6.71(m? 2H)S 6.83(s? 1H) 7.18(d, 2H) 7.28(tslH) 7.38(m,2H) 7.76(s,lH) 7.92(s52H)58.30(s,1H) 9.08(ss1H) 11.50(s51H) 62 404.3 406.3 12.15, 11.81 (s, 1H), 10.34,9.99 (s, 1H), 9.13, 8.99 (s, 1H), 7.99-7.81 (ms 3H), 7.68 (s, 1H), 7.30-6.59 (m, 4H), 5.09 (m. O:\90\90896.DOC -76· 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 1H), 3.23 (t, 2H), 1.33 9(d, 6H), 1.13 (t, 3H) 63 - - 1.15(t, 3H) 2.44(s, 3H) 3.25(qs 2H) 5.44(s, 2H) 6.70(m, 3H), 7.40(d,lH) 7.49(t,lH) 7.75(sslH) 7.85(m,lH) 7.97(s，2l·^ 8.12j；s，lH^8.60(d，lH) 9.09(s，lH) 11.21(s，lH) 64 - - 1.2 (t, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.1 (t? 2H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (s5 1H); 7.8 (m, 1H0, 8.5 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 9.0 (s, 1H) 65 423.1 425.1 (MeOH-d4 & CDC13): 8.30-7.85 (m, 4H), 6.78(s，1H)，6.58 (s，1H)，3.60 (s，3H)， 3.37 (qs 2H), 2.80 (s, 3H), 1.25 (t, 3H) 67 - - 1.15 (t, 6H), 3.45 (q, 4H)S 6.7 (s, 1H), 7.7 (m5 2H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (s5 1H), 8.4 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 9.1 (m, 2H), 10.6 (br s, 1H), 68 453.2 455.2 12.17, 11.81 (s，1H)，10.35, 9.99 (s，1H)， 9.13,9.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99-7.69 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.93-6,59 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.22 (q, 2H)S 1.13 (t,3H) 69 407.3 409.2 (MeOH-d4, HC1 salt)): 8.62 (s, 1H)S 7.96-7.93 (m，2H)，7.59 (s, 1H)，6.67 (s, 1H), 5.81 (s, 1H)S 3.45, 3.39 (s, 3H)S 3.36 (q, 2H), 3.28, 3.20 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 70 - - 1.15 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 3.25 (q, 2H), 4.3 (q5 2H), 7.1 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.8 (ms 1H), 8.85 (d, 1H), 9.25 (s, 1H0, 9.65 (s, 1H), 10.7 (brs, 1H), 71 416.2 418.2 O.S4(m, 2H) 1.14(ms 5H) 2.55(s, 3H) 2.91(m,lH) 3.26(qs2H),6.59(s,lH) 6.65(s,lH) 6.69 (sslH) 7.65(s,lH) 7.81(m，lH) 7.97 (s,1H)，8.07(s，1H) 9.07(s,lH) 11.59(s,lH) 72 - - 1.1 (t，3H)，3.2 (q，2H)，7.1 (br s，1H)， 7.8 (s5 1H), 8Ό (m, 1H), 8.2 (s, 1H)S 8.25 (s，1H)，8.7 (m，1H)，8.8 (m，1H)，9.2 (s， 1H), 9.6 (s, 1H), 10.7 (brs, 1H), 73 448.2 450.2 (CD3OD): 1.18-1.26 (m，9H)，3.27 (s， 3H)，3.36 (q，2H)，4.21 (s，2H)，6.65-6.68 (m, 1H)，6.90-6.94 (m，1H)，6.98-7.01 (m，1H)，7.78-7.84 (m，2H)，7.93-7.96 (m，1H)，8.09-8.11 (m，1H)，8.74-8.76 (m, 1H) 74 434.3 436.3 (CD3OD): 1.21-1.27 (m, 9H), 3.36 (q, 2H), 4.17 (ss 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H)， 7.79-7.82 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.94-7.96 (m，1H)，8.09-8.11 (m，1H)， 8.73-8.76 fm, 1H) 75 - - 1.1 (ts 3H), 3.0 (br s, 3H), 3.25 (m, 5H), 7.0 (br s, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.05 (ss 1H), 8.15 (s5 1H)S 8.45 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 9.1 (s5 1H), 9.4 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H),
O:\90\90896.DOC -77- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'h nmr 77 448.3 450.2 (CD3OD): d 1.24 (t, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.47 (d，3H), 3.36 (q，2H)，3·37 (s，3H)， 3.58-3.67 (m，1H)，5.21-528 (m，1H)， 6.68-6.71 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (d，1H), 8,78-8.82 (m，1H). 78 448.3 450.3 (CD3OD): d 1.24 (t，3H)，1.31 (d，3H)， 1.51 (d, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.66-3,73 (m, 1H), 5.44-5.51 (m, 1H)S 6.68-6.71 (ms 1H), 7.94 (ds 1H), 7.96-7.98 (m; 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)S 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.81-8.86 (m, 1H). 79 434.3 436.2 (CD3OD): d 1.24 (t3 3H), 1.32 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 3.37 (q5 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 5.14-5.22 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.04 (s5 1H)5 8.32 (s5 1H)? 8.41 (d, 1H)S 8.81-8.85 (m, 1H). 82 428.2 430.1 9.0 (m, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 2.55 (s，3H)，3.25 (m, 2H)，2.1 (s，3H), 1.1 (t, 3H) 83 417.1 419.1 11.01 (br. s, 1H); 9.10 (d5 1H); 8.37,(s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.78 (br. s, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.08,( s, 1H); 6.68 (m, 1H); 3.88 (dd, 2H); 3.22 (dq, 2H); 2.99 (dd, 2H); ,1.91 (ddd5 2H); 1.85 (ddd,2H); 1.11 (t, 3H). 84 377,2 379.2 (MeOD-d3): 8.72 (br s, 1H), 8.58 (s5 1H), 8.40 (s，1H), 8.19 (s，1H)5 7.95 (s，1H)， 7.14 (s，1H)，6.68 (s，1H)，3.60 (s，3H)， 3.21 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). 85 430.2 432.2 (MeOD-d3i salt): 8.64 (d, 1H), 8.14 (s, 1H)，8.00 (s，1H)，7.97 (d，1H)，7.64 (s， 1H)，6.66 (dd，1H)，6.51 (s，1H)，3.89 (s， 3H)，3.48 (s，3H)，3.37 (q，2H)，1.24 (t， 3H) 87 360.1 362.1 MeOD-d3, 1.24 (ts 3H)S 2.42 (s,3H), 3.38 (q，2H)，6.87 (s，lH)，7.94 (s，lH),8·15 (m，2H)，8.85 (d，lH)，8.98 (d，lH)，9.30 (s，lH) 88 388 390 9.27 (s，2H). 9.20 (S，1H)，8,27(s，1H). 8.10 (m, 1H), 7,94(s, H), 7.92(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.10(s, 3H), 3.25(m, 2H), 1.11 (t,3H) 89 386.9 389.2 (CD3OD) 8.92-6.96 (m, 9ArH), 3.99 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 1.24 (t, 3H) 90 457.1 459.2 -
O:\90\90896.DOC 78- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR 91 429.2 431.2 (CD30D): 8.97 (s3 1H); 8.89 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.37 (m, 2H); 8.22 (ddd, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.64 (dd, 1H); 3.38 (q, 2H);2.91 (m, 1H); 1.25 (t, H): 0.88 (m, 2H); 0.67 (m, 2H). 92 360.13 362.19 1.15 (t, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.15 (m，1H), 7.65 (m，1H)，7.8 (s5 1H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H)S 8.65 (m，1H)，9_0 (m，2H)，10.3 (br s， 1H) 93 371 373 1.12(t，3H)，3.25(m，2H)，4.2(bs,2H)， 7.0.2-7.25(m，lH)，7.5(m，1H)， 7.81(m，lH)，8.08(t，lH)，8.22(m，lH)， 8.61-8.48(m,2H), 8.4(d,lH),8.46(s5lH). 94 430 432 0.92(ά,6Η), 1.12(m,3H), 2.23(m.lH)，2.83(d，2H)，3.35(m，2H)， 7.5(m，lH)，7.61(bs，lH)，7.89 (s，lH)，8.1(m，lH)，8.4(s,lH)， 8.58(m，lH)，8.78(bs，lH)，8.3(d，lH). 95 431.03 433.2 (CD3OD) 1.2 (7, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m，2H)，4.6 (m，2H)，7.4 (m，1H)，7.8 (m, 1H), 8.0 (s, 1H)5 8.3 (m, 2H); 8.5 (m, lH)，8.7(m,2H)，9.1(s，lH) 96 507.2 509.2 (CD3OD): 8.9(d, 1H)? 8.55(d, 1H), 8.4(s，1H)，8.3(m，lH)，8.0(s，lH)，7.7(m， 1H), 7.3(t, 1H), 7.0(s, 2H), 6.85(d, 1H), 6.7 (d, 2H)s5.5(s, 2H), 3.7(s, 3H)? 3.3(q, 2H)?2.5(s, 3H), 1.25 (t, 3H) 97 401 403 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, 2H)S 8.3 (m, 1H)? 8.1 (s, 1H)5 7.9 (s, 1H)S 7.8 (s5 1H) 7.5 (m5 1H), 7.0 (dslH), 4.3 (m? 2H), 3.3 (m, 2H), 1.4 (t, 3H)S 1.1 (t, 3H). 