JP2003506440A - 中枢神経系に関連する疾患の処置のための１，４−ジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の、治療的に活性な新規の１，４−ベンゾジアゼピン化合物およびその誘導体に関する。式（Ｉ）において、Ｒ３１または／およびＲ３２は、少なくともカルボキシ基もしくはアミノ基、またはその両方を含む。式（Ｉ）の化合物を調製する方法、およびこの化合物を含む薬学的組成物もまた、提供される。この新規化合物は、代謝生成物産性グルタメートレセプターの調節因子として作用し、そしてそれ自体で、代謝生成物産性グルタメートレセプター系に関連する中枢神経系の疾患を処置する際に、有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、治療的に活性な１，４−ベンゾジアゼピン化合物の分野に関し、そ
して詳細には、カルボキシ基もしくはアミノ基、またはその両方を含む１，４−
ベンゾジアゼピン化合物に関する。

【０００２】 （発明の背景） 哺乳動物の脳および脊髄、または中枢神経系（ＣＮＳ）における数十億の細胞
（ニューロン）は、神経伝達物質として知られる化学物質を、その細胞膜を通し
て放出することにより、情報を細胞から細胞へと伝達する。その放出に続いて、
神経伝達物質は、標的細胞の膜上の異なるクラスのレセプターと相互作用するこ
とにより、その標的細胞からの応答を誘発する。誘発された応答は、抑制性、興
奮性または調節性であり得、そしてイオン（例えば、ナトリウム、カリウム、塩
化物およびカルシウム）の細胞膜を横切る制御された移動の結果として起こる。

【０００３】 神経伝達における欠陥または細胞膜を横切るイオンの制御されない移動は、神
経病理学的状態をもたらし得、逆もまた正しい。ニューロンのナトリウム過負荷
およびカルシウム過負荷は、大脳虚血（無酸素症）（例えば、発作または外傷性
頭部損傷の間に起こる）に続く細胞死をもたらす病理学的状態の開始において重
要な因子であると考えられる。ニューロンの虚血は、関連する細胞腫脹、カルシ
ウム取り込み、関連する損傷を伴うミトコンドリアにおけるカルシウム蓄積、神
経伝達物質の遊離およびカルシウム依存性酵素の活性化を伴う、脱分極、カリウ
ム損失、ナトリウム取り込みをもたらす。

【０００４】 急性神経学的障害を処置するための新規な薬物の必要性は重要である。例えば
、カナダだけでも、およそ５０，０００のカナダ人が毎年発作を罹患し、そして
このうち１５，０００人が死亡すると推定される。残り（同様に毎年１５，００
０人が頭部損傷のある形態を罹患する）は、種々の程度の永続的な障害が残り、
この障害は、個人に並外れた苦難を負わせ、そして国に驚異的な量の健康管理費
用を負わせる。

【０００５】 現在の神経学的障害を処置するための薬学的選択肢はまた、その作用において
非常に全身的かつ非特異的になる傾向があり、これらは、特定の神経学的障害に
関連する臨床的症状を低減させ得るが、これらはまた、患者の中枢神経系の正常
機能に不利に影響し得る。従って、その作用においてより特異的である新規な細
胞標的および薬物を同定しそして開発する必要がある。

【０００６】 酸性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕ）は、ＣＮＳにおける主要な興奮
性神経伝達物質として認められている。Ｌ−Ｇｌｕが、「速い」（イオンチャネ
ル型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ））神経伝達作用、および８種の異なるレセプター
サブクラスにより誘発されるより遅い（代謝生成物産性）調節性効果の両方を有
するということが、研究により明らかにされた。

【０００７】 イオンチャネル型グルタメートレセプターは、一体型の（ｉｎｔｅｇｒａｌ）
カチオン特異的イオンチャネルを含み、一方代謝生成物産性レセプターは、Ｇタ
ンパク質と結合し、そして細胞間メッセンジャーの産生を調節する。イオンチャ
ネル型レセプターは、その選択的アゴニストに従って、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート（ＮＭＤＡ）レセプターおよびα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−４−イソオキサゾールプロピオネート（ＡＭＰＡ）−カイニン酸レセプター
に分類され得る。

【０００８】 この分野における現在の研究の多くは、新しいクラスの脳レセプターと相互作
用する化学物質の開発に集まっている。これらの代謝生成物産性グルタメートレ
セプター（ｍＧｌｕＲ）（８種の異なる型が存在する）は、最近の１０年以内に
同定されたのみである。レセプターサブタイプは、その薬理学的プロファイルお
よびそれらが誘発する細胞内第２メッセンジャーの効果により区別される。例え
ば、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５サブクラスのレセプターにおけるＬ−Ｇｌ
ｕ相互作用は、ホスホリパーゼＣおよびそれに続くＧタンパク質を介するイノシ
トールリン酸カスケードを活性化する。

【０００９】 ｍＧｌｕＲに関する研究により、ｍＧｌｕＲが、脳および脊髄における多数の
通常のならびに病理学上のメカニズムに関連し得ることが示され始めている。例
えば、ニューロンでのこれらのレセプターの活性化は、：敏捷さ、注意、および
認知のレベルに影響を与え得；虚血、低血糖、および酸素欠乏から引き起こされ
る興奮毒性の損傷から神経細胞を保護し得；ニューロンの興奮レベルを調整し得
；運動制御に関係する中心機構に影響を与え得；痛みへの感受性を減少させ得；
不安のレベルを減少させ得る。

【００１０】 これらのレセプター部位において相互作用する化学物質の設計の重要性は、以
下のような標的領域に対する有効性を有する治療剤を開発することが可能である
ということである：学習および記憶；発作および頭部損傷；てんかん；パーキン
ソン病およびハンティングトン舞踏病に関連する運動障害；疼痛；不安；ＡＩＤ
Ｓ痴呆；アルツハイマー病。

【００１１】 従って、イオンチャネル型グルタメートレセプターのリガンドの継続している
研究に加えて、ｍＧｌｕＲに対する特異的結合特性を示す化学化合物についての
必要性が残っている。

【００１２】 （発明の要旨） 本発明の目的は、新規な１，４−ベンゾジアゼピン化合物およびその誘導体を
提供することである。これらの化合物は、種々の代謝生成物産性グルタメートレ
セプターにおいて活性を示す。本発明の局面に従って、以下の式（Ｉ）：

【００１３】

【化５３】 の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物が
提供され、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一かまたは異
なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル
、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル
またはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア
リール［必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］；アリールが必要
に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族
基；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【００１４】

【化５４】 からなる群から選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、このス
ピロ環は、以下：

【００１５】

【化５５】 からなる群から選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；［必要に応じ
て（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基
が必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン
、カルボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄
〜Ｃ₉）複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり、ただし、（ｉ）
ＸまたはＹの少なくとも一方は、Ｈではなく、そして（ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ ₂ ）_mＲ４２であり、Ｒ４２がＣＯＯＨである場合、ｍが１である。

【００１６】 本発明の別の局面に従って、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその受容可能な
代謝不安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を調製
するためのプロセスが提供される。

【００１７】 本発明の別の局面に従って、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形
剤および以下の式（Ｉ）：

【００１８】

【化５６】 の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を
含む薬学的組成物が提供され、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一かまたは異
なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル
、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル
またはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア
リール［必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］；アリール基が必
要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カ
ルボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香
族基；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【００１９】

【化５７】 からなる群から選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、このス
ピロ環は、以下：

【００２０】

【化５８】 からなる群から選択され、 Ｒ３１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４１は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；［必要に応じ
て（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基
が必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン
、カルボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄
〜Ｃ₉）複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基である。

【００２１】 本発明の別の局面に従って、哺乳動物において代謝生成物産性グルタメートレ
セプターの活性を調節する方法が提供され、この方法は、調節された興奮性アミ
ノ酸神経伝達を必要とする哺乳動物に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投
与する工程を包含する。本発明の別の局面に従って、代謝生成物産性グルタメー
トレセプター系に関連する中枢神経系の疾患を処置する際の、式（Ｉ）の化合物
を含む薬学的組成物の使用が提供される。

【００２２】 （発明の詳細な説明） 本発明の実施例に使用される用語および略語は、他に指示しない限り、それら
の通常の意味を有する。例えば、「℃」とは、摂氏度を意味し；「Ｎ」とは、規
定または規定度を意味し；「ｍｍｏｌ」とは、ミリモルを意味し；「ｇ」とは、
グラムを意味し；「ｍｌ］とは、ミリリットルを意味し；「Ｍ］とは、モル濃度
（ｍｏｌａｒ ｏｒ ｍｏｌａｒｉｔｙ）を意味し；「ｐ−」とは、パラを意味
し；「ＭＳ」とは、質量分析を意味し；「ＩＲ」とは、赤外分光法を意味し；そ
して「ＮＭＲ」とは、核磁気共鳴分光法を意味する。

【００２３】 式Ｉの化合物の合成を通じて当業者に理解されるように、化合物の他の官能基
を反応させながら、反応的に影響を受けやすいアミノまたはカルボキシ官能基を
可逆的に維持するためには、アミノ−保護基またはカルボキシ−保護基を使用す
ることは必要であり得る。

【００２４】 このようなアミノ−保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、ト
リクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、および
ウレタン型ブロック基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベン
ジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル、１，
１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−
１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、
２−（ｐ−トルイル）−プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニル
オキシ−カルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）
−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（
トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ
ニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシ
カルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベン
ジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチ
ニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（
デシルオキシ（ｄｅｃｙｃｌｏｘｙ））ベンジルオキシカルボニル、イソボルニ
ルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｌｙｌ）
など）；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジ
フェニルホスフィンオキシド、などのアミノ保護基が挙げられる。誘導体化され
たアミノ基が、中間体分子の他の位置での引き続く反応（単数または複数）の条
件に対して安定であり、そして任意の他のアミノ−保護基（単数または複数）を
含む分子の残りを分解（ｄｉｓｒｕｐｔ）することなく、適切な箇所で選択的に
除去され得る限り、使用されるアミノ−保護基の種類は重要でない。好ましいア
ミノ−保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。これらの基のさらなる
例は、Ｅ．ＨａｓｌａｍのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＯｍｉｅ、Ｊ．Ｇ．Ｗ．編 １９７３）、
第２章；ならびにＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ、Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
（１９９１）第７章に見出される。

【００２５】 このようなカルボキシ−保護基の例には、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、
ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−
テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
キシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキ
シトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（ジ（ｎ−ブ
チル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベン
ジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）
プロパ−１−エン−３−イルなどの部分が挙げられる。好ましいカルボキシ−保
護基は、アリル、ベンジルおよびｔ−ブチルである。これらの基のさらなる例は
、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、前出、第５章およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ、前出、第５章に見出される。

【００２６】 本発明は、式（Ｉ）：

【００２７】

【化５９】 の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を
提供する。

【００２８】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一か
または異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルフ
ァモイルまたはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア
リール［必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］；アリールが必要
に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族
基；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【００２９】

【化６０】 からなる群から選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、このス
ピロ環は、以下：

【００３０】

【化６１】 からなる群から選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；［必要に応じ
て（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換される］（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基
が必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン
、カルボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄
〜Ｃ₉）複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり、ただし、（ｉ）
ＸまたはＹの少なくとも一方は、Ｈではなく、そして（ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ ₂ ）_mＲ４２でり、Ｒ４２がＣＯＯＨである場合、ｍが１である。

【００３１】 本発明の化合物は、以下の例示的な分子：

【００３２】

【化６２】 を含むがこれらに限定されない。

【００３３】 全ての式Ｉの化合物が代謝生成物産性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）
で活性を示すと考えられるが、特定の群の式Ｉの化合物が、そのような使用のた
めより好ましい。

【００３４】 上記のように、本発明は、式Ｉにより定義される化合物の薬学的に受容可能な
塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方の官
能基を有し得、従って、任意の多数の有機および無機塩基、ならびに無機および
有機酸と反応して薬学的に受容可能な塩を形成し得る。

