JP3099072B2 - （１ｓ，２ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物 - Google Patents
（１ｓ，２ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規であり臨床学的に有益な、（1S,2S）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロ
パノールのメタンスルホン酸塩の三水和物（以後、「メ
シレート塩三水和物」と称する）に関する。前記のメシ
レート塩三水和物、並びに（1S,2S）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの相当す
る無水メシレート塩及び遊離塩基（以後、それぞれ「無
水メシレート」及び「遊離塩基」と称する）は、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプターアンタゴ
ニストとしての活性を有し、てんかん、不安、脳虚血、
筋けいれん、多梗塞痴呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ
関連痴呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬
剤及びアルコールの依存症、薬剤及びアルコールの禁断
症状、精神病性状態、尿失禁、並びに変性中枢神経系
（CNS:central nervous system）障害、例えば、発
作、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチン
トン病の治療に有用である。
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロ
パノールのメタンスルホン酸塩の三水和物（以後、「メ
シレート塩三水和物」と称する）に関する。前記のメシ
レート塩三水和物、並びに（1S,2S）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの相当す
る無水メシレート塩及び遊離塩基（以後、それぞれ「無
水メシレート」及び「遊離塩基」と称する）は、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプターアンタゴ
ニストとしての活性を有し、てんかん、不安、脳虚血、
筋けいれん、多梗塞痴呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ
関連痴呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬
剤及びアルコールの依存症、薬剤及びアルコールの禁断
症状、精神病性状態、尿失禁、並びに変性中枢神経系
（CNS:central nervous system）障害、例えば、発
作、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチン
トン病の治療に有用である。
前記「遊離塩基」、前記「無水メシレート」及びそれ
らの製造方法については、1993年２月９日発行の米国特
許第5185343号明細書中の方法を一般的に参照された
い。それらの化合物及び前記の或る種の障害におけるそ
れらの化合物の使用については、1993年12月21日発行の
米国特許第5272160号明細書を、特に参照されたい。前
記の障害の治療におけるそれらの化合物の使用について
は、国際特許出願PCT/IB95/00380号明細書（これは、米
国を指定して、1995年５月18日に出願された）を参照さ
れたい。それらの化合物を、パーキンソン病の治療用
に、視床外側腹側核から皮質中への興奮性フィードバッ
クのバランスを増強することによって回復することがで
きる化合物と組み合わせて使用することについては、国
際特許出願PCT/IB95/00398号明細書（これは、米国を指
定して、1995年５月26日に出願された）を参照された
い。前記の米国特許及び特許出願は、参照としてその全
体を本明細書中に取り入れる。
らの製造方法については、1993年２月９日発行の米国特
許第5185343号明細書中の方法を一般的に参照された
い。それらの化合物及び前記の或る種の障害におけるそ
れらの化合物の使用については、1993年12月21日発行の
米国特許第5272160号明細書を、特に参照されたい。前
記の障害の治療におけるそれらの化合物の使用について
は、国際特許出願PCT/IB95/00380号明細書（これは、米
国を指定して、1995年５月18日に出願された）を参照さ
れたい。それらの化合物を、パーキンソン病の治療用
に、視床外側腹側核から皮質中への興奮性フィードバッ
クのバランスを増強することによって回復することがで
きる化合物と組み合わせて使用することについては、国
際特許出願PCT/IB95/00398号明細書（これは、米国を指
定して、1995年５月26日に出願された）を参照された
い。前記の米国特許及び特許出願は、参照としてその全
体を本明細書中に取り入れる。
NMDAは、興奮性アミノ酸である。興奮性アミノ酸は、
中枢神経系において興奮性神経伝達を媒介する重要な神
経伝達物質群の１つである。グルタミン酸及びアスパラ
ギン酸は、興奮性アミノ酸（EAA:excitatory amino a
cid）レセプターを活性化させる２つの内因性リガンド
である。EAAレセプターには、イオノトロピック及びメ
タボトロピックの２種であり、それらは信号導入の態様
が異なる。イオノトロピックEAAレセプターには、NMD
A、AMPA［２−アミノ−３−（５−メチル−３−ヒドロ
キシイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸］、及び
カイニン酸のそれぞれ型のレセプターを活性化させる選
択的アゴニストによって特徴づけられる少なくとも３種
類が存在する。イオノトロピックEAAレセプターは、ナ
トリウムに関して透過可能なイオンチャンネルと関連し
ており、そしてNMDAレセプターの場合には、カルシウム
に関して透過可能なイオンチャンネルと関連している。
メタボトロピックレセプターは、膜関連Ｇ−タンパク質
によるホスホイノシチド加水分解に関連しており、キス
カル酸、イボテン酸（ibotenic acid）、及び（1S,3
R）−１−アミノシクロペンタン1,3−ジカルボン酸によ
って活性化される。
中枢神経系において興奮性神経伝達を媒介する重要な神
経伝達物質群の１つである。グルタミン酸及びアスパラ
ギン酸は、興奮性アミノ酸（EAA:excitatory amino a
cid）レセプターを活性化させる２つの内因性リガンド
である。EAAレセプターには、イオノトロピック及びメ
タボトロピックの２種であり、それらは信号導入の態様
が異なる。イオノトロピックEAAレセプターには、NMD
A、AMPA［２−アミノ−３−（５−メチル−３−ヒドロ
キシイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸］、及び
カイニン酸のそれぞれ型のレセプターを活性化させる選
択的アゴニストによって特徴づけられる少なくとも３種
類が存在する。イオノトロピックEAAレセプターは、ナ
トリウムに関して透過可能なイオンチャンネルと関連し
ており、そしてNMDAレセプターの場合には、カルシウム
に関して透過可能なイオンチャンネルと関連している。
メタボトロピックレセプターは、膜関連Ｇ−タンパク質
によるホスホイノシチド加水分解に関連しており、キス
カル酸、イボテン酸（ibotenic acid）、及び（1S,3
R）−１−アミノシクロペンタン1,3−ジカルボン酸によ
って活性化される。
NMDAレセプターは、ナトリウムイオン及びカルシウム
イオンを透過することのできるイオンチャンネルを開閉
（gate）する多くの特有結合部位からなる巨大分子複合
体である［Hansen及びKrogsgaard−Larson,Med.Res.Re
v.,10,55−94（1990）］。フェンシクリジン（PCP）な
どの化合物のアンタゴニスト作用を発揮するイオンチャ
ンネル中の部位、並びにグルタミン酸、グリシン、及び
ポリアミンに対する結合部位が存在する。
イオンを透過することのできるイオンチャンネルを開閉
（gate）する多くの特有結合部位からなる巨大分子複合
体である［Hansen及びKrogsgaard−Larson,Med.Res.Re
v.,10,55−94（1990）］。フェンシクリジン（PCP）な
どの化合物のアンタゴニスト作用を発揮するイオンチャ
ンネル中の部位、並びにグルタミン酸、グリシン、及び
ポリアミンに対する結合部位が存在する。
競合性NMDAアンタゴニストは、グルタミン酸結合部位
との相互作用によってNMDAレセプターをブロックする化
合物である。NMDAグルタミン酸レセプターへの競合的に
結合に関する特定の化合物の能力は、Murphyらによって
［British J.Pharmacol.,95,932−938（1988）」中に
記載されているように、放射性リガンド結合アッセイを
用いて決定することができる。前記のアンタゴニスト
は、Harrison及びSimmondsによって「British J.Pharm
acol.,84,381−391（1984）」中に記載されているよう
