JPH10508855A - 代謝調節型グルタミン酸レセプターアゴニストとしてのピロリジニル ジカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の興奮性アミノ酸レセプターに影響を及ぼし、神経学的障害及び精神病の処置に有用な、置換されたピロリジンを提供する。特に、本発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸レセプターサブタイプｍＧluＲ２のアゴニストとして活性である。

Description

【発明の詳細な説明】 代謝調節型グルタミン酸レセプターアゴニストとしてのピロリジニル ジカルボ ン酸誘導体 哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は、送信（sending ）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（receiving）ニューロ ン上の表面レセプターとの相互作用によって制御されており、この受容ニューロ ンの興奮を引き起こす。 ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、哺乳類に おける主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。 グルタミン酸に反応するレセプターは、興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセ プター）と呼ばれている。Watkins及びEvans，Annual Reviews Pharmacology an d Toxicology，21，165，（1981）；Monaghan，Bridges，及びCotman，Annual R eviews Pharmacology and Toxicology，29，365，（1989）；Watkins，Krogsgaa rd-Larsen，及びHonore，Transactions in Pharmaceutical Science，11，25， （1990）を参照されたい。興奮性アミノ酸は、生理学的に極めて重要であり、長 期の増強作用（potentiation）（学習及び記憶）、シナプス適応性（plasticity ）、運動調節、呼吸、心臓血管系の制御、及び知覚認識などの様々な生理学的過 程において重要な役割を担っている。 興奮性アミノ酸レセプターは、２つの一般的タイプに分類される。ニューロン の細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接共役するレセプターは、「イオン チャンネル型（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、少なく とも３つのサブタイプにさらに分類され、それらは、選択的アンタゴニストであ るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸 （ＫＡ）の脱分極化作用により定義される。レセプターの第２の一般的タイプは 、Ｇタンパク質又は第二メッセンジャー連動型（second messenger-linked）“ 代 謝調節型（metabotropic）”興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイ プは、複数の第二メッセンジャー系と共役し、ホスホイノシチド加水分解の増強 、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加又は減少、そしてイオンチャ ンネル機能の変化をもたらす。Schoepp及びConn，Trends in Pharmacological S cience，14，13（1993）を参照されたい。両タイプのレセプターは、興奮経路を 介する通常のシナプス伝達を媒介するだけでなく、発生時及び一生を通じてシナ プスの連結の修飾においても関与しているようである。Schoepp，Bockaert及びS ladeczek，Trends in Pharmacological Science，11，508（1990）；McDonald及 びJohnson，Brain Research Reviews，15，41（1990）を参照されたい。 興奮性アミノ酸レセプターの過剰なあるいは不適切な刺激は、刺激毒性（exci totoxicity）として知られる機構によって神経細胞の損傷又は損失をもたらす。 この過程は、様々な状態における神経変性を媒介すると示唆された。このような 神経変性の医学的結果は、これらの変性性の神経学的過程の減少を重要な治療目 標とする。 代謝調節型グルタミン酸レセプターは、複数の第二メッセンジャー経路と連動 するグルタミン酸レセプターの極めて異種性のファミリーである。これらのレセ プターは、グルタミン酸のシナプス前放出、及びグルタミン酸興奮に対する神経 細胞のシナプス後感受性を調節するように作用している。これらレセプターのア ゴニスト及びアンタゴニストは急性及び慢性の神経変性の状態の治療に有用であ り、抗精神病薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬、及び抗嘔吐薬として 有用であると考えられている。 神経系のレセプターの活性化を阻害するアンタゴニスト化合物の投与は、上記 状態の多くを治療するのを助けるであろう。特に、刺激毒性（excitotoxicity） がその状態を媒介している場合には、アンタゴニスト化合物の使用により神経細 胞の死の過程を遅延させ、又は停止さえもでき得る。 神経系のレセプターのアンタゴニスト及びアゴニストは、特定のレセプター又 はレセプターサブタイプに選択的か又は非選択的かで分類される。アンタゴニス トはさらに、競合的か又は非競合的かで分類できる。競合的及び非競合的アンタ ゴニストが異なる態様でレセプターに作用して同様の結果をもたらすが、選択性 は、幾つかのアンタゴニストが、単一のレセプタータイプで高レベルの活性を示 し、そして他のレセプターでほとんどか又は全く活性がないという観察に基づい ている。レセプターに特異的な疾患及び状態の場合には、選択的アンタゴニスト が最も有用である。 良く知られている代謝調節型レセプターの選択的アゴニストは、（１Ｓ，３Ｒ ）−３−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ）ＡＣＰ Ｄ］である。他の神経伝達物質には、最も豊富なイン・シツ（in situ）神経伝 達物質であるL−グルタミン酸が含まれ、これはレセプターのイオンチャンネル 型と代謝調節型のクラス両方を刺激する。 これまで、代謝調節型グルタミン酸レセプターの個別のクラス又はサブタイプ に選択的なアゴニストの開示はなかった。イオンチャンネル型レセプターに対す る選択的アンタゴニスト及び一般的な非選択的アンタゴニストは開示されている 。中枢神経系に対する治療可能性を高めるためには、部位特異的、選択的アンタ ゴニスト及びアゴニストを、様々なレセプタークラス及びサブクラスそれぞれに ついて開発しなければならない。 本発明は、哺乳類におけるグルタミン酸レセプターの不適切な刺激に関連する 状態を処置又は予防するための方法であって、その処置等が必要な哺乳類に、式 （Ｉ） ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、カルボン酸又は５−テトラゾリルである］ で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物の効果的な量を 投与することを含んでなる方法に関する。 本発明はさらに、式（Ｉ）で示される新規化合物及びその塩及び溶媒和物、並 びに１又はそれ以上の薬学上許容し得る担体、希釈剤若しくは添加剤と組み合わ せて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を使用す る医薬製剤を提供する。 本発明の実施例に使用している用語及び略語は特記しない限りは通常の意味を もつものとする。例えば「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｎ」は規定の、又は規定 を、「ｍｍｏｌ」はミリモルを、「ｇ」はグラムを、「ｍｌ」はミリリットルを 、「Ｍ」はモル濃度又は重量モル濃度を、「ＭＳ」は質量分析法を、「ＩＲ」は 赤外分光法を、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味する。 当業者には理解できるであろうが、式（Ｉ）の化合物の合成全体において、化 合物において他の機能性の基を反応させている間、反応を受け易いアミノ又はカ ルボキシ官能基を可逆的に保存するため、アミノ保護基又はカルボキシ保護基を 使用する必要があろう。 このようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリ クロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、及びウレ タン−タイプの防御基、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ キシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジル オキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジル オキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ カルボニル、２−（４−ヘキシル）−イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフ ェニルエチル−（１）−オキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロピル−(１) −オキシカルボニル、２−フェニルプロピル−(２)−オキシカルボニル、２−（ ｐ−トルイル）−プロピル−(２)−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシ カルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニル オキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチル シ クロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシ カルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニ ルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭ ＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボ ニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロペニル−(１)−オキシカルボニル、 ５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシ カルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プ ロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジル オキシカルボニルなどのウレタンタイプの防御基、ベンゾイルメチルスルホニル 基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド及び同様 のアミノ保護基が含まれる。用いられるアミノ保護基の種類は、誘導体となった アミノ基が、その中間体分子の他の位置での反応の条件に対し安定であって、他 のアミノ保護基を含んでいる分子の残りの部分を解裂することなく適切な時点で 選択的に脱離し得る限り、厳密なものではない。好ましいアミノ保護基はｔ−ブ トキシカルボニル、（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキ シカルボニル（ＣbＺ）である。この基のさらなる例は、E.Haslam，Protective Groups in Organic Chemistry（J.G.W.McOmie，ed.，1973），第２章、及びT.W. Greene及びP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，（1991）， 第７章に記載されている。 このようなカルボキシ−保護基の例にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ チルベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４− ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチル ベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズ ヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキ シベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル 、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フェ ニルプロパン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェ ナ シル、２,２,２−トリクロロエチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エ チル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、 アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３ −イルなどの基が含まれる。好ましいカルボキシ−保護基はアリル、ベンジル及 びｔ−ブチルである。これらの基のさらなる例は、E.Haslam，前掲，第５章、及 びT.W.Greene及びP.G.M.Wuts，前掲，第５章に記載されている。 本発明は、哺乳類の中枢神経系における代謝調節型神経レセプターのアゴニス トである化合物を提供する。本化合物は、一般式： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、カルボン酸又は５−テトラゾリルである］ を有する化合物か又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物である。 前に記載したように、本発明の化合物は、以下の通り、米国化学会のRing Ind exに従って命名され、番号が付されたピロリジンの誘導体である。 式（Ｉ）の化合物のすべてが代謝型レセプターに対してアンタゴニスト活性を 有していると考えられているけれども、式（Ｉ）の化合物のある群は、とりわけ このような使用に好ましい。 前記のように、本発明は式（Ｉ）で定義される化合物の薬学上許容し得る塩を 包含する。本発明の化合物は十分に酸性の、十分に塩基性の又は両方の官能基を 有することができ、ゆえに多数の有機及び無機の塩基、及び無機及び有機の酸の いずれとも反応して薬学上許容し得る塩を形成することができる。 本明細書中に用いられている「薬学上許容し得る塩」なる用語は生物に対し、 実質的に無毒の、前記の式で示される化合物の塩を意味する。代表的な薬学上許 容し得る塩には、本発明の化合物と、薬学上許容し得る無機若しくは有機の酸、 又は有機若しくは無機の塩基との反応により製造される塩が含まれる。このよう な塩は酸の付加塩及び塩基の付加塩として知られている。 酸の付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、リン酸などの無機の酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン 酸、安息香酸、酢酸などの有機の酸である。このような薬学上許容し得る塩の例 は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸 一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭素化物、ヨウ化物 、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩 、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸 塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエ ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸 塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩 、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マン デル酸塩などである。好ましい薬学上許容し得る酸の付加塩は、塩酸及び臭化水 素酸などの無機の酸とともに形成する塩、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸 などの有機の酸とともに形成する塩である。 アミン基の塩は、アミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアラ ルキル部分のような適当な有機の基を有している４級アンモニウム塩も包含し得 る。 塩基の付加塩には、アンモニウム又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化 物、炭酸塩類、重炭酸塩類などの無機の塩基から誘導された塩が含まれる。本発 明の塩の製造に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム及 びナトリウム塩の形態が特に好ましい。 本発明の塩の一部を形成している特定の対イオンは、その塩が全体として薬学 上許容し得る限り、そしてその対イオンが全体として塩に望ましくない性質を与 えない限り、通常は厳密な性格のものではないということは認められよう。 本発明はさらに式（I）の化合物の薬学上許容し得る溶媒和物を包含する。式 （I）の化合物の多くは、水、メタノール、エタノール及びアセトニトリルなど の溶媒と組み合わせて対応する水和物、メタノレート、エタノレート及びアセト ニトリレートなどの薬学上許容し得る溶媒和物を形成し得る。 本発明の化合物は複数の不斉中心を有する。これらのキラル中心の結果として 、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物として及び個々のエナン チオマーとして、またジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物として存 在する。不斉体、個々の異性体及びそれらの組み合わせはすべて本発明の範囲内 にある。 