【００３５】 本明細書中で使用される場合の用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生体に実
質的に非毒性である上記の式の化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に受容可
能な塩には、本発明の化合物と薬学的に受容可能な鉱酸または有機酸、あるいは
有機または無機塩基との反応により調製される塩が挙げられる。このような塩は
、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

【００３６】 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸
、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。このような薬学的
に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水
素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨー化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩
、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート（ｂｕｔｙｎｅ−１，４−ｄｉｏａｔｅ）
、ヘキシン−１，６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、
ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩
などである。

【００３７】 好ましい薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を
用いて形成される塩、ならびにマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機
酸を用いて形成される塩である。

【００３８】 アミン基の塩はまた、そのアミノ窒素が適切な有機基（例えば、アルキル、ア
ルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分）を保有する四級アンモニウム塩を
包含し得る。

【００３９】 塩基付加塩には、無機塩基（例えば、アンモニウムあるいはアルカリまたはア
ルカリ土類金属の水酸化物、カーボネート、ビカーボネートなど）から誘導され
る塩が挙げられる。従って、本発明の塩を調製する際に有用なこのような塩基に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、
炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウムおよびナトリウム塩形態が特に好ま
しい。

【００４０】 本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、その塩が全体とし
て薬理学的に受容可能である限り、そしてその対イオンが所望されない特性をそ
の塩に全体として提供しない限り、重要な性質でないと理解されるべきである。

【００４１】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を包含する。多
くの式Ｉの化合物は、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノールおよびアセト
ニトリル）と組み合わせられ得、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、対応す
る水和物、メタノレート、エタノレートおよびアセトニトリレート）を形成する
。

【００４２】 本発明の化合物は、複数の不斉（キラル）中心を有する。これらのキラル中心
の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物として、
そして個々のエナンチオマー、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマ
ーの混合物として生じる。全ての不斉形態、個々の異性体およびそれらの組み合
わせは、本発明の範囲内である。

【００４３】 接頭語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において通常使用されるように、Ｃａ
ｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って、キラル中心の絶対配置を
表示するため、本明細書中で使用される。立体化学記述子Ｒ（ｒｅｃｔｕｓ）と
は、最も低い優先順位の基に対して反対の側から見た場合に、最も高い優先順位
から二番目に低い優先順位へたどる路が時計回りの関係の基を有するキラル中心
の配置を意味する。立体化学記述子Ｓ（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）とは、最も優先順位
の低い基に対して反対側から見た場合に、最も高い優先順位から二番目に低い優
先順位へたどる路が反時計回りの関係の基を有するキラル中心の配置を意味する
。基の優先順位は、Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、７８、４１３〜４４
７、１９６６およびＰｒｅｌｏｇ，Ｖ．およびＨｅｌｍｃｈｅｎ，Ｇ．；Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．、２１、５６７〜５８３、１９８２に
記載された配列規則を使用して決定される。

【００４４】 キラル中心の絶対配置を表示するため使用されるＲ、Ｓシステムに加えて、よ
り古いＤ−Ｌシステムがまた、特に、アミノ酸およびアミノ酸誘導体に関して相
対配置を表示するため本明細書中で使用される。このシステムにおいて、化合物
のＦｉｓｃｈｅｒ投影図は、主鎖の炭素１が頂部であるように配向される。接頭
語「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心の炭素原子の右側に存在する異性体の
相対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」は、それが左側に存在する異性体
の相対配置を表す。

【００４５】 予想されるように、式Ｉの化合物の立体化学は、アゴニストとしてのそれらの
効力に重要である。相対的な立体化学は好ましくは合成中の初期に確立され、こ
れは、そのプロセスにおける後の立体異性体の分離問題を回避する。次いで、引
き続く合成工程は、好ましい配置を維持するために立体特異的な手順を使用する
。本発明の好ましい方法は、好ましい化合物を使用する方法である。

【００４６】 式Ｉの化合物の非毒性で代謝的に不安定なエステルおよびアミドは、インビボ
で加水分解されて上記式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なアルコールまたは
アミンを与える、式Ｉの化合物のエステルあるいはアミド誘導体である。代謝的
に不安定なエステルの例には、アルカノール部分が必要に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₈）ア
ルコキシ基により置換され得る（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノール（例えば、メタノール
、エタノール、プロパノールおよびメトキシエタノール）を用いて形成されるエ
ステルが挙げられる。代謝的に不安定なアミドの例には、メチルアミンのような
アミンを用いて形成されるアミドが挙げられる。

【００４７】 （式（Ｉ）の化合物の調製） 別の局面に従って、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な
代謝的に不安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の
調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包含する： （ａ）以下の式（ＩＩ）の化合物：

【００４８】

【化６３】 を加水分解する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記定義の通りであり、 Ｒ３３は、Ｈであるか、もしくはＲ３４と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３４は、以下を含む群：

【００４９】

【化６４】 （ここで：ｍ＝０である）から選択されるか、 またはＲ３３もしくはＲ３４が、一緒になってスピロ環を形成する場合、該スピ
ロ環は、以下を含む群：

【００５０】

【化６５】 から選択され、 Ｒ４３は、以下であり： Ｒ４４は、以下であり：

【００５１】

【化６６】 ここで：Ｒ１１は、上記の通りであり、Ｒ１２は、酸エステルであり、Ｙは、上
記の通りである（好ましいＹの意味は、ＨまたはＮＨ₂である）、工程； （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：

【００５２】

【化６７】 を脱保護する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の通りであり、 Ｒ３５は、Ｈであるか、もしくはＲ３６と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３６は、以下を含む群：

【００５３】

【化６８】 （ここで、ｍ＝０，１である）から選択されるか、 または、Ｒ３５とＲ３６が一緒になって、スピロ環を形成する場合、該スピロ環
は、以下からなる群：

【００５４】

【化６９】 から選択され、 Ｒ４５は、以下であり：

【００５５】

【化７０】 Ｒ４６は、以下であり：

【００５６】

【化７１】 ここで：Ｒ１１は、上記の通りであり、Ｒ１３は、水素原子もしくはカルボキシ
ル保護基、またはそれらの塩を表し、そしてＲ１４は、水素原子もしくは窒素保
護基を表す、工程； （ｃ）式（ＩＶ）の化合物：

【００５７】

【化７２】 を加水分解する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記定義の通りであり； Ｒ３７は、Ｈであるか、もしくはＲ３８と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ３８は、以下を含む群：

【００５８】

【化７３】 （ここで：ｍ＝０，１である）から選択されるか、 あるいは、Ｒ３７とＲ３８が一緒になって、スピロ環を形成する場合、該スピロ
環は、以下を含む群：

【００５９】

【化７４】 から選択され、 Ｒ４７は、以下であり：

【００６０】

【化７５】 Ｒ４８は、以下であり：

【００６１】

【化７６】 ここで：Ｒ１１は、上記の通りであり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、
水素原子、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルカノイル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₄ ）アルケニル基、もしくはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基（ここで、フェニル
は、無置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシで置換される）、またはそれらの塩を表す、工程；あるいは （ｄ）式（Ｖ）の化合物：

【００６２】

【化７７】 を加水分解する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の通りであり； Ｒ３９は、Ｈであるか、またはＲ４０と一緒になって、スピロ環を形成し； Ｒ４０は、以下を含む群：

【００６３】

【化７８】 から選択されるか、またはＲ３９とＲ４０とが一緒になって、スピロ環を形成し
、該スピロ環は、以下を含む群：

【００６４】

【化７９】 （ここで、ｍ＝０，１である）から選択され、 Ｒ４９は、以下であり：

【００６５】

【化８０】 Ｒ５０は、以下であり：

【００６６】

【化８１】 ここで、Ｒ１１は、上記の定義の通りであり、Ｒ１７は、水素原子またはアシル
基（好ましくはＲ１７の意味は、水素および（Ｃ₂−Ｃ₆）アルカノイル基（例え
ば、アセチル））を表す、工程、 その後、必要であるかそして／または所望であれば、以下の工程が実施される： （ｉ）式Ｉの化合物を分割する工程； （ｉｉ）式Ｉの化合物を、その非毒性で代謝的に不安定なエステルまたはアミ
ドに変換する工程；および／あるいは （ｉｉｉ）該式Ｉの化合物、またはその非毒性で代謝的に不安定なエステルも
しくはアミドを、その薬学的に受容可能な塩に変換する工程。

【００６７】 カルボン酸およびアミン基の保護は、一般に、ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ，１９７３、ならびにＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１に記載される。
カルボキシ保護基の例には、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル
およびｔ−アミル）；アラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
ベンズヒドリルおよびトリチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル）；ならびにアリル基（例えば、アリル）、ならびに
１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イルが挙げられる。ア
ミン保護基の例には、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４の基のようなアシル基が挙げられ、こ
こで、Ｒ１４は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル、フェ
ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、または（Ｃ₃〜
Ｃ₁₀）シクロアルコキシを表し、ここで、フェニル基は必要に応じて、アミノ、
ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキ
シ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）フルオロアル
キルから独立して選択される１または２個の置換基により置換され得る。

【００６８】 式ＩＩの化合物は、酸（例えば、塩酸または硫酸）あるいはアルカリ金属水酸
化物のような塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、簡便に加水分解さ
れる。この加水分解は、水のような水性溶媒中でそして５０〜２００℃の範囲の
温度で、簡便に実施される。

【００６９】 式ＩＶの化合物は、従来の方法により脱保護され得る。従って、アルキルカル
ボキシル保護基は、加水分解によって除去され得る。この加水分解は、塩基、例
えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリ
ウム）、あるいは酸（例えば、塩酸）のいずれかの存在下で、式ＩＶの化合物を
加熱することにより簡便に行なわれ得る。この加水分解は、１０〜３００℃の範
囲の温度で簡便に実施される。アリールアルキルカルボキシル保護基は、水素化
分解によって簡便に除去され得る。この水素化分解は、ＶＩＩＩ族の金属触媒（
例えば、チャコール担持パラジウムのようなパラジウム触媒）の存在下で、式Ｉ
Ｖの化合物を水素と反応させることにより、簡便に行なわれ得る。この反応のた
めの適切な溶媒には、エタノールのようなアルコールが挙げられる。この反応は
、０〜１００℃の範囲の温度で簡便に実施される。アシルアミン保護基はまた、
例えば、アルキルカルボキシル保護基の除去について記載したような加水分解に
よって簡便に除去される。

【００７０】 式Ｖの化合物は、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金属水
酸化物（例えば、水酸化バリウム）の存在下で、簡便に加水分解される。適切な
反応媒体は、水である。温度は、５０〜１５０℃の範囲が好都合である。

【００７１】 式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合
物：

【００７２】

【化８２】 を縮合することによって、合成され得、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０、Ｒ３３およびＲ３４は、上記の定義の通りであり、Ｒ１８は、Ｏ
ＨもしくはＦであり、そしてＲ１９は、ＨまたはＦｍｏｃである。

【００７３】 式（ＩＩ）の化合物（ここで： Ｒ４３は、以下であり：

【００７４】

【化８３】 そしてＲ４４は、以下であり：

【００７５】

【化８４】 ここで：ＹおよびＲ１２は、上記の定義の通りであり、Ｒ１１は、上記の定義の
通りであるが、Ｈではない）は、式（ＩＩ）の化合物から調製され得、ここで、
Ｒ４３は、以下であり：

【００７６】

【化８５】 そして、Ｒ４４は、以下であり：

【００７７】

【化８６】 それぞれ、当業者に公知の標準的手順によって調製される。例えば： （ａ）α−ハロゲン化、引き続いて、アンモニアもしくは適切なアミンによる
、得られたハロゲン化物のアンモノリシスによって調製される。必要である場合
、得られた化合物のさらなるアルキル化もしくはアシル化もしくはハロゲン化、
引き続いて、当業者に公知の標準手順を使用する、得られた化合物のさらなる操
作によって調製されるか、または （ｂ）α−アルキル化もしくはアシル化もしくはハロゲン化、引き続いて、得
られた生成物のα−ハロゲン化、引き続いて、アンモニアまたは適切なアミンに
よる、得られた生成物のα−ハロゲン化物のアンモノリシスによって調製される
。