98 497.03 499.18 ,U6(t，3H)3.25(q，2H)4.44(d，2H) 7.17(t,2H) 7.38(t,2H)7.53(t,lH) 7.79(mslH) 7.87(s,lH) 8.10(t,lH) 8.32(s，lH)8.51(s，lH) 8.57(d，lH) 8.77(s,lH)8.82(d,lH) 8.94(t,lH)11.10(br sJH) 99 432 434 - O:\90\90896.DOC -79- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M十 1 (obs) *HNMR 100 418.25 420.15 1.1 (t, 3H), 3.2 (m5 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (s，2H)，7.2 (br s，1H)，7,25 (brs，1H)，7.9 (ss 1H), 8.2 (m? 1H), 8.25 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.05 (s5 2H)? 10.4 (br s, 1H) 101 431 433 8.65 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d，1H)，7.78 (d，1H)，7.38 (m，1H)， 6.93 (s5 1H), 6.89 (dd, 1H),4.51 (q, 2H)5 3.63 (s，3H)，3.35 (q，2H)，1.55 (t，3H)， 1.22 (t, 3H) 102 375 377 8.86(d，1H)，8.69(m，1H)，8.52(d，1H)， 8.16(m，2H)，7.79(m，2H)，7.56(m，1H)， 7.50(m, 1H), 3.55(m? 2H)1.23S (t, 3H) 103 430 432.1 8.87 (br. s，1H); 8.81 (d，1H); 8.66(br. s·， 1H); 8.49 (s，1H); 8.39 (br. s·，1H); 8.25 (d, 1H); 8.09 (ddd, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 5.3 (very br. s, 5 H); 4.29 (q, 2H); 2.85(iti, 1H); 1.31 (t, 3H); 0.72 (m，2H); 0.63 (m, 104 417.19 419.14 i.l (t，3H)，3.2 (q，2H), 3·45 (s，3H)，4.1 (s，3H)，6.7 (dd，1H)，6.85 (d，1H)，7.15 (br s，1H)，7.35 (br s，1H)，7.8 (d，1H)， 7.95 (s，1H)，8.2 (s，1H)，8.4 (br s，1H)， 8.7 (d, 1H)，10.5 (brs，1H) 105 406 408 8.97 (br. s, 2H); 8.60 (d, 1H); 7.99 (br. s., 1H); 7.96 (m, 1H); 7.81 (br. s., 1H); 7.57 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 1.11 (t, 3H). 106 508.2 510.2 1·1 (t，3H)，2.4 (s，3H)，3.2 (q, 2H)，4_1 (s3 3H), 5.4 (s, 2H), 6.65 (s5 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H)S 7.3 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.25 (s5 1H), 8.35 (br s5 1H)5 8.5 (ms 1H), 8.75 (m, 1H), 10.5 (brs, 1H) 107 495.2 497.2 8.8(m3 1H), 8.2(ms 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7,35(d，2H)， 7.25(d，2H)，6.7-6.8(m，2H)，5.3(2, 2H)， 4.0 (m, lH),3.4(q? 2H), 2.4(ss 3H), Ll(t, 3H) 108 417 419 9.12 (br. s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.25 ( s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.41 (m, 1 H); 4.13 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.26 (m, 2H); 1.15 (t, 3H). O:\9O\90896.DOC -80- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) ^NMR 109 358.3 360.1 (CD30D) 9.61 (d, 1H), 9.22 (d? 1H), 8.83-8.79 (m5 3H)? 8.65 (d, 1H)S S.47 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H)S 8.00 (s, 1H), 3.37 (q5 2H)S 1.24 (t, 3H) 110 388.3 390.2 (CDCI3) 14.05 (br s, 1H)S 12.85 (br s, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (ds 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.75 (br s, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) 111 492.3 494.1 10.3(s，lH)，8.9(d，lH); 8.6(m,lH), 8.5(d，lH)，8.2(s，lH)，8.05(t，lH)， 7.8-7.9(m? 2H), 7.5(m,2H), 7.4(d,lH), 7.3(m,lH)s6.7(s,lH), 6.6(s,lH), 3.3(q,2H)3 1.9(d,3H), l.l-1.2(t,3H). 112 475.2 477.2 10.62 (s, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.43 (s, 1H);7.32 (ms 2H); 5.52-4.41 (br. s, 3H); 4.10 (s, 3H); 3.24 (dt, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.13 (t, 3H). 113 494.2 496.2 (CD3OD) 9.06 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.71 (d, 1H); 8.50(m, 2H); 8.39 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.42 (d5 2H); 7.35 (dds 2H); 7.25 (dd, 1H); 5.27 (q, 1H); 4.41 (q, 2H); 1.62 (d, 3H); 1.42 (t, 3H) 114 370.2 372.2 12.09 & 12.74 (s, 1H), 10.25 & 9.94 (s, 1H), 9.12 & 8.94 (s, 1H), 8.35-6.58 (m, 9H)，3.24 (m，2H)，1.13 (t，3H) 115 442.1 444.3 (CD3OD) 8.65 (d，1H)，7.94 (s, 1H)，7.91 (d，1H)，7.72 (d，2H), 7.66 (s，1H)，7.40 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H),4.52 (s, 2H)S 3.40 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.24 (t, 3H) 116 382 384 - 117 415 417 9.17 (br. s7 1H); 9.0 (m, 1H); 8.98 (d, 1H); 8.72 (d, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.79 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 1.15 (t, 3H). 118 401 403 - 119 403.3 405.2 (CD3OD): 8.78 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), O:\90\90896.DOC -81 · 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 8.37 (d，1H)，8.24 (d, 1H)，8.22 (s，1H)， 8.04 (d，1H)，7.91 (s，1H)，7.67(dd，1H)， 7.40 (dd，1H)，4.22 (s，3H)，3.34 (q，2H)， 1.23 (t, 3H) 120 434.32 436.23 1·1 (t，3H)，2.8 (s，6H)，3.2 (m，2H)，3.4 (s，3H)，4.6 (s，2H)，6.6 (d，1H)，6.8 (s， 1H)，7.2 (br s5 1H)，7.6 (s，1H)，7.8 (d， 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.0 (br s, lH)，10.2(brs，lH) 121 414 416 (CD3OD): 9.40 (br. s, 1H); 9.07(d, 1H); 8.98 (d, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.80 (s, 1H);8.60 (s; 1H); 8.24 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 3.35 (m, 2H); 3.01 (s，3H); 1.25 (t，3H). 122 415 417 - 123 435.28 43726 1.3 (t, 3H)? 2.8 (s, 6H), 3.5 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 10.1 (brs, 1H), 11.7 (brs, 1H) 124 431.2 433.2 9.28 (s, 1H); 9.08 (d, 1H); 8.8-7A (v. broad s, 4H);8.67 (s5 1H); 8.53 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 4.33 (q, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.35 (s, 6H); 1.34 (t, 3H); 0.76 (m, 2H); 0.61 (ms 2H). 125 447.4 - 9.10 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.47 (m, 2H); 7.95 (s5 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 5.2-3.6 (br. m, 7H); 2.86 (M, 1H); 1.30 (t, 3H); 0.75 (m, 2H); 0.64 (m, 2H) 126 439.2 441.2 (CDCI3) 13.89 (br s, 1H), 12.89 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H)5 8.25 (d, 1H), 7.96 (d, 1H)，7.74(s，1H), 7.69-7.43 (m，6H)， 7.40 (ss 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.11 (br s5 1H)，3.46-3.40 (m，2H), 1.27 (t，3H) 127 418.2 420.2 (CD3OD) 9.72 (d, 1H)S 8.87 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d，1H)，7.39 (d，1H)，7.36 (d，1H)， 4.43(q，2H)，3.35 (q，2H)，1·44 (t，3H)， 1.24 (t, 3H) 128 449.8 452.1 (CD3OD) 9.21 (d, 1H), 8.83(ddd, 1H)S 8.81 (dd, 1H)S 8.68 (d, 1H), 8.26 (d5 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50 (dd，1H)，3.36 (q，2H)，3.34 (s，3H)， O:\9O\90896.DOC -82- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 1.23 (t, 3H) 129 - - 9.31 (s, 1H); 9.08 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.89 (s5 1H); 7.57 (t5 1H); 8.8-6.6 (very br. s, 4H); 4.31 (q, 2H); 2.32 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.33(t, 3H). 130 495.4 497.2 9.07 (d, 2H); 8.73 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.57 (t, 3H); 7.44 (d, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.95-5.90 (very broad s., 5H); 5.18 (dt, 1H); 4.32 (q5 2H); 2.32 (s5 6H); 1.53 (d5 3H);1.33(t, 3H). 131 432 434 (CD3OD) 1.08(d，6H), 1.43(t，3H)， 2,33(m，lH)，2.91(d，2H)，4.45(q，2H)， 7.53(t，lH)，8.08(s，lH)， 8.79(s，lH)<8.94(s，lH)，9.05(d，2H), 9.5(s，lH). 