TW202417451A - 抑制irak4活性的化合物及其應用 - Google Patents

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徐賀
杜立飛
陳照強
李遠鵬
米玉濤
屈孟楊
賈繼龍
馬君君
鄒俊杰
鄒榮峰
温曉明
紹暉 王
斌 陳
張佩宇
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大陸商深圳眾格生物科技有限公司
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本發明涉及一種抑制IRAK4活性的化合物及其應用，具體提供了式A所示化合物，或所述化合物的對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，

Description

抑制IRAK4活性的化合物及其應用
本發明關於醫藥領域，具體關於一種抑制IRAK4活性的化合物及其應用。
IRAK4 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬白細胞介素-1 受體相關激酶(Interleukin-1 receptor-associated kinase)家族，該家族包括四個亞型IRAK1、IRAK2、IRAK3 (或 IRAKM)和IRAK4。其中，IRAK1、IRAK2和IRAK4促進炎症因子的釋放，而IRAK3參與抑炎進程。在四種亞型中，IRAK4的生物學功能已經被清楚的闡釋。當TLR或IL-1R感知外界訊號刺激後，通過IRAK4形成的Myddosome複合物激活MAPK和NF-κB通路，進而釋放多種炎症因子。
研究證實，IRAK4在多種腫瘤細胞及炎症模型中高表達，靶向IRAK4的抑制劑研發日益成為自身免疫性疾病與腫瘤治療的重要方向。IRAK4具有激酶活性和骨架活性兩種功能，對下游的訊號調節中這兩種功能均發揮重要作用。
另外，蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC）技術是近年來興起的一項新技術，該技術自2001年問世以來備受矚目，目前已有多個基於該技術的藥物研發進入臨床研究階段，部分進入臨床2期。PROTAC作為一種異質雙功能分子，其由一端可識別靶蛋白的小分子抑制劑、連接鏈及另一端為可識別E3泛素連接酶的配體三部分組成，這種雙功能分子在體內識別並將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近形成三元複合物，然後對靶蛋白進行泛素化標記，進而啟動依賴於泛素-蛋白酶體的降解途徑。相較於常規的小分子抑制劑，PROTAC技術通過對IRAK4蛋白的降解，實現對IRAK4兩種功能的同時抑制，能夠有效解決小分子活性不足或突變問題。
因此，研發新的小分子IRAK4激酶抑制劑具有十分重要的意義，並且可基於新的小分子IRAK4激酶抑制劑獲得靶向IRAK4的PROTAC分子。
本發明發明人通過深入的研究和創造性的發現，獲得了新的小分子IRAK4激酶抑制劑，可以用於多種疾病的治療，並且新的小分子IRAK4激酶抑制劑可以為後續進一步研發靶向IRAK4的PROTAC分子奠定基礎。
為此，在本發明的第一方面，本發明提供了式A所示化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥， 式A 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基； B選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B被取代基R a、R b中的至少一個所取代； R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基）、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），其中，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 、 ； R 1選自 、 ； C選自5-6員雜芳基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被C1-C6烷基、1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有 2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子。
在一些實施方案中，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，且所述6員雜芳環任選地被取代基R k所取代。
在一些實施方案中，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代。
在一些實施方案中，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代。
在一些實施方案中，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點。
在一些實施方案中，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點。
在一些實施方案中，A選自 、 、 、 ，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點。
在一些實施方案中，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）。
在一些實施方案中，R k選自C1-C6烷基、5-6員飽和雜環基。
在一些實施方案中，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基。
在一些實施方案中，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 。
在一些實施方案中，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基。
在一些實施方案中，B選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B被取代基R a、R b所取代。
在一些實施方案中，B選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子。
在一些實施方案中，B選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子。
在一些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代。
在一些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代。
在一些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 、 ，且B被取代基R a、R b所取代。
在一些實施方案中，B選自 、 、 ，且B被取代基R a、R b所取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，其中m選自0、1、2、3，n選自0、1、2、3，p選自0、1、2、3。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，其中m選自0、1、2、3，n選自0、1、2、3，p選自0、1、2、3。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、F、Cl、Br所取代，其中，其中m選自0、1、2、3，n選自0、1、2、3。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 、 。
在一些實施方案中，R a选自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R a選自氫、氰基、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，m選自0、1。在一些實施方案中，n選自0、1、2、3。在一些實施方案中，n選自0、1。在一些實施方案中，p選自0、1。在一些實施方案中，m為0且n為0。
在一些實施方案中，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉。
在一些實施方案中，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基。
在一些實施方案中，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個選自F、Cl、Br、甲基的取代基所取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代。
在一些實施方案中，R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代。
在一些實施方案中，R b選自氫、氰基、 、 。
在一些實施方案中，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ，其中R c選自氫、C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R c選自C1-C6烷基。
在一些實施方案中，B作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 。
在一些實施方案中，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 。
在一些實施方案中，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 。
在一些實施方案中，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，L 1選自直接鍵、 、 、 。在一些實施方案中，L 1選自直接鍵、亞甲基、 。在一些實施方案中，L 1選自直接鍵、 。在一些實施方案中，L 1選自直接鍵。
在一些實施方案中，C選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代。
在一些實施方案中，C選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代。
在一些實施方案中，C選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代。
在一些實施方案中，R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被、1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R d選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基各自獨立任選地被1-2個選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱啶基，所述C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱啶基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R d選自C1-C6烷基、 、苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述 、苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）取代，其中p選自0、1、2，R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基。
在一些實施方案中，R d選自 、苯基、嗎啉基、呱啶基，其中p選自0、1、2，R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基。
在一些實施方案中，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、 、 、呱嗪基、呱啶基、 、 、 。
在一些實施方案中，R d選自 、 、 、 、 、 、呱嗪基。
在一些實施方案中，R d選自 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基。
在一些實施方案中，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3。
在一些實施方案中，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基。
在一些實施方案中，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ，其中各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基。
在一些實施方案中，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 。
在一些實施方案中，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 。
在一些實施方案中R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 。
在一些實施方案中，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施方案中，R 1作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的第二方面，本發明提供了式i所示化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥， 式i 其中： A 1選自5員雜芳環，且所述5員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 1選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A 1選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環； 進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； B 1選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B 1任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子； 更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；進一步較佳地，B 1選自 、 、 、 、 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代；R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基），-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基所取代； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代；較佳地、R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代； 較佳地，R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；； 較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素（如F、Cl、Br）所取代； m選自0、1、2、3；較佳地，m選自0、1；n選自0、1、2、3；較佳地，n選自0、1；p選自0、1、2、3；較佳地，p選自0、1； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ； 較佳地，R b選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）；較佳地，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ； R c選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R c選自C1-C6烷基； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、或 （較佳 或 ）、 ； 最較佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地，B 1作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、亞甲基、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ； R 11選自 、 ； C 1選自5-6員雜芳基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C 1選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基和4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、 ，所述C3-C7環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自4-7員飽和雜環基，所述4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 更佳地，R d選自C1-C6烷基、 ；或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基，所述吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基（較佳甲基）取代；更佳地，R d選自 ； p選自0、1、2； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基，所述吡咯基、呱啶基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 進一步較佳地，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、呱啶基、 、 ； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 ； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3；較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 ； 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 較佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ； 各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 更佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 ； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有 2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子；較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體， 、 、 、 、 。
在本發明的第三方面，本發明提供了式i-1所示化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥， 式i-1 其中： A 1選自5員雜芳環，且所述5員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 1選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A 1選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環；進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點；更進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B 1選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B 1任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子； 更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 、 、 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代；進一步較佳地，B 1選自 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代；R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基），-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基所取代； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代； 較佳地、R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代； 較佳地，R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；； 較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素（如F、Cl、Br）所取代； m選自0、1、2、3；較佳地，m選自0、1；n選自0、1、2、3；較佳地，n選自0、1；p選自0、1、2、3；較佳地，p選自0、1； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 （較佳 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ； 較佳地，R b選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）； 較佳地，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ； R c選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R c選自C1-C6烷基； 最較佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地，B 1作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、亞甲基、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ； R 11選自 、 ； C 1選自5-6員雜芳基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C 1選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基和4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、 ，所述C3-C7環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自4-7員飽和雜環基，所述4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 更佳地，R d選自C1-C6烷基、 ； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基，所述吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； 更佳地，R d選自 ；p選自0、1、2； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基，所述吡咯基、呱啶基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 進一步較佳地，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、呱啶基、 、 ；進一步較佳地，R d選自 、 、 、 ；進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3；較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 較佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ；各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 更佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 ； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有 2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子；較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體， 、 、 、 、 。
在本發明的第四方面，本發明提供了式i-1-1所示化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥， 式i-1-1 其中： A 1選自5員雜芳環，且所述5員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 1選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A 1選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環； 進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點；更進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）； 更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B 1選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B 1任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 、 、 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代；R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基），-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基所取代； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代；較佳地、R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代； 較佳地，R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素（如F、Cl、Br）所取代； m選自0、1、2、3；較佳地，m選自0、1；n選自0、1、2、3；較佳地，n選自0、1；p選自0、1、2、3；較佳地，p選自0、1； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ， ）、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；較佳地，R b選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）； 較佳地，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ；R c選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R c選自C1-C6烷基； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地，B 1作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、亞甲基、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ； R 11選自 、 ； C 1選自5-6員雜芳基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C 1選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基和4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、 ，所述C3-C7環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自4-7員飽和雜環基，所述4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 更佳地，R d選自C1-C6烷基、 ； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基，所述吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； 更佳地，R d選自 ；p選自0、1、2； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基，所述吡咯基、呱啶基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 進一步較佳地，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、呱啶基、 、 ； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 ； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 ； 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 較佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ； 各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 更佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 ； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有 2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子； 較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體， 、 、 、 、 。
在本發明的第五方面，本發明提供了式ii所示化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物， 式ii 其中： A 2選自6員雜芳環，且所述6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 2選自6員雜芳環，所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A 2選自2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代；進一步較佳地，A 2選自 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#R 12表示連接R 12的連接位點，$B 2表示連接B 2的連接位點；更進一步較佳地，A 2選自 、 、 、 ，其中#R 12表示連接R 12的連接位點，$B 2表示連接B 2的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基； 較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B 2選自6-10員雜芳基，且B 2任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 2選自9員雜芳基，且B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；更佳地，B 2選自 、 、 ，且B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代； R a選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）；較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）；更佳地，R a選自氫、氰基、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；較佳地，R b選自氫、氰基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地，B 2作為整體，選自 、 ； R 12選自 ； C 2選自5-6員雜芳基，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C 2選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 2選自吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基，所述C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；更佳地，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基；進一步較佳地，R d選自 、 、 、呱嗪基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 ； 最佳地，R 12作為整體，選自： 、 、 、 、 。
在本發明的第六方面，本發明提供了式I所示的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物， 式I 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代；進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點；更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B選自（1）-（7）組中的任一個： （1） ，其中： R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； m1選自0、1、2、3；m1較佳為0；n1選自0、1、2、3；n1較佳為0、1； 更佳地，R 4選自氫、 、 （較佳 ， ）、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 較佳地，R 5選自氫、氰基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； （2） ，其中： R 6選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 6選自 ；m2選自0、1、2、3；n2選自0、1、2、3； 更佳地，R 6為 ； R 7選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中： R 8、R 9、R 10、R 11中，任意一個選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基，其餘為氫； 較佳地，R 8、R 9、R 10、R 11中，R 8、R 9或R 11選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，其餘為氫；m3選自0、1、2、3；n3選自0、1、2、3； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （4） ，其中： R 12選自氫、C1-C6烷基； 較佳地，R 12選自C1-C6烷基； （5） ，其中： R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；n4選自0、1、2、3； 更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 、 、 、 、 、 、 、 ； 較佳地，R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、羧基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ；最更進一步較佳地， 作為整體，選自 、 ； （6） ，其中： R 24選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 24選自 ；m5選自0、1、2、3；n5選自0、1、2、3； 更佳地，R 24為 ； （7） ，其中： R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 25選自氫、 、 ；m6選自0、1、2、3；n6選自0、1、2、3； 更佳地，R 25選自氫、 ；較佳地，R 25為氫； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ； 較佳地，L 1選自直接鍵、 ；較佳地，L 1選自直接鍵； C選自（1）-（10）組中的任一個： （1） ，其中： R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自 、三氟甲基、 、 ；較佳地，R 13選自 、 、 ；更佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基，所述C3-C6環烷基和呱啶基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基的取代基所取代； 較佳地，R 14選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代；較佳地，R 14選自 ；p選自0、1、2；R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 或者，較佳地，R 14選自呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）取代； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 15選自C1-C6鹵代烷基；R 16選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 17選自氫、C1-C6烷基；較佳地， 作為整體，為 ； （4） ，其中：R 18選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 18選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （5） ，其中：R 19選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 19選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （6） ，其中：R 20選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （7） ，其中：R 27選自苯基、C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，選自 、 ； （8） ，其中：R 28選自6員飽和雜環基；較佳地，R 28為嗎啉基；最佳地， 作為整體，為 ； （9） ，其中：R 29選自C3-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （10） ，其中：R 30選自C3-C6環烷基；R 31選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 。
