PL185603B1 - Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185603B1 PL185603B1 PL96325050A PL32505096A PL185603B1 PL 185603 B1 PL185603 B1 PL 185603B1 PL 96325050 A PL96325050 A PL 96325050A PL 32505096 A PL32505096 A PL 32505096A PL 185603 B1 PL185603 B1 PL 185603B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gallons
- trihydrate
- hydroxy
- phenylpiperidin
- hours
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- LUILKELNVBKKTG-ZOZJKLBQSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol;methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 LUILKELNVBKKTG-ZOZJKLBQSA-N 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- -1 hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl Chemical group 0.000 description 3
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002518 distortionless enhancement with polarization transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N (1s,3r)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001026 1H--1H correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-UHFFFAOYSA-N traxoprodil Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000002071 ventral thalamic nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4- -fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanolu. 2. Srodek farmaceutyczny do leczenia u ssaka zaburzenia wybranego sposród zabu- rzen degeneracyjnych osrodkowego ukladu nerwowego, takich jak udar, choroba Alzhe- imera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, epilepsji, leku, niedokrwienia mózgo- wego, skurczów miesni, wielozawalowego otepienia, urazu mózgu, bólu, otepienia zwia- zanego z AIDS, hipoglikemii, migreny, stwardnienia zanikowego bocznego, uzaleznienia od leków i alkoholu, objawów wycofania leków i alkoholu, stanów psychotycznych i nietrzymania moczu zawierajacy substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera trihydrat metanosulfonianu (1 S,2S)-1 -(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanolu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny. Związek według wynalazku wykazuje aktywność jako antagonista receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA).
NMDA jest aminokwasem pobudzającym. Aminokwasy pobudzające są ważną grupą neurotransmiterów mediującą pobudzeniową neurotransmisję w ośrodkowym układzie nerwowym. Kwas glutaminowy i asparaginowy są dwoma endogennymi ligandami, które aktywują receptory aminokwasu pobudzającego (EAA). Istnieją dwa typy receptorów, jonotropowe i metabotropowe, różniące się sposobem przetwarzania sygnału. Występują co najmniej trzy różne jonotropowe receptory EAA, które charakteryzuje się poprzez selektywnego agonistę, który aktywuje dany typ, a mianowicie receptory NMDA, receptory AMPA (kwasu 2-amino-3-(5-metylo-3-hydroksyizoksazol-4-ilo)propanowego) i receptory kwasu kainowego. Jonotropowe receptory EAA są związane z kanałami jonowymi przepuszczalnymi dla sodu i, w przypadku receptorów NMDA, wapnia. Receptory metabotropowe, biorące udział w hydrolizie fosfoinozytydu przez związane z błoną białko G, są aktywowane kwasem chiskwalowym, kwasem ibotenowym i kwasem (1S,3R)-1-aminocyklopentano-1,3-dikarboksylowym.
Receptor NMDA jest makromolekularnym kompleksem złożonym z pewnej liczby różnych miejsc wiązania bramkujących kanały jonowe przepuszczalne dla jonów sodu i wapnia (Hansen i Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev, 10, 55-94 (1990)). Istnieją miejsca wiązania dla kwasu glutaminowego, glicyny i poliamin oraz miejsce wewnątrz kanału jonowego, gdzie takie związki jak fencyklidyna (PCP) wywieraj ją ich antagonistyczne działanie.
Współzawodniczący antagoniści NMDA są związkami, które blokują receptor NMDA oddziaływując z miejscem wiązania glutaminianu. Zdolność konkretnego związku do współzawodniczącego wiązania glutaminianowego receptora NMDA można określić stosując próbę wiązania radioligandu, jak to opisali Murphy i in., British J. Pharmacol., 95, 932-938 (1988). Antagonistów można rozróżnić od agonistów stosując próbę klina korowego u szczura, opisaną przez Hairisona i Simmondsa, British J. Pharmacol., 84, 381-391 (1984). Przykłady współzawodniczących antagonistów NMDA obejmują kwas D-2-ammo-5-fosfonopentanowy (D-AP5) ikwus D-2-amino-7ffoffonoheptanowy, Schoepp i in., J. Neur. Transm, 85,131-143 (1991).