に、ラット皮質性楔（cortical wedge）アッセイを用
いて、アゴニストと区別することができる。競合性NMDA
アンタゴニストの例としては、Ｄ−２−アミノ−５−ホ
スホノペンタン酸（Ｄ−AP5）、及びＤ−２−アミノ−
７−ホスホノヘプタン酸を挙げることができる［Schoep
pら,J.Neur.Transm.,85,131−143（1991）］。
との相互作用によってNMDAレセプターをブロックする化
合物である。NMDAグルタミン酸レセプターへの競合的に
結合に関する特定の化合物の能力は、Murphyらによって
［British J.Pharmacol.,95,932−938（1988）」中に
記載されているように、放射性リガンド結合アッセイを
用いて決定することができる。前記のアンタゴニスト
は、Harrison及びSimmondsによって「British J.Pharm
acol.,84,381−391（1984）」中に記載されているよう
に、ラット皮質性楔（cortical wedge）アッセイを用
いて、アゴニストと区別することができる。競合性NMDA
アンタゴニストの例としては、Ｄ−２−アミノ−５−ホ
スホノペンタン酸（Ｄ−AP5）、及びＤ−２−アミノ−
７−ホスホノヘプタン酸を挙げることができる［Schoep
pら,J.Neur.Transm.,85,131−143（1991）］。
また、本発明は、パーキンソン病に罹病しているほ乳
類に、（1S,2S）−トランス−２−メチル−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノ
ールメタンスルホン酸塩三水和物、及び視床外側腹側核
から皮質中への興奮性フィードバックを増強することが
できる化合物を投与し、そのことによってパーキンソン
病に罹病している前記のほ乳類における視床外側腹側核
から皮質中への興奮性フィードバックのバランスを回復
させることを含む、パーキンソン病に罹病しているほ乳
類の治療方法にも関する。パーキンソン病の治療用に、
前記の興奮性フィードバック増強剤と組み合わせて前記
「遊離塩基」及び前記「無水メシレート」を使用するこ
とに関しては、国際特許出願PCT/IB95/00398号明細書
（この明細書は既に参照しており、その全体を本明細書
で取り入れている）を参照されたい。
類に、（1S,2S）−トランス−２−メチル−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノ
ールメタンスルホン酸塩三水和物、及び視床外側腹側核
から皮質中への興奮性フィードバックを増強することが
できる化合物を投与し、そのことによってパーキンソン
病に罹病している前記のほ乳類における視床外側腹側核
から皮質中への興奮性フィードバックのバランスを回復
させることを含む、パーキンソン病に罹病しているほ乳
類の治療方法にも関する。パーキンソン病の治療用に、
前記の興奮性フィードバック増強剤と組み合わせて前記
「遊離塩基」及び前記「無水メシレート」を使用するこ
とに関しては、国際特許出願PCT/IB95/00398号明細書
（この明細書は既に参照しており、その全体を本明細書
で取り入れている）を参照されたい。
前記メシレート三水和物は、無水メシレートと比べ
て、治療剤として実質的に優れている。前記メシレート
三水和物は、相当する無水塩よりも安定な結晶形態であ
り、保存期間が実質的に長く、そして結晶中に水分を含
有しているので結晶構造が破壊されにくくなる。
て、治療剤として実質的に優れている。前記メシレート
三水和物は、相当する無水塩よりも安定な結晶形態であ
り、保存期間が実質的に長く、そして結晶中に水分を含
有しているので結晶構造が破壊されにくくなる。
発明の簡単な開示 本発明は、（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三
水和物に関する。
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三
水和物に関する。
また、本発明は、NMDAをアンタゴナイズする量の（1
S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物及び薬剤学
的に許容することのできる担体を含み、ほ乳類（ヒトを
含む）における、変性CNS障害、例えば、発作、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；脊
髄外傷、てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞
痴呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖
症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコール
の依存症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状
態、及び尿失禁から選択した障害の治療用の医薬組成物
にも関する。
S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物及び薬剤学
的に許容することのできる担体を含み、ほ乳類（ヒトを
含む）における、変性CNS障害、例えば、発作、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；脊
髄外傷、てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞
痴呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖
症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコール
の依存症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状
態、及び尿失禁から選択した障害の治療用の医薬組成物
にも関する。
また、本発明は、変性CNS障害、例えば、発作、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；
てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外
傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭
痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存
症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、及
び尿失禁から選択した障害の治療有効量で（1S,2S）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノールメタンスルホン酸塩三水和物及び薬剤学的に許容
することのできる担体を含む、ほ乳類（ヒトを含む）に
おける前記障害の治療用の医薬組成物にも関する。
ツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；
てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外
傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭
痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存
症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、及
び尿失禁から選択した障害の治療有効量で（1S,2S）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノールメタンスルホン酸塩三水和物及び薬剤学的に許容
することのできる担体を含む、ほ乳類（ヒトを含む）に
おける前記障害の治療用の医薬組成物にも関する。
また、本発明は、変性CNS障害、例えば、発作、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；
てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外
傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭
痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存
症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、及
び尿失禁から選択した障害の治療有効量で（1S,2S）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノールメタンスルホン酸塩三水和物をほ乳類（ヒトを含
む）に投与することを含む、前記ほ乳類（ヒトを含む）
における前記障害の治療方法にも関する。
ツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；
てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外
傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭
痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存
症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、及
び尿失禁から選択した障害の治療有効量で（1S,2S）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパ
ノールメタンスルホン酸塩三水和物をほ乳類（ヒトを含
む）に投与することを含む、前記ほ乳類（ヒトを含む）
における前記障害の治療方法にも関する。
また、本発明は、NMDAをアンタゴナイズする量の（1
S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物をほ乳類
（ヒトを含む）に投与することを含む、前記ほ乳類（ヒ
トを含む）における、変性CNS障害、例えば、発作、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン
病；てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴
呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、
偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依
存症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、
及び尿失禁から選択した障害の治療方法にも関する。
S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物をほ乳類
（ヒトを含む）に投与することを含む、前記ほ乳類（ヒ
トを含む）における、変性CNS障害、例えば、発作、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン
病；てんかん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴
呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、
偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依
存症、薬剤及びアルコールの禁断症状、精神病性状態、
及び尿失禁から選択した障害の治療方法にも関する。
本発明は、（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三
水和物と、視床外側腹側核から皮質中への興奮性フィー
ドバックのバランスを回復することができる薬剤との相
乗的な組み合わせを、パーキンソン病治療有効量でほ乳
類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記ほ乳類
（ヒトを含む）におけるパーキンソン病の治療方法に関
する。
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三
水和物と、視床外側腹側核から皮質中への興奮性フィー
ドバックのバランスを回復することができる薬剤との相
乗的な組み合わせを、パーキンソン病治療有効量でほ乳
類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記ほ乳類
（ヒトを含む）におけるパーキンソン病の治療方法に関
する。
また、本発明は、（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン
酸塩三水和物と、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンD1
アゴニスト、ドーパミンD2アゴニスト、ドーパミン／β
−アドレナリンレセプターアゴニスト、ドーパミン/5−
HT取り込み阻害剤/5−HT−1Aアゴニスト、ドーパミン／
オピエートアゴニスト、アドレノレセプターアゴニス
ト、α２−アドレナリンアンタゴニスト／ドーパミンア
ゴニスト、α２−アドレナリン／ドーパミンD2アゴニス
ト、ドーパミン取り込み阻害剤、モノアミンオキシダー
ゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤、カテコ
ールメチルトランスフェラーズ（COMT）阻害剤、及びレ
ボドパからなる群から選択した興奮性フィードバック増
強剤との相乗的な組み合わせをパーキンソン病治療有効
量で、ほ乳類（ヒトを含む）を治療することを含む、前
記ほ乳類（ヒトを含む）におけるパーキンソン病の治療
方法にも関する。
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン
酸塩三水和物と、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンD1
アゴニスト、ドーパミンD2アゴニスト、ドーパミン／β
−アドレナリンレセプターアゴニスト、ドーパミン/5−
HT取り込み阻害剤/5−HT−1Aアゴニスト、ドーパミン／
オピエートアゴニスト、アドレノレセプターアゴニス
ト、α２−アドレナリンアンタゴニスト／ドーパミンア
ゴニスト、α２−アドレナリン／ドーパミンD2アゴニス
ト、ドーパミン取り込み阻害剤、モノアミンオキシダー
ゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤、カテコ
ールメチルトランスフェラーズ（COMT）阻害剤、及びレ
ボドパからなる群から選択した興奮性フィードバック増
強剤との相乗的な組み合わせをパーキンソン病治療有効
量で、ほ乳類（ヒトを含む）を治療することを含む、前
記ほ乳類（ヒトを含む）におけるパーキンソン病の治療
方法にも関する。
図面の簡単な説明 図１は、前記メシレート三水和物の粉末Ｘ線回析スペ
クトル［前記「無水メシレート」を相対湿度（RH）81％
下で平衡した後にSiemens Ｄ 5000回析装置で測定し
た］を示す図面であり、回析角（角度＝２シータ）に対
する強度（CPS）として表している。
クトル［前記「無水メシレート」を相対湿度（RH）81％
下で平衡した後にSiemens Ｄ 5000回析装置で測定し
た］を示す図面であり、回析角（角度＝２シータ）に対
する強度（CPS）として表している。
図２は、前記「無水メシレート」の粉末Ｘ線回析スペ
クトルを示す図面であり、Siemens Ｄ 5000回析装置
で測定して、回析角（角度＝２シータ）に対する強度
（CPS）として表している。
クトルを示す図面であり、Siemens Ｄ 5000回析装置
で測定して、回析角（角度＝２シータ）に対する強度
（CPS）として表している。
以下の表１及び表２において、図１及び図２のそれぞ
れのスペクトルから選択したピークを、回析角（２シー
タ）、ｄ−間隔（ｄ）、相対強度、及び最大強度によっ
て同定する。
れのスペクトルから選択したピークを、回析角（２シー
タ）、ｄ−間隔（ｄ）、相対強度、及び最大強度によっ
て同定する。
発明の詳細な説明 前記「メシレート塩三水和物」は、明瞭に規定された
幅の狭いＸ線回析ピーク（図１）を示す白色結晶性個体
であり、前記「無水メシレート」において、回析パター
ンの分解が少なく、背景が高く、そして２θ＞26゜での
回析ピークが無いこと（図２）とは対照的である。この
三水和物メシレートに関しては、１つの結晶形態だけが
観察された。この結晶形態は、水中での良好な溶解能
（pH3及びpH7の緩衝水溶液中で、それぞれ25mg/ml及び1
5mg/ml）を有する。
幅の狭いＸ線回析ピーク（図１）を示す白色結晶性個体
であり、前記「無水メシレート」において、回析パター
ンの分解が少なく、背景が高く、そして２θ＞26゜での
回析ピークが無いこと（図２）とは対照的である。この
三水和物メシレートに関しては、１つの結晶形態だけが
観察された。この結晶形態は、水中での良好な溶解能
（pH3及びpH7の緩衝水溶液中で、それぞれ25mg/ml及び1
5mg/ml）を有する。
前記「メシレート塩三水和物」は、以下の方法によっ
て調製することができる。前記「遊離塩基」を30℃で水
中に溶解する。この溶液にメタンスルホン酸少なくとも
１当量を加え、そして得られた混合物を60〜65℃に暖め
る。前記の暖めた溶液をろ過して粒状物をなくすことが
できる。その溶液を最初の容量の約40％まで濃縮し、10
℃以下まで冷却し、ろ過によって単離して、そして水分
含有量が約11.3％（Karl Fischer titrationで計測）
となるまで乾燥する。得られた結晶性「メシレート塩三
水和物」は、再結晶化法によって更に精製することがで
きる。
て調製することができる。前記「遊離塩基」を30℃で水
中に溶解する。この溶液にメタンスルホン酸少なくとも
１当量を加え、そして得られた混合物を60〜65℃に暖め
る。前記の暖めた溶液をろ過して粒状物をなくすことが
できる。その溶液を最初の容量の約40％まで濃縮し、10
℃以下まで冷却し、ろ過によって単離して、そして水分
含有量が約11.3％（Karl Fischer titrationで計測）
となるまで乾燥する。得られた結晶性「メシレート塩三
水和物」は、再結晶化法によって更に精製することがで