在本發明的第七方面，本發明提供了式I-1所示的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物， 式I-1 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代； 進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B選自（1）-（7）組中的任一個： （1） ，其中： R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；m1選自0、1、2、3；m1較佳為0；n1選自0、1、2、3；n1較佳為0、1； 更佳地，R 4選自氫、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 較佳地，R 5選自氫、氰基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； （2） ，其中：R 6選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 6選自 ；m2選自0、1、2、3；n2選自0、1、2、3；更佳地，R 6為 ； R 7選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 8、R 9、R 10、R 11中，任意一個選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基，其餘為氫；較佳地，R 8、R 9、R 10、R 11中，R 8、R 9或R 11選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，其餘為氫；m3選自0、1、2、3；n3選自0、1、2、3； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （4） ，其中：R 12選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 12選自C1-C6烷基；（5） ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；n4選自0、1、2、3； 更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、羧基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ；最更進一步較佳地， 作為整體，選自 、 ； （6） ，其中：R 24選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 24選自 ；m5選自0、1、2、3； n5選自0、1、2、3；更佳地，R 24為 ； （7） ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 25選自氫、 、 ；m6選自0、1、2、3；n6選自0、1、2、3； 更佳地，R 25選自氫、 ；較佳地，R 25為氫； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ；最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ；較佳地，L 1選自直接鍵； C選自（1）-（10）組中的任一個： （1） ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自 、三氟甲基、 、 ；較佳地，R 13選自 、 、 ；更佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基，所述C3-C6環烷基和呱啶基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基的取代基所取代； 較佳地，R 14選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 ；p選自0、1、2；R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 或者，較佳地，R 14選自呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）取代； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 15選自C1-C6鹵代烷基；R 16選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 17選自氫、C1-C6烷基；較佳地， 作為整體，為 ； （4） ，其中：R 18選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 18選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （5） ，其中：R 19選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 19選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （6） ，其中：R 20選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （7） ，其中：R 27選自苯基、C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，選自 、 ； （8） ，其中：R 28選自6員飽和雜環基；較佳地，R 28為嗎啉基；最佳地， 作為整體，為 ； （9） ，其中：R 29選自C3-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （10） ，其中：R 30選自C3-C6環烷基；R 31選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 。
在本發明的第八方面，本發明提供了式I-1-1所示的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物， 式I-1-1 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代；進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點；更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基； 較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B選自（1）-（7）組中的任一個： （1） ，其中：R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；n1選自0、1、2、3； 更佳地，R 4選自氫、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 6選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 6選自 ；m2選自0、1、2、3；n2選自0、1、2、3；更佳地，R 6為 ； R 7選自氫、C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 8、R 9、R 10、R 11中，任意一個選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基，其餘為氫；較佳地，R 8、R 9、R 10、R 11中，R 8、R 9或R 11選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，其餘為氫；m3選自0、1、2、3；n3選自0、1、2、3； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （4） ，其中：R 12選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 12選自C1-C6烷基； （5） ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；m4較佳0；n4選自0、1、2、3；n4較佳0、1；更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代）； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代；較佳地、R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；較佳地，R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 ； 較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （6） ，其中： R 24選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 24選自 ；m5選自0、1、2、3；n5選自0、1、2、3；更佳地，R 24為 ； （7） ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 25選自氫、 ；m6選自0、1、2、3；m6較佳0；n6選自0、1、2、3；n6較佳0、1；更佳地，R 25選自氫、 ； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、 ；較佳地，R 26選自氫、氰基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ；最佳地， 作為整體，選自 、 、 ；最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； C選自（1）-（11）組中的任一個：： （1） ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、 ；R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代；或者R 14選自苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基任選地被1-2個選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代較佳地，R 14選自 ，p選自0、1、2；或者較佳地，R 14選自呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個選自C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素、羥基、氨基的取代基所取代 R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 15選自C1-C6鹵代烷基；R 16選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 17選自氫、C1-C6烷基；較佳地， 作為整體，為 ； （4） ，其中：R 18選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 18選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （5） ，其中：R 19選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 19選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （6） ，其中：R 20選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （7） ，其中：R 27選自苯基、C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，選自 、 ； （8） ，其中：R 28選自6員飽和雜環基；較佳地，R 28為嗎啉基；最佳地， 作為整體，為 ； （9） ，其中：R 29選自C3-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （10） ，其中：R 30選自C3-C6環烷基；R 31選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 （11） ，其中：R 32選自苯基、C3-C6環烷基；R 33選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基、二氟甲基）；最佳地， 作為整體，選自 。
在本發明的第九方面，本發明提供了式II所示的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物， 式II 其中： A選自5員雜芳環；較佳地，A選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、咪唑環；最佳地，A選自 、 ，其中#R 31表示連接羰基的連接位點，$B 11表示連接稠環雙環的連接位點； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成6員飽和雜環基，較佳地，所述6員飽和雜環基含有 2個雜原子，且所述雜原子為N原子；較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地， 整體選自 、 、 、 ； R 21選自C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 21選自 ；m7選自0、1、2、3；n7選自0、1、2、3； 更佳地，R 21選自 、 。
在本發明的第十個方面，本發明提供了式III所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式III， 式III 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點；更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；m1選自0、1、2、3；n1選自0、1、2、3；較佳地n1為0； 更佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； 更進一步較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；R m、R I各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R m、R I各自獨立地選自氫、甲基、異丙基；較佳地，R 5選自氫、氰基； 較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； C為 ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基；較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）； 較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代；p選自0、1、2；較佳地，p為2； R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 。 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
在本發明的第十一個方面，本發明提供了式IV所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式IV， 式IV 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 22選自氫、 ； m4選自0、1、2、3；較佳地，m4選自0；n4選自0、1、2、3；較佳地，n4選自0、1； 更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、羧基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 ； C為 ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）；較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代；p選自0、1、2；較佳地，p為2；R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 。 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
在本發明的第十二個方面，本發明提供了式V所示的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物（氘代物）、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述化合物的結構式為式V， 式V 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 25選自氫、 ； m6選自0、1、2、3；較佳地，m6為0；n6選自0、1、2、3；較佳地，n6為0、1； 更佳地，R 25選自氫、 ； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、氰基、羧基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； C為 ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ；R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）；較佳地，R 13選自 、 、 ； 進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； p選自0、1、2；較佳地，p為2； R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 。 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
在本發明的第十三個方面，本發明提供了式VI-1所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VI-1， 式VI-1 其中B和C的定義如本發明的第一至第十二個方面中任一項所限定。
在本發明的第十四個方面，本發明提供了式VI-2所示的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VI-2， 式VI-2 其中B和C的定義如本發明的中第一至第十二個方面中任一項所限定。
在本發明的第十五個方面，本發明提供了式VII-1的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-1， 式VII-1 其中A、B、R d、R e、R f的定義如本發明的中第一至第十二個方面中任一項所限定。
本發明的第十六個方面，本發明提供了式VII-1-1的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-1-1， 式VII-1-1 其中A、B、R e、R f、R g、p的定義如本發明第十五個方面中所限定。
本發明的第十七個方面，本發明提供了式VII-1-2化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-1-2， 式VII-1-2 其中各個R x獨立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氨基、C1-C6烷基、氰基，s選自0、1、2、3，或者兩個R x可與其連接的C原子形成C1-C6環烷基，R y選自H、C1-C6烷基，A、B、R e、R f的定義如本發明第十五個方面中所限定。
本發明的第十八個方面，本發明提供了式VII-2-1化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-2-1， 式VII-2-1 其中B、R e、R f、R g、p的定義如本發明第十六個方面中所限定。
本發明的第十九個方面，本發明提供了式VII-2-2的化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-2-2， 式VII-2-2 其中B、R e、R f、R x、R y、s的定義如本發明第十七個方面中所限定。
本發明的第二十個方面，本發明提供了式VII-3-1化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-3-1， 式VII-3-1 其中A、R d、R e、R f、R a、R b的定義如本發明第十五個方面中所限定。
本發明的第二十一個方面，本發明提供了式VII-3-2化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-3-2， 式VII-3-2 其中A、R d、R e、R f、R a、R b的定義本發明第十五個方面中所限定。
本發明的第二十二個方面，本發明提供了式VII-3-3化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-3-3， 式VII-3-3 其中A、R d、R e、R f、R a、R b的定義如本發明第十五個方面中所限定。
本發明的第二十三個方面，本發明提供了式VIII-1化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VIII-1化合物， 式VIII-1 其中R d、R e、R f、R a、R b的定義如本發明第一至第十二個方面中任一項所限定。
本發明的第二十四個方面，本發明提供了式VIII-2化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VIII-2化合物， 式VIII-2 其中R d、R e、R f、R a、R b的定義如本發明中第一至第十二個方面中任一項所限定。
本發明的第二十五個方面，本發明提供了式VIII-3化合物或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VIII-3化合物， 式VIII-3 其中R d、R e、R f、R a、R b的定義如本發明中第一至第十二個方面中任一項所限定。
在一些實施方案中，所述化合物選自：
 
。
在一些實施方案中，所述化合物選自：
。
在本發明的第二十六個方面，本發明提供了一種製備本發明的以上方面中任一項所述的式A化合物的方法，其中，式A中，A為 ，所述方法包括： 化合物A-1-B 1經鹵代反應獲得化合物A-1-B 2，化合物A-1-B 2經取代反應獲得化合物A-1-B 3，化合物A-1-B 3與化合物A-1-C 1經成環反應獲得化合物A-1； 其中其中X 1為鹵素（如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C的範圍如本發明第一至第二十五個方面中任一項所述。
本發明的第二十七個方面，本發明提供了一種化合物A-C-1的製備方法包括： 化合物A-1-C 1經硝化反應獲得化合物A-1-C 2，化合物A-1-C 2經還原反應獲得化合物A-1-C 3，化合物A-1-C 3經疊氮化獲得化合物A-C-1，R d、R e、R f和C的範圍如本發明第一至第二十五個方面中任一項所述。
本發明的第二十八個方面，本發明提供了一種製備本發明的以上方面中任一項所述的式A化合物的方法，其中，A為 ，所述方法包括： 化合物A-2-B 1經偶聯反應獲得化合物A-2-B 2，化合物A-2-B 2與化合物A-2-C 2經偶聯反應獲得化合物A-2，其中X 2和X 3各自獨立地為鹵素（例如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C如本發明第一至第二十五個方面中任一項所述。
本發明的第二十九個方面，本發明提供了一種化合物A-2-C 2的製備方法包括： 化合物A-2-C 1經鹵代反應獲得化合物A-2-C 2，其中X 3為鹵素（例如Cl、Br、I），R d、R e、R f、C如本發明第一至第二十五個方面中任一項所述。
本發明的第三十個方面，本發明提供了一種製備本發明第一至第二十五個方面中任一項所述式A化合物的方法，其特徵在於：式A中A為 ，所述方法包括： 化合物A-3-C 1經氰化反應獲得化合物A-3-C 2，與A-3-B 2發生環化反應得到A-3 其中X 4為鹵素（例如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C如本發明第一至第二十五個方面中任一項所述。
本發明的第三十一個方面，本發明提供了一種化合物A-3-B 2的製備方法包括： 化合物A-3-B 1經醯化反應獲得化合物A-3-B 2，其中R a、R b、B如請求項1-27中所述。
在本發明的第三十二個方面，本發明提供了藥物組合物，其包含前述的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，以及任選的藥學上可以接受的輔料。
在本發明的第三十三個方面，本發明提供了PROTAC分子，其包含：彈頭部分、連接酶結合部分和連接鏈，所述彈頭部分為前述的化合物、或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，所述連接鏈分別與所述彈頭部分和所述連接酶結合部分進行共價連接。
在一些實施方案中，所述連接酶結合部分為E3泛素連接酶結合部分。
在本發明的第三十四個方面，本發明提供了前述的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，或者前述藥物組合物，或者前述的PROTAC分子在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療和/或預防與IRAK4激酶相關的疾病。
在一些實施方案中，所述與IRAK4激酶相關的疾病為癌症或自身免疫性疾病。
在一些實施方案中，所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、潰瘍性結腸炎、腸道應激綜合症，或其任意組合。
在一些實施方案中，所述癌症選自B細胞性慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症，或其任意組合。
在本發明的第三十五個方面，本發明提供了前述的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，或者前述藥物組合物，或者前述的PROTAC分子，其用於治療和/或預防與IRAK4激酶相關的疾病。
在一些實施方案中，所述與IRAK4激酶相關的疾病為癌症或自身免疫性疾病。
在一些實施方案中，所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、潰瘍性結腸炎、腸道應激綜合症，或其任意組合。
在一些實施方案中，所述癌症選自B細胞性慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症，或其任意組合。
在本發明的三十六方面，本發明提供了治療和/或預防與IRAK4激酶相關的疾病的方法，其包括：給與受試者有效量的前述的化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，或者前述藥物組合物，或者前述的PROTAC分子。
在一些實施方案中，所述與IRAK4激酶相關的疾病為癌症或自身免疫性疾病。
在一些實施方案中，所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、潰瘍性結腸炎、腸道應激綜合症，或其任意組合。
在一些實施方案中，所述癌症選自B細胞性慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症，或其任意組合。
應該理解，此處採用的術語目的在於描述具體的實施方案，並非意在限制。此外，儘管類似或者等價於此處描述的任何方法、裝置和材料均可用於實施或者測試本發明，但是現在描述的是較佳的方法、裝置和材料。
本發明中，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式“…各自獨立地選自”既可以是指在不同基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
本發明化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
術語“烷基”是指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如“C1-C6烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基，較佳“C1-C4烷基”，更佳“C1-C3烷基”。 “C1-C6烷基”的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基（例如正丙基、異丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、叔丁基）、戊基（例如正戊基、異戊基、新戊基）等。
術語“環烷基”是指飽和烴單價環，含有3-15個環碳原子或3-10個環碳原子，例如可以為“C3-C7環烷基”、“C4-C9環烷基”、“C3-C6環烷基”，環烷基可以呈單環、稠環、橋環或螺環等形式。示範性的環烷基實例包括但不限於以下部分： 等。術語“C3-C6環烷基”的示例包括 、 、 或 。
鹵素指的是氟、氯、溴或碘。
術語“雜烷基”是指如上文所述的任意烷基（例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基等）中的一個或多個骨架碳原子被雜原子(N、O或S)取代所形成的基團。
術語“烷氧基”是指如上文所述的任意烷基（例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基等）通過O原子連接到分子的其餘結構部分，示例如C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基，具體如甲氧基、乙氧基等。
術語“C1-C6鹵代烷基”指的是任意上述烷基（例如C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基等）中的一個或多個氫原子被鹵素（較佳氟、氯）替代得到的基團，例如，單氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基等。
術語“6-10員芳基”和“6-10員芳環”可互換使用並且是指芳香族6-10員單環或二環基團。具體示例如苯基、萘基，較佳苯基。
雜原子指的是N、O或S。
術語“雜芳基”和“雜芳環”可互換使用並且是指在至少一個環中具有至少一個雜原子（N、O或S）的被取代的和未被取代的芳香族5-員或6-員單環基團、8-員、9-員或10-員二環基團和11-員至14-員三環基團，該含雜原子環任選還具有1個、2個或3個選自N、O或S的雜原子。其中，在至少一個環中具有至少一個雜原子（N、O或S）的被取代的和未被取代的芳香族8-員、9-員或10-員二環基團和11-員至14-員三環基團即為“稠雜芳基”或“稠雜芳環”。為二環或三環的雜芳基或雜芳環，需要二環或三環整體結構形成芳香體系。雜芳基或雜芳環可在任一環的任一可用氮或碳原子上連接。且本領域技術人員可以理解，稠環中每兩個環之間共用兩個相鄰的原子（較佳碳原子）。
示例性單環雜芳基或單環雜芳環包括但不限於：吡咯基/環、吡唑基/環、咪唑基/環、噁唑基/環、異噁唑基/環、噻唑基/環、噻二唑基/環、異噻唑基/環、呋喃基/環、噻吩基/環、惡二唑基/環、吡啶基/環、吡嗪基/環、嘧啶基/環、噠嗪基/環、三嗪基/環、三氮唑基/環、噠嗪基/環、2-吡啶酮等。
示例性二環雜芳基包括但不限於：吲哚基、5-氮雜吲哚基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、7-氮雜吲哚基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]噠嗪基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲嗪基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并嘧啶基、呋喃並吡啶基、異吲哚基等，較佳如 、 、 、 、 。
示例性的“9員雜芳基”包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 等。
術語“雜環”、“雜環的”或“雜環基”可互換使用並且是指被取代的和未被取代的3-員至7-員（較佳4-7員、更佳5-6員）單環基團、7-員至11-員二環基團和10-員至15-員三環基團，其中可以包含一個或多個雙鍵，但不構成芳香環；其中至少一個環具有至少一個雜原子（N、O或S）。完成二環和三環基團的稠環、橋環或螺環可僅含有碳原子且可為飽和或部分飽和，但不構成芳香環。雜環基團可在任何可用氮或碳原子上連接。示範性的雜環實例包括但不限於以下部分：
示例性單環雜環基包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜環庚三烯基、1-吡啶酮基、4-呱啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷基等，較佳如 、 或 。
其中，“飽和雜環基”指的是上述定義的雜環中不含有不飽和鍵，如不含有雙鍵，例如，“4-9員飽和雜環”的示例包括但不限於六氫嘧啶，六氫吡嗪， 。
例如，“6員飽和雜環基”的示例包括但不限於嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、四氫吡喃基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基，具體如 或 。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如“羥基C1-C6烷基”，應該指的是常規地從左向右從其衍生的部分例如從被羥基取代的“C1-C6烷基”來構建，其中“C1-C6烷基”如上文所定義。具體地，“羥基C1-C6烷基”例如可以為羥甲基。其餘類似的複合基團可以參照前述內容進行理解。
術語“直接鍵”指的是其兩邊的基團直接相連，例如，式A所示的結構式 中，若L 1為直接鍵，則式A所示的結構式為 。
術語“被取代”或“被取代基…所取代”是指指定原子或基團上的任一或多個氫被指定基團的選擇替代，條件為不超過指定原子的正常價態。
“B選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B被取代基R a、R b所取代”指的是B可以是6-10員雜芳基，且所述6-10員雜芳基被2個取代基即取代基R a、R b所取代，B也可以是6-10員芳基，且所述6-10員芳基被2個取代基即取代基R a、R b所取代，並且，所述6-10員雜芳基和所述6-10員芳基的取代基各自獨立，相互不受影響，即所述6-10員雜芳基的取代基和所述6-10員芳基的取代基可以相同，也可以不同。另外，若R a、R b均為氫，則本領域技術人員可以理解，實際上所述6-10員雜芳基或所述6-10員芳基沒有被取代。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
“R d選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代”指的是所述C3-C6環烷基可以不被取代基取代，也可以被1個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
“B為苯基，且B被取代基R a、R b所取代”，且“R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）”時，其指的是，R a、R b和與R a、R b分別相連的苯環上的相鄰的兩個碳原子一起，形成5員雜環，且所述5員雜環可以不被取代，也可以在任意位置被1個取代基所取代，且這1個取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）。例如，若B為苯基，B被取代基R a、R b所取代，且R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的 ，取代基為叔丁基時，其表示，B整體可以為 ，也可以為 等等，其中， 中的虛線雙鍵表示該5員雜環與苯環進行稠合的位點。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
“C選自5-6員雜芳基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代”指的是C可以不被取代，也可以被取代，被取代時，取代基可以僅為R d、R e或R f，取代基也可以為R d、R e、R f中的任意兩個的組合，取代基還可以為R d、R e和R f。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
“R 1為 ”，且“R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成6員飽和雜環基”，其指的是，R 2、R 3和與R 2、R 3共同相連的N原子一起形成6員飽和雜環基，例如，若所述6員飽和雜環基為 ，則1號N原子即為與R 2、R 3共同相連的N原子。
本發明中，“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
本發明中，“受試者”指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
本發明中，“有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質/分子的“治療有效量”可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質/分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質/分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。 “預防有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。
本發明涉及的藥物組合物可以包含藥學上可接受的輔料，輔料包括但不限於：離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂等等。