132 514.23 516.23 8.84 (d, 1H), 8.81-8.83 (m; 1H), 8.35 (s5 1H)，8.06 (dd，1H)，7.90 (dd，1H)，7.80 (d, 1H), 6.80 (br s5 1H), 6.70 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.42-3.54 (m, 4H), 3.48 (s, 3H)，3.12-3.17 (m，4H)，2.81 (d, 3H)， 132 (t, 3H) ppm 133 501.33 503.26 - 134 521.6 523.2 (CD3OD) 8.82 (s，lH)，m 8.46 (d，1H)， 8.30 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (dd，1H)，7.28 (dd，1H)，6.86-6.77 (m，4H)，6.74 (s，1H)，3.77 (s，3H)，3.36 (q, 2H), 2.41 (br s, 3H), 1.97 (d, 3H), 1.24 (t, 3H) 135 470.3 472.5 (CD3OD) 8.85 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (dd，1H), 8/26 (dd，1H)，8.13 (ddds 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (dds 1H), 7.29 & 7.20 (ss 1H), 5.49 (m, 1H)，3.66-3.25 (m，4H)，3.38 (q，2H)， 2.94 (2s, 3H)5 2.52 (m, 1H), 2.38 (m, lH),2.15(m, 1H) 136 521.3 523.3 (CD3OD) 8.81 (d5 1H), 8.43 (d, 1H)S 8.27 (s, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 7.88 (s, 1H)S 7.54 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H)S 6.87 (d5 1H)S 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.42 (q, 2H)S 3.78 (s, 3H), 2.50 (br s, 3H), O:\90\90896.DOC -83- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) ^NMR 2.00 (d，3H)，1.41 (t，3H) 137 522.6 524.2 (CD3OD) 8.90 (d，1H)，8.81 (d，1H)， 8.49 (dd，1H)，8.41 (s，1H)，8.06 (s，1H)， 7.84 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.99 (br s, 1H)，6.92 (s，1H)，6.87 (d，1H)，6.84 (d， 1H)，6.81 (s，1H)，4.42 (q，2H)，3.78 (s， 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.00 (d, 3H), 1,41 (t，3H) 138 525 527 1.2(t.3H). 1.5(d，3H)， 3.73(s，3H)，4.3(q，2H)，5.13(m，lH)， 6.8(d，lH)，7.0(m，2H)， 7.24(t，lH)，7.53(t，lH), 7.93(s，lH)， 8.24(s，lH)，8.32(m，2H)， 8.4(s，lH)，9.08(s，lH)，11.79(bs，lH), 12.18(s,lH). 139 522.5 524.2 (CD3OD): 8.86 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)S 8.41 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.85 (ds 1H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (s, 2H),m 6.76 (s, 1H), 4.41 (qs 2H), 3.77 (s5 3H), 2.41 (br s, 3H), 1.97 (d? 3H), 1.41 (t, 3H) 140 499 501 - 141 425.3 427.2 (CD3OD) 8.8(d5lH)5 8.35(d,lH), 8.2(s, 1H), 8.i(t, 1H), 8.0(s,lH),7.9(d, 1H), 7.8(s, 1H)5 7.65-7.7(dd, 1H), 7.5(t, 1H), 7.49(d，lH)，4.6(s，2H)，4.45(s，1H)， 3.4(q，2H)，3.2(s，3H)，3.15(s，1H)，1.2(t， 3H) 142 426.3 428.2 (CD3OD): 8.8(d，lH)，8.6(d，lH)，8.3(m， 2H)，8.1(s，1H)，8.0(d，lH)，7.9(s，1H)， 7.7(d，1H)， 4.6(s, 2H), 4.45(s, 1H)S 4.4-4.5(¾ 2H), 3.3(s, 3H)S 3.15(s, 1H), 1.4(t，3H) 143 498 500 - 144 497 499 (CD3OD) 1.42(t,3H), 1.84(d.3H)，4.49(q，2H)，6.43(q，lH). 7.58(t，lH), 8.03(t，lH)， 8.08(s,lH0,8.23(d,lH), 8.67(t,lH), 8.73(5,111),8.39((1,211), 8.88(d32H),9.06(s,2H). O:\90\90896.DOC -84- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 145 457 459 (CD3OD) l_4(t，3H)，3.48(d，4H)， 3.99(s，4H)，4.41(s，2H)，7.7(d，lH)， 8.07(s，lH) 8.05(m，3H)，8.73(s，lH)， 8.9(s，lH)，9.12(s，lH). 146 - 502.21 (CD3OD) 8.89 (s，1H)，8.49 (d，1H)，8.45 (s，1H)，8.22 (d，1H)，8.11 (d，1H)，8.06 (s5 1H), 7.47 (br d, 1H)? 7.36 (br s, 1H)3 3.91 (s, 3H), 3.68-3.89 (br m3 8H), 3.38 (q, 2H), 1.25 (t3 3H) ppm 147 - 487.2 (CD3〇D) 8.99 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.46 (ss 1H), 8.27 (d, 1H), 8.01 (s5 1H), 7.85 (br s，1H)，6.97 (br s，1H)，6.91 (br s， 1H), 4.47 (q，2H)，3.66-3.69 (m，5H), 3.59-3.62 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 1.43 (t, 3H) ppm 148 375 377 (CD3OD): 9.02(t, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.82(d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.48(q, 2H)S 1.44(t, 3H) 149 - 486.22 (CD3OD) 8.98 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.38 (br s? 1H), 8.19 (brd, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.98 (br Sj 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.13 (br ss 1H), 3.79 (br s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.25 (t, 3H) p 150 494.3 496.2 (CD3OD) 9.0(ds 2H)S 8.8(ss 1H)S 8.6(d, 1H), 8.2(t? 1H), 7.95(s, lH),7.8(d? 1H), 7.65(t, 1H), 7.5(t, 1H), 6.9(s, 1H), 6.6(s, 1H)，6.1(m，lH)，4.4(q，2H)，2.7(s, 3H), 2.05(d, 3H), 1.4(t,3H) 151 493.4 495.2 (CD3OD) 8.95(d, 2H)S 8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H)3 8.1(t, 1H), 7.8(s, lH),7.7(d, 1H), 7.5(t, 1H)S 7.4(ts 1H), 6.8(s5 1H), 6.6(s, 1H), 6.0(m, lH),3.35(qs 2H)S 2.6(s? 3H)? 2.0(d, 3H), 1.2(t, 3H) 152 - 462.21 (CD3OD) 8.90 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)5 8.49 (m, 1H)S 8.39 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)3 7.85 (m, 1H)S 7.02 (br s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.82 (m, 1H, underneath water peak), 4.42 (q? 2H)S 4.29 (m, 1H), 3.72 (m5 1H)S 3.35 (s, 3H), 2.65 & 2.90 (s， 3H)，1 153 504.3 506.3 12.14 (s, 1H); 11.11 (ss 1H); 9.59 (s, O:\90\90896.DOC -85- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR 1H); 9.08 (d, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.33 (ds 1H); 8.22 (s, 1H); 7.95 (d, 1H);7.56 (dd, 1H); 4.32 (q, 2H); 4.12 (br. s5 4H); 3.62 (br. s, 4H); 2.46 (br. s, 2H); 1.31 (dd, 2H); 1.22 (t, 3H). 154 474.3 476.3 10.31 (s, 1H); 9.09 (d, 2H); 8.79 (s; 1H); 8.44(s, 1H); 8.42 (s5 1H); 8.00 (s, 1H); 7.68 (t, 2H); 7.7-6.6 (br. s, 3H); 4.32(q, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 2.34 (s, 6H); 1.32 (t, 3H). 155 479.3 481.2 1.33 (ts3H) 2.36(s,3H) 4.35(q,2H) 5.60(s,2H) 6.84(s31H) 6.88(s,1H) 7.68(t5lH)7.81(ds2H) 7.99(s,lH) 8.26(tslH) 8.35(s,lH)8.78(d,lH) 8.89(d，3H) 11.75 (brs，2H) 156 - 461.22 (CD3OD) 8*83 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (m，1H)，6.70 (s，1H)，6·68 (s，1H)， 4.68 (m，1H)，4.32 (m，1H)，3.70 (m, 1H), 3.38 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.24 (t, 3H) ppm 157 486.3 488.3 (CD3OD) l,37(t,3H) 1.57(m,4H) 2.27(m，lH) 2.82(s，3H) 3.41(t，2H) 3.96(ds2H)4.29(d,2H) 4.43(qs2H) 7.27(s，lH) 7.50(s，lH) 7.90(t，lH) 8.17(s,lH) 8.55(s,lH) 8.659(t,lH) 8.95(d，lH)9.09(d，lH) 158 474.3 476.3 (CD3OD) 1.08(d,6H) 1.42(t3H) 2.76(s,3H)3.57(m,lH) 2.82( t，2H)4.42(m，4H) 6.98(s，lH) 7.05(s,lH) 7.86(t,lH) 8.09(s,lH) 8.41(s,lH)8.51(t,lH)8.82(dslH) 8.91(d，lH) 159 458 460 (CD3OD) 1.43(t，3H)，3.48(bs，24H)， 3.99(bs，4H)，4.48(1，2H)，4.63(s，2H)， 7.55(t，lH)，7.71(d，lH)，8.1(s，lH)， 8.33(d5lH), 8.9(1H), 9.03(d,2H), 9.13(s.lH). 160 457 459 (CD3OD) 1.35(t，3H)，3.3-3.5(m，6H)， 3-99(bs，4H)，4.62(s，2H)， 7.52(t，lH)，7/7(cUH)，8.08(s，lH)， 8.32(d，lH)，8_88(s，lH)， O:\90\90896.DOC -86- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) lH NMR 9.05(d，2H)9.1(s，lH). 161 446.28 448.2 1.2 (t，3H)，3·2 (m，2H)，3.3 (br s，4H)， 3,9 (br s，4H)，4.7 (s，2H)，7.7 (s，1H)， 7.8 (brs，1H)，7.95 (m，1H)，8.1 (s，1H)， 8.25 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.8 (m; 1H)5 9.2 (s, 1H), 10.6 (brs, 1H) 162 550.3 552.3 12.32 (s5 1H); 11.18 (s, lH);9.08(d, 2H); 8.62 (s，1H); 8.39 (s，1H); 8.37 (s， 1H); 7.98 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.58 (dd? 1H); 7.48 (m, 3H); 6.4-5.9 (br. s, 3H); 4.38 (s, 2H); 4.33 (q, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 1.35 (t, 3H). 