CN114072407A - 靶向prmt5的化合物 - Google Patents

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皮埃尔·让-马里·伯纳德·拉博森
杰罗姆·德瓦尔
莱昂尼德·贝格尔曼
大卫·麦高万
雅尼克·德宾
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Abstract

本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。

Description

靶向PRMT5的化合物
以引用方式并入任何优先权申请
根据37 CFR 1.57以及细则4.18和20.6，在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中标识了对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式并入，包括2019年4月2日提交的美国临时专利申请62/828,282、2019年7月23日提交的62/877,411和2019年12月11日提交的62/946,649。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
描述
在哺乳动物中，蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein argininemethyltransferase，PRMT)的七条β-链家族中存在九种酶，命名为PRMT1-9。这些PRMT基于它们产生的不同甲基精氨酸衍生物进一步分为三种类型：I型PRMT(PRMT1-4、6和8)催化单甲基精氨酸(MMA)和非对称二甲基精氨酸(ADMA)的产生；II型PRMT(PRMT5和9)催化MMA和对称二甲基精氨酸(SDMA)的产生；以及III型酶(PRMT7)仅催化MMA残基的产生。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
PRMT5是II型蛋白质精氨酸甲基转移酶，其催化组蛋白和非组蛋白底物中的SDMA修饰，包括运动神经元存活(SMN)复合物的三个亚基(SmB、SmD1和SmD3)。这些蛋白质是剪接体机制的必需组分(参见Friesen等人，Molecular and Cellular Biology(2001)21(24):8289-8300；Matera等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology(2014)14:108-121；以及Meister等人，Current Biology(2001)11(24):1990-1994)，并且PRMT5耗尽触发成人造血区室中的异常剪接(Bezzi等人，Genes&Development(2013)27:1903-1916；Koh等人，Nature(2015)523:96-100；以及Liu等人，J.Clin.Invest.(2015)125(9):3532-3544)。
PRMT5在多种人癌症中过表达，包括几种血液恶性肿瘤诸如淋巴瘤和白血病(Yang等人，Nature Reviews Cancer(2013)13:37-50和Chung等人，J.Biol.Chem.(2013)288(49):35534-35547)，以及肝癌(Jiang等人，Cancer Medicine(2018)7(3):869-882)、肺癌(Wei等人，Cancer Science(2012)103(9):1640-1650)、乳腺癌(Power等人，CancerResearch(2011)71(16):5579-5587)和结肠直肠癌(Cho等人，The EMBO Journal(2012)31:1785-1797)。增强的PRMT5表达与肝细胞癌(HCC)患者的总体生存降低和复发率更高相关(Jiang等人，Cancer Medicine(2018)7(3):869-882)。用shRNA敲低PRMT5表达可防止Huh-7和SK-Hep1 HCC细胞中的细胞增殖和集落形成。在HCC的小鼠异种移植模型中，该方法可导致肿瘤消退。
PRMT5的抑制已显示在淋巴瘤(Chan-Penebre等人，Nature Chemical Biology(2015)11:432-437)、MLL重排的急性白血病模型(Kaushik等人，Leukemia(2018)32:499-509)和几种其他类型的白血病(Tarighat等人，Leukemia(2016)30:789-799)中产生体外抗肿瘤活性。此外，缺乏MTAP(在约15％的所有人癌症中缺失的甲硫氨酸补救途径中的关键酶)的细胞可比MTAP野生型细胞对PRMT5耗尽更敏感(Kryukov等人，Science(2016)351(6278):1214-1218；Marjon等人，Cell Report(2016)15(3):574-587；以及Mavravis等人，Science(2016)351(6278):1208-1213)。PRMT5的小分子抑制剂已显示，与表达MTAP蛋白的同基因对应物相比，MTAP无效癌细胞系的细胞活力优先受损，使得PRMT5在多种癌症谱系中具有潜在的脆弱性。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为C2-4烯基、C2-6烯基或C2-8烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为C2-4炔基、C2-6炔基或C2-8炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子、在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基代替低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤甲磺酰氨基”基团是指其中每个X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酸根”基团是指“-CNS”基团。
“异硫代氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003347276460000111
其中：B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000112
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000113
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000114
或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000115
其中X1可为N(氮)或CRC1；X2可为N(氮)或CRC2；X3可为N(氮)或CRC3；X4可为N(氮)或CRC4；X5可为N(氮)或CRC5；并且RC1、RC2、RC3、RC4和RC5可独立地为氢或卤素；R1B、R1C、R1D和R1E可独立地为氢、卤素、羟基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的C1-4烷氧基或NRA1RA2；并且RA1和RA2可独立地选自氢、羟基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)RC6，其中RC6可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C3-4单环环烷基；R1可为氢或未取代的C1-4烷基；R2A可为氢或未取代的C1-4烷基；R2B可为卤素、OH、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1’)-NH2，其中R1’可为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2；R3A可为氢、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的C2-4烯基或者未取代的或取代的C2-4炔基，其中当C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基为取代的时，它们各自可独立地被1个或多个氟取代；R3B可为卤素、OH、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，其中R1”为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2；R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1、-(CRG1RH1)-O-RJ1、-O-(CRK1RL1)-RM1或-(CRN1RO1)p-RP1；其中RD1、RE1、RD2和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n可为0或1；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或RD1和RE1可与RD1和RE1所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且RD2和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n可为1；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或RD1和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RE1和RD2可与RE1和RD2所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；n可为1；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或RD1和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RE1和RD2一起形成双键；n可为1；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；RG1、RH1、RK1、RL1、RN1和RO1可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RJ1和RM1可独立地为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；RP1可为未取代的或取代的杂芳基；并且p可为3或4；R4B可为卤素、氰基、叠氮基、-C(＝O)NH2、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的C2-4烯基、未取代的或取代的C2-4炔基或者未取代的或取代的C3-C4环烷基，其中当C1-4烷基为取代的时，C1-4烷基可被1个或多个独立地选自卤素、OH和氰基的取代基取代，并且其中当C2-4烯基为取代的时，C2-4烯基可独立地被1个或多个卤素取代；Z1可为CR5AR5B、O(氧)、S(硫)或N(未取代的C1-4烷基)；R5A和R5B可独立地为氢、卤素、氰基或者未取代的或取代的C1-4烷基，其中当C1-4烷基为取代的时，C1-4烷基可被1个或多个独立地选自氟和羟基的取代基取代；或R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起可形成任选地被一个或两个卤素取代的双键，R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起可形成未取代的环丙基，或R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起可形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当氧杂环丁烷为取代的时，氧杂环丁烷可独立地被1个或2个卤素取代；或R2A和R2B与R2A和R2B所连接的碳一起可形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或R3A和R3B与R3A和R3B所连接的碳一起可形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或R4B和R3B与R4B和R3B所连接的碳一起可形成未取代的氧杂环丁烷；或R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起可形成未取代的环丙基；或R1和R5B与R1和R5B所连接的碳一起可形成未取代的环丙基；或当Z1为O时，则R2B和R4B可经由-(CH2)y-O-(其中y可为1或2)、
Figure BDA0003347276460000131
连接，其中NRE3可为RE3可为氢或未取代的C1-7烷基或
Figure BDA0003347276460000132
式(I)的5元环可为碳环基或杂环基。在一些实施方案中，当Z1为CR5AR5B时，式(I)的5元环可为碳环基。各种取代基可在R5A和R5B处存在。在一些实施方案中，R5A和R5B可各自为氢，使得Z1为CH2。在一些实施方案中，R5A和R5B中的至少一者可为卤素，例如F。在一些实施方案中，R5A和R5B可各自为卤素。当R5A和R5B各自为卤素，这些卤素可相同或不同。R5A和R5B各自为卤素的示例为CF2。在一些实施方案中，R5A和R5B中的至少一者可为氰基。在一些实施方案中，R5A和R5B中的至少一者可为未取代的C1-4烷基。未取代的C1-4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R5A和R5B中的一者可为未取代的C1-4烷基(诸如本文所述的那些)；并且R5A和R5B中的另一者可为氢。在一些实施方案中，R5A和R5B中的至少一者可为被1个或多个独立地选自氟和羟基取代基取代的取代C1-4烷基(诸如本文所述的那些C1-4烷基)。本领域技术人员理解，当Z1为CR5AR5B时，R5A和R5B所连接的碳可为立构中心。在一些实施方案中，R5A和R5B所连接的碳可处于R-构型
Figure BDA0003347276460000141
在其他实施方案中，R5A和R5B所连接的碳可处于S-构型
Figure BDA0003347276460000142
在一些实施方案中，Z1可为CR5AR5B，其中R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成任选地被一个或两个卤素取代的双键。例如、Z1可为C＝CH2、C＝CCl2或C＝CF2。在其他实施方案中，当Z1为CR5AR5B时，R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。在再其他实施方案中，当Z1为CR5AR5B时，R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当氧杂环丁烷为取代的时，氧杂环丁烷独立地被1个或2个卤素(例如，氟或氯)取代。当R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基或者未取代的或取代的氧杂环丁烷时，式(I)的5元环和未取代的环丙基或者未取代的或取代的氧杂环丁烷以螺环方式连接。
如本文所述，式(I)的5元环可为杂环基。在一些实施方案中，Z1可为S(硫)。在其他实施方案中，Z1可为N(未取代的C1-4烷基)。本文描述了示例性C1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
式(I)的5元环的2'-位置可存在各种取代基。本文所指的5元环的位置如下：
Figure BDA0003347276460000143
在一些实施方案中，R2A可为氢。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C1-4烷基。本文提供了C1-4烷基的合适示例并且包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R2B可为OH。在其他实施方案中，R2B可为-O-C(＝O)-C1-4烷基，诸如-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH2CH3、-O-C(＝O)-CH2CH2CH3、-O-C(＝O)-CH2CH2CH2CH3、-O-C(＝O)-CH(CH3)2和-O-C(＝O)-C(CH3)3。在再其他实施方案中，R2B可为经由其羧基基团连接的α-氨基酸。α-氨基酸是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在另外其他实施方案中，R2B可为-O-C(＝O)-CH(R1’)-NH2，其中R1’可为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R2A可为卤素。卤素的示例包括F、Cl、Br和I。在另外其他实施方案中，R2A和R2B与R2A和R2B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。由R2A和R2B与R2A和R2B所连接的碳合在一起形成的3、4或5元单环杂环基包括但不限于氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。如本文所述、R2B可为-O-C(＝O)-C1-4烷基、经由其羧基基团连接的α-氨基酸或-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，并且本领域技术人员理解，当R2B为前述取代基中的一者时，式(I)的化合物可被认为是对应的式(I)的化合物的前药，其中R2B为OH。在一些实施方案中，在其他实施方案中，R2B可为卤素、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1’)-NH2，和/或R3B可为卤素、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2。
各种取代基也可存在于式(I)的5元环的3’-位置处。在一些实施方案中，R3A可为氢。在其他实施方案中，R3A可为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再其他实施方案中，R3A可为被1个或多个氟取代的取代C1-4烷基(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中，R3A可为未取代的C2-4烯基。在其他实施方案中，R3A可为被1个或多个氟取代的取代C2-4烯基。在再其他实施方案中，R3A可为未取代的C2-4炔基。在另外其他实施方案中，R3A可为被1个或多个氟取代的取代C2-4炔基。
另外的基团可存在于式(I)的5元环的3’-位置处。在一些实施方案中，R3B可为OH。在其他实施方案中，R3B可为-O-C(＝O)-C1-4烷基。示例性C1-4烷基在本文中描述。在再其他实施方案中，R3B可为经由其羧基基团连接的α-氨基酸。若干α-氨基酸为本领域技术人员已知的，并且在本文中描述。在另外其他实施方案中，R3B可为-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，其中R1”可为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R3B可为卤素。例如，R3B可为氟。在一些实施方案中，R3A和R3B与R3A和R3B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。当R3B为-O-C(＝O)-C1-4烷基、经由其羧基基团连接的α-氨基酸或-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，式(I)的化合物可被认为是对应的式(I)的化合物的前药，其中R3B为OH。例如，当R2B和R3B各自为-O-C(＝O)-C1-4烷基时，式(I)的化合物可被认为是式(I)的化合物的前药，其中R2B和R3B各自为-OH。这类前药的一个示例为化合物26，其中化合物26被认为是化合物12的前药。本文提供了化合物12和26的结构。
如同5元环上的其他位置一样，4’-位置处存在的取代基可变化。在一些实施方案中，R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1。此外，用于RD1、RE1、RD2和RE2的取代基可变化。在一些实施方案中，n可为0。在其他实施方案中，n可为1。在一些实施方案中，RD1、RE1、RD2和RE2可各自为氢，使得-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1可为-CH2-RF1或-CH2CH2-RF1。在一些实施方案中，RD1和RE1中的至少一者可为氢；并且RD1和RE1中的另一者可为如本文所述的非氢部分。例如，RD1和RE1中的一者可为氢；并且RD1和RE1中的另一者可为卤素，或RD1和RE1中的一者可为氢；RD1和RE1中的另一者可为羟基；并且RD1和RE1中的一者可为氢；RD1和RE1中的另一者可为未取代的C1-3烷基。在其他实施方案中，RD1和RE1可各自为卤素，例如氟。在一些实施方案中，RD2和RE2中的至少一者可为氢；并且RD2和RE2中的另一者可为如本文所述的非氢部分。例如，RD2和RE2中的一者可为氢；并且RD2和RE2中的另一者可为卤素，或RD2和RE2中的一者可为氢；RD2和RE2中的另一者可为羟基；并且RD2和RE2中的一者可为氢；RD2和RE2中的另一者可为未取代的C1-3烷基。在其他实施方案中，RD2和RE2可各自为卤素，例如氟。
如本文所述，取代基RD1、RE1、RD2和RE2可变化。在一些实施方案中，R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1，其中RD1、RE1、RD2和RE2中的两者可合在一起以形成未取代的环丙基或双键。当RD1、RE1、RD2和RE2中的两者可合在一起以形成未取代的环丙基时的示例包括本段中描述的实施方案。在一些实施方案中，RD1和RE1可与RD1和RE1所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且RD2和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基。在其他实施方案中，RD1和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RE1和RD2可与RE1和RD2所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基。
在一些实施方案中，RD1和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RE1和RD2一起形成双键；并且RF1可为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基。R4A的示例包括但不限于-CH2-RF1、-CH2CH2-RF1、-CF2-RF1、-CH(OH)-RF1、
Figure BDA0003347276460000171
Figure BDA0003347276460000172
如本文所述，RF1可为各种环结构。在一些实施方案中，RF1可为未取代的芳基。在其他实施方案中，RF1可为取代的芳基。当芳基为单环时，RF1可为未取代的或取代的苯基。多环芳基基团可存在于RF1处，诸如萘基和蒽基。在一些实施方案中，RF1可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，RF1可为取代的杂芳基。用于RF1的杂芳基也可为单环的(诸如5或6元单环)或多环的(例如、双环)。在一些实施方案中，RF1可为9或10元双环杂芳基。用于RF1的合适的杂芳基的示例包括喹啉基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。在再其他实施方案中，RF1可为未取代的杂环基。在另外其他实施方案中，RF1可为取代的杂环基。用于RF1的杂环基可为单环的或多环的。例如，RF1可为双环杂环基，诸如9或10元双环杂环基。示例性另外的RF1基团包括喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑和苯并噻唑。
在其他实施方案中，R4A可为-(CRG1RH1)-O-RJ1。如本文所述，RG1和RH1可独立地为氢、卤素或羟基。在一些实施方案中，RG1和RH1可各自为氢，使得R4A可为-CH2-O-RJ1。在一些实施方案中，RG1和RH1中的至少一者可为卤素，诸如氟；并且RG1和RH1中的另一者可为氢。在其他实施方案中，RG1和RH1可各自为卤素。当RG1和RH1各自为卤素时的示例为-CF2-O-RJ1。在一些实施方案中，RG1和RH1中的至少一者可为羟基。在一些实施方案中，RG1和RH1中的至少一者可为氢。当RG1和RH1中的至少一者可为氢时，-(CRG1RH1)-O-RJ1可为-CH(CH3)-O-RJ1。
如同RF1一样，RJ1可为各种环状部分。在一些实施方案中，RJ1可为未取代的芳基，诸如未取代的苯基或未取代的萘基。在其他实施方案中，RJ1可为取代的芳基，例如取代的苯基或取代的萘基。在一些实施方案中，RJ1为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，RJ1为取代的杂芳基。在再其他实施方案中，RJ1为未取代的杂环基。在另外其他实施方案中，RJ1为取代的杂环基。用于RJ1的杂芳基和杂环基可为单环的或双环的，例如RJ1可为5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、9元双环杂芳基、10元双环杂芳基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、9元双环杂环基或10元双环杂环基。可为RJ1的环状部分的示例包括但不限于喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑和苯并噻唑。
在再其他实施方案中，R4A可为-O-(CRK1RL1)-RM1。在一些实施方案中，RK1和RL1可各自为氢，使得R4A可为-O-CH2-RM1。在一些实施方案中，RK1和RL1中的至少一者可为卤素，诸如氟；并且RK1和RL1中的另一者可为氢。在其他实施方案中，RK1和RH1可各自为卤素，例如-O-CF2-RM1。在一些实施方案中，RK1和RL1中的至少一者可为羟基。在一些实施方案中，RK1和RJ1中的至少一者可为氢。当RK1和RL1中的至少一者可为氢时，-O-(CRK1RL1)-RM1可为-O-CH(CH3)-RM1。
在一些实施方案中，RM1可为未取代的芳基，诸如未取代的苯基或未取代的萘基。在其他实施方案中，RM1可为取代的芳基，例如取代的苯基或取代的萘基。在一些实施方案中，RM1为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，RM1为取代的杂芳基。杂芳基可为单环杂芳基(诸如5或6元单环杂芳基)或双环杂芳基(诸如9或10元双环杂芳基)。在再其他实施方案中，RM1为未取代的杂环基。在另外其他实施方案中，RM1为取代的杂环基。如同杂芳基一样，杂环基可为单环杂环基(诸如5或6元单环杂环基)或双环杂环基(诸如9或10元双环杂环基)。RM1基团的示例包括但不限于喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑和苯并噻唑。
在一些实施方案中，R4A可为-(CRN1RO1)p-RP1。如本文所述，在一些实施方案中，p可为3。在其他实施方案中，p可为4。在一些实施方案中，每个RN1和每个RO1可为氢。在一些实施方案中，至少一个RN1和/或至少一个RO1可为卤素，诸如氟；并且剩余的RN1’s和RO1’s可为氢。在其他实施方案中，至少一个RN1和/或至少一个RO1可为羟基；并且剩余的RN1’s和RO1’s可为氢。在再其他实施方案中，至少一个RN1和/或至少一个RO1可为未取代的C1-3烷基；并且剩余的RN1’s和RO1’s可为氢。如本文所提供，RP1可为未取代的或取代的杂芳基。在一些实施方案中，RP1可为未取代的杂芳基。在其他实施方案中，RP1可为未取代的杂芳基。用于RP1杂芳基可为单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，RP1可为未取代的单环杂芳基，诸如含氮的未取代的单环杂芳基。在其他实施方案中，RP1可为取代的单环杂芳基，例如含氮的取代的单环杂芳基。
当被取代时，RF1、RJ1、RM1和RP1可被各种基团取代1次、2次、3次或3次以上。当存在多于一个基团时，这些基团中的一者或多者可为相同的。当被取代时，RF1、RJ1、RM1和RP1上的基团可彼此不同。可存在于取代的RF1、RJ1和/或RM1上的基团的示例包括但不限于卤素(例如，F、Cl和Br)、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基(诸如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2和Cl3)、未取代的单环C3-6环烷基、任选地取代的C-羧基、任选地取代的N-酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基。可存在于取代的RF1、RJ1、RM1和/或RP1上的另外的示例包括但不限于未取代的C1-4烷氧基、未取代的或取代的苯基和未取代的或取代的单环杂芳基(诸如未取代的或取代的5或6元杂芳基)。式(I)的化合物的前药可通过用合适的基团取代RF1、RJ1、RM1和/或RP1来获得。例如，当RF1、RJ1、RM1和/或RP1被-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基取代时，式(I)的化合物可被认为是其中NH2基团替代-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基或-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基基团的式(I)的化合物的前药。一个具体的示例为如本文所述的化合物20可被认为是化合物12的前药。本文提供了化合物12和化合物20各自的具体结构。
示例性RF1、RJ1和RM1基团包括但不限于以下这些：
Figure BDA0003347276460000201
Figure BDA0003347276460000202
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000203
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000204
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000205
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000206
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000211
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000212
Figure BDA0003347276460000213
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000214
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000215
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000216
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000217
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000218
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000219
Figure BDA0003347276460000221
Figure BDA0003347276460000231
Figure BDA0003347276460000241
Figure BDA0003347276460000242
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000243
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000244
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000245
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000246
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000247
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000248
Figure BDA0003347276460000249
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000251
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000252
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000253
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000254
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000255
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000256
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000257
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000258
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000259
Figure BDA0003347276460000261
Figure BDA0003347276460000271
Figure BDA0003347276460000281
RP1基团的非限制性列表包括以下这些：
Figure BDA0003347276460000282
各种其他基团可存在于式(I)的5元环的4’-位置处。在一些实施方案中，R4B可为氢。在其他实施方案中，R4B可为卤素，诸如F。在再其他实施方案中，R4B可为氰基。在另外其他实施方案中，R4B可为叠氮基。在一些实施方案中，R4B可为-C(＝O)NH2。在其他实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再其他实施方案中，R4B可为被1个或多个独立地选自卤素(诸如F和/或Cl)、OH、OCH3和氰基的取代基取代的取代C1-4烷基。用于R4B的取代的C1-4烷基的示例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2OH和-CH2CN。在另外其他实施方案中，R4B可为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R4B可为独立地被1个或多个卤素(例如，氟和/或氯)取代的取代C2-4烯基。在其他实施方案中，R4B可为未取代的C2-4炔基。在再其他实施方案中，R4B可为取代的C2-4炔基。C2-4烯基和C2-4炔基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基(直链和支链)、丁烯基(直链和支链)、乙炔基、丙炔基(直链和支链)和丁炔基(直链和支链)。在一些实施方案中，R4B可为未取代的C3-C4环烷基。在其他实施方案中，R4B可为取代的C3-C4环烷基。例如，R4B可为未取代的或取代的环丙基或者未取代的或取代的环丁基。另选地，4’-位置可通过将R4B和R3B与R4B和R3B所连接的碳合一起形成未取代的氧杂环丁烷来取代。在一些实施方案中，R4B可为卤素、氰基、叠氮基、-C(＝O)NH2、被OH、OCH3或氰基取代的取代C1-4烷基、未取代的或取代的C3-4烯基、未取代的或取代的C2-4炔基或者未取代的或取代的C3-C4环烷基。
如本文所提供，2’-位置和4’-位置可经由各种部分连接。在一些实施方案中，2’-位置和4’-位置可经由-(CH2)y-O-部分连接，其中y可为1或2。在一些实施方案中，R2B和R4B可经由-(CH2)-O-连接。在其他实施方案中，R2B和R4B经由-CH2CH2-O-连接。在一些实施方案中，2’-位置和4’-位置可经由
Figure BDA0003347276460000291
连接。在其他实施方案中2’-位置和4’-位置可经由
Figure BDA0003347276460000292
连接。在再其他实施方案中，2’-位置和4’-位置可经由
Figure BDA0003347276460000293
连接，其中RE3可为氢或未取代的C1-7烷基，例如
Figure BDA0003347276460000294
可为
Figure BDA0003347276460000295
Figure BDA0003347276460000296
在另外其他实施方案中，2’-位置和4’-位置可经由
Figure BDA0003347276460000297
连接。在本段落的任何实施方案中，Z1可为O(氧)。
碱基B1可为任选地取代的N-连接的9元杂芳基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000301
诸如任选地取代的
Figure BDA0003347276460000302
和任选地取代的
Figure BDA0003347276460000303
在一些实施方案中，X1可为N(氮)。在其他实施方案中，X1可为CRC1。在一些实施方案中，X2可为N(氮)。在其他实施方案中，X2可为CRC2。在一些实施方案中，X3可为N(氮)。在其他实施方案中，X3可为CRC3。在一些实施方案中，X4可为N(氮)。在其他实施方案中，X4可为CRC4。在一些实施方案中，RC1、RC2、RC3和/或RC4可为氢。在一些实施方案中，RC1、RC2、RC3和/或RC4可为卤素。在一些实施方案中，RC2、RC3和/或RC4可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000304
例如，B1可为
Figure BDA0003347276460000305
其中RC2可为卤素(诸如F、Cl或Br)。在再其他实施方案中，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000306
诸如
Figure BDA0003347276460000307
Figure BDA0003347276460000311
在一些实施方案中，R1B可为氢，使得B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000312
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000313
和任选地取代的
Figure BDA0003347276460000314
在其他实施方案中，R1B可为羟基或未取代的C1-4烷氧基。在再其他实施方案中，R1B可为未取代的C1-4烷基，例如本文所述的未取代的C1-4烷基、或未取代的C2-4烯基。在另外其他实施方案中，R1B可为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1B可为NRA1RA2，使得B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000315
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000316
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000317
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000318
和任选地取代的
Figure BDA0003347276460000319
在本段落的一些实施方案中，RC1可为未取代的C1-4烷基。在本段落的其他实施方案中，RC1可为氢。在本段落的再其他实施方案中，RC1可为卤素，例如、F、Cl或Br。在一些实施方案中，B1可为未取代的
Figure BDA0003347276460000321
在其他实施方案中，B1可为取代的
Figure BDA0003347276460000322
例如，
Figure BDA0003347276460000323
可被一个或多个选自卤素和未取代的C1-4烷基的取代基取代。
在其他实施方案中，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000324
在再其他实施方案中，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000325
诸如任选地取代的
Figure BDA0003347276460000326
在一些实施方案中，RC4可为氢。在其他实施方案中，RC4可为卤素。在再其他实施方案中，RC4可为未取代的C1-4烷基。在另外其他实施方案中，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000327
在一些实施方案中，当B1为
Figure BDA0003347276460000331
时，则X5可为N(氮)。在其他实施方案中，当B1为
Figure BDA0003347276460000332
时，则X5可为CRC5。在一些实施方案中，RC5可为氢。在其他实施方案中，RC5可为卤素。在再其他实施方案中，RC5可为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000333
未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000334
或者未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000335
在其他实施方案中，B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000336
其中X2可为CRC2。在再其他实施方案中，B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000337
其中X3可为N。在另外其他实施方案中，B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000341
其中X1可为CRC1；并且RC1可为羟基、未取代的C2-4烯基、未取代的C1-4烷氧基或NRA1RA2。
如本文所述，R1C、R1D和/或R1E可为氢、羟基、未取代的C1-4烷基或NRA1RA2。在一些实施方案中，R1C可为氢。在其他实施方案中，R1C可为羟基。在再其他实施方案中，R1C可为未取代的C1-4烷基。在另外其他实施方案中，R1C可为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R1C可为未取代的C1-4烷氧基。在其他实施方案中，R1C可为未取代的C3-C6环烷基。在再其他实施方案中，R1C可为NRA1RA2。在一些实施方案中，R1D可为氢。在其他实施方案中，R1D可为羟基。在再其他实施方案中，R1D可为未取代的C1-4烷基。在另外其他实施方案中，R1D可为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R1D可为未取代的C1-4烷氧基。在其他实施方案中，R1D可为未取代的C3-C6环烷基。在再其他实施方案中，R1D可为NRA1RA2。在一些实施方案中，R1E可为氢。在其他实施方案中，R1E可为羟基。在再其他实施方案中，R1E可为未取代的C1-4烷基。在另外其他实施方案中，R1E可为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R1E可为未取代的C1-4烷氧基。在其他实施方案中，R1E可为未取代的C3-C6环烷基。在再其他实施方案中，R1E可为NRA1RA2。
当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2可独立地选自氢、羟基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)RC6，其中RC6可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C3-4单环环烷基。在一些实施方案中，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2可各自为氢。例如，B1可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000342
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000343
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000351
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000352
或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000353
在其他实施方案中，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2中的一者可为氢，并且RA1和RA2中的另一者可为羟基。在再其他实施方案中，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2中的一者可为氢，并且RA1和RA2中的另一者可为未取代的C1-4烷基(例如、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。在另外其他实施方案中，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2中的一者可为氢，并且RA1和RA2中的另一者可为未取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为NRA1RA2时，RA1和RA2中的一者可为氢，并且RA1和RA2中的另一者可为-C(＝O)RC6，其中RC6可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C3-4单环环烷基。在一些实施方案中，本文所述的B1基团可为未取代的。在一些实施方案中，本文所述的B1基团可被取代，例如，被选自卤素和未取代的C1-4烷基的变量取代一次或多次。
本文提供了多种B1基团，包括以下这些：
Figure BDA0003347276460000361
式(I)的化合物的前药可通过用合适的基团取代B1来获得。例如，当R1B、R1C、R1D和/或R1E为-NH-C(＝O)RC6时，在R1B、R1C、R1D和/或R1E处具有前述基团的式(I)的化合物可被认为是式(I)的化合物的前药，其中R1B、R1C、R1D和/或R1E为NH2。
式(I)的5元环的1’-位置可为未取代的或取代的。在一些实施方案中，R1可为氢。在其他实施方案中，R1可为未取代的C1-4烷基，诸如本文所述的那些。
如本文所提供，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有附接到式(I)的5元环的各种取代基。例如，在一些实施方案中，R1、R2A和R3A可各自为氢；R2B和R3B可各自为OH；Z1可为CH2；R4B可为未取代的C1-4烷基；B1可为取代的或未取代的
Figure BDA0003347276460000362
其中X1可为N或CRC1；X2可为N或CRC2；X3可为N或CRC3；RC1、RC2和RC3可独立地为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；并且R1B可为氢或NH2；并且R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1，其中RD1、RE1、RD2和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n可为1；并且RF1可为未取代的或取代的杂芳基。在其他实施方案中，R1、R2A和R3A可各自为氢；R2B和R3B可各自为OH；Z1可为CH2；R4B可为未取代的C1-4烷基；B1可为取代的或未取代的
Figure BDA0003347276460000371
取代的或未取代的
Figure BDA0003347276460000372
或取代的或未取代的
Figure BDA0003347276460000373
其中X4可为N或CRC4；X5可为N或CRC5；RC4和RC5可独立地为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；并且R1C、R1D和R1E可独立地为氢或NH2；并且R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1，其中RD1、RE1、RD2和RE2可独立地选自氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n可为1；并且RF1可为未取代的或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，可为下式中的任何一种：
Figure BDA0003347276460000374
Figure BDA0003347276460000381
Figure BDA0003347276460000391
Figure BDA0003347276460000401
Figure BDA0003347276460000402
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。在本段落的一些实施方案中，R4B可为卤素，诸如F。在本段落的其他实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基，诸如本文所述的那些并且包括甲基。在本段落的再其他实施方案中，R4B可为氢。在本段落的一些实施方案中，R4B和R5B可与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000403
在本段落的其他实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000404
在本段落的再其他实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000405
在本段落的另外其他实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000411
在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000412
诸如
Figure BDA0003347276460000413
其中RC5可为卤素或未取代的C1-4烷基，或
Figure BDA0003347276460000414
在本段落的一些实施方案中，B1B可为
Figure BDA0003347276460000415
Figure BDA0003347276460000416
Figure BDA0003347276460000417
在本段落的一些实施方案中，B1可为未取代的
Figure BDA0003347276460000418
在本段落的其他实施方案中，B1可为取代的
Figure BDA0003347276460000419
诸如本文所述的那些。在本段落的一些实施方案中，B1可为未取代的
Figure BDA0003347276460000421
在本段落的一些实施方案中，R4A可为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1，例如-CH2-RF1、-CF2-RF1和-CH(OH)-RF1。在本段落的一些实施方案中，R4A可为-(CRG1RH1)-O-RJ1，诸如-CH2-O-RJ1。在本段落的一些实施方案中，R4A可为-O-(CRK1RL1)-RM1，诸如-O-CH2-RM1。在本段落的一些实施方案中，R4A可为-(CRN1RO1)p-RP1。在本段落的一些实施方案中，R1可为氢。在本段落的一些实施方案中，R2A可为氢。在本段落的一些实施方案中，R3A可为氢。在本段落的其他实施方案中，R3A可为未取代的C1-4烷基。在本段落的一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1可为未取代的或取代的杂芳基。在本段落的一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1可为取代的杂芳基。在本段落的一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1可为未取代的或取代的杂环基。在本段落的一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1可为取代的杂环基。在本段落的一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1可选自
Figure BDA0003347276460000422
Figure BDA0003347276460000423
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000424
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000425
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000426
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000431
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000432
每个q＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000433
Figure BDA0003347276460000434
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000435
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000436
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure BDA0003347276460000437
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000438
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000439
每个p＝1、2或3，
Figure BDA0003347276460000441
在一些实施方案中，式(I)的化合物可具有以下结构中的一者：
Figure BDA0003347276460000442
Figure BDA0003347276460000443
(诸如
Figure BDA0003347276460000444
Figure BDA0003347276460000445
Figure BDA0003347276460000446
(诸如
Figure BDA0003347276460000447
)、
Figure BDA0003347276460000448
在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000449
诸如
Figure BDA00033472764600004410
Figure BDA00033472764600004411
其中RC5可为卤素或未取代的C1-4烷基，或
Figure BDA00033472764600004412
在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000451
例如
Figure BDA0003347276460000452
Figure BDA0003347276460000453
在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000454
包括
Figure BDA0003347276460000455
在本段落的一些实施方案中，B1可为
Figure BDA0003347276460000456
Figure BDA0003347276460000457
在本段落的一些实施方案中，B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000458
其中X2可为CRC2；未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000459
其中X3可为N；或者未取代的或取代的
Figure BDA00033472764600004510
其中X1可为CRC1，并且RC1可为羟基、未取代的C2-4烯基、未取代的C1-4烷氧基或NRA1RA2。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的示例包括以下这些：
Figure BDA0003347276460000461
Figure BDA0003347276460000471
Figure BDA0003347276460000481
Figure BDA0003347276460000491
Figure BDA0003347276460000501
Figure BDA0003347276460000511
Figure BDA0003347276460000521
Figure BDA0003347276460000531
Figure BDA0003347276460000541
Figure BDA0003347276460000551
Figure BDA0003347276460000561
Figure BDA0003347276460000571
Figure BDA0003347276460000572
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-CH2-RF1或-(CH2)2-RF1时，则RF1不可为任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-CH2-O-RJ1时，则RJ1不可为任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些实施方案中，当B1为
Figure BDA0003347276460000581
(诸如
Figure BDA0003347276460000582
)时，则RF1不可为任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH2-RF1、-(CH2)2-RF1或-CH2-O-RJ1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000583
(诸如
Figure BDA0003347276460000584
Figure BDA0003347276460000591
)时，则RF1和/或RJ1不可为任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的喹啉。在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的喹唑啉。在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-(CH2)2-RF1时，则RF1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当B1为
Figure BDA0003347276460000592
(诸如
Figure BDA0003347276460000593
Figure BDA0003347276460000594
Figure BDA0003347276460000601