「Ｒ」及び「Ｓ」なる用語はキラル中心の特定の立体配置を表し、有機化学で 一般的に用いられているように本明細書中において用いる。用語「Ｒ」（レクタ ス）は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに、基の優 先順位（最も高いものから次に高いものへ）が時計回りの関係になっているキラ ル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター）は、最も優先順位の低 い基に向かう結合の方向に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから 次に高いものへ）が時計回りと反対の関係になっているキラル中心の立体配置を 意味する。基の優先順位はそれらの基の原子番号に基づく（原子番号が減少して いく順序）。優先順位の部分的なリスト及び立体化学についての考察は、Nomenc lature of Organic Compounds：Principles and Practice，（J.H.Fletcherら， eds.，1974年）103〜120頁に記載されている。 （Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸又はアミノ酸誘導体に関して、絶対 配置を示すために従来のＤ−Ｌ系も本明細書において用いる。この系ではフィッ シャーの投影式は、主鎖の１番の炭素が１番上にくるようにする。接頭辞「Ｄ」 を用いて官能（決定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶対配置 を表し、「Ｌ」は左側にある異性体の絶対配置を表す。 予想されるように、式（Ｉ）の化合物の立体化学はその化合物のアゴニストと しての効力にとって重要である。構造式に示した相対的な立体化学は、カルボン 酸に関するものが最も好ましく、トランスの位置にあるのがより好ましく、２Ｒ ,４Ｒの配置になっているのが最も好ましい。４−アミノ部分は、好ましくは４ Ｒの配置で、２−カルボキシ部分についてシスであるのが好ましい。 相対的な立体化学を合成の初期に確立して、反応過程の後期の立体異性体分離 の問題を回避するのが好ましい。次いで、その次の合成の工程では、好ましいキ ラリティーを維持するように立体特異的な手法を用いる。本発明の好ましい方法 は、これらの好ましい化合物を用いた方法である。 以下に示す反応式Ｉは、本発明の化合物の骨格としての役割を担う中間体化合 物を合成するのに使用する一般的な反応過程を示すものである： 式中、Ｒ^1b及びＲ^2bは、カルボキシ保護基であり、Ｒ^3b及びＲ^4bは、アミノ保護 基である。 反応式Ｉによれば、好ましい出発物質は、シス−４−Ｄ−プロリンである。一 連の反応式全体を通じて、この物質が４−アミノピロリジン−２,４−ジカルボ ン酸のカルボキシ及びアミノ保護アナログに変換される。このアナログは骨格で あり、このアナログから式（Ｉ）の好ましい化合物が合成される。 反応式Ｉに示すように、合成の第１段階は、カルボキシ保護基の添加及び環窒 素への官能基（芳香族アナログが好ましく、ベンジルが最も好ましい）の添加に 関するものである。保護基の添加のための具体的な試薬及び方法は、よく知られ ており、後述の具体的な実施例において記述されよう。 ２−カルボキシ及び環窒素の保護の後、４−ヒドロキシ基を記載の環状ケトン 中間体を定義するオキソ基に酸化する。次いで、この中間体をＣ４の位置で二置 換して４−カルボキシと４−アミノ部分を加える。この工程の結果として、通常 はＣ４位についてのジアステレオマーが形成し、これを好ましくは分離して所望 のエナンチオマーだけを残す。これらの４位の置換基を保護してＮ１部分を除い て記載の最終の中間体を得る。次いで、防御基を除去して式（Ｉ）の化合物を得 る。 反応式Ｉにおいて使用する具体的な試薬及び用いる条件は、後述の具体的な実 施例において確認されよう。 Ｒ１がテトラゾリルである式（Ｉ）のこれらの化合物を、前記の反応式Ｉに示 された置換された４−ピロリジノンから製造する。 以下の製造例及び実施例は、本発明の化合物及びこの化合物の合成方法をさら に説明するものである。実施例は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものでは なく、またそのように解釈されるべきではない。全ての実験は、乾燥窒素又はア ルゴンの正圧下で行った。全ての溶媒及び試薬は、特に示さない限り、市販元か ら購入し、そのまま使用した。 プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００.１５ＭＨzにてＧＥ Q E−300スペクトロメーター、５００ＭＨzにてBruker AM−500スペクトロメータ ー、又は２００ＭＨzにてBruker AC−200Pスペクトロメーターで得た。フリー原 子衝撃質量分析法（ＦＡＢＭＳ）は、ＶＧ ZAB−2SE装置で行った。フィールド ディソープション質量分析法（ＦＤＭＳ）は、ＶＧ 70SE又は Varian MAT 731装 置のいずれかを使用して行った。旋光度は、Perkin-Elmer 241旋光計で測定した 。Waters Prep 500 LCでのクロマトグラフィー分離は、特に示さない限り、通常 は本明細書中に示した溶媒のリニア−グラジェントを用いて行った。 反応は、通常、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて完結を監視した。 薄層クロマトグラフィーは、５cｍ×１０cｍ、厚さ０.２５mm の E. Merck Kies elgel 60 Ｆ₂₅₄プレートを用いて行った。スポットをＵＶ及び化学検出（プレー トをセリウム性モリブデン酸アンモニウム溶液［１０％硫酸水溶液５００ｍL中 の７５ｇのモリブデン酸アンモニウム及び４ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）］中に浸 漬した後、ホットプレート上で加熱した）の組み合わせを用いて検出した。調製 用遠心薄層クロマトグラフィーは、Analtech シリカゲルＧＦローターを使用し て Harrison 7924A型 Chromatotronにより行った。 陽イオン交換クロマトグラフィーは、Dowex（登録商標）50X8-100 イオン交換 樹脂を用いて行った。陰イオン交換クロマトグラフィーは、Bio-Rad ＡＧ（登録 商標）１−Ｘ８陰イオン交換樹脂（水酸化物型に転換された酢酸塩型）を用いて 行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら，Journal of Organic Chem istry，43：2923（1978）に記載されている通りに行った。 ナトリウムＤ線（３５４nｍ）で旋光度を報告する。炭素、水素、及び窒素に ついての元素分析は、Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer により測定するか、又は Universidad Complutense Analytical Centre（Facult ad de Farmacia，マドリード，スペイン）によって行われた。融点は、開口ガラ 置で決定した。補正はしていない。 製造例１ ２Ｒ，４Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カル ボン酸の製造 シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０ｇ，７６．３mmol）を５％重炭酸 ナトリウム水溶液（８００ｍL）中に溶解し、トルエン（４００ｍL）中のベンジ ルクロロホルメート（３４．１ｇ，２００mmol）の溶液を３０分間かけて加えた 。得られた反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性化 し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 濃縮して標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２０．４２ｇ，７７mmol）。 収率１００％。融点１０２〜１０５℃。ＦＤＭＳ＝２６６Ｍ⁺＋１。［α］_D＝＋ １２５．４３°。 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₅）： 計算値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．４１ 製造例２ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン− ２−カルボン酸エチルの製造 p−トルエンスルホン酸一水和物（１．４５ｇ，７．６mmol）を、エタノール （１００％，１０００ｍL）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２０．３０ｇ，７６．５mmol ）の溶液に加え、３Åシーブで充填したDean-Starkトラップにより水を除去しな がら一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウム溶 液と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５００ｍ L）で抽出した。すべての有機相を集め、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾 燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。