JP2002512214A - 代謝生成物産生グルタミン酸レセプターアンタゴニストとしてのキュバン誘導体およびそれらの調製プロセス - Google Patents

代謝生成物産生グルタミン酸レセプターアンタゴニストとしてのキュバン誘導体およびそれらの調製プロセス

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に活性なキュバン化合物、それらを調製する方法、およびそれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。これらの新規な化合物は、代謝生成物産生グルタミン酸レセプター系に関連する中枢神経系の疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、治療的に活性なキュバン誘導体、これを調製する方法、この化合物
を含む薬学的組成物、およびこれらを用いて中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置
する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 酸性のアミノ酸であるＬ−グルタミン酸は、ＣＮＳにおける主要な興奮性神経
伝達物質として認識されている。Ｌ−グルタミン酸に応答するレセプターは、興
奮性アミノ酸レセプターと呼ばれる。従って、この興奮性アミノ酸レセプターは
、生理学的に非常に重要であり、多種の生理学的な過程（例えば、長期増強作用
（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動の制御、呼吸の調節および心
臓血管の調節、ならびに感覚知覚）において役割を果たす。
【０００３】 興奮性アミノ酸レセプターは、２つの一般的なタイプに分類され、この両方は
、Ｌ−グルタミン酸およびそのアナログによって活性化される。神経細胞の細胞
膜中のカチオンチャネルの開口部に直接結合するＬ−グルタミン酸によって活性
化されるレセプターは、「イオンチャンネル型」と呼ばれる。このタイプのレセ
プターは、少なくとも３つのサブタイプに細分されてきた。これらのサブタイプ
は、選択アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭ
ＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により規定される。
【０００４】 レセプターの第２の一般的なタイプは、Ｇ−タンパク質またはセカンドメッセ
ンジャー連結「代謝生成物産生」興奮性アミノ酸レセプターである。この第２の
タイプは、ホスホイノシチドの加水分解の増強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ
ＡＭＰ形成の増加または減少、およびイオンチャネル機能の変化へと導く複合的
なセカンドメッセンジャー系に連結される（ＳｃｈｏｅｐｐおよびＣｏｎｎ，Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４：
１３，１９９３）。両方のタイプのレセプターは、興奮性経路に沿った通常のシ
ナプスの伝達を媒介するだけでなく、発達の間および一生を通じてシナプス接合
の改変に関わると考えられる。
【０００５】 これまで、Ｇ−タンパク質連結代謝生成物産生グルタミン酸レセプター（ｍＧ
ｌｕＲ）の８つの異なるクローンが、同定されている（Ｋｎｏｐｆｅｌら、１９
９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、１４１７〜１４２６）。これらのレセプ
ターは、Ｌ−グルタミン酸のシナプス前部での放出、およびＬ−グルタミン酸興
奮に対する神経細胞のシナプス後部の感受性を調整するように機能する。薬理学
、配列の相同性およびこれらが活性化するシグナル変換経路に基づいて、ｍＧｌ
ｕＲは、３個のグループに下位分類されている。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ
５レセプターは、グループＩを形成する。これらは、ホスファチジルイノシトー
ル（ＰＩ）の加水分解に連結され、そして（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェ
ニルグリシンによって選択的に活性化される（Ｂｒａｂｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３４、８９５〜９０３、１９９５）。グループＩＩは、
ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ3レセプターを含む。これらは、アデニレートシク
ラーゼに負に（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ）連結され、そして（２Ｓ，１’Ｒ，２’
Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ
−ＩＶ；Ｈａｙａｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３６６、６８７〜６９０、１９９３
）によって選択的に活性化される。最後に、ｍＧｌｕＲ4、ｍＧｌｕＲ6、ｍＧｌ
ｕＲ7およびｍＧｌｕＲ8レセプターは、グループＩＩＩに属する。これらはまた
、アデニレートシクラーゼに負に連結され、そして（Ｌ）−２−アミノ−ホスホ
ノ酪酸（Ｌ−ＡＰ４；Ｋｎｏｐｆｅｌら、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、
３８、１４１７〜１４２６）によって、選択的に活性化される。
【０００６】 これらのレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストは、急性および慢性の
神経変性状態の処置のために、抗精神病薬、鎮痙薬、鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ
薬および制吐剤として有用であると考えられる。神経レセプターのアンタゴニス
トおよびアゴニストは、特定のレセプターまたはレセプターサブタイプに選択的
なものとして、あるいは非選択的なものとして分類される。アンタゴニストはま
た、競争的または非競争的なものとして分類され得る。競争的または非競争的な
アンタゴニストは、異なる様式でレセプターに作用し、類似の結果を与えるが、
選択性は、あるアンタゴニストが、単一のレセプタータイプで高レベルの活性を
示し、その他のレセプターでほとんどまたは全く活性を示さないという観測に基
づいている。レセプターに特異的な疾患および状態の場合は、選択的なアゴニス
トおよびアンタゴニストが、最も重要である。
【０００７】 Ｌ−グルタミン酸、キスカル酸、およびイボテン酸のような化合物は、ｍＧｌ
ｕＲｓに非選択性アゴニストとして作用することが知られている。一方、ＮＭＤ
Ａ、ＡＭＰＡ、およびカイニン酸のような選択性イオノトロピックグルタミン酸
レセプターアゴニストは、これらのレセプターにほとんど影響を及ぼさない。最
近、イオンチャンネル型グルタミン酸レセプターで活性がないが、代謝生成物産
生レセプターで活性を有する数種の化合物が、同定されている。これらは、ｔｒ
ａｎｓ−ＡＣＰＤ（ｔｒａｎｓ（１Ｓ，３Ｒ−１−アミノシクロペンタン−１，
３−ジカルボン酸）、部分アゴニストＬ−ＡＰ３（Ｌ−２−アミノ−３−ホスホ
ノプロピオン酸；Ｐａｌｍｅｒ，Ｅ．、Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｄ．Ｔ．およびＣｏ
ｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６、５８５〜５８７
、１９８９；Ｄｅｓａｉ，Ｍ．Ａ．およびＣｏｎｎ，Ｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．１０９、１５７〜１６２、１９９０；Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｄ
．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．５６、１７８９〜１７９６、１
９９１；Ｓｃｈｅｏｐｐ，Ｄ．Ｄ．およびＪｏｈｎｓｏｎ Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．５３、１８６５〜１６１３、１９８９）、Ｌ−ＡＰ４
（Ｌ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）（これは、ｍＧｌｕＲ4レセプターでの
アゴニストである（Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｃ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．２２７、３６１〜３６２、１９９２））、ならびにＣＣＧ（２−（カルボキシ
シクロプロピル）グリシン）のいくつかの異性体、特にＬ−ＣＣＧ−ＩおよびＬ
−ＣＣＧ−ＩＩ（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１
０７、５３９〜５４３、１９９２）を含む。
【０００８】 ｍＧｌｕＲでの選択性アンタゴニストは、ほとんど報告されていない。しかし
、数種のフェニルグリシン誘導体（Ｓ−４ＣＰＧ（Ｓ−４−カルボキシフェニル
グリシン）、Ｓ−４Ｃ３ＨＰＧ（Ｓ−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル
グリシン）およびＳ−ＭＣＰＧ（Ｓ−α−メチル−４−カルボキシフェニルグリ
シン））は、ｔｒａｎｓ−ＡＣＰＤ−刺激ホスホイノシチド加水分解を拮抗し、
従って、おそらくｍＧｌｕＲ1およびｍＧｌｕＲ5サブタイプでアンタゴニストと
して作用することが報告されている（Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｃ．およびＳｕｚｄａｋ
，Ｐ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４５、２９９、１９９３）。
【０００９】 ｍＧｌｕＲに関する研究により、ｍＧｌｕＲが、脳および脊髄における多数の
通常のならびに病理学上のメカニズムに関連し得ことが示され始めている。例え
ば、神経細胞でのこれらのレセプターの活性化は、：敏捷さ、注意、および認知
のレベルに影響を与え；虚血、低血糖、および酸素欠乏から引き起こされる興奮
毒性の損傷から神経細胞を保護し；神経の興奮レベルを調整し；運動制御に関係
する中心機構に影響を与え；痛みへの感受性を減少させ；不安のレベルを減少さ
せ得る。
【００１０】 癲癇の処置のためにｍＧｌｕＲで活性な化合物を使用することは、痙攣の形成
へのｔｒａｎｓ−ＡＣＰＤの影響力の調査（ＳａｃａａｎおよびＳｃｈｏｅｐｐ
、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．１３９、７７、１９９２）によって実
証され、ｍＧｌｕＲを介して介在されるホスホイノシチド加水分解が、ラットで
のキンドリング実験後に増加する（Ａｋｉｙａｍａら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、５
６９、７１、１９９２）。ｔｒａｎｓ−ＡＣＰＤにより、ラットの脳においてド
ーパミンの放出が増加されることが示された。このことは、ｍＧｌｕＲで活性化
する化合物が、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病の処置に利用可能であ
り得ることを示す（Ｓａｃａａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５９
、２４５、１９９２）。
【００１１】 ｔｒａｎｓ−ＡＣＰＤはまた、マウスでの内側大脳動脈閉塞（ｍｅｄｉａｌ
ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）（ＭＣＡＯ）モデルに
おいて神経保護剤であることが示され（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１５、３５３、１９９２）、そして神経細胞培地中でＮ
ＭＤＡ誘導神経毒性を阻害することが示された（Ｋｏｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８、９４３１、１９９１）。ｍＧｌｕＲ−活性
化合物はまた、痛みの処置に関係する。このことは、代謝生成物産生グルタミン
酸レセプターでアンタゴニストが、視床神経の侵害性の刺激に対して、感覚のシ
ナプス応答を拮抗するという事実により、証明された（Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ａ．ら
、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、５、１８６、１９９３）。
【００１２】 老人性痴呆のような神経性の疾患を処置するために、ｍＧｌｕＲｓで活性な化
合物を使用することはまた、ＺｈｅｎｇおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ（Ｎｅｕｒｏ
ｎ９、１６３、１９９２）およびＢａｓｈｉｒら（Ｎａｔｕｒｅ３６３、３４７
、１９９３）の発見によって示された。彼らは、ｍＧｌｕＲの活性化が、神経細
胞（中隔核、海馬）において長期増強作用（ＬＴＰ）の誘発に必要であること、
および長期的な機能低下が、小脳の顆粒細胞における代謝生成物産生グルタミン
酸レセプターの活性化の後に誘導されるという所見を立証した（Ｌｉｎｄｅｎら
、Ｎｅｕｒｏｎ７、８１、１９９１）。
【００１３】 従って、ｍＧｌｕＲでの活性の活性化または阻害のいずれかを示す化合物は、
神経性の疾患の処置のための治療的な潜在能力を有する。これらの化合物は、急
性および慢性の両方の神経性の疾患（例えば、発作、および頭部損傷；癲癇；パ
ーキンソン病およびハンチントン舞踏病に関連する運動障害；痛み；不安；ＡＩ
ＤＳ痴呆；およびアルツハイマー病）を処置するための新薬としての適用を有す
る。ｍＧｌｕＲは、敏捷さ、注意、および認知のレベルに影響を与え；虚血、低
血糖、および酸素欠乏から引き起こされる興奮毒性の損傷から神経細胞を保護し
；神経の興奮レベルを調整し；運動制御に関係する中心機構に影響を与え；痛み
への感受性を減少させ；そして不安のレベルを減少させ得るので、これらの化合
物はまた、これらの状況に影響を与えるために使用され得、そしてまた老年性痴
呆のような学習および記憶障害での使用が見出される。ｍＧｌｕＲはまた、中毒
性の行動、アルコール中毒、薬物嗜癖、感作、および薬物の禁断症状に関与し得
（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８０：２０４５、１９９８）、従って、ｍＧｌｕＲで作用
する化合物はまた、これらの疾患を処置するために使用され得る。
【００１４】 特定の神経性の疾患に関連する臨床学的な症状を減少させ得るが、これらの化
合物はまた、患者の中枢神経系の正常な機能に悪影響を与え得るという点におい
て、神経性の疾患を処置するための現在の薬学的選択性は、それらの作用におい
て非常に一般的および非特異的である傾向にある。従って、それらの作用におい
てより特異的である新規な細胞標的および薬物が、同定されそして開発されるこ
とが必要であり、従って、ｍＧｌｕＲに対する特異的な結合特性を示す化学化合
物の必要性が残る。
【００１５】 （発明の要旨） 本発明の目的は、種々の代謝生成物産生グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ
）で活性を示す新規な化合物を提供することである。特に、以下の式Ｉの化合物
およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００１６】
【化１２】
【００１７】 ここで： Ｒ１は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
ノ、テトラゾール、イソキサゾール、−ＣＨ2−カルボキシル、−ＣＨ2−ホスホ
ノ、−ＣＨ2−ホスフィノ、−ＣＨ2−スルホノ、−ＣＨ2−スルフィノ、−ＣＨ2 −ボロノ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ2−イソキサゾール、およびそれらの