【００７８】 式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の
化合物：

【００７９】

【化８７】 を縮合することによって合成され得、ここで、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９、
Ｒ３５およびＲ３６は、上記の定義の通りであり； 式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ４５は、以下であり：

【００８０】

【化８８】 そして、Ｒ４６は、以下であり：

【００８１】

【化８９】 ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、上記の定義の通りであり、Ｒ１５は、上記の定
義の通りであるが、Ｈではない）はまた、当業者に公知の標準的な反応条件を使
用して、式（ＩＸ）の化合物：

【００８２】

【化９０】 から調製され得、ここで、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の定義の通りであり、 Ｒ５１は、Ｈであるか、もしくはＲ５２と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ５２は、以下を含む群

【００８３】

【化９１】 （ここで：ｍ＝０、１である）から選択されるか、 または、Ｒ５１とＲ５２が一緒になって、スピロ環を形成する場合、該スピロ環
は、以下を含む群：

【００８４】

【化９２】 から選択され、 Ｒ６１は、以下であり：

【００８５】

【化９３】 ここで、ｍ¹は、０〜３であり、Ｒ２０は、−ＣＯ₂Ｒ１３であるかＯＨであり、
そしてＲ１３は、上記の定義の通りである。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば： （ａ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は、−ＣＯ₂Ｒ１３である）のα−ハロゲ
ン化、引き続いて、得られたハロゲン化物のアンモノリシスから調製される。必
要な場合、得られた化合物のさらなるアルキル化もしくはアシル化もしくはハロ
ゲン化、引き続いて、当業者に公知の標準手順を使用する、得られた化合物のさ
らなる操作によって調製されるか、または （ｂ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は、ＣＯ₂Ｒ１３である）のアルキル化も
しくはアシル化もしくはハロゲン化、引き続いて、得られた化合物のα−ハロゲ
ン化、次いで、アンモニアまたは適切なアミンの使用による、得られたハロゲン
化物のアンモノリシスによって調製され、 （ｃ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は、ＣＯ₂Ｒ１３であり、ここでＲ１３は
、Ｈ以外である）の加水分解、引き続いて、アミド形成、次いで得られた化合物
をＨｏｆｍａｎｎ分解条件に供し、引き続いて、当業者に公知の標準手順を使用
する、得られた化合物のさらなる操作によって調製されるか、または （ｄ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は、ＣＯ₂Ｒ１３である）のα−アルキル
化もしくはアシル化もしくはハロゲン化、Ｒ１３は、Ｈ以外である場合、得られ
た化合物の加水分解、引き続いて、アミド形成、次いで、得られた化合物をＨｏ
ｆｍａｎｎ分解反応に供し、引き続いて、当業者に公知の標準手順を使用する、
得られた化合物のさらなる操作によって調製されるか、または （ｅ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は、ＯＨである）のハロゲン化、引き続い
て、アンモニアもしくは適切なアミンを用いた得られたハライドのアンモノリシ
ス、またはマロン酸エステルもしくはマロン酸ジエチルアセトアミド（ｄｉｅｔ
ｈｙａｃｅｔａｍｉｄｏ）および関連化合物から生成したアニオンとハロゲン化
物との反応、引き続いて、当業者に公知の標準反応を使用する、得られた化合物
のさらなる操作によって調製される。

【００８６】 式ＩＶの化合物は、化合物Ｘとアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化リ
チウム、シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウム、および炭酸アンモニウ
ムもしくはカルバミン酸アンモニウム）との反応によって形成され得る。共通溶
媒としては、アルコール（例えば、メタノール、水性メタノールおよび水性エタ
ノール）が挙げられる。都合の良いことは、この反応は、１０〜１５０℃の範囲
の温度で行われる。次いで、所望の場合、式ＩＶの化合物は、例えば、適切な塩
化アルキル、塩化アリール、または塩化アシルを使用してアルキル化され得る。

【００８７】

【化９４】 ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の定義の通りであり： Ｒ５３は、Ｈであるか、またはＲ５４と一緒になって、スピロ環を形成し； Ｒ５４は、以下を含む群：

【００８８】

【化９５】 （ここで、ｍ＝０、１である）から選択されるか、 または、Ｒ５３とＲ５４とが一緒になって、スピロ環を形成する場合、該スピロ
環は、以下を含む群：

【００８９】

【化９６】 から選択され、 Ｒ６２は、以下であり：

【００９０】

【化９７】 ここで、Ｒ１１は、上記の定義の通りである。

【００９１】 式Ｖの化合物は、アルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化リチウム、シア
ン化ナトリウムもしくはシアン化カリウム）および水性アルコール（例えば、水
性エタノール）中の炭酸アンモニウムもしくはハロゲン化アンモニウム（例えば
、塩化アンモニウム）のいずれかと式Ｘの化合物とを、都合のよいことは、超音
波の存在下で反応させることによって調製され得る。この反応が、炭酸アンモニ
ウムで行われる場合、この反応は、３５〜１５０℃の範囲の温度で都合よく実施
される。次いで、所望の場合、式Ｖの化合物は、例えば、適切な塩化アルキル、
塩化アリールもしくは塩化アシルを使用して、アルキル化され得る。本明細書中
でより詳細に記載されるが、アルキル化化合物は、そのジアステレオマーに容易
に分離され得る。この反応がハロゲン化アンモニウムで超音波の存在下で行われ
る場合、このハロゲン化アンモニウムは、適切な希釈剤（例えば、アセトニトリ
ル）の存在下でクロマトグラフィー等級のアンモニアと混合される。

【００９２】 式Ｖの化合物の個々の異性体は、キラル剤（Ｓ）−フェニルグリシノールおよ
び（Ｒ）−フェニルグリシノールの立体異性体ならびに反応性シアン化物（例え
ば、シアン化トリメチルシリル）と式Ｘの化合物とを反応させ、以下の式ＸＩの
中間化合物：

【００９３】

【化９８】 を形成することによって生成され、ここで：Ｒ１〜Ｒ１０は、上記の定義の通り
であり； Ｒ５５は、Ｈであるか、もしくはＲ５６と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ５６は、以下を含む群：

【００９４】

【化９９】 から選択されるか、 または、Ｒ５５とＲ５６が一緒になって、スピロ環を形成する場合、該スピロ環
は、以下を含む群：

【００９５】

【化１００】 （ここで、ｍ＝０、１である）から選択され、 Ｒ６３は、以下であり：

【００９６】

【化１０１】 Ｒ６４は、以下であり：

【００９７】

【化１０２】 ここで、Ｒ１１は、上記の定義の通りである。

【００９８】 式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、
もしくは当業者に公知の標準的な手順を使用して市販されている他の出発物質か
ら調製され得るかのいずれかである。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、
Ｒ４３は、以下であり：

【００９９】

【化１０３】 そして、Ｒ４４は、以下であり：

【０１００】

【化１０４】 ここで、Ｒ１２およびＹは、上記の定義の通りであり、Ｒ１１は、上記の定義の
通りであるが、Ｈではない）は、式（ＩＩ）の化合物から調製され得、ここで、
Ｒ４３は、以下であり：

【０１０１】

【化１０５】 そして、Ｒ４４は、以下であり：

【０１０２】

【化１０６】 それぞれ、以下： （ａ）α−ハロゲン化、引き続いて、アンモニアもしくは適切なアミンによる
、得られたハロゲン化物のアンモノリシスによって調製される。必要な場合、得
られた化合物のさらなるアルキル化もしくはアシル化もしくはハロゲン化、引き
続いて、当業者に公知の標準手順を使用する、得られた化合物のさらなる操作に
よって調製されるか、または （ｂ）α−アルキル化もしくはアシル化もしくはハロゲン化、引き続いて、得
られた生成物のα−ハロゲン化、引き続いて、アンモニアもしくは適切なアミン
による得られたハロゲン化物のアンモノリシスによって調製される。

【０１０３】 式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここでＲ４５は：

【０１０４】

【化１０７】 であり、そしてＲ４６は：

【０１０５】

【化１０８】 であり、ここで：Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義のとおりである）は、
式（ＸＩＩ）：

【０１０６】

【化１０９】 の化合物（ここで：ｍ¹は０〜３であり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は上記定
義のとおりである）から以下によって調製され得る： （ａ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は−ＣＯ₂Ｒ１３である）のα−ハロゲン化
、続いて、アンモニアまたは適切なアミンを用いる、得られたハロゲン化物の加
アンモニア分解。必要な場合、得られた化合物のさらなるアルキル化またはアシ
ル化またはハロゲン化、続いて、当業者に公知の標準的な手順を用いる、得られ
た化合物のさらなる操作、あるいは （ｂ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は−ＣＯ₂Ｒ１３である）のα−アルキル化
またはアシル化またはハロゲン化、続いて、得られた化合物のα−ハロゲン化、
次いで、アンモニアまたは適切なアミンを用いる、得られたハロゲン化物の加ア
ンモニア分解、 （ｃ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は−ＣＯ₂Ｒ１３である）の加水分解、そし
てＲ１３がＨ以外の場合は、続いてアミド形成、次いで得られた化合物をＨｏｆ
ｍａｎｎ減成条件に供し、続いて、当業者に公知の標準的な手順を用いる、得ら
れた化合物のさらなる操作、あるいは （ｄ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０は−ＣＯ₂Ｒ１３である）のアルキル化また
はアシル化またはハロゲン化、Ｒ１３がＨ以外の場合は、得られた化合物の加水
分解、続いてアミド形成、次いで得られた化合物をＨｏｆｍａｎｎ減成反応に供
し、続いて、当業者に公知の標準的な反応を用いる、得られた化合物のさらなる
操作、あるいは （ｅ）化合物ＩＸ（ここで、Ｒ２０はＯＨである）のハロゲン化、続いて、アン
モニアまたは適切なアミンを用いる、得られたハロゲン化物の加アンモニア分解
、またはこのハロゲン化物と、マロン酸エステルもしくはマロン酸ジエチルアセ
トアミドおよび関連化合物から発生したアニオンとの反応、続いて、当業者に公
知の標準的な手順を用いる、得られた化合物のさらなる操作。

【０１０７】 式Ｘのいくつかの化合物は、以下により調製され得る： （ａ）式ＸＩＩＩ：

【０１０８】

【化１１０】 の化合物の還元（ここで：Ｒ１〜Ｒ１０は上記定義のとおりであり； Ｒ５７は、ＨであるかまたはＲ５８と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ５８は、以下：

【０１０９】

【化１１１】 （ここで：ｍ＝０、１である）を含む群から選択されるか、あるいは Ｒ５７がＲ５８と一緒になってスピロ環を形成する場合、このスピロ環は、以下
：

【０１１０】

【化１１２】 を含む群から選択され； Ｒ６５は：

【０１１１】

【化１１３】 （ここで：Ｒは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジルまたは任意の
他のカルボキシル保護基である）である）；あるいは （ｂ）式ＸＩＶ：

【０１１２】

【化１１４】 の化合物の酸化（ここで：Ｒ１〜Ｒ１０は上記で定義され； Ｒ５９はＨであるか、またはＲ６０と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ６０は、以下：

【０１１３】

【化１１５】 を含む群から選択されるか、またはＲ５９およびＲ６０が一緒になってスピロ環
を形成する場合、このスピロ環は、以下：

【０１１４】

【化１１６】 （ここで：ｍ＝０、１である）を含む群から選択され、 Ｒ６６は：

【０１１５】

【化１１７】 であり、ここで：Ｒ１１は、上記定義のとおりである）；あるいは （ｃ）式ＸＶ：

【０１１６】

【化１１８】 の化合物のＳＯＣｌ₂での処理、続いて、適切なアルキル化剤での得られた化合
物のアルキル化（ここで：Ｒ１〜Ｒ１０は上記で定義され； Ｒ７１は、ＨであるかまたはＲ７２と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ７２は、以下：