(1 S,2S)-1-(4Hydroksfnylo)2244hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanol w postaci wolnej zasady oraz jej bezwodny metanosulfonian (zwane dalej odpowiednio „wolną zasadą” i „bezwodnym mesylanem”) oraz sposoby ich wytwarzania omówiono ogólnie w opisie pa185 603 tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5185343. Te związki i ich zastosowanie w leczeniu pewnych zaburzeń omówiono szczegółowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5272160. Wolna zasada i jej bezwodny mesylan wykazują aktywność jako antagoniści receptora NMDA i są użyteczne w leczeniu epilepsji, lęków, niedokrwienia mózgowego, skurczów mięśni, wielozawałowego otępienia, urazu mózgu, bólu, otępienia związanego z AIDS, hipoglikemii, migreny, stwardnienia zanikowego bocznego, uzależnienia od leków i alkoholu, objawów wycofania leków i alkoholu, stanów psychotycznych, nietrzymania moczu i zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona. O zastosowaniu wolnej zasady i bezwodnego mesylanu w leczeniu powyższych zaburzeń wspomniano również w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/IB95/00380. Ich zastosowanie w połączeniu ze związkiem zdolnym do polepszania, a zatem przywracania równowagi pobudzeniowego sprzężenia zwrotnego z bocznego jądra brzusznego wzgórza do kory w leczeniu choroby Parkinsona omówiono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/IB95/00398.
Nieoczekiwanie okazało się, że istnieje postać krystaliczna (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydy^-1-ylo)-1-propanolu znacznie korzystniejsza od bezwodnego mesylanu jako substancja czynna środków farmaceutycznych.
Zatem wynalazek dotyczy nowego trihydratu metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu, zwanego dalej „trihydratem mesylanu”.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia u ssaka zaburzenia wybranego spośród zaburzeń degeneracyjnych OUN, takich jak udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; epilepsji, lęku, niedokrwienia mózgowego, skurczów mięśni, wielozawałowego otępienia, urazu mózgu, bólu, otępienia związanego z AIDS, hipoglikemii, migreny, stwardnienia zamkowego bocznego, uzależnienia od leków i alkoholu, objawów wycofania leków i alkoholu, stanów psychotycznych i nietrzymania moczu, zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera nowy trihydrat metanosulfonianu (1S, 2S)-1 -(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1 -propanolu.
Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu znajduje zastosowanie jako lek.
Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu znajduje również zastosowanie do wytwarzania środka do leczenia u ssaka wyżej wymienionych zaburzeń.
Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu znajduje również zastosowanie do wytwarzania środka do leczenia choroby Parkinsona, zawierającego także środek zdolny do przywrócenia równowagi pobudzeniowego sprzężenia zwrotnego z bocznego jądra brzusznego wzgórza do kory.
Jako środek polepszający pobudzeniowe sprzężenie zwrotne korzystnie stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej agonistów dopaminy, agonistów dopaminy D1, agonistów dopaminy D2, agonistów dopaminy/receptora (β-adrenergicznego, agonistów dopaminy/inhibitora wychwytu 5-HT/5-HT-1A, agonistów dopaminy/opiatu, agonistów adrenoreceptora, antagonistów a2-adrenergicznych/agonistów dopaminy, agonistów a2-adrenergicznych/dopaminy D2, inhibitory wychwytu dopaminy, inhibitory oksydazy monoaminy, inhibitory oksydazy-B monoaminy, inhibńtory hnnsferaz (COMT), katecholametyl i lewooopę, a korzystnie lewodopę.
Trihydrat mesylanu jest trwalszą krystaliczną formą niż odpowiednia sól bezwodna, a zatem można go znacznie dłużej przechowywać, gdyż jest on mniej podatny na zniszczenie struktury krystalicznej wskutek inkluzji wody w krysztale.
Figura 1 przedstawia widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej trihydratu mesylanu (wykonane na dyfraktometrze Siemens D 5000 po zrównoważeniu bezwodnego mesylanu przy 81% wilgotności względnej („RH”)), wyrażone jako natężenie (CPS) w funkcji kąta dyfrakcji (stopni 20).
185 603
Figura 2 przedstawia widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej bezwodnego mesyłanu, wykonane na dyfraktometrze Siemens D 5000 i wyrażone jako natężenie (CPS) w fUnkcji kąta dyfrakcji (stopni 20).