より高い（ｈｉｇｈｅｒ）ホモログからなる群から選択される酸性基であり得； Ｒ２は、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモニウム塩、脂肪族
一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四級アンモニウム塩
、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、芳香族四級アンモ
ニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素、チオ尿素
からなる群から選択される塩基性基であり得； Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、芳香族または複素環式であり得； Ｒ４は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
ノ、テトラゾール、イソキサゾールからなる群から選択される酸性基であり得る
。
【００１８】 （発明の詳細な説明） 本発明の実施例に使用される用語および略語は、他に指示しない限り、それら
の通常の意味を有する。例えば、「℃」とは、摂氏度を意味し；「Ｎ」とは、規
定または規定度を意味し；「ｍｍｏｌ」とは、ミリモルを意味し；「ｇ」とは、
グラムを意味し；「ｍＬ］とは、ミリリットルを意味し；「Ｍ］とは、モル濃度
（ｍｏｌａｒ ｏｒ ｍｏｌａｒｉｔｙ）を意味し；「ＭＳ」とは、質量分析を
意味し；「ＩＲ」とは、赤外分光法を意味し；そして「ＮＭＲ」とは、核磁気共
鳴分光法を意味する。
【００１９】 式Ｉの化合物の合成を通じて当業者に理解されるように、化合物の他の官能基
を反応させながら、反応的に影響を受けやすいアミノまたはカルボキシ官能基を
可逆的に維持するためには、アミノ−保護基またはカルボキシ−保護基を使用す
ることは必要であり得る。
【００２０】 このようなアミノ−保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、ト
リクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、および
ウレタン型ブロック基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベン
ジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル、１，
１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−
１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、
２−（ｐ−トルイル）−プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニル
オキシ−カルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホノ）−
エトキシカルボニル、２−（メチルスルホノ）エトキシカルボニル、２−（トリ
フェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシ
ルオキシ（ｄｅｃｙｃｌｏｘｙ））ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオ
キシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｌｙｌ）など
）；ベンゾイルメチルスルホノ基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニ
ルホスフィンオキシド、などのアミノ保護基が挙げられる。誘導化されたアミノ
基が、中間体分子の他の位置での引き続く反応（単数または複数）の条件に対し
て安定であり、そして任意の他のアミノ−保護基（単数または複数）を含む分子
の残りを分解（ｄｉｓｒｕｐｔ）することなく、適切な箇所で選択的に除去され
得る限り、使用されるアミノ−保護基の種類は重要でない。好ましいアミノ−保
護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。これらの基のさらなる例は、Ｅ
．ＨａｓｌａｍのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＭｃＯｍｉｅ、Ｊ．Ｇ．Ｗ．編 １９７３、第２章；お
よびＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版；Ｗｉ
ｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：１９９１；第７章に見出される。
【００２１】 このようなカルボキシ−保護基の例には、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、
ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−
テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
キシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキ
シトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（ジ（ｎ−ブ
チル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホノエチル、４−ニトロベンジ
ルスルホノエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロ
プ−１−エン−３−イルなどの部分が挙げられる。好ましいカルボキシ−保護基
は、アリル、ベンジルおよびｔ−ブチルである。これらの基のさらなる例は、Ｅ
．Ｈａｓｌａｍ、前出、第５章およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ、前出、第５章に見出される。
【００２２】 本発明は、以下の式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００２３】
【化１３】
【００２４】 ここで： Ｒ１は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
ノ、テトラゾール、イソキサゾール、−ＣＨ2−カルボキシル、−ＣＨ2−ホスホ
ノ、−ＣＨ2−ホスフィノ、−ＣＨ2−スルホノ、−ＣＨ2−スルフィノ、−ＣＨ2 −ボロノ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ2−イソキサゾール、およびそれらの
より高いホモログからなる群から選択される酸性基であり得； Ｒ２は、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモニウム塩、脂肪族
一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四級アンモニウム塩
、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、芳香族四級アンモ
ニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素、チオ尿素
からなる群から選択される塩基性基であり得； Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、芳香族または複素環式であり得； Ｒ４は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
ノ、テトラゾール、イソキサゾールからなる群から選択される酸性基であり得る
。
【００２５】 特に、式Ｉの化合物が、以下からなる群から選択される：
【００２６】
【化１４】
【００２７】 ここで： Ｒ１は、ＣＯＯＨであり、 Ｒ２は、ＣＯＯＨであり、 Ｒ３は、Ｈまたはメチルまたはキサンチルまたはチオキサンチルであり得、そ
して Ｒ４は、ＮＨ2である。
【００２８】 全ての式Ｉの化合物が代謝生成物産生グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）
で活性を示すと考えられるが、特定の群の式Ｉの化合物が、そのような使用のた
めより好ましい。
【００２９】 上記のように、本発明は、式Ｉにより定義される化合物の薬学的に受容可能な
塩を含有する。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方
の官能基を有し得、従って、任意の多数の有機および無機塩基、ならびに無機お
よび有機酸と反応して薬学的に受容可能な塩を形成し得る。
【００３０】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生体に実質的に
非毒性である上記の式の化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に受容可能な塩
には、本発明の化合物と薬学的に受容可能な鉱酸または有機酸、あるいは有機ま
たは無機塩基との反応により調製される塩が挙げられる。このような塩は、酸付
加塩および塩基付加塩として知られている。
【００３１】 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸
、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。このような薬学的
に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩
、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン
酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−ジオエート（ｂｕｔｙｎｅ−１，４−ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，
６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩
、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ま
しい薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を用いて
形成される塩、ならびにマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸を用
いて形成される塩である。
【００３２】 アミン基の塩はまた、そのアミノ窒素が適切な有機性基（例えば、アルキル、
アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分）を保有する四級アンモニウム塩
を包含し得る。
【００３３】 塩基付加塩には、無機塩基（例えば、アンモニウムあるいはアルカリまたはア
ルカリ土類金属の水酸化物、カルボネート、ビカルボネートなど）から誘導され
る塩が挙げられる。従って、本発明の塩を調製する際に有用なこのような塩基に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、
炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウムおよびナトリウム塩形態が特に好ま
しい。
【００３４】 本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、その塩が全体とし
て薬理学的に受容可能である限り、そしてその対イオンが所望されない特性をそ
の塩に全体として提供しない限り、重要な性質でないと理解されるべきである。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を包含する。多く
の式Ｉの化合物は、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノールおよびアセトニ
トリル）と組み合わせられ得、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、対応する
水和物、メタノレート、エタノレートおよびアセトニトリレート）を形成する。
【００３５】 本発明の化合物は、複数の不斉（キラル）中心を有する。これらのキラル中心
の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物として、
そして個々のエナンチオマー、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマ
ーの混合物として生じる。全ての不斉形態、個々の異性体およびそれらの組み合
わせは、本発明の範囲内に存在する。
【００３６】 接頭語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において通常使用されるように、Ｃａ
ｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って、キラル中心の絶対配置を
表示するため、本明細書中で使用される。立体化学記述子Ｒ（ｒｅｃｔｕｓ）と
は、最も低い優先順位の基に対して反対の側から見た場合に、最も高い優先順位
から二番目に低い優先順位へたどる路が時計回りの関係の基を有するキラル中心
の配置を意味する。立体化学記述子Ｓ（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）とは、最も優先順位
の低い基に対して反対側から見た場合に、最も高い優先順位から二番目に低い優
先順位へたどる路が反時計回りの関係の基を有するキラル中心の配置を意味する
。基の優先順位は、Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、７８、４１３〜４４
７、１９６６およびＰｒｅｌｏｇ，Ｖ．およびＨｅｌｍｃｈｅｎ，Ｇ．；Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．、２１、５６７〜５８３、１９８２に
記載された配列規則を使用して決定される。
【００３７】 キラル中心の絶対配置を表示するため使用されるＲ、Ｓシステムに加えて、よ
り古いＤ−Ｌシステムがまた、特に、アミノ酸およびアミノ酸誘導体に関して相
対配置を表示するため本明細書中で使用される。このシステムにおいて、化合物
のＦｉｓｃｈｅｒ投影図は、主鎖の炭素１が頂部であるように配列される。接頭
語「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心の炭素原子の右側に存在する異性体の
相対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」は、それが左側に存在する異性体
の相対配置を表す。
【００３８】 予想されるように、式Ｉの化合物の立体化学は、アゴニストまたはアンタゴニ
ストとしてのそれらの効力に重要である。相対的な立体化学は合成中の初期に確
立され、これは、そのプロセスにおける後期での引き続く立体異性体の分離問題
を回避する。次いで、分子のさらなる操作は、好適なキライティーを維持するよ
うに立体特異的な手順を使用する。本発明の好ましい方法は、好ましい化合物を
使用する方法である。
【００３９】 式Ｉの化合物の非毒性で代謝的に不安定なエステルおよびアミドは、インビボ
で加水分解されて上記式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なアルコールまたは
アミンを与える、式Ｉの化合物のエステルあるいはアミド誘導体である。代謝的
に不安定なエステルの例には、アルカノール部分が必要に応じて（１〜８Ｃ）ア
ルコキシ基により置換され得る（１〜６Ｃ）アルカノール（例えば、メタノール
、エタノール、プロパノールおよびメトキシエタノール）を用いて形成されるエ
ステルが挙げられる。代謝的に不安定なアミドの例には、メチルアミンのような
アミンを用いて形成されるアミドが挙げられる。
【００４０】 別の局面に従って、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能
な代謝的に不安定なエステルまたはアミド、あるいはその薬学的に受容可能な塩