【０１１７】

【化１１９】 （ここで：ｍ＝０、１である）を含む群から選択されるか、あるいは Ｒ７１がＲ７２と一緒になってスピロ環を形成する場合、このスピロ環は、以下
：

【０１１８】

【化１２０】 を含む群から選択され、 Ｒ６７は

【０１１９】

【化１２１】 である）。

【０１２０】 （代謝生成物産生レセプターのクローン化されたサブタイプを使用する機能ア
ッセイ） 本発明の化合物の薬理学的特性は、組換え代謝生成物産生グルタミン酸レセプ
ターを用いる適切な機能アッセイにより決定され得る。例えば、標準的な手順を
用いて実施される、アデニル酸シクラーゼアッセイまたはホスファチジルイノシ
トール加水分解アッセイは、ｍＧｌｕＲに対するアゴニスト活性またはアンタゴ
ニスト活性を決定するために使用され得る。

【０１２１】 （インビトロ試験：） 一般的なインビトロアッセイ方法は、適切なｍＧｌｕＲを発現する細胞株にお
いて、アデニル酸シクラーゼ活性およびホスファチジルイノシトール加水分解を
モニターすることを含む。アデニル酸シクラーゼ活性およびホスファチジルイノ
シトール加水分解を研究するために使用され得る、多くのインビトロアッセイが
存在し、その数例が以下に提供される。

【０１２２】 （（ａ）アデニル酸シクラーゼ活性） アデニル酸シクラーゼ活性は、トランスフェクトされた哺乳動物細胞における
標準的な技術を用いる最初の実験において決定される。例えば、Ｎ．Ａｄｈａｍ
ら、前出；Ｒ．Ｌ．Ｗｅｉｎｓｈａｎｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．（ＵＳＡ），８９：３６３０−３６３４（１９９２）およびそこで引用さ
れる参考文献を参照のこと。

【０１２３】 哺乳動物細胞（細胞株ＡＶ１２−６６４が特に好ましい）は、クローン化され
た代謝生成物産生グルタミン酸レセプターを含むプラスミドで安定にトランスフ
ェクトされる。この細胞を、適切な培地（例えば、５％透析ウシ胎仔血清、１０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｍＭ
グルタミン、および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを含有するＤｕｌｂｅｃ
ｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）から
なる培地）中に維持する。このアッセイのために、この細胞を、トリプシンを含
む保存培養フラスコから取り出し、２４ウェルプラスチック組織培養ディッシュ
（１５ｍｍウェル）に５００，０００〜７００，０００細胞／ウェルの密度で、
同じ培養培地を用いてプレートする。加湿ＣＯ₂インキュベーター中での２４時
間のインキュベーション後、細胞単層を緩衝液（例えば、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ
および３ｍＭグルコースを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水
）で洗浄し、次いで同じ緩衝液中で３７℃で３０分間インキュベートする。次い
で、この単層を緩衝液で６回洗浄する。

【０１２４】 緩衝液中に溶解した試験化合物とフォルスコリン、またはフォルスコリン単独
を、最後の洗浄の後に添加する。３７℃で２０分間インキュベートした後、０．
５ｍＬの８ｍＭ ＥＤＴＡを各ウェルに添加する。次いで、プレートを沸騰水浴
中に約４分間置く。上清液をウェルから取り出し、凍結乾燥する。サイクリック
ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）決定を、市販のラジオイムノアッセイキットを用い、製造者
の指示に従って、凍結乾燥したサンプルについて行う。次いで、試験化合物を含
むウェルにおけるｃＡＭＰレベルを、フォルスコリンコントロールと比較する。

【０１２５】 （（ｂ）ホスファチジルイノシトールアッセイ） ホスファチジルイノシトール加水分解は、クローン細胞株（例えば、ＡＶ１２
）（グルタメートアゴニストの添加に応答してクローン化された代謝生成物産生
グルタミン酸レセプターを発現するプラスミドを有する）において、Ｄ．Ｓｃｈ
ｏｅｐｐ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，１１：５０８，１９９０に従う、代謝生成物産生グルタミン酸レセプター
活性についての機能アッセイとして測定される。

【０１２６】 ２４ウェル組織培養容器に、適切な培地（例えば、２ｍＭグルタミンおよび１
０％透析ウシ胎仔血清を含有する、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅ
ｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ（Ｄ−ＭＥＭ）（グルタミン酸の非存在下））中
の約２５０，０００細胞／ウェルを播種する。３７℃で２４時間の増殖後、培地
を除去し、４マイクロキュリーの［³Ｈ］ミオイノシトール／ウェルを含有する
新鮮な培地で置き換え、そしてこの培養物をさらに１６〜２０時間インキュベー
トする。次いで、培地を除去し、各ウェル中の細胞を、１０ｍＭ塩化リチウム、
１０ｍＭミオイノシトール、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する無血清培地
で洗浄する（２×１ｍＬの洗浄）。最後の洗浄後、適切な濃度の試験化合物を含
有する０．５ｍＬの洗浄溶液を添加する。

【０１２７】 特定のアッセイもまたアンタゴニストを試験する場合、アンタゴニストのイン
キュベーションの前に１０分間のインキュベーションを行う。細胞を、９５％：
５％ Ｏ₂：ＣＯ₂中、３７℃で約１時間、または時間経過にふさわしいようにイ
ンキュベートする。培地を除去して１ｍＬの冷１：１ アセトン：メタノールを
加え、続いて氷上で最低６分間インキュベートすることにより、反応を終結させ
る。

【０１２８】 次いで、これらの抽出物を収集し、１．５ｍＬ遠心分離管中に配置する。各ウ
ェルを０．５ｍＬの水で洗い、この洗浄液を適切な抽出物に加える。混合および
遠心分離後、各水性上清を、ＱＭＡ ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）カラム（これ
は、１０ｍＬの水、続いて８ｍＬの１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム（ＴＥ
ＡＢ）、続いて１０ｍＬの水をカラムに通すことによって、予め湿らされ、平衡
化されている）上のクロマトグラフィーによって処理する。

【０１２９】 水溶性［³Ｈ］イノシトールリン酸を含有するアッセイ上清をカラムに通す。
この後、１０ｍＬの水洗浄液および０．０２Ｍ ＴＥＡＢを含む４ｍＬの洗浄液
を通し、［³Ｈ］イノシトール前駆体を除去する。［³Ｈ］イノシトールリン酸を
、４ｍＬの０．１Ｍ ＴＥＡＢでシンチレーションバイアル中に溶出し、シンチ
レーションカクテルの存在をカウントする。各サンプル中の全タンパク質を、標
準的な手順を用いて測定する。測定は、タンパク質１ミリグラムあたりの放出さ
れた［³Ｈ］イノシトールリン酸の量として行う。

【０１３０】 このアッセイは、試験されている化合物の非存在下および存在下で行う。１ミ
リグラムのタンパク質当たりの［³Ｈ］イノシトールリン酸の測定を、試験され
ている化合物のアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を確認するために比較
する。

【０１３１】 これらの型のアッセイ（クローン化された代謝生成物産生レセプターの異なる
サブタイプを発現する細胞株を使用する）を使用して、これらが他のサブタイプ
よりも大きな活性を有するレセプターの１つのサブタイプを調節するという点で
、選択的親和性を有している化合物を決定し得る。

【０１３２】 （（ｃ）チャイニーズハムスター細胞株における試験） ｍＧｌｕＲ_1α、ｍＧｌｕＲ₂およびｍＧｌｕＲ_4αレセプターを発現するチャ
イニーズハムスター卵巣細胞株は、以前に記載されている（Ａｍａｒｏｒｉおよ
びＮａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ ８，７５７−７６５，１９９２；Ｔａｎ
ａｂｅら、Ｎｅｕｒｏｎ ８，１６９−１７９，１９９２、およびＪ．Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍ．６３，２０３８−２０４７，１９９３）。これらを、加湿５％ＣＯ ₂ インキュベーター中で、Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ
Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）（減少した濃度の（Ｓ）−グルタミン（２ｍＭ）を
含有し、１％プロリン、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（
１００ｍｇ／ｍＬ）および１０％透析ウシ胎仔血清（すべてＧＩＢＣＯ，Ｐａｉ
ｓｌｅｙ）を補充）中、３７℃で維持する。アッセイの２日前、１．８×１０⁶
細胞を、２４ウェルプレートのウェルに等しく分配する。

【０１３３】 ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解を、以前に記載されたように（
Ｈａｙａｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ ３６６，６８７−６９０，１９９２、および
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １４，３３７０−３３７７，１９９４）測定し
得る。簡潔には、アッセイの２４時間前に、細胞を［³Ｈ］イノシトール（２μ
Ｃｉ／ｍｌ）で標識する。アゴニストアッセイのために、細胞を、リン酸緩衝化
生理食塩水（ＰＢＳ）−ＬｉＣｌ中に溶解した試験化合物と共に２０分間インキ
ュベートする。アゴニスト活性を、試験化合物の非存在下で生じたレベルと比較
した、生じた³Ｈ標識したモノイノシトールリン酸、ビスイノシトールリン酸お
よびトリスイノシトールリン酸のレベル（イオン交換クロマトグラフィーに従っ
て測定する）から決定する。アンタゴニストアッセイのために、細胞を、ＰＢＳ
−ＬｉＣｌ中に溶解したリガンドと共に２０分間プレインキュベートし、その後
、試験化合物および１０μＭ （Ｓ）−Ｇｌｕと共に２０分間インキュベートす
る。次いで、アンタゴニスト活性を、（Ｓ）−Ｇｌｕ媒介応答の阻害作用として
決定する。

【０１３４】 サイクリックＡＭＰ形成のアッセイは、以前に記載されたように（Ｈａｙａｓ
ｈｉら、１９９２，１９９４）行われ得る。簡潔には、細胞を、試験化合物なら
びに１０μＭフォルスコリンおよび１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサン
チン（ＩＢＭＸ）（いずれも、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）
を含有するＰＢＳ中で、１０分間インキュベートする。次いで、アゴニスト活性
を、フォルスコリン誘導サイクリックＡＭＰ形成に対する阻害作用として決定す
る。アンタゴニストアッセイについては、細胞を、１ｍＭ ＩＢＭＸを含有する
ＰＢＳ中に溶解したリガンドと共に２０分間プレインキュベートし、その後、試
験化合物、２０μＭ（ｍＧｌｕ２）または５０μＭ（ｍＧｌｕ４ａ）（Ｓ）−Ｇ
ｌｕ、１０μＭフォルスコリンおよび１ｍＭ ＩＢＭＸを含有するＰＢＳ中で１
０分間インキュベートする。次いで、アンタゴニスト活性を、フォルスコリン誘
導サイクリックＡＭＰ形成に対する相乗作用として決定する。

【０１３５】 （インビボ試験：） 代表的なｍＧｌｕレセプターサブタイプに対する、特定の化合物の薬理学的活
性の実証のためのインビボ試験は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット組織を
用いて行われ得る。Ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙラット組織の代わりに、ｍＧ
ｌｕＲを発現する任意の動物組織を本明細書中に記載されるように使用し得るこ
とは、当業者に容易に理解されるべきである。

【０１３６】 ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解は、以下に記載されるように測
定され得る： 簡潔には、新生仔のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット組織（齢：ｐ７〜ｐ１
４）からクロスチョップした（ｃｒｏｓｓ−ｃｈｏｐｐｅｄ）切片を調製する。
この切片を、［³Ｈ］ミオイノシトールでプレ標識（ｐｒｅ−ｌａｂｅｌ）する
。プレ標識後、この切片を、試験薬物および標準（公知のグループＩアゴニスト
（すなわち、ＡＣＰＤ））と共に４５分間インキュベートする。インキュベーシ
ョンを、クロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（１００：２００：２）の添加によ
り終結させる。得られた混合物を、クロロホルムおよび蒸留水の添加によって２
相に分離する。水性画分をイオン交換カラムに適用し、８００ｍＭギ酸アンモニ
ウム／１００ｍＭギ酸を用いてイノシトールリン酸を溶出する。次いで、溶出液
を、液体シンチレーション計数を用いて分析する。イノシトールリン酸蓄積の量
は、ＡＣＰＤによって誘導されるイノシトールリン酸のパーセンテージとして表
される。