)时，则RF1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-(CH2)2-RF1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000602
(诸如
Figure BDA0003347276460000603
Figure BDA0003347276460000604
Figure BDA0003347276460000605
)时，则RF1不可为任选地取代的喹啉、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-(CH2)2-RF1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000606
(诸如
Figure BDA0003347276460000607
)时，则RF1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-O-(CH2)-RM1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000611
(诸如
Figure BDA0003347276460000612
)时，则RM1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH2-RF1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000613
(诸如
Figure BDA0003347276460000614
)时，则RF1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH2-RF1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000615
(诸如
Figure BDA0003347276460000616
Figure BDA0003347276460000617
)时，则RF1不可为任选地取代的萘。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH2-O-RJ1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000618
(诸如
Figure BDA0003347276460000619
Figure BDA0003347276460000621
Figure BDA0003347276460000622
)时，则RJ1不可为任选地取代的喹诺酮、任选地取代的喹唑啉和/或任选地取代的喹喔啉。
在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的苯基、任选地取代的噻吩、任选地取代的吡啶和/或任选地取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-CH2-RF1、-CH(OH)-RF1、-CH(F)-RF1或-CH(OH)-CH2-RF1时，则RF1不可为任选地取代的苯基、任选地取代的噻吩、任选地取代的吡啶和/或任选地取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH2-RF1、-CH(OH)-RF1、-CH(F)-RF1或-CH(OH)-CH2-RF1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000623
(诸如
Figure BDA0003347276460000624
Figure BDA0003347276460000625
Figure BDA0003347276460000631
)
Figure BDA0003347276460000632
(诸如
Figure BDA0003347276460000633
Figure BDA0003347276460000634
)或
Figure BDA0003347276460000635
(例如
Figure BDA0003347276460000636
Figure BDA0003347276460000637
)时，则RF1不可为任选地取代的苯基、任选地取代的噻吩、任选地取代的吡啶和/或任选地取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。在一些实施方案中，R4A不可为-CH(OH)-RF1。
在一些实施方案中，B1不可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000638
在一些实施方案中，B1不可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000639
在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH(OH)-RF1；RF1为任选地取代的苯基时；则B1不可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000641
(诸如
Figure BDA0003347276460000642
)或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000643
在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-(CH2)2-RF1或-CH2-O-RJ1；RF1和/或RJ1为任选地取代的喹啉时；则B1不可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000644
(诸如
Figure BDA0003347276460000645
)或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000646
在一些实施方案中，B1不可为
Figure BDA0003347276460000647
在一些实施方案中，B1不可为以下中的一者或多者：
Figure BDA0003347276460000648
Figure BDA0003347276460000649
Figure BDA0003347276460000651
Figure BDA0003347276460000652
在一些实施方案中，B1不可为以下中的一者或多者：
Figure BDA0003347276460000653
Figure BDA0003347276460000654
在一些实施方案中，B1不可为以下中的一者或多者：
Figure BDA0003347276460000661
在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自为H；R2B和R3B各自为OH；R4A为-CH(OH)-RF1、-(CH2)1-2-RF1、-CH(F)-RF1、-CH(OH)-CH2-RF1、-CH2-O-RJ1或-O-CH2-RM1时；则RF1、RJ1和/或RM1不可为任选地取代的苯基、任选地取代的萘、任选地取代的吡啶、任选地取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、任选地取代的喹啉、任选地取代的喹唑啉、任选地取代的喹喔啉和/或任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1不可为任选地取代的苯基、任选地取代的萘、任选地取代的吡啶、任选地取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、任选地取代的喹啉、任选地取代的喹唑啉、任选地取代的喹喔啉、任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、任选地取代的1H-苯并[d]咪唑、任选地取代的苯并[d]噻唑、任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、任选地取代的噻吩并[3,2-b]吡啶、任选地取代的呋喃并[3,2-b]吡啶、任选地取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-吡唑、任选地取代的嘧啶、任选地取代的1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、任选地取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、任选地取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、任选地取代的1H-咪唑和/或任选地取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些实施方案中，RF1不可为
Figure BDA0003347276460000662
在一些实施方案中，RJ1不可为
Figure BDA0003347276460000663
在一些实施方案中，RJ1不可为
Figure BDA0003347276460000664
在一些实施方案中，RJ1不可为
Figure BDA0003347276460000671
在一些实施方案中，当Z1为O、R4B为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)时，则RJ1不可为
Figure BDA0003347276460000672
在一些实施方案中，当Z1为CH2，R4B为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)时，则RF1不可为
Figure BDA0003347276460000673
在一些实施方案中，当Z1为S，R4B为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)时，则RF1不可为
Figure BDA0003347276460000674
在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A和R5A各自为H；R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-CH2CH2-RF1、-CH2CH(CH3)-RF1、-CH(CH3)CH2-RF1或-CH2O-RJ1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000675
时；则RF1不可为
Figure BDA0003347276460000676
Figure BDA0003347276460000677
Figure BDA0003347276460000681
Figure BDA0003347276460000682
在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A和R5A各自为H；并且R2B和R3B各自为OH时；则R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。在一些实施方案中，当R1、R2A、R3A和R5A各自为H；R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基；R2B和R3B各自为OH；并且R4A为-CH2CH2-RF1、-CH2CH(CH3)-RF1、-CH(CH3)CH2-RF1或-CH2O-RJ1；并且B1为
Figure BDA0003347276460000683
Figure BDA0003347276460000684
时；则RF1不可为任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4B和R5B不可与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方案中，R4A不可为-(CRD1RE1)(CRD1RE1)n-RF1。在一些实施方案中，R4A不可为-CH2-RF1。在一些实施方案中，R4A不可为-(CH2)2-RF1。在一些实施方案中，R4A不可为-CH(OH)-RF1。在其他实施方案中，R4A不可为-(CRG1RH1)-O-RJ1。在一些实施方案中，R4A不可为-CH2-O-RJ1。在再其他实施方案中，R4A不可为-O-(CRK1RL1)-RM1。在一些实施方案中，R4A不可为-O-CH2-RM1。在一些实施方案中，R4A不可为-(CRN1RO1)p-RP1。在一些实施方案中，R1、R2A、R3A、R4B、R5A和R5B各自不可为氢。
在一些实施方案中，RF1不可为任选地取代的双环杂芳基。在其他实施方案中，RF1不可为任选地取代的双环杂环基。在再其他实施方案中，RF1不可为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，RJ1不可为任选地取代的双环杂芳基。在其他实施方案中，RJ1不可为任选地取代的双环杂环基。在再其他实施方案中，RJ1不可为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，RM1不可为任选地取代的双环杂芳基。在其他实施方案中，RM1不可为任选地取代的双环杂环基。在再其他实施方案中，RM1不可为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，RF1、RJ1和/或RM1不可为任选地取代的
Figure BDA0003347276460000691
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000692
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000693
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000694
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000695
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000696
任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶基(诸如任选地取代的
Figure BDA0003347276460000697
和/或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000698
)、任选地取代的
Figure BDA0003347276460000701
任选地取代的
Figure BDA0003347276460000702
和/或任选地取代的
Figure BDA0003347276460000703
在一些实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)；并且B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000704
未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000705
或者未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000706
在一些实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)；并且B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000707
在一些实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)；并且B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000708
其中X2可为CRC2。在一些实施方案中，R4B可为未取代的C1-4烷基(诸如甲基)；并且B1可为未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000711
其中X3可为N；或者未取代的或取代的
Figure BDA0003347276460000712
其中X1可为CRC1；并且RC1可为羟基、未取代的C2-4烯基、未取代的C1-4烷氧基或NRA1RA2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可为如WO 2018/065354、WO 2018/154104、WO 2018/152548、WO 2018/160824、WO 2017/212385、WO 2017/032840、WO 2019/116302、WO 2020/033282、WO 2020/033285和/或WO 2020/033288中提供的化合物。
合成
可以各种方式制备式(I)的化合物以及本文所述的那些。本文示出并描述了用于制备式(I)的化合物的一般合成路线，以及用于合成本文所述的化合物的原料的一些示例。本文所示和所述的路线仅仅是例示性的，并且不旨在或者不应被理解为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计替代路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
方案1
Figure BDA0003347276460000713
通式II的丙酮化物的脱保护可在合适的酸(例如HCl的MeOH溶液)存在下在合适的温度(诸如室温)处进行，从而导致通式III的化合物的形成。任选地，通式III的化合物可通过与合适的C1-4烷基酸酐或C1-4烷基酰氯反应而转化为其对应的通式IV的酯。
方案2
Figure BDA0003347276460000721
如方案2中所示，通式V的化合物上的乙烯基侧链上芳基基团(Ar)或扩展地(如果适用的话)RF1的引入通过双键与9-BBN在惰性气氛下例如在合适的溶剂中在合适的条件下反应来进行。合适的溶剂和温度的示例为THF、在50℃处。然后可使用合适的催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)在碱(例如，K3PO4)的存在下用合适的Ar-Br或Ar-I(或扩展地，如果适用的话，RF1-Br或RF1-I)形成碳-碳键，从而导致通式VI的化合物的形成。在一般合成方案的上下文中，官能团转化可在通式VI的化合物上进行，例如R4B从-CH2-OH经由-C(＝O)-H转化为-CN(如实施例40中所述)、(C＝O)NH2(如实施例40中所述)、乙烯基(如实施例46中所述)或炔烃(如实施例47中所述)。
方案3
Figure BDA0003347276460000722
如方案3中所示，通式VII的化合物与ArOH(或扩展地，如果适用的话，RJ1OH)的Mitsunobu反应导致通式VIII的化合物(其中扩展地，ArO-可为RJ1O-)的形成，例如通过在溶剂如THF中使用PPh3和DIAD，或在合适的溶剂(例如甲苯)中使用氰基亚甲基三正丁基膦(CMBP)。
方案4a
Figure BDA0003347276460000731
通式VII的化合物可被氧化成对应的通式IX的醛，随后添加有机金属试剂如芳基Mg(卤化物)，或扩展地，如果适用的话，RF1-Mg(卤化物)，从而导致通式X的化合物(其中，扩展地，Ar-可为RF1-)的形成。另选地，通式IX的化合物可通过使通式V的化合物的乙烯基官能团氧化，例如通过用OsO4二羟基化，随后用NaIO4氧化来形成。通式V的化合物可通过通式IX的醛的Wittig反应来形成。
方案4b
Figure BDA0003347276460000732
如本领域技术人员已知的，方案1至3的化合物可在需要时适当保护。通式VII和V的化合物可商购获得或可通过本领域技术人员已知的方法获得。通式VII的化合物的示例为
Figure BDA0003347276460000733
通式V的化合物的示例为
Figure BDA0003347276460000741
通式VII和V的另一个示例分别为
Figure BDA0003347276460000742
Figure BDA0003347276460000743
其合成描述于实施例31中。
方案5a
Figure BDA0003347276460000744
方案5b
Figure BDA0003347276460000751
本文所述的核碱基(表示为B1)的引入可如方案5a和5b中所例示的那样进行，或者使用Mitsunobu-样条件，例如使用DIAD和PPh3在THF中在室温处进行，然后将通式XIa或XIb的化合物分别转化为通式XIIa或XIIb的化合物。另选地，通式XIa或XIb可分别转化为通式XIIIa或XIIIb的三氟甲磺酸酯。取代后，可分别得到通式XIIa或XIIb的化合物。通式XIB的化合物的示例为：
Figure BDA0003347276460000752
在一般合成方案的上下文中，通式XIa和XIIa的化合物的示例分别为如实施例36中所述制备的
Figure BDA0003347276460000753
Figure BDA0003347276460000754
Trt或Trityl是在合成路线过程中可去除的保护基团。通式XIa和XIIa的化合物的另一个示例分别为如实施例53中所述制备的
Figure BDA0003347276460000755
方案6
Figure BDA0003347276460000761
如方案6所示，当B1经由氮与支架的其余部分连接时，可使用本领域技术人员已知的方法将通式XIV和XVI的胺(PG表示保护基团)分别转化为通式XV和XVII的化合物。通式XIV和XVI的胺可利用本领域技术人员已知的方法获得。通式XVI的化合物的示例为
Figure BDA0003347276460000762
如果需要，可对方案1至6中所示的含有B1基团的通式的化合物进行官能团转化。例如，经由用氨进行置换，将R1B取代基从氯转化为NH2，诸如实施例1中针对将8A转化为9A所述。或者例如，通过钯催化的偶联，诸如用二苯甲酮亚胺，随后去除保护基团，将R1B取代基从氯转化为NH2，如实施例17中所例示。另一个示例可为R1B从氯化物至甲基的转化，如实施例28中所例示。
方案7
Figure BDA0003347276460000771
如方案7中所例示，可使用类似于针对将通式V的化合物转化为通式VI的化合物所述的那些方法，将通式XVIII的化合物转化为通式XIX的化合物。例如，使用IBX(2-碘酰基苯甲酸)在乙腈中在60℃的温度处将醇氧化成酮，可提供通式XX的化合物。对R5B/R5A的官能团修饰或R5B/R5A的引入可利用通式XX的化合物进行。例如，如果R5B和R5A各自为氢，则环外乙烯基的引入可通过使用Eschenmoser盐、随后在MeI的影响下胺甲基化并且随后消除来进行。在对R5B和/或R5A进行官能团修饰之后，所形成的通式XX的酮可被还原回通式XIX的醇。在通式XX的化合物的阶段处通过官能团修饰形成的通式XX的此类酮的示例为：
Figure BDA0003347276460000772
方案8
Figure BDA0003347276460000773
如方案8中所述，将如本文所述的烷基基团加成到式(I)的化合物的5元环的4'-位置可用烯酮(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮来实现。例如，使用由烷基锂在CuI的存在下在THF中在0℃处制成的铜试剂，随后在-78℃处加成到烯酮，可导致形成通式Int-II的中间体。通式Int-II的中间体氧化成通式Int-III的中间体可通过形成TES-烯醇，随后在Pd(OAc)2和氧气的存在下在DMSO中在合适的温度(诸如60℃)处氧化来进行。乙烯基基团向通式Int-III的烯酮的立体选择性加成可例如通过用TMSCl和通式Int-III的混合物处理LiCl和CuI于THF中的混合物，随后在0℃处添加乙烯基溴化镁来进行。随后可对任何所形成的甲硅烷基烯醇化物进行脱保护。在合适的温度(例如室温)处，在丙酮/MeOH中用酸如HCl处理，可得到通式Int-IV的化合物。可例如通过在0℃处在MeOH中用NaBH4处理，将酮还原为通式Int-IV的醇。
方案9
Figure BDA0003347276460000781
方案9描述了具有经由碳-碳键连接到五元环的B1的化合物的一般合成。通式XXII的化合物可通过将有机金属试剂加成到通式XXI的酮来形成。此类有机金属试剂的示例可通过使
Figure BDA0003347276460000782
与i-PrMgCl·LiCl反应来生成，如实施例51中所述。此类有机金属试剂的另一个示例可通过
Figure BDA0003347276460000791
与-PrMgCl·LiCl的反应来制备，如实施例43中所述。进一步的转化涉及将-Ar从通式XXII引入到通式XXIII中，类似于针对将通式V的化合物转化为通式VI的化合物所述。通式XXIII的-OH消除为通式XXIV的烯烃可在酸性条件下进行，或者例如通过用DAST处理来进行。丙酮化物保护基团可在酸性条件下例如通过用HCl水溶液处理来去除。通式XXIV中双键的还原可通过使用非均相催化剂如PtO2在合适的溶剂(诸如THF)中在氢气气氛下氢化来实现。另选地，根据通式XXIV上的取代基，可使用Crabtree催化剂例如在氢气气氛下在MeOH中进行氢化。在还原后得到非对映异构体的情况下，可分离出期望的通式XXV的异构体。
在式(I)的化合物(诸如方案1-9中所示的那些)的合成期间，一个或多个部分可用一个或多个合适的保护基保护。本领域的技术人员知道并可选择合适的保护基团以及添加和去除合适的保护基团的条件。保护基团可以这样的方式选择，使得它们对于某些反应条件是稳定的并且易于使用本领域已知的方法在方便的阶段去除。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂、或它们的组合。本文所述的药物组合物适用于人类和/或兽医应用。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
药物组合物可被配制成多种形式，诸如用于口服施用的片剂、胶囊或溶液；用于直肠或阴道施用的栓剂；用于注射施用的无菌溶液或悬浮液。注射剂可以常规形式制备，或者是液体溶液或悬浮液，或者是适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或者是乳液。
正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气溶胶、注射和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到感染区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向到器官并且由器官选择性地摄取。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法可包括向鉴定为患有癌症的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗癌症的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗癌症的用途。合适的癌症的示例包括淋巴瘤、白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和/或结肠直肠癌。
本文所述的一些实施方案涉及治疗肝癌(例如，肝细胞癌(HCC))的方法，该方法可包括向鉴定为患有肝癌的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝癌(诸如HCC)的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝癌(例如HCC)的用途。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制癌细胞的复制的方法，该方法可包括使有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与癌细胞接触或将其施用于鉴定为患有HCC的受试者。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制造用于抑制癌细胞复制的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制癌细胞复制的有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞的细胞增殖的方法，该方法可包括向鉴定为患有其中需要抑制细胞增殖的疾病的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制造用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞的细胞增殖的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞的细胞增殖的有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及调节PRMT5酶的方法，该方法可包括使细胞(例如，本文所述的癌细胞)与有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于调节PRMT5酶的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于调节PRMT5酶的用途。
本文所述的一些实施方案涉及抑制PRMT5酶活性的方法，该方法可包括使细胞(例如，本文所述的癌细胞)与有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于抑制PRMT5酶活性的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制PRMT5酶活性的用途。
本文所述的一些实施方案涉及诱导细胞(例如，本文所述的癌细胞)凋亡的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于诱导细胞诸如本文所述的癌细胞凋亡的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于诱导细胞如本文描述的癌细胞凋亡的用途。
本文所述的一些实施方案涉及降低细胞(例如，本文所述的癌细胞)的活力的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于降低细胞诸如本文所述的癌细胞的活力的药物。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低细胞诸如本文所述的癌细胞的活力的用途。示例性癌细胞包括淋巴瘤细胞、白血病细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞和/或结肠直肠癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞可为肝癌细胞。
对于肝癌的治疗，高肝血浆比可能是有用的。因此，具有高肝血浆比的化合物是令人感兴趣的。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可具有>5的肝血浆比。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可具有>10的肝血浆比。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物及其药学上可接受的盐)的潜在优点的非限制性列表包括改善的稳定性、增加的安全特征、增加的功效、增加的与靶标的结合、增加的对靶标(例如，癌细胞)的特异性。
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，”“therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者为人。
术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或缓解疾病的症状或者延长正接受治疗的受试者的生存期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中并且包括对正在治疗的疾病的迹象或症状的减轻。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
剂量可广范围地变化，这取决于期望作用和治疗指征。另选地，剂量可基于患者的表面积并且可根据患者的表面积计算，如本领域技术人员所理解的那样。尽管确切剂量将基于药品与药品来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一定程度的普遍化。用于成人人类患者的日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间的口服剂量，优选地介于1mg和700mg(例如，5mg至200mg)之间。剂量可为在一天或多天的过程中提供的单剂量或者一系列的两个或更多个剂量，如受试者所需的那样。
在其中已经针对化合物建立至少一些条件下的人类剂量的情况下，可使用那些相同剂量或者介于已建立的人类剂量的约0.1％和500％之间更优选地介于已建立的人类剂量的约25％至250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下，如将对于新发现的药物组合物的情况，合适的人类剂量可根据ED50或ID50值或源自体外或体内研究的其他适当值来推断，如通过动物中的毒性研究和功效研究来定量。
在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上文所述的优选剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗病症的严重程度和施用途径而变化。例如，病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，共享某些化学部分的特定化合物或该化合物的子集的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物，包括人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
组合疗法
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种用于治疗和/或抑制HCC复制的附加药剂组合使用。附加药剂包括但不限于激酶抑制剂(诸如索拉非尼(Sorafenib)、乐伐替尼(Lenvatinib)和阿帕替尼(Apatinib))、检查点抑制剂/调节剂(诸如PD1/PDL1抑制剂，抗PD1抗体例如纳武单抗(nivolumab)、
Figure BDA0003347276460000852
和西米普利单抗(cemiplimab)，抗PDL1抗体诸如阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)，以及抗CTLA4抗体诸如曲美木单抗(Tremelimumab)和伊匹单抗(Ipilimumab))和抗VEGF抗体(诸如贝伐珠单抗(Bevacizumab))。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起作为两种或更多种单独的药物组合物施用。此外，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的施用顺序可变化。
实施例
缩写表：
以下缩写可能出现在本公开中：
Figure BDA0003347276460000851
Figure BDA0003347276460000861
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
化合物1
Figure BDA0003347276460000871
在0℃处将MeLi(1.6M的Et2O溶液，57.50mL，2.3当量)滴加到CuI(9.14g，48.00mmol，1.2当量)于THF(10mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌10min，然后在-78℃处滴加(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(1A)(6.17g，40mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃处搅拌20min。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将反应通过NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯(PE:EA)＝10:1)纯化，得到(3aR,6S,6aR)-2,2,6-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(2A)(5.2g，30.55mmol，76％收率)，为无色油状物。
在-78℃处将LiHMDS(1.0M的THF溶液，49.35mL，1.5当量)滴加到2A(5.6g，32.90mmol，1当量)和三乙基氯硅烷(9.92g，65.80mmol，11.19mL，2当量)于THF(60mL)中的混合物中。将混合物在-78℃处搅拌10min。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝10:1)。完成后，将混合物通过NH4Cl(饱和水溶液，80mL)和盐水(50mL)淬灭，并用MTBE(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝50:1)纯化，得到[(3aR,6aR)-2,2,6-三甲基-6,6a-二氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基-三乙基硅烷(3A)(7.9g，27.77mmol，84％收率)，为无色油状物。
将3A(7.9g，27.77mmol，1当量)和Pd(OAc)2(1.87g，8.33mmol，0.3当量)于DMSO(80mL)中的混合物在60℃处在O2气氛下搅拌6h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝10:1)。完成后，将混合物用水(300mL)稀释并用MBTE(2×100mL)萃取。将合并的有机层合并并用水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，得到(3aR,6aR)-2,2,6-三甲基-3a,6a-二氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(4A)(3.7g，22.00mmol，79％收率)，为无色油状物。
将LiCl(8.48mg，200.00μmol，4.10μL，0.2当量)、CuI(19.04mg，100.00μmol，0.1当量)于THF(2mL)中的混合物在0℃处搅拌10min。然后在0℃处滴加TMSCl(130.37mg，1.20mmol，152.30μL，1.2当量)和4A(168.19mg，1mmol，1当量)于THF(1mL)中的混合物，并在0℃处继续搅拌20min。在0℃处滴加乙烯基溴化镁(1M的THF溶液，1.60mL，1.6当量)，并将混合物在0℃处搅拌30min。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物通过NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到5A和甲硅烷基烯醇盐的混合物。将混合物溶于丙酮(2mL)和MeOH(2mL)中，添加浓HCl(0.05mL)，并将混合物在室温(rt)处搅拌10min。将TEA(1mL)添加到混合物中以淬灭反应。减压去除溶剂得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10:1)纯化，得到(3aR,4R,6aR)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-5,6a-二氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-酮(5A)(97mg，494.29μmol，49％收率)，为无色油状物。
在0℃处将NaBH4(35.5mg，937.62μmol，2当量)添加到5A(92mg，468.81μmol，1当量)和THF(1mL)的混合物中。将混合物在0℃处搅拌0.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝10:1)。完成后，将混合物通过丙酮(0.5mL)淬灭，然后浓缩得到残余物。将残余物用酒石酸钾钠水溶液(饱和水溶液，20mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)纯化，得到(3aR,4R,6S,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇(6A)(67mg，337.54μmol，72％收率)，为无色油状物。
在0℃处将三氟甲磺酸酐(423.21mg，1.50mmol，247.49μL，1.5当量)添加到6A(198.26mg，1mmol，1当量)和吡啶(316.40mg，4.00mmol，322.86μL，4当量)于DCM(5mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝10:1)。将混合物通过冰水(10mL)淬灭并用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到粗品(7A)(330mg)，为黄色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃处将(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)钾(7-a)(191.47mg，999.03μmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液滴加到粗品7A(330mg)于DMF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌36h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)纯化，得到7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8A)(134mg，397.41μmol，40％收率)，为无色胶状物。
将8A(700mg，2.10mmol，1当量)和NH3·H2O(28.00g，199.74mmol，30.77mL，95.25当量)于二噁烷(16mL)中的混合物在100℃处搅拌60h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝6:1，200mL，DCM:MeOH＝20:1，200mL)纯化，得到7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(490mg，1.56mmol，74％收率)，为黄色泡沫。
向9A(314.38mg，1mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(532.44mg，2.20mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌2h，然后冷却至20℃。K3PO4(1.06g，5.00mmol，5当量)。向混合物中添加H2O(0.5mL)，并将混合物在室温处搅拌0.5h。将3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(Qa)(488.55mg，1.40mmol，1.4当量)和Pd(dppf)Cl2(73.17mg，100.00μmol，0.1当量)添加到混合物中。将混合物在60℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用盐水(20mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(EA＝100％，200mL；DCM:MeOH＝20:1，500mL)纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，8min)进一步纯化，得到7-[(E)-2-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙烯基]-3-溴-喹啉-2-胺(10A)(350mg，653.67μmol，65％收率)，为黄色泡沫。
将10A(150mg，280.15μmol，1当量)于MeOH(15mL)和HCl(4M，4mL，57.11当量)中的混合物在室温处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物悬浮于MeOH(4mL)中并通过NH4OH(水溶液，25％)中和以达到pH8.0。固体先溶解，然后再次沉淀。将所得悬浮液过滤并将收集的固体用水洗涤，得到(1S,2R,3R,5R)-3-[(E)-2-(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)乙烯基]-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇(1)(130mg，262.43μmol，94％收率)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：C23H26BrN6O2的m/z计算值为497.13[M+H]+，实测值为497.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),7.12(br d,J＝8.4Hz,1H),6.91(br s,2H),6.56(br s,2H),6.53(d,J＝3.3Hz,1H),4.94-4.83(m,2H),4.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.39(q,J＝6.4Hz,1H),3.77(t,J＝5.7Hz,1H),2.83-2.59(m,2H),1.96-1.66(m,4H),1.10(s,3H)。
实施例2
化合物2
Figure BDA0003347276460000911
在25℃处在N2下向1B(50g，333.04mmol，1当量)于丙酮(500mL)中的溶液中一次性添加2,2-二甲氧基丙烷(36.42g，349.70mmol，42.85mL，1.05当量)和TsOH.H2O(633.51mg，3.33mmol，0.01当量)。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物通过固体NaHCO3中和以达到PH8.0，然后过滤。将滤液浓缩得到残余物，为棕色油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝5:1至1:1)纯化，得到2B(55g，274.72mmol，82.49％收率，95％纯度)，为棕色油状物。
在0℃处向Ph3PMeBr(88.32g，247.25mmol，2.85当量)于THF(800mL)中的溶液中添加t-BuOK(32.79g，277.61mmol，95％纯度，3.2当量)。将混合物在0℃处搅拌0.5h，然后在20℃处搅拌1h。在0.5h的时段期间，在0℃处将2B于THF(200mL)中的溶液滴加到混合物中，并将混合物在20℃处再搅拌12h。完成后，将混合物用H2O(400mL)和EA(500mL)稀释。将混合物用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝5:1至1:1)纯化，得到3B(25g，粗品)，为棕色油状物。
在25℃处向3B于DCM(30mL)中的混合物中添加NaIO4(3.41g，15.94mmol，883.20μL，1当量)于H2O(20mL)中的溶液，并将混合物在25℃处搅拌1h。完成后，将混合物用DCM(60mL)和水(50mL)稀释。将水相用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝15:1至5:1)纯化，得到4B(2g，12.81mmol，80.34％收率)，为棕色油状物。
在0℃处向4B(1.2g，7.68mmol，1当量)于干DCM(8mL)中的混合物中添加SnCl2(174.83mg，922.02μmol，23.92μL，0.12当量)和2-叠氮乙酸乙酯(1.09g，8.45mmol，1.19mL，1.1当量)于DCM(5mL)中的溶液。将反应在25℃处搅拌1h，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩得到残余物，为棕色油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝50:1至15:1)纯化，得到5B(1.2g，4.46mmol，58.02％收率，90％纯度)，为棕色油状物。
在0℃处向5B(1.2g，4.95mmol，1当量)和N-重氮-4-甲基-苯磺酰胺(976.84mg，4.95mmol，1当量)于CH3CN(10mL)中的溶液中滴加TEA(1.00g，9.91mmol，1.38mL，2当量)。将反应在0℃处搅拌0.5h，然后在25℃处再搅拌1.5h。将混合物用EA(20mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离并减压浓缩得到残余物，为棕色油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝50:1至20:1)纯化，得到6B(1g，3.35mmol，67.73％收率，90％纯度)，为棕色油状物。
在25℃处向6B(400.00mg，1.49mmol，1当量)于甲苯(4mL)中的溶液中添加CuI(14.20mg，74.55μmol，0.05当量)。将反应在110℃处搅拌12h，然后用EA(60mL)和水(40mL)稀释。将水相用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝60:1至10:1)纯化，得到7B(200mg，832.46μmol，27.92％收率)，为棕色油状物。
在25℃处向7B(0.22g，915.71μmol，1当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加NaBH4(34.64mg，915.71μmol，1当量)。将反应在25℃处搅拌1h。添加丙酮(1mL)，并将混合物搅拌5min。将反应真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝8:1至2:1)纯化，得到8B(200mg，825.53μmol，90.15％收率)，为棕色油状物。
在25℃处向8B(0.2g，832.46μmol，1当量)于丙酮(8mL)中的溶液中添加TsOH.H2O(79.17mg，416.23μmol，0.5当量)。将反应在80℃处搅拌8h。将TEA(0.5mL)添加到混合物中。将混合物用EA(60mL)和水(40mL)稀释。将水相用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝6:1至2:1)纯化，得到9B(160mg，粗品)，为棕色油状物。
在20℃处向三苯基膦(2.60g，9.91mmol，2当量)和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.52g，9.91mmol，2当量)于THF(20mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.00g，9.91mmol，1.93mL，2当量)。将混合物在20℃处搅拌0.5h。在20℃处将混合物滴加到9B(1.2g，4.95mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中。将反应在20℃处搅拌2h，然后真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝8:1至2:1)纯化，得到10A(1.5g，粗品)，然后将其通过制备型HPLC(中性条件)(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：63％-63％，10min)纯化，得到10A(0.8g，2.08mmol，41.89％收率，98％纯度)，为棕色固体。
在-78℃处向10A(0.93g，2.46mmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M的甲苯溶液，6.15mL，2.5当量)。将反应在-78℃处搅拌1.5h。将反应依次用H2O(1mL)和NaOH(2M水溶液，1mL)处理并搅拌5min。添加另外的H2O(1mL)，并将混合物再搅拌5min。将混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到11A(830mg，粗品)，为棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
在25℃处向11B(100mg，297.81μmol，1当量)于CH3CN(3mL)中的溶液中添加IBX(125.09mg，446.71μmol，1.5当量)。将反应在80℃处搅拌1.5h，然后真空浓缩，得到12B(100mg，粗品)，为棕色油状物。将残余物用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃处向Ph3PMeBr(267.57mg，749.02μmol，2.5当量)于THF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(84.05mg，749.02μmol，2.5当量)。将反应在0℃处搅拌10min，然后在20℃处搅拌20min。在0℃处滴加12B(100mg，299.61μmol，1当量)于THF(1.5mL)中的溶液，并将反应在20℃处搅拌再0.5h。完成后，将反应用H2O(20mL)和EA(50mL)稀释。将水相用EA(60mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝12:1至5:1)纯化，得到13B(90mg，271.25μmol，90.54％收率，100％纯度)，为棕色油状物。
将13B(220mg，663.06μmol，1当量)和NH3·H2O(24.38g，194.75mmol，26.79mL，28％纯度，293.71当量)于二噁烷(10mL)中的混合物在钢制密封管中在100℃处搅拌72h。将混合物真空浓缩得到残余物，为棕色油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝200:1至100:2)纯化，得到13B(350mg，1.09mmol，81.96％收率，97％纯度，来自平行的2个批次)，为棕色油状物。
在20℃处向14B(350mg，1.12mmol，1当量)于THF(12mL)中的溶液中添加9-BBN(固体，二聚体，542.35mg，2.24mmol，2当量)。将混合物脱气，然后在50℃处搅拌2h。将反应冷却至20℃并用K3PO4(1.19g，5.60mmol，5当量)于H2O(1.2mL)中的溶液处理。继续再搅拌30min。向混合物中添加3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(586.51mg，1.68mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(81.99mg，112.05μmol，0.1当量)。将混合物脱气，在60℃处再搅拌15h，并用EA(50mL)和水(30mL)稀释。将水相用EA(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，为棕色油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝200:1至20:1)纯化，得到15B(360mg，611.84μmol，54.61％收率，91％纯度)，为棕色固体。然后将产物通过反相HPLC(中性条件)(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：46％-76％，11min)纯化，得到15B(350mg，647.14μmol，80.58％收率，99％纯度)，为白色固体。
在20℃处向15B(350mg，653.67μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(水溶液，4M，5mL，30.60当量)。将反应在20℃处搅拌5h，然后真空浓缩，得到粗产物(315mg，HCl盐)，为棕色油状物。将粗产物(280mg)通过反相HPLC(柱：Agela DuraShell150mm_25mm_5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-30％，8min)纯化，得到2(160mg，322.99μmol，61.35％收率)，为白色固体。MS:(ESI)：C23H24BrN6O2的m/z计算值为495.11[M+H]+，实测值为495.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.79(s,1H),8.27(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),5.05(s,1H),4.67(d,J＝6.8Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.20-2.96(m,2H),2.41-2.26(m,1H),1.88(ddd,J＝6.3,11.0,13.9Hz,1H),1.46-1.33(m,2H),0.74-0.55(m,1H)。
实施例2
化合物3和4
Figure BDA0003347276460000961
在0℃处将TMEDA(5.65g，48.65mmol，7.34mL，1.5当量)添加到CuI(339.73mg，1.78mmol，0.055当量)于THF(125mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌5min，然后冷却至-78℃。添加乙烯基溴化镁(1M的THF溶液，48.65mL，1.5当量)的溶液，并将混合物在-78℃处搅拌20min。添加TMSCl(4.23g，38.92mmol，4.94mL，1.2当量)，随后添加1C(5g，32.43mmol，1当量)于THF(35mL)中的溶液。将混合物在-78℃处搅拌3h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将反应通过NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭，并将混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至10:1)纯化，得到2C(3.8g，18.77mmol，57％收率)，为黄色油状物。
在0℃处将NaBH4(151.3mg，4.00mmol，2当量)添加到2C(364.4mg，2mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌0.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物通过丙酮(5mL)淬灭，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物用盐水(50mL)稀释，然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)纯化，得到3C(260.0mg，1.41mmol，71％收率)，为无色油状物。
将9-BBN二聚体(181.5mg，750.00μmol，1.5当量)添加到3C(92.1mg，0.5mmol，1当量)于THF(5mL)中的混合物中。将混合物在Ar气氛下在50℃处搅拌1h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(530.7mg，2.50mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液。在室温处搅拌0.5h后，添加3-溴-2-氯-7-碘-喹啉(Q2，221.0mg，600.00μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(36.6mg，50.00μmol，0.1当量)。将烧瓶脱气数次，然后在Ar气氛下在50℃处搅拌11.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到4C(146mg，342.14μmol，68％收率)，为黄色胶状物。