本發明所述藥物組合物可以根據不同給藥途徑而製備成各種形式。例如，所述的藥物組合物可以以下面的任意方式施用：口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、陰道用藥、局部用藥、非腸道用藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入、或借助一種外植儲器用藥。其中較佳口服或靜脈內用藥方式。
本發明所述的化合物任選地還可與其它一種或多種活性成分聯合使用，其各自用量和比例可由本領域技術人員根據具體病症和患者具體情況以及臨床需要等而進行調整。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件（體外或體內）下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中不具有或僅具有較低活性。通常可以使用公知的方法製備前藥，例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版)中描述的那些方法。
本文所述的化合物中的立體異構體，當以化學名稱特別指定為( R)-或( S)-異構體時，應分別理解為主要構型為( R)-異構體或( S)-異構體。任何不對稱碳原子可以存在於( R)-、( S)-或( R、 S)-構型中，較佳以( R)-或( S)-構型存在。
本文所述化合物包括本文所述的所有化合物所有可能的互變異構體。術語“互變異構體”指的是因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，例如非常典型的烯醇式-酮式互變異構體。
本文所述化合物包括本文所述的所有化合物所有可能的同位素標記化合物。術語“同位素標記化合物”指的是該化合物中任一個原子被其同位素原子代替而得到的化合物。
“溶劑化物”或“溶劑合物”可以互換使用，指的是以與某種溶劑分子的組合存在的化合物。該組合可以包括化學計量的量的某種溶劑，例如，當溶劑為水時，形成“水合物”，如一水合物或二水合物，或者可以包括任意量的水；又如，當溶劑是醇時，如甲醇或乙醇，可以形成“醇化物”，其也可以為化學計量的或非化學計量的。在本文中使用的術語“溶劑合物”指的是固體形式，即，在溶劑的溶液中的化合物雖然其可以為溶劑化的，但是它不是如本文中使用的術語的溶劑合物。
如本文使用的，術語“代謝產物”是指化合物代謝時形成的化合物的衍生物。術語"代謝"是指特定物質被生物體改變的過程的總和(包括但不限於，水解反應和酶催化反應)。
如本文所使用的，術語“酯”是指，本發明所提供的化合物中存在的-COOH與適當的醇形成的酯，或者本發明所提供的化合物中存在的-OH與適當的酸（例如，羧酸或含氧無機酸）形成的酯。適宜的酯基團包括但不限於，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕櫚酸酯。酯在酸或者鹼存在的條件下，可以發生水解反應生成相應的酸或醇。
如本文中所使用的，術語“藥學上可接受的鹽”是指，(i) 本發明所提供的化合物中存在的酸性官能團（例如-COOH）與適當的無機或者有機陽離子（鹼）形成的鹽，並且包括但不限於，鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等；鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；其他金屬鹽，如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等；無機鹼鹽，如銨鹽；有機鹼鹽，如叔辛基胺鹽、二苄基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-苯乙基胺鹽、呱嗪鹽、四甲基胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽。以及，(ii) 本發明所提供的化合物中存在的鹼性官能團（例如-NH 2）與適當的無機或者有機陰離子（酸）形成的鹽，並且包括但不限於，氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；無機酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；低級烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對苯磺酸鹽等；有機酸鹽，如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、三甲基甘氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。
如本文中所使用的，術語“晶型”是指物質的晶體結構。物質在結晶時由於受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。本發明化合物可以一種晶體結構存在，也可以多種晶體結構存在，即具有“多晶型”。本發明化合物可以不同的晶型存在。
實施例
本發明還提供了製備相應化合物的方法，可以使用多種合成方法製備本文所述的化合物，包括下述的方法，本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽，異構體或水合物可以使用下述方法與有機化學合成領域已知的合成方法，或通過本領域技術人員理解對這些方法的變化方法合成，較佳方法包括但不限於下述方法。
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。本文所使用的術語“和/或”包括一個或 多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。下面提供的實施例可以更好的說明本發明，除非特別說明，所有的溫度為℃。本發明部分化合物的命名根據chemdraw命名翻譯得到。
實施例 1：
（ 1R ， 4R ） -5- （ 3- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基） -2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 (1A) 的合成
1 ）第一步 化合物 1-2 的製備
室溫下，向三口瓶中加入化合物 1-1（5.00 g, 52.04 mmol），N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）攪拌至溶解，依次加入溴代環己烷（12.7 g, 78.1 mmol）和碳酸鉀（14.4 g, 104 mmol），反應液100℃下攪拌16小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取（300 mL×3），飽和食鹽水洗滌（100 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物1-2（1.3 g）。LC-MS: m/z :179.0（M+H） +
2 ）第二步 化合物 1-3 的製備
室溫下，向三口瓶中加入化合物1-2（1.30 g, 7.29 mmol），二氯甲烷（20 mL），充分攪拌。冰浴下逐滴滴加二乙胺基三氟化硫（10.58 g, 65.65 mmol）。反應液攪拌16小時，緩慢恢復室溫。反應液緩慢加入冰水中，用碳酸氫鈉調節酸鹼至中性，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），飽和食鹽水洗滌（20 mL×1），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-30%二氯甲烷/石油醚）得到化合物1-3（1 g）。LC-MS: m/z :201.0（M+H） +
3 ）第三步 化合物 1-4 的製備
冰浴冷卻下，向單口瓶中加入化合物1-3（1.00 g, 4.99 mmol），加入濃硫酸（5 mL）攪拌均勻後，向反應液加入濃硝酸。反應液0℃攪拌5分鐘後，加熱至120℃後反應2小時。將反應液緩慢加入至冰水中，用碳酸氫鈉調節酸鹼至中性，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），飽和食鹽水洗滌（10 mL×1），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物1-4（700 mg）。LC-MS: m/z :246.0（M+H） +。
4 ）第四步 化合物 1-5 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物1-4（700 mg，2.85 mmol），加入乙醇（10 mL）攪拌至溶解，向反應液中加入100 mg鈀炭（10%），用氫氣置換體系三次，反應液室溫攪拌2小時。用矽藻土過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯沖洗（10 mL × 3），濾液減壓濃縮，產品1-5（600 mg）直接用於下一步反應。LC-MS: m/z :216.0（M+H） +。
5 ）第五步 化合物 1-6 的製備
冰浴下，向三口瓶中加入化合物1-5（600 mg, 2.79 mmol），和乙腈（5 mL）攪拌均勻。氮氣置換體系3次，加入亞硝酸叔丁酯（431.18 mg, 4.18 mmol），反應液冰浴下攪拌0.5小時。加入疊氮基三甲基矽烷（642.30 mg, 5.58 mmol）。反應液攪拌16小時,緩慢恢復至室溫。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取（20 mL×3），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-5%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物 1-6（400 mg）。LC-MS: m/z :241.9（M+H） +。
6 ）第六步 化合物 1-8 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物1-7（3.02 g,19.54 mmol），加入乙睛（30 mL）攪拌至溶解。室溫下，依次加入N,N-二異丙基乙胺（6.89 g，53.28 mmol）和化合物(1R,4R)-2 - 氧雜-5 - 氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽（2.41 g，17.76 mmol）。反應液在60℃下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯（100 mL）萃取2次，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經柱層析純化（30-60%乙酸乙酯/石油醚）化合物1-8（3.84 g）。
LC-MS: m/z :217.1（M+H） +。
7 ）第七步 化合物 1-9 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物1-8（1.02 g, 4.62 mmol）和乙睛（10 mL），攪拌至溶解。加入N-碘代丁二醯亞胺（1.56 g, 6.94 mmol）。反應液在室溫下攪拌18小時。反應液加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液（20 ml）淬滅後，用乙酸乙酯（50 mL）萃取2次，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經柱層析純化（30-80%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物1-9（1.4 g）。LC-MS: m/z :343.0（M+H） +。
8 ）第八步 化合物 1-10 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物1-9（1.00 g，2.93 mmol ），加入四氫呋喃（10 mL）攪拌至溶解。加入三甲基乙炔基矽（285 mg，2.93 mmol），三乙胺（1.25 mL，8.77 mmol），碘化亞銅（55.1 mg，0.29 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（205 mg，0.29 mmol）氮氣置換體系3次。反應液室溫攪拌12小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯（200 mL）萃取2次。飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品用甲醇（10 ml）溶解後，加入碳酸鉀（810 mg，5.85 mmol），反應液室溫攪拌2小時，將反應液減壓濃縮，粗品經柱層析純化（0-40%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物1-10（800 mg）。LC-MS: m/z :241.1（M+H） +。
9 ）第九步 化合物 1A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物1-10（100 mg，0.41 mmol），化合物1-6（100.41 mg，0.41 mmol）加入乙醇（5 mL）和水（2 ml）攪拌至溶解。向反應液中加入維生素C鈉（8.21 mg，0.04 mmol）和五水硫酸銅（10.35 mg，0.04 mmol）。反應液室溫攪拌18小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯（100 mL）萃取2次，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經高效液相(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)，製備得到化合物1A（7 mg）。 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.72 （d, J = 7.7 Hz, 1H）, 8.66（s, 1H）, 8.35（s, 1H）, 7.21（t, J = 53.2 Hz, 1H）, 6.57（d, J = 152.0 Hz, 1H）, 5.13（d, J = 102.1 Hz, 1H）, 4.74（s, 1H）, 4.39 – 4.22（m, 1H）, 3.74（dd, J = 68.0, 26.5 Hz, 5H）, 2.10（d, J = 14.7 Hz, 2H）, 1.96（d, J = 13.7 Hz, 2H）, 1.89 – 1.63（m, 5H）, 1.43（q, J = 12.8 Hz, 2H）, 1.33 – 1.16（m, 1H）. LC-MS: m/z :482.2（M+H） +。
實施例 2
（ 1R ， 4R ） -5- （ 3- （ 1'- 環己基 -3'- （二氟甲基） -1'-[1,4'- 雙吡唑 ]-4- 基）吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基） -2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 (2A) 的製備
1 ）第一步 化合物 2-1 的製備
冰浴下，向單口瓶中加入化合物1-3 (700 mg, 3.50 mmol)，加入二氯甲烷（15 mL）攪拌至溶解。0℃下，加入N-溴代丁二醯亞胺(933 mg, 5.24 mmol)。反應液室溫下攪拌24小時。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取（20 mL×2），飽和食鹽水洗滌（10 mL×1），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-2%二氯甲烷/石油醚）得到化合物2-1 (400 mg)。 LC-MS: m/z :279.0（M+H） +
2 ）第二步 化合物 2-3 的製備
室溫下，向化合物2-2(1.00 g, 4.30 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）溶液中，加入N,N-二異丙基乙胺(3.56 mL, 21.51 mmol)和(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(0.58 g, 4.30 mmol)，所得混和物100℃攪拌4小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經快速柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=1/3），得到化合物2-3(960 mg)。LC-MS: m/z: 296.7（M+H） +。
3 ）第三步 化合物 2-4 的製備
室溫下，向微波管中依次加入化合物2-3（250 mg, 0.85 mmol），N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）和水（1 mL），1H-吡唑-4-硼酸（94.78 mg, 0.85 mmol），碳酸鈉(270.27 mg, 2.55mmol) 和四(三苯基膦)鈀（98.23mg, 0.09mmol）。氮氣吹掃3分鐘後密封，將微波管放入微波儀器中，在120℃下攪拌1小時後冷卻至室溫。反應液減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-10%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物2-4（100 mg）。 LC-MS: m/z :282.8（M+H） +。
4 ）第四步 化合物 2A 的製備
室溫下，向微波管中依次加入化合物2-4 (100 mg, 0.35 mmol)，化合物2-1 (118.65 mg, 0.43 mmol)，N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺（10.08  mg, 0.07 mmol），碘化亞銅 (10.12  mg, 0.05 mmol) 和磷酸鉀（225.56  mg, 1.06 mmol）。氮氣吹掃3分鐘後密封。將微波管放入微波儀器中，在120℃下攪拌4小時後冷卻至室溫。反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相液相(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)製備得到化合物2A（29.5 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.07 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.03 – 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 2H), 1.41 (q, J = 12.9 Hz, 2H). LC-MS: m/z : 481.3（M+H） +
實施例 3
3- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基）吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 腈（ 3A ）的製備
1 ）第一步 化合物 3-2 的製備
室溫下，向微波管中加入，化合物3-1（1.00 g，5.05 mmol），N，N-二甲基甲醯胺（10 mL），氰化鋅（0.47 g，4.04 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.46 g，0.50 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.15 g，0.25 mmol），氮氣置換體系3次，反應在130℃微波反應器中反應30 分鐘。向反應液中加入水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL ×2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析提純（0-50%，石油醚/乙酸乙酯），得到化合物3-2（350 mg）。LC-MS: m/z :144.8（M+H） +
2 ）第二步 化合物 3-3 的製備
室溫下，向50 mL單口瓶中加入化合物3-2（350 mg，2.43 mmol），N，N-二甲基甲醯胺（5 mL），N-碘代丁二醯亞胺（600 mg，2.67 mmol），反應在25℃下攪拌3小時。將反應液倒入10%硫代硫酸鈉溶液中（30 mL），用乙酸乙酯萃取（30 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析提純（0-50%，石油醚/乙酸乙酯），得到化合物3-3（210 mg）。LC-MS: m/z :270.8（M+H） +
3 ）第三步 化合物 3-4 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物3-3（200 mg，0.740 mmol），四氫呋喃（5 mL），碘化亞銅（14.1 mg，0.07 mmol），三乙胺（0.31 mL，2.22 mmol），二（三苯基膦）二氯化鈀（51.9 mg，0.07 mmol），三甲基矽基乙炔（0.21 mL，1.48 mmol），攪拌至溶解。氮氣置換體系3次，反應在25℃下攪拌16小時。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（20 mL×2），用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析提純（0-20%，石油醚/乙酸乙酯），得到化合物3-4（150 mg）。LC-MS: m/z :240.9（M+H） +
4 ）第四步 化合物 3-5 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物3-4（110 mg，0.46 mmol），甲醇（2 mL），碳酸鉀（127 mg，0.92 mmol），反應在25℃下攪拌30 分鐘，反應液減壓蒸乾，粗品直接用於下一步反應。
LC-MS: m/z :168.8（M+H） +
5 ）第五步 化合物 3A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物3-5（50.0 mg，0.300 mmol），叔丁醇（1 mL），水（1 mL），化合物1-6（86.0 mg，0.360 mmol），五水硫酸銅（7.42 mg，0.30 mmol），抗壞血酸鈉（5.89 mg，0.30 mmol），反應在25℃下攪拌3小時。反應液加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（20 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)製備得到化合物3A（70 mg）。LC-MS: m/z :410.2（M+H） +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.98 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz ,1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.24 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.25-1.21 (m,2H).
實施例 4
4- （ 3- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基）吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基）嗎啉 (4A) 的製備
1 ）第一步 化合物 4-1 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物1-7（5.00 g, 32.56 mmol）和乙腈（50 mL），攪拌至溶解。依次加入嗎啉（4.25  g, 48.84 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺(12.63 g, 97.68 mmol)。氮氣置換3次，反應液80℃下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-1%甲醇/二氯甲烷）得到化合物4-1（6.00 g）。LC-MS: m/z :205.4（M+H） +。
2 ）第二步 化合物 4-2 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物4-1 (2 g, 9.79 mmol) 和乙腈（25 mL），攪拌至溶解。加入N-碘代丁二醯亞胺（3.30 g, 14.69 mmol），氮氣置換3次，反應液25℃下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-1%甲醇/二氯甲烷）得到化合物4-2（2.0g）。LC-MS: m/z :330.9（M+H） +。
3 ）第三步 化合物 4-3 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物4-2（500 mg, 1.51 mmol）和四氫呋喃（10 mL），攪拌至溶解。依次加入三甲基乙炔基矽(743.80 mg, 7.57 mmol)，碘化亞銅(28.84 mg, 0.15 mmol)，三乙胺(459.77 mg, 4.54 mmol)和 雙三苯基磷二氯化鈀(106.31 mg, 0.15 mmol)。氮氣置換3次，反應液30℃下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-2%二氯甲烷/石油醚）得到化合物4-3（(340 mg)。 LC-MS: m/z :300.8（M+H） +。
4 ）第四步 化合物 4-4 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物4-3 (300 mg, 1.00 mmol)和無水甲醇（10 mL），攪拌至溶解。加入碳酸鉀(276.00 mg, 2.00 mmol)，反應液25℃下攪拌1小時。減壓濃縮，得到化合物4-4（250 mg, 0.88 mmol, 87.75%）。無需純化，直接進行下一步。 LC-MS: m/z :228.9（M+H） +。
5 ）第五步 化合物 4A 的製備
室溫下，向50 mL單口瓶中依次加入化合物4-5（200 mg, 0.83 mmol），叔丁醇（8 mL）和水（5 mL），攪拌至溶解。依次加入五水硫酸銅（62.2 mg, 0.25 mmol）, 化合物1-6 (284.17 mg, 1.24 mmol)和維生素C鈉(49.3 mg, 0.25 mmol)。氮氣置換3次，反應液25℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)製備得到化合物4A(82 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.19 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 2.09 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H). LC-MS: m/z :470.2（M+H） +。
實施例 5
2- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基） -6- （三氟甲基）吡啶 (11A) 的製備
1 ）第一步 化合物 11-2 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物11-1（1.00 g, 4.42 mmol）和三乙胺（10 mL），攪拌至溶解。依次加入碘化亞銅（80.1 mg, 0.44 mmol）, 乙炔基三甲基矽烷（800 mg, 8.85 mmol）和 二(三苯基膦)二氯化鈀 (310 mg, 0.44 mmol)。氮氣置換3次，反應液30℃下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1）得到化合物11-2（450 mg）。LC-MS: m/z :244.0（M+H） +
2 ）第二步 化合物 11A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物11-2 (430 mg, 1.77 mmol), 1-(1-環己基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑(554 mg, 2.30 mmol), 碳酸鉀（489 mg, 3.53 mmol），五水硫酸銅和抗壞血酸鈉（140 mg, 0.710 mmol）溶於水（4 mL）和甲醇（4 mL）的混合溶劑體系中，攪拌至溶解，反應液30℃下攪拌4小時。反應液減壓濃縮，反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)得到化合物11A (640 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.78-1.975 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H).LC-MS: m/z :413.5（M+H） +
實施例 6
（ 1R ， 4r ） -4- （ 4- （ 4- （ 5- （（（ 1R 、 4r ） -2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基）吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基） -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -1- 基 (25A) 的製備
1 ）第一步 化合物 25-2 的製備
冰浴下，向化合物25-1（300 mg，1.09 mmol）的乙腈（8 mL）溶液中加入亞硝酸異戊酯（153 mg，1.31 mmol）。反應液攪拌1小時。向反應液中加入疊氮基三甲基矽烷（188 mg, 1.64 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，得到化合物25-2（325 mg）。無需純化，直接進行下一步。LC-MS: m/z: 300.1 (M+H) +
2 ）第二步 化合物 25-3 的製備
向化合物25-2（325 mg，1.09 mmol）的乙醇（8 mL）和水（5 mL）混合溶液中依次加入維生素C 鈉（40 mg，0.22 mmol）,五水合硫酸銅（50 mg，0.22 mmol）和化合物1-10（240 mg, 1.09 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液中倒入水(30 mL)中，用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-8%甲醇/二氯甲烷）得到化合物25-3 (320 mg)。LC-MS: m/z: 540.2 (M+H) +
3 ）第三步 化合物 25-4 的製備
向三口瓶中加入化合物25-3（320 mg，0.59 mmol），加入四氫呋喃（5 mL）攪拌至溶解。氮氣置換體系3次混合物，冷卻至-50℃，向反應液逐滴加入氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液（0.60 mL，0.60 mmol，1.0 M）。反應液在-50℃攪拌1小時。向反應液中加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取（20 mL×3）。飽和食鹽水洗滌（50 mL×1），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化（0-10%甲醇/二氯甲烷）得到化合物25-4（200 mg）。LC-MS: m/z: 512.2 (M+H) +
步驟 4 ）化合物 25A 的製備
向化合物25-4（200 mg，0.39 mmol）的二氯甲烷（8 mL）溶液中加入戴斯馬丁氧化劑（250 mg, 0.59 mmol）。反應液在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取（15 mL×3）。飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，得到化合物25A（180 mg）。LC-MS: m/z: 510.1 (M+H) +
實施例 7
4- （ 3- （ 5- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基）吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基）嗎啉 (27A) 的製備
1 ）第一步 化合物 27-2 的製備
向單口瓶中加入化合物27-1（10.0 g, 44.3 mmol）, 加入乙腈（100 mL）攪拌至溶解。室溫下，依次加入N,N-二異丙基乙胺（22.0 mL, 133 mmol）和嗎啉（7.72 g, 88.6 mmol）。 反應混合液回流攪拌2小時。反應液降至室溫，加水（300 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌（300 mL），無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化經矽膠柱分離純化（0~40%乙酸乙酯/二氯甲烷）得到化合物27-2（9.54 g）。LC-MS：m/z：277（M+H） +，
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 – 3.54 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2 ）第二步 化合物 27-3 的製備
向單口瓶中依次加入化合物27-2（2.00 g, 7.24 mmol），水合肼（7.25 mL, 145 mmol，98%）和乙醇（20 mL）。反應混合液在45℃攪拌30小時。反應液降至室溫，減壓濃縮。殘留物重結晶（石油醚/乙酸乙酯=1/1，10 mL）得到化合物27-3（1.5 g）LC-MS：m/z：263（M+H） +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.77 – 3.70 (m, 8H), 3.33 (s, 2H).
3 ）第三步 化合物 27-4 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物2-1（1.30 g, 4.66 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（20  mL）攪拌至溶解。再向反應液中加入鋅粉（0.30 g, 4.66 mmol），氰化鋅（0.34 g, 4.66 mmol）和1,1-二（二苯膦基）二茂鐵二氯化鈀（0. 34g, 0.46 mmol）。反應液在120℃下攪拌18小時。向反應液中加水（30 mL）稀釋並用乙酸乙酯（50 mL）萃取3次。將有機相合併，用鹽水（50 mL）洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經柱層析純化（0-70%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物27-4（600 mg）。LC-MS: m/z :225.9（M+H） +
4 ）第四步 化合物 27A 的製備
向微波管中依次加入化合物27-3（100 mg，0.38 mmol），化合物27-4（85.9 mg，0.38 mmol），碳酸鉀（158 mg，1.14 mmol）和正丁醇（2 mL）。反應液微波150℃加熱30小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮。殘留物矽膠板分離（石油醚/乙酸乙酯=1/2）然後經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)製備得到27A（2 mg）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.54 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H). LC-MS: m/z : 470.2（M+H） +
實施例 8
4- （ 3- （ 5- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1,3,4- 噻二唑 -2- 基）吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基）嗎啉 (28A) 的製備
1 ）第一步 化合物 28-2 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物28-1（3.75 g，19.71 mmol，畢得）和N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）攪拌至溶解。然後依次加入溴代環己烷（4.93 mL，39.41 mmol）和碳酸鉀（4.09 g，29.51 mmol）。反應液在80℃下攪拌18小時。向反應液中加水（100 mL）稀釋並用乙酸乙酯（100 mL）萃取3次。將有機相用飽和食鹽水（150 mL）洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經柱層析純化（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得到化合物28-2（1.61 g）。
LC-MS: m/z :273.2（M+H） +
2 ）第二步 化合物 28-3 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物28-2（1.79 g，19.71 mmol），四氫呋喃（10 mL），水（10 mL）和甲醇（5 mL）攪拌至溶解。再向反應液中加入氫氧化鋰(0.83g, 19.7 mmol）。反應液在40℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，向水相中加入2.0M稀鹽酸調至pH=2-3, 向反應液中加水（100 mL）稀釋並用乙酸乙酯（100 mL）萃取3次。將有機相用鹽水（100 mL）洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物28-3（1.51 g）。
LC-MS: m/z :245.1（M+H） +
3 ）第三步 化合物 28-4 的製備
向單口瓶中加入化合物28-3（190 mg, 0.78 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（444.88 mg, 1.17 mmol），加入四氫呋喃（5 mL）攪拌至溶解。室溫攪拌2小時後，依次加入N,N-二異丙基乙胺（0.39 mL，2.34 mmol）和化合物28-3（245.48 mg, 0.94 mmol）。反應混合液室溫下攪拌10小時。反應完成後，加水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（5 mL×2）萃取，有機層合併，飽和食鹽水洗滌（15 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，經柱層析純化（0~5%甲醇/二氯甲烷）得到化合物28-4（300 mg）。
LC-MS: m/z : 489（M+H） +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 15.1, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.68 (m, 8H), 2.11 – 2.06 (m, 2H), 1.85 – 1.80 (m, 2H), 1.71 – 1.65 (m, 3H), 1.46 – 1.40 (m, 2H), 1.30 – 1.27 (m, 1H).