きる。
前記「無水メシレート」を81％RH環境下で平衡する
と、前記「メシレート塩三水和物」に変換されることに
なるであろう。
と、前記「メシレート塩三水和物」に変換されることに
なるであろう。
前記「遊離塩基」及び前記「無水メシレート」は、米
国特許5272160号明細書（これは、既に参照しており、
その全体を本明細書で取り入れている）中に記載の通り
に調製することができる。１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールラセミ体を分割して前
記「遊離塩基」及び相当する（1R,2R）エナンチオマー
を形成することについては、実施例１で具体的に示す。
前記「遊離塩基」の他の調製方法（このことは、前記
「メシレート塩三水和物」の合成の具体例でもある）も
実施例２に記載する。
国特許5272160号明細書（これは、既に参照しており、
その全体を本明細書で取り入れている）中に記載の通り
に調製することができる。１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールラセミ体を分割して前
記「遊離塩基」及び相当する（1R,2R）エナンチオマー
を形成することについては、実施例１で具体的に示す。
前記「遊離塩基」の他の調製方法（このことは、前記
「メシレート塩三水和物」の合成の具体例でもある）も
実施例２に記載する。
前記「メシレート塩三水和物」の吸湿性を、０％、52
％及び98％に調節した相対湿度（RH）条件下、及び研究
室周囲条件下（24〜27℃,31〜64％RH）で研究した。52
％RH及び98％RH条件、あるいは周囲条件下では、重量の
変化がないことが観察された。０％RHでは、水和水の欠
損が観察された。０％RHにおいて観察された重量欠損
は、可逆的なものであり；高い湿度にさらすと、無水形
態は、水和形態へと素早く平衡する。重量の欠損は、ポ
リエチレン袋で、40℃/30％RHで保存した多量の安定性
サンプルにおいても観察された（９ヶ月で10％を超える
重量が欠損した）。
％及び98％に調節した相対湿度（RH）条件下、及び研究
室周囲条件下（24〜27℃,31〜64％RH）で研究した。52
％RH及び98％RH条件、あるいは周囲条件下では、重量の
変化がないことが観察された。０％RHでは、水和水の欠
損が観察された。０％RHにおいて観察された重量欠損
は、可逆的なものであり；高い湿度にさらすと、無水形
態は、水和形態へと素早く平衡する。重量の欠損は、ポ
リエチレン袋で、40℃/30％RHで保存した多量の安定性
サンプルにおいても観察された（９ヶ月で10％を超える
重量が欠損した）。
対照的に、以下の表３で示すように、実質的な重量増
加が、周囲条件下で、前記「無水メシレート」に関して
観察された。
加が、周囲条件下で、前記「無水メシレート」に関して
観察された。
前記「メシレート塩三水和物」のプロトン及び炭素核磁
気共鳴（NMR）スペクトル 前記「メシレート塩三水和物」のプロトン及び炭素核
磁気共鳴（NMR）スペクトルを以下に示す。CD3ODにおけ
る化学シフトの割り当て［テトラメチルシラン（TMS）
に関して］は、1H−1Hシフト相関実験（COSY）、1H−13
C分極移動による無ひずみ強化実験（DEPT:distortionle
ss enhancement by polarization transfer）、及
び1H−13C異種核化学シフト相関（HETCOR:heteronuclea
r chemical shift correlation）二次元NMR実験を基
にして作成した。プロトン及び炭素のピークの試験的な
割り当ては、以下の通りであり、前記「メシレート塩三
水和物」の構造と一致する。
気共鳴（NMR）スペクトル 前記「メシレート塩三水和物」のプロトン及び炭素核
磁気共鳴（NMR）スペクトルを以下に示す。CD3ODにおけ
る化学シフトの割り当て［テトラメチルシラン（TMS）
に関して］は、1H−1Hシフト相関実験（COSY）、1H−13
C分極移動による無ひずみ強化実験（DEPT:distortionle
ss enhancement by polarization transfer）、及
び1H−13C異種核化学シフト相関（HETCOR:heteronuclea
r chemical shift correlation）二次元NMR実験を基
にして作成した。プロトン及び炭素のピークの試験的な
割り当ては、以下の通りであり、前記「メシレート塩三
水和物」の構造と一致する。
（１）:6″位及び２″位は、化学的に等価ではなく；割
り当てが互換可能である。
り当てが互換可能である。
（２）:5″位及び３″位は、化学的に等価ではなく、割
り当てが互換可能である。1.96−2.06ppmでのプロトン
分裂パターンは、高−フィールド器械（500MHz）上で得
た場合には、２つの二重線として現れたが、より低いフ
ィールド器械（300MHz）で得た場合には、１つの三重線
として現れた。これは、メシレートから発生する塩効果
によるものと考えられる。
り当てが互換可能である。1.96−2.06ppmでのプロトン
分裂パターンは、高−フィールド器械（500MHz）上で得
た場合には、２つの二重線として現れたが、より低いフ
ィールド器械（300MHz）で得た場合には、１つの三重線
として現れた。これは、メシレートから発生する塩効果
によるものと考えられる。
前記「メシレート塩三水和物」は、前記「無水メシレ
ート」及び前記「遊離塩基」と同様に、その抗虚血活性
及び興奮性アミノ酸レセプターブロック能力に基づく選
択的神経保護活性を有する。この化合物の神経保護活性
を評価する好ましい方法が、Ismail A.Shalabyらによ
ってJ.Pharm.and Experimental Therapeutics,260,92
5（1992）中に記載されている。この論文は、参照とし
てその全体を本明細書中に取り入れ、以下に記載する。
ート」及び前記「遊離塩基」と同様に、その抗虚血活性
及び興奮性アミノ酸レセプターブロック能力に基づく選
択的神経保護活性を有する。この化合物の神経保護活性
を評価する好ましい方法が、Ismail A.Shalabyらによ
ってJ.Pharm.and Experimental Therapeutics,260,92
5（1992）中に記載されている。この論文は、参照とし
てその全体を本明細書中に取り入れ、以下に記載する。
細胞の培養： 17日令胎児ラット（CD,Cherles River Breeding L
aboratories社,Wilmington,マサチューセッツ州）の海
馬細胞を、培養基［2mMグルタミン、12mMグルコース、
ペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ5000単
位）、10％（１〜７日令）胎児ウシ血清、及び10％（１
〜21日令）ウマ血清を含み、非必須アミノ酸を含む最小
必須培地］を含む血清中で、PRIMARIA培養プレート（Fa
lcon社,Lincoln Park,ニュージャージー州）で、２〜
３週間培養する。細胞を、96ウエルマイクロタイタプレ
ートに、80,000細胞／ウエルの密度で植えるか、又は24
ウエル培養プレートに、250,000細胞／ウエルの密度で
植える。培養物を、５％CO2−95％空気を含む湿潤CO2組
織培養インキュベーターの中で、37℃で生育させる。非
神経細胞の増殖は、培養６日目〜８日目に、20μＭウリ
ジン及び20μＭ−５−フルオロ−２−デオキシウリジン
（Sigma Chemical社,St.Louis,ミズーリ州）を加える
ことにより制御する。培養基は、２日〜３日毎に新鮮な
ストックと交換する。
aboratories社,Wilmington,マサチューセッツ州）の海
馬細胞を、培養基［2mMグルタミン、12mMグルコース、
ペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ5000単
位）、10％（１〜７日令）胎児ウシ血清、及び10％（１
〜21日令）ウマ血清を含み、非必須アミノ酸を含む最小
必須培地］を含む血清中で、PRIMARIA培養プレート（Fa
lcon社,Lincoln Park,ニュージャージー州）で、２〜
３週間培養する。細胞を、96ウエルマイクロタイタプレ
ートに、80,000細胞／ウエルの密度で植えるか、又は24
ウエル培養プレートに、250,000細胞／ウエルの密度で
植える。培養物を、５％CO2−95％空気を含む湿潤CO2組
織培養インキュベーターの中で、37℃で生育させる。非
神経細胞の増殖は、培養６日目〜８日目に、20μＭウリ
ジン及び20μＭ−５−フルオロ−２−デオキシウリジン
（Sigma Chemical社,St.Louis,ミズーリ州）を加える
ことにより制御する。培養基は、２日〜３日毎に新鮮な
ストックと交換する。
グルタメート毒性： 培養物を、最初に植えてから２〜３週間後に、グルタ
メート毒性に関して評価する。培養基を除去し、そして
培養物をCSS［すなわち、NaCl＝12mmol、KCl＝5.4mmo
l、MgCl2＝0.8mmol、CaCl2＝1.8mmol、グルコース＝15m
mol、及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジンエタンスルホン酸＝25mmol（pH7.4）］で２回ゆす