163 501.3 503.3 (CD3OD) 9.1(d, 1H), 8.8(t, 1H), 8.5(ds 1H)S 8.4(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.2(ts 1H), 7.7(s, 1H)S 7.5(s, 1H); 4.8(t, 2H), 4.4(q, 2H)，4.1(d，2H)，3.9(t，2H)，3.75(d，2H)， 3.7(t, 2H), 3.4(m, 2H), 3.3(s, 2H), 2.85(s, 3H), 2.0(s5 5H)s 1.4(t, 3H) 164 500.4 502.3 (CD3OD) 8.75(d, 1H), 8.3(d, 1H)5 8.2(s, 1H)，8.0-8.05(t，1H), 7.8 (s, 1H)，7.5(t, 1H)，6.8(s，1H)，6.7(s，1H)，4.5-4.6(t， 2H)，4.0(brd s，4H)，3.5-3.6(t，4H)，3.4(q， 2H)，3.3(t，2H)，2.6(s，3H)，1.2-1.3(t，3H) 165 474 476 (CD3OD) 9.04(ds 1H), 8.71(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84(m，1H)，7.65(d，1H)，7_57(m，1H)， 4,56(s，2H)，3.98(t，4H)，3.45(t，4H)， 3.37(q，2H)，1.24(t，3H) 166 475 477 (CD3OD): 9.07(d, 1H), 8.72(ds 1H), 8.49(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.04 (d，1H)， 7.92(m5 1H), 7.69(d, 1H), 7.63(ra, 1H)5 4,63(s，2H)，4.47(q，2H)，3.99(m，4H)， 3.44(m,4H), 1.43(t, 3H) 167 522.3 524.4 (CD3OD) 8.94 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H)3 6.80 (s, 1H)S6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (q, 2H)S 2.39 (brs, 3H), 1.96 (d, 3H), 1.24 (ts 3H) 168 - 474.3 (CD3OD) 1.45(t,3H) 1.80(ds3H) 2.69(m52H) 3.50(m,2H) 3.97(m54H) 4.49(q,2H) 4.72(mslH)7.55(t,lH) 7.71(d,lH) 1.15(s,lH) 8.33(d5lH)
O:\9O\90396.DOC -87- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 8.91(s，1H) 9.08(d，2H) 9.17(s，1H) 169 445.44 447.24 1.3 (ts 3H), 2.9 (br s, 6H)5 3.6 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (m, 2H), 7.1 (m, 1H)5 7.6 (ms 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.3 (ms 1H), 8.6 (d, 1H)S 8.7 (d, lH)，9.1(s，lH)，9.7(br，s，!H) 170 444.43 446.22 1.2 (t? 3H), 2.9 (br s, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.6 (brs, 2H),4.6 (ms 2H),7.1 (m, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.6 (d5 1H), 8.7 (d, 1H), 9.1 (s, 1H)5 9.8 (brs, 1H), 10.5 (brs5lH) m 460.2 462.2 (CD3OD) 8.95 (d，1H)，8.86 (d，1H)， 8.57 (dt，1H)，8.46 (d，1H)，8.17 (d，1H)， 7.93 (t，1H)，7.62 (br s 1H)，7.33 (d，1H)， 5.14 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.26 (ms 1H)S 3.75 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H)? 2.81 (s5 3H), 1.42(d，3H)，1.30 (t，3H) ppm 172 485 487 (CD3OD) 1.45-U2(m, 3H), 1.9(m，lH)，2.1(m,2H)，2.32(m，lH)， 3.5-3.3(m，5H)，3_7(m，4H)， 3.99(bsslH), 4.4(q,2H), 4.57(bd,lH), 7.58(d，lH)，7.8(t，lH)， 8.03(s，lH0,8.32(d，lH)，8.42(m，2H)， 8.75(d，lH)，8.88(s，lH) 9‘l(s，lH). 173 484 486 (CD3OD) L15(t,3H), L4(t,3H), 3.02(8,2^1),3.6(111,2^, 3.68(m,2HX 3.95(s，2H)，4.4(m，2H)，4.61(s，2H), 7.8(m，2H)，8.08(s，lH)，8.48(m，3H), 8.78(d，lH), 8.9(d，lH)，9.17(s，lH). 174 503.2 505.2 (CDCI3) 8.94 (d, 1H)S 8.87 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.95 (ddd5 1H), 7.90 (s, 1H)? 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 4.76 (s，2H), 4.46 (q，2H)，3.82 (t，4H)， 3.64 (t, 4H), 3.40 (s, 6H)S 1.45 (t, 3H) 175 593.4 595.3 10.85 (s5 1H); 8.84 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.30 (d5 1H); 8.08 (s, 1H); 7.92 (d, aH); 7.44 (d, 2H); 7.34 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.05-4.9 (br. s); 5.21(dqs 1H); 4.78 (d, 2H); 4.31 (q? 2H);3.58(d, 2H); 3.52( 176 543.5 545.3 11.76 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 8.89 (d, 1H);
O:\9O\90896.DOC -88- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 8.78(s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.9-6.2 (br. s, 2H); 4.87 (d5 2H); 4.32 (qs 2H); 3.96 (dd, 2H); 3.68 (dds 2H); 3.58 (m, 4H);3.20 (m, 2H); 2.94 (d,3H); 1.98 (m, 2H); 1.88 177 542.5 544.3 1U2 (s，1H); 10.84 (s，1H); 9.08 (s， 1H);8.87 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.96 (d, 1H);7.58 (s, lH);6.3-4.6 (br. s, 6H); 4.82 (d, 2H); 3.96 (dd, 2H); 3.58(m, 6H); 3.26 (m, 2H); 3.15 (m5 2H); 2.84 (d, 3H); 1.96 ( 178 470.4 472.3 9.05 (d, 2H); 8.54 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 5,5-4.2 (br. s, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.50 (dd, 2H); 3.36 (dd, 2H); 3.12 (s, 3H); 2.85 (s, 3H);1.33 (t, 3H). 179 415.4 417.3 (CD3OD) 9.54 (d5 1H), 9.21 (m, 1H)S 9.15 (s，1H)，8.97 (d，1H), 8.92 (d，1H)， 8.83 (d，1H)，8.28 (dd，1H)，8.20 (d，1H), 7.69 (m, 1H), 4.62 (s, 2H)S 4.48 (q, 2H), 3.00 (s，6H), 1.44 (t，3H) ppm 180 414.4 416.3 (CD3OD) 9.54 (d, 1H), 9.22 (m, 1H), 9.05 (s，1H)，8.97 (d，1H)，8.93 (d，1H)， 8.79 (d, 1H), 8.28 (dd5 1H), 8.17 (d, 1H), 7.62 (m，1H)，4.59 (s，2H)，3.39 (q，2H)， 2.99 (s, 6H), 1.25 (t, 3H) ppm 181 513 515 (CD3OD): 9.14(d, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.85(t，1H)，8.67 (t，1H)，8.46 (d，1H)， 8.37 (d，1H) 8.11 (m，1H)，7.97(d，1H)， 7.55 (m，1H)，4.07 (brs，2H)，3.88(t，4H)， 3.71 (brs, 2H)S 3.48(t, 4H), 3.36(q, 2H), 1.24(t，3H) 182 477.4 479.37 0.9 (d，6H)，1.3 (t, 3H)，2.1 (m，1H), 2.9 (s，6H)，3.75 (d，2H)，4.3 (q，2H)，4.6 (s， 2H)，6.6 (dt，1H)，6.7 (d，1H)，7.7 (s， 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.010.2 (br s，1H) (s，1H)， 183 476.42 478.41 0.9 (d，6H)，1.1 (t，3H)，2.1 (m，1H)，2.9 (s，6H)，3.2 (m，2H)，3.8 (d，2H)，4.6 (s， 2H)，6.6 (dt，1H)，6.7 (d，1H)，7.3 (br s， 1H)，7.7 (s，1H)，7.8 (d，1H)，7.95 (s， 1H), 8.0 (s, 1H), 10.2 (brs, 1H) 184 514 516 -
O:\90\90896.DOC -89- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 185 470.4 472.2 (CD3OD) 1.25(ts3H) 1.78(d,3H) 3.30(ms2H) 3.35(q,2H) 3.50(m,2H) 3.93 (m，4H)4.73(q，lH) 7.72(t，lH) 7.45(d，lH) 8.01(s,lH) 8.27(t,lH) 8.35(m,2H) 8.52(dslH) 8.91(d,lH) 9.18(s,lH) 186 498.4 500.3 (CD3OD) l_16(m，3H) 1.26(m，6H) 1.80(d53H) 2.82(t52H) 3.20 (d,lH) 3.35(q,2H)3.72(d,lH) 3.91(m,lH) 4.04(m,lH) 4.68(q,lH) 7.65(t?lH) 7.71(d,lH) 8.01(s,lH)8.22(t3lH) 8.35(m,2H) 8.49(d,lH) 8.89(d,lH) 9.18(s51H) 187 499.5 501.3 (CD3OD) 1.16(m,3H) 1.29(ds3H) 1.41(t，3H) 1.79(d，3H)2.82(t，2H) 3.20(d，lH) 3.74(d，lH) 3.92(m，lH) 4.04(m，lH) 4.43(q，2H) 4.69(q，lH) 7.70(d，lH)7.87(t,lH) 8.11(s，lH) 8.35(d，lH) 8.46(m，2H) 8.75(d，lH) 8.92(d，lH)9.34(s，lH) 188 486 488 (CD3OD): 8.91(m, 1H), 8.65 (ms 1H), 8.47(m，1H)，8.31 (m，2H)，8.29 (m，1H)， 7.96 (m5 1H) 7,73 (m5 1H), 7.19(m; 1H), 4_08 (m，2H)，3.90(m，2H)，3.72 (m，4H)， 3.66(m，4H)，3.37(m，2H)，1.24(t, 3H) 189 487 489 (CD3OD): 8.89(d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.61(d3 1H), 8.41 (t, 1H)S 8.32 (d5 1H), 8.20 (dds 1H) 7.95 (d, 1H), 7.78(t, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.42(q, 2H), 4.09 (m? 2H), 3.86(m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.33(m, 4H), 1.24(t, 3H) 190 388.38 390.19 1.2 (t, 3H)5 3.3 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 6.6 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H)S 7.6 (t, 1H), 7.8 (ds 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)? 