在20℃处向4C(0.2g，468.68μmol，1当量)于ACN(4mL)中的溶液中添加IBX(196.86mg，703.02μmol，1.5当量)，并将反应在60℃处搅拌2h。然后将混合物冷却至20℃并过滤。将收集的固体用乙腈洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝10:1至2:1)纯化，得到5C(0.17g，400.27μmol，85.40％收率)，为白色固体。
在-78℃处向5C(200mg，470.90μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加LDA(2M的THF溶液，0.3mL，1.27当量)。将反应在-78℃处搅拌0.5h，然后添加二甲基(亚甲基)碘化铵(5a)(348.48mg，1.88mmol，4当量)。将混合物在-78℃处搅拌0.5h，然后温热至室温并搅拌11.5h。然后在室温处添加CH3I(0.89g，6.27mmol，390.35μL，13.32当量)，并将混合物再搅拌3h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将混合物通过10％NaHCO3(水溶液，5mL)淬灭并搅拌0.5h。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3(水溶液，20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过真空硅胶柱色谱法(SiO2，PE:EA＝15:1至5:1)纯化，得到6C(120mg，219.82μmol，46.68％收率，80％纯度)，为白色固体。
在-78℃处向6C(854mg，1.96mmol，1当量)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加CeCl3·7H2O(801.43mg，2.15mmol，204.45μL，1.1当量)。将混合物在相同的温度处搅拌10min，然后添加NaBH4(81.38mg，2.15mmol，1.1当量)。将混合物在-78℃处搅拌并再搅拌10min。将混合物温热至0℃并在0℃处搅拌10min。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，5mL)淬灭，并将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝8:1至3:1)纯化，得到7C(654mg，894.38μmol，45.7％收率，60％纯度)，为棕色固体。
在20℃处向三苯基膦(896.73mg，3.42mmol，2.5当量)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(315.02mg，2.05mmol，1.5当量)和7C(600mg，1.37mmol，1当量)于THF(12mL)中的溶液中添加DIAD(636.02mg，3.15mmol，611.56μL，2.3当量)。在室温处搅拌5h后，将混合物真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至8:1)纯化，得到8C(600mg，1.02mmol，74.8％收率，98％纯度)，为棕色固体。
在20℃处在高压釜中将8C(500mg，870.63μmol，1当量)溶于NH3·H2O(10mL)和二噁烷(10mL)中。将混合物在140℃处搅拌48h，然后浓缩得到棕色残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝40:1至10:1)纯化，得到9C(70mg，14.49％收率)和9C-a(280mg，449.73μmol，51.6％收率，86％纯度)。
在20℃处向9C(60mg，108.13μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.50mL当量)。将混合物在20℃处搅拌4h，然后浓缩。将残余物通过NH3·H2O中和以达到pH～8，然后通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：31％-71％，8min)纯化，得到3(35mg，67.72μmol，62.6％收率，99.6％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H22BrClN5O2的m/z计算值为516.1[M+H]+，实测值为516.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.92(s,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.68(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.95(br s,2H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),5.44(br d,J＝9.3Hz,1H),5.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.98(br s,1H),4.91(d,J＝3.5Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),4.31(br s,1H),3.96(br s,1H),3.31-3.24(m,1H),3.07-2.85(m,2H),2.07-1.77(m,2H)。
在20℃处向9C-a(80mg，149.41μmol，1当量)于THF(4.5mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.25mL，55.49当量)。将混合物在20℃处搅拌4h，然后浓缩。将残余物通过NH3·H2O中和以达到pH～8，然后通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8min)纯化，得到4(45mg，89.48μmol，60％收率，98.5％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H24BrN6O2的m/z计算值为495.1、497.1[M+H]+，实测值为495.2、497.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.06(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝3.5Hz,1H),6.64(d,J＝3.8Hz,1H),5.57(br d,J＝9.3Hz,1H),5.10(br s,1H),4.54(s,1H),4.44(dd,J＝4.9,9.2Hz,1H),4.08(br d,J＝2.8Hz,1H),3.07-2.85(m,2H),2.69(br s,1H),2.15-1.84(m,2H)。
实施例3
化合物5和6
Figure BDA0003347276460001001
在0℃处将TMEDA(5.65g，48.65mmol，7.34mL，1.5当量)添加到CuI(339.73mg，1.78mmol，0.055当量)于THF(125mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌5min，然后冷却至-78℃。添加乙烯基溴化镁(1M的THF溶液，48.65mL，1.5当量)的溶液，并将混合物在-78℃处搅拌20min。添加TMSCl(4.23g，38.92mmol，4.94mL，1.2当量)，随后添加1D(5g，32.43mmol，1当量)于THF(35mL)中的溶液。将混合物在-78℃处搅拌3h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将反应通过NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭，并将混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至10:1)纯化，得到2D(3.8g，18.77mmol，57％收率)，为黄色油状物。
在0℃处将NaBH4(151.3mg，4.00mmol，2当量)添加到2D(364.4mg，2mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的混合物中。将混合物在0℃处搅拌0.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物通过丙酮(5mL)淬灭，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物用盐水(50mL)稀释，然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)纯化，得到3D(260.0mg，1.41mmol，71％收率)，为无色油状物。
将9-BBN二聚体(181.5mg，750.00μmol，1.5当量)添加到3D(92.1mg，0.5mmol，1当量)于THF(5mL)中的混合物中。将混合物在Ar下在50℃处搅拌1h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(530.7mg，2.50mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液。在室温处搅拌0.5h后，添加Q2(221.0mg，600.00μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(36.6mg，50.00μmol，0.1当量)。将烧瓶脱气数次，然后在Ar下在50℃处搅拌11.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到4D(146mg，342.14μmol，68％收率)，为黄色胶状物。
在20℃处向4D(0.2g，468.68μmol，1当量)于ACN(4mL)中的溶液中添加IBX(196.86mg，703.02μmol，1.5当量)，并将混合物在60℃处搅拌2h。然后将混合物冷却至20℃并过滤。将收集的固体用ACN洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝10:1至2:1)纯化，得到5D(0.17g，400.27μmol，85.40％收率)，为白色固体。
在-78℃处向5D(200mg，470.90μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加LDA(2M的THF溶液，0.3mL，1.27当量)。将混合物在-78℃处搅拌0.5h，然后添加二甲基(亚甲基)碘化铵(5a)(348.48mg，1.88mmol，4当量)。将混合物在-78℃处搅拌0.5h。然后将混合物温热至室温并搅拌11.5h。在室温处添加CH3I(0.89g，6.27mmol，390.35μL，13.32当量)，并将混合物再搅拌3h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将反应通过10％NaHCO3(水溶液，5mL)淬灭并搅拌0.5h。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3(水溶液，20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过真空硅胶柱色谱法(SiO2，PE:EA＝15:1至5:1)纯化，得到6D(120mg，219.82μmol，46.7％收率，80％纯度)，为白色固体。
在-78℃处向6D(854mg，1.96mmol，1当量)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加CeCl3.7H2O(801.43mg，2.15mmol，204.45μL，1.1当量)。将混合物在相同的温度处搅拌10min。在-78℃处添加NaBH4(81.38mg，2.15mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌10min。将混合物温热至0℃，然后在0℃处搅拌10min。将反应用NH4Cl(饱和水溶液。5mL)淬灭，并将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝8:1至3:1)纯化，得到7D(654mg，894.38μmol，45.7％收率，60％纯度)，为棕色固体。
在20℃处向三苯基膦(896.73mg，3.42mmol，2.5当量)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(315.02mg，2.05mmol，1.5当量)和7D(600mg，1.37mmol，1当量)于THF(12mL)中的溶液中添加DIAD(636.02mg，3.15mmol，611.56μL，2.3当量)。在室温处搅拌5h后，将混合物真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至8:1)纯化，得到8D(600mg，1.02mmol，74.8％收率，98％纯度)，为棕色固体。
在20℃处在高压釜中将8D(500mg，870.63μmol，1当量)溶于NH3·H2O(10mL)和二噁烷(10mL)中。将混合物在140℃处搅拌48h，然后浓缩得到棕色残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝40:1至10:1)纯化，得到9D(70mg，14.5％收率)和9D-a(280mg，449.73μmol，51.6％收率，86％纯度)。
在室温处向9D-a(45mg，84.04μmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加PtO2(3.82mg，16.81μmol，0.2当量)。将混合物真空脱气并用H2(15psi)吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下在室温处搅拌6h，然后经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝20:1至7:1)纯化，得到10D-a和10D-b(35mg)的混合物，为白色固体。异构体的比率基于SFC分析为约2:1。将混合物通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALCELOD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：45％)纯化，得到10D-a(保留时间：3.471min)(20mg，43.62μmol，57.1％收率)，为白色固体，和10D-b(保留时间：2.779min)(14mg，30.53μmol，40.0％收率)，为白色固体。10D-a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.27-7.13(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝3.4Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.61-4.46(m,2H),3.14-2.92(m,1H),2.83(br dd,J＝8.8,14.2Hz,1H),2.26(dt,J＝6.6,11.4Hz,1H),2.09-1.97(m,2H),1.54(s,3H),1.57-1.51(m,1H),1.30(s,3H),0.81(br d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:(ESI)：C26H31N6O2的m/z计算值为459.2[M+H]+，实测值为459.2。10D-b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,2H),7.14(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.7Hz,1H),5.38(t,J＝7.5Hz,1H),4.99(t,J＝6.7Hz,1H),4.59(t,J＝7.1Hz,1H),2.90-2.66(m,3H),2.39-2.22(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.49(s,3H),1.35(s,3H),0.65(d,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:(ESI)：C26H31N6O2的m/z计算值为459.2[M+H]+，实测值为459.2。
在室温处向10D-a(20mg，43.62μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.5mL的H2O溶液)。将混合物在室温处搅拌12h。然后将混合物真空浓缩得到残余物。将混合物用NH3·H2O中和至pH9。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化，得到5(12mg，28.53μmol，65.4％收率，99.5％纯度)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.27-7.13(m,2H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),4.36(dd,J＝6.3,9.0Hz,1H),3.97(dd,J＝3.9,6.1Hz,1H),3.04-2.77(m,2H),2.06-1.77(m,3H),1.71-1.60(m,1H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS:(ESI)：C23H27N6O2的m/z计算值为419.5[M+H]+，实测值为419.2。
在20℃处向10D-b(14mg，30.53μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.5mL的水溶液)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物真空浓缩得到残余物。将残余物用NH3·H2O中和至pH 9。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化，得到6(7mg，16.54μmol，54.17％收率，98.88％纯度)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,1H),7.20-7.09(m,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.8Hz,1H),4.86(br s,1H),4.76-4.68(m,1H),3.95(t,J＝7.3Hz,1H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H),2.71-2.57(m,1H),2.24-2.09(m,1H),2.08-1.78(m,2H),0.58(d,J＝7.5Hz,3H)。LCMS:(ESI)：C23H27N6O2的m/z计算值为419.5[M+H]+，实测值为419.2。
实施例4
化合物7和8
Figure BDA0003347276460001051
在-15℃处将氯(异丙基)镁(2M，449.41μL，2当量)滴加到4-溴-1,2-二氯-苯(203.04mg，898.83μmol，2当量)于THF(1mL)中的溶液中。将混合物在-15℃处搅拌10min，然后温热至0℃。将混合物在0℃处搅拌1h。在-20℃处添加12B(150mg，449.41μmol，1当量)于THF(1.5mL)中的溶液，并将混合物在0℃处搅拌20min。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝2:1)。完成后，将反应用NH4Cl(饱和水溶液，2mL)淬灭并用EA(2×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至6:1)纯化，得到两种异构体，(R或S)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-a)(60mg，92.35μmol，20％收率)，为白色固体，和(S或R)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-b)(70mg，110.66μmol，24％收率)，为白色固体。
化合物2E-a：LCMS:(ESI)：C22H21Cl3N3O3的m/z计算值为482.05[M+H]+，实测值为481.7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.35(m,2H),7.30(d,J＝3.5Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),5.84(s,1H),5.49(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(s,1H),4.68(d,J＝7.5Hz,1H),4.44(s,1H),1.94(br dd,J＝4.7,9.2Hz,1H),1.46(s,3H),1.32-1.28(m,2H),1.15(s,3H)。化合物2E-b：LCMS:(ESI)：C22H21Cl3N3O3的m/z计算值为482.05[M+H]+，实测值为481.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.26(br s,1H),7.09(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),5.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.59(d,J＝6.2Hz,1H),5.35(d,J＝6.2Hz,1H),4.81(s,1H),4.67(d,J＝7.5Hz,1H),1.66(br dd,J＝4.4,9.3Hz,2H),1.59-1.57(m,6H),1.10(s,1H),0.56(br dd,J＝6.5,8.5Hz,1H)。
将NH3·H2O(728.00mg，5.82mmol，0.8mL，28％纯度，46.61当量)添加到(2E-a)(60mg，124.80μmol，1当量)于二噁烷(1.2mL)中的溶液中。将混合物在100℃处搅拌16h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝1:1)。完成后，将混合物用EA(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物，该残余物为(R或S)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-a)(68mg，粗品)，为淡黄色固体。LCMS:(ESI)：C22H23Cl2N4O3的m/z计算值为461.11[M+H]+，实测值为461.0。
由(S或R)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-b)(70mg，145.60μmol，1当量)通过相同的程序得到(S或R)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-b)(67mg，粗品)，为淡黄色固体。LCMS:(ESI)：C22H23Cl2N4O3的m/z计算值为461.11[M+H]+，实测值为461.1。
将HCl(4M，水溶液，0.75mL，20.35当量)添加到(3E-a)(68mg，147.40μmol，1当量)于THF(1.5mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌16h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将反应混合物通过NH4OH(25重量％，1mL)淬灭，然后浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％，8min)和SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：45％)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[(R或S)-(3,4-二氯苯基)-羟基-甲基]双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(7)(15mg，35.29μmol，99％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C19H19Cl2N4O3的m/z计算值为421.08[M+H]+，实测值为421.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.46(q,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),4.83(br s,1H),4.74(br d,J＝6.5Hz,1H),4.58(s,1H),3.88(br d,J＝6.5Hz,1H),1.62(brd,J＝9.3Hz,1H),1.48(br s,1H),1.16-1.08(m,1H)。
由(S或R)-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧杂三环壬烷-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-b)(67mg，粗品)通过相同的程序并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％，8min)和SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：45％)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[(S或R)-(3,4-二氯苯基)-羟基-甲基]双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(8)(19mg，44.65μmol，99％纯度)，为白色固体。化合物8：LCMS:(ESI)：C19H19Cl2N4O3的m/z计算值为421.08[M+H]+，实测值为421.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)(溶剂峰下的信号未列出)δ:8.08(br s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42(br s,1H),7.31(brs,1H),6.58(br s,1H),5.17(br s,1H),3.78(br s,1H),1.52-1.39(m,2H),0.38(br s,1H)。
实施例5
化合物9
Figure BDA0003347276460001081
向(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(1F)(3.67g，20.0mmol，1当量，HCl盐)和2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(1F-a)(3.82g，20.0mmol，1当量)于EtOH(80mL)中的溶液中添加TEA(6.07g，60mmol，8.4mL，3当量)。将混合物回流24h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物真空浓缩得到残余物。将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(50mL)中，然后用EtOAc(9×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品2F(5.8g)，为黄色胶状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
向2F(5.8g，粗品)和2,2-二甲氧基丙烷(4.26g，40.8mmol，5.0mL，2当量)于丙酮(60mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(388.9mg，2.0mmol，0.1当量)。将混合物在室温处搅拌2h，然后回流24h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过Et3N(0.7mL)淬灭，然后减压浓缩得到残余物。将残余物用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)处理。将所得混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(PE:EA＝5:1至1:1)纯化，得到[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(3F)(4.25g，65％收率，从1F开始2步)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C15H19ClN3O3 324.11的m/z计算值为[M+H]+，实测值为324.2。
向PPh3(6.72g，25.6mmol，2当量)和咪唑(1.83g，26.9mmol，2.1当量)于THF(60mL)中的溶液中添加I2(6.51g，25.6mmol，2当量)。将混合物在N2下在室温处搅拌15min，然后添加3F(4.15g，12.8mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液。将混合物在N2下在室温处搅拌1.5h。通过TLC监测反应进程(PE:E＝5:1)。完成后，将反应用饱和Na2S2O3溶液(100mL)淬灭，然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1至5:1)纯化，得到7-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(碘甲基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4F)(4.16g，70％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C15H18ClIN3O2的m/z计算值为434.01[M+H]+，实测值为434.0。
在0℃处将tBuOK(697.0mg，6.2mmol，1当量)的THF(8mL)溶液滴加到4F(2.69g，6.2mmol，1当量)和THF(30mL)的混合物中。将混合物在0℃处搅拌0.5h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将反应用饱和NH4Cl(50mL)水溶液淬灭。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将分离的有机相合并并用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(EA:PE＝8:1)纯化，得到7-[(3aR,6R,6aS)-2,2-二甲基-4-亚甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5F)(1.9g，94％收率)，为无色泡沫。LCMS:(ESI)：C15H17ClN3O2的m/z计算值为306.10[M+H]+，实测值为306.1。
将K2OsO4·2H2O(75.32mg，204.41μmol，0.025当量)添加到5F(2.5g，8.2mmol，1当量)和NMO(1.9g，16.4mmol，2当量)于丙酮(40mL)和H2O(8mL)的混合溶剂中的混合物中。将混合物在室温处搅拌20h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝5:1)。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA:EtOH＝30:10:1)纯化，得到(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(6F)(2.51g，90％收率)，为浅黄色泡沫。LCMS:(ESI)：C15H19ClN3O4的m/z计算值为340.11[M+H]+，实测值为340.0。
在室温处将苯甲酰氯(297.87mg，2.12mmol，246.17μL，1.2当量)滴加到6F(600mg，1.77mmol，1当量)、DMAP(21.6mg，176.6μmol，0.1当量)和Et3N(536.1mg，5.3mmol，737.4μL，3当量)于DCM(10mL)中的混合物中。将混合物在室温处搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(EA:PE＝3:1)纯化，得到[(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]苯甲酸甲酯(7F)(743mg，94％收率)，为白色泡沫。LCMS:(ESI)：C22H23ClN3O5的m/z计算值为444.13[M+H]+，实测值为444.1。
在0℃处将DAST(435.76mg，2.70mmol，357.18μL，2当量)添加到7F(600mg，1.35mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃处搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应用饱和NaHCO3(水溶液，10mL)淬灭。将混合物用DCM(2×20mL)萃取。将分离的有机相合并并用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝8:1)纯化，得到8F和8F-a的混合物(200mg，8:8a＝1:2)，为白色泡沫。8F：LCMS(ESI)：C22H22ClFN3O4的m/z计算值为446.13[M+H]+，实测值为446.2；以及8F-a：LCMS(ESI)：C22H21ClN3O4的m/z计算值为426.12[M+H]+，实测值为26.2。
将8F:8a-F(＝1:2，50.00mg)和NH3·H2O(1.7mL，25重量％)于二噁烷(10mL)中的混合物在100℃处加热16h。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到粗品9F，为无色胶状物(粗品，32mg)。LCMS:(ESI)：C15H20FN4O3的m/z计算值为323.15[M+H]+，实测值为323.2。
将9F(粗品90mg)、DMF-DMA(133.1mg，1.1mmol，148.4μL，4当量)和THF(2mL)的混合物在60℃处搅拌48h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物浓缩，得到粗品10F(粗品，90mg)为黄色胶状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将p-TsCl(159.12mg，834.63μmol，3当量)添加到10F(105mg，278.2μmol，1当量)、TEA(140.8mg，1.4mmol，194μL，5当量)、DMAP(3.4mg，27.8μmol，0.1当量)和DCM(1mL)的混合物中。将混合物在15℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到[(3aS,4S,6R,6aS)-6-[4-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]4-甲基苯磺酸甲酯(11F)(58mg)，为黄色泡沫。LCMS:(ESI)：C25H31FN5O5S的m/z计算值为532.20[M+H]+，实测值为532.1。
将11F(58mg，109.10μmol，1当量)、2-氨基-3-溴-喹啉-7-醇(Q3)(39.1mg，163.7μmol，1.5当量)和Cs2CO3(106.7mg，327.3μmol，3当量)于DMF(1mL)中的混合物在70℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用EA(2×20mL)萃取。将分离的有机相合并并用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH:Et3N＝30:1:0.3)纯化，得到粗产物(30mg)。将粗产物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：45％)进一步纯化，得到7-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基]-3-溴-喹啉-2-胺(12F)(18mg，26％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H25BrFN6O3的m/z计算值为543.12[M+H]+，实测值为543.2。
在室温处将HCl(4M，1mL，120.75当量)添加到12F(18mg，33.1μmol，1当量)和THF(2mL)的混合物中。将混合物在室温处搅拌，并通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。添加NH3·H2O(0.1mL)添加以中和残余物。将得到的混合物溶于MeCN:H2O＝1:1(3mL)中，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：27％-57％，8min)纯化，得到(1S,2S,3S,5R)-3-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-环戊烷-1,2-二醇(9)(9mg，54％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C21H21BrFN6O3的m/z计算值为503.08[M+H]+，实测值为503.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.59(d,J＝3.7Hz,1H),5.19-5.06(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.53-4.35(m,3H),2.76-2.45(m,2H)。
实施例6
化合物10
Figure BDA0003347276460001131
将1(20.1mg，40.4μmol，1当量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(15.2mg，121.1μmol，16.9μL，3当量)、K3PO4(25.7mg，121.1μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(2.9mg，4.0μmol，0.1当量)于二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中的混合物在Ar下在90℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物通过过滤元件过滤。将滤液通过酸性制备型HPLC(柱：enusil ASB Phenyl 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化，然后通过碱性制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-甲基-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇(10)(5.4mg，31％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H29N6O2的m/z计算值为433.23[M+H]+，实测值为433.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.14(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),6.60(d,J＝3.7Hz,1H),5.07-4.98(m,1H),4.52(t,J＝7.0Hz,1H),3.94(d,J＝6.4Hz,1H),2.92-2.71(m,2H),2.29(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.99-1.80(m,3H),1.25(s,3H)。
实施例7
化合物11
Figure BDA0003347276460001141
在0℃处将叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(30.00g，137.46mmol，31.58mL，1.5当量)滴加到(1S,4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-酮(1H)(10g，91.64mmol，1当量)、DMAP(1.12g，9.16mmol，0.1当量)和TEA(18.55g，183.27mmol，25.51mL，2当量)于DCM(150mL)中的混合物中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将反应通过NaHCO3(饱和水溶液，20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝15:1至5:1)纯化，得到(1S,4R)-2-氧代-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸叔丁酯(2H)(16.5g，78.86mmol，86％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C11H15NNaO3的m/z计算值为232.09[M+Na]+，实测值为232.0。
将m-CPBA(19.41g，95.58mmol，85％纯度，4当量)添加到2H(5g，23.90mmol，1当量)于DCE(150mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌96h。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将反应通过Na2S2O3(饱和水溶液，10mL)淬灭并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝30:1至5:1)纯化，得到(4S,5R,6R,7S)-8-氧代-14-氧杂-11-氮杂三环辛烷-11-羧酸叔丁酯(3H)(4.6g，14.30mmol，60％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C11H15NNaO4的m/z计算值为248.09[M+Na]+，实测值为247.9。
在0℃处将NaBH4(2.65g，69.93mmol，5当量)分批添加到3H(4.5g，13.99mmol，1当量)于MeOH(120mL)中的溶液中。将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝1:1)。完成后，将混合物通过10％乙酸于MeOH中的溶液中和，然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝15:1至3:1)纯化，得到N-[(1S,2R,4R,5R)-4-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4H)(2.35g，10.25mmol，71％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.79(br d,J＝7.5Hz,1H),4.29(br s,1H),3.93(br d,J＝10.3Hz,1H),3.69(td,J＝3.5,10.1Hz,1H),3.44(s,2H),2.42(br d,J＝9.0Hz,1H),2.19-2.06(m,1H),1.78(br s,1H),1.46(s,9H),1.43(br s,1H)。
向NaOH(1M，88mL，9.17当量)于H2O中的溶液中添加4H(2.2g，9.60mmol，1当量)。将混合物在75℃处搅拌2h。将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将反应混合物通过H型离子交换树脂淬灭(pH至～8)，然后过滤。将滤液减压浓缩得到残余物，得到(1R,2R,3R,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(5H)(2.13g，粗品)，为黄色固体。
将1-氟-2,4-二硝基-苯(5H-a)(1.61g，8.66mmol，1.09mL，1当量)和Na2CO3(917.36mg，8.66mmol，1当量)添加到5H(1.93g，8.66mmol，1当量，粗品)于DMF(20mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到(1R,2R,3R,5R)-3-(2,4-二硝基苯胺基)-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(6H)(1.3g，4.07mmol，47％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C12H16N3O7的m/z计算值为314.09[M+H]+，实测值为313.9。
将氯-[氯(二异丙基)甲硅烷基]氧基-二异丙基-硅烷(6H-a)(1.44g，4.56mmol，1.46mL，1.1当量)滴加到6H(1.3g，4.15mmol，1当量)于吡啶(15mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将混合物浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至5:1)纯化，得到(6aR,8R,9R,9aR)-8-(2,4-二硝基苯胺基)-2,2,4,4-四异丙基-6,6a,7,8,9,9a-六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅环辛-9-醇(7H)(1.62g，2.91mmol，70％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C24H42N3O8Si2的m/z计算值为556.24[M+H]+，实测值为556.1。
在0℃处将DAST(555.89mg，3.10mmol，455.65μL，90％纯度，1.5当量)添加到7H(1.15g，2.07mmol，1当量)于DCM(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝3:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝40:1至15:1)纯化，得到(6aR,8R,9S,9aR)-N-(2,4-二硝基苯基)-9-氟-2,2,4,4-四异丙基-6,6a,7,8,9,9a-六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅环辛-8-胺(8H)(630mg，508.28μmol，24％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C24H41FN3O7Si2的m/z计算值为558.24[M+H]+，实测值为558.3。
将NH4F(470.63mg，12.71mmol，25当量)添加到8H(630mg，508.28μmol，1当量)于MeOH(23mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝200:1至100:1)纯化，得到(1R,2S,3R,5R)-3-(2,4-二硝基苯胺基)-2-氟-5-(羟甲基)环戊酮(9H)(135mg，398.25μmol，78％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C12H15FN3O6的m/z计算值为316.09[M+H]+，实测值为315.9。
将Amberlite IRA 400(OH-)树脂(2.2g)添加到9H(135mg，428.23μmol，1当量)于丙酮(3.8mL)和H2O(1.9mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物过滤并用洗涤水(2mL)。添加HCl(1N，0.8mL)，并将溶液用EA(3×5mL)洗涤。将混合物减压浓缩，得到(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-2-氟-5(羟甲基)环戊酮(10H)(97mg，粗品，HCl盐)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(br s,3H),4.91-4.68(m,1H),3.61-3.49(m,1H),3.49-3.30(m,2H),2.15(td,J＝8.4,13.2Hz,1H),1.95(br d,J＝5.3Hz,1H),1.33(td,J＝9.3,13.2Hz,1H)。
将Et3N(181.53mg，1.79mmol，249.70μL，3当量)和2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(10H-a)(114.22mg，597.98μmol，1当量)添加到10H(185mg，597.98μmol，1当量，HCl)于EtOH(3mL)中的溶液中。将混合物在80℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化，得到(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-5-(羟甲基)环戊酮(11H)(144mg，504.02μmol，84％收率)，为黄色油状物。LCMS:(ESI)：C12H14ClFN3O2的m/z计算值为286.07[M+H]+，实测值为285.9。
在0℃处将4-甲苯磺酰氯(80.08mg，420.02μmol，1.2当量)添加到11H(100mg，350.02μmol，1当量)于吡啶(0.5mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝20:1至1:2)纯化，得到[(1R,2R,3S,4R)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-2-羟基-环戊基]4-甲基苯磺酸甲酯(12H)(57mg，129.58μmol，37％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C19H20ClFN3O4S的m/z计算值为440.08[M+H]+，实测值为440.0。
将Cs2CO3(148.88mg，456.94μmol，3当量)添加到12H(67mg，152.31μmol，1当量)和2-氨基-3-溴-喹啉-7-醇(36.41mg，152.31μmol，1当量)(Q3)于DMF(0.5mL)中的混合物中。将混合物在25℃处搅拌15h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将混合物用水(5mL)稀释并用EA(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到(1R,2S,3R,5R)-5-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-3-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-环戊酮(13H)(41mg，79.94μmol，52％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C21H19BrClFN5O2的m/z计算值为508.03[M+H]+，实测值为508.0。
将NH3·H2O(4.55g，36.35mmol，5mL，28％纯度，526.34当量)添加到13H(35mg，69.07μmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中。将混合物在100℃处搅拌48h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：26％-56％，8min)纯化，得到(1R,2S,3R,5R)-5-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-3-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-环戊酮(11)(12mg，24.25μmol，35％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C21H21BrFN6O2的m/z计算值为487.08[M+H]+，实测值为487.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),5.37-5.11(m,2H),4.40(td,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.28(br dd,J＝4.6,8.4Hz,2H),2.62(br d,J＝7.8Hz,2H),2.08-1.96(m,1H)。
实施例8
化合物12
Figure BDA0003347276460001191
向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(180mg，572.6μmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(304.9mg，1.3mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌2h并冷却至20℃。添加K3PO4(607.7mg，2.9mmol，5当量)和H2O(0.6mL)。将混合物在20℃处搅拌0.5h。然后添加7-溴喹啉-2-胺(153.3mg，687.1μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(41.9mg，57.3μmol，0.1当量)。将混合物在70℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释。将混合物用EA(3×20mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，得到7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(2J)(175mg，64.5％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H31N6O2的m/z计算值为459.25[M+H]+，实测值为459.4。
将2J(230mg，501.58μmol，1当量)、HCl(4M，3mL)和THF(6mL)的混合物在室温处搅拌6h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩，得到固体。将固体用MeCN:H2O(10:1，6mL)洗涤，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(12)，为盐酸盐(白色固体，180mg，72％收率)。LCMS:(ESI)：C23H27N6O2的m/z计算值为419.22[M+H]+，实测值为419.3。1H NMR(CD3OD)δ:8.31(d,J＝9.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.5Hz,1H),5.19-5.07(m,1H),4.61-4.49(m,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,1H),3.02-2.78(m,2H),2.17-1.80(m,4H),1.25(s,3H)。
实施例9
化合物13
Figure BDA0003347276460001201
将NH3·H2O(20mL，28重量％)添加到4-氯-7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-20,21-二氧杂三环壬烷-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(13B)(788mg，2.37mmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的溶液中。将混合物在100℃处搅拌48h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001202
12g Sepa
Figure BDA0003347276460001203
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～8％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧杂三环壬烷-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B)(773mg，2.03mmol，85％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C17H21N4O2的m/z计算值为313.16[M+H]+，实测值为312.9。
将9-BBN二聚体(1.05g，4.32mmol，2.7当量)添加到14B(500mg，1.60mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中，并将混合物在Ar气氛下在50℃处搅拌3.5h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(1.70g，8.00mmol，5当量)的H2O(1mL)溶液。将所得混合物在25℃处搅拌0.5h，然后添加7-溴喹啉-2-胺(Q5)(357.06mg，1.60mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(117.12mg，160.07μmol，0.1当量)。将混合物用Ar(3x)吹扫，然后在72℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLCCombi-快速反相C-18柱色谱法(在75mL/min下10％～60％CH3CN/水(1mL/3L NH3·H2O的水溶液))纯化，得到7-[2-[(20S,21R,22S,23R,25R)-21-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-24,24-二甲基-32,33-二氧杂三环壬烷-25-基]乙基]喹啉-2-胺(2K)(446mg，976.92μmol，19％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H29N6O2的m/z计算值为457.23[M+H]+，实测值为457.1。
向2K(446mg，976.92μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，5mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝5:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物(400mg，粗品，HCl盐)，为棕色固体。将该残余物(200mg)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[2-(2-氨基-7-喹啉基)乙基]双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(13)(115mg，274.39μmol，58％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25N6O2的m/z计算值为417.2[M+H]+，实测值为417.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.18(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.01(d,J＝3.8Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.60(br d,J＝6.5Hz,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,1H),3.12-2.87(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.47(t,J＝4.3Hz,1H),1.39(dd,J＝3.3,8.5Hz,1H),0.68(dd,J＝5.3,7.0Hz,1H)。