ぐ。次に、培養物を種々の濃度のグルタメートに15分
間、37℃でさらす。前記インキュベートの後に、培養物
を、グルタメートを含まないCSSで３回、及び血清を含
まない新鮮な培養基で２回ゆすぐ。次に、培養物を、無
血清培養基中で20〜24時間インキュベートする。グルタ
メートに15分間さらす前記の操作の２分前、及びその操
作中に供試化合物を加える。いくつかの実験において
は、グルタメートにさらした後やそれに続く20〜24時間
の種々の時間に供試化合物を加える。
メート毒性に関して評価する。培養基を除去し、そして
培養物をCSS［すなわち、NaCl＝12mmol、KCl＝5.4mmo
l、MgCl2＝0.8mmol、CaCl2＝1.8mmol、グルコース＝15m
mol、及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジンエタンスルホン酸＝25mmol（pH7.4）］で２回ゆす
ぐ。次に、培養物を種々の濃度のグルタメートに15分
間、37℃でさらす。前記インキュベートの後に、培養物
を、グルタメートを含まないCSSで３回、及び血清を含
まない新鮮な培養基で２回ゆすぐ。次に、培養物を、無
血清培養基中で20〜24時間インキュベートする。グルタ
メートに15分間さらす前記の操作の２分前、及びその操
作中に供試化合物を加える。いくつかの実験において
は、グルタメートにさらした後やそれに続く20〜24時間
の種々の時間に供試化合物を加える。
細胞生存度は、興奮性毒性への露出から20〜24時間後
に、サイトゾル酵素LDHの活性を測定することにより、
普通の方法で評価する。LDH活性は、マイクロタイタプ
レートの96ウエルのそれぞれの培養基から決定する。培
地のサンプル50μｌを、1.32mMピルビン酸ナトリウムと
2.9mM−NADHとを含む同容量のリン酸ナトリウムバッフ
ァー（0.1H,pH7.4）に加える。96ウエルのそれぞれの反
応混合物全体の340nm吸光度を、マイクロタイタプレー
ト分光光度自動読み取り機（Molecular Devices;Menlo
Park,カリフォルニア州）により、２分間に亘り５秒
毎にモニターする。吸光度の割合を、IBM SOFTmax pr
ogram（バージョン1.01;Molecular Devices）を用いて
自動的に計算し、LDH活性の指数として用いる。
に、サイトゾル酵素LDHの活性を測定することにより、
普通の方法で評価する。LDH活性は、マイクロタイタプ
レートの96ウエルのそれぞれの培養基から決定する。培
地のサンプル50μｌを、1.32mMピルビン酸ナトリウムと
2.9mM−NADHとを含む同容量のリン酸ナトリウムバッフ
ァー（0.1H,pH7.4）に加える。96ウエルのそれぞれの反
応混合物全体の340nm吸光度を、マイクロタイタプレー
ト分光光度自動読み取り機（Molecular Devices;Menlo
Park,カリフォルニア州）により、２分間に亘り５秒
毎にモニターする。吸光度の割合を、IBM SOFTmax pr
ogram（バージョン1.01;Molecular Devices）を用いて
自動的に計算し、LDH活性の指数として用いる。
神経生存率の形態学的評価を、位相差顕微鏡法を用い
て決定する。96ウエル培養プレートでは良好な位相差像
が得られないので、この目的には24ウエルプレートで培
養した細胞を用いる。定量には、どちらの培養物プレー
ティングもグルタメート毒性に対して等しく感受性があ
り、0.1〜1.0mMのグルタメートにさらしてから24時間後
のLDH活性に２〜３倍の増加が認められる。
て決定する。96ウエル培養プレートでは良好な位相差像
が得られないので、この目的には24ウエルプレートで培
養した細胞を用いる。定量には、どちらの培養物プレー
ティングもグルタメート毒性に対して等しく感受性があ
り、0.1〜1.0mMのグルタメートにさらしてから24時間後
のLDH活性に２〜３倍の増加が認められる。
試薬： DTGは、Aldrich Chemical Company（Milwaukee,ウ
イスコンシン州）から購入することができ、ハロペリド
ールは、Research Biochemicals社（Natick,マサチュ
ーセッツ州）から購入することができる。スペルミン
は、Sigma Chemical社（St.Louis,ミズーリ州）から購
入することができる。ウマ血清及びウシ胎児血清は、Hy
clone（Logen,ユタ州）から購入することができる。培
養基、グルタミン、及びペニシリン／ストレプトマイシ
ンは、Gibco社（Grand Island,ニューヨーク州）から
購入することができる。
イスコンシン州）から購入することができ、ハロペリド
ールは、Research Biochemicals社（Natick,マサチュ
ーセッツ州）から購入することができる。スペルミン
は、Sigma Chemical社（St.Louis,ミズーリ州）から購
入することができる。ウマ血清及びウシ胎児血清は、Hy
clone（Logen,ユタ州）から購入することができる。培
養基、グルタミン、及びペニシリン／ストレプトマイシ
ンは、Gibco社（Grand Island,ニューヨーク州）から
購入することができる。
データ分析： 神経毒性は、グルタメートにさらしてから20〜24時間
後に、培養基中に存在するLDHの活性を計測することに
より定量することができる。培養基におけるLDH活性の
増加と、ニューロンの破壊及び変質との間には、相関関
係がある（Koh及びChoi,1987）。LDHの実際のレベルは
培養物によって異なるので、データは、通常の方法で
は、バッファーで処理した同じ培養プレートのシスター
ウエルに関して表される。グルタメート及び薬剤で処理
した培養物のLDH活性指数を得るには、処置群のLDH値か
ら対照培養物のLDH値を減算する。薬剤処理に関するデ
ータは、各実験に関して1mMグルタメート（又はNMDA）
によって誘発されるLDHの増加百分率として表される。
興奮性毒によって誘発されるLDH増加量を50％まで減少
させるのに必要なNMDAアンタゴニスト濃度（IC50）は、
３つの独立した実験の蓄積された結果からのログ−プロ
ビット（log−probit）分析を用いて計算する。
後に、培養基中に存在するLDHの活性を計測することに
より定量することができる。培養基におけるLDH活性の
増加と、ニューロンの破壊及び変質との間には、相関関
係がある（Koh及びChoi,1987）。LDHの実際のレベルは
培養物によって異なるので、データは、通常の方法で
は、バッファーで処理した同じ培養プレートのシスター
ウエルに関して表される。グルタメート及び薬剤で処理
した培養物のLDH活性指数を得るには、処置群のLDH値か
ら対照培養物のLDH値を減算する。薬剤処理に関するデ
ータは、各実験に関して1mMグルタメート（又はNMDA）
によって誘発されるLDHの増加百分率として表される。
興奮性毒によって誘発されるLDH増加量を50％まで減少
させるのに必要なNMDAアンタゴニスト濃度（IC50）は、
３つの独立した実験の蓄積された結果からのログ−プロ
ビット（log−probit）分析を用いて計算する。
本発明の「メシレート塩三水和物」は、選択的神経保
護性抗虚血活性及び興奮性アミノ酸ブロック活性を有す
るので、変性CNS障害、例えば、発作、アルツハイマー
病、パーキンソン病、及びハンチントン病；てんかん、
不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外傷性脳損
傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎縮
性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存症、薬剤及び
アルコールの禁断症状、精神病性状態、及び尿失禁から
選択した障害の治療において有用である。
護性抗虚血活性及び興奮性アミノ酸ブロック活性を有す
るので、変性CNS障害、例えば、発作、アルツハイマー
病、パーキンソン病、及びハンチントン病；てんかん、
不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外傷性脳損
傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎縮
性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存症、薬剤及び
アルコールの禁断症状、精神病性状態、及び尿失禁から
選択した障害の治療において有用である。
前記の障害における全身的治療における投与量は、典
型的には１日当たり約0.02〜250mg/kg（典型的な体重50
kgのヒトでは１日当たり0.001〜12.5g）であり、投与経
路に関係なく、単回又は複数回で行う。より好ましい投
与量の範囲は、１日当たり約0.15mg/kg〜約250mg/kgで
ある。病気の厳密な性質及び患者の状態によっては、当
然、前記の範囲外の投与量を、担当医師が処方すること
もできる。経口投与が一般的に好ましいが、患者が嚥下
することができないか、又は経口吸収がかえって良くな
い場合には、好ましい投与経路は、非経口（筋肉内、静
脈内）又は局所投与となるであろう。
型的には１日当たり約0.02〜250mg/kg（典型的な体重50
kgのヒトでは１日当たり0.001〜12.5g）であり、投与経