【０１３７】 サイクリックＡＭＰ形成のアッセイは、以前に記載されたように（Ｔｏｖｅｙ
ら、Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，５６，２２１−２３４，１９
７４）行われ得る。このアッセイは、Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能なサイクリ
ックＡＭＰアッセイキットを手本にして行われ得、これは次いで、Ｔｏｖｅｙら
によって作成されたアッセイに基づく。簡潔には、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅ
ｙラット（２２５〜２５０ｇ）皮膚切片からサンプルを調製する。切片を、薬物
と共にインキュベートし、次いでフォルスコリンでチャレンジしてサイクリック
ＡＭＰ放出を誘導する。沸騰によって反応を終結させた後、この切片をホモジナ
イズおよび遠心分離する。次いで、上清のサンプルを、公知の量の［³Ｈ］ｃＡ
ＭＰおよび結合タンパク質と共に２〜３時間インキュベートする。インキュベー
ションが完了したとき、結合サイクリックＡＭＰを、活性炭と共に遠心分離する
ことにより、遊離サイクリックＡＭＰから分離する。次いで、得られた上清（遊
離サイクリックＡＭＰを含有する）を、液体シンチレーション計数によって分析
する。非結合サイクリックＡＭＰの量は、遊離サイクリックＡＭＰの種々のサン
プルを用いて以前に決定した標準曲線から計算され得る。

【０１３８】 本発明の化合物のいくつかを用いてこのような実験を行うことにより、本発明
のいくつかの化合物は、ｃＡＭＰ結合代謝生成物産生グルタミン酸レセプターの
調節因子として作用することが示されたが、ホスファチジルイノシトール結合代
謝生成物産生グルタミン酸レセプターとのより低い活性を示し、そしてその逆も
同様である。

【０１３９】 （式（Ｉ）の化合物の生物学的活性および治療活性） 本発明の式Ｉの化合物は、特定の代謝生成物産性グルタメートレセプター（ｍ
ＧｌｕＲ）に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。従って、
本発明の別の局面は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲの活性を調節する方法を提供
し、この方法は、調節された興奮性アミノ酸神経伝達を必要とする哺乳動物に薬
理学的に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。用語「薬理学的有効
量」は、ｍＧｌｕＲに影響を及ぼすことが可能である本発明の化合物の量を表す
ために使用される。ｍＧｌｕＲ活性を調節することによって、本発明の化合物は
、ｍＧｌｕＲのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用している。本発明の
化合物がアゴニストとして作用する場合、この化合物と興奮性アミノ酸レセプタ
ーとの相互作用は、このレセプターとその天然リガンド（すなわち、Ｌ−グルタ
ミン酸）との相互作用の応答を模倣する。本発明の化合物がアンタゴニストとし
て作用する場合、この化合物と興奮性アミノ酸レセプターとの相互作用は、この
レセプターのその天然リガンド（すなわち、Ｌ−グルタミン酸）との相互作用の
応答をブロックするかまたは弱める。

【０１４０】 本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、勿論、その問題を取り囲む
特定の情況（投与される化合物、投与経路、処置される特定の症状、および同様
の考察を含む）によって決定される。これらの化合物は、以下に挙げられる種々
の経路によって投与され得る：経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内、筋肉
内、または鼻腔内経路。あるいは、これらの化合物は、連続的な輸液によって投
与され得る。典型的な１日の用量は、本発明の活性化合物を約０．００１ｍｇ／
ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む。好ましくは、１日あたりの用量は、約０．０
５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２
０ｍｇ／ｋｇである。

【０１４１】 種々の生理学的な機能は、興奮性アミノ酸伝達の過剰な刺激または不適切な刺
激による影響を被ることが示されている。本発明の式Ｉの化合物を使用して、温
血哺乳動物において、異常な興奮性アミノ酸伝達に関連した以下に挙げられるが
これらに限定されない種々の神経障害を（ｍＧｌｕＲにおけるそれらの相互作用
により）処置し得る：急性神経障害（例えば、心臓バイパス手術および移殖後の
大脳の欠損）、大脳虚血（例えば、発作および心臓停止）、脊椎外傷、頭部外傷
、周産期低酸素症、および低血糖神経損傷。本発明の式Ｉの化合物を使用して、
ｍＧｌｕＲ活性の調節により、以下の種々の慢性神経障害を処置し得る：例えば
、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ−
誘発痴呆、眼球損傷および網膜症、認知障害、ならびに突発性および薬物誘導パ
ーキンソン病。本発明はまた、これらの障害を処置するための方法を提供し、こ
の方法は処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含す
る。

【０１４２】 本発明の式Ｉの化合物をまた試用して、（ｍＧｌｕＲ活性の調節により）哺乳
動物において、以下に挙げられるグルタミン酸機能不全に関連する種々の他の神
経障害を処置し得る：筋萎縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、薬物耐性、禁断
症状、ならびに中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカ
イン、またはエタノール）、喫煙中止、不安および関連障害（例えば、パニック
発作）、嘔吐、脳水腫、慢性疼痛、睡眠障害、ツレット症候群、注意欠陥障害、
および遅発性ジスキネジー。従って、本発明はまた、これらの障害を処置するた
めの方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物
を投与する工程を包含する。

【０１４３】 本発明の式Ｉの化合物をまた使用して、以下の種々の精神医学的障害を（ｍＧ
ｌｕＲ活性の調節により）処置し得る：例えば、分裂言語症、不安および関連障
害（例えば、パニック発作）、うつ病、双極性障害、精神病、および脅迫性障害
。本発明はまた、これらの障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処
置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

【０１４４】 （式（Ｉ）の化合物の投与） 別の局面によると、本発明は、温血哺乳動物において１つ以上のｍＧｌｕＲの
機能を調節する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物、あるいは、
非毒性の代謝的に不安定なそのエステルもしくはアミド、または、その薬学的に
受容可能な塩を投与する工程を含む。

【０１４５】 本発明の化合物は好ましくは、投与される前に処方される。従って、本発明の
別の局面は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または
賦形剤を含む薬学的処方物である。本発明の薬学的処方物は、周知かつ容易に入
手可能な成分を使用して公知の手順によって調製される。本発明の組成物を製造
する際、活性成分は通常、キャリアと混合されるか、または、キャリアによって
希釈されるか、あるいはキャリア中に封入され、そしてカプセル状、小袋状、紙
状、または他の容器の形態であり得る。キャリアが希釈剤として作用する場合、
これは固体、半固体、あるいはビヒクル、賦形剤、または活性成分のための媒体
として作用する液体物質であり得る。

【０１４６】 式Ｉの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、
経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の
経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射可能および経口組成物の両
方として有効である。このような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製
され、そして、少なくとも１つの活性化合物を含む。

【０１４７】 本発明はまた、特許請求の範囲に開示されるような化合物を、１つ以上の薬学
的に受容可能であり、不活性または生理学的に活性な希釈剤またはアジュバント
と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は、凍結乾燥さ
れ得、所望であれば、投与のための処方物を調製するための他の薬学的に受容可
能な賦形剤と組み合わされ得る。これらの組成物は、予定の投与経路に適切な任
意の形態で提供され得る。非経口的および静脈内経路は、投与の好ましい経路で
ある。

【０１４８】 一般式Ｉの化合物は、吸入またはスプレーによって経口的、局所的、非経口的
に投与され得るか、あるいは、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、ア
ジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位の処方物で直腸的に投与され得る。本
明細書中に使用される用語「非経口的に」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨
内注射または、輸液技術を含む。さらに、一般式Ｉの化合物および薬学的に受容
可能なキャリアを含む薬学的な処方物が提供される。一般式Ｉの化合物の１つ以
上は、１つ以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤お
よび／またはアジュバントならびに、所望であれば、他の活性成分と関連して提
供され得る。一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適切な形態（
例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もし
くは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、あるいはシロップまたは
エリキシル剤）であり得る。

【０１４９】 経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造の当該分野に公知の任意
の手順に従って調製され得、そして、このような組成物は、薬学的にエレガント
、かつ嗜好性の調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および、保存
剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を錠
剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含む。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）：顆粒化および崩
壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）：結合剤（例えば、デンプ
ン、ゼラチンもしくはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされな
くても良く、またはそれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それ
によって、さらに長い期間にわたって持続する作用を提供するために、公知技術
によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモ
ノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。

【０１５０】 経口使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は
、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオ
リンと混合される）、あるいは、軟質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は、
水あるいは、例えば落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のような油性
媒体と混合される）として提供され得る。

【０１５１】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中に活性物質を含
む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、ガム状トラガカント、およびゴム状アカシア）で
ある：分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、また
はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンス
テアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物
（例えば、ヘプタ−デカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシド
と、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例
えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシ
ドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生
成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレート）であり得る。水性懸濁液
はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ま
たはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以
上の香味剤または１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を
含み得る。

【０１５２】 油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココ
ナッツ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させ
ることによって処方され得る。油性懸濁液は、濃化剤（例えば、蜜蝋、硬質パラ
フィン（ｈａｒｄ ｐａｒａｆｆｉｎ）またはセチルアルコール）を含み得る。
上記に示すような甘味剤、および香味剤が添加され、口に合う経口調製物を提供
し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によっ
て保存され得る。

【０１５３】 水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性粉末および顆粒は、分散剤ま
たは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する
。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されたものによって例示
される。追加の賦形剤（例えば、甘味剤、香味剤および着色剤）がまた、存在し
得る。

【０１５４】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は
、植物油（例えば、オリーブ油、または落花生油）、または鉱油（例えば、流動
パラフィン）あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム（例え
ば、ガム状アカシアまたはガム状トラガカント）、天然ホスファチド（例えば、
ダイズ、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエス
テルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレート）、および上記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤
を含み得る。

【０１５５】 シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような
処方物はまた、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含み得る。薬学的
組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸
濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術
に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受
容可能な希釈剤または溶媒における滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得
る（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。受容可能なビヒクルおよび溶媒の
うち用いられ得るものは、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である
。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される
。この目的のために、任意の無刺激不揮発性油は、合成モノ−またはジグリセリ
ドを含んで使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能
液の調製に用いられることが見出される。

【０１５６】 一般式Ｉの化合物（単数または複数）は、薬剤の直腸的投与のための坐剤の形
態で、共に、または別個に投与され得る。これらの組成物は、通常の温度では固
体であるが、直腸の温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合する
ことによって調製され得、それ故、直腸で溶解して薬剤を放出する。このような
物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【０１５７】 一般式Ｉの化合物（単数または複数）は、滅菌媒体中で、共にまたは別個に、
非経口的に投与され得る。薬剤は、ビヒクルおよび用いられる濃度に依存し、こ
のビヒクル中に懸濁されるか、または溶解されるかのいずれかであり得る。首尾
よく、アジュバント（例えば、局所麻酔剤）、保存剤および緩衝化剤は、ビヒク
ル中に溶解され得る。

【０１５８】 ヒト癌患者におけるタキソールの投与の様式、用量およびスケジュールは、広
範に研究された（Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１１：２７３ １９８９を参照の
こと）。本発明の化合物については、投与されるべき用量は（単一用量、複数用
量、または１日の用量に関わらず）、使用される特定の化合物に伴って変化する
。用量レジメンを決定する際に考慮する因子としては、その化合物の効力、投与
の経路、レシピエントの大きさおよび患者の状態の性質が挙げられる。