これを高速液体クロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題の化合 物（２１．２５ｇ，７２．５mmol）を得た。収率９５％。ＦＤＭＳ＝２９３Ｍ⁺ 。［α］_D＝＋４３．２６°。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅）： 計算値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７７ 実測値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．６５；Ｎ，４．９０ 製造例３ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸エ チルの製造 （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン −２−カルボン酸エチル（２１．１５ｇ，７２．１mmol）を、５％パラジウム活 性炭のエタノール性懸濁液（２７５ｍL中４．５ｇ）に加え、水素ガス（６０psi ）に室温で２．５時間さらした。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過 し、減圧濃縮して、粗製物（１１．２７ｇ，７１mmol，９８％）を得た。この粗 製物を塩化メチレン（２００ｍL）中で再構成し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（１８．１０ｇ，１４０mmol）で処理した後、塩化メチレン（１００ｍL ）中の臭化ベンジル（１４．３８ｇ，８４mmol）を滴加した。添加を終えたら、 得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍL）をこの反応混合物 に加え、生成物をジエチルエーテル（３×２５０ｍL）で抽出した。すべての有 機相を集め、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、減圧濃縮し、粗製物 を得た。これをＨＰＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘ キサン）で精製して標題の化合物（１２．３５ｇ，５０mmol）を得た。収率７１ ％。ＦＤＭＳ＝２４９Ｍ⁺。［α］_D＝＋１６７．６８°。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₃・０．４Ｈ₂Ｏ）： 計算値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，７．７８；Ｎ，５．４６ 実測値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，７．６４；Ｎ，５．４６ 製造例４ （２Ｒ）−１−ベンジル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルの製造 塩化オキサリル（１６．０ｇ，１２６mmol，１１ｍL）を、無水塩化メチレン （３００ｍL）及びジメチルスルホキシド（１３．１２ｇ，１６８mmol）の溶液 （−７８℃）に滴加した。反応混合物を１０分間平衡させた後、塩化メチレン（ １００ｍL）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン− ２−カルボン酸エチル（２０．９０ｇ，８４mmol）を、反応温度を−６０℃以下 に維持するような速度で滴加した。添加を終えたら、反応混合物を−７８℃で２ 時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２５．５０ｇ，２５２mmol）を滴加した 。添加を終えた後、反応物を室温に加温した。水（５０ｍL）を反応混合物に加 え、pＨを重炭酸ナトリウムで１０に調製して、生成物をジエチルエーテル（３ ×２００ｍL）で抽出した。すべての有機相を集め、ブラインで洗浄し、炭酸カ リウムで乾燥して減圧濃縮し、粗製物を得た。これを高速液体クロマトグラフィ ー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標 題の化合物（２０.４４ｇ，８２.７mmol）を得た。収率９８％。ＦＤＭＳ＝２４ ７Ｍ⁺。［α］₅₈₉＝＋３１．１０°。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃）： 計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６６ 実測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．６５ 製造例５ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸 ジエチルの製造 シアン化カリウム（１３．３６ｇ，２０５mmol）を、エタノール（５００ｍL ）及び水（５００ｍL）中の（２Ｒ）−１−ベンジル−４−オキソピロリジン− ２−カルボン酸エチル（２０．３０ｇ，８２mmol）及び炭酸アンモニウム（１９ ．２１ｇ，２４６mmol）の溶液に一度に加えた。得られた反応混合物を５５℃に ２日間加熱した。水酸化ナトリウム（９０．０ｇ，２．２５mol）を加えて反応 物を還流温度下に一晩加温した。反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸（約２００ ｍL）でpＨ１に酸性化し、減圧濃縮した。エタノール（５００ｍL）を粗製のア ミノ二酸（diacid）混合物に加えた後、濃縮乾固（５回）して残留した水を除去 した。次いで、得られた無水のアミノ二酸をエタノール（１Ｌ）中で再構成し、 ０℃に冷却して、塩化チオニル（３９．０２ｇ，３２８mmol）で処理した。添加 を終えたら、反応混合物を３日間還流した。固体を濾過して濾液を減圧濃縮した 。粗製物を３Ｎ 水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、及び酢酸エチルの間に分 配した。酢酸エチルを除去し、水相を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。すべ ての有機相を集め、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して減圧濃縮し、暗 赤色の油状物を得た。これをＨＰＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜９０％酢 酸エチル／ヘキサン）で精製して標題の化合物（１２．１４ｇ，３８mmol）を得 た。収率４６％。ＦＤＭＳ＝３２０Ｍ⁺。［α］_D＝＋２０３．２９°。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄）： 計算値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．７４ 実測値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，７．６４；Ｎ，８．５０ 製造例６ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ） ピロリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチルの製造 ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１２．２６ｇ，５６．２mmol）を、塩化 メチレン（４００ｍL）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−アミノピロリ ジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（１２．０ｇ，３７．５mmol）の溶液に一 度に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（０． ５Ｎ 溶液１００ｍL）をこの反応混合物に加えて、生成物をジエチルエーテルで 抽出した。すべての有機相を集め、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して 減圧濃縮し、粗製物を得た。これを高速液体クロマトグラフィー（１０％酢酸エ チル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題の化合物（１５ ．９２ｇ，３７．５mmol）を得た。収率１００％。ＦＤＭＳ＝４２０Ｍ⁺。［α ］_D＝＋９９．０４°。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆）： 計算値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．６６ 実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，７．５８；Ｎ，６．５１ 製造例７ （２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２ ，４−ジカルボン酸ジエチルの製造 （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ ）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（１５．８０ｇ，３７．