路に関係なく、単回又は複数回で行う。より好ましい投
与量の範囲は、１日当たり約0.15mg/kg〜約250mg/kgで
ある。病気の厳密な性質及び患者の状態によっては、当
然、前記の範囲外の投与量を、担当医師が処方すること
もできる。経口投与が一般的に好ましいが、患者が嚥下
することができないか、又は経口吸収がかえって良くな
い場合には、好ましい投与経路は、非経口（筋肉内、静
脈内）又は局所投与となるであろう。
前記「メシレート塩三水和物」は、薬剤学的に許容す
ることのできるビヒクル又は希釈剤と一緒の医薬組成物
の形態で投与することができる。前記の組成物は、所望
の投与方式に適するように固体又は液体のビヒクル又は
希釈剤を利用する通常の方法を用いて：経口投与用とし
ては、錠剤、硬質又は軟質のゼラチンカプセル、懸濁
液、顆粒、粉末等の形態；非経口投与用としては、注射
用溶液又は懸濁液等の形態；そして局所投与用として
は、溶液、ローション、軟膏（ointment）、軟膏（salv
e）等の形態に製剤化する。
ることのできるビヒクル又は希釈剤と一緒の医薬組成物
の形態で投与することができる。前記の組成物は、所望
の投与方式に適するように固体又は液体のビヒクル又は
希釈剤を利用する通常の方法を用いて：経口投与用とし
ては、錠剤、硬質又は軟質のゼラチンカプセル、懸濁
液、顆粒、粉末等の形態；非経口投与用としては、注射
用溶液又は懸濁液等の形態；そして局所投与用として
は、溶液、ローション、軟膏（ointment）、軟膏（salv
e）等の形態に製剤化する。
実施例1:エナンチオマーである（1S,2S）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール及び
（1R,2R）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノール （＋）−酒石酸（300mg,2mmol）を、温メタノール30m
l中に溶解した。1S＊,2S＊−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）−１−プロパノールラセミ体（655mg,2m
mol）を全て一度に加えた、撹拌しながら穏やかに暖め
て、無色の均質溶液を得た。周囲温度で24時間放置し
て、綿毛様の白色沈殿319mg（66％）を得た。この生成
物をメタノールから再結晶化処理して、白色固体として
左旋性標記化合物の（＋）−酒石酸塩263mgを得た；融
点＝206.5−207.5℃；［α］Ｄ＝−36.2゜。この塩（11
5mg）を、飽和NaHCO3（50ml）に加えた。酢酸エチル（5
ml）を加え、そしてその混合物を30分間激しく撹拌し
た。水性相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を
一緒にして、ブラインで洗浄し、酢酸カルシウム上で乾
燥し、そして濃縮した。その褐色（tan）残さを、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶化処理して、白色の左旋性
標記化合物32mg（39％）を得た；融点＝203−204℃；
［α］Ｄ＝−56.9゜。C20H25NO3に関する理論値:C,73.3
7;H,7.70;N,4.28。実測値:C,72.61;H,7.45;N,4.21。
ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール及び
（1R,2R）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノール （＋）−酒石酸（300mg,2mmol）を、温メタノール30m
l中に溶解した。1S＊,2S＊−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）−１−プロパノールラセミ体（655mg,2m
mol）を全て一度に加えた、撹拌しながら穏やかに暖め
て、無色の均質溶液を得た。周囲温度で24時間放置し
て、綿毛様の白色沈殿319mg（66％）を得た。この生成
物をメタノールから再結晶化処理して、白色固体として
左旋性標記化合物の（＋）−酒石酸塩263mgを得た；融
点＝206.5−207.5℃；［α］Ｄ＝−36.2゜。この塩（11
5mg）を、飽和NaHCO3（50ml）に加えた。酢酸エチル（5
ml）を加え、そしてその混合物を30分間激しく撹拌し
た。水性相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を
一緒にして、ブラインで洗浄し、酢酸カルシウム上で乾
燥し、そして濃縮した。その褐色（tan）残さを、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶化処理して、白色の左旋性
標記化合物32mg（39％）を得た；融点＝203−204℃；
［α］Ｄ＝−56.9゜。C20H25NO3に関する理論値:C,73.3
7;H,7.70;N,4.28。実測値:C,72.61;H,7.45;N,4.21。
前記の（＋）−酒石酸塩調製で得たろ液を、飽和水性
NaHCO3（100ml）で処理し、そして酢酸エチルで充分に
抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸カルシウム上で乾燥し、濃縮して、回収した出発材
料（部分的に溶解）380mgを得た。この材料を、メタノ
ール30ml中で、（−）−酒石酸（174mg）で前記のよう
に処理した。24時間放置した後に、ろ過によって生成物
320mg（66％）を得て、これを更にメタノールから再結
晶化処理して、右旋性標記化合物の（−）−酒石酸塩23
9mgを生成した；融点＝206.5−207.5℃：［α］Ｄ＝＋3
3.9゜。後者を、前記の方法で、右旋性標記化合物に変
換した（収率＝49％）；融点＝204−205℃；［α］Ｄ＝
＋58.4゜。実測値:C,72.94:H,7.64;N,4.24。
NaHCO3（100ml）で処理し、そして酢酸エチルで充分に
抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸カルシウム上で乾燥し、濃縮して、回収した出発材
料（部分的に溶解）380mgを得た。この材料を、メタノ
ール30ml中で、（−）−酒石酸（174mg）で前記のよう
に処理した。24時間放置した後に、ろ過によって生成物
320mg（66％）を得て、これを更にメタノールから再結
晶化処理して、右旋性標記化合物の（−）−酒石酸塩23
9mgを生成した；融点＝206.5−207.5℃：［α］Ｄ＝＋3
3.9゜。後者を、前記の方法で、右旋性標記化合物に変
換した（収率＝49％）；融点＝204−205℃；［α］Ｄ＝
＋58.4゜。実測値:C,72.94:H,7.64;N,4.24。
実施例2:（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−イ
ル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物 50ガロンのガラス裏打ち反応器に、アセトン17.1ガロ
ン、４′−ヒドロキシプロピオフェノン8.65kg（57.7mo
l）、炭酸カリウム9.95kg（72.0mol）、及び臭化ベンジ
ル6.8リットル（57.7mol）を入れた。この混合物を還流
しながら（56℃）20時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー（TLC）分析を行ったところ、反応が本質的に完了
していたことが分かった。その懸濁液を雰囲気条件下で
容量10ガロンまで濃縮し、そして水17.1ガロンを加え
た。その懸濁液を、25℃で１時間で顆粒化した。生成物
を30″ラップ上でろ過し、そして水4.6ガロン、続いて
ヘキサン6.9ガロンとイソプロパノール2.3ガロンとの混
合物で洗浄した。45℃で真空乾燥して、前記反応式で示
す生成物13.35kg（96.4％）を得た。
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−イ
ル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三水和物 50ガロンのガラス裏打ち反応器に、アセトン17.1ガロ
ン、４′−ヒドロキシプロピオフェノン8.65kg（57.7mo
l）、炭酸カリウム9.95kg（72.0mol）、及び臭化ベンジ
ル6.8リットル（57.7mol）を入れた。この混合物を還流
しながら（56℃）20時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー（TLC）分析を行ったところ、反応が本質的に完了
していたことが分かった。その懸濁液を雰囲気条件下で
容量10ガロンまで濃縮し、そして水17.1ガロンを加え
た。その懸濁液を、25℃で１時間で顆粒化した。生成物
を30″ラップ上でろ過し、そして水4.6ガロン、続いて
ヘキサン6.9ガロンとイソプロパノール2.3ガロンとの混
合物で洗浄した。45℃で真空乾燥して、前記反応式で示
す生成物13.35kg（96.4％）を得た。
４′−ヒドロキシプロピオフェノン9.8kg（65.25mo
l）を用いて前記の手順で２度目の実験を行った。乾燥
して前記の生成物15.1kg（96.3％）を得た。