の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する： （ａ）以下の式の化合物を加水分解する工程：
【００４１】
【化１５】
【００４２】 ここで、Ｒ１が上記に定義した通りであり、Ｒ５が水素原子またはアシル基を表
し、そしてＲ４が上で定義した意味を有し、Ｒ５の好ましい値が、水素、および
（２〜６Ｃ）アルカノイル基（例えば、アセチル）である； （ｂ）以下の式の化合物を加水分解する工程：
【００４３】
【化１６】
【００４４】 ここで、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、（２〜６Ｃ）アルカノイ
ル基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（
１〜４Ｃ）アルキル基（ここでこのフェニル基は、非置換であるか、またはハロ
ゲン、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換される）、
あるいはその塩を表す；あるいは （ｃ）以下の式の化合物を脱保護する工程：
【００４５】
【化１７】
【００４６】 ここで、Ｒ８が水素原子またはカルボキシル保護基、あるいはその塩を表し、そ
してＲ９が水素原子、または窒素の保護基を表し； その後、必要であるかそして／または所望であれば： （ｉ）式Ｉの化合物を分割する工程； （ｉｉ）式Ｉの化合物を、その非毒性で代謝的に不安定なエステルまたはアミ
ドに変換する工程；ならびに／あるいは （ｉｉｉ）式Ｉの化合物、あるいはその非毒性で代謝的に不安定なエステルま
たはアミドを、その薬学的に受容可能な塩に変換する工程。
【００４７】 カルボン酸およびアミン基の保護は、一般に、ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ，１９７３、およびＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１に記載される。カ
ルボキシル保護基の例には、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル
およびｔ−アミル）；アラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベン
ジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
ベンズヒドリルおよびトリチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル）；ならびにアリル基（例えば、アリル）、ならびに
１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルが挙げられる。
【００４８】 アミン保護基の例には、式Ｒ９ＣＯの基のようなアシル基が挙げられ、ここで
、Ｒ９は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、または（３〜１０Ｃ）
シクロアルコキシを表し、ここで、フェニル基は必要に応じて、アミノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、カ
ルボキシル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜６Ｃ）
アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホ
ニルアミノ、トルエンスルホニルアミノおよび（１〜６Ｃ）フルオロアルキルか
ら独立して選択される１または２個の置換基により置換され得る。
【００４９】 式ＩＩの化合物は、酸（例えば、塩酸または硫酸）あるいはアルカリ金属水酸
化物のような塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、簡便に加水分解さ
れる。この加水分解は、水のような水性溶媒中でそして５０〜２００℃の範囲の
温度で、簡便に実施される。
【００５０】 式ＩＩＩの化合物は、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金
属水酸化物（例えば、水酸化バリウム）の存在下で、簡便に加水分解される。適
切な反応媒体は、水である。温度は、５０〜１５０℃の範囲が好都合である。
【００５１】 式ＩＶの化合物は、従来の方法により脱保護され得る。従って、アルキルカル
ボキシル保護基は、加水分解によって除去され得る。この加水分解は、塩基、例
えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリ
ウム）、あるいは酸（例えば、塩酸）のいずれかの存在下で、式Ｖの化合物を加
熱することにより簡便に行なわれ得る。この加水分解は、１０〜３００℃の範囲
の温度で簡便に実施される。アラルキルカルボキシル保護基は、水素化分解によ
って簡便に除去され得る。この水素化分解は、ＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば、
チャコール保持パラジウムのようなパラジウム触媒）の存在下で、式Ｖの化合物
を水素と反応させることにより、簡便に行なわれ得る。この反応のための適切な
溶媒には、エタノールのようなアルコールが挙げられる。この反応は、０〜１０
０℃の範囲の温度で簡便に実施される。アシル、アミン保護基はまた、例えば、
アルキルカルボキシル保護基の除去について記載したような加水分解によって簡
便に除去される。
【００５２】 式ＩＩの化合物は、以下の式の化合物：
【００５３】
【化１８】
【００５４】 とアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、
またはシアン化カリウム）およびアンモニウムハライド（例えば、アンモニウム
クロリド）とを、簡便には超音波の存在下で反応させることにより調製され得る
。従って、アンモニウムハライドは、適切な希釈剤（例えば、アセトニトリル）
の存在下でクロマトグラフィーグレードのアルミナと混合される。この混合物は
次いで、超音波に当てられ、その後、式Ｖの化合物が添加され、そして、混合物
は再度、超音波に当てられる。次に、アルカリ金属シアン化物が添加され、続い
てさらに超音波が当てられる。
【００５５】 式ＩＩの化合物の個々の異性体は、式Ｖの化合物と、キラル試薬（Ｓ）−およ
び（Ｒ）−フェニルグリシノールの立体異性体ならびに反応性シアン化物（例え
ば、シアン化トリメチルシリル）とを反応させることにより作製され得る。
【００５６】 式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と、アルカリ金属シアン化物（例えば、シ
アン化リチウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）および炭酸アン
モニウムまたはアンモニウムカルバメートとを反応させることにより調製され得
る。好都合な溶媒には、水、希薄な水酸化アンモニウム、アルコール（例えば、
メタノール）、水性メタノールおよび水性エタノールが挙げられる。簡便には、
この反応は、１０〜１５０℃の範囲の温度で実施される。所望であれば、式ＩＩ
Ｉの化合物は次いで、例えば、式Ｒ６Ｃｌおよび／またはＲ７Ｃｌの適切な化合
物を使用してアルキル化され得る。
【００５７】 式Ｖの化合物は、以下の式の化合物：
【００５８】
【化１９】
【００５９】 と塩素化試薬（例えば、チオニルクロリドまたは五塩化リン）とを反応させ、続
いて、Ｒ４Ｘ（Ｒ４は、上で定義した意味を有し、そしてＸはハロゲンまたはＯ
Ｈである）との反応により、調製され得る。
【００６０】 式Ｖの化合物はまた、以下の式の化合物
【００６１】
【化２０】
【００６２】 をＳｗｅｒｎ条件下で酸化することにより調製され得る。
【００６３】 式ＶＩの化合物は、以下の式の化合物：
【００６４】
【化２１】
【００６５】 から還元により調製され得る。
【００６６】 Ｒ１がＣＯ2Ｍｅである場合、この化合物は、商業的に得られ得る。Ｒ１が別
の置換基である場合、式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な手順を使用して作製され
得る。
【００６７】 本明細書中に記載された多くの中間体、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの
化合物は、新規であると考えられ、そして本発明のさらなる局面として提供され
る。
【００６８】 本発明の式Ｉの化合物は、特定の代謝生成物産生興奮性アミノ酸レセプター（
ｍＧｌｕＲ）におけるアゴニストまたはアンタゴニストである。従って、本発明
の別の局面は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲに影響を及ぼす方法であり、この方
法は、調節された興奮性アミノ酸神経伝達を必要とする哺乳動物に薬理学的に有
効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。用語「薬理学的に有効量」は、
ｍＧｌｕＲに影響を及ぼすことが可能である本発明の化合物の量を表すために使
用される。影響を及ぼすことによって、本発明の化合物は、アゴニストまたはア
ンタゴニストとして作用している。本発明の化合物がアゴニストとして作用する
場合、この化合物と興奮性アミノ酸レセプターとの相互作用は、このレセプター
とその天然リガンド（すなわち、Ｌ−グルタミン酸）との相互作用の応答を模倣
する。本発明の化合物がアンタゴニストとして作用する場合、この化合物と興奮
性アミノ酸レセプターとの相互作用は、このレセプターのその天然リガンド（す
なわち、Ｌ−グルタミン酸）との相互作用の応答をブロックする。
【００６９】 本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、勿論、その問題を取り囲む
特定の情況（これは、投与される化合物、投与経路、処置される特定の症状、お
よび同様の考察を含む）によって決定される。これらの化合物は、以下に挙げら
れる種々の経路によって投与され得る：経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈
内、筋肉内、または鼻腔内経路。あるいは、これらの化合物は、連続的な輸液に
よって投与され得る。典型的には、１日の用量は、本発明の活性化合物を約０．
００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む。好ましくは、１日あたりの用量
は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７０】 種々の生理学的な機能は、興奮性アミノ酸伝達の過剰な刺激または不適切な刺
激による影響を被ることが示されている。本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物に
おいて、この状態に関連した以下に挙げられる種々の神経障害を処置する能力を
有すると考えられる（ｍＧｌｕＲにおけるそれらの相互作用を介する）；急性神
経障害（例えば、心臓バイパス手術および移殖の結果として起こる大脳の欠損）
、大脳虚血（例えば、発作および心臓停止）、脊椎外傷、頭部外傷、周産期低酸
素症、および低血糖神経損傷。式Ｉの化合物は、以下の種々の慢性神経障害を処
置する能力を有すると考えられる：例えば、アルツハイマー病、ハンチングトン
舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ−誘発痴呆、眼球損傷および網膜症、認
知障害、ならびに突発性および薬物誘導パーキンソン病。本発明はまた、これら
の障害を処置するための方法を提供し、この方法は処置を必要とする患者に有効
量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７１】 本発明の式Ｉの化合物（ｍＧｌｕＲにおけるそれらの相互作用を介する）はま
た、哺乳動物において、以下に挙げられるグルタミン酸機能不全に関連する種々
の他の神経障害を処置する能力を有すると考えれる：筋萎縮、痙攣、片頭痛、尿
失禁、精神病、薬物耐性、禁断症状、ならびに中断（すなわち、アヘン剤、ベン
ゾジアゼピン、ニコチン、コカイン、またはアルコール）、喫煙中止、不安およ
び関連障害（例えば、パニック発作）、嘔吐、脳水腫、慢性疼痛、睡眠障害、ツ
レット症候群、注意欠陥障害、および遅発性ジスキネジー。従って、本発明はま
た、これらの障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とす
る患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７２】 本発明の式Ｉの化合物（ｍＧｌｕＲにおけるそれらの相互作用を介する）はま
た、以下の種々の精神医学的障害を処置する能力を有すると考えられる：例えば
、分裂言語症、不安および関連障害（例えば、パニック発作）、うつ病、双極性
障害、精神病、および脅迫性障害。本発明はまた、これらの障害を処置するため
の方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を
投与する工程を包含する。
【００７３】 本発明の化合物の薬理学的な特性は、種々の機能性インビトロアッセイにおけ
るそれらの効果を決定することによって示され得る。本発明の化合物は、
【００７４】
【化２２】
【００７５】 、ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ4aクローン代謝生成物産生グルタミン酸レセプ
ターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株における、ＰＩの加水分解の
阻害またはサイクリックＡＭＰの形成を測定するインビトロアッセイにおいて研
究された。
【００７６】 （原理） これまでは、Ｇ−タンパク質−結合ｍＧｌｕＲのうち８つの異なるクローンが
確認されている（Ｋｎｏｐｆｅｌら、１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，．３８
，１４１７−１４２６）。これらのレセプターは、Ｌ−グルタミン酸のシナプス
前放出、およびＬ−グルタミン酸興奮に対する神経細胞のシナプス後感受性を調
節するために機能する。薬理学、配列相同性およびそれらが活性化するシグナル
変換経路に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つのグループに下位分類された。ｍＧｌ
ｕＲ1およびｍＧｌｕＲ5レセプターは、グループ１を形成する。これらは、ホス
ファチジルイノシトール（ＰＩ）の加水分解に関連し、そして（ＲＳ）−３，５
−ジヒドロキシフェニルグリシンによって選択的に活性化される（Ｂｒａｂｅｔ
ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，８９５−９０３，１９９５）
。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ3レセプターを含む。これらは
、アデニレートシクラーゼにネガティブに結合され、そして（２Ｓ，１’Ｒ，２
’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシンによっ
て選択的に活性化される（ＤＣＧ−ＩＶ；Ｈａｙａｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ，３
６６，６８７−６９０，１９９３）。最後に、ｍＧｌｕＲ4、ｍＧｌｕＲ6、ｍＧ
ｌｕＲ7およびｍＧｌｕＲ8レセプターは、グループＩＩＩに属する。これらはま
た、アデニレートシクラーゼにネガティブに結合され、そして、（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−ホスホニル酪酸によって選択的に活性化される（Ｌ−ＡＰ４；Ｋｎｏ
ｐｆｅｌら、１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４１７−１４２６）
。
【００７７】 （細胞培養）
【００７８】
【化２３】
【００７９】 、ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ4aレセプターを発現するチャイニーズハムスタ
ー卵巣細胞株は、以前に記載されている（ＡｒａｍｏｒｉおよびＮａｋａｎｉｓ
ｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ ８，７５７−７６５；１９９２；Ｔａｎａｂｅら、Ｎｅｕ