５mmol） を、５％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）のエタノール性懸濁液（１００ｍL）に加え、水 素ガス（６０psi）に室温で４時間さらした。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録 商標）で濾過し、減圧濃縮して粗製物を得た。これを高速液体クロマトグラフィ ー（２０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標 題の化合物（１０．４８ｇ，３１．７mmol）を得た。収率８５％。融点５８〜６ ０℃。ＦＤＭＳ＝３３１Ｍ⁺＋１。［α］_D＝＋１０．６３°。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆）： 計算値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，７．９３；Ｎ，８．４８ 実測値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，７．７９；Ｎ，８．４２ 実施例１ （２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸の製造 ジエチルエーテル（３５ｍL）中の２Ｒ，４Ｒ−ジエチル ４−（tert−ブチル オキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２，４−ジカルボキシレート（１．００ ｇ，３．００mmol）を０℃に冷却し、無水塩化水素ガスでパージ（purge）し、 １時間撹拌しながら室温に加温した。反応混合物を濃縮乾固し、テトラヒドロフ ラン／１Ｎ 水酸化ナトリウムの１：１混合物（総体積２０ｍL）中、室温で一晩 撹拌した。反応混合物を中和し、濃縮乾固し、水中で再構成して１Ｎ塩酸でpＨ ２に調製し、陽イオン交換クロマトグラフィー（５％ピリジン／水）で精製し、 標題の化合物（０．４０ｇ，２．３０mmol）を得た。収率７７％。融点＝＞２５ ０℃。ＦＤＭＳ＝３１５Ｍ⁺＋１。［α］_D＝＋９３．１６°。 元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄）： 計算値：Ｃ，４１．３８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．０８ 実測値：Ｃ，４１．２３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１５．８７ 本発明の式（Ｉ）は、ある種の代謝調節型興奮性アミノ酸レセプターである。 特に、式（Ｉ）の化合物は、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸 レセプターのアゴニストである。したがって、本発明の別の態様は、哺乳類にお けるアミノ酸レセプターに影響を及ぼす方法であって、変化した（modulated） 興奮性アミノ酸神経伝達を必要とする哺乳類に、薬理学上効果的な量の式（Ｉ） の化合物を投与することを含んでなる方法である。用語「薬理学上効果的な」な る用語は、興奮性アミノ酸レセプターに影響を及ぼすことが可能な本発明の化合 物の量を表すために使用される。影響を及ぼすことによって、本発明の化合物は アゴニストとして作用する。本発明の化合物がアゴニストとして作用するときに は、この化合物と興奮性アミノ酸レセプターとの相互作用は、このレセプターと その天然リガンド（すなわち、Ｌ−グルタミン酸）との相互作用に似ている。 本発明にしたがって投与される化合物の個々の量は、もちろん、投与する化合 物、投与経路、処置される個々の状態、及び同様の考慮を含む、症例を取り巻く 個々の状況によって決定される。本化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内 、筋肉内、又は鼻内経路を含む様々な経路により投与することができる。あるい はまた、本化合物を連続点滴により投与することができる。典型的な１日の用量 には、約０．００１ mg／kg〜約１００ mg／kgの本発明化合物が含まれる。１日 の用量は、好ましくは約０．０５ mg／kg〜約５０ mg／kgであり、より好ましく は約０．１ mg／kg〜約２０ mg／kgである。 種々の生理学的機能が興奮性アミノ酸伝達の過剰なまたは不適当な刺激による 影響の対象であることが証明されている。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は 、たとえば心臓バイパス手術後および移植後の大脳欠陥、大脳虚血（たとえば発 作および心停止）、脊髄損傷、頭部損傷、周産期低酸素血症、および低血糖性ニ ューロン損傷のような急性神経学的障害を包含する、この状況に関連する哺乳類 における種々の神経学的障害を処置する性能を持つと考えられている。式（Ｉ） で示される化合物は、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮 性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、視力障害および網膜症、認識障害、および特 発性および薬剤誘発パーキンソン病のような種々の慢性神経学的障害を処置する 性能を持つと考えられる。本発明は式（Ｉ）で示される化合物の有効量をそれを 必要とする患者に投与することを含むこれらの疾病を処置する方法をも提供する 。 式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、たとえば筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失 禁、精神病、薬剤の耐性、禁断症状および停止（すなわち阿片、ベンゾジアゼピ ン、ニコチン、コカイン、またはエタノール）、喫煙の停止、不安症および関連 疾患（たとえば、恐慌発作）、嘔吐、脳水腫、慢性痛、睡眠障害、Tourett症候 群、集中力欠陥障害、および晩発性運動障害、を包含するグルタメート機能障害 に関連する哺乳類におけるその他の神経学的障害の多数を処置する性能も持つと 考えられる。それ故、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の有効量をそれを必要 とする患者に投与することを含むこれらの疾病を処置する方法をも提供する。 本発明の化合物は、ｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターのアゴニ ストである。この化合物はアデニル酸シクラーゼに対するレセプターを介して負 に共役し、サイクリックアデノシン一リン酸の形成を阻害する。したがって、本 発明の式（Ｉ）の化合物は、精神分裂病、不安及び関連疾患（例えば恐慌発作） 、うつ病、双極性疾患（bipolar disorders）、及び精神病などの様々な神経学 的障害を処置する能力を有していると考えられる。本発明はまた、これらの疾患 を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物の効果的な量をそれを必要とする患 者に投与することを含んでなる方法も提供する。 代謝調節型グルタミン酸レセプターに対する本化合物の親和性は、ラット脳細 胞膜への（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸に 感受性の［³Ｈ］グルタメート結合の選択的置換によって証明した。［³Ｈ］グル タメート（［³Ｈ］Ｇlu）の結合はラット前脳の粗製膜について Scheppと True が記載したように行った。D．Schoeppと True、Neuroscience Letters、145巻： 100〜104頁（1992年）、Wrightら，Journal of Neurochemistry，63巻：938〜94 5頁（1994年）。 前記の結合アッセイに加えて、式（Ｉ）の代表的な化合物をｃＡＭＰ連動代謝 調節型グルタミン酸レセプターに影響を及ぼす能力についても試験した。これら の化合物を、Schoepp及びJohnsonに記載されている手順にしたがって、ラット海 馬及びラット大脳皮質におけるフォルスコリン刺激性ｃＡＭＰ形成を減少させる 化合物の能力について試験した。Schoepp及びJohnson，Neurochem．Int.，22：2 77〜283（1983）。試験したこれら化合物は、このｃＡＭＰ形成を減少させた。クローニングした代謝調節型レセプターのサブタイプの機能分析 組換え代謝調節型グルタミン酸レセプターを使用した適当な機能分析、すなわ ち、アデニル酸サイクラーゼ活性又はホスファチジルイノシトール加水分解を標 準的な方法を用いて実質上前記のように行った。 （ａ）アデニル酸サイクラーゼ活性 アデニル酸サイクラーゼ活性を、標準的な手順を使用し、トランスフェクトし た哺乳類細胞における最初の実験で測定した。例えば、N．Adhamら，前掲；R．L ．Weinshank，Procceedings of the National Academy of Sciences（USA），89 ：3630〜3634（1992）を参照のこと。この参考文献は本明細書に引用する。 哺乳類細胞（セルライン ＡＶ１２−６６４が特に好ましい）を、クローン化 した代謝調節型グルタミン酸レセプターを含むプラスミドで安全にトランスフェ クトした。細胞を、５％透析ウシ胎児血清、１０mMＨＥＰＥＳ緩衝液（pＨ７． ３）１mMピルビン酸ナトリウム、１mMグルタミン、及び２００μg／ｍLハイグロ マイシンを含有する Dulbecco の修飾 Eagle 培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。 