4 ）第四步 化合物 28A 的製備
向微波管中加入化合物28-4（150 mg, 0.31 mmol），勞森試劑（149 mg, 0.37 mmol）和甲苯（2.5 mL）。反應混合液回流攪拌6小時。反應完成後，加水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（5 mL×2）萃取，有機層合併，飽和食鹽水洗滌（15 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾，剩餘物經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)製備得到化合物28A（70.1 mg）。LC-MS: m/z : 487（M+H） +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 3.91 – 3.72 (m, 8H), 2.13 – 2.04 (m, 2H), 1.89 – 1.74 (m, 4H), 1.73 – 1.65 (m, 1H), 1.48 – 1.36 (m, 2H), 1.27 – 1.22 (m, 1H).
實施例 9
1- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 腈 (43A) 的製備
1 ）第一步 化合物 43-1 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物43-1(0.500 g, 3.49 mmol, 畢得)，甲苯 (10 mL)攪拌至溶解，依次加入43-1a (1.10 g, 4.19 mmol, 畢得)，1,10-菲囉啉 (0.11 mL, 0.70 mmol)，磷酸鉀 (1.48 g, 6.98 mmol)和無水硫酸銅 (0.060 g, 0.35 mmol)，反應液在氮氣氣氛下80℃攪拌12小時，反應混合物冷卻，加水（30mL），用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），有機層合併，飽和食鹽水洗滌（20 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-30%石油醚/乙酸乙酯）得到化合物43-2((1.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.30 -1.12 (m, 21H).
2 ）第二步 化合物 43-3 的製備
冰浴下，向三口瓶中加入化合物43-2(100 mg, 0.31 mmol)，加入四氫呋喃 (2mL)攪拌，反應液在0℃緩慢滴加四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(0.15 mL, 0.46 mmol，3.0 mol/L)，室溫攪拌6小時，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（5 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌（10 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-15%石油醚/乙酸乙酯）得到化合物43-3 (45mg)。LC-MS: m/z :168.0（M+H） +
3 ）第三步 化合物 43A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物43-3(40.0 mg, 0.17 mmol)，化合物1-6(33.26 mg, 0.20 mmol)加入乙醇 (2 mL)攪拌，加入抗壞血酸鈉 (3.28 mg, 0.02 mmol)和五水硫酸銅 (4.14 mg, 0.02 mmol)，反應液室溫攪拌3小時，減壓濃縮。粗品經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)，製備得到化合物43A(20 mg, 0.05 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.90-1.63 (m, 4H), 1.44 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.32-1.17 (m, 2H)。
實施例 10
4- （ 1- （ 1- （ 1- （環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基） -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基）嗎啉 (45A) 的製備
1 ）第一步 化合物 45-2 的製備
25℃下，向單口瓶中加入化合物45-1 (1.00 g，5.08 mmol，畢得)，甲苯(10 mL)，43-1a (1.46 g, 5.58 mmol，畢得)，磷酸三鉀 (2.15 g, 10.1 mmol)，1,10-菲羅啉 (0.180 g，1.02 mmol)，五水硫酸銅 (0.080 g, 0.510 mmol)，體系置換氮氣3次，反應在80℃下，攪拌18小時。將反應液旋乾，加水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL）萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。剩餘物經柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚=1/100至1/1)，得到化合物45-2 (1.40 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 1.8 Hz, 21H).
2 ）第二步 化合物 45-3 的製備
25℃下，向單口瓶中加入化合物45-2（400 mg，1.06 mmol），甲苯（4 mL），嗎啉（0.370 mL，4.24 mmol），醋酸鈀（118 mg, 0.530 mmol），三叔丁基膦（0.130 mL, 0.530 mmol）叔丁醇鉀（356 mg, 3.18 mmol），反應在80℃下攪拌1小時。將反應液通過矽藻土過濾，濾液加飽和氯化鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯（10 mL）萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。剩餘物經柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:100 to 1:1)，得到化合物45-3 (250 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 1.16 (s, 18H), 1.10-1.00 (m, 3H).
3 ）第三步 化合物 45-4 的製備
25℃下，向單口瓶中加入化合物45-3（300 mg，0.780 mmol），四氫呋喃（3 mL），四丁基氟化銨溶液（1M，0.940 mL，0.940 mmol）。反應在25℃下攪拌30分鐘。反應液加入飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯 萃取 （10 mL×2），合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:100 to 1:1)，得到化合物45-4 (150 mg)。LC-MS: m/z : 228.0（M+H） +
4 ）第四步 化合物 45A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物45-4 (30.0 mg, 0.130 mmol)，叔丁醇 (1 mL)，水（1mL），化合物1-6 (3.18 mg, 0.130 mmol)，五水硫酸銅 (3.29 mg, 0.013 mmol)，抗壞血酸鈉 (2.62 mg, 0.013 mmol)，反應在室溫下攪拌18 小時。反應液過濾，濾餅用甲醇（5 mL）洗滌，濾餅乾燥。殘餘物通過高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)純化得到化合物45A (17.0 mg)。LC-MS: m/z :469.2（M+H） +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.35 – 4.29 (m, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 4H), 3.56 – 3.48 (m, 4H), 2.16 – 2.06 (m, 2H), 1.85 – 1.67 (m, 4H), 1.47 – 1.41 (m, 2H), 1.25 – 1.22 (m, 2H)
實施例 11
（ 1R ， 4R ） -5- （ 3- （ 1- （ 3- （二氟甲基） -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基） -2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 (46A) 的製備
1 ）第一步 化合物 46-2 的製備
冰浴下，向三口瓶中加入化合物46-1 (50 mg, 0.340 mmol，畢得)，乙腈 (2 mL)攪拌至溶解，氮氣置換體系三次，0℃下緩慢滴加亞硝酸叔丁酯 (0.090 mL, 0.680 mmol)，冰浴下攪拌30分鐘，0℃下緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷 (0.070 mL, 0.510 mmol)，反應液室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌（5 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-30%石油醚/乙酸乙酯）得到化合物46-2 (45 mg)。LC-MS: m/z :174.0[M+1] +
2 ）第二步 化合物 46A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物46-2 (45 mg, 0.260 mmol)，加入乙醇 (2 mL)和水 (1 mL)攪拌，加入化合物1-10 (74.9 mg, 0.310 mmol)，五水硫酸銅(6.49 mg, 0.030 mmol)，抗壞血酸鈉 (5.15 mg, 0.030 mmol)反應液室溫攪拌3小時，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），飽和食鹽水洗滌（5 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)，製備得到化合物46A (5 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.81-6.28 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H). LC-MS: m/z :414.4[M+1] +。
實施例 12
3- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 (56A) 的製備
1 ）第一步 化合物 56A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物56-1（60 mg，0.21 mmol，採用專利申請“WO2015108490 A2”中說明書第111頁的中間體3-ethynylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine公開的方法製備而得)，化合物1-6（51 mg，0.21 mmol）加入四氫呋喃（1.5 mL）攪拌至溶解。向反應液中加入碘化亞銅（12 mg，0.06 mmol）和三乙胺（64 mg，0.63 mmol）。反應液氮氣氛圍下室溫攪拌18小時。反應液減壓濃縮得到粗產物。粗品經高效液相(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)，製備得到化合物56A（2.5 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 7.45-7.05 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 5H), 1.51 -1.35 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H). MS m/z(ESI): 384.8[M+1] +.
實施例 13
1- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基） -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 羧酸 (66A) 的製備
1 ）第一步 化合物 66A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入，化合物43A (50.0 mg, 0.120 mmol)，乙醇（1 mL），水（1 mL），氫氧化鈉（24.0 mg, 0.600 mmol）反應在100℃下反應2小時。反應液經高效液相純化(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)，得到化合物66A（23.0 mg）。LC-MS: m/z :428.0（M+H） +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.36- 4.26 (m, 1H), 2.12 – 2.08 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.50 -1.30(m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H) .
實施例 14
1- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基） -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醯胺 (65A) 的製備
合成路線：
1 ）第一步 化合物 65A 的製備
室溫下，向25 mL單口瓶中加入，化合物43A (50.0 mg, 0.120 mmol)，二甲亞碸（1 mL），碳酸鉀（33.8 mg, 0.240 mmol），攪拌至溶解，加入雙氧水（30%，0.05 mL, 0.61 mmol）反應在室溫下反應5分鐘。反應液經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)純化，得到化合物65A（20.0 mg, 0.050 mmol）。LC-MS: m/z :427.0（M+H） +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
實施例 15
（ 7- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 基）（呱嗪 -1- 基）甲酮 (64A) 的製備
1 ）第一步 化合物 64-1 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物61A(80 mg, 0.19 mmol)，DCM (5 mL)攪拌至溶解，依次加入 O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(142.34 mg, 0.37 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.05 mL, 0.28 mmol)和 1-叔丁氧羰基呱嗪 (41.83 mg, 0.22 mmol)，反應液25℃下攪拌3小時向反應液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），飽和食鹽水洗滌（20 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-15%二氯甲烷/甲醇）得到化合物64-1(90 mg)。LC-MS: m/z :596.7（M+H） +。
2 ）第二步 化合物 64A 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物64-1(30 mg, 0.05 mmol)，加入二氯甲烷（2mL）和三氟乙酸（1 ml）攪拌，反應液室溫攪拌0.5小時，減壓濃縮。粗品經高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)，製備得到化合物64A(20 mg )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.44 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H). LC-MS:m/z :496.3（M+H） +。
實施例 16
7- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 碳腈 (29A) 的製備
1 ）第一步 化合物 29-2 的製備
室溫下，向乙腈（10 mL）中加入化合物29-1（300 mg, 2.10 mmol，採用專利申請“WO2015117563 A1”中說明書第75頁的中間體pyrrolo[1,2-b]pyndazine-3-carbonitrile公開的方法製備而得），N-碘代丁二醯亞胺（707 mg，3.14 mmol）。將反應液在60℃攪拌1小時。TLC監測反應完全，向反應液中小心加入飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL）。 然後混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(100 mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。剩餘物經快速色譜柱（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到化合物29-2（270 mg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 4.7 Hz, 1H).
2 ）第二步 化合物 29-3 的製備
將化合物29-2 (1.16 g, 4.31 mmol)加入到四氫呋喃 (10 mL)中，再向其中加入碘化亞銅 (0.08 g, 0.43 mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀 (0.30 g, 0.43 mmol)和三乙胺 (1.20 mL, 8.62 mmol)，接著置換氮氣，再向其中加入三甲基乙炔基矽 (6.14 mL, 43.11 mmol)，室溫攪拌過夜。將反應體系加入水中，然後乙酸乙酯 (15 ml X 3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相合併濃縮。經快速分離柱（石油醚/乙酸乙酯=20/1）純化得到化合物29-3 (816 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.27 (s, 9H).
3 ）第三步 化合物 29-4 的製備
將化合物29-3(816 mg, 3.41 mmol)和碳酸鉀 (1413.47 mg, 10.23 mmol)加入到甲醇 (10 mL)中，室溫攪拌2h。向反應體系中加水，然後乙酸乙酯 (15 mL X 3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮。經Flash正向柱(EA:PE=5%)純化得到產物29-4 (175 mg, 1.05 mmol)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H).
4 ）第四步 化合物 29A 的製備
氮氣保護下，將化合物29-3 (175 mg, 1.05 mmol)和化合物1-6(252.55 mg, 1.05 mmol)加入到乙醇 (8 mL)和水 (4 mL)的混合溶液中，接著再加入五水硫酸銅 (0.01 mL, 0.10 mmol)和維生素C鈉 (20.74 mg, 0.10 mmol)，室溫攪拌過夜。反應液減壓蒸餾，殘留物柱層析純化(MeOH/DCM=1/20)；得到產物29A (230 mg)。LC-MS:m/z :409.0（M+H） +。
實施例 17
7- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基）吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 甲醯胺 (60A) 的製備
1 ）第一步 化合物 60A 的製備
將化合物29A (100 mg, 0.24 mmol)加入到氨水 (1 mL)乙醇 (1 mL)的混合溶劑中，然後滴加雙氧水 (0.03 mL, 0.98 mmol, 30%)，室溫攪拌反應16h。向反應體系中加入飽和的硫代硫酸鈉溶液淬滅，然後乙酸乙酯(10 mL X 3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮。殘留物通過高效液相(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)製備，得到化合物60A(30 mg, 0.07 mmol)。LC-MS: m/z :427.0（M+H） +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.84-8.73 (m, 2H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 9.6, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.94-1.62 (m, 5H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
實施例 18
7- （ 1- （ 1- 環己基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 羧酸 (61A) 的製備
1 ）第一步 化合物 61A 的製備
將化合物29A(50 mg, 0.12 mmol)加入到乙醇 (2 mL)和水 (2 mL)的混合溶液中，接著加入氫氧化鈉 (48.97 mg, 1.22 mmol)，回流攪拌2h。將反應體系濃縮除掉有機溶劑，然後用HCl（2N）調節pH值到4-5，有大量固體析出，過濾，濾餅乾燥。得到產物61A(25 mg, 0.06 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 7.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.39-7.08 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.14 – 2.10 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H). LC-MS: m/z : 428.2（M+H） +。
實施例 19
4- （ 3- （ 1- （ 3- （二氟甲基） -1- （呱啶 -4- 基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基）嗎啉 (69A) 的製備
1 ）第一步 化合物 69-2 的製備
冰浴下，向三口瓶中加入化合物69-1 (1.04 g, 3.29 mmol，採用專利申請“WO2022161414 A1”中說明書第140頁的步驟5產物公開的方法製備而得)，乙腈 (25 mL)攪拌至溶解，0℃下緩慢滴加亞硝酸叔丁酯 (0.47 mL, 3.94 mmol)，冰浴下攪拌30分鐘，0℃下緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷 (0.65 mL, 4.93 mmol)，反應液室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水（40 mL），用乙酸乙酯萃取（25 mL×3），飽和食鹽水洗滌（15 mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。得到化合物69-2 (1.05 g, 3.07 mmol, 93.29%)）。無需純化直接用於下一步。
LC-MS: m/z :287.1（M+H-55） +。
2 ）第二步 化合物 69-3 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物69-2 (300 mg, 0.88 mmol)，加入乙醇 (4 mL)和水 (4 mL)攪拌，加入化合物69-2a (200 mg, 0.88 mmol)，五水硫酸銅(21.9 mg, 0.09 mmol)，抗壞血酸鈉 (17.36 mg, 0.09 mmol)反應液室溫攪拌3小時，向反應液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（15 mL×3），飽和食鹽水洗滌（10mL×1），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經柱層析純化（0-5%二氯甲烷/甲醇）得到化合物69-3 (195 mg, 0.34 mmol, 39.00%)。LC-MS: m/z :571.4（M+H） +。
3 ）第三步 化合物 69A 的製備
室溫下，向單口瓶口瓶中加入化合物69-3 (175 mg, 0.31 mmol)和二氯甲烷(3 mL)，滴加氯化氫/二氧六環 (4.0 M, 3mL, 12.00 mmol)。反應混合液在25℃下攪拌1小時。減壓濃縮。殘留物經高效液相(色譜柱: Waters-SunFire-C18-10 µm- 19*250 mm；流動相:水(含有10 mmol/L鹽酸)和乙腈，梯度配比:乙腈40%-50%，流速:30 mL/min)，製備得到化合物69A (53mg, 0.11 mmol, 36.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.13 (m, 1H), 8.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39-2.14 (m, 4H). LC-MS: m/z : 471.0（M+H） +.
實施例 20
7-(1-(1- 環己基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-N-( 吡咯烷 -3- 基 ) 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 甲醯胺 (67A) 的製備
1) 第一步 化合物 67-1 的製備
將化合物61A(100mg，0.23mmol)，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(52.3mg，0.28mmol，畢得)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(107mg，0.28mmol)和三乙胺(0.10mL，0.70mmol)，室溫攪拌反應2小時後，反應液加入水(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物直接作為下一步原料，無需純化，得到標題化合物67-1(145mg)。MS m/z(ESI):596.5[M+1] +。
2 ）第二步 化合物 67A 的製備
將化合物67-1(125mg，0.21mmol)溶於氯化氫二氧六環(5mL，4M)，室溫攪拌反應1小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到標題化合物67A(30mg)。MS m/z(ESI):496.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 – 8.95 (m, 2H), 8.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 – 8.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 1H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 3.30 – 3.20 (m, 2H), 2.29 – 2.01 (m, 4H), 1.89 – 1.66 (m, 5H), 1.51 – 1.37 (m, 2H), 1.31 – 1.19 (m, 1H).
實施例 21
7-(1-(1- 環己基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ]-N-(4,4- 二氟吡咯烷 -3- 基 ) 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 甲醯胺 (68A) 的製備
1 ）第一步 化合物 68-1 的製備
將化合物64-1(100mg，0.23mmol)，4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(62.4mg，0.28mmol，畢得)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(107mg，0.28mmol)和三乙胺(0.10mL，0.70mmol)，室溫攪拌反應2小時後，反應液加入15mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物直接作為下一步原料，無需純化，得到化合物68-1(150mg)。MS m/z(ESI):632.4[M+1]+。
2 ）第二步 化合物 68A 的製備
將化合物68-1(130mg，0.21mmol)溶於鹽酸(5mL，4M in 1，4-dioxane)，室溫攪拌反應1小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物68A(50mg)。MS m/z(ESI):532.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 2H), 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 17.8, 2.3 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.10 (m, 2H), 5.23 – 5.00 (m, 1H), 4.38 – 4.26 (m, 1H), 3.93 – 3.76 (m, 3H), 3.52 – 3.48 (m, 1H), 2.17 – 2.07 (m, 2H), 1.90 – 1.71 (m, 5H), 1.49 – 1.40 (m, 2H), 1.28 – 1.22 (m, 1H).