【０１５９】 投与される用量は、規定された制限に必ずしも当てはまらず、通常は、有効量
である。これは通常、その所望の薬理学的および生理学的効果を達成するために
活性遊離薬剤を代謝放出する際の投薬処方物から生成される、薬理学的に活性な
遊離形態のモル基準における当量である。

【０１６０】 （実施例） 本明細書中に記載される本発明のより良い理解を得るために、以下の実施例が
記載される。これらの実施例は、例示の目的のみのためであることが理解される
べきである。従って、これらの実施例は、いずれの様式でも本発明の範囲を制限
するべきではない。

【０１６１】 以下の略語が実施例で使用される：ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラ
ヒドロフラン；ＥｔＯＨ、エタノール；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＧＣ
、ガスクロマトグラフィー；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＦ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（ｆｌｕｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）；Ｅｔ₂Ｏ、ジエチル
エーテル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ
−［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル；
およびＦＤＭＳ、電場脱着質量分析法。

【０１６２】 （実施例１）

【０１６３】

【化１２２】 （ジメチル−Ｌ−アスパラギン酸ヒドロクロリド（化合物２）の調製） ８．３５ｇの塩化チオニルを、メタノール（３８ｍＬ）中の６．６５ｇのＬ−
アスパラギン酸の懸濁液に、０℃で滴下し、そして得られた混合物を、室温で４
５時間撹拌した。残った油状物を濃縮し、そしてエーテルで粉砕した。得られた
白色固体を濾過し、そして冷却エーテルで洗浄し、そして乾燥して、７．６５ｇ
（９５％）の化合物２を得た。

【０１６４】 （（７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−ケト）−３−メチルアセテート（化合物３）の調製） ４．６３ｇ（０．１ｍｏｌ）の５−クロロ−２−アミノベンゾフェノン、およ
び５．９２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のジメチルＬ−アスパラギン酸ヒドロクロリド
（化合物２）の溶液を、２００ｍＬのピリジン中で１５時間還流した。初めの４
時間、２０〜５０ｍＬの溶媒をゆっくりと蒸留し、そして新しい乾燥ピリジンで
置き換えた（この反応の間に生成する幾分かの水およびアルコールを除去するた
め）。１５時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして水とエーテルとの間で
分配した。水層を、２ＮのＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、次いでエーテルで
抽出した。エーテル層を合わせ、洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。赤褐色
の油状の生成物を、いくらかの酢酸エチルに溶解し、次いで、シリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチルおよびヘキサン（１：
１）で溶離した。２．３６ｇ（２４％）の化合物３を、油状物として単離し、こ
れをエーテル／ヘキサンを添加することによって固化して、黄白色の固体を得た
。

【０１６５】 （（７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−ケト）−２−酢酸（化合物４）の調製） ＴＨＦ：ＣＨ₃ＯＨ：水（３：１：１）中の２５０ｍｇの化合物３に、９１．
８９ｍｇ（２．１９ｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏを添加した。この反応物を４℃
で１５分間撹拌し、そして室温で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し
、そして水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、橙色固体を沈
殿させ、これを濾過し、そして冷却ヘキサンで洗浄した。この生成物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製し、そして酢酸エチ
ル＋ヘキサン（１：１）、次いでＥｔＯＡｃ＋ヘキサン＋メタノール（２：２：
１）、最後にＥｔＯＡｃ＋ヘキサン＋メタノール（２：１：１）で溶離した。こ
の生成物は、黄色の固体として単離した。収量２．２７（１００％）。 分析。化合物４の計算値：Ｃ；６２．１１，Ｈ；３．９９，Ｎ；８．５２．実測
値：Ｃ；６１．８７，Ｈ；４．２０，Ｎ；８．３５．¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ２．８−３．１（ｔ，２Ｈ），３．９５−４．２（ｄｄ
，１Ｈ），７．５−８．１（ｍ，８Ｈ）。

【０１６６】 （実施例２）

【０１６７】

【化１２３】 （ジメチルＬ−グルタミン酸ヒドロクロリド（化合物６）の調製） ８．３３ｇの塩化チオニルを、４０ｍＬのメタノール中の７．３５ｇのＬ−グ
ルタミン酸の懸濁液に、０℃で滴下し、そしてこの溶液を室温で４５時間撹拌し
た。濃縮後、残った油状物をエーテルで粉砕し、そして得られた白色固体を濾過
し、そして冷却エーテルで洗浄し、そして乾燥して、８．３ｇ（９５％）の化合
物６を得た。

【０１６８】 （［７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−ケト］３−メチルプロピオン酸（化合物７）の調製） ４．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の５−クロロ−２−アミノベンゾフェノン、および
６．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）の化合物６の溶液を、２００ｍＬのピリジン中で１
５時間還流した。最初の１時間で、２０〜５０ｍＬの溶媒をゆっくりと蒸留し、
そして新しい乾燥ピリジンで置き換えた（これは、この反応中に生成した幾分か
の水およびアルコールを除去するために行った）。１５時間後、この混合物を減
圧下で濃縮し、そして水とエーテルとの間で分配した。水層を、２Ｎ ＮａＯＨ
でアルカリ性にし、次いでエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、洗浄し、
そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。赤褐色の油状の生成物を、酢酸エチルに溶解し、
次いで、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに通し、そして酢酸エ
チルおよびヘキサン（１：１）で溶離して、１．９５ｇ（１５％）の予想される
化合物７を得た。

【０１６９】 （［７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−ケト］−３−プロピオン酸（化合物８）の調製） ３ｍＬのＴＨＦ中の４００ｍｇの化合物７、１ｍＬのメタノール、および１ｍ
Ｌの水を、１４１ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理した。こ
の混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして水に再溶解し、そして
１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性にした。生成物を濾過し、そして［酢酸エ
チル：ヘキサン：メタノール（２：２：１）］で精製して、０．３８ｇ（１００
％）の所望の化合物８を得た。 分析。化合物８の計算値：Ｃ；６３．０７，Ｈ；４．４１，Ｎ；８．１７．実測
値：Ｃ；６２．７７，Ｈ；４．６５，Ｎ；８．０１．¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ２．２−２．８（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７（ｄｄ，
１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．６（ｓ，５Ｈ）。

【０１７０】 （実施例３）

【０１７１】

【化１２４】 （４−カルボキシフェニル−５’−ヒダントイン（化合物１０）の調製） １００ｍＬのエタノール：水（１：１）中の、３．６５ｇ（０．０２４ｍｏｌ
）の４−カルボキシベンズアルデヒド（化合物９）、９．０ｇの炭酸アンモニウ
ム、および３．２ｇのＫＣＮの溶液を、７０℃で５時間撹拌した。この溶液を、
濃ＨＣｌを用いて、固体が形成するまで酸性化した。生成物を濾過によって回収
し、４．５ｇのヒダントイン（化合物１０）を得、これは、さらに精製すること
なく使用した。

【０１７２】 （４−カルボキシフェニルグリシン（化合物１１）の調製） 粗化合物１０（４ｇ）を、１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨと共に一晩還流した。
得られた溶液を、ＨＣｌを用いて、ｐＨ２まで酸性化して、沈殿物を得、これを
濾過によって回収して、３．２ｇの所望の化合物１１を得た。

【０１７３】 （ジエチル−４−カルボキシフェニルグリシンヒドロクロリド（化合物１２）
の調製） １５ｍＬの無水エタノール中の０．８５ｇの塩化チオニル、および１ｇ（０．
０１ｍｏｌ）の化合物１１を、室温で３０時間撹拌した。エバポレートして、１
．５ｇの所望の化合物１２を、固体として得、これは、さらに精製することなく
使用した。

【０１７４】 （エチル−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−ケト］３，４’−ベンゾエート（化合物１３）の調製） １５ｍＬのピリジン中の１．３ｇ（０．００４ｍｏｌ）の化合物１２、および
０．６１ｇ（０．００２６ｍｏｌ）の５−クロロベンゾフェノンを、一晩還流し
た。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして生成物を、ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（３：１）を使用してシリカゲルで精製し、不要な物質を除去した。ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して溶離を続けて、３００ｍｇ（１２％）の所
望の化合物１３を単離した。

【０１７５】 （３−（４−カルボキシフェニル）−７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（化合物１４）の調製） ３００ｍｇの化合物１３を、９０ｍｇのＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏを含むＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ
（４ｍＬ：２ｍＬ）に溶解し、そして一晩撹拌した。溶媒をエバポレートした後
、残渣を１５ｍＬの水に溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化
して、粗化合物１４を黄色の固体として沈殿させた。この生成物をヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（１：２）を使用するシリカゲルで精製して、２８０ｍｇ（１００％）
の化合物１４を得た。 分析。化合物１４の計算値：Ｃ；６７．６１，Ｈ；３．８７，Ｎ；７．１７．実
測値：Ｃ；６７．２４，Ｈ；３．９５，Ｎ；６．９８．¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ５．０５（ｓ，１Ｈ），７．３−８．４（ｍ，１２Ｈ）
。

【０１７６】 （実施例４）

【０１７７】

【化１２５】 （（化合物１６）の調製） １．７３ｇの１−アミノ−１，３−シクロペンタンジカルボン酸（化合物１５
）を１０ｍＬのＨＣｌ飽和メタノールに溶解し、そして一晩撹拌した。得られた
溶液を、乾固するまでエバポレートして、１．５４ｇ（８０．２％）のモノメチ
ルエステル（化合物１６）を得た。

【０１７８】 （（化合物１７）の調製） 上記の化合物１６を、Ｅｔ₃Ｎ（０．１ｍＬ）を含む１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に
、０℃で溶解し、そして５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の９−フルオレニルメチルカルボ
ニルクロリド（２．３３ｇ）の溶液を撹拌しながら添加した。この混合物を室温
で一晩撹拌した。得られた溶液を、さらに５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、そして
１Ｍ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、ゴム状物を
得、これを、シリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９〜５：５）で精製して、２
．８７ｇ（８５％）の化合物１７を得た。

【０１７９】 （（化合物１８）の調製） Ｆｍｏｃアミノ酸エステル（化合物１７）を、５ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂および
５０μＬの乾燥ピリジンに溶解し、次いで、０．６６ｇのシアヌル酸フルオリド
を添加し、そしてこの混合物を、窒素下で４時間還流した。白色の沈殿物を分離
し、そしてこの混合物を水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で
乾燥し、そしてエバポレートして白色固体を得、これを再結晶して、２．０１ｇ
（７０％）の化合物１８を得た。

【０１８０】 （（化合物２０）の調製） Ｆｍｏｃアミノ酸フルオリドエステル（化合物１８）を、３０μＬの４−メチ
ル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンおよび１．１５ｇの２−アミノ−５
−クロロベンゾフェノンを含む１０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。得られた
溶液を、窒素下で一晩撹拌し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を、
ＤＭＦ中２０％ピペリジン（５ｍＬ）に取り、そして３０分間撹拌して、Ｎ保護
基を除去した。この混合物を５０ｍＬの水で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
、有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、ＤＭＦ
中５％酢酸にとり、そして２日間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に
注ぎ入れて、化合物２０の沈殿物を得、これを濾過によって回収した。得られた
生成物を、メタノール／水からの再結晶によって精製した。 分析。化合物２０の計算値：Ｃ；６５．１３，Ｈ；４．６５，Ｎ；７．６０．実
測値：Ｃ；６４．９３，Ｈ；４．７６，Ｎ；７．６０．¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．８−２．６（ｍ，６Ｈ），２．８−３．３（ｍ，１
Ｈ），６．９−８．０（ｍ，８Ｈ）。

【０１８１】 （実施例５）

【０１８２】

【化１２６】 （（化合物２２）の調製） １．５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアミノ酸２１を、１０ｍＬのＨＣｌ飽和メタノ
ールに溶解し、そして一晩撹拌した。得られた溶液を乾固するまでエバポレート
して、１．４７ｇ（８５％）のモノメチルエステル（化合物２２）を得た。