9.05 (d, 2H) 191 359.3 361.2 - 192 446.4 448.3 - O:\90\90896.DOC -90- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 193 474.2 476.4 (CD30D) 9.14 (s，1H)，9.08 (d，2H)，8,91 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.14 (s，1H)，7.78 (s，1H)，7.55 (dd，1H)，4.72 (s，2H)，4.48 (q，2H)，3.81(t，2H)，3‘56 (t，2 H)，3.46 (qs 2H)3 3.41 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.43 (t，3H) 194 486.1 488.1 (CDC13) 12.31 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H)S 8.93 (d, 2H), 8.58 (s, 1H)S 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d5 1H), 7,24 (dd5 1H), 4.46 (q，2H)，3.78 (m, 2H)，3.72 (s，2H)， 2.78 (d, 2H)S 1.91 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H)S 1.17 (d, 6H) 195 - - 11.5 (br sJH), 9.19 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H)，8·88 (d，1H)，8.45 (m，1H)，8.40 (s， 1H)，7.98 (d，1H)，7.77 (d，1H)，7.60 (d， 1H), 4.57 (s, 2H)5 4.47 (br d, 2H)S 4.32 (q，2H)，3.90 (br m，4H)，3.32 (br s，4H)， 2.80 (d，6H)，1.34 197 460.2 462.2 (CD3OD &CDCI3)： 8.98 (d, 2H), 8.85 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 (dds 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (dd5 1H)? 4.37 (q, 2H), 3.81 (s5 2H), 3.60 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (t, 3H) 198 459.3 461.2 (CD3OD): 8.95 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H)S 7.65 (d; 1H), 7,39 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (t, 3H) 199 488 490 - 200 487 489 - 201 488 490 - 202 487 489 - 203 489 491 9.06(ms 4H)S 8.50 (d, 1H), 7.98(ds 1H), 7.54 (t, 1H)3 4.79(t, 2H), 4.3 l(q, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.79 (m, 2H)5 3.67 (m, 2H), 3.56(m5 2H), 3.25(m,2H) 1.33(t, 3H) 204 488 490 (CD3OD): 9.02(m, 4H), 8.75 (s, 1H), O:\90\90896.DOC •91 - 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR 7.97(d，1H)，7.52 (m，1H)，4.88(m，2H)， 3.75-3.73(m，10H)，3.35(m，2H)，1.25(t， 3H) 205 400.1 402.1 1.31(t，3H) 2.70(s，3H) 4.32(q，2H) 7.55(t，lH)8.00(s，lH) 8,09(d，lH)8.14(t，lH) 8.39(s，lH) 8.44(d，lH) 8.70(d，lH) 8.81(d，lH) 9.19(s,lH) 206 458.1 460 (CD3OD) 9.41 (d, 2H), 8.92 (m5 1H), 8.80 (d, 1HX 8.48 (m, 2H), 8.10 (br s5 1H), 7.84 (m, 1H), 4.76 (s, 2H with water peak), 4.42 (qs 2H), 4.11 (br m, 2H), 3.95 (nr m, 2H), 3.71 (br m, 2H), 3.45 (br m, 2H), 1.42 (t, 3H) ppm. 207 457.2 459.1 (CD3OD) 9.33 (ss 2H), 8.89 (d, 1H)} 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.04 (d，1H)，7.63 (m，1H)，4.76 (s，2H，with water peak), 4.12 (br m, 2H)? 3.94 (br m, 2H)，3.71 (br m，2H)，3‘44 (br m，2H)， 3.39(q52H)s 1.25 (t, 3H)ppm 208 391 393 - 209 441.1 443 (CD3OD) 1.43(t，3H)4.50(s，2H) 4.89(s，2H) 7.55(t，lH) 8.10(d，lH)8.20(s，lH) 8.87(d，lH) 9.01(s，lH) 9.10(d，2H) 9.30(s，lH) 210 472.4 474.2 (CD3OD) 9.25 (s, 1H), 9.02 (d, 2H), 8.87 (d, 1H), 8.65 (d, 1H)5 8.18 (ss 1H)S 8.08 (d5 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.49 (q，2H)，4.27 (br s，1H)，3.68 (m，4H)， 3.40 (s，3H)，2.32 (m，2H)，1.45 (t，3H) 211 471.2 473.1 (CD3OD) 9.16 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.48 (d5 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (dd5 1H), 4.81 (s3 2H), 4.27 (br s，1H)，3.69 (m，4H)，3.40 (s，3H), 3.38 (q, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) 212 485.2 487.3 (CD3OD) 9.16 (s, 1H), 9.03 (d, 2H)S 8.87 (ss 1H)S 8.50 (d5 1H), 8.14 (s, 1H)S 7.92 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.49 (qs 2H), 4.06 (s5 2H), 3.74 (br s5 4H), 3.06 (s，3H), 1.45 (t，3H) 213 484.2 486.2 (CD3OD) 9.16 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), 8.78 O:\9O\90896.DOC -92- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'HNMR (s，1H)，8.52 (d，1H)，8.07 (s，1H)，7.96 (d, 1H), 7.52 (dds 1H), 4.77 (s, 2H)? 4.07 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.38 (q, 2H), 3.06 (s，3H)，1.26 (ts 3H) 214 350.1 12.28 (br. s, 1H); 11.77 (br. s, 1H); 9.73 (s, 1H); 9.08 (d, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.94(m, 1H); 7.59 (t, 1H); 4.32 (q, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.32 (t, 3H). 215 502.4 504.1 (CD3OD) 9.17 (s5 1H), 9.02 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, 1H)S 7.53 (dd, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.48 (q, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 1.45 (ts 3H) 216 347.2 349.1 12.28 (br. s, 1H); 10.22 (br. s, 1H); 9.53 (s, 1H); 9.08 (d, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.29 (ms 1H); 7.98 (d, 1H); 7.83 (m, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.22 (m, 1H); 3.26 (dq, 2H); 2.31 (s, 3H); 1.15 (t,3H). 217 501.4 503.1 (CD3OD) 9.15 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)S 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.74 (ds 1H), 4.18 (br s5 2H), 3.74 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 3.38 (q, 2H), 1.26 (t, 3H) 218 456 458 (CD3OD) L24(t,3H), 3.38(ms2H), 3.57(bs，4H)，3.99(bs，4H)，4.63(s，2H)， 7.68(m，lH)，7.73(m，lH)， 8.02(s,lH),8.24(t,lH), 8.48(m,lH), 8.49(d，lH)，8.9(d，lH)，9.13(s，lH)· 219 - - 12.25 (s, 1H); 11.75 (s, 1H); 9.61 (d, 1H); 9.07 (d, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.59 (t, 1H); 4.31 (q5 2H); 2.38 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.32 (t5 3H). 220 502.3 504.2 (CD3OD) 9.10 (d, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.91 (d，1H)，8.32 (dd，1H)，8·11 (d，1H)， 7.69 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，4.73 (d，1H)， 4.69 (d, 1H), 4.49 (q, 2K), 4.17 (br ss 2H), 3.70 (m, 4H), 3.46 (s, 6H), 1.44 (t, 3H) 221 501.3 503.2 (CD3OD) 9.09 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 O:\90\9O896.DOC -93- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR (d，1H)，7.54 (dd，1H)，4.72 (d，1H)，4.67 (d, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (q, 2H), 1.26 (t, 3H) 222 - 559 (CDC13) 12.29 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.94 (d, 2H)5 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.51 (m, 4H)S 1.47 (s, 9H)S 1.41 (t, 3H) 223 513.2 515.14 1.1 (d, 6H), 1.3 (t5 3H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (br s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.5 (br s, 2H), 4.65 (m, 1H)S 7.5 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.0 (ds 2H), 9.05 (d, 1H) 224 457.207 459.207 (CD3OD) 9.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)3 9.22 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.05 (br s, 4H), 3.44 (br m, 4H), 1.44 (t, 3H) ppm 225 472.2 474.49 (CD3OD) 9.0(ds 1H)S 8.95(m, 1H), 8.6(s, 1H)，8.5(s，1H)，8.4(s3 lH)，8.3(s，1H)， 7.9(s，1H)，7.55(m，1H)，4.5 (s，2H)， 3.9(s, 2H),3.4(q, 2H), 3.0(ss 6H), 1.3 (t, 3H), 226 562.3 564.2 (CD3OD) 9.0(d, 1H), 8.9(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.5(s; 1H), 8.3(s, 1H), 8.25(s, 1H)，7.9(S，lH)，7.55(m，1H)，7.3-7.4(m, 5H)} 5.2(s, 2H), 4.5(s5 2H)3 4.0(s, 2H), 3.4(q, 2H), 3.0(s, 6H), 1.3(t, 3H) 227 389 391 - 228 457.3 459.1 - 229 456.3 458.1 - 230 433.3 435.1 - 231 487 489 (CD3OD) 9.30 (s, 2H), 9.04 (d, 2H), 8.89 (d, lH),8.11(d, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.44 (t, 2H), 1.13 (t, 3H) ppm. O:\90\90896.DOC -94- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) 'H nmr 232 456.3 458.3 (CD3OD) 9.22 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.92 (s，1H)，8.78 (d，1H)，8.Π (s，1H)，8.08 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，4.42 (s，2H)，3.