Tabele 1 i 2 poniżej wskazują wybrane piki z widma odpowiednio z fig. 1 i 2, według kąta dyfrakcji (stopni 20), odległość d (d), względnego natężenia (wz. nat.) i maksymalnego natężenia (maks. nat.).
Tabela 1
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej trihydratu mesylanu
| 20 (stopnie) | Odległość d (stopnie) | Maks. nat. (zliczeń/s) | Wz. nat. (%) |
| 8,290 | 10,6563 | 668,50 | 10,78 |
| 11,786 | 7,5026 | 3202,00 | 51,65 |
| 14,267 | 6,2027 | 1160,00 | 18,71 |
| 16,618 | 5,3302 | 2910,00 | 46,94 |
| 18,473 | 4,7989 | 1513,00 | 24,41 |
| 20,261 | 4,3792 | 6199,50 | 100,00 |
| 23,272 | 3,8190 | 893,50 | 14,41 |
| 23,640 | 3,7604 | 493,00 | 7,95 |
| 24,965 | 3,5638 | 633,00 | 10,21 |
| 26,380 | 3,3757 | 2042,50 | 32,95 |
| 27,755 | 3,2116 | 445,50 | 7,19 |
| 29,165 | 3,0594 | 214,00 | 3,45 |
| 29,839 | 2,9919 | 259,50 | 4,19 |
| 30,160 | 2,9607 | 256,50 | 4,14 |
| 30,480 | 2,9303 | 207,50 | 3,35 |
| 31,106 | 2,8728 | 449,50 | 7,25 |
| 31,480 | 2,8395 | 493,50 | 7,96 |
| 33,564 | 2,6678 | 125,50 | 2,02 |
| 34,649 | 2,5867 | 388,00 | 6,26 |
| 35,574 | 2,5216 | 358,00 | 5,77 |
| 36,568 | 2,4553 | 193,50 | 3,12 |
| 37,680 | 2,3853 | 254,50 | 4,11 |
| 38,507 | 2,3360 | 215,00 | 3,47 |
| 38,920 | 2,3121 | 158,00 | 2,55 |
| 39,320 | 2,2895 | 129,00 | 2,08 |
185 603
Tabela 2
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej bezwodnego mesylanu
| 20 (stopnie) | Odległość d (stopnie) | Maks. nat. (zliczeń/s) | Wz. nat. (%) |
| 4,495 | 19,5436 | 149,50 | 9,29 |
| 9,098 | 9,7116 | 1610,00 | 100,00 |
| 9,656 | 9,1524 | 221,00 | 13,73 |
| 11,733 | 7,5362 | 682,50 | 42,39 |
| 12,374 | 7,1472 | 284,50 | 17,67 |
| 12,976 | 6,8167 | 123,00 | 7,64 |
| 13,564 | 6,5229 | 149,50 | 9,29 |
| 14,120 | 6,2071 | 130,50 | 8,11 |
| 14,484 | 6,1106 | 196,00 | 12,17 |
| 15,313 | 5,7814 | 667,00 | 41,43 |
| 16,268 | 5,4440 | 213,50 | 13,26 |
| 17,088 | 5,1847 | 777,00 | 48,26 |
| 17,799 | 4,9791 | 694,00 | 43,11 |
| 18,264 | 4,8535 | 569,50 | 35,37 |
| 18,916 | 4,6876 | 440,04 | 27,33 |
| 19,368 | 4,5791 | 679,50 | 42,20 |
| 19,937 | 4,4498 | 1332,50 | 82,76 |
| 20,743 | 4,2787 | 296,50 | 18,42 |
| 21,357 | 4,1571 | 216,50 | 13,45 |
| 22,410 | 3,9641 | 354,50 | 22,02 |
| 23,056 | 3,8544 | 230,50 | 14,32 |
| 23,672 | 3,7554 | 250,50 | 15,56 |
| 24,725 | 3,5978 | 243,00 | 15,09 |
| 26,024 | 3,4211 | 246,00 | 15,28 |
| 27,098 | 3,2880 | 127,00 | 7,89 |
| 28,276 | 3,1535 | 126,50 | 7,86 |
| 28,820 | 3,0953 | 121,00 | 7,52 |
| 30,083 | 2,9681 | 103,00 | 6,40 |
| 32,611 | 2,7435 | 97,00 | 6,02 |
| 33,272 | 2,6905 | 100,50 | 6,24 |
| 34,292 | 2,6128 | 83,50 | 5,19 |
| 38,188 | 2,3548 | 87,50 | 5,43 |
185 603
Szczegółowy opis wynalazku
Trihydrat mesylanu jest białą krystaliczną substancją stałą, wykazującą dobrze zdefiniowane, wąskie piki dyfrakcji rentgenowskiej (fig. 1), w przeciwieństwie do bezwodnego mesylanu, wykazującego słaby profil rozdzielania pików, podniesione tło i brak pików dyfrakcyjnych przy 2Θ > 26° (fig. 2). Tylko jedną postać krystaliczną zaobserwowano dla trihydratu mesylanu. Ta postać krystaliczna jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (25 i 15 mg/ml przy odpowiednio pH 3 i 7 w wodnych roztworach buforowych).