ｒｏｎ ８，１６９−１７９，１９９２；Ｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．１３，１３７２−１３７８）。これらを、低い濃度の（Ｓ）−グルタミン（
２ｍＭ）を含有する、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、加湿
された５％ＣＯ2インキュベーター中に３７℃で維持し、そして、１％プロリン
、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）お
よび１０％の透析したウシ胎仔血清を用いて補填した（全てＧＩＢＣＯ、Ｐａｉ
ｓｌｅｙ）。アッセイの２日前に１．８×１０6個の細胞を２４ウェルのプレー
トのウェルに分割した。
【００８０】 （二次メッセンジャーアッセイ） ＰＩの加水分解を、以前に記載されたように測定した（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７，５３９−５４３，１９９２；Ｈａｙａｓ
ｈｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４，３３７０−３３７７，１９９４）。手短
に述べると、細胞を、アッセイの２４時間前に［3Ｈ］イノシトール（２μＣｉ
／ｍｌ）を用いて標識した。アゴニストアッセイについて、細胞をリン酸緩衝生
理食塩水（ＰＢＳ）−ＬｉＣｌに溶解したリガンドと共に２０分間インキュベー
トし、そして、アゴニスト活性を、イオン交換クロマトグラフィーによる3Ｈ−
標識化されたモノ−、ビス−およびトリス−イノシトールホスフェートのレベル
の測定によって決定した。アンタゴニストアッセイについて、細胞を、ＰＢＳ−
ＬｉＣｌに溶解したリガンドと共に２０分間、予めインキュベートし、リガンド
および１０μＭの（Ｌ）−グルタミン酸と共に２０分間インキュベートした。次
いで、アンタゴニスト活性を（Ｌ）−グルタミン酸により媒介される応答の阻害
効果として決定した。サイクリックＡＭＰ形成のアッセイを以前に記載されたよ
うに実施した（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７，５
３９−５４３，１９９２；Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４，３
３７０−３３７７，１９９４）。手短に言うと、細胞をリガンドおよび１０μＭ
のフォルスコリンおよび１ｍＭの３−イソブチル−１−メチキサンチン（ｍｅｔ
ｈｙｘａｎｔｈｉｎｅ）（ＩＢＭＸ；ともにＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍ
Ｏ，ＵＳＡ）を含有するＰＢＳ中で１０分間インキュベートした。次いで、アゴ
ニスト活性を、フォルスコリンにより誘発されるサイクリックＡＭＰの形成の阻
害効果として、決定した。アンタゴニストアッセイに関して、細胞を１ｍＭのＩ
ＢＭＸを含有するＰＢＳに溶解したリガンドと共に２０分間、予備インキュベー
トし、その後、リガンド、２０μＭ（ｍＧｌｕＲ2）または５０μＭ（ｍＧｌｕ
Ｒ4a）、（Ｌ）−グルタミン酸、１０μＭのフォルスコリンおよび１ｍＭのＩＢ
ＭＸを含有するＰＢＳ中において１０分間インキュベートした。
【００８１】 （結果）
【００８２】
【化２４】
【００８３】 、ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ4aクローンｍＧｌｕＲを発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞株に対するアンタゴニスト活性について、本発明の幾つかの
化合物を１ｍＭの濃度で試験した。１０μＭの（Ｌ）−グルタミン酸によって誘
起されるＰＩの加水分解における増加のアンタゴニストとして試験される場合、
本発明の化合物の幾つかは、
【００８４】
【化２５】
【００８５】 レセプターにおける作用によってＰＩの加水分解の増加を効果的にブロックした
。本発明の化合物の１つのデータを以下の図１に示す。
【００８６】 別の局面によると、本発明は、温血哺乳動物において１つ以上の代謝生成物産
生グルタミン酸レセプターの機能を調節する方法を提供し、この方法は、有効量
の式Ｉの化合物、あるいは、非毒性の代謝的に不安定なそのエステルもしくはア
ミド、または、その薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【００８７】 本発明の化合物は好ましくは、投与される前に処方される。従って、本発明の
別の局面は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または
賦形剤を含む薬学的処方物である。本薬学的処方物は、周知かつ容易に入手可能
な成分を使用して公知の手順によって調製される。本発明の組成物を製造する際
、活性成分は通常、キャリアとともに混合されるか、または、キャリアによって
希釈されるか、あるいはキャリア中に封入され、そしてカプセル状、小袋状、紙
状、または他の容器の形態であり得る。キャリアが希釈剤として作用する場合、
これは固体、半固体、あるいはビヒクル、賦形剤、または活性成分のための媒体
として作用する液体物質であり得る。
【００８８】 式Ｉの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、
経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の
経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射可能および経口組成物の両
方として有効である。このような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製
され、そして、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【００８９】 本発明はまた、特許請求の範囲に開示されるような化合物を、１つ以上の薬学
的に受容可能であり、不活性または生理学的に活性な希釈剤またはアジュバント
と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は、凍結乾燥さ
れ得、所望であれば、投与のための処方物を調製するための他の薬学的に受容可
能な賦形剤と組み合わされ得る。これらの組成物は、予定の投与経路に適切な任
意の形態で提供され得る。非経口的および静脈内経路は、投与の好ましい経路で
ある。
【００９０】 一般式Ｉの化合物は、吸入またはスプレーによって経口的、局所的、非経口的
に投与され得るか、あるいは、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、ア
ジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位の処方物で直腸的に投与され得る。本
明細書中に使用される用語「非経口的に」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨
内注射または、輸液技術を含む。さらに、一般式Ｉの化合物および薬学的に受容
可能なキャリアを含む薬学的な処方物が提供される。一般式Ｉの化合物の１つ以
上は、１つ以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤お
よび／またはアジュバントならびに、所望であれば、他の活性成分と関連して存
在し得る。一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適切な形態（例
えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしく
は顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエ
リキシル剤）であり得る。
【００９１】 経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造の当該分野に公知の任意
の方法に従って調製され得、そして、このような組成物は、薬学的にエレガント
、かつ嗜好性の調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および、保存
剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を錠
剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含む。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）：顆粒化および崩
壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）：結合剤（例えば、デンプ
ン、ゼラチンもしくはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされな
くても良く、またはそれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それ
によって、さらに長い期間にわたって持続する作用を提供するために、公知技術
によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモ
ノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。
【００９２】 経口使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は
、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオ
リンと混合される）、あるいは、軟質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は、
水あるいは、例えば落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のような油性
媒体と混合される）として提供され得る。
【００９３】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中に活性物質を含
む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、ガム状トラガカント、およびゴム状アカシア）で
ある：分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、また
はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンス
テアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物
（例えば、ヘプタ−デカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシド
と、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例
えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシ
ドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生
成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレート）であり得る。水性懸濁液
はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチル、またはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロ
キシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤または１つ以上の甘
味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含み得る。
【００９４】 油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココ
ナッツ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させ
ることによって処方され得る。油性懸濁液は、濃化剤（例えば、蜜蝋、硬質パラ
フィン（ｈａｒｄ ｐａｒａｆｆｉｎ）またはセチルアルコール）を含み得る。
上記に示すような甘味剤、および香味剤が添加され、口に合う経口調製物を提供
し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によっ
て保存され得る。
【００９５】 水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性パウダーおよび顆粒は、分散
剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供
する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されたものによって
例示される。追加の賦形剤（例えば、甘味剤、香味剤および着色剤）がまた、存
在し得る。
【００９６】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は
、植物油（例えば、オリーブ油、または落花生油）、または鉱油（例えば、流動
パラフィン）あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然発生ガム（
例えば、ガム状アカシアまたはガム状トラガカント）、天然発生ホスファチド（
例えば、ダイズ、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導
されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレート）、お
よび上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤お
よび香味剤を含み得る。
【００９７】 シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような
処方物はまた、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含み得る。薬学的
組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸
濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術
に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受
容可能な希釈剤または溶媒における滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得
る（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。受容可能なビヒクルおよび溶媒の
うち用いられ得るものは、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である
。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される
。この目的に関して、任意の無刺激固定油は、合成モノ−またはジグリセリドを
含んで使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能液の
調製に用いられることが見出される。
【００９８】 一般式Ｉの化合物（単数または複数）は、薬剤の直腸的投与のための坐剤の形
態で、共に、または別個に投与され得る。これらの組成物は、通常の温度では固
体であるが、直腸の温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合する
ことによって調製され得、それ故、直腸で溶解して薬剤を放出する。このような
物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９９】 一般式Ｉの化合物（単数または複数）は、滅菌媒体中で、共にまたは別個に、