アッセイのために、トリプシンで細胞をストック培養フラスコから解離し、２ ４ウェルのプラスティックカルチャーディッシュ（１５mmのウェル）中に、同じ 培地を使用して、１ウェルあたり５００，０００〜７００，０００の密度で入れ た。湿潤二酸化炭素インキュベーター中で２４時間インキュベートした後、単層 の細胞を緩衝液（０．５mMイソブチルメチルキサンチン及び３mMグルコースを含 む、Dulbecco のリン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄した後、同じ緩衝液中、３７ ℃３０分間インキュベートした。次いで、この単層を緩衝液でさらに６回洗浄し た。 薬物及びフォルスコリンを、又はフォルスコリン単独で緩衝液に溶解し、最終 的に洗浄した後に加えた。３７℃で２０分間インキュベートした後、８mMＥＤＴ Ａ０．５ｍLを各ウェルに加えた。次いで、プレートを沸騰水浴中に約４分間浸 けた。次いで上清液をウェルから取り、凍結乾燥した。サイクリックアデノシン 一リン酸測定を、市販で入手可能なラジオイムノアッセイキットを用いて、製造 者の指示に従い、凍結乾燥した試料について行った。薬物を含むウェル中のｃＡ ＭＰレベルをフォルスコリン対照と比較した。 （ｂ）ホスファチジルイノシトールアッセイ D．Schoepp，Trends in Pharmaceutical Science，11：508（1990）に従い、 代謝調節型グルタミン酸レセプター活性に関する機能分析として、クローン化し た、代謝調節型グルタミン酸レセプターを発現するプラスミド有するＡＶ１２の クローン化セルラインにおけるホスファチジルイノシトール加水分解を、グルタ ミン酸アゴニストに応答して測定した。 ２４ウェル組織培養ベッセルを、２mMグルタミン及び１０％透析ウシ胎児血清 を含む Dulbecco の最小必須培地（Ｄ−ＭＥＭ）（グルタミン酸を欠く）中、１ ウェルあたり約２５０，０００細胞でシードした。３７℃で２４時間培養した後 、培地を除いて、１ウェルあたりに４マイクロキュリーの［³Ｈ］ミオイノシト ールを含む新しい培地と交換し、この培地をさらに１６〜２０時間インキュベー ションした。次いで培地を除き、各ウェルの細胞を１０mM塩化リチウム、１０mM ミオイノシトール及び１０mMＨＥＰＥＳを含む、血清を含まない培地で洗浄した （２×１ｍLの洗浄）。最終的に洗浄した後に、適当な濃度の薬物とビヒクルを 含有させて洗液０．５ｍLを加えた。 特定のアッセイがアンタゴニストも試験している場合、アゴニストのインキュ ベーションの前に１０分間インキュベーションを行う。細胞を、９５％：５％の Ｏ₂：ＣＯ₂中、３７℃にて約１時間インキュベーションするか、又はタイムコー スのために適当にインキュベーションする。反応は、培地を除き、冷却した１： １のアセトン：メタノール１ｍLを添加することにより停止し、次いで氷上で最 低２０分間インダクション（induction）する。 次に、これらの抽出液を取り、１．５ｍLの遠心管に入れる。各ウェルを水０ ．５ｍLで洗浄し、この洗液を適当な抽出液に加える。混合し、遠心した後、水 性の上清それぞれをＱＭＡ ＳＥＰ-ＰＡＫ（登録商標）カラム上のクロマトグラ フィーにより処理する。このカラムはあらかじめ、水１０ｍL、次いで１Ｍ炭酸 水素トリエチルアンモニウム８ｍL、次いで水１０ｍLをカラムに通すことにより 、湿らせて平衡させる。 水溶性の［³Ｈ］イノシトールリン酸を含むアッセイ上清をカラムに通す。次 いで、これを水１０ｍLで洗浄し、０．０２Ｍ ＴＥＡＢ４ｍLで洗浄して［³Ｈ］ 前駆体を除く。［³Ｈ］イノシトールリン酸を０．１Ｍ ＴＥＡＢ４ｍLで、シン チレーションバイアル中に溶出し、シンチレーションカクテルの存在下で計測す る。各試料中の総タンパクを標準的な方法を用いて測定する。アッセイは、タン パク１ミリグラムあたりに放出された［³Ｈ］イノシトールリン酸の量として測 定する。 クローン化した代謝調節型レセプターの異なるサブタイプを利用する、これら のタイプのアッセイは、その化合物がある１つのサブタイプのレセプターに、別 のサブタイプに対するよりも大きな親和性で結合するような、選択的な親和性を 有する化合物を測定するのに使用し得る。本発明の幾つかの化合物で、この実験 を行うことにより、本発明の幾つかの化合物がｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミ ン酸レセプターに関してアゴニストとして作用し、一方、ホスファチジルイノシ トール代謝調節型グルタミン酸レセプターに関しては低い活性を示するというこ とが示された。 式（Ｉ）で示される化合物は、通常医薬的組成物の形で投与される。これら化 合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内を包含する種々 の経路で投与できる。これらの化合物は注射組成物および経口組成物の両方で有 効である。このような組成物は医薬分野ではよく知られている方法で製造され、 活性化合物を少なくとも１種含有する。 また、本発明は医薬的組成物を包含し、これらには活性成分として式（Ｉ）で 示される化合物を医薬的に許容される担体と共に含有する。本発明の組成物を製 造するに当たっては、活性成分を通常は添加剤と混合するか、または添加剤によ って希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形である ことができる担体中に封入する。この添加剤が希釈剤の役目を果たす時は、それ は活性成分のために基剤、担体または媒体として作用する固体、半固体または液 体の物質であることができる。こうして、これら組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロ ゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ 剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０％重までの 活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液 剤および無菌包装粉剤の形を取ることができる。 製剤を製造するには他の成分と混合する前に活性化合物を適当な粒子径にまで 粉砕することが必要なこともある。もしも活性化合物が実質的に不溶性ならば、 通常は２００メッシュより小さい粒子径まで粉砕する。もしも活性化合物が実質 的に水溶性であれば、通常は粒子径を製剤中で実質的に均質な分散を与えるよう に、たとえば約４０メッシュに、粉砕することによって調整する。 適当な添加剤の例は乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカン ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、 セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを包含する。これらの製剤 はさらにたとえばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢剤 、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、たとえばメチルおよびプロピルヒドロキシ安息 香酸のような保存剤、甘味剤および矯味剤を含有できる。本発明の組成物は当分 野において知られている操作法を採用することによって患者への投与後に活性成 分の迅速、持続または遅延した放出を提供するように製剤化できる。 これらの組成物は好ましくは単位用量剤型に製剤化されるが、各用量は約０． ０５から約１００ｍｇまで、さらに通常には約１．０から約３０ｍｇまでの活性 成分を含有する。用語「単位用量剤型」はヒトまたはその他の哺乳類に対する単 位用量のために適当な物理的に区別される単位を示し、各単位は所期の治療効果 を発揮するように計算された予め決められた量の活性物質を適当な医薬的担体と ともに含む。 この活性化合物は広範囲な用量で有効である。例えば、日用量は通常約０．０ １から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。成人の処置にあっては単回または 多回投与で約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が殊に好適である。しかし ながら、実際に投与する化合物の量は処置すべき病状、選択した投与経路、実際 に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重 篤度を含む関連する環境に照らして医師が決定するものであるから、それ故に前 記の用量範囲にはいかなる側面においても本発明の範囲を限定する意図はないこ とを理解すべきである。場合によっては前記範囲の低い限界以下の用量水準が適 切以上でありうるし、一方では他の場合にはいかなる有害な副反応も起こさずに さらに大用量を採用しうるが、ただし、そのような大用量は一日を通じての投与 のためにまず数回の小用量に分割するものとする。 製剤例１ 次の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇ量を充填する。 製剤例２ 下記成分を使用して錠剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 各成分を混合し、打錠して各２４０ｍｇ重の錠剤とする。 製剤例３ 次の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する。 