Trihydrat mesylanu można wytwarzać następującym sposobem. Wolną zasadę rozpuszcza się w wodzie w temperaturze 30°C. Do tego roztworu dodaje się co najmniej 1 równoważnik kwasu metanosulfonowego i powstałą mieszaninę ogrzewa się do 60-65°C. Ciepły roztwór można przesączyć dla usunięcia cząstek. Roztwór zatęża się do około 4Θ% początkowej objętości, ochładza poniżej 10°C, wyodrębnia produkt drogą filtracji i suszy do zawartości wody około 11,3% (określonej metodą miareczkowania Karla Fischera). Powstały krystaliczny trihydrat) mesylanu można następnie oczyścić drogą rekrystalizacji.
Bezwodny mesylan, zrównoważony w środowisku 81% RH, ulegnie przekształceniu w trihydrat mesylanu.
Wolną zasadę i bezwodny mesylan można wytwarzać jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 527216Θ, cytowanym tutaj i włączonym w całości jako odnośnik. Rozdzielanie racemicznego 1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu z wytworzeniem wolnej zasady i odpowiedniego enancjomeru (1R, 2R) przedstawiono w przykładzie 1. Alternatywny sposób wytwarzania wolnej zasady opisano w przykładzie 2, który przedstawia także syntezę trihydratu mesylanu.
Higroskopijność trihydratu mesylanu zbadano przy kontrolowanej względnej wilgotności (RH) Θ%, 52% i 98% i w przeciętnych warunkach laboratoryjnych (24-27°C, 31-64% RH). Nie zaobserwowano zmiany masy przy 52% i 98% RH lub w warunkach otoczenia. Utratę wody hydratacyjnej obserwuje się przy Θ% RH. Utrata masy obserwowana przy Θ% RH była odwracalna; bezwodna postać szybko dochodziła do równowagi z postacią uwodnioną, po wystawieniu na działanie wyższej wilgotności. Utratę masy zaobserwowano także w próbkach do badania trwałości w masie przechowywanych w torbach polietylenowych w temperaturze 4Θ°Ο3Θ% RH (> 1Θ% masy utracono po 9 miesiącach).
Przeciwnie, znaczny przyrost masy zaobserwowano w przypadku bezwodnego mesylanu w warunkach otoczenia, jak pokazano w tabeli 3 poniżej.
Tabela 3
Higroskopijność bezwodnego mesylanu w warunkach otoczenia
| Masa próbki (g) | Różnica (%) od poprzedniego ważenia | Różnica (%) od początku | Czas od początku |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Θ,4974 | - | - | - |
| Θ,4977 | σ,Ω6 | Θ,Θ6 | 1 godzina |
| Θ,4977 | Θ,ΘΘ | Θ,Θ6 | 3,5 godziny |
| Θ,499Θ | Θ,26 | Θ,32 | 22 godziny |
| Θ,5ΘΘ2 | Θ,24 | Θ,56 | 3Θ,5 godziny |
| Θ,5Θ7Θ | 1,36 | 1,93 | 45,5 godziny |
| Θ,51Θ2 | Θ,63 | 2,57 | 98 godzin |
| Θ,517Θ | 1,33 | 3,94 | 17Θ godzin |
| Θ,517Θ | Θ,ΘΘ | 3,94 | 194 godziny |
| Θ,5171 | Q,Q2 | 3,96 | 215 godzin |
185 603 7 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 0,5184 | 0,25 | 4,22 | 246 godzin |
| 0,5203 | 0,37 | 4,60 | 382 godziny |
| 0,5193 | -0,19 | 4,40 | 408 godzin |
| 0,5193 | 0,00 | 4,40 | 533 godziny |
Widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) protonów i węgli trihydratu mesylanu.