實施例 22
4-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((2S)-2- 甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1 ， 2 ， 3- 三唑 -4 基 ) 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉 (79A) 的製備
1 ）第一步 化合物 79-2 的製備
室溫下，向單口瓶中加入化合物79-1(9.09g，42.6mmol，樂研)，再加入甲醇(100mL)，將反應體系置於冰浴中冷卻。向快速攪拌的反應液中分批加入硼氫化鈉(3.22g，85.2mmol)，加完後自然回復至25℃繼續攪拌30分鐘。冰浴環境下向反應體系中滴加飽和氯化銨溶液(100mL)，並使用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(50mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到化合物79-2(9.54g)。MS m/z(ESI):160.2[M-55] +。
2 ）第二步 化合物 79-3 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-2(9.54g，42.1mmol)，再加入二氯甲烷(100mL)，將反應體系置於冰浴中冷卻並置換氮氣三次。按順序加入三乙胺(17.5mL，126mmol)和甲基磺醯氯(3.91mL，50.5mmol)，加完後自然回復至25℃繼續攪拌2小時。反應體系使用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)淬滅，並使用二氯甲烷(150mL×3)萃取，收集二氯甲烷層使用飽和食鹽水(50mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到化合物79-3(12.5g)。MS m/z(ESI):238.0[M-55] +。
3 ）第三步 化合物 79-5 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-3(5.00g，8.52mmol)、79-4(1.25g，7.67mmol)和碳酸銫(8.33g，25.6mmol)，再加入N，N-二甲基甲醯胺(50mL)，將反應置換氮氣三次，80℃條件下反應18小時。將反應液傾入水(300mL)中，並使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(50mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品。粗品採用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(洗脫液:乙酸乙酯/石油醚=0%-40%)純化得到化合物79-5(1.30g)。MS m/z(ESI):305.2[M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.17 (m, 1H), 4.90 – 4.14 (m, 2H), 4.02 – 3.62 (m, 2H), 2.15 – 2.06 (m, 2H), 1.49 – 1.31 (m, 11H), 1.19 – 1.17 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
4 ）第四步 化合物 79-6 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-5(430mg，1.19mmol)，鈀碳(100mg，0.0900mmol)，再加入甲醇(5mL)，將反應置換氫氣三次，25℃氫氣條件下反應18小時。將反應液過濾濃縮後得到化合物79-6(400mg)。MS m/z(ESI):275.2[M-55] +。
5 ）第五步 化合物 79-7 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-6(400mg，1.21mmol)，再加入乙腈 (5mL)，將反應體系置於冰浴下緩慢滴加亞硝酸叔丁酯(0.220mL，1.82mmol)並攪拌1小時。再向反應體系中緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷(0.240mL，1.82mmol)，隨後自然恢復至25℃繼續攪拌1小時。將反應液傾入水(30mL)中，並使用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(10mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到標題化合物粗品79-7(431mg)。粗品無需純化即可進行下一步反應。MS m/z(ESI):301.2[M-55] +。
6 ）第六步 化合物 79-8 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-7(431mg，1.21mmol)、化合物4-5(304mg，1.33mmol)、五水硫酸銅(30.2mg，0.120mmol)和維生素C鈉(24.0mg，0.120mmol)，再加入乙醇(6mL)和水(3mL)，25℃條件下反應2小時。將反應液傾入水(50mL)中，並使用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(30mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到殘餘物。殘餘物採用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(洗脫液:乙酸乙酯/石油醚=40%-100%)純化得到化合物79-8(340mg)。MS m/z(ESI):585.4[M+1] +。
7 ）第七步 化合物 79A 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物79-8(100mg，0.170mmol)，再加入二氧六環(2mL)，冰浴下滴加濃度為4.00mol/L的鹽酸二氧六環溶液(2mL)，25℃條件下反應1.5小時。將反應液濃縮，加入水(1mL)，用氨水(1mL)中和體系，此時有固體析出，抽濾得到濾餅為粗品。粗品用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10.0mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)純化得到化合物79A(53.1mg)。MS m/z(ESI):485.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 – 8.65 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 53.2, 5.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 – 4.59 (m, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.09 – 2.98 (m, 1H), 2.86 – 2.63 (m, 2H), 2.24 – 1.89 (m, 3H), 1.83 – 1.65 (m, 1H), 1.08 – 1.04 (m, 3H).
實施例 23
4-(3-(3- 二氟甲基 )-1-(2R)-2- 甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1 ， 2 ， 3- 三唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1 ， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 (80A) 的製備
1 ）第一步 化合物 80-2 的製備
將化合物80-1 (3.00 g，14.1 mmol)溶於甲醇(30 mL), 向反應液中加入硼氫化鈉(0.55 g，14.5 mmol)。反應液在25ºC下攪拌2小時。將反應液倒入水中(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=20/1至10/1)純化得到化合物80-2 (2.80 g)。MS m/z:160.0[M-55] +。
2 ）第二步 化合物 80-3 的製備
將化合物80-2 (2.80 g，13.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)中。向反應液中依次加入三乙胺(4.00 g, 39.5 mmol)和甲基磺醯氯(1.80 g, 15.7 mmol)。反應液在0 ºC下攪拌1小時。將反應液倒入水(30 mL)中，水相用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮得到化合物80-3 (3.20 g)。
3 ）第三步 化合物 80-4 的製備
將化合物79-4 (1.70 g，10.4 mmol)和化合物80-3(3.20 g，20.2 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中，加入碳酸銫(10.5 g，32.2 mmol)。反應液在80℃下攪拌18小時。將反應液倒入水(100 mL)中，水相用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以(石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化得到化合物80-4 (1.10 g)。MS m/z(ESI):305.0[M-55] +。
4 ）第四步 化合物 80-5 的製備
將化合物80-4 (1.10 g, 3.05 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入濕鈀碳(150 mg, 10%)。反應液用氫氣球置換三次後，反應液在25℃下攪拌2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物80-5 (950 mg)。MS m/z(ESI):275.1[M-55] +。
5 ）第五步 化合物 80-6 的製備
將化合物80-5 (900 mg，2.72 mmol)溶於乙腈(20 mL)，在0ºC下加入亞硝酸異戊酯(500 mg，4.27 mmol，畢得)。反應液攪拌30分鐘後，加入疊氮基三甲基矽烷(470 mg，4.08 mmol)。反應液在25ºC下攪拌18小時。反應液倒入水中(30 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液減壓濃縮得到化合物80-6 (900 mg)。MS m/z(ESI):301.0[M-55] +。
6 ）第六步 化合物 80-7 的製備
將化合物80-6 (900 mg，2.53 mmol)溶於乙醇(20 mL)和水(5 mL)中。向反應液中依次加入維生素C鈉(50 mg，0.25 mmol，安耐吉)，五水硫酸銅(65 mg，0.26 mmol，安耐吉)和化合物4-5(650 mg，2.85 mmol)。反應液在25ºC下攪拌18小時。將反應液倒入水(50 mL)中，水相用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化得到化合物80-7 (520 mg)。MS m/z(ESI):585.4[M+H] +。
7 ）第七步 化合物 80A 的製備
將化合物80-7 (80 mg，0.14 mmol)溶於乙酸乙酯(3 mL)中，向反應液中加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(1mL，4M)。反應液在25ºC攪拌2小時，將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-70%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物80A (20.0 mg)。MS m/z(ESI):485.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 – 8.95 (m, 2H), 8.84 – 8.66 (m, 2H), 8.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.10 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 – 4.69 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 3.56 – 3.05 (m, 3H), 2.46 – 1.98 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
實施例 24
4-(3-(3- 二氟甲基 )-1-(2R ， 4S)-2- 甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1 ， 2 ， 3- 三唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1 ， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉異構體 1 (72A) 和 4-(3-(3- 二氟甲基 )-1-(2R ， 4R)-2- 甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1 ， 2 ， 3- 三唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1 ， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉異構體 2 (73A) 的製備
1 ）第一步 化合物 72-1 和 73-1 的製備
化合物80-7(320 mg，0.55 mmol)經手性拆分(WATERS 150 preparative SFC(SFC-26)，色譜柱：Chiral Cel OX, 250×30mm, ID, 10µm；流動相：二氧化碳和乙醇，梯度配比：乙醇30-50%，流速：150mL/min)得到化合物72-1（120mg，保留時間：3.345分鐘））和化合物73-1（160 mg，保留時間：3.661分鐘)。MS m/z:585.3[M+H] +.
2 ）第二步 化合物 72A 的製備
將化合物72-1(120 mg，0.210 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，向反應液中加入三氟乙酸(1 mL)。反應液在25ºC攪拌2小時，將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-70%，流速：30mL/min)純化得到化合物72A (45 mg)。MS m/z(ESI):485.3[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.72 – 2.61 (m, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 3H), 1.82 – 1.71 (m, 1H), 1.49 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
3 ）第三步 化合物 73A 的製備
將化合物73-1(140 mg，0.241 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，向反應液中加入三氟乙酸(1 mL)。反應液在25ºC攪拌2小時，將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-70%，流速：30mL/min)純化得到化合物73A (55 mg)。MS m/z(ESI):485.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 3.04 – 2.97 (m, 1H), 2.87 – 2.74 (m, 2H), 2.25 – 2.08 (m, 2H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.75 – 1.62 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
實施例 25
(S)-4-(3-(1-(1- 環己基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基嗎啉 (82A) 的製備
1 ）第一步 化合物 82-1 的製備
將化合物1-7(1.00g，6.51mmol，畢得)溶於乙腈(40mL)中，加入1-7a(990mg，9.77mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(4.32mL，26.1mmol)，60℃攪拌反應2小時後，反應液加入水(40ml)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)純化得到化合物82-1(642mg)。MS m/z(ESI):219.2[M+1] +。
2) 第二步 化合物 82-2 的製備
將化合物82-1(642mg，2.94mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0度下加入N-碘代丁二醯亞胺(728mg，3.24mmol)，0度下攪拌反應2小時後，反應液加入到飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)中淬滅，二氯甲烷萃取(25mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化得到化合物82-2(700mg)。MS m/z(ESI):345.1[M+1] +。
3) 第三步 化合物 82-3 的製備
將化合物82-2(1.10g，0.09mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，依次加入碘化亞銅(600mg，0.32mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(220mg，0.32mmol)和三乙胺(0.89mL，6.39mmol)，置換氮氣三次，再加入三甲基乙炔基矽(4.55mL，31.96mmol)。室溫攪拌反應12小時後，反應液加入水(40ml)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化得到化合物82-3(700mg)。MS m/z(ESI):315.6[M+1] +。
4) 第四步 化合物 82-4 的製備
將化合物82-3(650mg，2.07mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入碳酸鉀(571mg，4.13mmol)室溫攪拌反應1小時後，反應液直接減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化得到化合物82-4(320mg)。MS m/z(ESI):243.1[M+1] +。
5) 第五步 化合物 82A 的製備
將化合物82-4(200mg，0.83mmol)，1-6(200mg，0.83mmol)溶於水(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液，加入五水硫酸銅(20.6mg，0.08mmol)，維C鈉(16.4mg，0.08mmol)，室溫攪拌反應12小時後，減壓濃縮除去乙醇，在向反應液加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物82A(75mg)。MS m/z(ESI):484.5[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 – 8.57 (m, 2H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.82 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 – 4.03 (m, 3H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 3.61 – 3.58 (m, 1H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 2.27 – 2.18 (m, 2H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.80 – 1.71 (m, 3H), 1.50 – 1.39 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 – 1.25 (m, 1H).
實施例 26
(2S)-4-(3-{1-[1- 環己基 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 } 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-2- 甲基嗎啉（ 83A ）的製備
1 ）第一步 化合物 83-1 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物1-7(1.00g,，6.51mmol，上海畢得)，N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，充分混合均勻後繼續加入(2S)-2-甲基嗎啉鹽酸(93.7mg，680umol，上海皓鴻)和碳酸銫(3.18g，9.70mmol)。反應液在100℃下攪拌16個小時。向反應液加入20mL的水，然後用50mL的乙酸乙酯萃取2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥過濾後減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯/石油醚=0~3/2)得到化合物83-1(1.15g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.16 (m, 1H), 3.92 – 3.88 (m, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 2H), 2.98 – 2.94 (m, 1H), 2.65 – 2.59 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
2 ）第二步 化合物 83-2 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物83-1 (1.05g，4.81mmol)，乙腈(10mL)，攪拌至溶解，然後向反應瓶中加入事先溶解於10mL乙腈的N-碘代丁二醯亞胺(1.62g，7.22mmol)溶液。反應液25℃下攪拌6個小時。向反應液加入20mL飽和亞硫酸鈉水溶液，然後用50mL的乙酸乙酯萃取2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯/石油醚=0~3/2)得到化合物83-2 (1.58g)。MS m/z(ESI):345.2[M+1] +
3 ）第三步 化合物 83-3 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物83-2 (1.58g，4.59mmol)，四氫呋喃(12mL)，攪拌至溶解，然後向反應瓶中加入碘化亞銅(90.0mg，460umol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(320mg，46umol)，隨後加入三乙胺(1.91mL，13.8mmol)和乙炔基三甲基矽烷(1.31mL，9.18mmol)。向反應液中通氮氣約1分鐘儘量趕走空氣，隨後迅速擰緊瓶蓋，25℃下攪拌6個小時。向反應液加入10mL水，然後用20mL的乙酸乙酯萃取2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯/石油醚=1/4~4/1)得到化合物83-3 (830mg)。MS m/z(ESI):315.2[M+1] +
4 ）第四步 化合物 83-4 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物83-3 (770mg，2.45mmol)，甲醇(10mL)，攪拌至溶解，然後向反應瓶中加入碳酸鉀(677mg，4.90mmol)。反應液25℃下攪拌1個小時。向反應液加入20mL水，然後用50mL的乙酸乙酯萃取2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮得到化合物83-4(547mg)。
MS m/z(ESI):243.3[M+1] +
5 ）第五步 化合物 83 的製備
室溫下，向單口瓶中依次加入化合物83-4 (150mg，620umol)，叔丁醇(1.2mL)和水(1.2mL)，攪拌均勻，然後向反應瓶中加入抗壞血酸鈉(12.3mg，60.0umol)，氧化亞銅(39.4mg，500umol)，隨後加入化合物1-6(149mg，620umol)。反應液80℃下攪拌2個小時。向反應液加入10mL水，然後用20mL的乙酸乙酯萃取2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法(CAS-CD-SEMI-PREP-S，色譜柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；流動相：水(含有甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-80%，流速：25mL/min)純化得到化合物83 (88.2mg)。MS m/z(ESI):484.4[M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.22 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.23 (m, 3H), 3.95 – 3.91 (m, 1H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.05 – 3.02 (m, 1H), 2.75 – 2.71 (m, 1H), 2.11 – 2.07 (m, 2H), 1.88 – 1.71 (m, 4H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.49 – 1.35 (m, 2H), 1.30 – 1.14 (m, 4H)
實施例 27
7-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-( 呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )~1H-1,2,3- 三唑 -4 基 ) 吡咯并 [1 ， 2-b] 噠嗪 -3- 甲醯胺 (84A) 的製備
1 ）第一步 化合物 84-1 的製備
將化合物29-3(300 mg，1.79 mmol)溶於二甲亞碸(0.6 mL)和乙醇(3 mL)中，在0℃下，加入氫氧化鈉(86.0 mg，2.15 mmol)，過氧化氫(0.2 mL，30%水溶液)，反應液保持0℃，攪拌反應30分鐘後，反應液加入水(15 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化得到化合物84-1(254 mg)。MS m/z(ESI):186.1[M+1] +。
2 ）第二步 化合物 84-2 的製備
將化合物84-1(200mg，1.08mmol)，69-2(555mg，1.62mmol)溶於水(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液，加入五水硫酸銅(27.0mg，0.11mmol)，維生素C鈉(21.4mg，0.11mmol)，室溫攪拌反應12小時後，減壓濃縮除去乙醇，在向反應液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化得到化合物84-2(435mg)。MS m/z(ESI):528.3[M+1] +。
3 ）第五步 化合物 84A 的製備
將化合物84-2(100mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入鹽酸(3mL，4M in 1，4-dioxane)，室溫攪拌反應1小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到標題化合物84A(70mg)。MS m/z(ESI):428.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 – 4.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.36 – 2.32 (m, 2H), 2.27 – 2.17 (m, 2H).
實施例 28
4-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-(2,2- 二甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉 (85A) 的製備
1 ）第一步 化合物 85-2 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-1(1.88g，8.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(200 mg，1.64 mmol)，再加入二氯甲烷(20mL)，將反應體系置於冰浴中冷卻並置換氮氣三次。按順序加入三乙胺(2.27mL，16.4mmol)和對甲苯磺醯氯(2.34g，12.3mmol)，加完後40℃條件下反應18小時。向反應體系中加入二氯甲烷(200mL)，並使用水(50mL×3)洗滌二氯甲烷層，收集二氯甲烷層使用飽和食鹽水(50mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到化合物85-2(3.07g)。MS m/z(ESI):406.2[M+23] +。
2 ）第二步 化合物 85-3 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-2(3.07g，8.01mmol)、79-4(1.31g，8.01mmol)和碳酸銫(7.82g，24.0mmol)，再加入DMF(31mL)，將反應置換氮氣三次，80℃條件下反應18小時。將反應液傾入水(300mL)中，並使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(50mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品。粗品採用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(洗脫液:乙酸乙酯/石油醚=0%-40%)純化得到標題化合物85-3(830mg)。MS m/z(ESI):319.2[M-55] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.31 (t, J = 52.9 Hz, 1H), 4.75 – 4.62 (m, 1H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 1H), 2.23 – 2.12 (m, 1H), 2.05 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (s, 3H).
3 ）第三步 化合物 85-4 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-3(830mg，2.22mmol)，鈀碳(165mg)，再加入甲醇(8mL)，將反應置換氫氣三次，25℃氫氣條件下反應18小時。將反應液過濾濃縮後得到標題化合物85-4(690mg)。MS m/z(ESI):289.2[M-55] +。
4 ）第四步 化合物 85-5 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-4(200mg，0.580mmol)，再加入乙腈 (2mL)，將反應體系置於冰浴下緩慢滴加亞硝酸叔丁酯(0.100mL，0.870mmol)並攪拌1小時。再向反應體系中緩慢滴加疊氮基三甲基矽烷(0.110mL，0.870mmol)，隨後自然恢復至室溫繼續攪拌1小時。將反應液傾入水(30mL)中，並使用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(10mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到化合物粗品85-5(215mg)。粗品無需純化即可進行下一步反應。MS m/z(ESI):315.2[M-55] +。
5 ）第五步 化合物 85-6 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-5(215mg，0.580mmol)、4-5(146mg，0.640mmol)、五水硫酸銅(14.5mg，0.0600mmol)和維生素C鈉(11.5mg，0.060 mmol)，再加入乙醇(3mL)和水(1.5mL)，25℃條件下反應1.5小時。將反應液傾入水(50mL)中，並使用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集乙酸乙酯層使用飽和食鹽水(30mL)洗滌，並使用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品。粗品採用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(洗脫液: 乙酸乙酯/石油醚=1/3 - 1/1)純化得到標題化合物85-6(145mg)。MS m/z(ESI):599.4[M+1] +。
6 ）第六步 化合物 85A 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物85-6(40mg，0.0700mmol)，再加入二氧六環(0.5mL)，冰浴下滴加濃度為4.00mol/L的鹽酸二氧六環溶液(0.5mL)，25℃條件下反應1.5小時。將反應液濃縮，加入甲醇(1mL),用氨水(1mL)中和體系，經製備純化得到化合物85A(12.7mg)。MS m/z(ESI):499.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.19 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 2.93 – 2.78 (m, 2H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.81 – 1.60 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
實施例 29
(R) -4-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-(2,2- 二甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉異構體 1 鹽酸鹽 (86A) & (S) -4-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-(2,2- 二甲基呱啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 嗎啉異構體 2 鹽酸鹽 (87A) 的製備
1 ）第一步 化合物 86-1 和 87-1 的製備
化合物85-6(450mg，0.750mmol)經手性拆分(WATERS 150 preparative SFC(SFC-26)，色譜柱：ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 10µm；流動相：二氧化碳和乙醇，梯度配比：乙醇40%，流速：150mL/min)得到化合物86-1 (200mg，保留時間：3.920分鐘)和化合物87-1(191mg，保留時間：4.946分鐘)。MS m/z(ESI):599.3[M+1] +。
2 ）第二步 化合物 86A 的製備
室溫下向單口瓶中加入化合物86-1(200mg，0.330mmol)，再加入二氯甲烷(2mL)，再加入濃度為2.00mol/L的鹽酸乙酸乙酯溶液(4mL)，25℃條件下反應3小時。將反應液濃縮到標題化合物86A (179mg)。MS m/z(ESI):499.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 – 4.79 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.23 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.35 – 2.06 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.3 Hz, 6H).