非経口的に投与され得る。薬剤は、ビヒクルおよび用いられる濃度に依存し、こ
のビヒクル中に懸濁されるか、または溶解されるかのいずれかであり得る。有利
に、アジュバント（例えば、局所麻酔剤）、保存剤および緩衝化剤は、ビヒクル
中に溶解され得る。
【０１００】 投与される用量は、規定された制限に必ずしも当てはまらず、通常は、有効量
である。これは通常、その所望の薬理学的および生理学的効果を達成するために
活性遊離薬剤を代謝放出する際の投薬処方物から生成される、薬理学的に活性な
遊離形態のモル基準における当量である。これらの組成物は、好ましくは、単位
投薬形態で処方され、各用量は、約０．０５〜約１００ｍｇ、より一般的には、
約１．０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被検
体および他の哺乳動物のための単位的な投薬として適切な物理的に別個の単位を
いい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して所望の治療効果を引き起こすよ
うに計算された、予め決定された量の活性物質を含む。
【０１０１】 この活性化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あた
りの投薬は通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内に入る。典型
的な１日あたりの用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの本発明
の活性化合物を含む。好ましくは、１日の用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５
０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
成人のヒトを処置する際、単回または分割用量において、約０．１〜約１５ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、関
連した情況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、
年齢、体重、および個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重大さを含む）を
考慮して、医師によって決定され、従って、上記投薬範囲レベルは、いずれにし
ても本発明の範囲を制限することは意図されないことが理解される。前述の範囲
の低限界以下の投薬レベルが適量を超え得る場合もあり、一方、さらに多い用量
が有害な副作用を全く引き起さずに使用され得る場合もある（ただし、このよう
なより多い用量は、その日を通して投与するために、まず、より少ない用量に分
割される）。
【０１０２】 これらの組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方され、各投薬は、約５ｍ
ｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの活性成分を含む
。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被検体および他の哺乳動物に対する単位的な
投薬として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的なキャリ
ア、希釈剤、または賦形剤と関連して所望の治療効果を引き起こすように計算さ
れた、予め決定された量の活性物質を含む。以下の処方物の実施例は、例示的の
みであり、いずれにおいても本発明の範囲を制限することは意図されない。
【０１０３】 （処方物Ｉ） 硬質ゼラチンカプセルを、以下の成分を使用して調製する： 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ デンプン（乾燥） ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 総量 ４６０ 上記成分を混合して、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１０４】 （処方物２） 錠剤を、以下の成分を使用して調製する： 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（フューム（ｆｕｍｅｄ）） １０ ステアリン酸 ５ 総量 ６６５ 成分を、ブレンドし、圧縮して、それぞれ６６５ｍｇの重さの錠剤を形成する
。
【０１０５】 （処方物３） エアロゾル溶液を、以下の成分を含ませて調製する： 重量％ 活性成分 ０．２５ エタノール ２９．７５ Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 総量 １００ 活性化合物をエタノールと混合し、そして混合物をＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ２２
の一部に添加し、−３０℃に冷却し、そして充填デバイスに移す。次いで、必要
とされる量をステンレス鋼容器に送り、プロペラントの残りで希釈する。次いで
、弁ユニットを容器に装着する。
【０１０６】 （処方物４） それぞれ６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように作製する： 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ６０ デンプン ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 総量 １５０ 活性成分、デンプン、およびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふる
いを通過させ、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られ
た粉末と混合し、次いで、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させる。こ
のように作製された顆粒を、５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふる
いを通過させる。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、およびタルクを、先にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、次
いで、顆粒に加え、混合後、錠剤器で圧縮し、それぞれ１５０ｍｇの重さの錠剤
を得る。
【０１０７】 （処方物５） それぞれ８０ｍｇの医薬品を含むカプセルを、以下のように作製する： 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ８０ デンプン ５９ 微結晶セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 総量 ２００ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを、ブレ
ンドし、Ｎｏ．４５ふるいを通過させ、そして２００ｍｇの量で硬質ゼラチンカ
プセルに詰める。
【０１０８】 （処方物６） それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含む坐薬を、以下のように作製し得る： 量（ｍｇ／坐薬） 活性成分 ２２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ 総量 ２２２５ 活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、そして必要な最
小量の熱を使用して先に溶融された飽和脂肪酸グリセリドで懸濁させる。次いで
、この混合物を名目上２ｇの容量で作られる坐薬に注ぎ、冷却させる。
【０１０９】 （処方物７） それぞれ５ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬品を含む懸濁液を、以下のように作
製する： 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味矯臭剤 任意の量 着色料 任意の量 総量までの純水 ５ｍＬ 医薬品を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、そしてカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成
する。安息香酸溶液、矯味矯臭剤、および着色料を、いくらかの水で希釈し、攪
拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な体積にする。
【０１１０】 （処方物８） 静脈内処方物を、以下のように調製し得る： 量 活性成分 １００ｍｇ マンニトール １００ｍｇ ５Ｎ 水酸化ナトリウム ２００ｍＬ 総量までの純水 ５ｍＬ。
【０１１１】 （処方物９） 局所用処方物を、以下のように調製し得る： 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色軟質パラフィン １００ｇ 白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワ
ックスを入れ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、攪拌を分散するまで続
ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１１２】 （処方物１０） それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む、舌下または頬用の錠剤を、以下のように
調製し得る： 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 １０．０ グリセロール ２１０．５ 水 １４３．０ クエン酸ナトリウム ４．５ ポリビニルアルコール ２６．５ ポリビニルピロリドン １５．５ 総量 ４１０．０ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリ
ビニルピロリドンを、連続的に攪拌し、約９０℃の温度を維持することによって
、一緒に混合する。ポリマーが溶液になると、溶液を約５０℃〜５５℃に冷却し
、そして医薬品をゆっくり混合する。均一な混合物を、不活性な材料から作製さ
れる型に注ぎ、約２〜４ｍｍの厚さを有する薬物含有拡散マトリックスを作製す
る。次いで、この拡散マトリックスを切断し、適切な大きさを有する個々の錠剤
を形成する。
【０１１３】 本発明の方法に使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（「パッ
チ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物
の連続的または非連続的な注入を提供するために使用され得る。
【０１１４】 薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知であり（
例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を
参照のこと）、本明細書中で参考として援用される。このようなパッチは、連続
的、脈動的、または必要な時の薬剤の送達のために構成され得る。
【０１１５】 しばしば、薬学的組成物を脳に、直接的または間接的のいずれかで導入するこ
とが所望されるかまたは必要とされる。直接的技術は、普通、宿主の脳室系に薬
物送達カテーテルを配置し、血液脳関門をバイパス形成する。身体の特定の解剖
学的領域への生物学的因子の輸送のために使用される、このような移植可能な送
達システムの１つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１
，４７２号に記載され、これは、本明細書中参考として援用される。
【０１１６】 間接的技術（これは一般に好ましい）は、普通、親水性の薬物を脂質可溶性薬
物またはプロドラッグに変換することによって、薬物の潜伏化（ｄｒｕｇ ｌａ
ｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供する組成物を処方することを含む。潜伏化は、一
般的に、薬物をより脂質に溶けやすくし、血液脳関門を越える輸送を受容するよ
うにするために、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、およ
び１級アミン基をブロックすることによって達成される。あるいは、親水性薬物
の送達は、過渡的に血液脳関門を開き得る高張性溶液の動脈内注入により高めら
れ得る。
【０１１７】 （実施例） 以下の実施例は、本発明を説明する。以下の略号が本実施例に使用される：Ｅ
ｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＥｔＯＨ、エタノール；
ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＨＰＬＣ、
高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ、ｍ−クロロ過安息香酸；Ｅｔ2Ｏ
、ジエチルエーテル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵ、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエ
ーテル；ＦＤＭＳ、電界脱着質量分析法；およびｒ．ｔ．、室温。
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】 （調製１：４−メトキシカルボニルキュバンカルボン酸） キュバンジメチルエステル（６．０ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（
１８２ｍＬ）溶液を、室温で窒素下で攪拌する。メタノール性ＮａＯＨ（２６．
７ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ ２．５Ｍ）の溶液を、圧力平衡化添加漏斗（ｐｒｅ
ｓｓｕｒｅ ｅｑｕａｌｉｚｅｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）から滴下
し、得られた溶液を、室温で１６時間攪拌する。この混合物を、減圧下、室温で
エバポレートし、残渣を６６ｍＬの水に取り、３×２５ｍＬのクロロホルムで抽
出する。水層を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出
する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トして（２）を得た。１８２〜１８３℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７２
（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｍ、６Ｈ）。 収量５．１ｇ（９１％）。
【０１２０】 （調製２：４−メトキシカルボニル−１−（ヒドロキシメチル）キュバン） 一価の酸（２）（０．４８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７０℃ま
で冷却する。ＢＨ3のＴＨＦ溶液を、ゆっくり攪拌しながら添加する。反応混合
物を−７８℃で４時間攪拌し、室温に戻す。水（３ｍＬ）を添加し、３０分間攪
拌し、炭酸カリウム（０．８５ｇ）を添加し、そしてこの溶液をＥｔ2Ｏで抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートしてアルコール
（３）を得る。０．４６ｇ（１００％）融点８３〜８５℃。
【０１２１】
【数１】
【０１２２】 （調製３：４−メトキシカルボニル−１−（ホルミル）キュバン） ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（１
２ｍＬ）中のオキサリルクロリド（０．４２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）に添加す