Protonowe i węglowe widma NMR trihydratu mesylanu opisano poniżej. Przypisania przesunięć chemicznych CD3OD (względem tetrametylosilanu TMS) dokonano na podstawie dwuwymiarowych eksperymentów nMr 1H-1H Correlated Spectroscopy (COSY), 1H-13C Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (DEPT), *H-13C Heteronuclear Chemical Shift Correlation (HETCOR). Przypuszczalne protonowe i węglowe przypisania pików podano poniżej i są one spójne ze strukturą trihydratu mesylanu.
| Przypisanie | nC (8, ppm) | Liczba protonów | *H (δ, ppm) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 4' | 159,2 | 0 | - |
| 1''' | 148,2 | 0 | - |
| 1' | 132,6 | 0 | - |
| 2' | 129,8 | 2 | 7,30 (m) |
| 3·” | 129,5 | 2 | 7,38 (t) |
| 4''' | 128,4 | 1 | 7,30 (m) |
| 2' | 125,6 | 2 | 7,56 (d) |
| 3' | 116,5 | 2 | 6,84 (d) |
| 1 | 73,5 | 1 | 4,66 (d) |
| 4 | 69,8 | 0 | - |
| 2 | 68,3 | 1 | 3,58 (m) |
| 6 (1) | 48,8 | 2 | 3,32 (d), 3,72 (t) |
| 2 (1) | 43,2 | 2 | 3,58 (m) |
185 603 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 4 | 39,5 | 3 | 2,70 (s) |
| 5” (2) | 36,6 | 2 | 2,64 (t), 1,98 (d) |
| 3” (2) | 36,5 | 2 | 2,42 (t), 1,98 (d) |
| 3 | 9,7 | 3 | 1,12(d) |
(1) Położenia 6' i 2' nie są chemicznie równoważne; przypisania mogą być wymienne.
(2) Położenia 5' i 3' nie są chemicznie równoważne; przypisania mogą być wymienne. Wzór rozszczepienia protonów przy 1,96-2,06 ppm pojawia się jako dwa dublety przy odczytywaniu na wysokopolowym instrumencie (500 MHz), lecz tylko jako tryplet przy odczytywaniu na instrumencie przy niższym polu (300 MHz). Przypisuje się to efektowi wysalania wywołanego mesylanem.
Trihydrat mesylanu, podobny do bezwodnego mesylanu i wolnej zasady, wykazuje selektywną aktywność neuroochronną opartą na jego działaniu przeciw niedokrwieniu i zdolność do blokowania receptorów pobudzeniowych aminokwasów. Korzystną, procedurą oceniania neuroochronnej aktywności tego związku jest procedura opisana przez Ismaila A. Shalaby'ego i in., w J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992). Ten artykuł włączono tu w całości jako odnośnik i opisano poniżej.
Kultura komórek. Komórki hipokampa z siedemnastodniowych płodów szczurzych (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) hoduje się na płytkach do hodowli PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) przez 2 do 3 tygodni w zawierającej surowicę pożywce hodowlanej (minimalna niezbędna pożywka ze zbędnymi aminokwasami, zawierająca 2 mM glutaminy, 21 mM glukozy, penicylinę/streptomycynę (5000 U każdej), 10% płodowej surowicy bydlęcej (dni 1-7) i 10% surowicy końskiej (dni 1-21). Komórki umieszcza się na 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania przy gęstości 80000 komórek na studzienkę lub 24-studzienkowych płytkach do kultur przy gęstości 250000 komórek na studzienkę. Hodowle hoduje się w temperaturze 37°C w inkubatorze do hodowli tkankowej z CO2 i parą wodną, zawierającym 5% CO2-95% powietrza. Namnażanie nienerwowych komórek zwalcza się dodając 20 pM urydyny i 20 pM 5-fluoro-2-deoksyurydyny (Sigma Chemical Co., ST. Louis, MO) w dniach 6 do 8 hodowli. Pożywkę hodowlaną wymienia się co 2 do 3 dni na świeżą.