实施例10
化合物14
Figure BDA0003347276460001221
向1(40mg，80.4μmol，1当量)于二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加K2CO3(27.8mg，201.05μmol，2.5当量)、环丙基硼酸(17.3mg，201.1μmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(5.9mg，8.0μmol，0.1当量)。将混合物在Ar气氛下在100℃处搅拌16h。通过LC-MS监测反应。完成后，将混合物过滤。将滤饼用二噁烷/水(5:1)(4mL)洗涤。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件；水(0.05％HCl)-ACN，柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um，开始：10，结束：30，梯度时间(min)：7min，100％B保持时间(min)：0，流速(ml/min)：35)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-环丙基-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(14)(24mg，45.05μmol，56.0％收率，99.8％纯度，2HCl)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H31N6O2的m/z计算值为459.24[M+H]+，实测值为459.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝3.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.40-7.44(m,1H),6.90-6.93(m,1H),5.08-5.16(m,1H),4.52-4.58(m,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,1H),2.81-3.00(m,2H),1.97-2.14(m,2H),1.81-1.96(m,3H),1.25(s,3H),1.11-1.17(m,2H),0.80-0.85(m,2H)。
实施例11
化合物15
Figure BDA0003347276460001231
向[(10S,11R,12S,13R,15R)-11-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-20,21-二氧杂三环壬烷-15-基]甲醇(11B)(500mg，1.49mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(1.51g，14.90mmol，2.1mL，10当量)、DMAP(36.4mg，298.0μmol，0.2当量)和4-甲苯磺酰氯(852.2mg，4.47mmol，3当量)。将混合物在25℃处搅拌16h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001232
12g
Figure BDA0003347276460001233
二氧化硅快速柱，在36mL/min下0～32％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到2L(420mg，831.5μmol，55.8％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25ClN3O5S的m/z计算值为490.11[M+H]+，实测值为490.1。
向2L(345mg，704.12μmol，1当量)和2-氨基-3-溴-喹啉-7-醇(Q3)(168.33mg，704.12μmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(688.25mg，2.11mmol，3.0当量)。将混合物在20℃处搅拌16h。通过TLC监测反应进程。然后将混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001234
12g
Figure BDA0003347276460001235
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～80％EA:PE梯度洗脱)纯化。得到3-溴-7-[[(19S,20R,21S,22R,24R)-20-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-30,31-二氧杂三环壬烷-24-基]甲氧基]喹啉-2-胺(3L)(280mg，482.7μmol，68％收率，96％纯度)，为浅黄色固体。LCMS:(ESI)：C25H25BrClN5O3的m/z计算值为558.07[M+H]+，实测值为557.9。
将3L(280mg，502.84μmol，1当量)和NH3·H2O(5mL，25重量％)于二噁烷(5mL)中的混合物在密封管中在100℃处加热48h。通过LCMS监测反应进程。然后将混合物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，8min)纯化。得到7-[[(19S,20R,21S,22R,24R)-20-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-31,32-二氧杂三环壬烷-24-基]甲氧基]-3-溴-喹啉-2-胺(4L)(140mg，247.48μmol，49.22％收率，95％纯度)，为浅黄色固体。LCMS:(ESI)：C25H26BrN6O3的m/z计算值为539.12[M+H]+，实测值为539.2。
向4L(140mg，260.5μmol，1.0当量)于THF(6mL)中的混合物中添加HCl(4M，2.6mL)。然后将混合物在20℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将溶液用NH3·H2O调节至pH＝8并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8min)纯化。得到(1R,2R,3S,4R,5S)-1-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(15)(74mg，146.2μmol，56％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C22H22BrN6O3的m/z计算值为497.09[M+H]+，实测值为497.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),6.66(d,J＝3.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.84-4.79(m,1H),4.61(s,1H),3.87(d,J＝10.3Hz,1H),3.78(d,J＝6.8Hz,1H),1.77-1.71(m,2H),0.92(br s,1H)。
实施例12
化合物16
Figure BDA0003347276460001251
将4-苄氧基吡啶-2-胺(11B)(100mg，499.4μmol，1当量)和Boc2O(119.9mg，549.4μmol，1.1当量)于t-BuOH(1.5mL)中的混合物在50℃处搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物冷却至室温并用EtOH(5mL)稀释。将沉淀过滤并高真空干燥，得到粗品2L(116mg，363.1μmol，72.7％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C17H21N2O3的m/z计算值为301.15[M+H]+，实测值为301.0。
在N2气氛下在17℃处向2L(116mg，386.2μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中分批添加NaH(23.2mg，579.3μmol，60％纯度，1.5当量)。添加完成后，将混合物搅拌10min。然后添加3-溴丙-1-炔(68.9mg，579.3μmol，49.9μL，1.5当量)，并将混合物在17℃处搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过添加H2O(3mL)淬灭并用EA(2×3mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001261
12g
Figure BDA0003347276460001262
二氧化硅快速柱，在36mL/min下0％～22％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到3M(110mg，312.1μmol，80.8％收率)，为浅黄色油状物。LCMS:(ESI)：C20H23N2O3的m/z计算值为339.16[M+H]+，实测值为339.0。
向3M(110mg，325.1μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加t-BuOK(43.8mg，390.1μmol，1.2当量)。将混合物在15℃处搅拌30min。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用H2O(3mL)稀释并用EA(2×3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001263
4g
Figure BDA0003347276460001264
二氧化硅快速柱，在36mL/min下0％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到4M(39mg，148.9μmol，45.8％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C15H15N2O的m/z计算值为239.11[M+H]+，实测值为238.9。
在N2气氛下向4M(2.3g，9.65mmol，1当量)于MeOH(60mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1g)。将混合物在H2(15Psi)下在15℃处搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物过滤并减压浓缩，得到粗品Q4(1.48g，粗品，85％纯度)，为黑色固体。LCMS:(ESI)：C8H9N2O的m/z计算值为149.06[M+H]+，实测值为149.2。
向[(10S,11R,12S,13R,15R)-11-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-20,21-二氧杂三环壬烷-15-基]甲醇(11B)(500mg，1.49mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(1.51g，14.90mmol，2.1mL，10当量)、DMAP(36.4mg，298.0μmol，0.2当量)和4-甲苯磺酰氯(852.2mg，4.47mmol，3当量)。将混合物在25℃处搅拌16h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001265
12g
Figure BDA0003347276460001266
二氧化硅快速柱，在36mL/min下0～32％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到2L(420mg，831.5μmol，55.8％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25ClN3O5S的m/z计算值为490.11[M+H]+，实测值为490.1。
向2L(500mg，1.02mmol，1当量)和Q4(181.4mg，1.22mmol，1.2当量)于DMF(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(997.5mg，3.06mmol，3当量)。将混合物在20℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用H2O(30mL)稀释并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001271
12g
Figure BDA0003347276460001272
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到7M(350mg，721.14μmol，70.67％收率，96％纯度)，为微黄色固体。LCMS:(ESI)：C24H25ClN5O3的m/z计算值为466.16[M+H]+，实测值为466.3。
向NH3·H2O(10mL，25重量％)和二噁烷(10mL)的溶液中添加7M(350mg，751.2μmol，1当量)。将混合物在密封管中在100℃处加热并搅拌40h。将混合物用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件：柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：28％-58％，8min)纯化，得到8M(226mg，491μmol，65.4％收率)，为浅黄色固体。LCMS:(ESI)：C24H27N6O3的m/z计算值为447.21[M+H]+，实测值为447.3。
向8M(226mg，506.16μmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3mL，23.71当量)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物用H2O(10mL)稀释并冻干，得到16(2HCl，245mg，505.5μmol，99.9％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C21H23N6O3的m/z计算值为407.18[M+H]+，实测值为407.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J＝7.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.76(d,J＝3.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.0Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.02(d,J＝3.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.85-4.80(m,2H),4.16(d,J＝10.3Hz,1H),3.93(d,J＝6.5Hz,1H),2.59(d,J＝1.0Hz,3H),1.84-1.72(m,2H),1.06-0.96(m,1H)。
实施例13
化合物17
Figure BDA0003347276460001281
向Rac-[(10S,11R,12R,13S)-15-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-21,22-二氧杂三环壬烷-11-基]甲醇(25mg，79.03μmol，1当量)于THF(2mL)中的混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(188.4mg，1.58mmol，210.0μL，20当量)，然后将混合物在60℃处搅拌24h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到化合物rac-N'-[7-[(13S,14R,15R,16S)-14-(羟甲基)-17,17-二甲基-25,26-二氧杂三环壬烷-18-基]吡咯并[2,3d]嘧啶-11-基]-N,N-二甲基-甲脒(2N)(26mg，70.0μmol，88.6％收率)，为棕色胶状物。LCMS:(ESI)：C19H26N5O3m/z计算值为372.20[M+H]+，实测值为372.1。
将4-甲苯磺酰氯(40.1mg，210.0μmol，3当量)添加到2N(26mg，70.0μmol，1当量)、TEA(35.4mg，350.0μmol，49μL，5当量)和DMAP(1.7mg，14.0μmol，0.2当量)于DCM(1mL)中的混合物中。在25℃处搅拌2h后，将混合物浓缩并通过制备型TLC(EA)纯化，得到rac-[(20S,21R,22R,23S)-25-[4-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-24,24-二甲基-33,34-二氧杂三环壬烷-21-基]15-甲基苯磺酸甲酯(3N)(15mg，28.5μmol，40.8％收率)，为棕色胶状物。LCMS:(ESI)：C26H32N5O5S的m/z计算值为526.21[M+H]+，实测值为526.1。
向3N(15mg，28.54μmol，1当量)和2-氨基-3-溴-喹啉-7-醇(6.8mg，28.5μmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(27.9mg，85.6μmol，3当量)。将混合物在20℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(EA，100％)纯化，得到rac-N'-[7-[(22S,23R,24R,25S)-23-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-26,26-二甲基-35,36-二氧杂三环壬烷-27-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-20-基]-N,N-二甲基-甲脒(4N)(7mg，8.1μmol，28.5％收率，68.8％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C28H31BrN7O3的m/z计算值为594.16[M+H]+，实测值为594.2。
向4N(7mg，8.1μmol，68.8％纯度，1当量)于THF(0.6mL)中的溶液中添加HCl(4M，0.3mL)。将混合物在20℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过NH4OH(0.1mL)中和，然后通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18150*30mm*5um，条件：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN，开始B：30％，结束B：60％，梯度时间(min)：8，100％B保持时间(min)：2，流速(ml/min)：25)纯化，得到rac-(2S,3R,4R,5S)-4-[(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-1-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(17)(2.6mg，5.1μmol，43.4％收率，98.08％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C22H22BrN6O3的m/z计算值为499.09[M+H]+，实测值为499.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:ppm 8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝3.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.51(d,J＝3.7Hz,1H),4.78(br d,J＝6.4Hz,1H),4.43-4.52(m,2H),4.11(d,J＝6.4Hz,1H),2.60(t,J＝6.1Hz,1H),1.94-1.98(m,2H),1.22-1.29(m,1H)。
实施例14
化合物18
Figure BDA0003347276460001301
在20℃处向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(200mg，636.17μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(338.7mg，1.40mmol，2.2当量)。将反应在50℃处搅拌1h。将混合物冷却至20℃，并添加K3PO4(675.2mg，3.18mmol，5当量)于H2O(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30min，然后在20℃处添加7-溴-3-氯喹啉-2-胺(Q8)(213mg，827.0μmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(46.6mg，63.6μmol，0.1当量)。将混合物在70℃处搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物过滤，用盐水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化，得到2O(280mg，482.8μmol，75.9％收率，85％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H30ClN6O2的m/z计算值为493.20[M+H]+，实测值为493.3。
向2O(280mg，567.95μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.5mL，17.61当量)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩得到残余物。将粗产物用CH3CN:H2O＝10:1(2×11mL)在25℃处研磨30min，得到18(2HCl，218mg，406.3μmol，71.5％收率，98％纯度，2HCl)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H26ClN6O2的m/z计算值为453.17[M+H]+，实测值为453.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.59(s,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),5.19-5.05(m,1H),4.61-4.50(m,1H),3.96(d,J＝6.1Hz,1H),3.02-2.82(m,2H),2.15-2.07(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.25(s,3H)。
实施例15
化合物19
Figure BDA0003347276460001311
将9-BBN二聚体(193.7mg，800.3μmol，2.5当量)添加到7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧杂三环壬烷-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B)(100mg，320.1μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中。将混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至25℃。添加K3PO4(339.8mg，1.60mmol，5当量)于H2O(0.4mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌0.5h。添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺(123.7mg，480.2μmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(23.4mg，32.0μmol，0.1当量)。将混合物在N2下在70℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物(600mg)。使用上述程序进行另外的反应(100mg的14B)，并得到700mg的粗产物。
将来自两个批次的粗产物合并并通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝50:1至30:1)纯化，得到7-[2-[(20S,21R,22S,23R,25R)-21-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-24,24-二甲基-32,33-二氧杂三环壬烷-25-基]乙基]-3-氯-喹啉-2-胺(2P)(240mg，87％纯度，427.2μmol，66％收率，2个批次的平均值)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H28ClN6O2的m/z计算值为491.19[M+H]+，实测值为491.2
向2P(240mg，87％纯度，427.2μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.5mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝5:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：26％-56％，8min)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-1-[2-(2-氨基-3-氯-7-喹啉基)乙基]-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(19)(110mg，241.8μmol，57％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H24ClN6O2的m/z计算值为451.16[M+H]+，实测值为451.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝11.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.21(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.02(d,J＝3.5Hz,1H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),4.94(s,1H),4.59(s,1H),3.86(d,J＝6.5Hz,1H),3.10-2.90(m,2H),2.29-2.19(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.48-1.35(m,2H),0.68(br dd,J＝5.4,7.2Hz,1H)。
实施例16
化合物20和20-A
Figure BDA0003347276460001321
在0℃处向7-溴喹啉-2-胺(Q5)(4.2g，16.03mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加N-甲基咪唑(7.90g，96.20mmol，7.67mL)和氯甲酸戊酯(7.24g，48.10mmol)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物在DCM(30mL)和盐水(30mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝0:1至20:1)纯化，得到N-(7-溴-2-喹啉基)氨基甲酸戊酯(Q9)(3.2g，9.49mmol，59％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C15H18BrN2O2的m/z计算值为337.05[M+H]+，实测值为337.1。
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(1g，3.18mmol)和9-BBN二聚体(1.92g，7.95mmol)于THF(30mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(3.38g，15.90mmol)于H2O(8mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加N-(7-溴-2-喹啉基)氨基甲酸戊酯(1.29g，3.82mmol)(Q9)和Pd(dppf)Cl2(232.75mg，318.09μmol)。将混合物在Ar下在60℃处搅拌12h。将混合物在EA(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×30mL)洗涤。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝1:1然后DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到(7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-基)氨基甲酸戊酯(2Z)(2.01g，3.14mmol，98％收率，89％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C32H41N6O4的m/z计算值为573.31[M+H]+，实测值为573.5。
向N-[7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]-2-喹啉基]氨基甲酸戊酯(2Z)(2.01g，3.14mmol，89％纯度)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，8.96mL)。将混合物在20℃处搅拌1h。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件，柱：YMC-Triart Prep C18 150×40mm×7um；流动相：[水(0.225％HCl)-ACN]；B％：22％-52％,7.7min)纯化，得到N-[7-[2-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-1-甲基-环戊基]乙基]-2-喹啉基]氨基甲酸戊酯(20)(1.2g，1.98mmol，63％收率，99％纯度，2HCl)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：C29H37N6O4的m/z计算值为533.28[M+H]+，实测值为533.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.78(d,J＝9.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝3.5Hz,1H),5.08-5.20(m,1H),4.52-4.59(m,1H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.98(d,J＝6.2Hz,1H),2.89-3.10(m,2H),1.87-2.17(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.37-1.52(m,4H),1.27(s,3H),0.92-1.03(m,3H)。
Figure BDA0003347276460001341
在0℃处将氯甲酸戊酯(202.54mg，1.34mmol，3当量)滴加到6-溴喹啉-2-胺(Q5-A)(100mg，448.3μmol，1当量)和1-甲基咪唑(220.8mg，2.69mmol，214μL)于DCM(2.5mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝1:1)。完成后，将混合物用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001342
4g
Figure BDA0003347276460001343
二氧化硅快速柱，在18mL/min下0％～10％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到N-(6-溴-2-喹啉基)氨基甲酸戊酯(Q9-A)(130mg，380.9μmol，84％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C15H18BrN2O2的m/z计算值为339.05[M+H]+，实测值为338.8。
将9-BBN二聚体(192.45mg，795.21μmol，2.5当量)添加到9A(100mg，318.09μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中，并将混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(337.59mg，1.59mmol，5当量)于H2O(0.4mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h，然后添加Q9-A(128.71mg，381.70μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(23.27mg，31.81μmol，0.1当量)。将混合物在70℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将反应混合物用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001351
12g
Figure BDA0003347276460001352
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％-5％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到N-[7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]-2-喹啉基]氨基甲酸戊酯(2Z-A)(110mg，79％纯度，151.7μmol，47％收率)，为黄色油状物。LCMS:(ESI)：C32H41N6O2的m/z计算值为573.31[M+H]+，实测值为573.3。
向2Z-A(110mg，79％纯度，151.7μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝5:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-42％，5min)纯化，得到N-[7-[2-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-1-甲基-环戊基]乙基]-2-喹啉基]氨基甲酸戊酯(20-A)(68mg，111.6μmol，73％收率，99.4％纯度，2HCl盐)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C29H37N6O4的m/z计算值为533.28[M+H]+，实测值为533.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.81(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),8.03-7.94(m,2H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),5.14(td,J＝8.3,10.7Hz,1H),4.58-4.52(m,1H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.98(d,J＝6.4Hz,1H),3.05-2.87(m,2H),2.15-1.98(m,2H),1.92(dt,J＝5.4,11.5Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.52-1.38(m,4H),1.26(s,3H),1.00-0.94(m,3H)。
实施例17
化合物21和21-a
Figure BDA0003347276460001361
将t-BuOK(951mg，8.48mmol)添加到4-氯-7-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1Q-a)(1.55g，9.08mmol)和DMF(15mL)的混合物中。将混合物在室温处搅拌30min。然后添加[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]三氟甲磺酸酯(7A)(2.0g，6.05mmol)。将混合物在室温处搅拌19h。将混合物用水(20mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(A：0.04％NH3·H2O，B：CH3OH)纯化，得到4-氯-7-氟-1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2Q)(710mg，33％收率)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C18H21ClFN2O2的m/z计算值为351.13[M+H]+，实测值为351.1。
将2Q(70.2mg，0.2mmol)、二苯甲酮亚胺(54.4mg，0.300mmol，0.050mL)、BINAP(24.9mg，40.0μmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.020mmol)和t-BuONa(38.4mg，0.400mmol)于甲苯(2mL)中的混合物真空脱气并用Ar吹扫。将混合物在110℃处搅拌18h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，1mL)淬灭。将混合物用EA(20mL)稀释并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗亚胺中间体。将粗中间体溶于CH3OH(3mL)中。在室温处添加羟胺(64mg，50％的水溶液)。将混合物在室温处搅拌1h。将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PA:EA＝2:1，200mL；然后DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到1-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(3Q)(40mg，2步60％收率)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C18H23FN3O2的m/z计算值为332.18[M+H]+，实测值为332.1。
将9-BBN二聚体(255.61mg，1.06mmol)添加到3Q(140mg，422.47μmol)于THF(4mL)中的溶液中。将混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至25℃，然后添加K3PO4(448.38mg，2.11mmol)于H2O(0.4mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加7-溴喹啉-2-胺(Q5)(122.51mg，549.21μmol)和Pd(dppf)Cl2(30.91mg，42.25μmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过反相柱(C18：0％～70％水(在40mL/min下0.5mL NH3·H2O的1L H2O溶液)/CH3CN)纯化，得到7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(4P)(110mg，0.212mmol，50％收率，92％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H31FN5O2的m/z计算值为476.24[M+H]+，实测值为476.2。
将HCl(4M，2mL)添加到4P(110mg，212.80μmol)于THF(4mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物过滤，然后减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150×30mm×5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-35％，7min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-[2-(2-氨基-7-喹啉基)乙基]-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇(21)，为盐酸盐(白色固体，62mg，120.46μmol，56％收率，98.78％纯度)。LCMS:(ESI)：C24H27FN5O2的m/z计算值为436.21[M+H]+，实测值为436.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(d,J＝9.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.3Hz,1H),5.19-5.11(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.93(d,J＝6.4Hz,1H),2.98-2.82(m,2H),2.17(dd,J＝8.2,12.9Hz,1H),1.95-1.80(m,3H),1.24(s,3H)。
Figure BDA0003347276460001381
将9-BBN二聚体(182.6mg，754.4μmol，2.5当量)添加到3Q(100mg，301.8μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中，并将混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至25℃，然后添加K3PO4(320.3mg，1.51mmol，5当量)于H2O(0.4mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加7-溴喹啉-2-胺(Q5-A)(87.5mg，392.3μmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(22.1mg，30.2μmol，0.1当量)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过反相HPLC(40g C-18柱：色谱法(在40mL/min下10％～70％水(0.5mL NH3·H2O的1L H2O溶液)/CH3CN)纯化，得到7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(4P-A)(100mg，92.8％纯度，193.5μmol，64％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H31FN5O2的m/z计算值为476.24[M+H]+，实测值为476.3。
将HCl(4M，2mL)添加到4P-A(100mg，92.8％纯度，193.5μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-30％，7min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-[2-(2-氨基-7-喹啉基)乙基]-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇(21-A)，为盐酸盐(白色固体，62mg，0.122mmol，63％收率，100％纯度)。LCMS:(ESI)：C24H27FN5O2的m/z计算值为436.21[M+H]+，实测值为436.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.06(d,J＝9.3Hz,1H),5.19-5.11(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.93(d,J＝6.3Hz,1H),2.94-2.78(m,2H),2.16(dd,J＝8.3,13.1Hz,1H),1.93-1.78(m,3H),1.23(s,3H)。
实施例18
化合物22
Figure BDA0003347276460001391
将7-氨基-1H-1,8-萘啶-2-酮(1R)(1g，6.20mmol，1当量)和POBr3(5.34g，18.61mmol，1.89mL，3当量)于MeCN(10mL)中的混合物在Ar气氛下回流3h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物冷却至室温，并将反应通过冰水(20mL)淬灭。将混合物通过NH4OH中和至pH>8。将沉淀的固体过滤并用水洗涤。将滤饼用MeOH(50mL)在室温处研磨30min。将不溶的固体滤出。将滤液减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化。得到7-溴-1,8-萘啶-2-胺(Q11)(90mg，5.6％收率，89％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C8H7BrN3的m/z计算值为225.97[M+H]+，实测值为226.1。
在20℃处向7-[(12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧杂三环壬烷-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B)(100mg，320.1μmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加9-BBN二聚体(170.5mg，704.3μmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌60min，然后冷却至20℃。添加K3PO4(339.8mg，1.60mmol，5当量)的H2O(1mL)溶液，并将混合物搅拌30min。添加Q11(86.1mg，384.17μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(23.4mg，32.01μmol，0.1当量)。将反应脱气3次，然后在70℃处搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过反相HPLC(0.05％NH3·H2O条件)纯化，得到7-[2-[(20R,21S,22R,24R)-20-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-32,33-二氧杂三环壬烷-24-基]乙基]-1,8-萘啶-2-胺(3R)(81mg，173.4μmol，54.2％收率，97.9％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C25H28N7O2的m/z计算值为458.22[M+H]+，实测值为458.2。
向3R(81mg，173.4μmol，97.9％纯度，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3mL)。将混合物在20℃处搅拌4h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过NH4OH中和至pH>8，然后通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：21％-51％)纯化，得到(1R,2R,3S,4R)-1-[2-(7-氨基-1,8-萘啶-2-基)乙基]-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(22)(37mg，88.5μmol，51％收率，99.87％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C22H24N7O2的m/z计算值为418.19[M+H]+，实测值为418.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝3.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),4.94(s,1H),4.63(br d,J＝6.8Hz,1H),3.87(d,J＝6.6Hz,1H),3.06-3.23(m,2H),2.40(ddd,J＝14.2,9.2,5.4Hz,1H),2.04(ddd,J＝13.9,9.7,7.0Hz,1H),1.34-1.45(m,2H),0.58(br dd,J＝7.0,5.3Hz,1H)。
实施例19
化合物23
Figure BDA0003347276460001411
将哌啶(42.6mg，0.5mmol，50μL，0.1当量)添加到2-氨基-4-溴-苯甲醛(1.0g，5.00mmol，1当量)和丙二腈(396.3mg，6.0mmol，1.2当量)于EtOH(20mL)中的混合物中。将混合物回流4h，并将产物沉淀为黄色固体。通过LCMS监测反应进程。完成后，将固体过滤。将收集的固体依次用EtOH(5mL)、MeOH(10mL)和MTBE(10mL)洗涤。将混合物高真空干燥，得到2-氨基-7-溴-喹啉-3-腈(2S)(1.2g，4.84mmol，96.8％收率)，为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C10H7BrN3的m/z计算值为249.98[M+H]+，实测值为250.1。
在N2下在-78℃处将DIBAL-H(1M的甲苯溶液，3.30mL，3.3当量)的溶液滴加到2S(248.1mg，1.0mmol，1当量)于DCM(10mL)中的混合物中。添加完成后，将混合物在-78℃处搅拌4h。然后将烧瓶转入冰水浴，并将混合物在0℃处搅拌30min。将反应通过2M HCl淬灭至pH＝3。将混合物用DCM:MeOH(10:1，6×30mL)萃取。将分离的有机相合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗品2-氨基-7-溴-喹啉-3-甲醛(3S)(146mg，44％纯度)，为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃处向3S(146mg)于DCM(6mL)中的溶液中添加DAST(562.4mg，3.49mmol，461μL，6当量)。将混合物在室温处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将混合物用水(10mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将分离的有机相合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到棕色残余物。将残余物通过反相制备型HPLC(0.05％NH3·H2O条件)纯化，得到7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(Q7)(34mg，两步12％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C10H8BrF2N2的m/z计算值为274.98[M+H]+，实测值为274.9。
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，477.1μmol，1当量)和9-BBN二聚体(254.0mg，1.05mmol，2.2当量)于无水THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至室温。添加K3PO4(506.40mg，2.39mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌0.5h。添加7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(Q7)(169.4mg，620μmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(34.9mg，47.7μmol，0.1当量)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用盐水(15mL)稀释并用EA(4×20mL)萃取。将分离的有机相合并，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:1，然后DCM:MeOH＝10:0至10:1)纯化，得到5S(190mg，367.6μmol，77％收率，98.4％纯度)，为浅黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H31F2N6O2的m/z计算值为509.25[M+H]+，实测值为509.4。
将5S(185mg，363.8μmol，1当量)、HCl(4M，2mL)和THF(4mL)的混合物在20℃处搅拌16h。将混合物高真空浓缩得到残余物。将残余物溶于MeCN:H2O(1:1，1mL)中。将MeCN(4mL)滴加到混合物中。将沉淀的浅黄色固体通过过滤收集并用MeCN:H2O(10:1，3mL)洗涤，得到化合物23，为盐酸盐(浅黄色固体，126mg，63.6％收率，99.3％纯度)。LCMS:(ESI)：C24H27F2N6O2的m/z计算值为469.22[M+H]+，实测值为469.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.21-6.89(m,2H),5.17-5.06(m,1H),4.59-4.52(m,1H),3.96(d,J＝6.3Hz,1H),3.05-2.82(m,2H),2.14-1.98(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.25(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:120.5。
实施例20
化合物24
Figure BDA0003347276460001431
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，477.1μmol，1当量)和9-BBN二聚体(288.7mg，1.19mmol，2.5当量)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。然后将混合物冷却至室温。添加K3PO4(506.4mg，2.39mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌30min。添加7-溴-1,8-萘啶-2-胺(Q11)(139.0mg，620.3μmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(34.9mg，47.7μmol，0.1当量)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(0.05％NH3·H2O条件)纯化，得到2T(122mg，259.3μmol，54.4％收率，97.7％纯度)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C25H30N7O2的m/z计算值为460.24[M+H]+，实测值为460.3。
向2T(122mg，259.3μmol，54.4％收率，97.7％纯度)于THF(6mL)中的混合物中添加HCl(4M，3mL)。将混合物在室温处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物用MeCN:水(10:1，10mL)在20℃处研磨30min。将固体通过过滤收集，然后悬浮于MeCN:水(1:1，1mL)中。滴加MeCN:水(10:1，5mL)。将固体过滤并用MeCN:水(10:1，5mL)洗涤，得到化合物24，为盐酸盐(白色固体，83mg，167μmol，64.4％收率和99.1％纯度)。LCMS:(ESI)：C22H26N7O2的m/z计算值为420.21[M+H]+，实测值为420.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.21-8.27(m,2H),7.56(d,J＝3.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),5.06-5.19(m,1H),4.54(t,J＝7.0Hz,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,1H),2.97-3.20(m,2H),1.93-2.15(m,4H),1.24(s,3H)。
实施例21
化合物25-a
Figure BDA0003347276460001441
Figure BDA0003347276460001451
在0℃处将CbzCl(1.84g，10.76mmol，1.53mL)滴加到1(600mg，2.69mmol)和1-甲基咪唑(1.77g，21.52mmol，1.72mL)于DCM(15mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌12h。将反应用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)淬灭并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，得到N-(6-溴-2-喹啉基)氨基甲酸苄酯(Q10-A)(780mg，2.14mmol，76％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C17H14BrN2O2的m/z计算值为357.02[M+H]+，实测值为357.0。
将7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧杂三环壬烷-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B)(200mg，0.640mmol)和9-BBN二聚体(387.4mg，1.60mmol)于THF(8mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(679.54mg，3.20mmol)于H2O(0.8mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌0.5h。添加化合物Q10-A(297.3mg，0.832mol)和Pd(dppf)Cl2(46.9mg，0.064mmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝3:1至1:1和DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到(6-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢环丙[3,4]环戊并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-3b(3aH)-基)乙基)喹啉-2-基)氨基甲酸苄酯(2U-A)(273mg，0.374mmol，58％)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C34H35N6O4的m/z计算值为591.26[M+H]+，实测值为591.2。