成分 重量％ 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 活性化合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に加える。 製剤例４ 次のようにして活性成分３０ｍｇを含む錠剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国局方２０メッシュシーブに通し、 完全に混合する。得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、これ を次に米国局方１６メッシュの篩を通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し 、米国局方１６メッシュシーブに通す。あらかじめ米国局方３０メッシュシーブ に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ムおよびタルクを顆粒に添加し、混合した後、打錠機で打錠して各１２０ｍｇ重 の錠剤を得る。 製剤例５ 次のようにして薬剤各４０ｍｇを含むカプセル剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 米局方２０メッシュシーブに通し、硬ゼラチンカプセル中に１５０ｍｇ量を充填 する。 製剤例６ 次のようにして活性成分各２５ｍｇを含む坐剤を製造する。 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２０００ｍｇ 活性成分を米国局方６０メッシュシーブに通し、予め必要最小限の熱で溶融し ておいた飽和脂肪酸グリセライド中に懸濁する。混合物を次に公称２．０ｇ容積 の坐剤用金型に注入し、放冷する。 製剤例７ 次のようにして５．０ｍＬ用量当り薬剤各５０ｍｇを含む懸濁剤を製造する。 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および着色料 適量 精製水を加えて ５．０ｍＬ 薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、米国局方１０メッシュシーブに 通し、次に予め調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース ナトリウムとの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を適 量の水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次に充分な量の水を添加して必要な容積 とする。 製剤例８ 次のようにして薬剤各１５ｍｇを含むカプセル剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 米局方２０メッシュシーブに通し、硬ゼラチンカプセル中に４２５ｍｇ量を充填 する。 製剤例９ 次のようにして静脈内用製剤を製造しうる。 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 製剤例１０ 次のようにして局所用製剤を製造しうる。 成分 量 活性成分 １〜１０ ｇ 乳化ワックス ３０ ｇ 液体パラフィン ２０ ｇ 白色軟パラフィンを加えて １００ ｇ 白色軟パラフィンを加熱して融解する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを 加えて溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌する。この 混合物を次に冷却して固化する。 製剤例１１ 次のようにして活性成分を各１０ｍｇ含有する舌下錠またはバッカル錠を製造 しうる。 成分 錠当り量 活性成分 １０．０ｍｇ グリセリン ２１０．５ｍｇ 水 １４３．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ 合計 ４１０．０ｍｇ グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニ ルピロリドンを温度約９０℃に維持しながら連続的に撹拌して混合する。ポリマ ーが溶液になったら、その溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬剤を徐々に混合す る。均質な混合物を不活性物質でできた型に注入して、厚さ約２〜４ｍｍを持つ 薬剤含有拡散マトリックスを作製する。この拡散マトリックスを次に適当な大き さの製剤に成形する。 本発明の方法で採用される他種の好適な製剤は経皮送達用具（「パッチ剤」） を採用する。経皮パッチ剤は制御された量の本発明化合物を連続的または非連続 的に注入するために使用しうる。薬剤送達のための経皮パッチの構築と使用とは 当分野ではよく知られている。たとえば、ここに参考として引用する１９９１年 ６月１１日発行の米国特許第５０２３２５２号参照。このパッチ剤は薬剤を連続 的に、搏動的に、または必要時に送達するように構築することもある。 しばしば、医薬的組成物を脳に直接的または間接的に導入することが望ましい かまたは必要になる。直接的な技術は通常血液脳関門をバイパスするための薬剤 送達カテーテルを対象の脳室系に装着することを含む。体内の特定解剖学的領域 への送達用に使用される埋没可能な送達系の一つはここに参考のために引用する １９９１年４月３０日発行の米国特許第５０１１４７２号に記載されている。 間接的技術は一般的に好適であるが、通常は親水性薬剤を脂溶性薬剤またはプ ロドラッグに変換することによって薬剤が潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ） するように組成物を製剤化することを含む。潜在化は一般に薬剤上に存在するヒ ドロキシ、カルボニル、スルフェート、および１級アミン基を閉鎖してその薬剤 をより脂溶性にして、血液脳関門を越えての輸送を受け易くすることによって達 成される。これとは別に、血液脳関門を一過性に開口できる高浸透圧溶液を動脈 内に注入することによって親水性薬剤の送達が強化されることもある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ (81)指定国 ＯＡ(ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ， ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，Ｔ Ｇ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バリ，マシュー・ジョン アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウエスト・エリン・ド ライブ 3438番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、カルボン酸又は５−テトラゾリルである］ で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物。 ２．Ｒ¹がカルボン酸である請求の範囲第１項の化合物又はその薬学上許容し得 る塩若しくは溶媒和物。 ３．Ｒ²がカルボン酸である請求の範囲第２項の化合物又はその薬学上許容し得 る塩若しくは溶媒和物。 ４．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４ Ｓ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、又は（２Ｒ，４Ｓ）４−ア ミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸である請求の範囲第３項の化合物又はそ の薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物。 ５．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸である請求の 範囲第４項の化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物。 ６．Ｒ¹が５−テトラゾリルである請求の範囲第１項の化合物又はその薬学上許 容し得る塩若しくは溶媒和物。 ７．Ｒ²が５−テトラゾリルである請求の範囲第６項の化合物又はその薬学上許 容し得る塩若しくは溶媒和物。 ８．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロリ ジン、（２Ｓ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロ リジン、又は（２Ｒ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル ）ピロリジンである請求の範囲第７項の化合物又はその薬学上許容し得る塩若し く は溶媒和物。 ９．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロリ ジンである請求の範囲第８項の化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒 和物。 １０．哺乳類における神経学的障害を処置する方法であって、薬学上効果的な量 の、式 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、カルボン酸又は５−テトラゾリルである］ で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を、その投与を 必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法。 １１．前記神経学的障害が、ｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに よって媒介されるものである請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．前記神経学的障害が、ｍＧluＲ２レセプターによって媒介されるものであ る請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３．Ｒ¹がカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒 和物を利用する請求の範囲第１０項に記載の方法。 １４．Ｒ²がカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒 和物を利用する請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ， ４Ｓ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、又は（２Ｒ，４Ｓ）４− アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得 る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸又はその薬 学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第１５項に記載の方法 。 １７．（２Ｓ，４Ｓ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸又はその薬 学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第１５項に記載の方法 。 １８．Ｒ¹が５−テトラゾリルである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しく は溶媒和物を利用する請求の範囲第１０項に記載の方法。 １９．Ｒ²が５−テトラゾリルである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しく は溶媒和物を利用する請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロ リジン、（２Ｓ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピ ロリジン、又は（２Ｒ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イ ル）ピロリジンである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利 用する請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロ リジン又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第２ ０項に記載の方法。 ２２．前記神経学的障害が、心臓バイパス手術後および移植後の大脳欠陥、大脳 虚血（たとえば発作および心停止）、脊髄損傷、頭部損傷、アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、周産期低酸素血 症、低血糖性ニューロン損傷、視力障害および網膜症、認識障害、特発性および 薬剤誘発パーキンソン病、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、薬剤の耐性、禁断症状およ び停止（すなわち阿片、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカイン、またはエタノ ール）、喫煙の停止、嘔吐、脳水腫、慢性痛、睡眠障害、痙攣、Tourett症候群 、集中力欠陥障害、および晩発性運動障害である請求の範囲第１０項に記載の方 法。 ２３．前記神経学的障害が、大脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、アルツハイマー病 、パーキンソン病、睡眠障害、薬剤の耐性、禁断症状および停止、喫煙の停止、 認識障害、低血糖性ニューロン損傷、痙攣、視力障害および網膜症、ハンチント ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、周産期低酸素血症、慢性痛 、片頭痛、尿失禁、筋痙攣、嘔吐、脳水腫、Tourett症候群、集中力欠陥障害、 および晩発性運動障害である請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４．前記神経学的障害が、大脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、アルツハイマー病 、パーキンソン病、睡眠障害、薬剤の耐性、禁断症状および停止、喫煙の停止、 認識障害、低血糖性ニューロン損傷、痙攣、視力障害および網膜症、ハンチント ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発痴呆、周産期低酸素血症である請 求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５．前記神経学的障害が、大脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、アルツハイマー病 、パーキンソン病、睡眠障害、薬剤の耐性、禁断症状および停止、喫煙の停止、 及び認識障害である請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６．前記精神障害が、精神分裂病、不安及び関連疾患（例えば、恐慌発作）、 うつ病、双極性疾患、精神病、及び強迫性疾患である請求の範囲第２５項に記載 の方法。 ２７．前記精神障害が、不安及び関連疾患（例えば、恐慌発作）、又はうつ病で ある請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．効果的な量の、式 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、カルボン酸又は５−テトラゾリルである］ で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を含んでなる医 薬製剤であって、その製剤のための１又はそれ以上の薬学上許容し得る担体、希 釈剤又は添加剤と組み合わせて含んでなる医薬製剤。 ２９．Ｒ¹がカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒 和物を利用する請求の範囲第２８項に記載の医薬製剤。 ３０．Ｒ²がカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒 和物を利用する請求の範囲第２９項に記載の医薬製剤。 ３１．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ， ４Ｓ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸、又は（２Ｒ，４Ｓ）４− アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸である化合物又はその薬学上許容し得 る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第３０項に記載の医薬製剤。 ３２．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸又はその薬 学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第３１項に記載の医薬 製剤。 ３３．Ｒ¹が５−テトラゾリルである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しく は溶媒和物を利用する請求の範囲第２８項に記載の医薬製剤。 ３４．Ｒ²が５−テトラゾリルである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しく は溶媒和物を利用する請求の範囲第３３項に記載の医薬製剤。 ３５．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロ リジン、（２Ｓ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピ ロリジン、又は（２Ｒ，４Ｓ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イ ル）ピロリジンである化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利 用する請求の範囲第３４項に記載の医薬製剤。 ３６．（２Ｒ，４Ｒ）４−アミノ−２，４−ジ（テトラゾール−５−イル）ピロ リジン又はその薬学上許容し得る塩若しくは溶媒和物を利用する請求の範囲第３ ５項に記載の医薬製剤。 ３７．グルタメートの過剰に関連する神経学的障害の処置において使用するため の、請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容し得る 塩若しくは溶媒和物。 ３８．前記神経学的障害がｍＧluＲ２レセプターによって媒介されるものである 請求の範囲第３７項に記載の化合物。