Toksyczne działanie glutaminianu. Hodowle testuje się na toksyczne działanie glutaminianu w 2 do 3 tygodni od początkowego umieszczenia na płytkach. Pożywkę hodowlaną usuwa się i hodowlę przemywa dwukrotnie CSS (w ndlimolach): NaCl, 12; KCl, 5,4; MgCl2, 0,8; CaCl2, 1,8; glukoza, 15; i kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno elano sulfonowy, 25 mM (pH 7,4). Hodowle wystawia się następnie na 1 min (37°C) na dziobanie glutammianu w różnym stężeniu. Po tej inkubacji, hodowle przemywa się 3 razy wolnym od glutaminianu CSS i dwukrotnie świeżą pożywką hodowlaną bez surowicy. Hodowle inkubuje się następnie przSz 20 do 24-godzin w wolnej od surowwy peżywce hodPHianet. Badany związek dodaje się 2 min przed i podczas ^-minutowego wystawiania na glutaminian. W pewnych ekspeaymentach związek dodaje się w różnych odsWę^aach po wystawieniu na glutaminian i przez następne^o do 24 godzin.
Żywotność komórek rutynowo ocenia się w 20 do 24 godzin po wystawieniu na toksynę pobudzającą przez zmierzenie aktywności cytpsoiphego enzymu LDH. Aktywność LDH określa się z pożywki hpdotvl<euej w każdej z 9(5 srudhleuρk płytek do rcikromiarer'zkpwnnia. Próbkę 50 pl pożywek dodaje się do równej objętości bufora spdowo-fosίoraupwego (0,a M, pH 7,4) zahiepoącjgo 1,32 mM pirogrouinnu sodu i 2,9 mM NADH. Ałasorbancję przy 340 nm cnłkpwitea mieszaniny reakcMnej dla każdej z 96 studzienek obserwape się co 5 s przez 2 min w znutomntyzothnuym spektrpfotometryczuym czytniku pfytek wdo mikromrnreczkowaj nia (.Molecular Devjcet; Menlo Park, CA). Wartość absorbancji jest automakcznie objiczhua zużyciom programu IBM SOFT-maC (wersja L01; Molendiu Devices) i stosowana jako wskaźnik aktywności LDH.
185 603
Morfologiczną ocenę żywotności neuronów określa się stosując mikroskopię z kontrastem fazowym. Płytki 96-studzienkowe z hodowlą nie pozwalają na dobre zobrazowanie z kontrastem fazowym, a więc w tym celu stosuje się 24-studzienkowe płytki. Ilościowo obie hodowle płytkowe są równie wrażliwe na toksyczność glutaminianu i wykazują 2- do 3-krotny wzrost aktywności LDH w 24 godziny po wystawieniu na 0,1 do 1,0 mM glutaminianu.
Reagenty. DTG można nabyć zAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), i haloperidol z Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Sperminę można nabyć z Sigma Chemical Co. (Stan Louis, MO). Surowicę końską i płodową bydlęcą może nabyć z Hyclone (Logan, UT). Pożywkę hodowlaną glutaminę i penicylinę/streptomycynę można nabyć z Gibco Co. (Grand Island, NY).
Analiza danych. Neurotoksyczność można ocenić ilościowo mierząc aktywność LDH obecnego w pożywce hodowlanej w 20 do 24 godzin po wystawieniu na działanie glutaminianu. Zwiększoną aktywność LDH w pożywce hodowlanej koreluje z destrukcją i degeneracją neuronów (Koh i Choi, 1987). Ponieważ rzeczywiste poziomy LDH są różne w różnych hodowlach, dane zwykle wyraża się względem potraktowanych buforem siostrzanych studzienkach tej samej płytki do hodowli. W celu uzyskania wskaźnika aktywności LDH z potraktowanej glutaminianem i lekiem hodowli, wartości dla kontrolnych hodowli odejmuje od wartości dla grup potraktowanych. Dane dla działania lekami wyraża się jako procentowe zwiększenie LDH wywołane 1 mM glutaminianu (lub NMDA) dla każdego eksperymentu. Stężenia antagonistów NMDA konieczne dc odwrócenia w 50% wzrostu LDH wywołanego toksynami pobudzającymi (IC50) oblicza się stosując analizę logprobit z zebranych wyników trzech niezależnych eksperymentów.