在0℃处将CbzCl(369.68mg，2.17mmol，0.308mL)滴加到2U-A(320mg，0.542mmol)和1-甲基咪唑(355.84mg，4.33mmol，0.345mL)于DCM(8mL)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌12h，然后通过添加NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭。将混合物用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱柱色谱法(PE:EA＝1:1至DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化，得到(7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-6-基)乙基)-2,2-二甲基六氢环丙[3,4]环戊并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸苄酯(3U-A)(158mg，0.202mmol，37％收率)，为白色油状物。LCMS:(ESI)：C42H41N6O6的m/z计算值为725.3[M+H]+，实测值为725.4。
向3U-A(158mg，0.202mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，0.929mL)。将混合物在25℃处搅拌3h。将反应通过NH3·H2O(1mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(7-((1S,2R,3S,4R,5R)-5-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-6-基)乙基)-3,4-二羟基双环[3.1.0]己-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸苄酯(4U-A)(143mg，粗品)，为无色固体。LCMS:(ESI)：C39H37N6O6的m/z计算值为685.27[M+H]+，实测值为685.3。
将异丁酸酐(160.8mg，1.02mmol，169μL)添加到4U-A(232mg，0.339mmol)、TEA(205.7mg，2.03mmol，0.283mL)和DMAP(4.1mg，0.034mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在60℃处搅拌3h，然后用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭并用EA(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～50％EA:PE梯度)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-6-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二基双(2-甲基丙酸酯)(5U-A)(157mg，0.169mmol，49％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C47H49N6O8的m/z计算值为825.35[M+H]+，实测值为825.4。
向5U-A(187mg，0.226mmol)于EtOH(5mL)和THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)。将混合物减压脱气，用H2吹扫，然后在H2气氛(15psi)下在25℃处搅拌20h。将混合物通过硅藻土垫过滤以去除Pd/C。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，9.5min)纯化，得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-6-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二基双(2-甲基丙酸酯)(25-A)(82mg，0.147mmol，65％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C31H37N6O4的m/z计算值为557.28[M+H]+，实测值为557.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.01(d,J＝3.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.8Hz,1H),5.88(d,J＝6.3Hz,1H),5.23(br d,J＝7.3Hz,1H),4.98(d,J＝1.8Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.58(quin,J＝7.0,11.3Hz,2H),2.23-2.15(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.50(dd,J＝3.9,8.4Hz,1H),1.37-1.33(m,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.19-1.13(m,9H),0.94-0.89(m,1H)。
实施例22
化合物26和26-a
Figure BDA0003347276460001481
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(400mg，1.27mmol)和9-BBN二聚体(769.82mg，3.18mmol)于THF(8mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(1.35g，6.36mmol)于H2O(0.8mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加N-(7-溴-2-喹啉基)氨基甲酸苄酯(Q10)(545.38mg，1.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(93.10mg，0.127mmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20％～50％EA/PE梯度至0％～12％DCM/CH3OH)纯化，得到(7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-基)氨基甲酸苄酯(2V)(584mg，0.871mmol，68％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C34H37N6O4的m/z计算值为593.28[M+H]+，实测值为593.4。
如针对3U-A所述，从2V开始类似地制备中间体3V，不同之处在于将反应搅拌16h，得到(7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2,2,6-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸苄酯(3V)(360mg，0.492mmol，56％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C42H43N6O6的m/z计算值为727.32[M+H]+，实测值为727.4。
向3V(360mg，492.34μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。将反应通过NH3·H2O(1mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(7-((1R,2S,3R,4S)-4-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2,3-二羟基-4-甲基环戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸苄酯(4V)(328mg，粗品)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C39H39N6O6的m/z计算值为687.29[M+H]+，实测值为687.3。
向4V(328mg，0.478mmol)、TEA(289.98mg，2.87mmol，0.399mL)和DMAP(5.83mg，0.048mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加2-甲基丙酸2-甲基丙酸酯(4V-a)(226.67mg，1.43mmol，0.238mL)。将混合物在60℃处搅拌3h。将反应通过NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～50％EA/PE梯度)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二基双(2-甲基丙酸酯)(5V)(295mg，0.320mmol，67％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C47H51N6O8的m/z计算值为827.37[M+H]+，实测值为827.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.20-8.10(m,2H),7.81(br s,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.44-7.34(m,10H),7.30(br dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),7.14(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.7Hz,1H),5.77(dd,J＝6.0,7.8Hz,1H),5.40-5.31(m,2H),5.26(s,4H),2.93-2.78(m,2H),2.65(quin,J＝7.0Hz,1H),2.41(td,J＝7.0,14.0Hz,1H),2.29-2.20(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.99(br t,J＝8.6Hz,2H),1.29-1.25(m,9H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H)。
如针对5U-A所述，从5V开始类似地制备Cbz脱保护，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二基双(2-甲基丙酸酯)(26)(105mg，187.46μmol，58％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C31H39N6O4的m/z计算值为559.30[M+H]+，实测值为559.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.15(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.8Hz,1H),5.69(dd,J＝6.4,7.7Hz,1H),5.36(d,J＝6.5Hz,1H),5.34-5.28(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.19(d,J＝9.3Hz,2H),1.97(t,J＝8.5Hz,2H),1.29(s,3H),1.23(dd,J＝7.0,8.8Hz,6H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。
Figure BDA0003347276460001501
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(300mg，954.3μmol，1当量)和9-BBN二聚体(577.4mg，2.39mmol，2.5当量)于THF(8mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(1.01g，4.77mmol，5当量)于H2O(0.8mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加N-(6-溴-2-喹啉基)氨基甲酸苄酯(Q10-a)(409.0mg，1.15mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(69.8mg，95.4μmol，0.1当量)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将混合物用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001513
20g
Figure BDA0003347276460001514
二氧化硅快速柱，在35mL/min下10％～50％EA:PE梯度至0％～10％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到2V-A(312mg，431.7μmol，45％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C34H37N6O4的m/z计算值为593.28[M+H]+，实测值为593.3。
在0℃处向2V-A(312mg，431.7μmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(283.5mg，3.45mmol，275，8当量)和CbzCl(294.6mg，1.73mmol，245μL，4当量)。将混合物在25℃处搅拌16h。将反应通过添加饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭，然后用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001511
20g
Figure BDA0003347276460001512
二氧化硅快速柱，在35mL/min下10％～50％EA:PE梯度至0％～15％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到3V-A(178mg，233.9μmol，54％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C42H43N6O6的m/z计算值为727.32[M+H]+，实测值为727.3。
向3V-A(178mg，233.88μmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，1mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝20:1)。完成后，将反应通过NH3·H2O溶液(1mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到4V-A(161mg，粗品)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C39H39N6O6的m/z计算值为687.29[M+H]+，实测值为687.3。
向4V-A(200mg，291.2μmol，1当量)、TEA(176.8mg，1.75mmol，243μL，6当量)和DMAP(3.6mg，29.1μmol，0.1当量)于DMF(5mL)中的混合物中添加2-甲基丙酸2-甲基丙酸酯(4V-a)(138.2mg，873.7μmol，145μL，3当量)。将混合物在60℃处搅拌3h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝1:1)。完成后，将反应通过饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001521
12g
Figure BDA0003347276460001522
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0～50％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到5V-A(196mg，208.6μmol，71％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C47H51N6O8的m/z计算值为827.37[M+H]+，实测值为827.6。
向5V-A(213mg，257.6μmol，1当量)于EtOH(5mL)和THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10重量％)。将混合物减压脱气并用H2(3x)吹扫。然后将混合物在H2气氛(15psi)下在25℃处搅拌20h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤以去除Pd/C。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，8.5min)纯化，得到化合物26-A(73mg，130.5μmol，50.7％收率，99.9％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C31H39N6O4的m/z计算值为558.30[M+H]+，实测值为558.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.8Hz,1H),5.70(dd,J＝6.4,7.9Hz,1H),5.38-5.28(m,2H),2.88-2.74(m,2H),2.67(spt,J＝7.0Hz,1H),2.48-2.36(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.96(dd,J＝7.8,9.3Hz,2H),1.29(s,3H),1.23(dd,J＝7.0,8.3Hz,6H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例23
化合物27
Figure BDA0003347276460001531
在20℃处向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，477.1μmol，1当量)于THF(5mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(254.0mg，1.05mmol，2.2当量)。将混合物在Ar下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(506.4mg，2.39mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液，并将混合物搅拌30min。在20℃处将2-氨基-7-溴-喹啉-3-腈(142.0mg，572.6μmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(34.9mg，47.7μmol，0.1当量)添加到混合物中，并将混合物脱气数次。然后将混合物在Ar下在70℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物在EA(20mL)和盐水(10mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×20mL)萃取。将有机物合并并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA:EtOH＝20:20:1至30:70:3)纯化，得到2W(105mg，209.1μmol，43.8％收率，96.3％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H30N7O2的m/z计算值为484.25[M+H]+，实测值为484.2。
向2W(105mg，209.1μmol，43.8％收率，96.3％纯度，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3mL)，并将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件，柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：3％-30％)随后制备型HPLC(碱性条件，柱：YMC Triart C18 150*25mm*5um，条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN，B％：24％-54％)纯化，得到化合物27(54mg，120.8μmol，57.7％收率，99.2％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H26N7O2的m/z计算值为444.21[M+H]+，实测值为444.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.18-7.28(m,2H),6.60(d,J＝3.4Hz,1H),4.95-5.06(m,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,1H),3.93(d,J＝6.4Hz,1H),2.72-2.95(m,2H),2.03-2.13(m,1H),1.81-2.00(m,3H),1.24(s,3H)。
实施例24
化合物28
Figure BDA0003347276460001541
向8A(1g，3.00mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，5mL，6.68当量)。将混合物在20℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物，然后在用DCM(2×10mL)萃取之前用NaHCO3溶液调节至pH＝7。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1S,2R,3R,5R)-5-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-3-乙烯基-环戊烷-1,2-二醇(2X)(790mg，2.66mmol，88.9％收率，99％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C14H17ClN3O2的m/z计算值为294.09[M+H]+，实测值为293.9。
向2X(790mg，2.69mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基吡啶(651.8mg，5.38mmol，711μL，2当量)、AgNO3(685.3mg，4.03mmol，1.5当量)和TBSCl(445.9mg，2.96mmol，362μL，1.1当量)。将混合物在20℃处搅拌5h，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001551
20g
Figure BDA0003347276460001552
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～17％EA:PE醚梯度洗脱)纯化，得到3X-a和3X-b的混合物(690mg，3a:3b＝2.5:1)。
向3X-a和3X-b(850mg，2.08mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加PCC(898.1mg，4.17mmol，2当量)和4A分子筛(800mg)。将混合物在20℃处搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001553
12g
Figure BDA0003347276460001554
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0～25％EA:PE梯度洗脱)，然后通过制备型HPLC(中性条件：柱：YMC Triart C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：77％-100％，9.5min)纯化，得到(2R,4R,5S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-乙烯基环戊酮(4X)(540mg，1.32mmol，63.2％收率，99％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C20H29ClN3O2Si的m/z计算值为406.16[M+H]+，实测值为406.3。
在-78℃处向4X(540mg，1.33mmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加溴(甲基)镁(3M，1.33mL，3当量)。将混合物在0℃处搅拌6h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过NH4Cl溶液(5mL)淬灭，用水(5mL)稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1R,2R,4R,5S)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,2-二甲基-2-乙烯基环戊酮(5X)(480mg，粗品)，为无色油状物。
向5X(480mg，粗品，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，5mL)。将混合物在20℃处搅拌36h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。然后将残余物用NaHCO3溶液调节至pH＝7并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基-5-乙烯基-环戊烷-1,2-二醇(6X)(380mg，粗品)，为紫色固体。
在0℃处向6X(380mg，粗品，1当量)和2,2-二甲氧基丙烷(385.76mg，3.70mmol，454μL，3当量)于丙酮(10mL)中的溶液中添加TsOH.H2O(7.0mg，37.0μmol，0.03当量)。将混合物在25℃处搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过添加NaHCO3溶液(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001562
12g
Figure BDA0003347276460001565
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～8％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到7X(280mg，780.8μmol，63％收率，97％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H23ClN3O2的m/z计算值为348.14[M+H]+，实测值为348.1。
向NH3·H2O(4.55g，32.46mmol，5mL，25％，45.16当量)和二噁烷(5mL)的混合物中添加7X(250mg，718.7μmol，1当量)。将混合物在密封管中在100℃处加热并搅拌48h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001563
12g
Figure BDA0003347276460001564
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0～75％EA/PE洗脱)纯化，得到7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,3a,4-四甲基-4-乙烯基-6,6a-二氢-5H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(8X)(158mg，476.3μmol，66.3％收率，99％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H25N4O2的m/z计算值为329.19[M+H]+，实测值为329.3。
在25℃处向8X(158mg，481.1μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(465.8mg，1.92mmol，4当量)。将混合物在50℃处搅拌1h。然后将混合物冷却至25℃并添加K3PO4(1.02g，4.81mmol，10当量)于H2O(4mL)中的溶液。将混合物搅拌30min，然后在25℃处添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺(161.1mg，625.4μmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(35.2mg，48.1μmol，0.1当量)。将混合物在70℃处搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应混合物过滤。将滤液用盐水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝100:1至0:1，DCM:MeOH＝50:1至10:1)纯化，得到7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a,4-四甲基-6,6a-二氢-5H环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]-3-氯-喹啉-2-胺(9X)(180mg，284.0μmol，59.0％收率，80％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H32ClN6O2的m/z计算值为507.22[M+H]+，实测值为507.2。
向9X(180mg，284.01μmol，80％纯度，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.00mL)。将混合物在20℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件：柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，7min)纯化，得到化合物28(63mg，132.2μmol，46.6％收率，98％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H28ClN6O2的m/z计算值为467.19[M+H]+，实测值为467.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(d,J＝2.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(dd,J＝1.2,8.3Hz,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.4Hz,1H),4.96(q,J＝8.9Hz,1H),4.48(d,J＝9.0Hz,1H),2.87-2.71(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.00(dt,J＝4.9,12.2Hz,1H),1.79(dt,J＝5.6,12.3Hz,1H),1.23(s,3H),1.20(s,3H)。
实施例25
化合物29
Figure BDA0003347276460001581
在20℃处向苯脲(1Y)(1g，7.3mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的溶液中滴加甲苯磺酰氯(4.90g，25.7mmol，3.71mL，3.5当量)。添加后，将混合物在20℃处搅拌15min。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝1:1)。完成后，在20℃处通过添加冰冷的水(30mL)将反应淬灭。将搅拌期间形成的沉淀过滤并用水洗涤。将固体通过过滤收集，得到粗产物。将粗产物用EtOH(5mL)在20℃处研磨30min，然后过滤得到2Y(800mg，2.9mmol，40％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.45(m,5H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H)。
向2-氨基-4-碘-苯甲酸(3Y)(1g，3.8mmol，1当量)、甲胺盐酸盐(308mg，4.6mmol，1.20当量)和DIEA(1.47g，11.4mmol，1.99mL，3当量)于DCM(12mL)中的溶液中添加EDCI(729mg，3.8mmol，1当量)和HOBt(616mg，4.7mmol，1.2当量)。将混合物在20℃处搅拌3.5h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过添加水(15mL)淬灭。然后将混合物在EA(20mL)和饱和Na2CO3溶液(30mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×20mL)洗涤。将合并的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001582
20g
Figure BDA0003347276460001583
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～50％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到2-氨基-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺(4Y)(1g，3.6mmol，95％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C8H10IN2O的m/z计算值为276.98[M+H]+，实测值为276.9。
在20℃处向4Y(300mg，1.1mmol，1当量)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(296mg，1.1mmol，1当量)和LiHMDS(1M，3.3mL，3当量)。将混合物在100℃处搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应通过水(10mL)淬灭。将水相用EA(3×20mL)洗涤。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001591
20g
Figure BDA0003347276460001592
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～100％EA:PE梯度洗脱)纯化。得到Q15(225mg，729μmol，67％收率，98％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C9H9IN3O的m/z计算值为301.97[M+H]+，实测值为301.9。
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，477μmol，1当量)和9-BBN二聚体(289mg，1.2mmol，2.5当量)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至20℃，然后添加K3PO4(506mg，2.4mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液。然后将混合物搅拌30min。添加化合物Q15(172mg，573μmol，98％纯度，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(35mg，48μmol，0.1当量)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物在EA(20mL)和盐水(10mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×20mL)萃取。将分离的有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,DCM:MeOH＝20:1至100:7)纯化。得到化合物5Y(145mg，277μmol，58％收率，93％纯度)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C26H32N7O3的m/z计算值为490.25[M+H]+，实测值为490.2。
向5Y(145mg，277μmol，93％纯度，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3mL)。将混合物在20℃处搅拌12h。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩以去除溶剂，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件：柱：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um，条件：水(0.05％HCl)-ACN，B％：10％-40％)纯化，得到化合物29，为盐酸盐(白色固体，110mg，207μmol，75％收率，98％纯度)。LCMS:(ESI)：C23H28N7O3的m/z计算值为450.22[M+H]+，实测值为450.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.92(d,J＝3.4Hz,1H),5.06-5.16(m,1H),4.55(dd,J＝7.5,6.5Hz,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.75-2.97(m,2H),1.96-2.13(m,2H),1.79-1.95(m,2H),1.23(s,3H)。
实施例26
化合物30
Figure BDA0003347276460001601
在80℃处将NBS(8.03g，45.12mmol)和BPO(1.30g，3.76mmol，70％纯度)添加到5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯(8.8g，37.60mmol)于CCl4(130mL)中的溶液。将混合物在80℃处搅拌12h。将混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～2％PE/EA梯度)纯化，得到5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯(12.4g，31.70mmol，84％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.58(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),4.76(d,J＝1.5Hz,2H)。
将4-甲基-4-氧化-吗啉-4-鎓(8.91g，76.08mmol，8.0mL)添加到5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯(12.4g，31.7mmol)和
Figure BDA0003347276460001611
分子筛(20g)于MeCN(130mL)中的混合物中。将混合物在25℃处搅拌3h。将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水、1M HCl和盐水(2×50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～7％PE/EA梯度)纯化，得到4-溴-2-氟-6-硝基-苯甲醛(6.49g，26.17mmol，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.68(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H)。
在0℃处将Fe粉(14.61g，261.69mmol)添加到4-溴-2-氟-6-硝基-苯甲醛(6.49g，26.17mmol)于EtOH(30mL)和AcOH(30mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌3h，然后用EA(100mL)稀释。将反应用NaHCO3(饱和水溶液，300mL)中和。将混合物通过硅藻土垫过滤。将分离的有机层用盐水(3×100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将固体通过过滤去除并将滤液减压浓缩，得到2-氨基-4-溴-6-氟-苯甲醛(5.67g，粗品)，为浅绿色固体。LCMS:(ESI)：C7H6BrFNO的m/z计算值为217.95[M+H]+，实测值为217.8。
向2-氨基-4-溴-6-氟-苯甲醛(3g，13.76mmol)和2,2,2-三氯乙腈(2.19g，15.14mmol，1.52mL)于THF(40mL)中的溶液中添加Fe(7.68g，137.60mmol)。将混合物用EA(20mL)稀释并过滤得到滤液。然后将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～12％EA/PE梯度)纯化，得到固体，将其悬浮于PE:EA(10:1，20mL)中并在25℃处搅拌1h。将固体通过过滤收集并减压干燥，得到7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16)(1.9g，6.90mmol，45％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C9H6BrClFN2的m/z计算值为276.93[M+H]+，实测值为276.7。
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，0.477mmol)和9-BBN二聚体(288.68mg，1.19mmol)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(506.39mg，2.39mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加化合物Q16(197.18mg，715.69μmol)和Pd(dppf)Cl2(34.91mg，47.71μmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物用EA(2mL)稀释并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝50:1至1:2至DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(193mg，339.9μmol，71％)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H29ClFN6O2的m/z计算值为511.19[M+H]+，实测值为511.3。
向7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(193mg，0.340mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物过滤并减压浓缩。将固体添加到MeCN:H2O(10:1，3×10mL)中并在60℃处搅拌1h。将混合物过滤，并将收集的固体减压干燥，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(30)，为盐酸盐(白色固体，140mg，0.253mmol，74％)。LCMS:(ESI)：C23H25ClFN6O2的m/z计算值为471.16[M+H]+，实测值为471.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝10.9Hz,1H),6.92(d,J＝3.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.55(dd,J＝6.4,7.5Hz,1H),3.95(d,J＝6.4Hz,1H),3.02-2.80(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.24(s,3H)。
实施例27
化合物31
Figure BDA0003347276460001631
向6-溴二氢吲哚-2,3-二酮(5g，22.1mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(5.1g，44.2mmol)，然后添加TEA(4.5g，44.2mmol，6.2mL)。将混合物在20℃处搅拌18h。将混合物过滤，并将滤饼用EtOH(30mL)洗涤，得到7-溴-3-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(3.1g，11.5mmol，52％收率，94％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C10H9BrNO2的m/z计算值为253.97[M+H]+，实测值为253.9。
在N2下在20℃处向7-溴-3-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(1g，3.9mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加SOCl2(37.5g，314.9mmol，22.8mL)和DMF(28.8mg，0.394mmol，0.030mL)。将混合物在80℃处搅拌2h。将混合物减压浓缩，得到7-溴-2-氯-3-甲氧基-喹啉(1.05g，3.8mmol，96％)，为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C10H8BrClNO的m/z计算值为273.94[M+H]+，实测值为273.8。
将7-溴-2-氯-3-甲氧基-喹啉(1.05g，3.8mmol)于二噁烷(20mL)和NH3·H2O(20mL，25重量％)中的溶液在100mL密封管中在110℃处搅拌18h。将混合物在盐水(30mL)和EA(30mL)之间分配。将有机相分离，用EA mL(3×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EA/PE梯度)纯化。得到7-溴-3-甲氧基-喹啉-2-胺(590mg，2.1mmol，54％收率，89％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C10H10BrN2O的m/z计算值为252.99[M+H]+，实测值为253.0。
向7-溴-3-甲氧基-喹啉-2-胺(590mg，2.1mmol，89％纯度)于DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(1.57g，6.3mmol，0.602mL)。将混合物在20℃处搅拌2h。将混合物用DCM(30mL)稀释，然后在0℃处通过添加MeOH淬灭。将混合物减压浓缩，得到2-氨基-7-溴-喹啉-3-醇氢溴酸盐(785mg，粗品)，为棕色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C9H8BrN2O的m/z计算值为238.97[M+H]+，实测值为240.9。
在0℃处向2-氨基-7-溴-喹啉-3-醇氢溴酸盐(685mg，2.1mmol)于THF(34mL)中的溶液中添加TEA(630.2mg，6.2mmol，0.867mL)和2-氯乙酰氯(304.8mg，2.7mmol，0.215mL)。将混合物在20℃处搅拌2h，然后添加K2CO3(573.8mg，4.2mmol)。将混合物在50℃处搅拌1h。在20℃处将反应通过添加H2O(20mL)淬灭，然后用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用NaCl(水溶液，30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用EA(50mL)在20℃处研磨30min。将固体过滤，并将滤饼减压干燥，得到7-溴-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-b]喹啉-3(4H)-酮(Q14)(426mg，1.5mmol，72％)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C11H8BrN2O2的m/z计算值为278.97[M+H]+，实测值为280.9。
将7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(150mg，472μmol)和9-BBN二聚体(285.8mg，1.2mmol)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(501.3mg，2.4mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加化合物Q14(173.3mg，614μmol)和Pd(dppf)Cl2(34.6mg，0.047mmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物在EA(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×30mL)萃取。将有机相合并并用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(DCM/MeOH＝100/1至100/3)纯化，得到7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-b]喹啉-3(4H)-酮(144mg，277μmol，58％)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C28H31N6O4的m/z计算值为515.23[M+H]+，实测值为515.2。
向7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-b]喹啉-3(4H)-酮(144mg，0.277mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3mL)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物用水/MeCN(10/1)在20℃处研磨1h，然后过滤，得到7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-1-甲基环戊基)乙基)-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-b]喹啉-3(4H)-酮为盐酸盐(31)(白色固体，117mg，0.209mmol，76％)。LCMS:(ESI)：C25H27N6O4的m/z计算值为475.20[M+H]+，实测值为475.2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),7.66-7.76(m,3H),7.55(d,J＝3.4Hz,1H),7.39(br d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),5.11(q,J＝8.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.58(t,J＝7.0Hz,1H),3.95(d,J＝5.9Hz,1H),2.75-2.97(m,2H),1.99-2.13(m,2H),1.91(dt,J＝11.2,5.5Hz,2H),1.25(s,3H)。
实施例28
化合物32
Figure BDA0003347276460001651
向4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，0.899mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(676.92mg，2.70mmol，0.754mL，50重量％)、Pd(dppf)Cl2(65.76mg，0.090mmol)和K3PO4(953.83mg，4.49mmol)。将混合物在90℃处搅拌12h。将残余物用水(5mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～25％EA/PE梯度)纯化，得到4-甲基-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(189mg，597.05μmol，66％)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H24N3O2的m/z计算值为314.18[M+H]+，实测值为314.1。
将4-甲基-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(189mg，0.597mmol)和9-BBN二聚体(361.24mg，1.49mmol)于THF(5mL)中的混合物在N2下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(633.66mg，2.99mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。在室温处搅拌0.5h后，添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(246.73mg，0.896mmol)和Pd(dppf)Cl2(43.69mg，0.060mmol)。将混合物在N2下在70℃处搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释，然后用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝3:1至1:1，然后DCM:MeOH＝100:1至20:1)随后制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：53％-83％,8min)纯化，得到3-氯-5-氟-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(152mg，291.78μmol，49％)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：C27H30ClFN5O2的m/z计算值为510.20[M+H]+，实测值为510.3。
向3-氯-5-氟-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(152mg，291.78μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌7h。将混合物减压浓缩。将残余物用MeCN:H2O(10:1，10mL)洗涤，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(32)，为盐酸盐(白色固体，113mg，206.93μmol，71％)。LCMS:(ESI)：C24H26ClFN5O2的m/z计算值为470.17[M+H]+，实测值为470.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J＝10.3Hz,1H),7.17(d,J＝3.8Hz,1H),5.32-5.24(m,1H),4.62(dd,J＝6.3,7.8Hz,1H),3.98(d,J＝6.3Hz,1H),2.98(s,3H),2.97-2.82(m,2H),2.16-2.04(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.26(s,3H)。
实施例29
化合物33
Figure BDA0003347276460001671
在0℃处向7-溴-3-氯喹啉-2-胺(Q8)(150mg，0.583mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加N-甲基咪唑(286.95mg，3.49mmol，0.279mL)和戊基氯甲酸酯(263.2mg，1.75mmol)。将混合物在室温处搅拌12h。将混合物在EA(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机相分离，将水相用EA(5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5％～9％PE/EA梯度)纯化，得到(7-溴-3-氯喹啉-2-基)氨基甲酸戊酯(Q18)(75mg，0.200mmol，34％收率，99.1％纯度)，为淡黄色固体。LCMS:(ESI)：C15H17BrClN2O2的m/z计算值为373.01[M+H]+，实测值为372.9。
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(170mg，540.74μmol)和9-BBN二聚体(327.18mg，1.35mmol)于THF(5mL)中的混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(573.9mg，2.70mmol)于水(0.5mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加化合物Q18(241.2mg，0.649mmol)和Pd(dppf)Cl2(39.57mg，54.07μmol)。将混合物在Ar下在60℃处搅拌2h。将混合物在EA(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(5mL)洗涤。将有机层合并并用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝2:1然后DCM:MeOH＝100:1至30:1)纯化，得到(7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)氨基甲酸戊酯(235mg，0.327mmol，60％，84％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C32H40ClN6O4的m/z计算值为607.27[M+H]+，实测值为607.5。
向(7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)氨基甲酸戊酯(185mg，257.17μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在室温处搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％NH3的H2O溶液+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：39％-69％，8min)纯化，得到(7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基-1-甲基环戊基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)氨基甲酸戊酯(33)(76mg，0.133mmol，52％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C29H36ClN6O4的m/z计算值为567.24[M+H]+，实测值为567.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.53(t,J＝6.9Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),3.95(d,J＝6.3Hz,1H),3.00-2.80(m,2H),2.13-2.05(m,1H),2.00-1.84(m,3H),1.74(quin,J＝6.9Hz,2H),1.48-1.34(m,4H),1.26(s,3H),0.98-0.91(m,3H)。