る。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のアルコール（３）（０．４６ｇ、２．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、−７８℃で１．５時間攪拌する。トリエチルアミン（２．０ｍＬ
、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に戻す。飽和塩化アンモニウ
ム溶液を添加し、相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで、エバポレートして粗生成物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ジエチルエーテル）により精製し、０
．３５ｇ（７６％）の純粋な生成物（４）を得る。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ
、溶媒）δ３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，３Ｈ）、
９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】 （調製４：４−メトキシカルボニル−１−［２’−ヒドロキシ−１’−フェニ
ルエチル］メチルニトリルキュバン） （Ｒ）−フェニルグリシノール（２５７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、アルデ
ヒド（４）（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に
添加する。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣＮ（０．４９ｍＬ、３．
６８ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの混合物を０℃で一晩攪拌する。溶媒をエ
バポレートすると残渣が残り、これをクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
ヘキサン、３：１）で精製し、０．４８ｇ（７７％）の純粋な生成物（５）を得
る。
【０１２４】
【数２】
【０１２５】 （調製５：４−カルボニル−１−キュバニルグリシン） 酢酸鉛（０．６９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ニトリル（５）（０．４８ｇ、
１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール／ジクロロメタン１：１（１２ｍＬ）攪拌
溶液に添加する。１０分後、水（１０ｍＬ）を添加し、この懸濁液をセライトで
ろ過する。有機層を乾燥し、そしてエバポレートして粗製物のイミンを得る。粗
製物のイミンを、６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）とともに６時間還流する。この溶液
を乾燥するまでエバポレートし、そしてアニオン交換樹脂上に置き、１Ｎ 酢酸
で溶出して、生成物（６）を得る。融点２４１℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ
）δ３．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）。
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】 （調製１：４−メトキシカルボニルキュバンカルボン酸） キュバンジメチルエステル（６．０ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（
１８２ｍＬ）溶液を、Ｎ2下で室温で攪拌する。メタノール性ＮａＯＨ（２６．
７ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ ２．５Ｍ）の溶液を、圧力平衡化添加漏斗から滴下
し、得られた溶液を、室温で１６時間攪拌する。この混合物を、減圧下、室温で
エバポレートし、残渣を６６ｍＬの水に取り、３×２５ｍＬのクロロホルムで抽
出する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、３×３０ｍＬのクロロホルムで抽
出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレ
ートして（２）を得た。１８２〜１８３℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７
２（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｍ，６Ｈ）。 収率５．１ｇ（９１％）。
【０１２８】 （調製２：４−メトキシカルボニルキュバン−１−カルボニルクロリド） モノメチルエステル（２）（１．３７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの
チオニルクロリドに溶解し、一晩穏やかに還流する。チオニルクロリドをエバポ
レートで除き、そして得られた（３）を含む残渣をさらなる精製なしにすぐに使
用した。
【０１２９】 （調製３：４−メトキシカルボニルキュバン−１−メチルケトン） ヨウ化銅（１．４９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液
を、０℃で攪拌する。メチルリチウム（１５．７５ｍｍｏｌ、１．４Ｍの１１．
２ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。（３
）（１．６ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、添加し、
得られた混合物を１時間−７８℃で攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、３×３０ｍＬのジエチルエーテルで抽出した
。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗製物（４）を得た。この生成物をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル、２：１）により精製し、１．０ｇの生成物（収率６９％）を得た
。融点８７〜８９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．
７（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０１３０】 （調製４：４−メトキシカルボニルキュバン−１−メチル−１−（５，５’−
ヒダントイン）） エタノール（４０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ）中のメチルケト
ン（４）（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間攪拌する。得
られた溶液を乾燥するまで減圧でエバポレートし、１：１のエタノール：水（２
０ｍＬ）に再び溶解させる。この溶液にシアン化カリウム（０．３５ｇ、５．４
ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．９６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、
この混合物を、封をした管中で８５℃、２４時間加熱する。反応物を冷却し、６
Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈澱が形成されるまで体積を減少する。沈澱を濾過し、
濾液を乾燥するまでエバポレートし、酢酸エチルで抽出する。溶媒をエバポレー
トし、生成物を上記由来の残渣と合わせ、白色固体として（５）を得る。収率０
．９５ｇ（７５％）融点２４４〜２４８℃。
【０１３１】
【数３】
【０１３２】 （調製５：４−カルボキシキュバン−１−メチルグリシン） ヒダントイン（５）（０．９５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの２Ｎ
ＮａＯＨに溶解し、そして１７０℃まで封をした管中で２０時間加熱する。反応
物を冷却し、濾過して沈澱を除去し、濾過ケーキを３×１０ｍＬの水で洗浄する
。合わせた水性洗浄液をエバポレートし、組成物（６）を得、これをＳｐｅｃｔ
ｒｕｍ １Ｘ４アニオン交換樹脂に適用し、０．５Ｎ酢酸で溶出する。エバポレ
ーションにより単離し、結晶化により無色結晶として（６）を得る。融点＞２５
０℃（分解）。ＮＭＲ 1Ｈ（Ｄ2Ｏ）δ１．３８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，
６Ｈ）。
【０１３３】
【化２８】
【０１３４】 （調製１：４−メトキシカルボニルキュバン−１−アセチルエチルカルボキシ
レート） ｎ−ブチルリチウム（３４．８３ｍｍｏｌ、１．５Ｍの２３．５ｍＬ）を、Ｎ 2 下−７８℃で、マロン酸水素エチル（２．３２ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）攪拌溶液に滴下する。この混合物を、０．５時間にわたっ
て−３０℃まで温め、次いで−７８℃まで再び冷却した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の
上記実施例（２）のキュバンモノメチルエステルの酸クロリド（２．３５ｇ、１
０．４６ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に滴下する。反応物をゆっくり室温まで温め、
さらに１時間攪拌する。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチル
エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、さらに２０ｍＬ
の飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そしてエバポレートして粗製物（２）を得る。生成物を、ヘキサン：
酢酸エチル２：１のシリカのカラムクロマトグラフィーにより、精製し、２．５
ｇ（８６％）の（２）を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２（ｔ，３Ｈ）
、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，８Ｈ）。
【０１３５】 （調製２：４−メトキシカルボニルキュバン−１−（チオキサンチル）−アセ
チルエチルカルボキシレート） キュバン−β−ケトエステル（２）（１．１５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および
チオキサンテン−９−オール（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのエ
タノール：酢酸の１：１混合物に溶解し、室温で３日間攪拌する。得られた結晶
性固体を、濾別し、１．５２ｇ（７７％）の純粋な（３）を得た。融点１４７〜
１４９℃。
【０１３６】
【数４】
【０１３７】 （調製３：４−カルボキシキュバン−１−メチルチオキサンチルケトン） チオキサンチルキュバン付加物（３）（１．６９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を、
エタノール（３３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（８．７ｍＬ）に溶解し、そして
７０℃で４時間加熱する。得られた溶液をエバポレートし、２５ｍＬの水に再び
溶解し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、３×５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出する
。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（４
）を含む粗生成物を得る。酢酸エチルを使用するシリカのクロマトグラフィーに
より１．２６ｇ（８８％）の（４）を得る。
【０１３８】
【数５】
【０１３９】 （調製４：４−カルボキシキュバン−１−チオキサンチル−１−（５，５’−
ヒダントイン） チオキサンチルキュバンケトン（４）（１．２４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、
１：１エタノール：水（２０ｍＬ）に溶解する。シアン化カリウム（０．５２２
ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１．３９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）を添加し、溶液を封をしたチューブ中で８５℃、６５時間加熱する。反応物を
冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機
層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生
成物として１．３ｇ（８８％）の（５）を得る。この物質を、精製なしで次の工
程で加水分解した。
【０１４０】
【数６】
【０１４１】 （調製５：４−カルボキシキュバン−１−チオキサンチルグリシン） ヒダントイン付加物（５）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１０ｍＬ）中に取り、封をした管中で２０時間、１７０℃で加熱する。こ
の混合物を冷却し、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで７と８との間に調整する。形成された
沈澱を濾過し、水で洗浄する。合わせた濾液および洗浄液を、合わせ、そして乾
燥するまでエバポレートする。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、そして最後に逆相クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶として（
６）を得る。７０ｍｇ。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋Ｄ2Ｏ）δ２．３（ｍ，２Ｈ
）、３．９（ｓ，６Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，８Ｈ）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１９日（２０００．７．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 特に、式Ｉの化合物が、以下からなる群から選択される化合物：
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【化１４】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】 ここで： Ｒ１は、ＣＯＯＨであり、 Ｒ２は、ＮＨ2であり、 Ｒ３は、Ｈまたはメチルまたはキサンチルまたはチオキサンチルまたは−ＣＨ 2 −キサンチルまたは−ＣＨ2−チオキサンチルであり得、そして Ｒ４は、ＣＯＯＨである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】 全ての式Ｉの化合物が代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）で活性を
示すと考えられるが、特定の群の式Ｉの化合物が、そのような使用のためより好
ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】 上記のように、本発明は、式Ｉにより定義される化合物の薬学的に受容可能な
塩を含有する。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方
の官能基を有し得、従って、任意の多数の有機および無機塩基、ならびに無機お
よび有機酸と反応して薬学的に受容可能な塩を形成し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生体に実質的に
非毒性である上記の式の化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に受容可能な塩