，52 (m，4H)，3.39 (q，4H), 3.28 (m，4H)，1.26 (t，3H) 233 - 459.1 (CD3OD) 9.22 (s, 1H), 9.06 (d, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，4.49 (q，2H)，4.42 (s，2H)，3.，52 (m，4H), 3.29 (m，4H)， 1.45 (t, 3H) 234 - 537 (CD3OD) 9.22 (s, 1H), 9.04(d, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，4.78 (s，2H)，4.49 (q, 2H), 3.69 &3.63 (m, 8H), 3.00 (s, 3H)，1.45(t，3H) 235 534.2 536.1 (CD3OD) 9.20 (s, 1H), 9.02(d, 2H), 8.82 (s，1H)，8.52(d，1H)，8.09 (s，1H)，7.98 (d, 1H)} 7.52 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.69 &3.62 (m, 8H), 3.39 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.25 (t, 3H) 236 496.4 498.3 (CD3OD) 9.28 (s? 1H), 9.06 (br s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.42 (s5 2H), 3.73(br s, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.01 (br s, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.20 (brs, 2H), 1.00 (brs2H) 237 496.4 498.3 (CDCI3) 11.82 (br s, 1H)? 8.88 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d, 1H)? 7.79 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.05 (br s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (q;2H), 2.70 & 2.55 (ms 8H), 1.28 (t, 3H), 0.45-0.41 (m, 4H) 238 447.2 449 12.35 (s, 1H); 9.07 (d, 2H); 8.82 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); S.13 (s, 1Η);·.7.95 (d5 1H); 7.57 (t, 1H); 6.7-5.2 (br. s, 4H); 4.38 (s, 2H); 4.32 (q, 2H); 3.92 (br. d, 4H); 3.32 (br. (1,4Η); 1.33 (t, 3H). 239 490.1 492.2 (CD3OD) 9.21 (s, 1H)S 9.05 (d, 2H), 8.92 (s，1H)，8.54 (d，1H)，8.17 (s，1H)，7.97 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H)S 4.78 (s, 2H), 4.49 (q，2H)，4.01 (br dd，2H)，3.74 (br d， 2H), 3.43 (br dd, 2H), 3.27 (br d, 2H),
O:\90\90896.DOC -95- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) lHNMR 1.45 (t, 3H) 240 471.3 473 (CD3OD) 9.28 (s, 1H), 9.05 (br s5 2H)5 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.39 (s5 2H), 3.64-3.13 (m, 8H)S 3.00 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) 241 - 531.01 1.3 (t, 3H), 1.55 (d, 3H), 3.3 (br s, 4H), 3.9 (br s, 4H), 4.0 (q, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.6 (s，2H), 7.6 (dd, 1H)，7.8 (d，1H)，8.0 (s，1H)，8.4 (d，1H)，8.42 (s，1H)，8.7 (s， 1H)，8.8 (d，1H)，9·15 (s，1H)，11 …2 (br S，1H) 242 486.2 488.1 (CD3OD) 9.33 (s, 2H), 8.92 (d, 1H), 8.79 (d，1H)，8,47 (m，2H)，8.09 (d，1H)，7.84 (m, 1H), 4.42 (q5 2H), 4.05 (m, 2H)S 3.67 (m, 2H), 3.39 (ms 2H, underneath solvent peak), 3.00 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.28 (ds 6H) ppm 243 488.2 490.05 1.3 (t5 3H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.8 (m, 2H), 7.6 (7, 1H), 8.1 (d, 1H)，8.2 (br s, 1H), 8.6 (d，1H)，8.65 (d， 1H)5 8.8 (d, 1H)S 9.05 (d, 2H), 11.6 (br s, 1H), 12.7 (br s, 1H) 244 457.21 459.09 1.35 (t，3H)，2.8 (br s，3H)，3.2 (m，2H)， 3.4 (m，2H)，3.55 (m，2H)，4.3 (m，2H)， 4.35 (q，2H)，7.6 (t，1H)，8_1 (d，1H)，8.3 (br s，1H)，8.55 (d，1H)，8.6 (d，1H)，8.7 (d，lH)，9.05(d，2H)，11.2(brs，1H)， 12.4 (brs, 1H) 245 529.2 531.1 (CD3OD) 9.08 (d, 1H), 9.01 (d, 2H), 8_82 (d，1H)，8,30 (d，1H)，8.04 (d，1H)， 7.68 (d，1H)，7.51 (dd，1H)，4·63 (s，2H)， 4.47 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (br s, 4H), 3.49 (br ss 4H)S 3.43 (s, 3H), 1.44 (t, 3H) 246 555.3 557.1 (CD3OD) 9.23 (s, 1H), 9.04 (d, 2H)5 8.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (ds 1H)5 7.55 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 4.12-3.84 (m, 6H)S 3.57 (br s, 4H),3.48 (brs, lH)52.18(m, 2H), 1.97 (m5 2H), 1.45 (t, 3H) O:\9O\90896.DOC -96- 1334416 1化合物編號ι- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR 247 485.1 487 (CD3OD) 9.34 (s, 2H), 8.93 (d, 1H)S 8.80 (ds 1H)S 8.48 (m, 2H)S 8.10 (d, 1H), 7.85 (t5 1H), 4.88 (s, 2H)S 4.44 (q, 2H)S 4.21 (s, 2H), 3.86 (m5 2H), 3.79 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.42 (t, 3H) ppm. 248 458.15 460.02 1.23(UH) 3.17(m,4H) 3.65(m,4H) 4.34(q，2H) 4.77(s，2H)7.57(t，lH) 8.11(s，lH) 8.61(s，lH) 9.06(d，2H) 9.39(s，2H) 9.87(br s，2H) 249 472.3 474 (CD3OD) 9.17 (s, 1H), 9.04 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, 1H)S 7.55 (dd, 1H)S 4.68 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.11 (dds 1H)S 4.02-3.95 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.03 (dd? 1H), 1.44 (ts 3H), 1.26 (d,3H) 250 499.2 501.3 (CD3OD) 9.25 (s5 1H)5 9.06 (d, 2H), 8.97 (s，1H)，8.84 (d，1H)，8.23 (s，1H)，8.12 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，4.49 (q，2H)，4.37 (s，2H)，3.65-3.12 (m，9H)，1.46-1.43 (m， 9H) 251 514.9 517 (CD3OD) 9.27 (s, 1H), 9.05 (d, 2H)? 8.95 (s，1H)，8.86 (d，1H)，8.25 (s，1H)，8.16 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，4_49 (q，2H)，4.46 (s，2H)，3.81-3.50 (m，12 H)，3.44 (s， 3H), 1.45 (t, 3H) 252 527.2 529 (CD3OD) 9.06 (s, 1H), 8.97(d, 2H), 8.76 (s，1H)，8.28 (d，1H)，8.00 (s，1H)，7.69 (d，1H)，7.49 (dd，1H)，4.65 (s，2H)，4.45 (q, 2H), 3.99 (br s, 4H), 3.49 (br s, 4H), 2.99 (hept, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.14 (d, 6H) 253 502 504 (CD3OD) 9.08 (d, 2H), 8.73 (s5 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H),7.92 (m, 1H)S 7.77 (d, 1H)S 7.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H)S 4.48 (q5 2H), 4.01(s, 2H), 3.65 (m5 4H)，3.06 (m，2H), 1.43 (t，2H)，1.13 (ts 3H) ppm. O:\90\90896.DOC 97- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR 254 454.17 456.02 14.52 (s, 1H); 9.22 (s, 2H); 9.05 (d, 2H); 8.56 (ds 1H); 8.04 (d, 1H); 7.74 (ss 1H); 7.62 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 6.8-5-6 (br. s); 5.79 (s, 2H); 4.33 (q, 2H); 2.62 (s, 3H); 1.33 (t，3H). 255 530.17 532.03 1.1 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.5 (ms 2H), 3.6 (m3 2H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4,6 (s5 2H)S 4.65 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (dt, 1H), 8.3 (s5 1H), 8.4 (dds 1H), 8.8 (d, 1H)3 8.85 (m, 1H), 9.1 (s5 1H) 256 486.23 488.05 1.3 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 4.3 (q, 2H), 4.8 (m, 2H); 7.6 (t, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.9 (s, 2H)3 9.05 (d; 1H)? 10.5 (br s, 1H) 257 499.2 501.1 (CD3OD) 9.34 (s, 2H), 8.93 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (t，1H)，4.87 (s, 2H)，4.42 (q, 2H)， 4.11 (br s5 2H)? 3.87 (br m; 4H), 3.71 (m, 3H)，1.48 (d，6H)，1.42 (t，3H) ppm. 258 571.3 573.1 (CDCI3) 12.75 (br s, 1H), 12.29 (s, 1H), 8.94 (d，2H)，8.92 (s，1H)，8.60 (s，1H)， 8.05 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7.59 (d，1H)， 7.25 (dd, 1H)? 4.46 (q? 2H); 4.23 (br s, 1H)，3·86 (d，1H)，3.80 (d，1H)，3.65 (d， 1H)，3.19 (ddd，1H)，2.86 (d，1H)，2.66 (d，1H) 259 - 473 (CD3OD) 9.24 (s，1H)，9.04 (d，2H)，8.94 (s, 1H), 8.81 (d; 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)S 7.55 (dd, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.42 (s, 2H)? 