3 ）第三步 化合物 87A 的製備
將化合物87-1 (191mg，0.320mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，慢慢滴加氯化氫二氧六環溶液(4mL，4.0M)，25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮得到標題化合物87A (169mg)。MS m/z(ESI): 499.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 9.32 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.24 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.37-3.13 (m, 2H), 2.30-2.06 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
實施例 30
((1r,4r)-4-(3-( 二氟甲基 )-4-(4-(5-(3,3- 二甲基嗎啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己基 ) 甲醇（ 88A ）的製備
1 ）第一步 化合物 88-2 的製備
將化合物88-1(3.00 g，12.2 mmol，採用專利申請“WO2022161414 A1”中說明書第137頁的中間體步驟6化合物公開的方法製備而得)溶於乙腈(35 mL)，在0ºC下加入亞硝酸異戊酯(2.10 g，17.9 mmol，畢得)。反應液在攪拌30分鐘後，加入疊氮基三甲基矽烷(2.00 g，17.4 mmol)。反應液在25ºC下攪拌18小時。反應液倒入水中(30 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液減壓濃縮得到化合物88-2(3.00 g)。MS m/z(ESI):272.1[M+H] +。
2 ）第二步 化合物 88-3 的製備
將5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶1-7(2.00 g, 13.0 mmol)，3,3-二甲基嗎啉(1.80 g, 15.6 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(6.47 mL, 39.07 mmol)，及N-甲基吡咯烷酮(15 mL)在130ºC條件下反應18小時，之後反應液與水(100 mL)混合，乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化得到化合物88-3 (1.0g)。MS m/z(ESI):233.1[M+1] +。
3 ）第三步 化合物 88-4 的製備
在將碘代丁二醯亞胺(1.94 g，8.61 mmol)加入到含有化合物88-3 (1.00 g， 4.30 mmol)，及乙腈(15 mL)的溶液中。在25ºC條件下反應18小時，之後反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化得到化合物88-4 (600mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 – 3.78 (m, 2H), 3.57 – 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).
4 ）第四步 化合物 88-5 的製備
在氮氣保護下將雙三苯基磷二氯化鈀(235 mg, 0.34 mmol)加入到含有化合物88-4 (600 mg，1.68 mmol)，三甲基乙炔基矽 (2.40 mL，16.8 mmol)，三乙胺(0.70 mL，5.03 mmol)及四氫呋喃(10 mL)的溶液中。反應用氮氣置換三次，然後在25ºC條件下反應18小時，之後反應液用水 (20 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化得到化合物88-5(400mg)。MS m/z(ESI):329.2[M+1] +。
5 ）第五步 化合物 88-6 的製備
將碳酸鉀(337 mg, 2.45 mmol)加入到含有化合物88-5(400 mg, 1.22 mmol)及甲醇(5 mL)的溶液中。反應在25ºC下攪拌2小時。將反應液用水(20 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化得到化合物88-6 (260mg)。MS m/z(ESI): [M+23] +。
6 ）第六步 化合物 88A 的製備
將維生素C鈉 (8.00 mg, 0.04 mmol)加入到包含化合物88-2 (158.76 mg, 0.59 mmol)，化合物88-6 (100 mg, 0.39 mmol)，五水硫酸銅(9.80 mg, 0.04 mmol)，乙醇 (1 mL)和水(1 mL)的溶液中，氮氣置換三次，然後在25ºC條件下攪拌18小時。之後反應液用水(5 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(5 mL×2)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(A: 0.1% FA/H2O B:ACN，色譜柱：Wetch-Ultimate-XB-C18-10µm-21.2*150mm；流動相：水(含有0.1%甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈25%-45%，流速：25mL/min)純化得到化合物88A(150 mg)。MS m/z(ESI): 528.4 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 – 8.37 (m, 2H), 7.19 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 – 4.36 (m, 1H), 4.34 – 4.23 (m, 1H), 3.88 – 3.77 (m, 2H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.29 – 3.26 (m, 2H), 2.19 – 2.10 (m, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.49 – 1.39 (m, 1H), 1.20 – 1.05 (m, 2H).
實施例 31
((1r ， 4r)-4-(3-( 二氟甲基 )-4-(4-(5-(2,2- 二甲基嗎啉基 ) 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基環己基 ) 甲醇 (89A) 的製備
1 ）第一步 化合物 89-1 的製備
將化合物1-7(1.00g，6.51mmol，畢得)溶於乙腈(15mL)中，加入2,2-甲基嗎啉(900mg，7.81mmol，畢得)，碳酸銫(6.36g，19.5mmol)，80℃攪拌反應12小時後，反應液加入水(40ml)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化得到化合物89-1(1.2g)。MS m/z(ESI):233.5[M+1] +。
2 ）第二步 化合物 89-2 的製備
將化合物89-1(1.00g，4.30mmol)溶於乙腈(20mL)中，0℃下加入N-碘代丁二醯亞胺(970mg，4.30mmol)，室溫下攪拌反應1小時後，反應液加入到飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中淬滅，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化得到化合物89-2(1.7g)。MS m/z(ESI):359.1[M+1] +。
3 ）第三步 化合物 89-3 的製備
將化合物89-2(1.70g，4.75mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，依次加入碘化亞銅(90mg，0.47mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(330mg，0.47mmol)和三乙胺(1.97mL，14.2mmol)，置換氮氣三次，再加入三甲基乙炔基矽(6.76mL，47.5mmol)。室溫攪拌反應12小時後，反應液加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化得到化合物89-3(1g)。MS m/z(ESI):329.2[M+1] +。
4 ）第四步 化合物 89-4 的製備
將化合物89-3(800mg，2.44mmol)溶於甲醇(12mL)中，加入碳酸鉀(673mg，4.87mmol)室溫攪拌反應2小時後，反應液直接減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化得到化合物89-4(400mg)。MS m/z(ESI):257.2[M+1] +。
5 ）第五步 化合物 89A 的製備
將化合物89-4(100mg，0.39mmol)，88-2(159mg，0.59mmol)溶於水(2.5mL)和乙醇(2.5mL)的混合溶液，加入五水硫酸銅(9.74mg，0.04mmol)，維C鈉(7.73mg，0.04mmol)，室溫攪拌反應12小時後，減壓濃縮除去乙醇，在向反應液加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有機相合併，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物89A(96mg)。MS m/z(ESI):528.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.24 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 – 4.25 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 – 2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.49 – 1.40 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.16 – 1.06 (m, 2H).
實施例 32
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 環己基 ) 甲醇 (90A) 的製備
1 ）第一步 化合物 90-1 的製備
將化合物1-7(2.00g，13.0mmol，畢得)和6-氮雜-2-氧雜螺[3.3]庚烷(1.68g，17.0mmol，畢得)溶於乙腈(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(6.5mL，39.1mmol)。反應液在80ºC下，攪拌12小時後，反應液減壓濃縮得到殘留物。殘留物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)純化得到化合物90-1(2.8g)。MS m/z(ESI):217.1。[M+1] +1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.33 (s, 4H).
2 ）第二步 化合物 90-2 的製備
將化合物90-1(500mg，2.31mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入N-碘代丁二醯亞胺(624mg，2.77mmol)。反應液在25ºC下，攪拌4小時後，反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和亞硫酸鈉水溶液(10mL)中，水相分液後，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)純化得到化合物90-2(680mg)。MS m/z(ESI):343.1[M+1] +1。H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.29 (s, 4H).
3 ）第三步 化合物 90-3 的製備
將化合物90-2(580mg，1.70mmol)，三乙胺(0.7mL，5.09mmol)，三甲基乙炔基矽(2.4mL，17.0mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(119mg，0.17mmol)和碘化亞銅(32.3mg，0.17mmol)，溶於四氫呋喃(10mL)中。反應液氮氣置換三次。反應液在25ºC，氮氣保護下，攪拌12小時後，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)純化得到化合物90-3(464mg)。MS m/z(ESI):313.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 0.28 (s, 9H).
4 ）第四步 化合物 90-4 的製備
將化合物90-3(110mg，0.35mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化銨(0.5mL，0.46mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)。反應液在25ºC下，攪拌1小時後，反應液減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷(10mL)溶解，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×3)洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮得到化合物90-4(84.6mg)。MS m/z(ESI):241.1[M+1] +。
5 ）第五步 化合物 90A 的製備
將化合物90-4(84.6mg，0.35mmol)，化合物88-2(95.5mg，0.35mmol)和五水硫酸銅(8.79mg，0.04mmol)溶於水(2mL)和乙醇(2mL)中，加入維生素C鈉(6.97mg，0.04mmol)。反應液在25ºC下，攪拌12小時後，反應液減壓濃縮得到殘留物。殘留物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-T C18,30*150mm, 5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到化合物90A(70.3mg)。MS m/z(ESI):512.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.30 – 4.24 (m, 1H), 3.29 – 3.26 (m, 2H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.93 – 1.77 (m, 5H), 1.16 – 1.08 (m, 2H).
實施例 33
4-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物 (91A) 的製備
1) 第一步 化合物 91-1 的製備
將化合物1-7(1.02 g,6.51 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)。依次加入N,N-二異丙基乙胺(3.24 mL，19.5 mmol)和硫代嗎啉-1,1-二氧化物(1.32 g，9.77mmol)。反應液在130℃下攪拌18小時。將反應液混合物過濾得到化合物91-1(3.84 g)。MS m/z(ESI):253.1[M+1] +。
2) 第二步 化合物 92-2 的製備
將化合物91-1(900 mg, 3.57 mmol)溶於乙腈(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)中。加入N-碘代丁二醯亞胺(882 mg, 3.92 mmol)。反應液在25℃下攪拌18小時。將反應液混合物過濾得到化合物92-2(1.10 g)。MS m/z(ESI):379.0[M+1] +。
3 ）第三步 化合物 91-3 的製備
將化合物91-2(500mg，1.32mmol)，三乙胺(0.6mL，3.97mmol)，三甲基乙炔基矽(1.9mL，13.2mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(92.8mg，0.13mmol)和碘化亞銅(25.2mg，0.13mmol)，溶於四氫呋喃(15mL)中。反應液氮氣置換三次。反應液在25ºC，氮氣保護下，攪拌12小時後，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)純化得到化合物91-3(420mg)。MS m/z(ESI):349.0[M+1] +
4 ）第四步 化合物 91-4 的製備
將化合物91-3(390mg，1.12mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，加入四丁基氟化銨(1.3mL，1.34mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)。反應液在25ºC下，攪拌1小時後，反應液減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷(10mL)溶解，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×2)洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮得到化合物91-4(260mg)。MS m/z(ESI):277.1[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.24 (s, 4H).
5 ）第五步 化合物 91A 的製備
將化合物91-4(50.0mg，0.18mmol)和化合物88-2(51.2mg，0.19mmol)溶於水(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，加入五水硫酸銅(4.52mg，0.02mmol)和維生素C鈉(3.58mg，0.02mmol)。反應液在25ºC下，攪拌12小時後，反應液減壓濃縮得到殘留物。殘留物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-T C18,30*150mm, 5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到化合物91A(25.7mg)。MS m/z(ESI):548.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 5H), 3.29 – 3.21 (m, 6H), 2.17 – 2.10 (m, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 2H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.50 – 1.41 (m, 1H), 1.19 – 1.08 (m, 2H).
實施例 34
4-((3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 氨基 )-2- 甲基丁烷 -2- 醇 (92A) 的製備
1 ）第一步 化合物 92-2 的製備
將化合物92-1(2.30g，13.0mmol，採用專利申請“WO2015108490 A2”中說明書第102頁的中間體5-chloro-3-ethynylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine的合成方法製備而得)，88-2(3.51g，13.0mmol)溶於水(40mL)和乙醇(40mL)的混合溶液，加入五水硫酸銅(320mg，1.30mmol)，維C鈉(260mg，1.30mmol)，室溫攪拌反應12小時後，減壓濃縮除去乙醇，在向反應液加入水(50mL)，有大量的固體析出，過濾，濾餅用(石油醚/乙酸乙酯=1/1)洗滌兩次，過濾，濾餅直接作為下一步原料，無需純化，得到化合物92-2(2.30g)。MS m/z(ESI):449.1[M+1] +。
2 ）第二步 化合物 92A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入4-氨基-2-甲基-丁-2-醇(23.0mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物92A(12mg)。MS m/z(ESI):516.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 – 8.48 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.32 (m, 2H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.32 – 3.27 (m, 2H), 2.19 – 2.12 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.85 – 1.70 (m, 4H), 1.55 – 1.47 (m, 1H), 1.20 – 1.11 (m, 8H).
實施例 35
1-(3-(1-(3- 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-4- 甲基呱啶 -4- 醇 (93A) 的製備
1) 第一步 化合物 93A 的製備
室溫下向單口瓶中依次加入化合物92-2(50.0mg，0.110mmol)，4-甲基-4-羥基呱啶(19.3mg，0.170mmol，樂研)和乙腈(1mL)，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(27.7μL，0.170mmol)，將反應體系置換氮氣三次，80℃條件下反應2小時。反應液用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈24%-95%流速：25mL/min)純化得到化合物93A(30.1mg)。MS m/z(ESI):528.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 – 8.65 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.30 – 4.24 (m, 1H), 4.20 – 3.95 (m, 2H), 3.54 – 3.40 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 – 2.12 (m, 2H), 1.94 – 1.73 (m, 4H), 1.61 – 1.41 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 1.15 – 1.05 (m, 4H).
實施例 36
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(( 環丙基甲基 ) 氨基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 1- 基 ) 環己基 ) 甲醇 (94A) 的製備
1) 第一步 化合物 94A 的製備
向92-2(50.0mg，0.110mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入環丙基甲胺(0.030mL，0.340 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(58.0mg，0.450mmol)，混合物在80℃，氮氣氛圍下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-95%，流速：25mL/min)純化得到化合物94A(30.0mg)。MS m/z(ESI):484.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 – 8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 4H), 2.16 – 2.13 (m, 2H), 2.02 – 1.70 (m, 4H), 1.53 –1.37 (m, 1H), 1.20 – 1.04 (m, 3H), 0.56 – 0.44 (m, 2H), 0.33 – 0.21 (m, 2H).
實施例 37
(1R ， 4R)-4-(3- 二氟甲基 )-4-(4-(5-(4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 吡唑并 [1 ， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1 ， 2 ， 3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己基甲醇甲酸鹽 (95A) 的製備
1) 第一步 化合物 95A 的製備
將化合物92-2 (50 mg，0.11 mmol)溶於乙腈(3 mL)中，依次加入N-甲基呱嗪(20 mg, 0.20 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(20 mg, 0.23 mmol)。反應液在80ºC攪拌2小時，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱：SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-70%，流速：30mL/min)純化得到化合物95A甲酸鹽(35 mg)。MS m/z(ESI):513.4[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 – 4.24 (m, 1H), 3.78 – 3.70 (m, 4H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 1.94 – 1.86 (m, 2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 1H), 1.18 – 1.06 (m, 2H).
實施例 38
1-(3-(1-(3- 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 (96A)
1) 第一步 化合物 96A 的製備
室溫下向單口瓶中依次加入化合物92-2(50.0mg，0.110mmol), 3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.3mg，0.170mmol，樂研)和乙腈(1mL)，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(27.3μL，0.170mmol)，將反應體系置換氮氣三次，80℃條件下反應2小時。反應液用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈19%-95%流速：25mL/min)純化得到化合物96A(12.0mg)。MS m/z(ESI):486.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 – 8.64 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 – 4.62 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 4.32 – 4.19 (m, 1H), 3.92 – 3.88 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 – 1.79 (m, 2H), 1.53 – 1.39 (m, 1H), 1.17 – 1.07 (m, 2H).
實施例 39
1-(3-(1-(3- 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 呱啶 -4- 醇 (97A) 的製備
1 ）第一步 化合物 97A 的製備
25℃下，將化合物92-2(50.0 mg, 0.11 mmol)溶於乙腈(1 mL)中，加入化合物4-羥基呱啶(0.010 mL, 0.20 mmol)，N, N-二異丙基乙胺(43.1 mg, 0.33 mmol)，反應在60 ℃攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)純化，得到化合物97A(20.0 mg)。MS m/z(ESI):514.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 – 8.62 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.17 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.45 (m, 1H), 4.27 – 4.20 (m, 1H), 4.15 – 4.07 (m, 2H), 3.75 – 3.71 (m, 1H), 3.25 – 3.20 (m, 3H), 2.11 – 2.06 (m, 2H), 1.86 – 1.74 (m, 6H), 1.41 – 1.33 (m, 3H), 1.22 – 1.16 (m, 1H), 1.11 – 1.02 (m, 2H).
實施例 40
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(1,4- 氧雜環戊 -4- 基 ) 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 環己基 ) 甲醇 (98A) 的製備
1 ）第一步 化合物 98A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入1,4-氧雜氮雜環庚烷(22.3mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物98A(22mg)。MS m/z(ESI):514.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 4.05 – 3.80 (m, 4H), 3.79 – 3.75 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 2.17 – 2.10 (m, 2H), 1.95 – 1.86 (m, 4H), 2.00 – 1.75 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 1H), 1.20 – 1.05 (m, 2H).
實施例 41
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 1- 基 ) 環己基 ) 甲醇 (99A) 的製備
1 ）第一步 化合物 99A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(33.3mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物99A(17mg)。MS m/z(ESI):526.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.26 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 – 4.44 (m, 3H), 4.31 – 4.23 (m, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.29 – 3.26 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 6H), 1.75 – 1.71 (m, 2H), 1.52 – 1.40 (m, 1H), 1.17 – 1.08 (m, 2H).
實施例 42
1-(3-(1-(3- 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 呱啶 -3- 醇 (100A) 的製備
1 ）第一步 化合物 100A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入3-羥基呱啶(23.0mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物100A(27mg)。MS m/z(ESI):514.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.11 – 3.97 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.49 – 3.35 (m, 1H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 3.25 – 3.20 (m, 1H), 2.18 – 2.12 (m, 2H), 2.00 – 1.75 (m, 6H), 1.53 – 1.43 (m, 3H), 1.18 – 1.08 (m, 2H).