には、本発明の化合物と薬学的に受容可能な鉱酸または有機酸、あるいは有機ま
たは無機塩基との反応により調製される塩が挙げられる。このような塩は、酸付
加塩および塩基付加塩として知られている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸
、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。このような薬学的
に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩
、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン
酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−ジオエート（ｂｕｔｙｎｅ−１，４−ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，
６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩
、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ま
しい薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を用いて
形成される塩、ならびにマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸を用
いて形成される塩である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】 別の局面に従って、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能
な代謝的に不安定なエステルまたはアミド、あるいはその薬学的に受容可能な塩
の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する： （ａ）以下の式（ＩＩａ）の化合物を加水分解する工程：
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】
【化１５】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】 ここで：Ｒ’１が、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィ
ノ、ボロノ、テトラゾール、イソキサゾール、−ＣＨ2−カルボキシル、−ＣＨ2 −ホスホノ、−ＣＨ2−ホスフィノ、−ＣＨ2−スルホノ、−ＣＨ2−スルフィノ
、−ＣＨ2−ボロノ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ2−イソキサゾールおよび
それらのより高い（ｈｉｇｈｅｒ）アナログからなる群から選択される酸性基、
またはそれらの保護された形態であり、Ｒ３がＨ、脂肪族、芳香族または複素環
式であり得、そしてＲ５が水素原子またはアシル基を表し、Ｒ５の好ましい値は
、水素、および（２〜６Ｃ）アルカノイル基（例えば、アセチル）である；ある
いは （ｂ）以下の式（ＩＩｂ）の化合物を脱保護しそして加水分解する工程：
【化２９】 ここで：Ｒ’１およびＲ３が、上記定義の通りである；あるいは （ｃ）以下の式の化合物を加水分解する工程：
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【化１６】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】 ここで：Ｒ’１およびＲ３が上で定義した意味を有し、Ｒ６およびＲ７が、各々
独立して、水素原子、（２〜６Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキル基、
（３〜４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル基（ここでこ
のフェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルもし
くは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換される）、あるいはその塩を表す；あるいは （ｄ）以下の式の化合物を脱保護する工程：
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】
【化１７】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】 ここで：Ｒ’１およびＲ３が上で定義した意味を有し、Ｒ８が水素原子またはカ
ルボキシル保護基、あるいはその塩を表し、そしてＲ９が水素原子、または窒素
の保護基を表し； その後、必要であるかそして／または所望であれば： （ｉ）式Ｉの化合物を分割する工程； （ｉｉ）式Ｉの化合物を、その非毒性で代謝的に不安定なエステルまたはアミ
ドに変換する工程；ならびに／あるいは （ｉｉｉ）式Ｉの化合物、あるいはその非毒性で代謝的に不安定なエステルま
たはアミドを、その薬学的に受容可能な塩に変換する工程。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 カルボン酸およびアミン基の保護は、一般に、ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ，１９７３、およびＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９９１に記載される。カル
ボキシル保護基の例には、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルお
よびｔ−アミル）；アラルキル基（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、４
−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ベ
ンズヒドリルおよびトリチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ
−ブチルジメチルシリル）；ならびにアリル基（例えば、アリル）、ならびに１
−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルが挙げられる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】 アミン保護基の例には、式Ｒ９ＣＯの基のようなアシル基が挙げられ、ここで
、Ｒ９は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、または（３〜１０Ｃ）
シクロアルコキシを表し、ここで、フェニル基は必要に応じて、アミノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、カ
ルボキシル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜６Ｃ）
アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホ
ニルアミノ、トルエンスルホニルアミノおよび（１〜６Ｃ）フルオロアルキルか
ら独立して選択される１または２個の置換基により置換され得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】 式ＩＩの化合物は、酸（例えば、塩酸または硫酸）あるいはアルカリ金属水酸
化物のような塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、簡便に加水分解さ
れる。この加水分解は、水のような水性溶媒中でそして５０〜２００℃の範囲の
温度で、簡便に実施される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５０】 式ＩＩＩの化合物は、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金
属水酸化物（例えば、水酸化バリウム）の存在下で、簡便に加水分解される。適
切な反応媒体には、水が挙げられる。温度は、５０〜１５０℃の範囲が好都合で
ある。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】 式ＩＶの化合物は、従来の方法により脱保護され得る。従って、アルキルカル
ボキシル保護基は、加水分解によって除去され得る。この加水分解は、塩基、例
えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム）、あるいはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリ
ウム）、あるいは酸（例えば、塩酸）のいずれかの存在下で、式ＩＶの化合物を
加熱することにより簡便に行なわれ得る。この加水分解は、１０〜３００℃の範
囲の温度で簡便に実施される。アラルキルカルボキシル保護基は、水素化分解に
よって簡便に除去され得る。この水素化分解は、ＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば
、チャコール保持パラジウムのようなパラジウム触媒）の存在下で、式ＩＶの化
合物を水素と反応させることにより、簡便に行なわれ得る。この反応のための適
切な溶媒には、エタノールのようなアルコールが挙げられる。この反応は、０〜
１００℃の範囲の温度で簡便に実施される。アシル、アミン保護基はまた、例え
ば、アルキルカルボキシル保護基の除去について記載したような加水分解によっ
て簡便に除去される。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】 式ＩＩの化合物は、以下の式の化合物（Ｖ）：
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】
【化１８】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】 とアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、
またはシアン化カリウム）およびアンモニウムハライド（例えば、アンモニウム
クロリド）とを、簡便には超音波の存在下で反応させることにより調製され得る
。従って、アンモニウムハライドは、適切な希釈剤（例えば、アセトニトリル）
の存在下でクロマトグラフィーグレードのアルミナと混合される。この混合物は
次いで、超音波に当てられ、その後、式Ｖの化合物が添加され、そして、混合物
は再度、超音波に当てられる。次に、アルカリ金属シアン化物が添加され、続い
てさらに超音波が当てられる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】 式Ｉの化合物の個々の異性体は、式Ｖの化合物と、キラル試薬（Ｓ）−および
（Ｒ）−フェニルグリシノールの立体異性体ならびに反応性シアン化物（例えば
、シアン化トリメチルシリル）とを反応させることにより作製され得る。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】 式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と、アルカリ金属シアン化物（例えば、シ
アン化リチウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）および炭酸アン
モニウムまたはアンモニウムカルバメートとを反応させることにより調製され得
る。好都合な溶媒には、水、希薄な水酸化アンモニウム、アルコール（例えば、
メタノール）、水性メタノールおよび水性エタノールが挙げられる。簡便には、
この反応は、１０〜１５０℃の範囲の温度で実施される。所望であれば、式ＩＩ
Ｉの化合物は次いで、例えば、式Ｒ６Ｃｌおよび／またはＲ７Ｃｌの適切な化合
物を使用してアルキル化され得る。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５７】 式Ｖの化合物は、以下の式の化合物：
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５８】
【化１９】
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５９】 と塩素化試薬（例えば、チオニルクロリドまたは五塩化リン）とを反応させ、続
いて、Ｒ３Ｘから誘導される有機銅または有機金属またはグリニャール試薬との
反応によるか、あるいは有機リチウムの存在下でマロン酸水素エチルとの反応に
より、調製され得、ここで、Ｒ３は、上で定義した意味を有し、そしてＸはハロ
ゲンである。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６０】 式Ｖの化合物はまた、以下の式の化合物
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】
【化２０】
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】 をＳｗｅｒｎ条件下で酸化することにより調製され得る。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】 式ＶＩの化合物は、以下の式の化合物：
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】
【化２１】
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】 から還元により調製され得る。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】 Ｒ’１がＣＯ2Ｍｅである場合、この化合物は、商業的に得られ得る。Ｒ’１
が別の置換基である場合、式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な手順を使用して作製
され得る。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６７】 本明細書中に記載された多くの中間体、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの
化合物は、新規であると考えられ、そして本発明のさらなる局面として提供され
る。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６８】 本発明の式Ｉの化合物は、特定の代謝型興奮性アミノ酸レセプター（ｍＧｌｕ
Ｒ）におけるアゴニストまたはアンタゴニストである。従って、本発明の別の局
面は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲに影響を及ぼす方法であり、この方法は、調
節された興奮性アミノ酸神経伝達を必要とする哺乳動物に薬理学的に有効量の式
Ｉの化合物を投与する工程を包含する。用語「薬理学的に有効量」は、ｍＧｌｕ
Ｒに影響を及ぼすことが可能である本発明の化合物の量を表すために使用される
。影響を及ぼすことによって、本発明の化合物は、アゴニストまたはアンタゴニ
ストとして作用している。本発明の化合物がアゴニストとして作用する場合、こ
の化合物と興奮性アミノ酸レセプターとの相互作用は、このレセプターとその天
然リガンド（すなわち、Ｌ−グルタミン酸）との相互作用の応答を模倣する。本
発明の化合物がアンタゴニストとして作用する場合、この化合物と興奮性アミノ
酸レセプターとの相互作用は、このレセプターのその天然リガンド（すなわち、
Ｌ−グルタミン酸）との相互作用の応答をブロックする。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２０】 （調製２：４−メトキシカルボニル−１−（ヒドロキシメチル）キュバン） 一価の酸（２）（０．４８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７０℃ま
で冷却する。ＢＨ3のＴＨＦ溶液を、ゆっくり攪拌しながら添加する。反応混合
物を−７８℃で４時間攪拌し、室温に戻す。水（３ｍＬ）を添加し、３０分間攪
拌し、炭酸カリウム（０．８５ｇ）を添加し、そしてこの溶液をＥｔ2Ｏで抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートしてアルコール
（３）を得る。０．４６ｇ（１００％）融点８３〜８５℃。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２１】
【数１】
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２２】 （調製３：４−メトキシカルボニル−１−（ホルミル）キュバン） ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（１
２ｍＬ）中のオキサリルクロリド（０．４２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）に添加す
る。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のアルコール（３）（０．４６ｇ、２．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、−７８℃で１．５時間攪拌する。トリエチルアミン（２．０ｍＬ
、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に戻す。飽和塩化アンモニウ
ム溶液を添加し、相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで、エバポレートして粗生成物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ジエチルエーテル）により精製し、０
．３５ｇ（７６％）の純粋な生成物（４）を得る。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ
、溶媒）δ３．７（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，３Ｈ）、
９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２３】 （調製４：４−メトキシカルボニル−１−［２’−ヒドロキシ−１’−フェニ
ルエチル］メチルニトリルキュバン） （Ｒ）−フェニルグリシノール（２５７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、アルデ
ヒド（４）（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に
添加する。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣＮ（０．４９ｍＬ、３．
６８ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの混合物を０℃で一晩攪拌する。溶媒をエ
バポレートすると残渣が残り、これをクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
ヘキサン、３：１）で精製し、０．４８ｇ（７７％）の純粋な生成物（５）を得
る。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２４】
【数２】
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２５】 （調製５：４−カルボキシ−１−キュバニルグリシン） 酢酸鉛（０．６９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ニトリル（５）（０．４８ｇ、
１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール／ジクロロメタン１：１（１２ｍＬ）攪拌
溶液に添加する。１０分後、水（１０ｍＬ）を添加し、この懸濁液をセライトで
ろ過する。有機層を乾燥し、そしてエバポレートして粗製物のイミンを得る。粗
製物のイミンを、６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）とともに６時間還流する。この溶液
を乾燥するまでエバポレートし、そしてアニオン交換樹脂上に置き、１Ｎ 酢酸
で溶出して、生成物（６）を得る。融点２４１℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ
）δ３．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/02 21/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 Ｃ０７Ｃ 227/12 Ｃ０７Ｃ 227/12 227/24 227/24 309/27 309/27 Ｃ０７Ｄ 233/76 Ｃ０７Ｄ 233/76 335/12 335/12 335/20 335/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 カリー， ケネス カナダ国 ブイ５ブイ ２ジー２ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， イースト キング エドワード アベニ ュー 1176 (72)発明者 パジョウヘシュ， ハッサン カナダ国 ブイ６イー １エス１ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， ハーウッド ストリート 1020， スイ ート 601 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA05 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA29 ZA33 ZA36 ZA37 ZA39 ZA81 ZC35 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA53 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA05 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA29 ZA33 ZA36 ZA37 ZA39 ZA81 ZC35 ZC39 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AC52 BJ20 BS10 BS20

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であっ
    て： 【化１】 ここで： Ｒ１は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
    ノ、テトラゾール、イソキサゾール、−ＣＨ2−カルボキシル、−ＣＨ2−ホスホ
    ノ、−ＣＨ2−ホスフィノ、−ＣＨ2−スルホノ、−ＣＨ2−スルフィノ、−ＣＨ2 −ボロノ、−ＣＨ2−テトラゾールおよび−ＣＨ2−イソキサゾールからなる群か
    ら選択される酸性基であり得； Ｒ２は、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、四級アンモニウム塩、脂肪族
    一級アミノ、脂肪族二級アミノ、脂肪族三級アミノ、脂肪族四級アンモニウム塩
    、芳香族一級アミノ、芳香族二級アミノ、芳香族三級アミノ、芳香族四級アンモ
    ニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素、チオ尿素
    からなる群から選択される塩基性基であり得； Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、芳香族または複素環式であり得； Ｒ４は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロ
    ノ、テトラゾール、イソキサゾールからなる群から選択される酸性基であり得る
    、化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が−Ｈまた
    は−Ｍｅ；あるいはキサンチルまたはチオキサンチルまたは−ＣＨ2キサンチル
    または−ＣＨ2チオキサンチルであり得、そしてＲ４が−ＣＯＯＨである、化合
    物。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な代謝的に不
    安定なエステルまたはアミド、あるいはその薬学的に受容可能な塩の調製のため
    のプロセスであって、該プロセスは以下： （ａ）以下の式の化合物： 【化２】 を加水分解する工程であって、 ここで：Ｒ’１が、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィ
    ノ、ボロノ、テトラゾール、イソキサゾール、−ＣＨ2−カルボキシル、−ＣＨ2 −ホスホノ、−ＣＨ2−ホスフィノ、−ＣＨ2−スルホノ、−ＣＨ2−スルフィノ
    、−ＣＨ2−ボロノ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ2−イソキサゾールおよび
    それらのより高いアナログからなる群から選択される酸性基、またはそれらの保
    護された形態であり、Ｒ３がＨ、脂肪族、芳香族または複素環式であり得、そし
    てＲ５が水素原子またはアシル基を表し、ここで、Ｒ５の好ましい値が、水素、
    およびアセチルのような（２〜６Ｃ）アルカノイル基である、工程；あるいは （ｂ）以下の式（ＩＩｂ）の化合物： 【化３】 を脱保護しそして加水分解する工程であって、 ここで：Ｒ’１およびＲ３が、上記定義の通りである、工程；あるいは （ｃ）以下の式の化合物： 【化４】 を加水分解する工程であって、 ここで：Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、（２〜６Ｃ）アルカノイ
    ル基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基、またはフェニル（
    １〜４Ｃ）アルキル基（ここで該フェニル基は、非置換であるか、あるいはハロ
    ゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換される）、あ
    るいはその塩を表し、Ｒ’１およびＲ３が上記定義の通りである、工程；あるい
    は、 （ｄ）以下の式の化合物： 【化５】 を脱保護する工程であって、 ここで：Ｒ８が水素原子またはカルボキシル保護基、あるいはその塩を表し、そ
    してＲ９が水素原子、または窒素の保護基を表し、Ｒ’１およびＲ３が上記定義
    の通りである、工程； その後、必要であるかそして／または所望であれば： （ｉ）該式Ｉの化合物を分割する工程； （ｉｉ）該式Ｉの化合物を、その非毒性で代謝的に不安定なエステルまたはア
    ミドに変換する工程；および／あるいは （ｉｉｉ）該式Ｉの化合物、またはその非毒性で代謝的に不安定なエステルも
    しくはアミドを、その薬学的に受容可能な塩に変換する工程、を包含する、プロ
    セス。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリ
    ア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的処方物。
  7. 【請求項７】 温血哺乳動物において１つ以上の代謝生成物産生グルタミン
    酸レセプター機能を調節するための請求項１に記載の化合物の使用であって、該
    使用は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する
    、使用。
  8. 【請求項８】 以下の式の化合物であって： 【化６】 ここで：Ｒ’１、Ｒ３およびＲ５が、請求項５において定義した意味を有する、
    化合物。
  9. 【請求項９】 以下の式の化合物であって： 【化７】 ここで：Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が、請求項５において定義した意味を有
    する、化合物。
  10. 【請求項１０】 以下の式の化合物であって： 【化８】 ここで：Ｒ’１、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９が、請求項５において定義した意味を有
    する、化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ２が−ＮＨ2であり、Ｒ３が
    Ｈであり、そしてＲ４がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ２が−ＮＨ2であり、Ｒ３が
    ＣＨ3であり、そしてＲ４がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ２が−ＮＨ2であり、Ｒ３が
    −ＣＨ2−チオキサンチル（−ＣＨ2−ｔｈｉｏｘａｎｔｈｙ）であり、そしてＲ
    ４がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 以下からなる群：心臓バイパス手術および移植に引き続く
    脳の欠陥、脳虚血、発作、心停止、脊髄損傷、頭部損傷、周産期低酸素症、およ
    び低血糖性神経障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬
    化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、眼球障害、網膜症、認識障害、特発性および薬物誘発
    性パーキンソン病、筋肉攣縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、薬物耐性、薬物
    禁断症状および薬物中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン類、ニコチン
    、コカインまたはエタノール）、喫煙中断、不安および関連障害（例えば、パニ
    ック発作）、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、睡眠障害、ツレット症候群、注意欠陥
    障害、および遅発性ジスキネジアから選択される神経疾患あるいは障害の処置た
    めの請求項１に記載の化合物の使用であって、該使用が、式（Ｉ）の化合物の有
    効量を投与する工程を包含する、使用。
  15. 【請求項１５】 以下からなる群：精神分裂病、不安および関連障害（例え
    ば、パニック発作）、うつ病、双極性障害、精神病および強迫性障害から選択さ
    れる精神医学疾患または障害の処置のための請求項１に記載の化合物の使用であ
    って、該使用が、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する、使用。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が以下からなる化合物の群： 【化９】 から選択される、請求項７、１４または１５に記載のいずれか一項に記載の使用
    。
  17. 【請求項１７】 脳虚血、発作および心停止を処置するための以下の化合物
    ： 【化１０】 の使用であって、該使用が、該化合物の有効量を投与する工程を包含する、使用
    。
  18. 【請求項１８】 以下の式の化合物であって： 【化１１】 ここで：Ｒ’１およびＲ３が、請求項５において定義した意味を有する、化合物
    。
  19. 【請求項１９】 Ｒ’１が−ＣＯＯＭｅであり、Ｒ３がＨである、請求項１
    ８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ’１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ３がＣＨ3であり、Ｒ６＝
    Ｒ７がＨである、請求項９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ’１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ2−チオキサン
    チルであり、Ｒ６＝Ｒ７はＨである、請求項９に記載の化合物。
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