3.77-2.89 (m, 7H), 1.45 (t, 3H), 1.41 (d, 3H) 260 485.3 487.3 (CD3OD) 9.24 (s, 1H), 9.06 (ds 2H), 8.96 (s, 1H)S 8.83 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，4.49 (q，2H)，4.39 (s, 2H), 3.76 (m5 2H)S 3.40 (d, 2H), 2.80 (d, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (d, 6H) 261 485.2 487 (CD3OD) 9.23 (s; 1H)S 9.06 (d, 2H), 8.97 (s? 1H), 8.82 (d? \H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d，1H)，7.56 (dd，1H), 4.74 (d，2H), 4.49 (q，2H)，4.25 (d，1H)，3.80-2.92 (m，6H)， O:\90\90896.DOC -98- 1334416 化合物编號I- M-l (obs) M+l (obs) *HNMR 1.45 (t,3H), 1.36 (d, 6H) 262 513.2 515 (CD3OD) 9.10 (s, 1H), 9.02 (d, 2H), 8.85 (s，1H), 8.31 (d, 1H)，8.06 (s，1H), 7.68 (d，1H)，7.52 (dd，1H)，4.62 (s，2H)，4.46 (q, 2H)S 3.92-3.16 (m, 8 H), 2.48 (q5 2H)5 1.86 (m, 2H)S 1.44 (t, 3H), 1.14 (t5 3 H) 263 - 557.3 (CD3OD) 9.11 (s，1H)，9.03 (d，2H)，8.85 (s, 1H), 8.32 (ds 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, 1H)S 7.52 (dd, 1H)? 4.63 (s, 2H), 4.47 (q, 2H), 3.99-3.79 (m5 8 H), 3.50-3.45 (m，5H)，2.15 (m，2H), 1.44 (t，3H) 264 - 501.1 (CD3OD) 9.10 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)S 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.46 (q5 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46-3.01 (m, 10H),1.80 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (t, 3H) 265 - 531.1 (CD3OD) 9.21 (s, 1H), 8.96 (d, 2H)S 8.82 (ss 1H), 8.59 (ds 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.48 (dd5 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (qs 2H), 4.12 (q, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.47 (br s? 4H), 1.38 (t5 3H), 1.23 (t3 3H) 266 543.2 545 (CD3OD) 9.33 (s, 1H)S 8.99 (d, 2H), 8.83 (s, 1H)S 8.79 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.90 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 1.45 (t, 3H), 1.29 (d, 6H) 267 516 518 - 268 557.3 559.2 (CD3OD) 9.08 (s, 1H), 8.969 (d, 2H), 8.78 (s, 1H)S 8.29 (d, 1H)? 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.62 (ss 2H), 4.45 (q, 2H), 3.93 (d, 2H)3 3.85 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 1.96 (m, 1H)S 1.43 (t, 3 H), 0.98 (d5 6 H) 269 553.3 555.1 (CD3OD) 9.15 (s3 1H), 9.05 (d, 2H); 8.91 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.71 (q, 2H)? 4.68 (s，2H)，4.49 (q，2H)，3.88 (br s，4H)， 3.49 (br s，4H)，1.82 (t，3H)，1,44 (t，3 H) 270 557.3 559.2 (CD3OD) 9]1 (s，1H)，9.03 (d，2H)，8.84 (s, 1H), 8.31 (d? 1H), 8.05 (ss 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.46 O:\9O\90S96.DOC -99- 1334416 化合物編號I- M-l (obs) M+l (obs) 'hnmr (q, 2H), 3.96 (br s, 4H), 3.52 (br s, 2H), 3.44 (br s5 2H), 2.71( t, 2H), 2.65 (ts 2H), 1.43 (t,3H) 271 573.2 575.2 (CD3OD) 9.12 (s3 1H), 9.05 (d, 2H), 8.86 (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.07 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7*53 (dd，1H)，4.63 (s，2H)，4.46 (q，2H)，4,37 (s，2H)，4.21 (s，2H)，3·98 (br s，4H)，3.52 (br s，2H)，3.47 (br s， 2H), 1.44 (t,3H) 272 500.23 502.05 1.21(m，9H) 3.17(s，lH) 3.61(m，8H) 4.32(q，2H) 4.65(s，2H)7.56(t，lH) 8.10(s，lH) 8.58(s，lH)9.07(d，2H) 9.30(s，2H) 273 476 478 9.29(s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.02(s, 1H)S 7.95 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 4.76(s, 2H), 4.30 (m, 2H),3.94-3.68(m, 4H), 3.50-3.17(m,4H), 1.30(ts 3H) 274 417.1 419 9.1(s, 2H), 9.0(s, 2H), 8.4(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.5(t, lH),4.1-4,2(q, 2H), 3.7(s, 2H)S 2.3(s, 6H), 1.3(t, 3H). 275 466 468 - 276 445.1 447 1.33(t,3H) 2.06(m,lH) 2.26(m,lH) 3.88(ms4H) 4.33(qs2H)5.85(m?lH) 6_97(d，lH) 7.55(t，lH) 7.91(s，lH) 8.08(d,lH) 8.52(m,2H)9.05(d,2H) 12.44(br s,lH) 277 475.1 477 1.3 (t, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.35 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H)? 7.7 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (dt, 1H), 8.3 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H)5 8.8 (br s5 1H), 9.1((1,111),10.4 (brs, 1H) 278 502.1 504 1.3 (t, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (brs, 4H)S 3.7 (br ss 4H), 3.8 (br s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.8 (br s, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (ds 1H), 9.0 (s, 2H), 9.05 (d, 2H), 11.8 (br ss 1H), 12.6 (brs, 1H) 279 525.2 527 - 280 567.2 569 (CD3OD) 9.11 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.46 O:\90\90896.DOC •100- 化合物編號I- M-1 (obs) M+1 (obs) 'hnmr (q, 2H), 3.94 (ms 4H), 3.59 (q, 2H), 3.47 (m5 4H), 1.44 (t,3H) 281 458.15 459.98 9.11 (br. s, 2H); 9.09 (s5 1H); 8.82 (d, 1H); 8.78(br. s, 1H); 8.64 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.10 (dd5 1H); 7.88 (s, 1H); 7.52 (dds 1H); 5.38 (m, 1H); 5.5-4.2 (br. s5 4H); 4.32 (q, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.37 (m, lH);3.12(m, 2H);2.05 (M, 1 282 514.2 516 10.05 (m, 1H);9.24 (m, lH);9.15(d, 2H); 8.82 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.53 (m, 1H); 5.52 (m3 1H); 4.32 (q, 2H); 3.78 (m, lH);3.55-2.88 (m, 4H); 2.12 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.33 (t 283 519.15 521.02 1.3 (t,3H), 2.35 (s, 12H),2.8(s, 3H)，.3.0-3.7 (br s，10H)，4.3 (q，2H)，4.7 (br s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.9 (s, 1H)S 7.95 (m，2H)，8.65 (m，1H), 9.0 (s，2H) 290 487.1 489 - 291 - 490 292 482.1 484 - 293 483 484.9 - 294 460.11 461.96 1.15 (t, 3H), 2.3 (s5 9H), 3.25 (m5 2H), 3.5 (m，4H)，3.8 (m，4H)，7.5 (br s，1H)， 7.6 (ms 1H), 7.95 (m, 1H)S 8.0 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.6 (s，1H)，8.7 (d，1H)，10.3 (br s，1H) 295 - - (CD3OD) 9.13 (d，1H)，9.05 (d，2H)， 8.92 (d，1H)，8.37 (m，1H)，8_13 (d，1H)， 7.75 (dt，1H)，7.55 (t，1H)，4.70 (s，2H)， 4.49 (qs 2H), 3.62 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 1.44 (t, 3H) ppm 1334416 實例27 促旋酶ATP酶化驗 藉由將經由丙酮酸鹽激酶/乳酸去氫酶之ADP製備連結至 O:\9O\90896.DOC • 101 - 1334416 NADH的氧化作用測量DNA促旋酶的ATP水解活性。先前已 描述此方法（Tamura和 Gellert，1990，J. Biol. Chem.，265， 21342)。 ATP酶化驗於 30°C 在包含 100 mM TRIS pH 7.6，1.5 mM MgCl2，150 mM KC1之缓衝溶液中進行。連結系統包含（最 後濃度）2·5 mM磷酸烯醇丙酮酸，200 μΜ菸鹼醯胺腺嘌呤 二核嘗酸（NADH)，1 mM DTT，30 pg/毫升丙酮酸鹽激酶， 和10 pg/毫升乳酸去氫酶。加入40奈莫耳酵素（來自金黃色 葡萄球菌之374 kDa Gyr A2B2亞單元）及抑制劑之DMSO 溶液至4%之最後濃度和使反應混合物於30 °C培養10分 鐘。然後以加入ATP至0.9 mM的最後濃度開始反應及測量 10分鐘於340奈米NADH消失之速率。從速率對濃度分佈圖 測定Ki值。 發現本發明化合物抑制促旋酶。在某些具體實施例中， 在上述化驗中本發明化合物以小於50 nM的Ki值抑制促旋 酶。 實例28
Topo IV ATP酶化驗： 將藉由Τορο4酵素之ΑΤΡ到ADP的轉化連結至NADH ▲ NAD+之轉化及以在340 nm之收吸度的改變測量。Topo4與 抑制劑（4%DMSO最終）一起在緩衝液中於30°C培養10分 鐘。反應以ATP開始，及在分子裝置SpectraMAX盤讀計於 3 0°C連續監測速率20分鐘。抑制常數，Ki，從適合緊結合 抑制劑的Morrison式之速率對[抑制劑]的作圖測定。 O:\9O\90896.DOC -102- 1334416 金黃色葡萄球菌Τορο4緩衝液： 100 mM Tris 7.5，2 mM MgCl〗，200 mM Κ ·谷胺酸鹽， 2.5 mM 磷酸烯醇丙酮酸，0.2 mM NADH，1 mM DTT，4.25 pg/毫升線性化DNA，50 pg/毫升BSA，30 pg/毫升丙酮酸 鹽激酶，和10 pg/毫升乳酸鹽去氫酶（LDH)。 大桿腸菌Topo4緩衝液： 100 mM Tris 7.5，6 mM MgCl2，20 mM KCn，2.5 mM 磷 酸烯醇丙酮酸，0_2 mM NADH，10 mM DTT，5.25 pg/毫升 線性化DNA，50 pg/毫升BSA，30 #g/毫升丙酮酸鹽激， 和10 pg/毫升乳酸鹽去氫酶（LDH)。 發現本發明化合物抑制TopoIV。在某些具體實施例中， 在上述化驗中本發明化合物以小於50 nM的Ki值抑制 TopoIV。 實例29 在液態培養基中之敏感性測試 也藉由在液態培養基中之靈敏度測試測試本發明化合物 之抗微生物活性。該等化驗在規定該實務之最近NCCLS文 件的指導範圍内進行：”用於需氧生長的細菌稀釋抗微生物 靈敏度測試之M7-A5方法；核准標準-第五版（2000)”。其他 出版例如''在實驗室醫學中之抗生素"（由V. Lorian，出版 社，威廉和Wilkins編輯，1996)提供實驗室抗生素測試之基 本實務技術。基本上，得自新劃線培養m的金黃色葡萄球 菌之幾個不連續的細菌菌落（3到7)轉移到適當富含流體培 養基例如MHB，若適當補充複雜難養的生物。此生長過夜 O:\90\90896.DOC -103- 1334416 至咼密度接著稀釋1或2千-倍以產生每毫升5χ1〇5*5χ1〇6 CFU之間的培養密度。或者，新揀菌落可在37。〇培養約*到 8個小蚧直到培養物等於或超過〇 5 標準的濁度 (每毫升約1 _5Χ1〇8細胞）且稀釋以產生與上述相同的每毫升