l）を用いて前記の手順で２度目の実験を行った。乾燥
して前記の生成物15.1kg（96.3％）を得た。
100ガロンのガラス裏打ち反応器を、窒素雰囲気下
で、塩化メチレン75ガロン及び工程１の生成物28.2kg
（117.5mol）を入れた。その溶液を５分間撹拌し、続い
て臭素18.8kgを入れた。その反応物を、22℃で0.5時間
撹拌した。TLC分析を行ったところ、反応が本質的に完
了していたことが分かった。その溶液に水37ガロンを容
れ、そしてその混合物を15分間撹拌した。塩化メチレン
を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム18.5ガロンで洗
浄した。塩化メチレンを分離し、雰囲気条件下で容量40
ガロンまで濃縮し、そしてイソプロパノール60ガロンを
入れた。ポット温度80℃まで濃縮を続け、最終容量40ガ
ロンを得た。その懸濁液を20℃まで冷却し、18時間顆粒
化した。生成物を30″ラップ上でろ過し、そしてイソプ
ロパノール10ガロンで洗浄した。45℃で真空乾燥して、
前記生成物29.1kg（77.6％）を得た。
で、塩化メチレン75ガロン及び工程１の生成物28.2kg
（117.5mol）を入れた。その溶液を５分間撹拌し、続い
て臭素18.8kgを入れた。その反応物を、22℃で0.5時間
撹拌した。TLC分析を行ったところ、反応が本質的に完
了していたことが分かった。その溶液に水37ガロンを容
れ、そしてその混合物を15分間撹拌した。塩化メチレン
を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム18.5ガロンで洗
浄した。塩化メチレンを分離し、雰囲気条件下で容量40
ガロンまで濃縮し、そしてイソプロパノール60ガロンを
入れた。ポット温度80℃まで濃縮を続け、最終容量40ガ
ロンを得た。その懸濁液を20℃まで冷却し、18時間顆粒
化した。生成物を30″ラップ上でろ過し、そしてイソプ
ロパノール10ガロンで洗浄した。45℃で真空乾燥して、
前記生成物29.1kg（77.6％）を得た。
20ガロンのガラス裏打ち反応器に、窒素雰囲気下で、
工程２の生成物4.90kg（15.3mol）、酢酸エチル7.0ガロ
ン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン2.70kg
（15.3mol）、及びトリエチルアミン1.54kg（15.3mol）
を入れた。その溶液を還流しながら（77℃）18時間加熱
した。得られた懸濁液を20℃に冷却した。TLC分析を行
ったところ、反応が本質的に完了していたことが分かっ
た。副産物（トリエチルアミン臭化水素酸塩）を30″ラ
ップ上でろ過し、そして酢酸エチル４ガロンで洗浄し
た。そのろ液を、真空条件下で容量17リットルまで濃縮
した。その濃縮物をヘキサン48リットルに容れ、そして
得られた懸濁液を20℃で２時間顆粒化した。その生成物
を30″ラップ上でろ過し、そしてヘキサン４ガロンで洗
浄した。50℃で真空乾燥して、前記生成物4.9kg（77
％）を得た。
工程２の生成物4.90kg（15.3mol）、酢酸エチル7.0ガロ
ン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン2.70kg
（15.3mol）、及びトリエチルアミン1.54kg（15.3mol）
を入れた。その溶液を還流しながら（77℃）18時間加熱
した。得られた懸濁液を20℃に冷却した。TLC分析を行
ったところ、反応が本質的に完了していたことが分かっ
た。副産物（トリエチルアミン臭化水素酸塩）を30″ラ
ップ上でろ過し、そして酢酸エチル４ガロンで洗浄し
た。そのろ液を、真空条件下で容量17リットルまで濃縮
した。その濃縮物をヘキサン48リットルに容れ、そして
得られた懸濁液を20℃で２時間顆粒化した。その生成物
を30″ラップ上でろ過し、そしてヘキサン４ガロンで洗
浄した。50℃で真空乾燥して、前記生成物4.9kg（77
％）を得た。
工程２の生成物3.6kg（11.3mol）を用いて、前記の手
順で２度目の実験を行った。乾燥して前記の生成物4.1k
g（87％）を得た。
順で２度目の実験を行った。乾燥して前記の生成物4.1k
g（87％）を得た。
100ガロンのガラス裏打ち反応器に、窒素雰囲気下
で、2Bエタノール87.0ガロン及び水素化ホウ素ナトリウ
ム1.7kg（45.2mol）を入れた。得られた溶液を25℃で撹
拌し、工程３の生成物9.4kg（22.6mol）を入れた。その
懸濁液を、25〜30℃で18時間撹拌した。TLC分析を行っ
たところ、トレオジアステレオマーへの反応が本質的に
完了していたことが分かった。その懸濁液に水7.8リッ
トルを入れた。その懸濁液を真空条件下で容量40ガロン
まで濃縮した。１時間顆粒化した後に、その生成物を3
0″ラップ上でろ過し、そして2Bエタノール２ガロンで
洗浄した。その湿潤生成物、2Bエタノール9.4ガロン、
及び水8.7ガロンを、100ガロンのガラス裏打ち反応器に
入れた。その懸濁液を還流温度（78℃）で16時間撹拌し
た。その懸濁液を25℃まで冷却し、30″ラップ上でろ過
し、そして水７ガロン、続いて2Bエタノール４ガロンで
洗浄した。50℃で空気乾燥して、前記生成物8.2kg（86.
5％）を得た。この材料を以下の方法で再結晶化した。
で、2Bエタノール87.0ガロン及び水素化ホウ素ナトリウ
ム1.7kg（45.2mol）を入れた。得られた溶液を25℃で撹
拌し、工程３の生成物9.4kg（22.6mol）を入れた。その
懸濁液を、25〜30℃で18時間撹拌した。TLC分析を行っ
たところ、トレオジアステレオマーへの反応が本質的に
完了していたことが分かった。その懸濁液に水7.8リッ
トルを入れた。その懸濁液を真空条件下で容量40ガロン
まで濃縮した。１時間顆粒化した後に、その生成物を3
0″ラップ上でろ過し、そして2Bエタノール２ガロンで
洗浄した。その湿潤生成物、2Bエタノール9.4ガロン、
及び水8.7ガロンを、100ガロンのガラス裏打ち反応器に
入れた。その懸濁液を還流温度（78℃）で16時間撹拌し
た。その懸濁液を25℃まで冷却し、30″ラップ上でろ過
し、そして水７ガロン、続いて2Bエタノール４ガロンで
洗浄した。50℃で空気乾燥して、前記生成物8.2kg（86.
5％）を得た。この材料を以下の方法で再結晶化した。
100ガロンのガラス裏打ち反応器に、工程３の生成物
7.9kg（18.9mol）、2Bエタノール20ガロン及びアセトン
４ガロンを入れた。その懸濁液を70℃に加熱して溶液に
した。その溶液を雰囲気条件下で容量15ガロンまで濃縮
した。その懸濁液を25℃に冷却し、そして１時間顆粒化
した。その生成物を30″ラップ上でろ過した。その湿潤
生成物及び2Bエタノール11.7ガロンを、100ガロンのガ
ラス裏打ち反応器に入れた。この懸濁液を還流しながら
（78℃）18時間加熱した。その懸濁液を25℃まで冷却
し、30″ラップ上でろ過し、そして2Bエタノール２ガロ
ンで洗浄した。50℃で空気乾燥して、前記生成物5.6kg
（70.6％）を得た。
7.9kg（18.9mol）、2Bエタノール20ガロン及びアセトン
４ガロンを入れた。その懸濁液を70℃に加熱して溶液に
した。その溶液を雰囲気条件下で容量15ガロンまで濃縮
した。その懸濁液を25℃に冷却し、そして１時間顆粒化
した。その生成物を30″ラップ上でろ過した。その湿潤
生成物及び2Bエタノール11.7ガロンを、100ガロンのガ
ラス裏打ち反応器に入れた。この懸濁液を還流しながら
（78℃）18時間加熱した。その懸濁液を25℃まで冷却
し、30″ラップ上でろ過し、そして2Bエタノール２ガロ
ンで洗浄した。50℃で空気乾燥して、前記生成物5.6kg
（70.6％）を得た。
50ガロンのガラス裏打ち反応器に、窒素雰囲気下で、
炭素上10％パラジウム（50％水湿潤）825g、工程４の生
成物5.5kg（13.2mol）、及びテトラヒドロフラン（TH
F）15.5ガロンを入れた。その混合物を、40〜50℃で２
時間水素添加した。この時に、TLC分析で反応が本質的
に完了したことを示した。その反応物を、セライトでプ
レコートした14″スパークラー（sparkler）を通してろ
過し、そしてTHF8ガロンで洗浄した。そのろ液を清潔な
100ガロンのガラス裏打ち反応器に移し、容量７ガロン
まで真空濃縮し、そして酢酸エチル21ガロンを入れた。
懸濁液を、雰囲気条件下で、容量10ガロン及びポット温
度72℃まで濃縮した。懸濁液を10℃まで冷却し、30″ラ
ップ上でろ過し、そして酢酸エチル２ガロンで洗浄し
た。55℃で空気乾燥して、前記生成物（すなわち、前記
「遊離塩基」）3.9kg（90％）を得た。
炭素上10％パラジウム（50％水湿潤）825g、工程４の生
成物5.5kg（13.2mol）、及びテトラヒドロフラン（TH
F）15.5ガロンを入れた。その混合物を、40〜50℃で２
時間水素添加した。この時に、TLC分析で反応が本質的
に完了したことを示した。その反応物を、セライトでプ
レコートした14″スパークラー（sparkler）を通してろ
過し、そしてTHF8ガロンで洗浄した。そのろ液を清潔な
100ガロンのガラス裏打ち反応器に移し、容量７ガロン
まで真空濃縮し、そして酢酸エチル21ガロンを入れた。
懸濁液を、雰囲気条件下で、容量10ガロン及びポット温
度72℃まで濃縮した。懸濁液を10℃まで冷却し、30″ラ