实施例30
化合物34
Figure BDA0003347276460001691
将1-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(3Q)(140mg，0.422mmol)和9-BBN二聚体(255.6mg，1.06mmol)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(448.4mg，2.11mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(168.1mg，0.549mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.9mg，0.042mmol)。将混合物在Ar下在70℃处搅拌12h。将混合物在EA(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机相分离，将水相用EA(3×10mL)洗涤。将有机层合并并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝1:1然后DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(174mg，264.68μmol，63％收率，80％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C27H29ClF2N5O2的m/z计算值为528.19[M+H]+，实测值为528.2。
向7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(174mg，0.265mmol，80％纯度)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在20℃处搅拌2h。将混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件，柱：Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：17％-47％，9min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-氯-5-氟-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇(34)，为盐酸盐(灰白色固体，88mg，0.157mmol，59％)。LCMS:(ESI)：C24H25ClF2N5O2的m/z计算值为488.16[M+H]+，实测值为488.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(s,1H),7.74(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J＝9.7Hz,1H),7.13(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H),5.09-5.20(m,1H),4.40-4.46(m,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,1H),2.82-2.99(m,2H),2.16(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),1.79-1.95(m,3H),1.23(s,3H)。
实施例31
化合物35
Figure BDA0003347276460001701
在0℃处将DAST(6.54g，40.55mmol，5.4mL)滴加到[(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]苯甲酸甲酯(4.5g，10.14mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。将混合物在0℃处搅拌1h，然后将反应通过NaHCO3(饱和水溶液，100mL)淬灭。将混合物用DCM(2×50mL)萃取。将分离的有机相合并并用盐水(20mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝8/1)纯化，得到((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基苯甲酸酯(880mg，60％纯)，为白色泡沫。LCMS:(ESI)：C22H22ClFN3O4的m/z计算值为446.12[M+H]+，实测值为446.2。
在25℃处将K2CO3(53.5mg，386.8μmol)添加到((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基苯甲酸酯(880mg，60％纯)于MeOH(15mL)中的溶液中。将混合物在25℃处搅拌1h，然后将反应用AcOH(60mg)淬灭并用盐水(10mL)稀释。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将分离的有机相合并并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA:EtOH＝30:10:1)纯化，得到((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(570mg，60％纯)，为白色泡沫。LCMS:(ESI)：C15H18ClFN3O3的m/z计算值为342.09[M+H]+，实测值为342.1。
向((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(200mg，60％纯)于MeCN(5mL)中的溶液中添加IBX(186.8mg，667.1μmol)。将混合物在70℃处搅拌6h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，得到(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(210mg，46％纯)，为白色泡沫，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C15H18ClFN3O4的m/z计算值为358.09[M+H3O]+，实测值为358.2。
在25℃处将tBuOK(123.1mg，1.10mmol)于THF(2mL)中的溶液滴加到甲基(三苯基)溴化膦(420.0mg，1.18mmol)于甲苯(6mL)中的混合物中。将混合物在25℃处搅拌1h。在0℃处滴加(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(170mg，46％纯)的甲苯(2mL)溶液。添加后，将混合物在25℃处搅拌16h。添加NH4Cl(水溶液，5mL)以淬灭反应。将混合物用EA(2×20mL)萃取。将分离的有机相合并，用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝100:0至85:15)纯化，得到4-氯-7-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(51mg，0.147mmol)，为无色胶状物。LCMS:(ESI)：C16H18ClFN3O2的m/z计算值为338.10[M+H]+，实测值为338.1。
将4-氯-7-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.296mmol)和NH4OH(6.7mL，水溶液，25重量％)于二噁烷(10mL)中的混合物密封在管中并在100℃处搅拌36h。将混合物减压浓缩，用盐水(10mL)稀释，然后用EA(2×20mL)萃取。将分离的有机相合并并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1，160mL；然后DCM:MeOH＝20:1，300mL)纯化，得到7-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(68mg，0.207mmol，70％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C16H20FN4O2的m/z计算值为319.15[M+H]+，实测值为319.3。
向7-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(62mg，195μmol)于THF(3mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(122.7mg，0.507mmol)。将混合物在50℃处搅拌1h并冷却至20℃。添加K3PO4(206.7mg，0.974mmol)于H2O(0.3mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h，然后添加7-溴喹啉-2-胺(Q5)(60.8mg，273μmol)和Pd(dppf)Cl2(14.2mg，0.019mmol)。将混合物在65℃处搅拌19h。将混合物用盐水(20mL)稀释并用EA(6×30mL)萃取。将分离的有机相合并并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：C18；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％：5％-60％，15min)纯化，得到7-(2-((3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(35mg，0.053mmol，27％收率，70％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C25H28FN6O2的m/z计算值为463.22[M+H]+，实测值为463.4。
在25℃处向7-(2-((3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(32.2mg，69.5％纯度，48.39μmol)于THF(4.6mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.30mL)。将混合物在25℃处搅拌16h。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：3％-30％，7min)纯化，得到(1S,2S,3R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)-3-氟环戊烷-1,2-二醇(35)，为盐酸盐(浅黄色固体，14mg，0.028mmol，58％)。LCMS:(ESI)：C22H24FN6O2的m/z计算值为423.19[M+H]+，实测值为423.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(d,J＝9.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),5.20(ddd,J＝6.1,8.6,11.0Hz,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),3.17-2.95(m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.46-2.10(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:169.91。
实施例32
化合物36
Figure BDA0003347276460001731
将7-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.307mmol)和9-BBN二聚体(185.8mg，767.88μmol)于THF(5mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(326.0mg，1.54mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16)(101.6mg，0.369mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.5mg，30.72μmol)。将混合物在Ar下在60℃处搅拌12h。将混合物在EA(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×10mL)洗涤。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝1:1然后DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到7-(2-((3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(134mg，0.234mmol，76％，90％纯度)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C25H26ClF2N6O2的m/z计算值为515.17[M+H]+，实测值为515.3。
向7-(2-((3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(134mg，90％纯度，0.235mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，9min)纯化，得到(1S,2S,3R,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟环戊烷-1,2-二醇(36)，为盐酸盐(灰白色固体，75mg，0.135mmol，62％)。LCMS:(ESI)：C22H22ClF2N6O2的m/z计算值为475.14[M+H]+，实测值为475.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝9.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),5.19(ddd,J＝10.9,8.4,6.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.5Hz,1H),4.18-4.29(m,1H),2.97-3.16(m,2H),2.59(td,J＝14.9,8.6Hz,1H),2.09-2.46(m,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-121.36(br d,J＝10.3Hz,1F),-172.93--167.03(m,1F)。
实施例33
化合物37
Figure BDA0003347276460001751
在0℃处向2-氨基-4-溴-6-氟-苯甲醛(1g，4.59mmol)和乙腈(376.58mg，9.17mmol，0.483mL)于DMSO(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.03g，9.17mmol)。将混合物在室温处搅拌15min。将混合物在EA(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～35％PE/EA梯度)纯化，得到7-溴-5-氟喹啉-2-胺(Q20)(715mg，2.97mmol，64％)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C9H7BrFN2的m/z计算值为242.97[M+H]+，实测值为242.8。
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)(100mg，0.318mmol)和9-BBN二聚体(192.45mg，0.795mmol)于THF(3mL)中的混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(337.59mg，1.59mmol)于水(0.4mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌0.5h。添加化合物Q20(92.01mg，0.382mmol)和Pd(dppf)Cl2(23.27mg，0.032mmol)。将混合物在Ar下在60℃处搅拌12h。将混合物在EA(10mL)和水(5mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(10mL)洗涤。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅柱色谱法(PE:EA＝2:1至1:1然后DCM:MeOH＝50:1至10:1)纯化，得到7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(149mg，0.300mmol，94％收率，96％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H30FN6O2的m/z计算值为477.23[M+H]+，实测值为477.2。
向7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(149mg，0.300mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在室温处搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物用CH3CN:H2O(10:1，20mL)在室温处研磨30min。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％NH3的H2O溶液+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(37)(73mg，0.167mmol，56％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H26FN6O2的m/z计算值为437.20[M+H]+，实测值为437.2。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:8.08(s,1H),8.06(d,J＝9.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),6.87(d,J＝11.0Hz,1H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.53(t,J＝6.9Hz,1H),3.93(d,J＝6.4Hz,1H),2.88-2.70(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.96(d,J＝10.7Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.23(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD-d4)δ:-126.40(1F)。
实施例34
化合物38
Figure BDA0003347276460001771
向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(554.30mg，3.63mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(380.47mg，3.39mmol)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，随后添加(3aR,4S,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯(0.8g，2.42mmol)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EA＝10:1)。完成后，将混合物用水(30mL)稀释，然后用EA(2×30mL)萃取。将分离的有机相合并，用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％～4％甲醇/DCM梯度洗脱)纯化，得到4-氯-1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.29g，0.871mmol，36％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：RT＝3.328min，C18H22N2O2Cl的m/z计算值为333.13,[M+H]+，实测值为333.1。
向4-氯-1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.29g，0.871mmol)和二苯甲酮亚胺(236.87mg，1.31mmol，0.219mL)于甲苯(8mL)中的溶液中添加BINAP(108.51mg，0.174mmol)、Pd2(dba)3(79.79mg，0.087mmol)和t-BuONa(167.48mg，1.74mmol)。将混合物在N2下在110℃处搅拌18h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭。将混合物用EA(3×10mL)萃取。将分离的有机相合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗亚胺中间体。将粗中间体溶于MeOH(10mL)中。在20℃处添加羟胺(276.87mg，4.19mmol，50重量％的水溶液)。将混合物在20℃处搅拌1h，反应完成后，将混合物浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱法(0％～5％甲醇/DCM梯度洗脱)纯化，得到1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.19g，2步69％收率)，为黄色半固体。LCMS:(ESI)：RT＝2.062min，C18H24O2N3的m/z计算值为314.18,[M+H]+，实测值为314.1。
向1-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg，0.319mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(115.84mg，0.479mmol)。将混合物在50℃处搅拌1h，然后冷却至30℃。添加K3PO4(338.66mg，1.60mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。将混合物在30℃处搅拌0.5h，随后添加7-溴喹啉-2-胺(Q5)(85.41mg，0.383mmol)和Pd(dppf)Cl2(23.35mg，0.032mmol)。将混合物脱气(3x)并在60℃处搅拌10.5h。完成后，将反应用盐水(20mL)淬灭，然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过过滤去除固体并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：17％-47％，8min)纯化，得到7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(35mg，0.0744mmol，23％)，为棕色半固体。LCMS:(ESI)：RT＝4.145min，C27H32O2N5的m/z计算值为458.3,[M+H]+，实测值为458.4。
向7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(32mg，0.070mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，1mL)。将混合物在20℃处搅拌4h。完成后，将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：19％-49％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(38)(14mg，0.0326mmol，45％)，为白色固体。LCMS:(ESI)：RT＝2.561min，C24H28O2N5的m/z计算值为418.22,[M+H]+，实测值为418.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.38(s,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),6.95(d,J＝6.6Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),4.82-4.76(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.90(d,J＝6.2Hz,1H),2.91-2.71(m,2H),2.12(dd,J＝8.7,13.1Hz,1H),1.97-1.77(m,3H),1.25(s,3H)。
实施例35
化合物39
Figure BDA0003347276460001791
如针对(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇所述，从(3aR,4S,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯与7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16)反应开始，类似地制备(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇。LCMS:(ESI)：RT＝2.905min，C24H26O2N5ClF的m/z计算值为470.17,[M+H]+，实测值为470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.18(s,1H),7.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.92(dd,J＝1.0,10.9Hz,1H),6.88(d,J＝6.3Hz,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.35(t,J＝6.9Hz,1H),3.90(d,J＝6.3Hz,1H),2.90-2.70(m,2H),2.10(dd,J＝8.6,13.1Hz,1H),1.95-1.75(m,3H),1.23(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.76(s,1F)。
实施例36
化合物40
Figure BDA0003347276460001801
在0℃处向(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(7.4g，40.17mmol，1当量)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(3.21g，80.33mmol，60％纯度，2.0当量)。在0℃处搅拌0.5h后，添加PMB-Cl(11.32g，72.30mmol，9.85mL，1.8当量)，并将混合物在25℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝5:1)。完成后，将反应通过添加NH4Cl(40mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水300mL(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001802
120g
Figure BDA0003347276460001803
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％～10％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到(3aS,4S,6R,6aR)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯(7.6g，24.97mmol)，为无色油状物。
向(3aS,4S,6R,6aR)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯(22.26g，73.13mmol，1当量)于THF(150mL)和H2O(150mL)的混合溶剂中的溶液中添加K2OsO4(2.09g，10.97mmol，0.15当量)和NMO(17.13g，146.26mmol，2.0当量)。将混合物在25℃处搅拌18h。完成后，将反应通过添加饱和Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝30:1至10:1)纯化，得到1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙烷-1,2-二醇(24.3g，71.81mmol，98％收率)，为黄色油状物。LCMS:(ESI)：C18H26O6Na的m/z计算值为361.17[M+Na]+，实测值为361.1
向1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙烷-1,2-二醇(24.3g，71.81mmol，1当量)于THF(50mL)和H2O(50mL)中的混合物中添加NaIO4(15.36g，71.81mmol，3.98mL，1.0当量)。将混合物在25℃处搅拌1h。完成后，将混合物通过添加水(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物减压浓缩，得到(17.53g，57.22mmol，粗品)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C17H24O6Na的m/z计算值为347.2[M+H2O+Na]+，实测值为347.0。
向(3aR,4S,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(17.53g，57.22mmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加KOH(2M，57.22mL，2当量)和HCHO(37.15g，457.77mmol，34.08mL，37％水溶液，8当量)。将混合物在25℃处搅拌2h。将反应用H2O(30mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品(3aR,6S,6aS)-4-(羟甲基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛。
在0℃处向粗品(3aR,6S,6aS)-4-(羟甲基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(6.49g，171.66mmol，3当量)，并将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝0:1)。完成后，将反应通过饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001825
120g
Figure BDA0003347276460001826
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0～79％EA/PE醚梯度洗脱)纯化，得到((3aR,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4,4-二基)二甲醇(16g，47.28mmol，83％收率)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H26O6Na的m/z计算值为361.17[M+Na]+，实测值为361.0。
在0℃处向((3aR,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4,4-二基)二甲醇(16g，47.28mmol，1当量)于DCM(100mL)中的混合物中添加TEA(47.84g，472.82mmol，65.81mL，10当量)和TrtCl(15.82g，56.74mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝0:1，然后甲苯：EA＝5:1)。完成后，将反应通过添加HCl(4M，15mL)淬灭，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(
Figure BDA0003347276460001821
220g
Figure BDA0003347276460001822
二氧化硅快速柱，在65mL/min下0％-20％EA/PE梯度洗脱)纯化，随后通过硅胶快速色谱法(
Figure BDA0003347276460001824
120g
Figure BDA0003347276460001823
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％-7％EA/甲苯醚梯度洗脱)再纯化，得到((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(12.59g，21.68mmol，46％收率)和((3aR,4S,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(2.65g，4.56mmol，10％收率)。((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇：LCMS:(ESI)：C37H40O6Na的m/z计算值为603.28[M+Na]+，实测值为603.3。
向((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(6.89g，11.86mmol，1当量)于EtOAc(60mL)中的混合物中添加IBX(4.98g，17.80mmol，1.5当量)。将混合物在60℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(甲苯：EA＝3:1)。完成后，将混合物过滤并减压浓缩，得到(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(7.18g，粗品)，为无色油状物。将粗品用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃处向甲基三苯基溴化膦(24.27g，67.95mmol，5.5当量)和THF(200mL)的混合物中添加t-BuOK(6.93g，61.78mmol，5当量)。将混合物在0℃处搅拌0.5h，然后添加(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(7.15g，12.36mmol，1当量)。将混合物在25℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝5:1)。完成后，将反应通过添加饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001833
80g
Figure BDA0003347276460001834
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％-10％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-4-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯(5.54g，9.61mmol，78％收率)，为无色油状物。
向(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-4-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯(5.54g，9.61mmol，1当量)于PBS缓冲液(pH＝7.4，10mL)和DCM(10mL)的混合溶剂中的混合物中添加DDQ(6.54g，28.82mmol，3当量)。将混合物在25℃处搅拌2h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝5:1)。完成后，将反应通过添加水(20mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001831
80g
Figure BDA0003347276460001832
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％-25％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(3.97g，7.65mmol，80％收率，88％纯度)，为无色油状物。
在0℃处向(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(1.95g，4.34mmol，1当量)于DCM(20mL)和吡啶(1.37g，17.35mmol，1.40mL，4当量)中的溶液中滴加Tf2O(1.84g，6.51mmol，1.07mL，1.5当量)。将混合物在0℃处搅拌1h。通过TLC监测反应进程(PE:EtOAc＝5:1)。完成后，将反应通过添加冰水(20mL)淬灭，然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物减压浓缩，得到(3aR,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯(2.43g，粗品)，为无色油状物。
向(3aR,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯(4.2g，7.14mmol，1当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7-a)(2.05g，10.70mmol，1.5当量)的钾盐。将混合物在25℃处搅拌12h。完成后，将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001841
40g
Figure BDA0003347276460001842
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～10％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.98g，3.01mmol，44％收率，90％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C36H35ClN3O3的m/z计算值为592.23[M+H]+，实测值为592.2。
向4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg，0.844mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(226.67mg，1.86mmol，2.2当量)。将混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至25℃。添加K3PO4(896.20mg，4.22mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16)(302.43mg，1.10mmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(61.79mg，84.44μmol，0.1当量)，并将混合物在60℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将反应通过添加水(20mL)淬灭，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001851
24g
Figure BDA0003347276460001852
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～48％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(349mg，0.450mmol，50％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C45H41Cl2FN5O3的m/z计算值为788.3[M+H]+，实测值为788.3。
向3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(340mg，0.431mmol，1当量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加NH3·H2O(3.64g，29.08mmol，4mL，28％纯度，67.46当量)。在30mL密封管中将混合物在110℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将残余物用NH4Cl(10mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001854
24g
Figure BDA0003347276460001853
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～4％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(200mg，0.247μmol，57％收率，95％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C45H43ClFN6O3的m/z计算值为769.3[M+H]+，实测值为769.3。
将7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(200mg，259.98μmol，1当量)于HCl(4M，水溶液，1mL)和THF(2mL)中的溶液在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：21％-45％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(40)(75mg，154.03μmol，59％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25ClFN6O3的m/z计算值为487.16.[M+H]+，实测值为487.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),8.13-8.00(m,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.97(br d,J＝10.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03(d,J＝5.5Hz,1H),3.86(br d,J＝11.2Hz,1H),3.74(br d,J＝11.2Hz,1H),2.87(dt,J＝5.4,12.6Hz,1H),2.81-2.66(m,1H),2.17(br dd,J＝9.2,13.3Hz,1H),2.07-1.83(m,3H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.85(s,1F)。
实施例37
化合物41
Figure BDA0003347276460001861
得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-5,6-二氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(41)，为盐酸盐，并且如针对(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇所述，从7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A)与7-溴-5,6-二氟-喹啉-2-胺(Q21)反应开始类似地制备。LCMS:(ESI)：C23H25F2N6O2的m/z计算值为455.19[M+H]+，实测值为455.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(br d,J＝4.4Hz,1H),7.13(d,J＝9.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),5.06-5.20(m,1H),4.55(t,J＝6.9Hz,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,1H),2.85-3.09(m,2H),1.97-2.16(m,2H),1.81-1.96(m,2H),1.26(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-147.26(brd,J＝19.1Hz,1F),-148.94(br d,J＝19.8Hz,1F)。
实施例38
化合物42
Figure BDA0003347276460001871
得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(42)，为盐酸盐，并且如针对(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-氯-5-氟-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基-环戊烷-1,2-二醇盐酸盐所述，从1-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氢环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺(3Q)与7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16)反应开始类似地制备，得到期望的化合物(106mg，0.199mmol，95％)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：RT＝4.523min，C24H26F2O2N5的m/z计算值为454.2,[M+H]+，实测值为454.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝10.6Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0,3.3Hz,1H),7.06(d,J＝9.5Hz,1H),5.19-5.10(m,1H),4.47-4.39(m,1H),3.93(d,J＝6.4Hz,1H),2.99-2.79(m,2H),2.16(brdd,J＝8.4,12.8Hz,1H),1.95-1.79(m,3H),1.23(s,3H)。
实施例39
化合物43
Figure BDA0003347276460001872
如针对(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，使用4-氯-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶代替4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶所述，类似地得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(43)。将获得的残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：36％-62％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(65mg，0.132mmol)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.19(s,1H),7.54(d,J＝6.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝10.8Hz,1H),6.82(dd,J＝2.5,6.5Hz,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),3.86(d,J＝6.3Hz,1H),2.89-2.71(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD-d4)δ＝-125.79(s,1F),-172.16(s,1F)。
实施例40
化合物44和45
Figure BDA0003347276460001881
Figure BDA0003347276460001891
在-20℃处向3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(200mg，0.254mmol，1当量)于DCM(25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.64g，31.30mmol，5.00mL，123.4当量)和TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，26.63当量)的DCM(5mL)溶液。将混合物在-20℃处搅拌5min。完成后，将混合物用NH4Cl(10mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001892
24g
Figure BDA0003347276460001893
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～4％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到((3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(113mg，0.207mmol，82％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H27Cl2FN5O3的m/z计算值为546.1[M+H]+，实测值为546.1。
向((3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(146mg，0.267mmol，1当量)于DMSO(1mL)中的溶液中添加IBX(149.6mg，0.534mmol，2当量)，并将混合物在25℃处搅拌12h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取，并减压浓缩，得到(3aR,4R,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(150mg，粗品)，为无色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C26H25Cl2FN5O3的m/z计算值为544.1.[M+H]+，实测值为544.1。
向(3aR,4R,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(100mg，183.69μmol，1当量)于EtOH(1.6mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加NaOAc(30.14mg，367.37μmol，2当量)和NH2OH·HCl(25.53mg，367.37μmol，2当量)。将混合物在25℃处搅拌3h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将混合物用NH4Cl(10mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛肟(93mg，粗品)，为白色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C26H26Cl2FN6O3的m/z计算值为559.1.[M+H]+，实测值为559.2。
向4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛肟(80mg，0.143mmol，1当量)于CH3CN(4mL)中的溶液中添加CDI(115.9mg，0.715mmol，5当量)和Et3N(72.4mg，0.715mmol，5当量)。将混合物在25℃处搅拌4h。通过TLC监测反应进程(DCM:MeOH＝10:1)。完成后，将残余物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001901
12g
Figure BDA0003347276460001902
二氧化硅快速柱，在20mL/min下0～8％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈(61.4mg，0.110mmol，77％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H24N6O2Cl2F的m/z计算值为541.1[M+H]+，实测值为541.0。
将(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈(85mg，0.157mmol，1当量)于二噁烷(5mL)和NH3·H2O(5mL，25重量％)中的溶液在30mL密封管中在110℃处搅拌12h。完成后，将混合物浓缩。将残余物用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001912
25g
Figure BDA0003347276460001911
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～4.7％EA:PE梯度洗脱)纯化，得到(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈(66mg，0.126mmol，81％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C26H26ClFN7O2的m/z计算值为522.2[M+H]+，实测值为522.1。
向(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-腈(66mg，0.126mmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液中添加4M HCl(1mL)。将混合物在25℃处搅拌15h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：21％-45％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,4R)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊烷-1-腈(44)(32mg，0.066μmol，52％收率，99％纯度)和(1R,2R,3S,4R)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊烷-1-羧酰胺(45)(5mg，0.010μmol，8％收率，98％纯度)。
化合物44：LCMS:(ESI)：C23H22ClFN7O2的m/z计算值为482.1.[M+H]+，实测值为482.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(d,J＝10.8Hz,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),4.64(dd,J＝6.3,13.5Hz,1H),4.15(d,J＝5.7Hz,1H),3.10-2.91(m,2H),2.72(dd,J＝9.0,13.6Hz,1H),2.37(dd,J＝10.3,13.6Hz,1H),2.32-2.23(m,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.35(s,1F)。
化合物45：LCMS:(ESI)：C23H24ClFN7O3的m/z计算值为500.2.[M+H]+，实测值为500.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),6.93(d,J＝10.8Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),4.72(dd,J＝4.9,7.5Hz,1H),4.19(d,J＝4.6Hz,1H),3.01(dd,J＝9.9,13.6Hz,1H),2.81-2.65(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.06(dd,J＝9.3,13.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.75(s,1F)。
实施例41
化合物46
Figure BDA0003347276460001921
向7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.59mmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(962.3mg，3.98mmol，2.5当量)。将混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(1.69g，7.95mmol，5当量)于H2O(2mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌0.5h，然后添加溴乙烯(1M，7mL，4.40当量)和Pd(dppf)Cl2(116.37mg，0.159mmol，0.1当量)。将混合物在N2下在40℃处搅拌16h。然后将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(40g C-18柱，梯度：在40mL/min下15min内0％～70％CH3CN的水溶液(1mL NH3·H2O的2L H2O溶液))纯化，得到7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(丁-3-烯-1-基)-2,2,6-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(142.8mg，0.417mmol，26％收率)，为棕色固体。LCMS:(ESI)：RT＝5.117min，C19H27O2N4的m/z计算值为343.2,[M+H]+，实测值为343.3。
向7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(丁-3-烯-1-基)-2,2,6-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(142.8mg，0.417mmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(252.31mg，1.04mmol，2.5当量)。将混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至25℃。添加K3PO4(442.59mg，2.09mmol，5当量)于H2O(0.4mL)中的溶液，然后将混合物在室温处搅拌0.5h。添加6-溴-3-氯-吡啶-2-胺(103.8mg，0.500mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(30.5mg，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物在拌60℃处搅16h。将混合物用水(5mL)稀释并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-2,2,6-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50.5mg，70％纯度，0.075mmol，18％收率)。LCMS:(ESI)：RT＝1.757min，C24H32ClO2N6的m/z计算值为471.22,[M+H]+，实测值为471.3。