實施例 43
1-(3-(1-(3- 二氟甲基 )-1-((1r ， 4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯烷 -3- 醇 (101A) 的製備
1 ）第一步 化合物 101A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入3-羥基吡咯烷(19.2mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物101A(15mg)。MS m/z(ESI):500.3[M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 – 8.65(m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.10 – 5.01 (m, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 2H), 4.31 – 4.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 2.20 – 2.00 (m, 3H), 2.00 – 1.81 (m, 4H), 1.80 – 1.74 (m, 2H), 1.50 – 1.42 (m, 1H), 1.20 – 1.10 (m, 2H).
實施例 44
（（ 1r ， 4r ） -4- （ 3- （二氟甲基） -4- （ 4- （ 5- （ 4- （二甲基氨基）呱啶 -1- 基）吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基） -1H- 吡唑 -1- 基環己基）甲醇 (102A) 的製備
1) 第一步 化合物 102A 的合成
將化合物92-2(80 mg, 0.18 mmol)，化合物4-二甲氨基呱啶(46 mg, 0.36 mmol，畢得)溶於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.060 mL, 0.36 mmol)，80℃攪拌反應2小時後，反應液中加入水(10 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18,30*150mm, 5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)純化得到化合物102A(15.0mg)。MS m/z(ESI):541.8[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.22 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 2H), 4.34 – 4.21 (m, 2H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.18 – 2.09 (m, 2H), 1.94 – 1.85 (m, 3H), 1.86 – 1.73 (m, 3H), 1.50 – 1.36 (m, 3H), 1.18 – 1.05 (m, 2H).
實施例 45
（（ 1r ， 4r ） -4- （ 4- （ 4- （ 5- （（ S ） -3- 氨基呱啶 -1- 基）吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基） -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -1- 基 ] 環己基）甲醇 (103A) 的製備
1）第一步     化合物103-1的合成
將化合物92-2(60 mg, 0.13 mmol)，化合物(S)-3-Boc-氨基呱啶(27 mg, 0.13 mmol)溶於乙腈(2 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.07 mL, 0.40 mmol)，80°C攪拌反應2小時後，反應液中加入水(10 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷/甲醇=40/1至15/1)純化得到標題化合物103-1(30 mg)。MS m/z(ESI):611.5[M-1] -。
2）化合物103A的合成
將三氟乙酸(1.0 mL)加入到含有化合物103-1(25mg, 0.040 mmol)及二氯甲烷(2 mL)的溶液中。反應液在25℃下攪拌一個小時。將反應液濃縮，殘留物用高效液相色譜法 (Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10 mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30 mL/min)純化得到化合物103A(10 mg)。MS m/z(ESI):513.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 – 8.72 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.33 (m, 2H), 4.32 – 4.23 (m, 2H), 4.19 – 4.10 (m, 2H), 3.32 – 3.26 (m, 3H), 3.22 – 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 2H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 1.93 – 1.85 (m, 2H), 1.85 – 1.74 (m, 3H), 1.59 – 1.50 (m, 2H), 1.48 – 1.37 (m, 1H), 1.18 – 1.05 (m, 2H).
實施例 46
((1r ， 4r)-4-(3-( 二氟甲基 )-4-(4-(5- 嗎啉並吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 環己基 ) 甲醇 (104A) 的製備
1 ）第一步 化合物 104A 的製備
將化合物88-2(2.20 g，8.11 mmol)溶於乙醇(30 mL)和水(10 mL)中。向反應液中依次加入維生素C鈉(0.33 g，1.67 mmol，安耐吉)，五水硫酸銅(0.41 g，1.64 mmol，安耐吉)和化合物4-5(1.86 g，8.15 mmol)。反應液在25ºC下攪拌18小時。將反應液過濾，固體收集並用混合溶劑(石油醚/乙酸乙酯=1/1，30 mL)打漿，得化合物104A(3.20 g)。MS m/z(ESI):500.4[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.27 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 8H), 3.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 – 2.07 (m, 2H), 1.93 – 1.76 (m, 4H), 1.54 – 1.38 (m, 1H), 1.20 – 1.07 (m, 2H).
實施例 47
((1R ， 4r)-4-(4-(4-(5-((1R ， 4r)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己基 ) 甲醇 (105A) 的製備
1 ）第一步 化合物 105A 的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(29.8mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物105A(15mg)。MS m/z(ESI):512.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 – 8.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.80 – 6.33 (m, 1H), 5.30 – 4.98 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55 – 4.48 (m, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 3.84 – 3.81 (m, 1H), 3.79 – 3.68 (m, 1H), 3.60 – 3.40 (m, 2H), 3.30 – 3.26 (m, 2H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.99 – 1.87 (m, 4H), 1.84 – 1.75 (m, 2H), 1.49 – 1.41 (m, 1H), 1.17 – 1.07 (m, 2H).
實施例 48
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(((R)-3- 氨基呱啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 環己基 ) 甲醇 (106A) 的製備
1）第一步 化合物106-1的製備
室溫下，向化合物92-2(50.0 mg, 0.11 mmol)的乙腈(1 mL)溶液中，加入N，N-二異丙基乙基胺(43.1 mg, 0.33 mmol)，化合物(R)-3-Boc-氨基呱啶(44.6 mg, 0.22 mmol)。反應在80℃下，攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以(二氯甲烷/甲醇=100/1至10/1)純化得到標題化合物106-1(30.0 mg)。MS m/z(ESI):613.8[M+1] +。
2）第二步 化合物106A的製備
將化合物106-1(30.0 mg, 0.05 mmol)溶於氯化氫二氧六環溶液(1 mL, 4M)中。在25ºC下，攪拌1小時，反應液減壓蒸乾。殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-T C18,30*150mm, 5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化得到化合物106A(21.3 mg)。MS m/z(ESI):514.0[M+1] +。
實施例 49
(1R ， 2S)-2-((3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((1R ， 4S)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 氨基 ) 環己烷 -1- 醇 (107A) 的製備
1）第一步 化合物107A的製備
將化合物92-2(50.0mg，0.11mmol)溶於乙腈(3mL)中，加入(1R,2S)-2-氨基環己醇鹽酸鹽(33.4mg，0.22mmol，畢得)，N,N-二異丙基乙胺(43.2mg，0.33mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物107A(7mg)。MS m/z(ESI):528.3[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.67 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.91 – 1.85 (m, 2H), 1.82 – 1.70 (m, 4H), 1.63 – 1.52 (m, 4H), 1.47 – 1.41 (m, 1H), 1.37 – 1.29 (m, 2H), 1.17 – 1.08 (m, 2H).
實施例 50
((1r ， 4r)-4-(4-(4-(5-(5- 氨基 -3,3- 二氟呱啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基環己基 ) 甲醇 (108A) 的製備
1）第一步 化合物108-1的製備
將化合物92-2(100mg，0.22mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入N-(5,5-二氟呱啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.45mmol，江蘇艾康)，N,N-二異丙基乙胺(86.4mg，0.67mmol)，80℃攪拌反應2小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物108-1(100mg)。MS m/z(ESI):649.5[M+1] +。
2）第二步 化合物108A的製備
將化合物108-1(100mg，0.15mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氫二氧六環(5mL，4M)，室溫攪拌反應1小時後，直接將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜柱:SharpSil-TC18，30*150mm，5μm；流動相:水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比:乙腈38%-45%，流速:30mL/min)純化，得到化合物108A(25mg)。MS m/z(ESI):549.5[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 – 4.44 (m, 3H), 4.34 – 4.21 (m, 3H), 3.68 – 3.55 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 – 2.99 (m, 2H), 2.45 – 2.35 (m, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 2.02 – 1.86 (m, 3H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.51 – 1.41 (m, 1H), 1.20 – 1.06 (m, 2H).
實施例 51
((1r ， 4r)-4-(3-( 二氟甲基 )-4-(4-(5-((2S ， 6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基環己基 ) 甲醇 (109A)
1 ）第一步 化合物 109A 的製備
向化合物92-2(45.0mg，0.100mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉(23.0mg，0.200mmol)和N,N-二異丙基乙胺(52.0mg，0.400mmol)，混合物在80℃氮氣氛圍下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-95%，流速：25mL/min)純化得到化合物109A(35.0mg)。MS m/z(ESI):528.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 4.09 – 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55 – 3.43 (m, 2H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.96 – 1.72 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.22 – 1.07 (m, 8H).
實施例 52
((1r ， 4r)-4-(3-( 二氟甲基 )-4-(4-(5-( 呱嗪 -1- 基 ) 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基環己基 ) 甲醇 (110A) 的製備
1）第一步 化合物110A的製備
向92-2(50.0mg，0.110mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入呱嗪(48.0mg，0.56 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(144mg，1.11mmol)，混合物在80℃氮氣氛圍下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈20%-95%，流速：25mL/min)純化得到化合物110A(35.0mg)。MS m/z(ESI):499.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 – 8.64 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 – 4.18 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 – 2.74 (m, 4H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.95 – 1.72 (m, 4H), 1.53 – 1.38 (m, 1H), 1.19 – 1.03 (m, 2H).
實施例 53
(1S ， 2R)-2-((3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((1r ， 4R)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 氨基 ) 環己 -1- 醇 (111A) 的製備
1）第一步 化合物111A的製備
向92-2(100mg，0.220mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入(1S,2R)-2-氨基環己醇鹽酸鹽(101mg，0.670mmol)和N,N-二異丙基乙胺(173mg，1.34mmol)，混合物在80℃氮氣氛圍下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈42%-95%，流速：20mL/min)純化得到標題化合物111A(50.0mg)。
MS m/z(ESI):528.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 4.15 – 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.84 – 1.67 (m, 4H), 1.66 – 1.51 (m, 4H), 1.49 – 1.40 (m, 1H), 1.38 – 1.26 (m, 2H), 1.19 – 1.05 (m, 2H).
實施例 54
(S)-1-(3-(1-(3-( 二氟甲基 )-1-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 呱啶 -3- 醇 (112A) 的製備
1）第一步 化合物112A的製備
室溫下向單口瓶中依次加入化合物92-2(50.0mg，0.110mmol)，(S)-3-羥基呱啶鹽酸鹽(18.3mg，0.170mmol)和乙腈(1mL)，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(27.3μL，0.170mmol)，將反應體系置換氮氣三次，80℃條件下反應18小時。反應液用高效液相色譜法(Gilson_306_1741，色譜柱：Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相：水(含有26.5mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈21%-95%流速：25mL/min)純化得到化合物112A(10.1mg)。MS m/z(ESI):514.2[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 – 8.65 (m, 2H) 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32 – 4.22 (m, 1H), 4.15 – 4.03 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 2.19 – 2.08 (m, 2H), 1.93 – 1.75 (m, 6H), 1.52 – 1.40 (m, 3H), 1.18 – 1.05 (m, 2H).
實施例 55
（ R ） -1- （ 3- （ 1- （ 3- （二氟甲基） -1- （（ 1r,4r ） -4- （羥甲基）環己基） -1H- 吡唑 -4- 基） -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基）呱啶 -3- 醇（ 113A ）的製備
1）第一步 化合物113A的製備
室溫下向單口瓶中依次加入化合物92-2(50.0mg，0.110mmol)，(R)-3-羥基呱啶鹽酸鹽(17.0mg，0.170mmol)和乙腈(2mL)，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(60.0 μL, 0.39 mmol)，將反應體系置換氮氣三次，80℃條件下反應1小時。反應液過濾之後，濾液用高效液相色譜法(A: 0.1% FA/H2O B:ACN，色譜柱：Wetch-Ultimate-XB-C18-10µm-21.2*150mm；流動相：水(含有0.1%甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈25%-45%，流速：25mL/min)純化得到化合物113A (30 mg)。MS m/z(ESI): 514.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 – 8.63 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.20 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 – 4.85 (m, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 1H), 4.15 – 3.93 (m, 2H), 3.66 – 3.54 (m, 1H), 3.47 – 3.39 (m, 1H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 3.23 – 3.16 (m, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 2H), 1.94 – 1.74 (m, 6H), 1.55 – 1.40 (m, 3H), 1.19 – 1.05 (m, 2H).
測試例
測試例 1 、 IRAK4 激酶抑制實驗方法：
本實驗使用Cisbio HTRF KinEASE-STK SI試劑盒（62S1PEB），實驗/檢測緩衝液，STK Substrate 1-biotin，Streptavidin-XL665，STK Antibody-Crypatete皆包含在試劑盒內。
使用Echo 665在384板(PerkinElmer 6008280）中加入化合物/DMSO後添加5μL實驗緩衝液[1體積5X 激酶緩衝液+20mM 氯化鎂（Sigma）溶液+1mM DTT（Alfa Aesar）溶液+4體積去離子水]溶解的2倍反應濃度的IRAK4激酶蛋白（終濃度：10nM），密封淺孔板，震盪後1000rpm離心1分鐘，室溫培養5分鐘；然後加入5μL 實驗緩衝液配製的2倍反應濃度STK Substrate 1-biotin（終濃度：1μM）和ATP(Sigma A1852)(終濃度：200μM)1：1混合物，密封淺孔板，震盪後1000rpm離心1分鐘，37℃培養2小時後加入10μL檢測緩衝液溶解的Streptavidin-XL665（終濃度：62.5nM）和STK-antibody-cryptate 的1：1混合液, 密封淺孔板，震盪後1000rpm離心1分鐘，室溫培養1小時後，使用酶標儀在620nm/665nm波長下讀取數值。使用Prism 9.3軟件對數據進行分析，四參數Logistic方程擬合IRAK4激酶抑制的IC 50值。
實驗結果顯示，本發明的化合物對IRAK4 激酶的抑制活性優異，本發明代表性化合物IC50值如下表所示。
表1 本發明代表性化合物IRAK4激酶抑制活性
化合物編號 IC50（nM）
1A C
3A C
4A D
43A B
45A B
46A B
56A B
60A D
61A C
64A B
65A C
66A B
67A A
68A B
69A C
72A D
73A C
79A C
80A C
82A C
83A C
84A C
85A D
86A C
87A C
88A C
89A C
90A C
91A C
92A D
93A D
94A D
95A C
96A C
97A D
98A D
99A C
100A D
101A C
102A C
103A D
104A D
105A C
106A D
107A D
108A D
109A D
111A D
112A D
113A D
在表1中，A表示：＞5000nM；B表示1000-5000nM；C表示100-1000nM；D表示＜100nM。
測試例 2 、 HiBit 螢光檢測蛋白降解的方法：
利用HiBiT標簽技術，將含有HiBiT標簽連接到IRAK4質粒上，將質粒通過轉染到HEK293T細胞中，檢測HiBiT螢光水平來表徵化合物對IRAK4的降解水平。1mL的新鮮培養基，300000個HEK293T細胞接種到6孔板（Corning 3516），放置在37℃，5% CO 2的恆溫培養箱中過夜。3μL X-tremeGENE™ 9 DNA Transfection Reagent（Roche #06365787001），1μg pcdna3.1-IRAK4-HiBiT加入到200μL Opti-MEM（Gibico 31985062）中並輕輕混勻，取出過夜培養的6孔板，室溫靜置15分鐘後，逐滴加入到6孔板中。瞬時轉染6小時後，用胰酶消化細胞，1000rpm離心3分鐘，用40μL新鮮培養基，5000個HEK293T細胞接種到384孔板（Corning 3765），放置在37℃，5% CO 2的恆溫培養箱中過夜。然後用Echo 655 Liquid Handler將40nL化合物加入到384孔板，最高終濃度10μM，1:3系列稀釋，共10個濃度。37℃，5% CO 2培養24小時。取出384孔板，平衡至室溫。每孔加入40 μL Nano-Glo ®HiBiT Lytic Detection System（Promega N3030），室溫培養15分鐘，用EnVision Xcite Multilabel Reader（PerkinElmer 2105-0020）記錄螢光值。使用Prism 9.3軟件對數據進行分析，四參數Logistic方程擬合IRAK4降解的IC 50值。
實驗結果表明，包含本發明化合物的PROTAC分子對IRAK4具有優異的降解水平。
無
無。
無。

Claims (21)

  1. 一種式A所示之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥， 式A 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代； 進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#R 1表示連接R 1的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基；進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； B選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；較佳地，B選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子； 更佳地，B選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代； 更佳地，B選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B被取代基R a、R b中的至少一個所取代； 進一步較佳地，B選自 、 、 、 、 、 、 ，且B被取代基R a、R b所取代； 進一步較佳地，B選自 、 、 ，且B被取代基R a、R b所取代； R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基）、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），其中，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代； 較佳地、R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個選自F、Cl、Br、甲基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代； 較佳地，R a選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、F、Cl、Br所取代； m選自0、1、2、3；較佳地，m選自0、1； n選自0、1、2、3；較佳地，n選自0、1； p選自0、1、2、3；較佳地，p選自0、1； 更佳地，m為0且n為0； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 、 、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；較佳地，R b選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）；較佳地，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ； R c選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R c選自C1-C6烷基； 最佳地，B作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地，B作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、亞甲基、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ；較佳地，L 1選自直接鍵； R 1選自 、 ； C選自5-6員雜芳基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被C1-C6烷基、1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被、1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基各自獨立任選地被1-2個選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱啶基，所述C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱啶基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 更佳地，R d選自C1-C6烷基、 、苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述 、苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）取代；更佳地，R d選自 、苯基、嗎啉基、呱啶基；p選自0、1、2；R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 進一步較佳地，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、 、 、呱嗪基、呱啶基、 、 、 ； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 、 、呱嗪基； 進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基；較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 較佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ； 各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 更佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 ； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子； 較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最更進一步較佳地，R 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；最進一步較佳的，R 1作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式i， 式i 其中： A 1選自5員雜芳環，且所述5員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 1選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A 1選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環；進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點；更進一步較佳地，A 1選自 、 、 、 ，其中#R 11表示連接R 11的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基；進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； B 1選自6-10員雜芳基、6-10員芳基，且B 1任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；較佳地，B 1選自9員雜芳基、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基、嘧啶基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代；更佳地，B 1選自 、 、 、 、 、吡啶基、苯基，且B 1被取代基R a、R b中的至少一個所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 、 、 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代； 進一步較佳地，B 1選自 、 、 ，且B 1被取代基R a、R b所取代；R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基），-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代，所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基所取代； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉基、呱嗪基、硫代嗎啉基； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代；較佳地，R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地，R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基，所述吡咯烷基任選被1-3個（如1個或2個或3個）F取代； 較佳地，R a選自氫、鹵素、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自羥基、C3-C6環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；； 較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；所述 任選地被C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素（如F、Cl、Br）所取代； m選自0、1、2、3；較佳地，m選自0、1； n選自0、1、2、3；較佳地，n選自0、1； p選自0、1、2、3；較佳地，p選自0、1； 更佳地，R a選自氫、氰基、羧基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 、 （較佳 ）、 、 、 、(較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 、 ； 更佳地，R a選自氫、氰基、 、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；較佳地，R b選自氫、氰基、 、 ；R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 或者，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如叔丁基）； 較佳地，R a、R b和與它們分別相連的碳原子一起形成 ； R c選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R c選自C1-C6烷基； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最佳地，B 1作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地，B 1作為整體，選自 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、亞甲基、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ； R 11選自 、 ； C 1選自5-6員雜芳基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；較佳地，C 1選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 1選自吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基，且C 1任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、4-7員飽和雜環基、 ，所述C3-C7環烷基和4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、 ，所述C3-C7環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；較佳地，R d選自4-7員飽和雜環基，所述4-7員飽和雜環基任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；更佳地，R d選自C1-C6烷基、 ； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基，所述吡咯基、呱啶基、咪唑烷基、呱嗪基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基（較佳甲基）取代；更佳地，R d選自 ；p選自0、1、2； 或者更佳地，R d選自吡咯基、呱啶基，所述吡咯基、呱啶基任選地被1-2個選自鹵素、C1-C6烷基（較佳甲基）取代； R g選自氫、氨基、羥基、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 進一步較佳地，R d選自甲基、乙基、異丙基、 、 、 、呱啶基、 、 ；進一步較佳地，R d選自 、 、 、 ；進一步較佳地，R d選自 、 、 、 、 、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 、-NHCH 3；較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 、 、 、 ； 或者，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成取代或未取代的5-9員雜環，取代基選自C1-C6烷基（如乙基）、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 較佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 ； 各R j獨立地選自氫、C1-C6烷基、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、C3-C6環烷基、氨基、羥基； 更佳地，R e、R f和與它們分別相連的碳原子一起形成 、 、 、 ； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成5-6員飽和雜環基，較佳地，所述5-6員飽和雜環基含有 2-3個雜原子，且所述雜原子選自N、S、O原子；較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、 ；或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，R 11作為整體， 、 、 、 、 。