ップ上でろ過し、そして酢酸エチル２ガロンで洗浄し
た。55℃で空気乾燥して、前記生成物（すなわち、前記
「遊離塩基」）3.9kg（90％）を得た。
100ガロンのガラス裏打ち反応器に、メタノール20ガ
ロン及び工程５の生成物（すなわち、前記「遊離塩
基」）3.7kg（11.4mol）を入れた。その懸濁液を60℃に
加熱し、そしてＤ−（−）−酒石酸1.7kg（11.4mol）を
入れた。得られた溶液を還流しながら（65℃）３時間加
熱すると、懸濁液が形成された。懸濁液を35℃まで冷却
し、30″ラップ上でろ過し、そしてメタノール１ガロン
で洗浄した。湿潤固体を、メタノール10ガロンと一緒に
100ガロンのガラス裏打ち反応器に入れた。懸濁液を25
℃で18時間撹拌した。その懸濁液を39″ラップ上でろ過
し、そしてメタノール２ガロンで洗浄した。50℃で空気
乾燥して、前記生成物［すなわち、前記「遊離塩基」
（Ｒ−（＋）−エナンチオマー）の酒石酸塩］2.7kg（1
01％）を得た。この材料を以下の方法で精製した。
ロン及び工程５の生成物（すなわち、前記「遊離塩
基」）3.7kg（11.4mol）を入れた。その懸濁液を60℃に
加熱し、そしてＤ−（−）−酒石酸1.7kg（11.4mol）を
入れた。得られた溶液を還流しながら（65℃）３時間加
熱すると、懸濁液が形成された。懸濁液を35℃まで冷却
し、30″ラップ上でろ過し、そしてメタノール１ガロン
で洗浄した。湿潤固体を、メタノール10ガロンと一緒に
100ガロンのガラス裏打ち反応器に入れた。懸濁液を25
℃で18時間撹拌した。その懸濁液を39″ラップ上でろ過
し、そしてメタノール２ガロンで洗浄した。50℃で空気
乾燥して、前記生成物［すなわち、前記「遊離塩基」
（Ｒ−（＋）−エナンチオマー）の酒石酸塩］2.7kg（1
01％）を得た。この材料を以下の方法で精製した。
100ガロンのガラス裏打ち反応器に、メタノール10.6
ガロン及び前記の酒石酸塩2.67g（5.6mol）を入れた。
その懸濁液を還流するように（80℃）18時間加熱した。
その懸濁液を30℃に冷却し、30″ラップ上でろ過し、そ
してメタノール４ガロンで洗浄した。50℃で空気乾燥し
て、前記生成物（すなわち、前記「遊離塩基」の酒石酸
塩）2.05kg（76.7％）を得た。
ガロン及び前記の酒石酸塩2.67g（5.6mol）を入れた。
その懸濁液を還流するように（80℃）18時間加熱した。
その懸濁液を30℃に冷却し、30″ラップ上でろ過し、そ
してメタノール４ガロンで洗浄した。50℃で空気乾燥し
て、前記生成物（すなわち、前記「遊離塩基」の酒石酸
塩）2.05kg（76.7％）を得た。
水30リットル及び炭酸水素ナトリウム1056g（12.6mo
l）を、20℃で、55リットルのナルジェネ（nalgene）槽
に入れた。その得られた溶液に、工程６の生成物（すな
わち、前記「遊離塩基」の酒石酸塩）2.0kg（4.2mol）
を入れた。その懸濁液を４時間撹拌した。この間に、多
量の泡が発生した。泡形成をしなくなった後に、懸濁液
を32cm漏斗上でろ過し、水１ガロンで洗浄した。50℃で
空気乾燥して、前記の生成物（すなわち、前記「遊離塩
基」）1.28kg（93.5％）を得た。
l）を、20℃で、55リットルのナルジェネ（nalgene）槽
に入れた。その得られた溶液に、工程６の生成物（すな
わち、前記「遊離塩基」の酒石酸塩）2.0kg（4.2mol）
を入れた。その懸濁液を４時間撹拌した。この間に、多
量の泡が発生した。泡形成をしなくなった後に、懸濁液
を32cm漏斗上でろ過し、水１ガロンで洗浄した。50℃で
空気乾燥して、前記の生成物（すなわち、前記「遊離塩
基」）1.28kg（93.5％）を得た。
工程７の生成物1277g（3.9mol）及び水14リットル
を、22リットルフラスコに入れた。その懸濁液を30℃に
暖め、そしてメタンスルホン酸375g（3.9mol）を入れ
た。得られた溶液を60℃に暖め、セライトを通すろ過に
よって透明にして、そして水２リットルで洗浄した。こ
の汚れのない（スペックフリー）ろ液を、真空条件下で
容量６リットルまで濃縮した。懸濁液を０〜５℃まで冷
却し、１時間顆粒化した。生成物を18″フィルター漏斗
上でろ過し、そしてスペックフリー水（635ml）で洗浄
した。25℃で18時間空気乾燥して、前記の生成物（すな
わち、前記「メシレート塩三水和物」）1646g（88％）
を得た。
を、22リットルフラスコに入れた。その懸濁液を30℃に
暖め、そしてメタンスルホン酸375g（3.9mol）を入れ
た。得られた溶液を60℃に暖め、セライトを通すろ過に
よって透明にして、そして水２リットルで洗浄した。こ
の汚れのない（スペックフリー）ろ液を、真空条件下で
容量６リットルまで濃縮した。懸濁液を０〜５℃まで冷
却し、１時間顆粒化した。生成物を18″フィルター漏斗
上でろ過し、そしてスペックフリー水（635ml）で洗浄
した。25℃で18時間空気乾燥して、前記の生成物（すな
わち、前記「メシレート塩三水和物」）1646g（88％）
を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 フィース，ユージーン，エフ. アメリカ合衆国コネチカット州レッドヤ ード ヨーク・コート ３ (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，38（16）, 3138−45（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/52 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸塩三
水和物。 - 【請求項２】NMDAアンタゴナイズ有効量の請求項１に記
載の三水和物メシレート塩及び薬剤学的に許容すること
のできる担体を含む、ほ乳類における、変性CNS障害、
例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、及
びハンチントン病；てんかん、不安、脳虚血、筋けいれ
ん、多梗塞痴呆、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴
呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、薬剤及び
アルコールの依存症、薬剤及びアルコールの禁断症状、
精神病性状態、及び尿失禁から選択した障害の治療用の
医薬組成物。 - 【請求項３】変性CNS障害、例えば、発作、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、及びハンチントン病；てんか
ん、不安、脳虚血、筋けいれん、多梗塞痴呆、外傷性脳
損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、偏頭痛、筋萎
縮性側索硬化症、薬剤及びアルコールの依存症、薬剤及
びアルコールの禁断症状、精神病性状態、及び尿失禁か
ら選択した障害の各々の治療において有効な量の請求項
１に記載の三水和物メシレート塩、及び薬剤学的に許容
することのできる担体を含む、ほ乳類における前記障害
の治療用の医薬組成物。 - 【請求項４】（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールの請求項１に記載のメ
シレート塩三水和物と、視床外側腹側核から皮質中への
興奮性フィードバックのバランスを回復することができ
る薬剤との相乗的な組み合わせを、パーキンソン病治療
有効量を含む、前記ほ乳類におけるパーキンソン病の治
療用の医薬組成物。 - 【請求項５】請求項１に記載の「メシレート塩三水和
物」と、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンD1アゴニス
ト、ドーパミンD2アゴニスト、ドーパミン／β−アドレ
ナリンレセプターアゴニスト、ドーパミン/5−HT取り込
み阻害剤/5−HT−1Aアゴニスト、ドーパミン／オピエー
トアゴニスト、アドレノレセプターアゴニスト、α２−
アドレナリンアンタゴニスト／ドーパミンアゴニスト、
α２−アドレナリン／ドーパミンD2アゴニスト、ドーパ
ミン取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、
モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤、COMT阻害剤、及び
レボドパからなる群から選択した興奮性フィードバック
増強剤との相乗的な組み合わせをパーキンソン病の治療
有効量で含む、前記ほ乳類におけるパーキンソン病の治
療用の医薬組成物。 - 【請求項６】前記の興奮性フィードバック増強剤が、レ
ボドパである請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】治療する障害がパーキンソン病である、請
求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】治療する障害が、外傷性脳損傷又は脳虚血
である、請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
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