向7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-2,2,6-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50.5mg，70％纯度，0.075mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.5mL)。将混合物在20℃处搅拌12h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇(46)(9.0mg，0.021mmol，28％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.05(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.45(dd,J＝6.3,7.8Hz,1H),3.80(d,J＝6.0Hz,1H),2.64-2.57(m,2H),1.98(dd,J＝8.8,12.8Hz,1H),1.77(dd,J＝10.8,13.1Hz,1H),1.68(quin,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.31(m,4H),1.09(s,3H)。
实施例42
化合物47
Figure BDA0003347276460001941
向47-1(177.5mg，0.508mmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(313.6mg，1.30mmol，2.5当量),并将混合物在N2下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加K3PO4(550.1mg，2.6mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液。在室温处搅拌0.5h后，添加6-溴吡啶-2-胺(107.6mg，0.622mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(37.9mg，0.052mmol，0.1当量)，并将混合物在N2下在60℃处搅拌16h。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层合并并经NaS2O4干燥，过滤并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(40g C-18柱，梯度：在40mL/min下15min内0％～70％CH3CN的水溶液(1mL NH3·H2O的2L H2O溶液))纯化，得到47-2(85.4mg，0.196mmol，38％收率)，为棕色固体。LCMS:(ESI)：RT＝1.553min，C24H33O2N6的m/z计算值为437.26,[M+H]+，实测值为437.2。
向47-2(85.4mg，0.196mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(水溶液，4M，1.5mL)，并将混合物在20℃处搅拌12h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：9％-39％，9min)纯化，得到47，为盐酸盐(54.4mg，0.115mmol，59％收率)。LCMS:(ESI)：RT＝3.688min，C21H29N6O2的m/z计算值为397.23,[M+H]+，实测值为397.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),7.84(dd,J＝7.3,8.8Hz,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.3Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.55-4.48(m,1H),3.84(d,J＝6.0Hz,1H),2.80(br t,J＝7.8Hz,2H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.66-1.38(m,4H),1.11(s,3H)。
实施例43
化合物48
Figure BDA0003347276460001951
在0℃处向7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(48-1)(5.5g，25.82mmol，1当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(2.58g，64.54mmol，60％纯度，2.5当量)，并将混合物在0℃处搅拌0.5h。添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(9.04g，54.22mmol，9.60mL，2.1当量)，并将混合物在25℃处搅拌5h。完成后，将反应通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001952
40g
Figure BDA0003347276460001953
二氧化硅快速柱，在40mL/min下0％～2％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到48-2(7.6g，15.90mmol，61％收率)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H34BrN4O2Si2的m/z计算值为473.13[M+H]+，实测值为473.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.77(d,J＝4.8Hz,1H),5.22(s,4H),3.70-3.65(m,4H),1.02-0.95(m,4H),0.02-0.00(m,18H)。
在-20℃处将氯(异丙基)镁氯化锂(1.3M，5.88mL的THF溶液，3当量)滴加到48-2(3.62g，7.64mmol，3当量)于THF(5mL)中的溶液中。将混合物在-20℃处搅拌10min，然后温热至0℃。将混合物在0℃处搅拌1h，并在-20℃处滴加48-3(500mg，2.55mmol，1当量)于THF(7mL)中的溶液。将混合物在0℃处搅拌1h。完成后，将反应通过饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460001961
40g
Figure BDA0003347276460001962
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～10％EA/PE梯度洗脱)纯化，得到48-4(967mg，94％纯度，1.54mmol，60％收率)，为黄色油状物。LCMS:(ESI)：C29H51N4O5Si2的m/z计算值为591.33[M+H]+，实测值为591.4。
将48-4(470mg，0.795mmol，1当量)和9-BBN二聚体(481.2mg，1.99mmol，2.5当量)于THF(10mL)中的混合物在N2下在50℃处搅拌2h。将混合物冷却至室温，并添加K3PO4(844.2mg，3.98mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h。添加Q5(212.9mg，0.954mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(58.20mg，0.080mmol，0.1当量)。将混合物在N2下在70℃处搅拌12h。将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA(3:1至1:1)至(DCM:MeOH 30:1至20:1))纯化，得到48-5(508mg，0.580mmol，72％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C38H59N6O5Si2的m/z计算值为735.4[M+H]+，实测值为735.5。
在0℃处向48-5(350mg，0.476mmol，1当量)于DCM(8.5mL)中的溶液中添加DAST(383.8mg，2.38mmol，314μL，5当量)。将混合物在0℃处搅拌1h。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH(50:1至20:1))纯化，得到48-6(313mg，0.393mmol，82％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C38H57N6O4Si2的m/z计算值为717.39[M+H]+，实测值为717.4。
向48-6(313mg，0.393mmol，1当量)于THF(8.5mL)中的溶液中添加HCl(水溶液，4M，4mL)。将混合物在25℃处搅拌3.5h。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。向残余物于t-BuOH(7mL)和H2O(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加PPTS(700.71mg，2.79mmol，5当量)。将混合物在50℃处搅拌12h，然后减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：17％-47％，8min)纯化，得到48-7(57mg，0.133mmol，34％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H23N6O2的m/z计算值为417.2[M+H]+，实测值为417.3。
将48-7(48mg，0.115mmol，1当量)和PtO2(250mg，1.10mmol，9.55当量)于THF(10mL)中的混合物在H2(1atm)下在室温处氢化12h。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-38％,8min)纯化，得到48(10mg，0.0236mmol，20.5％收率，98.88％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H27N6O2的m/z计算值为419.21[M+H]+，实测值为419.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.12(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝4.5Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),2.88-2.69(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.89-1.66(m,3H),1.23(s,3H)。
实施例44
化合物49
Figure BDA0003347276460001981
向3Q(100mg，0.302mmol，1当量)于THF(5mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(160.7mg，0.664mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌1h，然后冷却至室温。添加K3PO4(320.3mg，1.51mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温处搅拌0.2h。然后添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺Q8(93.3mg，0.362mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(22.08mg，0.030mmol，0.1当量)。将混合物在60℃处搅拌8h。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将分离的有机相合并，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(40g C-18柱：色谱法(在40mL/min下0％～65％CH3CN/H2O(1mL NH3·H2O的2LH2O溶液)))纯化，得到49-2(55mg，0.105mmol，35％收率，97.4％纯度)，为棕色固体。LCMS:(ESI)：C27H30ClFN5O2的m/z计算值为510.20[M+H]+，实测值为510.3。
向49-2(55mg，0.105mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在室温处搅拌6h。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-52％，8min)纯化两次，得到49(28mg，0.0593mmol，56％收率，99.49％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H26ClFN5O2的m/z计算值为470.17[M+H]+，实测值为470.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.46-4.38(m,1H),3.91(d,J＝6.5Hz,1H),2.90-2.69(m,2H),2.11(dd,J＝8.3,12.8Hz,1H),1.93-1.73(m,3H),1.22(s,3H)。
实施例45
化合物50
Figure BDA0003347276460001991
向3Q(100mg，0.302mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(160.7mg，0.664mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌1h并冷却至室温。添加K3PO4(320.3mg，1.51mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温处搅拌0.2h。然后添加3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(Q1)(126.4mg，0.362mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(22.1mg，0.030mmol，0.1当量)。将混合物在50℃处搅拌3h。完成后，将混合物用盐水(10mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将分离的有机相合并，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到残余物，将其通过柱色谱法(100-200目，SiO2，CH2Cl2/MeOH(100:1至10:1)，洗脱1L)纯化，得到50-2(160mg，0.212mmol，73.4％纯度，70％收率)，为棕色固体。LCMS:(ESI)：C27H30BrFN5O2的m/z计算值为554.15[M+H]+，实测值为556.1。
向50-2(160mg，0.212mmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物在室温处搅拌8h。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：12％-42％，9min)，然后(碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化，得到50(25mg，0.0484mmol，23％收率，99.66％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H26BrFN5O2的m/z计算值为516.12[M+H]+，实测值为516.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),5.12-5.01(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.91(d,J＝6.3Hz,1H),2.90-2.69(m,2H),2.11(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),1.93-1.72(m,3H),1.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-161.68(br s,1F)。
实施例46
化合物51
Figure BDA0003347276460002001
在0℃处向PPh3CH3Br(255.91mg，716.38μmol，5.2当量)于THF(3mL)中的混合物中添加t-BuOK(77.29mg，688.83μmol，5当量)，并将混合物在25℃处搅拌0.5h。添加化合物51-1(75mg，137.77μmol，1当量)，并将混合物在25℃处搅拌1.5h。完成后，将反应在0℃处通过添加NH4Cl(10mL)淬灭。然后将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002002
20g
Figure BDA0003347276460002003
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～1.9％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到51-2(38mg，64.45μmol，46.78％收率，88％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C27H27Cl2FN5O2的m/z计算值为542.1.[M+H]+，实测值为542.1。
将51-2(38mg，70.05μmol，1当量)于二噁烷(1mL)和NH3·H2O(4.55g，32.46mmol，5mL，25％水溶液，206.74当量)中的溶液在30mL密封管中在110℃处搅拌24h。完成后，将反应通过添加NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002011
25g
Figure BDA0003347276460002012
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～3.1％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到51-3(26mg，46.73μmol，66.71％收率，94％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C27H29ClFN6O2的m/z计算值为523.2[M+H]+，实测值为523.1。
向51-3(26mg，49.71μmol，1当量)于THF(1mL)中的溶液中添加HCl(4M，水溶液，1mL),并将混合物在25℃处搅拌12h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：21％-45％，8min)纯化，得到51(15mg，31.06μmol，62.48％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H25ClFN6O2的m/z计算值为483.2.[M+H]+，实测值为483.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(d,J＝10.8Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),6.13(dd,J＝11.0,17.8Hz,1H),5.42-5.22(m,2H),5.03-4.92(m,1H),4.60(d,J＝6.5Hz,1H),4.02(d,J＝6.0Hz,1H),2.81-2.61(m,2H),2.57(dd,J＝9.0,13.3Hz,1H),2.11-1.92(m,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.86(s,1F)。
实施例47
化合物52
Figure BDA0003347276460002021
向52-1(75mg，137.77μmol，1当量)于CH3CN(3mL)中的溶液中添加K2CO3(38.08mg，275.53μmol，2当量)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(52.93mg，275.53μmol，2当量)。将混合物在25℃处搅拌12h。完成后，将反应通过添加NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002023
20g
Figure BDA0003347276460002022
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～2.1％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到52-2(41mg，72.07μmol，52.32％收率，95％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C27H25Cl2FN5O2的m/z计算值为540.1.[M+H]+，实测值为540.0。
将52-2(40mg，74.02μmol，1当量)于二噁烷(4mL)和NH3·H2O(3.64g，25.97mmol，4mL，25％纯度，206.74当量)中的溶液在30mL密封管中在110℃处搅拌24h。完成后，将反应通过添加NaHCO3(饱和水溶液，5mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002024
25g
Figure BDA0003347276460002025
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～2.8％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到52-3(10mg，18.43μmol，24.90％收率，96％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C27H27ClFN6O2的m/z计算值为521.2[M+H]+，实测值为521.2。
将52-3(10mg，18.50μmol，1当量)于HCl(4M水溶液，1mL)和THF(1mL)中的溶液在25℃处搅拌12h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：21％-45％，8min)纯化，得到52(5mg，10.40μmol，56.19％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H23ClFN6O2的m/z计算值为481.2.[M+H]+，实测值为481.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝3.8Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),5.17-5.04(m,1H),4.55(t,J＝6.8Hz,1H),4.00(d,J＝6.8Hz,1H),3.17-3.01(m,1H),2.93(dt,J＝4.8,12.7Hz,1H),2.81(s,1H),2.46(dd,J＝8.3,12.8Hz,1H),2.23-2.09(m,2H),2.08-1.97(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.74(s,1F)。
实施例48
化合物53
Figure BDA0003347276460002031
向53-1(1g，5.04mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Tf2O(2.13g，7.57mmol，1.25mL，1.5当量)和吡啶(1.60g，20.18mmol，1.63mL，4当量)。将混合物在0℃处搅拌1h。完成后，将反应用H2O(10mL)在0℃处淬灭，然后用DCM(10mL)萃取。将水相用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到53-2(1.8g，粗品)，为棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
向2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(S4)(1.5g，7.98mmol，1.46当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(832.57mg，7.42mmol，1.36当量)。将混合物在15℃处搅拌1h。在0℃处添加化合物53-2(1.8g，5.45mmol，1当量)，并将混合物在N2下在15℃处搅拌48h。完成后，将反应在DCM(20mL)和盐水(20mL)之间分配。将水相用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002041
40g
Figure BDA0003347276460002042
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～12％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到53-3(0.51g，1.29mmol，25.6％收率，93.173％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C17H20Cl2N3O2的m/z计算值为368.09[M+H]+，实测值为369.9。
将53-3(510mg，1.38mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液与饱和NH3·H2O(9.10g，64.91mmol，10mL，25％纯度，46.95当量)在100mL密封管中在100℃处搅拌48h。完成后，将反应在EA(30mL)和盐水(30mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EA(3×30mL)萃取。将有机层合并并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗53-4(470mg，1.29mmol，93.5％收率，95.419％纯度)，为黄色油状物，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:(ESI)：C17H22ClN4O2的m/z计算值为349.14[M+H]+，实测值为349.1。
向53-4(157.20mg，0.430mmol，1当量)于THF(4mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(228.95mg，0.946mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌1h，然后冷却至10℃。添加K3PO4(456.39mg，2.15mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液，并将混合物在10℃处搅拌0.2h。添加Q16(142.16mg，0.516mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(31.46mg，0.043mmol，0.1当量)，并将混合物在Ar下在55℃处搅拌2h。将混合物在EA(20mL)和水(10mL)之间分配。将水相用EA(3×20mL)萃取。将有机层合并并用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯(1:1)然后DCM:MeOH(20:1))纯化，得到53-5(300mg，0.350mmol，77％收率，63.729％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H28Cl2FN6O2的m/z计算值为545.16[M+H]+，实测值为545.1。
向53-5(300mg，0.350mmol，63.729％纯度，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M水溶液，2mL，22.82当量)。将混合物在15℃处搅拌4h，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：34％-59％，8min)纯化，得到53(77mg，0.150mmol，42.88％收率，98.64％纯度)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：C23H24Cl2FN6O2的m/z计算值为527.12[M+Na]+，实测值为527.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(dd,J＝1.1,10.9Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.58-4.48(m,1H),3.93(d,J＝6.3Hz,1H),2.92-2.71(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.23(s,3H)。19F NMR(400MHz,CD3OD)δ:-125.87。
实施例49
化合物54
Figure BDA0003347276460002051
向53-4(142mg，0.388mmol，1当量)于THF(4mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(206.82mg，0.855mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌1h，然后冷却至10℃。添加K3PO4(412.26mg，1.94mmol，5当量)于H2O(0.5mL)中的溶液，并将混合物在10℃处搅拌0.2h。添加Q1(162.66mg，0.466mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(28.42mg，0.0388mmol，0.1当量)，并将混合物在Ar下在55℃处搅拌2h。将混合物在EA(20mL)和水(10mL)之间分配。将水相用EA(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯(2:1)然后DCM:MeOH(20:1))纯化，得到54-1(270mg，0.307mmol，79％收率，65％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C26H29BrClN6O2的m/z计算值为571.11[M+H]+，实测值为573.0。
向54-1(270mg，0.307mmol，65％纯度，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M水溶液，2mL，22.82当量)，并将混合物在15℃处搅拌4h。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-56％，8min)纯化，得到54(70mg，0.132mmol，43％收率，100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25BrClN6O2的m/z计算值为531.08[M+H]+，实测值为533.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.52(t,J＝6.9Hz,1H),3.93(d,J＝6.2Hz,1H),2.93-2.70(m,2H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.23(s,3H)。
实施例50
化合物55
Figure BDA0003347276460002071
将55-1(613mg，1.04mmol，1当量)和9-BBN二聚体(627mg，2.59mmol，2.5当量)于THF(10mL)中的混合物在Ar下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(1.10g，5.19mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h。添加Q9(419mg，1.24mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(76mg，0.103mmol，0.1当量)，并将混合物用Ar(3x)吹扫，然后在Ar下在70℃处搅拌12h。将反应通过添加水(50mL)淬灭并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝30:1至5:1)纯化，得到55-2(550mg，608.80μmol，59％收率，94％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C44H69N6O7Si2的m/z计算值为849.47[M+H]+，实测值为849.4。
在0℃处向55-2(550mg，647.66μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(1.04g，6.48mmol，855.70μL，10当量)，并将混合物在0℃处搅拌2h。将反应通过添加水(50mL)淬灭并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝30:1至5:1)纯化，得到55-3(450mg，498.08μmol，76.90％收率，92％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C44H66N6O6Si2Na的m/z计算值为853.46[M+Na]+，实测值为853.4。
向55-3(440mg，529.36μmol，1当量)于THF(8mL)中的溶液中添加HCl(4M，4mL)，并将混合物在25℃处搅拌5h。完成后，将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物溶于t-BuOH(8mL)和H2O(4mL)的混合溶剂中，并添加PPTS(664.15mg，2.64mmol，5当量)。将混合物在50℃处搅拌3h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：17％-47％，8min)纯化，得到55-4(200mg，373.15μmol，71％收率，99％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C29H35N6O4的m/z计算值为531.26[M+H]+，实测值为531.4。
向55-4(175mg，329.80μmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加PtO2(875mg，3.85mmol，11.68当量)，并将混合物在H2(15psi)气氛下在25℃处搅拌18h。将混合物通过硅藻土垫过滤以去除PtO2。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过SFC(柱：ChiralcelOJ-3 100i
Figure BDA0003347276460002081
I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；等度：40％B；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi；)纯化，得到55(70mg，128.79μmol，39％收率，98％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C29H37N6O4的m/z计算值为533.28[M+H]+，实测值为533.4。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.33(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.53(s,3H),7.32(br d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝4.4Hz,1H),6.51(d,J＝4.2Hz,1H),4.69(br d,J＝5.7Hz,1H),4.41(br d,J＝5.3Hz,1H),4.29(br d,J＝6.8Hz,1H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.72(br t,J＝5.5Hz,1H),3.61(br d,J＝9.3Hz,1H),2.80(brdd,J＝4.4,12.3Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),1.93(br dd,J＝8.7,12.7Hz,1H),1.80-1.71(m,1H),1.68-1.56(m,3H),1.50(br t,J＝11.8Hz,1H),1.38-1.31(m,4H),1.12(s,3H),0.92-0.87(m,3H)。
实施例51
化合物56
Figure BDA0003347276460002091
向56-1(5g，36.73mmol，1当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加NIS(10.74g，47.76mmol，1.3当量)，并将混合物在40℃处搅拌3.5h。将混合物倾注到水(200mL)中并过滤得到残余物。将残余物用水(50mL×2)研磨，得到56-2(6.49g，23.78mmol，64％收率，96％纯度)，为棕色固体。LCMS:(ESI)：C5H4IN4O的m/z计算值为262.94[M+H]+，实测值为262.9。
将56-2(6.49g，24.77mmol，1当量)、POCl3(83.73g，546.07mmol，50.75mL，22.05当量)和DMAP(9.08g，74.31mmol，3当量)的溶液在105℃处搅拌2h。将混合物减压浓缩，得到56-2a(15g，粗品)，为棕色固体。在0℃处向56-2a(7.5g，26.74mmol，1当量)于DCM(80mL)中的溶液中滴加N-甲基苯胺(11.46g，106.97mmol，11.61mL，4当量)，随后添加TEA(16.24g，160.45mmol，22.33mL，6当量)。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002101
120g
Figure BDA0003347276460002102
二氧化硅快速柱，在50mL/min下0％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到56-3(6.68g，18.83mmol，76％收率，99％纯度)，为白色固体(注：由56-2a进行了两个平行反应，然后合并用于纯化)。LCMS:(ESI)：C12H11IN5的m/z计算值为352.0[M+H]+，实测值为351.9。
向56-3(5.37g，15.29mmol，3当量)于THF(15mL)中的溶液中滴加i-PrMgCl·LiCl(1.3M，12.94mL，3.3当量)。将混合物在-20℃处搅拌10min，温热至0℃，然后在0℃处搅拌1h。在-20℃处将56-4(1g，5.10mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液滴加到混合物，然后在0℃处搅拌1h 20min。将反应用NH4Cl溶液(30mL)淬灭并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速C-18柱色谱法(40g，0％～60％MeCN，0.5mL NH3·H2O的1L H2O溶液，30mL/min)纯化，得到56-5(1.01g，2.30mmol，45％收率)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H28N5O3的m/z计算值为422.21[M+H]+，实测值为422.1。
向56-5(1.01g，2.40mmol，1当量)于THF(25mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(1.45g，5.99mmol，2.5当量)。将混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至室温。添加K3PO4(2.54g，11.98mmol，5当量)于H2O(2.5mL)中的溶液，并将混合物在室温处搅拌0.5h。添加7-溴喹啉-2-胺Q5(694.89mg，3.12mmol，1.3当量)和Pd(dppf)Cl2(175.34mg，0.239mmol，0.1当量)，并将混合物在60℃处搅拌12h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝2:1至1:1至DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到56-6(1g，1.71mmol，71％收率)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C32H36N7O3的m/z计算值为566.28[M+H]+，实测值为566.2。
在0℃处向56-6(0.95g，1.68mmol，1当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加DAST(1.35g，8.40mmol，1.11mL，5当量)，并将混合物在0℃处搅拌0.5h。将反应通过添加NaHCO3溶液(10mL)淬灭，用DCM(5mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到56-7(708mg，1.27mmol，75％收率，98％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C32H34N7O2的m/z计算值为548.27[M+H]+，实测值为548.1。
向56-7(708mg，1.29mmol，1当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加NH3·H2O(13.65g，97.37mmol，15mL，25％纯度)，并将混合物在100℃处搅拌24h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM:MeOH＝50:1至12:1)纯化，得到56-8(238mg，483.78μmol，37％收率，93％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C25H28N7O2的m/z计算值为458.22[M+H]+，实测值为458.3。
向56-8(228mg，498.33μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M水溶液，2.00mL)，并将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：40％-60％，8min)纯化，得到56-9(160mg，375.60μmol，75％收率，98％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C22H24N7O2的m/z计算值为418.19[M+H]+，实测值为418.1。
向56-9(30mg，71.86μmol，1当量)于THF(7.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加PtO2(150mg，660.57μmol，9.19当量)。将悬浮液脱气/用H2(3x)吹扫并在H2(15Psi)气氛下在25℃处搅拌4h。将混合物通过硅藻土垫过滤以去除PtO2。将滤液减压浓缩得到白色固体(30mg，粗产物)。将粗产物与另一批次(25mg规模)合并用于制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：12％-42％,8min)，得到56(不纯，10mg，23.39μmol，HPLC纯度为98.1％，NMR显示不纯)，为白色固体，将其通过LCMS、HPLC和1H NMR确认。LCMS:(ESI)：C22H26N7O2的m/z计算值为420.2[M+H]+，实测值为420.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝9.3Hz,1H),4.30(dd,J＝6.3,8.0Hz,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),2.97-2.80(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.89-1.74(m,3H),1.22(s,3H)。
将不纯的56通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：60％-60％，min)进一步纯化，得到56(2mg，4.57μmol，19％收率，95.9％纯度)，为白色固体，将其通过LCMS、HPLC和1H NMR确认。LCMS:(ESI)：C22H26N7O2的m/z计算值为420.2[M+H]+，实测值为420.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(s,s,2H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.16(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.30(dd,J＝6.1,8.2Hz,1H),3.85(d,J＝6.1Hz,1H),3.40(td,J＝8.4,11.1Hz,1H),2.90-2.71(m,2H),1.99(m,1H),1.87-1.72(m,3H),1.21(s,3H)。
实施例52
化合物57
Figure BDA0003347276460002131
向57-1(500mg，846.17μmol，1当量)于THF(10mL)中的混合物中添加9-BBN二聚体(512mg，2.12mmol，2.5当量)。将混合物在N2下在50℃处搅拌2h，然后冷却至25℃。添加K3PO4(898mg，4.23mmol，5当量)于H2O(1mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h。添加Q16(280mg，1.02mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(62mg，0.084mmol，0.1当量)，并将混合物用吹扫N2(3X)。将混合物在60℃处搅拌12h。将混合物用水(5mL)稀释并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002132
40g
Figure BDA0003347276460002133
二氧化硅快速柱，在30mL/min下5％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到57-2(415mg，519.60μmol，61％收率，98.6％纯度)，为黄色固体。LCMS:(ESI)：C38H57ClFN6O5Si2的m/z计算值为787.35[M+H]+，实测值为787.1。
在0℃处向57-2(415mg，526.98μmol，1当量)于DCM(7mL)中的溶液中添加DAST(424.72mg，2.63mmol，348.13μL，5当量)。将混合物在0℃处搅拌1h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002141
40g
Figure BDA0003347276460002142
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到57-3(274mg，341.84μmol，64％收率，96％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C38H54ClFN6O4Si2Na的m/z计算值为791.34[M+Na]+，实测值为791.2。
向57-3(207mg，0.269mmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(水溶液，4M，2mL)。将混合物在25℃处搅拌6h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物溶于t-BuOH(10mL)和H2O(5mL)，并添加PPTS(352.57mg，1.40mmol，5当量)。将混合物在50℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过反相快速柱(40g C-18柱，在35mL/min下0％～60％MeCN的水溶液(0.5mL NH3·H2O的1L H2O溶液))纯化，得到57-4(85mg，0.171mmol，63％收率，94.8％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H23ClFN6O2的m/z计算值为469.15[M+H]+，实测值为469.1。
向57-4(30mg，0.063mmol，1当量)于MeOH(12mL)中的溶液中添加Crabtree催化剂(180.00mg，223.63μmol，3.5当量)。将悬浮液脱气并用H2(3x)吹扫。将混合物在H2(15Psi)下在25℃处搅拌5h。将混合物用TMT(1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫醇)处理，然后保持过夜。将所得悬浮液过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝7:1)纯化，得到浆液(10mg)，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：60％-60％，min)进一步纯化，得到不纯的57(8mg，16.87μmol，26％收率，99.29％纯度，含一些油脂)，为黄色固体。将其与另一批次(7mg的不纯产物)合并并用EA(2×0.5mL)和异丙醚(0.5mL)研磨，得到57(10mg，21.06μmol，99.18％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C23H25ClFN6O2的m/z计算值为471.16[M+H]+，实测值为471.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.76(s,1H),7.21(s,1H),6.87(dd,J＝1.3,10.9Hz,1H),6.84(d,J＝4.4Hz,1H),6.54(d,J＝4.4Hz,1H),4.44(dd,J＝6.3,7.2Hz,1H),3.85(d,J＝6.1Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),2.87-2.67(m,2H),2.03(dd,J＝8.9,12.9Hz,1H),1.87-1.68(m,3H),1.21(s,3H)。
实施例53
化合物58
Figure BDA0003347276460002151
在N2下在0℃处向58-1(2g，3.44mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(826.50mg，20.66mmol，60％纯度，6当量)。将混合物在0℃处搅拌0.5h。在0℃处滴加MeI(8.18g，57.63mmol，3.59mL，16.73当量)。将混合物在N2下在15℃处搅拌12h。将反应通过在0℃处滴加NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝100:0至5:1)纯化，得到58-2(1.1g，1.63mmol，47％收率，88％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C38H42O6Na的m/z计算值为617.30[M+Na]+，实测值为617.1。
在0℃处向58-2(0.8g，1.18mmol，88％纯度，1当量)和Et3SiH(1.38g，11.84mmol，1.89mL，10当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(539.89mg，4.73mmol，350.58μL，4当量)。将混合物在0℃处搅拌0.5h。将反应用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002161
12g
Figure BDA0003347276460002162
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到58-3(0.31g，0.859mmol，97％纯度，74％收率)，为无色浆液。LCMS:(ESI)：C19H28O6Na的m/z计算值为375.2,[M+Na]+，实测值为375.2。
向58-3(0.31g，0.859mmol，1当量)于CH3CN(60mL)中的溶液中添加IBX(738.93mg，2.64mmol，3当量)。将混合物在60℃处搅拌3h。将混合物冷却至10℃并用EA(100mL)稀释。将沉淀过滤以去除不溶物，并将滤液浓缩，得到58-4(0.34g，粗品)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C19H30O6N的m/z计算值为368.2,[M+NH4]+，实测值为368.3。
向MePPh3Br(980.18mg，2.74mmol，5当量)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M的THF溶液，2.20mL，4当量)，并将混合物在10℃处搅拌0.5h。添加58-4(0.34g，0.549mmol，56.557％纯度，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在10℃处搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl(30mL)淬灭。将混合物用EA(3×30mL)萃取并用盐水(60mL)洗涤。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002163
25g
Figure BDA0003347276460002164
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到58-5(210mg，0.557mmol，92.4％纯度，2步63％收率)，为无色胶状物。LCMS:(ESI)：C20H32O5N的m/z计算值为366.2,[M+NH4]+，实测值为366.3。
向58-5(160mg，0.424mmol，92.4％纯度，1当量)于DCM(6mL)和H2O(0.6mL)的混合溶剂中的溶液中添加DDQ(192.64mg，0.849mmol，2当量)。将混合物在10℃处搅拌18h。将反应用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，然后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002172
25g
Figure BDA0003347276460002171
二氧化硅快速柱，在35mL/min下0％～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到58-6(90mg，0.394mmol，93％收率)，为浅黄色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.83(dd,J＝11.0,17.8Hz,1H),5.20(d,J＝11.0Hz,1H),5.09(d,J＝18.1Hz,1H),4.54(dd,J＝0.9,5.4Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.05(ddd,J＝4.4,6.0,10.4Hz,1H),3.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.29(d,J＝8.8Hz,1H),2.42(d,J＝10.0Hz,1H),1.99(dd,J＝6.4,12.2Hz,1H),1.52(s,3H),1.47(d,J＝12.0Hz,1H),1.38(s,3H)。
在0℃处向液58-6(100mg，0.438mmol，1当量)和吡啶(138.6mg，1.75mmol，0.141mL，4当量)于DCM(5mL)中的溶中滴加Tf2O(185.3mg，0.657mmol，0.108mL，1.5当量)。将混合物在0℃处搅拌2h。将反应用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到58-7(160mg，粗品，0.444mmol)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.84(dd,J＝11.2,17.9Hz,1H),5.27(d,J＝11.0Hz,1H),5.13(d,＝17.8Hz,1H),4.96(td,J＝6.3,10.8Hz,1H),4.64(t,J＝5.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.0Hz,1H),3.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.38-3.36(m,1H),3.35(s,3H),2.21(dd,J＝6.8,12.3Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.54(s,3H),1.37(s,3H)。
向7a(127.7mg，666μmol，1.5当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加58-7(160mg，0.444mmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物在10℃处搅拌48h。向混合物中添加H2O(10mL)，然后用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002173
12g
Figure BDA0003347276460002174
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到58-8(90mg，0.242mmol，97.9％纯度，2步55％收率)，为无色胶状物。LCMS:(ESI)：C18H23O3N3Cl的m/z计算值为364.1,[M+H]+，实测值为364.2。
向58-8(46mg，0.124mmol，97.953％纯度，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(65.94mg，0.272mmol，2.2当量)。将混合物在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至10℃。添加K3PO4(131.44mg，0.619mmol，5当量)于H2O(0.3mL)中的溶液，并将混合物在10℃处搅拌0.5h。添加Q1(51.86mg，0.149mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(9.06mg，0.012mmol，0.1当量)。将混合物用N2(3x)脱气并在50℃处搅拌2h，将混合物用盐水(10mL)稀释，然后用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002181
12g
Figure BDA0003347276460002182
二氧化硅快速柱，在30mL/min下0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到58-9(36mg，0.058mmol，47％收率，94.2％纯度)，为黄色胶状物。LCMS:(ESI)：C27H30BrClN5O3的m/z计算值为586.1,[M+2+H]+，实测值为588.1。