【０１８３】 （（化合物２３）の調製） 上記の化合物２２を、Ｅｔ₃Ｎ（０．１ｍＬ）を含む１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に
０℃で溶解し、そして５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の９−フルオレニルメチルカルボニ
ルクロリド（２．３３ｇ）を撹拌しながら添加した。この混合物を室温で一晩撹
拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、そして１Ｍ ＨＣｌ（３
×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、ゴム状物を得、これをシリカ
（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９〜５：５）で精製して、３．３ｇ（９０％）の
所望の化合物２３を得た。

【０１８４】 （（化合物２４）の調製） Ｆｍｏｃアミノ酸エステル（化合物２３）を、５ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂および
５０μＬの乾燥ピリジンに溶解した。０．６６ｇのシアヌル酸フルオリドを添加
し、そしてこの混合物を、窒素下で４時間還流した。白色の沈殿物を分離し、そ
してこの混合物を水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し
、そしてエバポレートして白色固体を得、これを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再
結晶して、２．３８ｇ（７２％）の所望の化合物２４を得た。

【０１８５】 （（化合物２６）の調製） Ｆｍｏｃアミノ酸フルオリドエステル（化合物２４）を、３０μＬの４−メチ
ル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンおよび１．１５ｇの２−アミノ−５
−クロロベンゾフェノンを含む１０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。得られた
溶液を、窒素下で一晩撹拌し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をＤ
ＭＦ中２０％ピペリジン（５０ｍＬ）にとり、そして３０分間撹拌して、Ｎ保護
基を除去した。この混合物を５０ｍＬの水で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
、有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、ＤＭＦ
中５％酢酸にとり、そして２日間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水に注
ぎ入れて、生成物を沈殿させ、これを濾過によって回収した。この粗生成物を、
メタノール／水からの再結晶によって精製して、１．５６ｇ（８０％）の化合物
２６を得た。 分析。化合物２６の計算値：Ｃ；６４．３２，Ｈ；４．２６，Ｎ；７．９０．実
測値：Ｃ；６４．１４，Ｈ；４．３６，Ｎ；７．６６．¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．１−１．５（ｍ，２Ｈ），１．６−２．０５（ｍ，
２Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），６．９−８．０（ｍ，８Ｈ）（異性体の混合物）
。

【０１８６】 （実施例６：代表的な化合物のインビボ試験：サイクリックＡＭＰアッセイ） （原理） ＩＩ／ＩＩＩ群の代謝生成物産性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、
アデノシンシクラーゼにネガティブに連結され、これらのレセプターのアゴニス
トは、細胞内サイクリックＡＭＰの蓄積を減少させる。

【０１８７】 （方法） このアッセイは、Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能なサイクリックＡＭＰアッセ
イキットを見本にした。次いで、このキットは、Ｔｏｖｅｙら（１９７４）によ
って作製させたアッセイに基づいた。簡潔には、サンプルは、Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０ｇ）皮質スライスから調製した。スライス
を試験化合物（薬物）と共にインキュベートし、次いで、フォルスコリンを用い
てサイクリックＡＭＰの放出を引き起こすことを試みた。煮沸による反応の終結
に続いて、このスライスをホモジナイズし、そして遠心分離した。次いで、上清
のサンプルを２〜３時間、既知量の［³Ｈ］ｃＡＭＰおよび結合タンパク質と共
にインキュベートした。インキュベートが完了すると、結合したサイクリックＡ
ＭＰを遊離サイクリックＡＭＰから、木炭を用いて遠心分離することによって分
離した。得られた上清（遊離サイクリックＡＭＰを含む）を次いで、液体シンチ
レーション計算によって分析した。未結合のサイクリックＡＭＰの量を、遊離サ
イクリックＡＭＰの様々なサンプルを用いて以前に決定された標準曲線から算出
した。

【０１８８】 （結果の解釈） 試験された薬物がフォルスコリン誘導性サイクリックＡＭＰ蓄積を阻害する場
合、これらは、ＩＩ／ＩＩＩ群アゴニストであるとみなされる。逆に、これらが
、グルタミン酸によって引き起こされるフォルスコリン誘導性サイクリックＡＭ
Ｐ蓄積の減少を阻害する場合、これらは、ＩＩ／ＩＩＩ群アンタゴニストである
とみなされる。

【０１８９】

【表１】 （ホスファチジルイノシトールアッセイ） （原理） Ｉ群代謝生成物産性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、リン酸イノシ
トール代謝産物にポジティブに連結される。これらのレセプターのアゴニストは
、細胞内遊離リン酸イノシトールの増加をもたらし、一方、アンタゴニストは、
標準アゴニスト（すなわち、ＡＣＰＤ）によって引き起こされる細胞内遊離リン
酸イノシトールの増加を阻害する。

【０１９０】 （方法） クロスチョップ（ｃｒｏｓｓ−ｃｈｏｐｐｅｄ）スライスを、新生児Ｓｐｒａ
ｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット組織（齢：ｐ７−ｐ１４）から調製した。これらの
スライスを、［³Ｈ］ミオ−イノシトールで予め標識した。予備標識に続いて、
これらのスライスを、試験化合物および標準物（既知のＩ群アゴニスト、すなわ
ち、ＡＣＰＤ）と共に４５分間インキュベートした。このインキュベーションを
、クロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（１００：２００：２）を添加することに
よって終結させた。得られた混合物を、クロロホルムおよび蒸留水を添加するこ
とによって２相に分離した。水性画分をイオン交換カラムに適用し、そしてリン
酸イノシトールを、８００ｍＭ ギ酸アンモニウム／１００ｍＭ ギ酸を使用し
て溶離した。次いで、溶離液を、液体シンチレーション計算によって分析した。
リン酸イノシトールの蓄積量を、ＡＣＰＤによって誘導される蓄積量の割合とし
て表した。

【０１９１】 （結果の解釈） 薬物が、細胞内遊離リン酸イノシトールの蓄積の増加を引き起こす場合、これ
らはＩ群アゴニストであるとみなされる。これらが、ＡＣＰＤによって引き起こ
される細胞内遊離リン酸イノシトールの蓄積の増加を阻害する場合、これらはＩ
Ｉ群アンタゴニストであるとみなされる。

【０１９２】

【表２】 従って、本発明は、多くの様式で変更され得ることが明らかであることを記載
する。このような変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱であるとみなされ
ず、全てのこのような改変は、当業者に明らかであり、そして上記の特許請求の
範囲内に含まれることが意図される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１２月７日（２００１．１２．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１３】

【化５３】 の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物が
提供され、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一かまたは異
なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル
、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル
またはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリールが必要に応じて（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、もし
くはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基；またはＲが
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ
からなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１５】

【化５５】 からなる群から選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリール基が必要に応じて（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、も
しくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）複素環式基（
芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり、ただし、（ｉ）
ＸまたはＹの少なくとも一方は、Ｈではなく、そして（ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ ₂ ）_mＲ４２であり、Ｒ４２がＣＯＯＨである場合、ｍが１である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１８】

【化５６】 の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を
含む薬学的組成物が提供され、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一かまたは異
なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル
、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル
またはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリール基が必要に応じて（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、も
しくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基；またはＲ
が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２０】

【化５８】 からなる群から選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリール基が必要に応じて（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、も
しくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）複素環式基（
芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２８】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同一か
または異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルフ
ァモイルまたはその受容可能なエステルからなる群から選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリールが必要に応じて（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、もし
くはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基；またはＲが
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ
からなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
いずれかであり； Ｒ３２は、以下：

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３０】

【化６１】 からなる群から選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基 、もしくはニトロ基で置換されるアリール基 ；アリール基が必要に応じて（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、も
しくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）複素環式基（
芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；あるいは Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり、ただし、（ｉ）
ＸまたはＹの少なくとも一方は、Ｈではなく、そして（ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ ₂ ）_mＲ４２でり、Ｒ４２がＣＯＯＨである場合、ｍが１である。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１３５】 （エキソビボ試験：） 代表的なｍＧｌｕレセプターサブタイプに対する、特定の化合物の薬理学的活
性の実証のためのインビボ試験は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット組織を
用いて行われ得る。Ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙラット組織の代わりに、ｍＧ
ｌｕＲを発現する任意の動物組織を本明細書中に記載されるように使用し得るこ
とは、当業者に容易に理解されるべきである。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１８６】 （実施例６：代表的な化合物のエキソビボ試験：サイクリックＡＭＰアッセイ
） （原理） ＩＩ／ＩＩＩ群の代謝生成物産性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、
アデノシンシクラーゼにネガティブに連結され、これらのレセプターのアゴニス
トは、細胞内サイクリックＡＭＰの蓄積を減少させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 243/30 Ｃ０７Ｄ 243/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パジョヘッシュ， ホッシェン カナダ国 ブイ５エイチ １アール２ ブ リティッシュ コロンビア， バーナバ イ， ナンバー507， グレインジ スト リート 4758 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC56 MA01 MA04 MA05 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA06 ZA16