  3. 如請求項2所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式i-1， 式i-1 其中： A 1、B 1、R 11的定義如請求項2所限定。
  4. 如請求項2或3所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式i-1-1， 式i-1-1 其中： A 1、B 1、C 1的定義如請求項2所限定。
  5. 如請求項1所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式ii， 式ii 其中： A 2選自6員雜芳環，且所述6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A 2選自6員雜芳環，所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A 2選自2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代；進一步較佳地，A 2選自 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#R 12表示連接R 12的連接位點，$B 2表示連接B 2的連接位點； 更進一步較佳地，A 2選自 、 、 、 ，其中#R 12表示連接R 12的連接位點，$B 2表示連接B 2的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B 2選自6-10員雜芳基，且B 2任選地被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，B 2選自9員雜芳基，且B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代；較佳地，所述9員雜芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子選自N、O、S原子；更佳地，B 2選自 、 、 ，且B 2被取代基R a、R b中的至少一個所取代； R a選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）；較佳地，R a選自氫、氰基、 、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）；更佳地，R a選自氫、氰基、 、 ； R b選自氫、鹵素、氨基、氰基、羧基、 、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ；較佳地，R b選自氫、氰基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地，B 2作為整體，選自 、 ； R 12選自 ； C 2選自5-6員雜芳基，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； 較佳地，C 2選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基含有1-3個雜原子，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代；更佳地，C 2選自吡咯基、噁唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，且C 2任選地被取代基R d、R e、R f中的至少一個所取代； R d、R e、R f各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基，所述C3-C7環烷基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、4-7員飽和雜環基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基，所述C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基各自獨立任選地被1-2個選自鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；更佳地，R d選自C3-C6環烷基、苯基、嗎啉基、呱嗪基；進一步較佳地，R d選自 、 、 、呱嗪基； 較佳地，R e選自氫、甲基、 、F 3C-、 ； 最佳地，R 12作為整體，選自： 、 、 、 、 。
  6. 如請求項1所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式I， 式I 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮、噠嗪環，且所述2-吡啶酮任選地被取代基R k所取代；進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$L 1表示連接L 1的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B選自（1）-（7）組中的任一個： （1） ，其中：R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； m1選自0、1、2、3；m1較佳為0；n1選自0、1、2、3；n1較佳為0、1； 更佳地，R 4選自氫、 、 （較佳 ， ）、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 較佳地，R 5選自氫、氰基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ） （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 ； （2） ，其中：R 6選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 6選自 ；m2選自0、1、2、3；n2選自0、1、2、3；更佳地，R 6為 ； R 7選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 8、R 9、R 10、R 11中，任意一個選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基，其餘為氫；較佳地，R 8、R 9、R 10、R 11中，R 8、R 9或R 11選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，其餘為氫；m3選自0、1、2、3；n3選自0、1、2、3；最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （4） ，其中：R 12選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 12選自C1-C6烷基； （5） ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；n4選自0、1、2、3；更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、羧基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； 最更進一步較佳地， 作為整體，選自 、 ； （6） ，其中：R 24選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 24選自 ；m5選自0、1、2、3；n5選自0、1、2、3；更佳地，R 24為 ； （7） ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 25選自氫、 、 ；m6選自0、1、2、3；n6選自0、1、2、3；更佳地，R 25選自氫、 ；較佳地，R 25為氫； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、 ； 較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； L 1選自直接鍵、C1-C6烷基、 、 、 ；較佳地，L 1選自直接鍵、 ；較佳地，L 1選自直接鍵； C選自（1）-（10）組中的任一個： （1） ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、 ；R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自 、三氟甲基、 、 ；較佳地，R 13選自 、 、 ；更佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基，所述C3-C6環烷基和呱啶基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基的取代基所取代；較佳地，R 14選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 ；p選自0、1、2；R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 或者，較佳地，R 14選自呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）取代；更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 15選自C1-C6鹵代烷基；R 16選自C3-C6環烷基； 最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 17選自氫、C1-C6烷基；較佳地， 作為整體，為 ； （4） ，其中：R 18選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 18選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （5） ，其中：R 19選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 19選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （6） ，其中：R 20選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （7） ，其中：R 27選自苯基、C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，選自 、 ； （8） ，其中：R 28選自6員飽和雜環基；較佳地，R 28為嗎啉基；最佳地， 作為整體，為 ； （9） ，其中：R 29選自C3-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （10） ，其中：R 30選自C3-C6環烷基；R 31選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 。
  7. 如請求項6所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式I-1， 式I-1 其中， A、B、C的定義如請求項6所限定。
  8. 如請求項6或7所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式I-1-1， 式I-1-1 其中： A選自5-6員雜芳環，且所述5-6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；較佳地，A選自5員雜芳環、6員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；所述6員雜芳環含有1-2個雜原子，且至少有1個雜原子為N原子，且所述5員雜芳環和6員雜芳環任選地被取代基R k所取代；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、吡唑環、咪唑環、1,3,4-噻二唑環、1,3,4-噁二唑環、2-吡啶酮環、噠嗪環，且所述2-吡啶酮環任選地被取代基R k所取代； 進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 ，且 任選地被取代基R k所取代，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； R k選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基（例如C1-C6烷氧基）、4-9員雜環基（例如5-6員飽和雜環基）、6-10員芳基、5-10員雜芳基；較佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、4-9員飽和雜環基（例如5-6員飽和雜環基）；更佳地，R k選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R pR qN-、C1-C6鹵代烷基、嗎啉基； R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基；較佳地，R p、R q各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 進一步較佳地，R k選自異丙基、環丙基、二甲氨基、二氟甲基、 ； B選自（1）-（7）組中的任一個： （1） ，其中：R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代；n1選自0、1、2、3； 更佳地，R 4選自氫、 （較佳 、 ）、 、 、 （較佳 ）、 、 、 (較佳 或 )、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 、 ；較佳地，R 5選自氫、氰基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 最更進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 6選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 6選自 ；m2選自0、1、2、3；n2選自0、1、2、3；更佳地，R 6為 ； R 7選自氫、C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 8、R 9、R 10、R 11中，任意一個選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基，其餘為氫； 較佳地，R 8、R 9、R 10、R 11中，R 8、R 9或R 11選自氰基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基）、 ，其餘為氫；m3選自0、1、2、3；n3選自0、1、2、3； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （4） ，其中：R 12選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 12選自C1-C6烷基； （5） ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；m4較佳0；n4選自0、1、2、3；n4較佳0、1；更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 、 （其中Cy 1為任選被R cy1和R cy2所取代的4-9員雜環基）、 （其中R z為H或C1-C6烷基，Cy 2為5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基，所述5-7員雜環基、C3-C7環烷基或C6-C10芳基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代）； 較佳地，Cy 1為5-7員雜環基，更佳地，Cy 1為6員雜環基，進一步較佳地，Cy 1為嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉； R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氧代；較佳地，R cy1和R cy2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、氧代，進一步較佳地，R cy1和R cy2各自獨立地選自氧代； 較佳地，Cy 2為5-7員雜環基，所述5-7員雜環基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、羥基的取代基所取代；進一步較佳地，Cy 2選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選被1-3個選自鹵素、C1-C6烷基的取代基所取代基；進一步較佳地，Cy 2選自吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基，所述吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基任選被1-3個F、Cl、Br、甲基所取代；較佳地，R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、 、 ； 較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 、 、 ；較佳地，R 23選自氫、氰基、 、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； （6） ，其中：R 24選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 24選自 ；m5選自0、1、2、3；n5選自0、1、2、3；更佳地，R 24為 ； （7） ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基；較佳地，R 25選自氫、 ；m6選自0、1、2、3；m6較佳0；n6選自0、1、2、3；n6較佳0、1； 更佳地，R 25選自氫、 ； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、 ；較佳地，R 26選自氫、氰基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； C選自（1）-（11）組中的任一個： （1） ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基，所述C3-C6環烷基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基的取代基所取代；或者R 14選自苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基，所述苯基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基任選地被1-2個選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基（例如C1-C6烷氧基）、羥基、氨基、羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、氨基C1-C6烷基、甲醯基的取代基所取代；較佳地，R 14選自 ，p選自0、1、2； 或者較佳地，R 14選自呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個選自C1-C6烷基（較佳甲基）、鹵素、羥基、氨基的取代基所取代； R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； （2） ，其中：R 15選自C1-C6鹵代烷基；R 16選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （3） ，其中：R 17選自氫、C1-C6烷基；較佳地， 作為整體，為 ； （4） ，其中：R 18選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 18選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （5） ，其中：R 19選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R 19選自C1-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （6） ，其中：R 20選自C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （7） ，其中：R 27選自苯基、C3-C6環烷基；最佳地， 作為整體，選自 、 ； （8） ，其中：R 28選自6員飽和雜環基；較佳地，R 28為嗎啉基； 最佳地， 作為整體，為 ； （9） ，其中：R 29選自C3-C6烷基；最佳地， 作為整體，為 ； （10） ，其中：R 30選自C3-C6環烷基；R 31選自C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，為 ； （11） ，其中：R 32選自苯基、C3-C6環烷基；R 33選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基（例如三氟甲基、二氟甲基）；最佳地， 作為整體，選自 。
  9. 如請求項1所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式II， 式II 其中： A選自5員雜芳環；較佳地，A選自5員雜芳環，所述5員雜芳環含有2-3個雜原子，且至少有2個雜原子為N原子；更佳地，A選自1,2,3-三唑環、咪唑環；最佳地，A選自 、 ，其中#R 31表示連接羰基的連接位點，$B 11表示連接稠環雙環的連接位點； R 2、R 3各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；或者，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成6員飽和雜環基，較佳地，所述6員飽和雜環基含有 2個雜原子，且所述雜原子為N原子；較佳地，R 2、R 3各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、 ； 或者較佳地，R 2、R 3和與它們共同相連的N原子一起形成 ；最佳地， 整體選自 、 、 、 ； R 21選自C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 21選自 ；m7選自0、1、2、3；n7選自0、1、2、3； 較佳地，R 21選自 、 。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式III， 式III 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 4選自氫、C1-C6烷基、C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基、-NR NaR Nb（其中R Na和R Nb各自獨立地選自H、C1-C6烷基，所述C1-C6環烷基可任選被1-3個選自鹵素、羥基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、4-7員雜環基的取代基所取代），所述C4-C9環烷基、4-9員飽和雜環基任選地被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、羥基、羥基-C1-C6烷基-、氰基、氧代、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； 較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 任選地被1-3個選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基所取代； n1選自0、1、2、3；較佳地n1為0； 更佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 （較佳 或 ）； 更進一步較佳地，R 4選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 5選自氫、氰基、C1-C6烷基、 、 ； 較佳地，R 5選自氫、氰基； 較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 （較佳 ）、 （較佳 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （較佳 或 ）、 （較佳 ）、 （較佳 或 ）、 ； 進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； C為 ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）；較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代；較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； p選自0、1、2；較佳地，p為2； R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
  11. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式IV， 式IV 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 22選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 22選自氫、 ；m4選自0、1、2、3；較佳地，m4選自0；n4選自0、1、2、3；較佳地，n4選自0、1；更佳地，R 22選自氫、 ； R 23選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 、 ；較佳地，R 23選自氫、羧基、 ； R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；較佳地，R l、R m各自獨立地選自氫、C1-C6烷基； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 ； C為 ，其中：R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ； R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基； 較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）；較佳地，R 13選自 、 、 ；進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代；較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； p選自0、1、2；較佳地，p為2； R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
  12. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，或所述化合物的立體異構體、互變異構體、前藥、晶型、水合物、同位素標記化合物（氘代物）、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述化合物的結構式為式V， 式V 其中： A選自 、 、 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 更進一步較佳地，A選自 、 、 、 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； 最進一步較佳地，A選自 ，其中#C表示連接C的連接位點，$B表示連接B的連接位點； B為 ，其中：R 25選自氫、C4-C9環烷基、C4-C9環烷基-C1-C6烷基、4-9員飽和雜環基、4-9員飽和雜環基-C1-C6烷基； 較佳地，R 25選自氫、 ；m6選自0、1、2、3；較佳地，m6為0；n6選自0、1、2、3；較佳地，n6為0、1； 更佳地，R 25選自氫、 ； R 26選自氫、C1-C6烷基、氰基、羧基、 ；較佳地，R 26選自氫、氰基、羧基、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 ； 最進一步較佳地， 作為整體，選自 、 、 ； C為 ，其中： R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、 ；R h、R i各自獨立地選自氫、C1-C6烷基；較佳地，R h、R i各自獨立地選自氫、甲基、異丙基；較佳地，R 13選自C1-C6鹵代烷基（例如二氟甲基）；較佳地，R 13選自 、 、 ； 進一步較佳地，R 13選自 、 ； R 14選自C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基，所述C3-C6環烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基任選地被1-2個選自羥基C1-C6烷基（例如羥甲基）、甲醯基、C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代； 較佳地，R 14選自 、呱啶基，所述呱啶基任選地被1-2個C1-C6烷基（較佳甲基）的取代基所取代；p選自0、1、2；較佳地，p為2；R g選自氫、羥基C1-C6烷基、甲醯基；較佳地，R g為氫； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 、 ； 更佳地，R 14選自 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地， 作為整體，選自 、 、 、 、 。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VI-1或者式VI-2或者式VII-1或者式VII-1-1或者式VII-1-2， 式VI-1                             式VI-2                               式VII-1 式VI-1、式VI-2、式VII-1中A、B、C、R d、R e、R f的定義如請求項1至12中任一項所限定； 式VII-1-1 式VII-1-2 式VII-1-1中，A、B、R e、R f、R g、p的定義如請求項1至12中任一項所限定； 式VII-1-2中，各個R x獨立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氨基、C1-C6烷基、氰基，s選自0、1、2、3，或者兩個R x可與其連接的C原子形成C1-C6環烷基，R y選自H、C1-C6烷基；A、B、R e、R f的定義如請求項1至12中任一項所限定。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VII-2-1或者式VII-2-2或者式VII-3-1或者式VII-3-2或者式VII-3-3， 式VII-2-1 式VII-2-1中，B、R e、R f、R g、p的定義如請求項1至13中任一項所限定； 式VII-2-2 式VII-2-2中，B、R e、R f、R x、R y、s的定義如請求項1至13中任一項所限定； 式VII-3-1 式VII-3-1中，A、R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至13中任一項所限定； 式VII-3-2 式VII-3-2中，A、R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至13中任一項所限定； 式VII-3-3 式VII-3-3中，A、R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至13中任一項所限定。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物的結構式為式VIII-1或者式VIII-2或者式VIII-3， 式VIII-1 式VIII-1中，R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至14中任一項所限定； 式VIII-2 式VIII-2中，R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至14中任一項所限定； 式VIII-3 式VIII-3中，R d、R e、R f、R a、R b的定義如請求項1至14中任一項所限定。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，其中，所述化合物選自：  
    ；較佳地，所述化合物選自：
    。
  17. 一種製備如請求項1至16中任一項所述式A化合物的方法，其特徵在於： 式A中，A為 ，所述方法包括： 化合物A-1-B 1經鹵代反應獲得化合物A-1-B 2，化合物A-1-B 2經取代反應獲得化合物A-1-B 3，化合物A-1-B 3與化合物A-1-C 1經成環反應獲得化合物A-1； 其中X 1為鹵素（如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C的範圍如如請求項1至27中任一項所述； 較佳地，所述化合物A-C-1的製備方法包括： 化合物A-1-C 1經硝化反應獲得化合物A-1-C 2，化合物A-1-C 2經還原反應獲得化合物A-1-C 3，化合物A-1-C 3經疊氮化獲得化合物A-C-1，R d、R e、R f和C的範圍如請求項1至27中任一項所述。
  18. 一種製備如請求項1至16中任一項所述式A化合物的方法，其中， 式A中，A為 ，所述方法包括： 化合物A-2-B 1經偶聯反應獲得化合物A-2-B 2，化合物A-2-B 2與化合物A-2-C 2經偶聯反應獲得化合物A-2，其中X 2和X 3各自獨立地為鹵素（例如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C如請求項1至16中任一項所述； 較佳地，所述化合物A-2-C 2的製備方法包括： 化合物A-2-C 1經鹵代反應獲得化合物A-2-C 2，其中X 3為鹵素（例如Cl、Br、I），R d、R e、R f、C如請求項1至16中任一項所述； 或者式A中，A為 ，所述方法包括： 化合物A-3-C 1經氰化反應獲得化合物A-3-C 2，與A-3-B 2發生環化反應得到A-3； 其中X 4為鹵素（例如Cl、Br、I），R a、R b、R d、R e、R f、B、C如請求項1至16中任一項所述； 較佳地，所述A-3-B 2的製備方法包括： 化合物A-3-B 1經醯化反應獲得化合物A-3-B 2，其中R a、R b、B如請求項1至16中任一項所述。
  19. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至16中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥；以及任選的藥學上可以接受的輔料。
  20. 一種蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）分子，其包含：彈頭部分；連接酶結合部分；和連接鏈，所述彈頭部分為如請求項1至16中任一項所述之化合物、或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，所述連接鏈分別與所述彈頭部分和所述連接酶結合部分進行共價連接； 較佳地，所述連接酶結合部分為E3泛素連接酶結合部分。
  21. 一種如請求項1至16中任一項所述之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、消旋體、互變異構體、立體異構體、幾何異構體、氮氧化物、代謝產物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、同位素標記化合物（較佳氘代物）或前藥，或者如請求項19所述之藥物組合物，或者如請求項20所述之PROTAC分子在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療和/或預防與IRAK4激酶相關的疾病； 較佳地，所述與IRAK4激酶相關的疾病為癌症或自身免疫性疾病； 較佳地，所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、潰瘍性結腸炎、腸道應激綜合症，或其任意組合； 較佳地，所述癌症選自B細胞性慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症，或其任意組合。
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