向58-9(36mg，0.058mmol，94％纯度，1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加NH3·H2O(4.55g，32.46mmol，5mL，25％纯度，561.78当量)。将混合物在30mL密封管中在100℃处搅拌48h。混合物用盐水(10mL)处理并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到58-10(34mg，0.050mmol，87％收率，84％纯度)，为棕色浆液。LCMS:(ESI)：C27H32O3N6Br的m/z计算值为567.2,[M+H]+，实测值为567.2。
向58-10(34mg，0.050mmol，83.799％纯度，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加HCl(4M水溶液，2mL，159.34当量)。将混合物在10℃处搅拌3h。将混合物浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：23％-49％，8min)纯化，得到58(17mg，0.032mmol，64％收率，99.1％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C24H28O3N6Br的m/z计算值为527.1,[M+2+H]+，实测值为529.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(d,J＝3.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),5.00(q,J＝9.5Hz,1H),4.62(dd,J＝5.4,8.9Hz,1H),3.99(d,J＝5.3Hz,1H),3.70(d,J＝9.0Hz,1H),3.51(d,J＝9.3Hz,1H),3.43(s,3H),2.92-2.70(m,2H),2.17(dd,J＝9.3,13.6Hz,1H),1.99(br t,J＝8.4Hz,2H),1.88(dd,J＝10.0,13.6Hz,1H)。
实施例54
化合物59
Figure BDA0003347276460002191
在0℃处向59-1(2g，9.39mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(938.7mg，23.47mmol，60％纯度，2.5当量)，并将混合物在0℃处搅拌0.5h。在0℃处添加SEM-Cl(3.29g，19.72mmol，3.49mL，2.1当量)，并将混合物在20℃处搅拌4h。将反应通过添加H2O(60mL)在20℃处淬灭，然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002201
40g
Figure BDA0003347276460002202
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％～4％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到59-2(2.64g，5.35mmol，57％收率，96％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C18H34BrN4O2Si2的m/z计算值为475.13[M+2+H]+，实测值为475.0。
在-15℃处向59-2(3.62g，7.64mmol，3当量)于THF(15mL)中的溶液中滴加iPrMgBr.LiCl(1.3M的THF溶液，5.88mL，3当量)。将混合物在-15℃处搅拌10min，然后使其温热至0℃，并在0℃处搅拌1h。在-15℃处滴加59-3(500mg，2.55mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液，并将混合物在0℃处搅拌10min。将反应通过添加NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭，用H2O(40mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002203
40g
Figure BDA0003347276460002204
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％～8％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到59-4(1.28g，2.08mmol，82％收率，96％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C29H51N4O5Si2的m/z计算值为591.33[M+H]+，实测值为591.3。
将59-4(680mg，1.10mmol，96％纯度，1.0当量)和9-BBN二聚体(668.43mg，2.76mmol，2.5当量)于THF(15mL)中的混合物在N2下在50℃处搅拌1.5h，然后冷却至20℃。添加K3PO4(1.17g，5.52mmol，5当量)于H2O(3mL)中的溶液，并将混合物搅拌0.5h。添加Q1(462.6mg，1.33mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(80.8mg，0.11mmol，0.1当量)。将混合物用N2(3x)吹扫并在60℃处搅拌2h。将混合物用H2O(30mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002205
40g
Figure BDA0003347276460002206
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0％～31％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到59-5(663mg，773.8μmol，70％收率，95％纯度)，为无色油状物。LCMS:(ESI)：C38H58BrN6O5Si2的m/z计算值为815.31[M+2+H]+，实测值为815.3。
在0℃处向59-5(663.0mg，773.80μmol，95％纯度，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(623.64mg，3.87mmol，511.18μL，5当量)，并将混合物在0℃处搅拌1h。将反应通过添加饱和NaHCO3(2mL)淬灭，用H2O(20mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003347276460002211
40g
Figure BDA0003347276460002212
二氧化硅快速柱，在45mL/min下0～27％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到59-6(249mg，303.45μmol，39％收率，97％纯度)，为白色固体。LCMS:(ESI)：C38H56BrN6O4Si2的m/z计算值为797.30[M+2+H]+，实测值为797.3。
在N2下在20℃处向59-6(249mg，303.45μmol，97％纯度，1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.91mL，38.36当量)，并将混合物在20℃处搅拌5h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物溶于H2O(12mL)和t-BuOH(12mL)的混合溶剂中。在20℃处添加PPTS(762.57mg，3.03mmol，10当量)。将混合物在50℃处搅拌12h，并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速柱(C18柱，0.5％NH3·H2O-ACN)纯化，然后用EA(2mL)在20℃处研磨2h。将固体通过过滤收集并减压干燥，得到59-7(80mg，142.12μmol，47％收率，88％纯度)，为灰白色固体。LCMS:(ESI)：C23H24BrN6O2的m/z计算值为497.11[M+2+H]+，实测值为497.2。
向59-7(50mg，88.8μmol，88％纯度，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Crabtree催化剂(600mg，745.44μmol，8.39当量)。将混合物真空脱气并用H2吹扫数次，并在H2(15psi)下在20℃处搅拌24h。添加TMT(1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫醇)，并将混合物在20℃处搅拌15min。通过过滤去除不溶性物质。将滤液减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到不纯的产物(13mg，23.52μmol，26％收率，90％纯度)，为黄色固体，将其与另一批次合并，得到19mg不纯的产物。将不纯的产物(19mg)通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-50％，8min)纯化，得到59(9mg，21.06μmol，98％纯度)，为白色固体。TLCMS:(ESI)：C23H26BrN6O2的m/z计算值为499.12[M+2+H]+，实测值为499.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝4.3Hz,1H),6.54(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(t,J＝6.8Hz,1H),3.86(d,J＝6.3Hz,1H),3.69-3.78(m,1H),2.70-2.88(m,2H),2.00-2.09(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.23(s,3H)。
实施例55
化合物60
Figure BDA0003347276460002221
如针对58所述，使用58-8并且使用Q16代替Q1，类似地制备化合物60。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(s,1H),8.19-8.05(m,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.96(d,J＝11.3Hz,1H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),4.66(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),3.99(d,J＝5.3Hz,1H),3.71(d,J＝9.5Hz,1H),3.51(d,J＝9.3Hz,1H),3.45(s,3H),2.91-2.70(m,2H),2.17(dd,J＝9.4,13.7Hz,1H),2.00(t,J＝8.5Hz,2H),1.91(dd,J＝9.8,13.6Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CD3OD)δ:-125.91(s,1F)
实施例56
lcms条件的描述
Figure BDA0003347276460002222
Figure BDA0003347276460002231
A＝SHIMADZU LC20-MS2020；B＝Agilent LC1200-MS6110；柱温＝50℃。
Figure BDA0003347276460002232
Figure BDA0003347276460002241
*[M+Na]+**[M+2+H]+
实施例57
附加化合物
前述合成是示例性的，并且可用作制备大量附加化合物的起始点。下文提供了可以各种方式(包括本文所示和所述的那些合成方案)制备的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的示例。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
Figure BDA0003347276460002251
Figure BDA0003347276460002261
Figure BDA0003347276460002271
Figure BDA0003347276460002281
Figure BDA0003347276460002291
Figure BDA0003347276460002301
(包括前述物质中任一种的药学上可接受的盐)。
实施例A
PRMT5/MEP50酶抑制测定
测定1
在放射性同位素过滤器结合测定中测试化合物对甲基转移酶活性的抑制，类似于先前在MCL模型中具有体内和体外效能的PRMT5的选择性抑制剂中所述。Chan-Penebre等人，Nat Chem Biol.(2015)11(6):432-7。在标准PRMT5/MEP50酶抑制测定中，化合物以10-剂量IC50模式用从1μM、10μM或100μM开始的3倍或5倍系列稀释单份地进行测试。对照化合物SAH(S-(5'-腺苷)-L-高半胱氨酸)以10-剂量IC50模式用从100μM开始的3倍系列稀释进行测试。反应以1μM 3H-SAM(PerkinElmer)和作为甲基转移底物的5μM组蛋白H2A进行。在30℃处温育60min后，用20％TCA终止反应。将每个反应物点样在滤板(MultiScreen FB滤板，样)上并在PBS中洗涤5次，之后添加闪烁流体并在闪烁计数器中检测信号。基于无抑制剂DMSO对照作为100％活性，计算酶活性百分比。EC50值在GraphPad Prism 8中使用[抑制剂]相对于响应--可变斜率(四个参数)函数来确定。
测定2
使用质谱技术，在384孔板测定形式中测试化合物对甲基转移酶活性的抑制。在该酶抑制测定中，化合物以11-剂量IC50模式用从1μM、10μM或100μM开始的3倍系列稀释一式两份地进行测试。反应以1μM SAM和作为甲基转移底物的0.1μM组蛋白H4 1-21肽进行。在室温处温育18小时后，用0.5％甲酸终止反应。在MALDI质谱检测和分析之前，捕获反应产物，同时洗去未反应的底物。基于无抑制剂DMSO对照作为100％活性，计算酶活性百分比。EC50值在GraphPad Prism 8中使用[抑制剂]相对于响应--可变斜率(四个参数)函数来确定。
IC50值得自本文所述的程序并示于表1中。式(I)的化合物在该测定中显示出活性。下表中‘A’的值指示IC50<1nM，‘B’的值指示IC50≥1nM至≤100nM，并且‘C’的值指示IC50值>100nM。
表1
Figure BDA0003347276460002311
实施例b
细胞增殖测定
在37℃和5％CO2处将HepG2肝癌细胞(ATCC，HB-8065)维持在补充有10％胎牛血清(FBS；Biowest，S181B-500)和2mM L-谷氨酰胺(Biowest，X0551-100)的具有高葡萄糖(Lonza，12-914F)的DMEM中。在37℃和5％CO2处将A549肺癌细胞(ATCC，CCL-185)维持在补充有10％FBS的F-12K培养基(ThermoFisher 21127030)中。将呈指数级生长的HepG2或A549以2000(HepG2)或350(A549)细胞/孔的细胞密度在白色透明底部96孔板(Corning，3903)中接种在199μL的HepG2培养基中。接下来，将1μL测试化合物在DMSO中的5倍9点稀释系列添加到不同的孔中。将细胞在37℃、5％CO2处温育7天。在第7天用CellTiter-Glo 2.0细胞活力测定试剂盒(Promega，G9243)评估细胞活力，以定量ATP的细胞内量：首先，从每孔中去除100μL细胞培养基，接着添加100μL
Figure BDA0003347276460002322
2.0试剂，并将板在轨道式震荡器上摇动2分钟。在室温处稳定10分钟后，在ThermoFisher VarioSkan Lux读板机上进行读出。将计数归一化至DMSO对照(0％抑制)和细胞毒性对照(100％抑制)，并且使用[激动剂]相对于响应--可变斜率(四个参数)函数在GraphPad Prism 8中确定EC50值。
EC50值得自本文所述的程序并示于表2中。如表2的数据所示，式(I)的化合物在该测定中具有活性。下表中‘A’的值指示EC50<20nM，‘B’的值指示EC50≥20nM至小于100nM，‘C’的值指示EC50≥100nM至<1000nM的EC50值，并且‘D’的值指示EC50≥1000nM
表2-HepG2和A549
Figure BDA0003347276460002321
Figure BDA0003347276460002331
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。

Claims (180)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure FDA0003347276450000011
其中：
B1为任选地取代的
Figure FDA0003347276450000012
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000013
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000014
或任选地取代的
Figure FDA0003347276450000015
其中X1为N或CRC1；X2为N或CRC2；X3为N或CRC3；X4为N或CRC4；X5为N或CRC5；并且RC1、RC2、RC3、RC4和RC5独立地为氢、卤素或未取代的C1-4烷基；
R1B、R1C、R1D和R1E独立地为氢、卤素、羟基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的C1-4烷氧基或NRA1RA2；并且
RA1和RA2独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烷氧基和-C(＝O)RC6，其中RC6为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C3-4单环环烷基；
R1为氢或未取代的C1-4烷基；
R2A为氢或未取代的C1-4烷基；
R2B为卤素、OH、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1’)-NH2，其中R1’为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2；
R3A为氢、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的C2-4烯基或者未取代的或取代的C2-4炔基，其中当所述C1-4烷基、所述C2-4烯基和所述C2-4炔基为取代的时，它们各自独立地被1个或多个氟取代；
R3B为卤素、OH、-O-C(＝O)-C1-4烷基或-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，其中R1”为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2；
R4A为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1、-(CRG1RH1)-O-RJ1、-O-(CRK1RL1)-RM1或-(CRN1RO1)p-RP1；
其中RD1、RE1、RD2和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n为0或1；并且RF1为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者
RD1和RE1与RD1和RE1所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且RD2和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；n为1；并且RF1为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者
RD1和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RE1和RD2与RE1和RD2所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；n为1；并且RF1为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者
RD1和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和羟基；RE1和RD2一起形成双键；n为1；并且RF1为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；
RG1、RH1、RK1、RL1、RN1和RO1独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；RJ1和RM1独立地为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；RP1为未取代的或取代的杂芳基；并且p为3或4；
R4B为氢、卤素、氰基、叠氮基、-C(＝O)NH2、未取代的或取代的C1-4烷基、未取代的或取代的C2-4烯基、未取代的或取代的C2-4炔基或者未取代的或取代的C3-C4环烷基，
其中当所述C1-4烷基为取代的时，所述C1-4烷基被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、OH、OCH3和氰基，并且
其中当所述C2-4烯基为取代的时，所述C2-4烯基独立地被1个或多个卤素取代；
Z1为CR5AR5B、O、S或N(未取代的C1-4烷基)；
R5A和R5B独立地为氢、卤素、氰基或者未取代的或取代的C1-4烷基，其中当所述C1-4烷基为取代的时，所述C1-4烷基被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氟和羟基；或者
R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成任选地被一个或两个卤素取代的双键，R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基，或者R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当所述氧杂环丁烷为取代的时，所述氧杂环丁烷独立地被1个或2个卤素取代；或者
R2A和R2B与R2A和R2B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或者
R3A和R3B与R3A和R3B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或者
R4B和R3B与R4B和R3B所连接的碳一起形成未取代的氧杂环丁烷；或者
R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基；或者
R1和R5B与R1和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基；或者
当Z1为O时，则R2B和R4B经由以下部分连接：-(CH2)y-O-，其中y为1或2；
Figure FDA0003347276450000041
其中RE3为氢或未取代的C1-7烷基或
Figure FDA0003347276450000042
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为CR5AR5B。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B各自为氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B中的至少一者为卤素。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B各自为卤素。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B中的至少一者为氰基。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B中的至少一者为未取代的C1-4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5A和R5B中的一者为未取代的C1-4烷基；并且R5A和R5B中的另一者为氢。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B中的至少一者为被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的取代C1-4烷基：氟和羟基。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成任选地被一个或两个卤素取代的双键。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中R5A和R5B与R5A和R5B所连接的碳一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当所述氧杂环丁烷为取代的时，所述氧杂环丁烷独立地被1个或2个卤素取代。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中R4B和R5B与R4B和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R5B与R1和R5B所连接的碳一起形成未取代的环丙基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为S。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为N(未取代的C1-4烷基)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2A为氢。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2A为未取代的C1-4烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2B为OH。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2B为-O-C(＝O)-C1-4烷基。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2B为-O-C(＝O)-CH(R1’)-NH2，其中R1’为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2B为卤素。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B与R2A和R2B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为O；并且R2B和R4B经由以下部分连接：-(CH2)y-O-，其中y为1或2；
Figure FDA0003347276450000051
Figure FDA0003347276450000052
其中RE3为氢或未取代的C1-7烷基或
Figure FDA0003347276450000053
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为氢。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为未取代的C1-4烷基。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为被1个或多个氟取代的取代C1-4烷基。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为未取代的C2-4烯基。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为被1个或多个氟取代的取代C2-4烯基。
30.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为未取代的C2-4炔基。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A为被1个或多个氟取代的取代C2-4炔基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R3B为OH。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R3B为-O-C(＝O)-C1-4烷基。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R3B为-O-C(＝O)-CH(R1”)-NH2，其中R1”为H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH(CH3)2。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R3B为卤素。
36.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R3A和R3B与R3A和R3B所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。
37.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R4B和R3B与R4B和R3B所连接的碳一起形成未取代的氧杂环丁烷。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R4A为-(CRD1RE1)(CRD2RE2)n-RF1。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中n为0。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中RD1和RE1各自为氢。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中RD1和RE1中的至少一者为氢。
42.根据权利要求39或41所述的化合物，其中RD1和RE1中的至少一者为卤素。
43.根据权利要求39或41所述的化合物，其中RD1和RE1中的至少一者为羟基。
44.根据权利要求39或41所述的化合物，其中RD1和RE1中的至少一者为未取代的C1-3烷基。
45.根据权利要求38所述的化合物，其中n为1。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1、RE1、RD2和RE2各自为氢。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1、RE1、RD2和RE2中的至少一者为氢。
48.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1、RE1、RD2和RE2中的至少一者为卤素。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1、RE1、RD2和RE2中的至少一者为羟基。
50.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1、RE1、RD2和RE2中的至少一者为未取代的C1-3烷基。
51.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1和RE1与RD1和RE1所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且RD2和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中RD2和RE2各自为氢。
53.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；并且RE1和RD2与RE1和RD2所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环。
54.根据权利要求45所述的化合物，其中RD1和RE2独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1-3烷基；并且RE1和RD2与RE1和RD2所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环。
55.根据权利要求53至54中任一项所述的化合物，其中RD1和RE2各自为氢。
56.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中RF1为未取代的或取代的芳基。
57.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中RF1为未取代的或取代的杂芳基。
58.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中RF1为未取代的或取代的杂环基。
59.根据权利要求38至55所述的化合物，其中RF1为苯基或吡啶基。
60.根据权利要求38至55所述的化合物，其中RF1为喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
61.根据权利要求56至60中任一项所述的化合物，其中RF1被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的单环C3-6环烷基、任选地取代的C-羧基、任选地取代的N-酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基。
62.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中RF1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000081
Figure FDA0003347276450000091
Figure FDA0003347276450000092
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000093
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000094
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000095
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000096
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000097
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000101
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000102
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000103
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000104
Figure FDA0003347276450000111
Figure FDA0003347276450000121
Figure FDA0003347276450000131
63.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R4A为-(CRG1RH1)-O-RJ1。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中RG1和RH1各自为氢。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中RG1和RH1中的至少一者为氢。
66.根据权利要求63或65所述的化合物，其中RG1和RH1中的至少一者为卤素。
67.根据权利要求63或65所述的化合物，其中RG1和RH1中的至少一者为羟基。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的化合物，其中RJ1为未取代的或取代的芳基。
69.根据权利要求63至67中任一项所述的化合物，其中RJ1为未取代的或取代的杂芳基。
70.根据权利要求63至67中任一项所述的化合物，其中RJ1为未取代的或取代的杂环基。
71.根据权利要求63至67所述的化合物，其中RJ1为苯基或吡啶基。
72.根据权利要求63至67所述的化合物，其中RJ1为喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
73.根据权利要求63至72中任一项所述的化合物，其中RJ1被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的单环C3-6环烷基、任选地取代的C-羧基、任选地取代的N-酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基。
74.根据权利要求63至67中任一项所述的化合物，其中RJ1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000141
Figure FDA0003347276450000151
Figure FDA0003347276450000152
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000153
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000154
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000155
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000161
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000162
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000163
Figure FDA0003347276450000164
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000165
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000166
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000167
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000168
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000171
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000172
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000173
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000174
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000175
Figure FDA0003347276450000181
Figure FDA0003347276450000191
Figure FDA0003347276450000201
75.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R4A为-O-(CRK1RL1)-RM1。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中RK1和RL1各自为氢。
77.根据权利要求75所述的化合物，其中RK1和RL1中的至少一者为氢。
78.根据权利要求75或77所述的化合物，其中RK1和RL1中的至少一者为卤素。
79.根据权利要求75或77所述的化合物，其中RK1和RL1中的至少一者为羟基。
80.根据权利要求75至79中任一项所述的化合物，其中RM1为未取代的或取代的芳基。
81.根据权利要求75至79中任一项所述的化合物，其中RM1为未取代的或取代的杂芳基。
82.根据权利要求75至79中任一项所述的化合物，其中RM1为未取代的或取代的杂环基。
83.根据权利要求75至79所述的化合物，其中RM1为苯基或吡啶基。
84.根据权利要求75至79所述的化合物，其中RM1为喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
85.根据权利要求75至84中任一项所述的化合物，其中RM1被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的单环C3-6环烷基、任选地取代的C-羧基、任选地取代的N-酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基。
86.根据权利要求75至79中任一项所述的化合物，其中RM1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000211
Figure FDA0003347276450000221
Figure FDA0003347276450000222
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000223
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000224
m＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000225
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000231
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000232
每个q＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000233
Figure FDA0003347276450000234
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000235
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000236
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000237
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000238
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000241
n＝1、2、3、4、5或6，
Figure FDA0003347276450000242
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000243
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000244
每个p＝1、2或3，
Figure FDA0003347276450000245
Figure FDA0003347276450000251
Figure FDA0003347276450000261
Figure FDA0003347276450000271
87.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R4A为-(CRN1RO1)p-RP1。
88.根据权利要求87所述的化合物，其中RN1和RO1各自为氢。
89.根据权利要求87所述的化合物，其中RN1和RO1中的至少一者为氢。
90.根据权利要求87或89所述的化合物，其中RN1和RO1中的至少一者为卤素。
91.根据权利要求87或89所述的化合物，其中RN1和RO1中的至少一者为羟基。
92.根据权利要求87至91中任一项所述的化合物，其中p为3。
93.根据权利要求87至91中任一项所述的化合物，其中p为4。
94.根据权利要求87至93中任一项所述的化合物，其中RP1为未取代的杂芳基。
95.根据权利要求87至93中任一项所述的化合物，其中RP1为取代的杂芳基。
96.根据权利要求94或95所述的化合物，其中RP1为单环杂芳基。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中RP1为噻吩或吡啶基。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的化合物，其中RP1被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的单环C3-6环烷基、氨基、单取代胺和二取代胺。
99.根据权利要求87至93中任一项所述的化合物，其中RP1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000281
Figure FDA0003347276450000282
100.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为氢。
101.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为卤素。
102.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为氰基。
103.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为叠氮基。
104.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为-C(＝O)NH2。
105.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为未取代的C1-4烷基。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中R4B为CH3。
107.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的取代C1-4烷基：卤素、OH、OCH3和氰基。
108.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为被OH取代的取代C1-4烷基。
109.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为被OCH3取代的取代C1-4烷基。
110.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为被氰基取代的取代C1-4烷基。
111.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为未取代的C2-4烯基。
112.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为独立地被1个或多个卤素取代的取代C2-4烯基。
113.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为未取代的C2-4炔基。
114.根据权利要求1至99中任一项所述的化合物，其中R4B为取代的C2-4炔基。
115.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为任选地取代的
Figure FDA0003347276450000291
116.根据权利要求115所述的化合物，其中X1为N。
117.根据权利要求115所述的化合物，其中X1为CRC1。
118.根据权利要求115至117中任一项所述的化合物，其中X2为N。
119.根据权利要求115至117中任一项所述的化合物，其中X2为CRC2。
120.根据权利要求115至117中任一项所述的化合物，其中X3为N。
121.根据权利要求115至117中任一项所述的化合物，其中X3为CRC3。
122.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为任选地取代的
Figure FDA0003347276450000301
123.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为任选地取代的
Figure FDA0003347276450000302
124.根据权利要求123所述的化合物，其中X4为N。
125.根据权利要求123所述的化合物，其中X4为CRC4。
126.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为任选地取代的
Figure FDA0003347276450000303
127.根据权利要求126所述的化合物，其中X5为N。
128.根据权利要求126所述的化合物，其中X5为CRC5。
129.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为氢。
130.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为羟基。
131.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为未取代的C1-4烷基。
132.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为未取代的C2-4烯基。
133.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为未取代的C1-4烷氧基。
134.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为未取代的C3-C6环烷基。
135.根据权利要求115至128中任一项所述的化合物，其中R1B、R1C、R1D和R1E独立地为NRA1RA2。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中RA1和RA2各自为氢。
137.根据权利要求135所述的化合物，其中RA1和RA2中的一者为氢，并且RA1和RA2中的另一者为羟基。
138.根据权利要求135所述的化合物，其中RA1和RA2中的一者为氢，并且RA1和RA2中的另一者为未取代的C1-4烷基。
139.根据权利要求135所述的化合物，其中RA1和RA2中的一者为氢，并且RA1和RA2中的另一者为未取代的C1-4烷氧基。
140.根据权利要求135所述的化合物，其中RA1和RA2中的一者为氢，并且RA1和RA2中的另一者为-C(＝O)RC6，其中RC6为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C3-4单环环烷基。
141.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1选自由以下项组成的组：
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000321
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000322
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000323
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000324
任选地取代的
Figure FDA0003347276450000325
142.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000326
143.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000331
144.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000332
145.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000333
146.根据权利要求1至145中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
147.根据权利要求1至145中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的C1-4烷基。
148.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000334
或其药学上可接受的盐。
149.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000335
或其药学上可接受的盐。
150.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000341
或其药学上可接受的盐。
151.根据权利要求150所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000342
或其药学上可接受的盐。
152.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000343
或其药学上可接受的盐。
153.根据权利要求152所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000344
或其药学上可接受的盐。
154.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003347276450000345
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。
155.根据权利要求148至154中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000346
156.根据权利要求148至154中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000351
157.根据权利要求148至154中任一项所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003347276450000352
158.根据权利要求148至157所述的化合物，其中RF1为苯基或吡啶基。
159.根据权利要求148至157所述的化合物，其中RF1为喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
160.根据权利要求148至159所述的化合物，其中RF1被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的单环C3-6环烷基、任选地取代的C-羧基、任选地取代的N-酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、-NH-C(＝O)-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-O-未取代的C1-8烷基、-NH-C(＝O)-未取代的C3-6环烷基和-NH-C(＝O)-O-未取代的C3-6环烷基。
161.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003347276450000361
Figure FDA0003347276450000371
Figure FDA0003347276450000381
Figure FDA0003347276450000391
Figure FDA0003347276450000401
Figure FDA0003347276450000411
Figure FDA0003347276450000421
Figure FDA0003347276450000431
Figure FDA0003347276450000441
Figure FDA0003347276450000451
Figure FDA0003347276450000461
Figure FDA0003347276450000471
Figure FDA0003347276450000481
Figure FDA0003347276450000482
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。
162.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
163.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物，其在治疗癌症中使用。
164.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物，其在抑制癌细胞的复制中使用。
165.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物，其在调节PRMT5中使用。
166.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物，其在抑制PRMT5中使用。
167.根据权利要求163至166中任一项所述的化合物，其中所述使用还包括使用选自由激酶抑制剂、检查点抑制剂/调节剂和抗VEGF抗体组成的组的附加药剂。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中所述附加药剂选自由以下项组成的组：索拉非尼、乐伐替尼、阿帕替尼、PD1抑制剂、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL1抑制剂、抗CTLA4抗体、纳武单抗、派姆单抗、曲美木单抗、伊匹单抗和贝伐珠单抗。
169.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
170.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物在制备用于抑制癌细胞复制的药物中的用途。
171.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物在制备用于调节PRMT5的药物中的用途。
172.根据权利要求1至161中任一项所述的化合物在制备用于抑制PRMT5的药物中的用途。
173.根据权利要求169至172中任一项所述的用途，其中所述用途还包括使用选自由激酶抑制剂、检查点抑制剂/调节剂和抗VEGF抗体组成的组的附加药剂。
174.根据权利要求173所述的用途，其中所述附加药剂选自由以下项组成的组：索拉非尼、乐伐替尼、阿帕替尼、PD1抑制剂、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL1抑制剂、抗CTLA4抗体、纳武单抗、派姆单抗、曲美木单抗、伊匹单抗和贝伐珠单抗。
175.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至161中任一项所述的化合物。
176.一种用于抑制癌细胞的复制的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据权利要求1至161中任一项所述的化合物接触。
177.一种用于调节PRMT5的方法，所述方法包括使PRMT5酶与有效量的根据权利要求1至161中任一项所述的化合物接触。
178.一种用于抑制PRMT5的方法，所述方法包括使PRMT5酶与根据权利要求1至161中任一项所述的化合物接触。
179.根据权利要求175至178中任一项所述的方法，所述方法还包括使用选自由激酶抑制剂、检查点抑制剂/调节剂和抗VEGF抗体组成的组的附加药剂。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述附加药剂选自由以下项组成的组：索拉非尼、乐伐替尼、阿帕替尼、PD1抑制剂、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL1抑制剂、抗CTLA4抗体、纳武单抗、派姆单抗、曲美木单抗、伊匹单抗和贝伐珠单抗。
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