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、
   ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同じであるかま
   たは異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロ
   メチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファ
   モイルまたはその受容可能なエステルからなる群より選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリールが必要に応
   じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキ
   シ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基；
   またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ−
   Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
   いずれかであり； Ｒ３２は、以下： 【化２】 からなる群より選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化３】 からなる群より選択され、 Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要
   に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
   ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）
   複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
   ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
   −（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
   、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
   ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
   り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；そして Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
   ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
   級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
   芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
   ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり； 但し： ｉ）ＸもしくはＹの少なくとも一方は、Ｈではないか、あるいは ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ₂）_mＲ４２であって、ここで ａ）Ｒ４２がＸである場合は、ＸはＨ、カルボキシ、−（ＣＨ₂）_n−カルボ
   キシではなく；または ｂ）Ｒ４２がＹである場合は、ＹはＨでも一級アミノでもなく；または ｃ）Ｒ４２が−ＣＲ１１ＸＹである場合は、Ｘがカルボキシまたは−（ＣＨ ₂ ）_nカルボキシである場合にはＹはＨではなく、そしてＹが一級アミノである場
   合にはＸはＨではなく；または ｄ）Ｒ４２がＸであり、Ｘがホスホノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
   ７、Ｒ８、およびＲ９がＨであり、そしてＲ１０がＨまたは低級アルキルである
   場合は、Ｒ３およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、およびＣＦ₃ではなく、そしてＲ５
   は、Ｈでもハロゲンでもない、 化合物。
2. 【請求項２】 ＹがＨであり、Ｘが、カルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、
   スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−
   カルボキシ、−（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂
   ）_n−スルホノ、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂ ）_n−テトラゾル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択さ
   れる酸性基であって、ここでｎが２、３、４、５、または６である、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＨであり、そしてＹが、一級アミノ、二級アミノ、三級
   アミノ、四級アンモニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三
   級アミノ、脂肪族四級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、
   芳香族三級アミノ、および芳香族四級アンモニウム塩からなる群より選択される
   塩基性基である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＹがＨであり、そしてＸがＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであ
   る、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記化合物が、以下： 【化４】 からなる化合物の群より選択される、請求項１また２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物： 【化５】 、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の調製のた
   めのプロセスであって、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同じであるかま
   たは異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロ
   メチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファ
   モイルまたはその受容可能なエステルからなる群より選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要に
   応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボ
   キシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基
   ；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ
   −Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
   いずれかであり； Ｒ３２は、以下： 【化６】 からなる群より選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化７】 からなる群より選択され、ここで Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要
   に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
   ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）
   複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
   ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
   −（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
   、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
   ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
   り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；そして Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
   ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
   級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
   芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
   ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり； 但し： ｉ）ＸもしくはＹの少なくとも一方は、Ｈではないか、あるいは ｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ₂）_mＲ４２であって、ここで ａ）Ｒ４２がＸである場合は、ＸはＨ、カルボキシ、−（ＣＨ₂）_n−カルボ
   キシではなく；または ｂ）Ｒ４２がＹである場合は、ＹはＨでも一級アミノでもなく；または ｃ）Ｒ４２が−ＣＲ１１ＸＹである場合は、Ｘがカルボキシまたは−（ＣＨ ₂ ）_nカルボキシである場合にはＹはＨではなく、そしてＹが一級アミノである場
   合にはＸはＨではなく；または ｄ）Ｒ４２がＸであり、Ｘがホスホノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
   ７、Ｒ８、およびＲ９がＨであり、そしてＲ１０がＨまたは低級アルキルである
   場合は、Ｒ３およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、およびＣＦ₃ではなく、そしてＲ５
   は、Ｈでもハロゲンでもなく、 該プロセスは、以下： （ａ）式（ＩＩ）の化合物： 【化８】 を加水分解する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３３は、Ｈであるか、またはＲ３４と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３４は、以下： 【化９】 からなる群より選択され、ここでｍは０であるか、 またはＲ３３とＲ３４とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化１０】 からなる群より選択され、 【化１１】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１２は、酸エステルで
   あり、Ｙは、上記で定義されるとおりであり、 但し、Ｒ３４が−（ＣＨ₂）_mＲ４４である場合には、Ｒ４４は、以下： 【化１２】 である、工程、あるいは （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物： 【化１３】 を脱保護する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３５は、Ｈであるか、またはＲ３６と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３６は、以下： 【化１４】 からなる群より選択され、ここでｍは０または１であるか、 またはＲ３５とＲ３６とが一緒になってスピロ環を形成する場合は、該スピロ
   環は、以下： 【化１５】 からなる群より選択され、 【化１６】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１３は、水素原子また
   はカルボキシル保護基もしくはその塩を表し、そしてＲ１４は、水素原子または
   窒素保護基を表し、 但し、Ｒ３６が−（ＣＨ₂）_mＲ４６である場合には、Ｒ４６は、以下： 【化１７】 である、工程；あるいは （ｃ）式（ＩＶ）の化合物： 【化１８】 またはその塩を加水分解する工程であって、ここで、 Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり； Ｒ３７は、Ｈであるか、またはＲ３８と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ３８は、以下： 【化１９】 からなる群より選択され、ここで、ｍは０または１であるか、 またはＲ３７とＲ３８とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化２０】 からなる群より選択され、 【化２１】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１５およびＲ１６は、
   各々独立して、水素原子、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルカノイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
   基、（Ｃ₃〜Ｃ₄）アルケニル基、またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基であっ
   て、ここで該フェニル基が、非置換であるかまたは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
   、もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシで置換される、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
   ル基を表す、工程；あるいは （ｄ）式（Ｖ）の化合物： 【化２２】 を加水分解する工程であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３９は、Ｈであるか、またはＲ４０と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ４０は、以下： 【化２３】 からなる群より選択されるか、 またはＲ３９とＲ４０とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化２４】 からなる群より選択され、ここで、ｍは０または１であり、 【化２５】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１７は、水素原子また
   はアシル基を表し、好ましいＲ１７の値は、水素および（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルカノイ
   ル基であり、 但し、Ｒ４０が−（ＣＨ₂）_mＲ５０である場合には、Ｒ５０は、以下： 【化２６】 である、工程、 を包含し、該工程の後に、必要および／または所望である場合には、以下の工程
   ： （ｉ）式Ｉの化合物を分割する工程； （ｉｉ）式Ｉの化合物を、非毒性の代謝不安定性のエステルもしくはそのアミ
   ドに転換する工程；および／または （ｉｉｉ）式Ｉの化合物またはその非毒性の代謝不安定性のエステルもしくは
   そのアミドを、その薬学的に受容可能な塩に転換する工程、 を実施する、プロセス。
7. 【請求項７】 薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤、および
   式（Ｉ）の化合物： 【化２７】 、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含有する
   、薬学的組成物であって、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同じであるかま
   たは異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロ
   メチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファ
   モイルまたはその受容可能なエステルからなる群より選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要に
   応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボ
   キシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基
   ；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ
   −Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
   いずれかであり； Ｒ３２は、以下： 【化２８】 からなる群より選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化２９】 からなる群より選択され、ここで Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要
   に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
   ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）
   複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
   ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
   −（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
   、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
   ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
   り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；そして Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
   ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
   級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
   芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
   ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基であり； 但し： ｉ）ＸもしくはＹの少なくとも一方は、Ｈではないか、あるいは ｉｉｉ）Ｒ３２が−（ＣＨ₂）_mＲ４２であって、ここで ａ）Ｒ４２がＸである場合は、ＸはＨ、カルボキシ、−（ＣＨ₂）_n−カルボ
   キシではなく；または ｂ）Ｒ４２がＹである場合は、ＹはＨでも一級アミノでもなく；または ｃ）Ｒ４２が−ＣＲ１１ＸＹである場合は、Ｘがカルボキシまたは−（ＣＨ ₂ ）_nカルボキシである場合にはＹはＨではなく、そしてＹが一級アミノである場
   合にはＸはＨではなく；または ｄ）Ｒ４２がＸであり、Ｘがホスホノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
   ７、Ｒ８、およびＲ９がＨであり、そしてＲ１０がＨまたは低級アルキルである
   場合は、Ｒ３およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、およびＣＦ₃ではなく、そしてＲ５
   は、Ｈでもハロゲンでもない、 組成物。
8. 【請求項８】 有効量の、以下の式を有する化合物： 【化３０】 、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の、温血哺乳動物における１
   以上の代謝生成物産性グルタメートレセプター機能の調節、神経学的な疾患また
   は障害の処置、あるいは精神医学的な疾患または障害の処置における、使用であ
   って、ここで： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同じであるかま
   たは異なり、そしてＨ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロ
   メチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファ
   モイルまたはその受容可能なエステルからなる群より選択され； Ｒ１０は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要に
   応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボ
   キシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；複素環芳香族基
   ；またはＲが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールである、−Ｏ
   −Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群より選択され； Ｒ３１は、Ｈであるか、またはＲ３２と一緒になってスピロ環を形成するかの
   いずれかであり； Ｒ３２は、以下： 【化３１】 からなる群より選択され、ここでｍは０もしくは１であるか、 またはＲ３１とＲ３２とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
   ロ環は、以下： 【化３２】 からなる群より選択され、ここで Ｒ４１は、ＸＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ４２は、ＸまたはＹまたは−ＣＲ１１ＸＹであり； Ｒ１１は、Ｈ；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）；必要に応じて
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基
   、もしくはニトロ基で置換される、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール；アリール基が必要
   に応じて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ハロゲン、カル
   ボキシ基、もしくはニトロ基で置換される、アリールアルキル基；（Ｃ₄〜Ｃ₉）
   複素環式基（芳香族もしくは非芳香族）であり； Ｘは、Ｈであるか、またはカルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、ス
   ルフィノ、ボロノ、テトラゾル、イソオキサゾル、−（ＣＨ₂）_n−カルボキシ、
   −（ＣＨ₂）_n−ホスホノ、−（ＣＨ₂）_n−ホスフィノ、−（ＣＨ₂）_n−スルホノ
   、−（ＣＨ₂）_n−スルフィノ、−（ＣＨ₂）_n−ボロノ、−（ＣＨ₂）_n−テトラゾ
   ル、および−（ＣＨ₂）_n−イソオキサゾルからなる群より選択される酸性基であ
   り、ここでｎは、２、３、４、５、もしくは６であり；そして Ｙは、Ｈであるか、または一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモ
   ニウム塩、脂肪族一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四
   級アンモニウム塩、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、
   芳香族四級アンモニウム塩、イミダゾル、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、
   ウレア、チオウレアからなる群より選択される塩基性基である、 使用。
9. 【請求項９】 前記神経学的な疾患または障害が、以下：心臓バイパス手術
   および移植に引き続く脳の欠陥、脳虚血、発作、心停止、脊髄損傷、頭部損傷、
   周産期低酸素症、および低血糖性神経障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞
   踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、眼球障害、網膜症、認識障害、
   特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉攣縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、精
   神病、薬物耐性、薬物禁断症状および薬物中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジ
   アゼピン類、ニコチン、コカインまたはエタノール）、喫煙中断、不安および関
   連障害（例えば、パニック発作）、嘔吐、脳浮腫、慢性の疼痛、睡眠障害、ツレ
   ット症候群、注意欠陥障害、および遅発性ジスキネジアからなる群より選択され
   る、請求項８に記載の使用であって、ここで、該使用が、有効量の前記薬学的組
   成物の投与を包含する、使用。
10. 【請求項１０】 前記精神医学的な疾患または障害が、以下：精神分裂病、
    不安および関連障害（例えば、パニック発作）、うつ病、双極性障害、精神病、
    および強迫性障害からなる群より選択される、請求項８に記載の使用であって、
    ここで、該使用が、有効量の前記薬学的組成物の投与を包含する、使用。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、以下： 【化３３】 からなる化合物の群より選択される、請求項８、９、または１０のいずれか１項
    に記載の使用。
12. 【請求項１２】 哺乳動物において、代謝生成物産性グルタメートレセプタ
    ーの活性を調節する方法であって、該方法は、調節された興奮性アミノ酸神経伝
    達を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項８に記載の化合物またはその
    薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を投与する工程を包含する、方法。
13. 【請求項１３】 式（ＩＩ）の化合物： 【化３４】 であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３３は、Ｈであるか、またはＲ３４と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３４は、以下： 【化３５】 からなる群より選択され、ここでｍは０であるか、 またはＲ３３とＲ３４とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
    ロ環は、以下： 【化３６】 からなる群より選択され、ここで、 【化３７】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１２は、酸エステルで
    あり、Ｙは、上記で定義されるとおりであり、 但し、Ｒ３４が−（ＣＨ₂）_mＲ４４である場合には、Ｒ４４は、以下： 【化３８】 である、化合物。
14. 【請求項１４】 ＹがＨまたはＮＨ₂である、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 式（ＩＩＩ）の化合物： 【化３９】 であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３５は、Ｈであるか、またはＲ３６と一緒になってスピロ環を形成し、 Ｒ３６は、以下： 【化４０】 からなる群より選択され、ここでｍは０または１であるか、 またはＲ３５とＲ３６とが一緒になってスピロ環を形成する場合は、該スピロ
    環は、以下： 【化４１】 からなる群より選択され、 【化４２】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１３は、水素原子また
    はカルボキシル保護基もしくはその塩を表し、そしてＲ１４は、水素原子または
    窒素保護基を表し、 但し、Ｒ３６が−（ＣＨ₂）_mＲ４６である場合には、Ｒ４６は、以下： 【化４３】 である、化合物。
16. 【請求項１６】 式（ＩＶ）の化合物： 【化４４】 またはその塩であって、ここで、 Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり； Ｒ３７は、Ｈであるか、またはＲ３８と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ３８は、以下： 【化４５】 からなる群より選択され、ここで、ｍは０または１であるか、 またはＲ３７とＲ３８とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
    ロ環は、以下： 【化４６】 からなる群より選択され、 【化４７】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１５およびＲ１６は、
    各々独立して、水素原子、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルカノイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
    基、（Ｃ₃〜Ｃ₄）アルケニル基、またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基であっ
    て、ここで該フェニル基が、非置換であるかまたは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
    、もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシで置換される、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
    ル基を表す、化合物。
17. 【請求項１７】 式（Ｖ）の化合物： 【化４８】 であって、ここで： Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりであり、 Ｒ３９は、Ｈであるか、またはＲ４０と一緒になってスピロ環を形成し； Ｒ４０は、以下： 【化４９】 からなる群より選択されるか、 またはＲ３９とＲ４０とが一緒になってスピロ環を形成する場合には、該スピ
    ロ環は、以下： 【化５０】 からなる群より選択され、ここで、ｍは０または１であり、 【化５１】 ここで、Ｒ１１は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１７は、水素原子また
    はアシル基を表し、好ましいＲ１７の値は、水素および（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルカノイ
    ル基であり、 但し、Ｒ４０が−（ＣＨ₂）_mＲ５０である場合には、Ｒ５０は、以下： 【化５２】 である、化合物。