CFlJ。在一更方便的方法中，使用商品機械裝置（BBL ROMPT提示系統）製備培養物，其包括直接地以棒接觸五 菌落，其底部包含網狀凹槽，接著適當體積的在鹽水中之 細菌的懸浮液。從此細胞懸浮液製備至適當培養細胞密度 之稀釋液。用於測試的流體培養基由補充每升。2,之5〇毫 克和每升25毫克Mg2+之MHB所組成。製造控制組抗生素之 標準稀釋板且以NCCLS標準M7_A5儲存，稀釋範圍典型地 在每宅升128 pg到每毫升〇.015料(藉由2_倍連續稀釋）。為 了實驗在同一天新鮮地溶解及稀釋測試化合物；使用與上 过相同或相似範圍的濃度。測試化合物和控制組分發至多
井盤内和加入測試細菌以使最後培物為每井約5xl04 CFU 和最後體積為1〇〇微升。該等盤在35〇c培養過夜（16到2〇小 時）和以眼睛檢查濁度或以多井盤讀計定量。終點最小抑制 濃度（MIC)為測試微生物（金黃色葡萄球菌）不生長之藥物 的最低漢度。該等測定也與包含在上述二公告之適當表比 較以確定抗菌活性的範圍是在此標準化化驗之可接受範圍 内。 在上述金黃色葡萄球菌MIC化驗中發現本發明化合物具 有抗微生物活性。 而我們已描述本發明之許多具體實施例，顯而易知我們
〇：V9〇\9〇896.D〇C -104- 1334416 的基本結構可被改變以提供利用本發明的產物和方法之其 他具體貫綠例。 O:\90\90896.DOC -105-

Claims (1)

1334416
第093102200號專利申請案 中文申s青專利範圍替換本(9|^g·月〕 拾、申請專利範圍A 一種式I之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中： w選自氮、CH或CF ; X選自CH或CF ; Z為Ο或NH ; .R1為苯基或具有1-3個獨立選自氧、氮或硫之雜原子的 5-6員雜芳基環，其中： R 被 0-3 個獨立選自-(T)y-Ar、R’ ' 酮基、' C02R’、OR·、n(R')2、SR'、N02、鹵素、CN、C(0)N(R')2、 nr’c(o)r'、so2r’、so2n(r’)2或nr’so2r·之基取代； y為0或1 ; Τ為直鏈或支鏈Cm亞烷基鏈，其中一個τ之亞甲基單位 可視需要選擇性被-ο-、-ΝΗ-或-S-置換； R'各自獨立選自氫、Ci.4脂族或5-6員飽和、不飽和，或 具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的芳基環，其中： R·被0-3個獨立選自鹵素、酮基、r〇、n(r0)2、〇R0、 CO2R0、NR0C(〇)R0、C(0)N(R0)2、S02R0、S02N(R0)2 或nr°so2r。之基取代，其中： 90896-990623.doc 1334416 R。各自獨立選自氫、Cl·4脂族或5_6員飽和、不飽 和，或具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的芳 基環，和其中： 二個在R1的相鄰位置上之取代基可一起形成5_7 員飽和、部份不飽和，或具有〇_3個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子的芳基環； Ar為苯基，C3·7環烷基，5_6員飽和、具有卜2個獨立選 自氮、氧或硫之雜原子的雜環，或具有丨—2個氮的5_6員雜 芳基環，其中： Ar被0-3個獨立選自R，、酮基、c〇2R·、〇R,、鹵素、 S02R'或C(0)R’之基取代； R2選自氫或（^-3脂族基；和 環A為具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員 雜芳基環，其限制條件為該環在鄰近連接環B的點之位置 具有氫鍵受體，其中： 環A被0-3個獨立選自R，、酮基、c〇2R，、〇R,、n(r|)2、 鹵素、CN、C(0)N(R,)2、NR,c(〇)R，、或 nr，s〇2R，之基 取代，及其中： Α 二個在環Α的相鄰位置上之取代基可一起形成6員 飽和的雜環或具有1 -2個氮的雜芳環。 2.如申請專利範圍帛1項之化合物’其中環A係選自下列视 需要選擇性被取代之環： 90896-990623.doc
1334416
y z aa bb o 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中環A為選自環a、f s、w、y或z的視需要選擇性被取代之環： D JO
或 z a f 1 s w y 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1選自視需要選擇性被取代之苯基或具有1-2個氮之 5-6員雜芳基環。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1為選自吡啶-2-基、p比咬-3-基、p比淀-4-基、嘲淀-2-基、嘴咬-4-基、嘲咬 90896-990623.doc 1334416 _5·基、嘧啶_6_基、咪唑基、咪唑_2基、咪唑_4_基或 米坐5 -基的視需要選擇性被取代之環。 6·如申清專利範圍第5項之化合物，Ri被〇_2個獨立選自鹵 素、嗣基、R'、C〇2r·、ORi、n(Ri)2、SR.、c⑼N(R，）2、 NRC(0)R’、S〇2R’、S02N(R，）2或NR，S02R，之基取代。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，R2選自甲基、乙基、異 丙基或環丙基。
8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式II_a R\ -°
II-a 或其醫藥上可接受的鹽。
其中該化合物為式ΠΙ : 9.如申请專利範圍第1項之化合物， ΰ η
Ζ>〇 R2 III 或其醫藥上可接受的鹽，其中： 90896-990623.doc -4- 1334416 所述之P比咬g同環被〇_2個獨立選自齒素、_基、R'、 C02R’、OR’、N(R')2、SR’、C(0)N(R，)2、NR’C(0)R·、s〇2R，、 S02N(R')2或NR'S02R，之基取代。
10_如申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物為式m_a: >0 或其醫藥上可接受的鹽。 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其中： R'為氫或CN4脂族，和其中： R'視需要選擇性被苯基或吡啶基取代。
1 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式IV : 或其醫藥上可接受的鹽 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ar為視需要選擇 90896-990623.doc 明 4416 性被取代之具有1-2個獨立選自篇卜i 。 曰孔、亂或硫的雜原子之5_6 員飽和環。 如申請專利範圍第u項之化合 物其中Ar為視需要選擇 性破取代之具有卜2個氮、％員之雜芳基環。 15·如申請專利範圍第12項之化合物， ，、Υ ΑΓ马視需要選摆 性被取代之具有1-2個氮的6·員雜芳基環。 评 16·如申請專利範圍第12項之化合物，盆^ 性被取代之苯基。 ，、中^為視需要選擇 R如申請專利範圍第i項之》合物，其中該化合物為式^
V 或其醫藥上可接受的鹽 18.如申請專利範圍第17項^合物，其中該化合物為式W :
VI .山一 0 或其醫藥上可接受的鹽。 其中R2為 19·如申請專利範圍第8、11、12或17項之化合物 90896-990623.doc 1334416 乙基。 20. —種選自由下列所組成之群組之化合物：
A P
90896-990623.doc
1334416
1-17 Μ 8
1-19 1-20
1-21
1-22 1-23 1-24 、〇
1-25 1-26 1-28
1-30 1-31 1-32 1-29
1-35 90896-990623.doc
1334416
1-45 1-46 1-47 1-48
1-49 1-50 1-51 1-52
90896-990623.doc -9- 1334416
1-57 1-60 1-61 1-62
1-63 1-64 1-65 1-66
1-70 1-67 1-68 1-69 90896-990623.doc •10- 1334416
1-76 1-77 1-78
1-75 OH
1-79
1-85 1-86
1-83 1-84 90896-990623.doc -11 - 1334416
1-87 1-88 1-89 1-90
-NH
-NH
〇 V-NH N=a/ 〇 V-NH N. 1-91 1-92 1-93 1-94
-NH 1-95 1-96 1-97 、〇 、〇 N^N Λ | 〇丫 N、 v y v λ ^ Λ Λ ΝΓΤΊΓν°Ν nV yL Jljr V上NH 〇卜 >—NH NH )—NH -NH 1-98
1-102 1-99 1-100 1-101 90896-990623.doc 12 1334416
I-lll 1-112 1-113 1-114
1-115 1-116 1-117 1-118 90896-990623.doc -13- 1334416 -NH
1-119
1-120
1-123 1-124 1-121
1-122
1-126
1-127
厂
90896-990623.doc 14- 1334416
1-135 1-136 1-137 1-138
1-139
1-140 1-141 1-142
1-143 1-144 1-145 1-146
90896-990623.doc -15- 1334416
1-160 1-159
HN厂0人。 1-163
1-165 1-161
厂 1-162
1-166 90896-990623.doc -16- Cs) 1334416
1-171 1-172 1-173 1-174
1-175 1-176 1-177 1-178
1-179 1-180 1-181 1-182 90896-990623.doc -17- 1334416
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21. 22. 23. 24, 25. 26. 1種抑制生物樣品或病患的促旋酶活性之醫藥組合物， ’、包含如申請專利11圍第1項之化合4勿，和醫藥上可接受 的載體、佐劑或媒液。 種抑制生物樣品或病患的τ〇ρ〇 Iv活性之醫藥組合物， 其包含如申請專利範圍第1項之化合物，和醫藥上可接受 的載體、佐劑或媒液。 種抑制生物樣品或病患的促旋酶和τορο IV活性之醫藥 組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物，和醫藥 上可接受的載體、佐劑或媒液。 種減少病患細菌量之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第1項之化合物，和醫藥上可接受的载體、佐劑或媒 液。 一種用於治療、預防病患的細菌感染或減少細菌感染之 嚴重性之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第丨項之化 合物’和醫藥上可接受的載體、佐劑或媒液。 如申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中欲治療之細 菌感染以存在下列之一或多項為特徵：肺炎雙球菌 (streptococcus pneumoniae)、釀膿鏈球菌（strept〇c〇ceus 90896-990623.doc -25- 1334416 pyogenes)、糞腸球菌（Enterococcus faecalis)、腸球菌 (Enterococcus faecium)、克雷白氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae )、腸細菌屬（Enterobacter sps.)、變形桿菌屬 (Proteus sps.)、綠膿桿菌、大桿腸菌、黏質沙雷氏菌 (Serratia marcesens)、金黃色葡萄球菌、Coag. Neg. Staph、流感嗜血桿菌（Haemophilus inHuenzae)、炭疽桿 菌（Bacillus anthracis)、肺炎黴漿菌（Mycoplasma pneumoniae)、莫拉斯氏菌屬（Moraxella catarralis)、肺炎 披衣菌（Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌 (Legionella pneumophila)、表皮葡萄 ϊ衣菌（Staphylococcus epidermidis)、結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis) 或 Helcoibacter pylori ° 2 7.如申請專利範圍第2 6項之醫藥組合物，其中欲治療之細 菌感染係選自下列之一或多項：尿道感染、呼吸器官感 染、肺炎、前列腺炎、皮膚或軟組織感染、腹内感染、 血流感染或熱性嗜中性白血球減少（neutropenic)病人的 感染。 28. 如申請專利範圍第27項之醫藥組合物，其尚包含額外治 療劑，為與該化合物之多劑型的部份或為分開劑型。 29. 如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其進一步包含增 加細菌生物對抗生素之敏感性的藥劑。 30. 如申請專利範圍第21-25項中任一項之醫藥組合物，其額 外地包含一種選自抗生素、抗發炎劑、基質金屬蛋白酶 抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、細胞激素拮抗劑、免疫抑 90896-990623.doc -26- 1334416 制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞激素、生長因子、免疫 調節劑、前列腺素、抗血管增生化合物或增加細菌生物 對抗生素的敏感性之藥劑的額外治療劑。 90896-990623.doc 27-
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