Selektywne neuroochronne działanie blokujące aminokwasy pobudzające i działanie przeciw niedokrwieniu wykazywane przez trihydrat mesylanu według wynalazku czynią go użytecznym w leczeniu zaburzeń wybranych spośród degeneracyjnych zaburzeń OUN, takich jak udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; epilepsji, lęku, niedokrwienia mózgowego, skurczów mięśni, wielozawałowego otępienia, urazu mózgu, bólu, otępienia związanego z AIDS, hipoglikemii, migreny, stwardnienia zanikowego bocznego, uzależnienia od leków i alkoholu, objawów wycofania leków i alkoholu, stanów psychotycznych i nietrzymania moczu.
W układowym leczeniu takich zaburzeń zazwyczaj podaje się związek w ilości od około 0,02 do 250 mg/kg/dzień (0,001-12,5 g/dzień przy typowej wadze człowieka 50 kg) w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych, niezależnie od drogi podawania. Korzystniejszy zakres dawek wynosi od około 0,15 mg/kg/dzień do około 250 mg/kg/dzień. Oczywiście, w zależności od dokładnej natury choroby i stanu pacjenta, dawki poza tym zakresem może przepisywać lekarz. Doustna droga podawania jest ogólnie korzystna. Jednakże jeśli pacjent nie może przełykać, względnie doustne wchłanianie jest w inny sposób utrudnione, korzystną drogą podawania będzie droga pozajelitowa (domięśniowa lub dożylna).
Trihydrat mesylanu można podawać w postaci środków farmaceutycznych wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie środki ogólnie wytwarza się w znany sposób wykorzystując stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki w zależności od sposobu żądanego podawania: środki do podawania doustnego mają postać tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granulatów, proszków i tym podobnych; środki do podawania pozajelitowego mają postać roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania i tym podobnych; a środki do podawania miejscowego mają postać roztworów, mleczek, maści, balsamów i tym podobnych.
Przykład 1
Enancjomeryczne (1S,2S)- i (lR,2R)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hycbO ksy-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanole
Kwas (+)-winowy (300 mg, 2 mmol) rozpuszczono w 30 ml ciepłego metanolu. Dodano w całości racemicznego 1S*,2S*-1-(4-hydroksyfenylo)-^-^^(^^ł^h^(^i^r^ł^tss^^-^^t^i^en/lloj^i^<ery^Jy^-1-ylo)-1-propanolu (655 mg, 2 mmole). Mieszając i łagodnie ogrzewając otrzymano bezbarwny jednorodny roztwór. Po pozostawieniu w temperaturze otoczenia na 24 godziny otrzymano 319 mg (66°%) kłaczkowatego białego osadu. Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu
185 603 i uzyskano 263 mg (+)-winianu lewoskrętnego produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia 206,5-207,5°C; [alfajo = -36,2°. Tę sól (115 mg) dodano do 50 ml nasyconego NaHCO3. Po dodaniu octanu etylu (5 ml) mieszaninę energicznie mieszano przez 30 minut. Fazę wodną kilkakrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono. Brązową pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu-heksanu i otrzymano 32 mg (39%) białego, lewoskrętnego produktu tytułowego; temperatura topnienia 203-204°C; [<x]d = -56,9°.
Analiza dla C20H25NO3:
Obliczono: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28.
Swierdzono: C, 72,61; H,7,45 N,4,21.
Przesącz z wytwarzania (+)-winianu powyżej potraktowano 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano starannie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solariką wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono z wytworzeniem 380 mg odzyskanego substratu (częściowo rozdzielonego). Tę substancję potraktowano kwasem (-)-winowym (174 mg) w 30 ml metanolu jak powyżej. Po pozostawieniu na 24 godziny i następnie filtracji uzyskano 320 mg (66%) produktu, który następnie poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 239 mg (-)-winianu prawoskrętnego produktu tytułowego; temperatura topnienia 206,5-207,5°C; [a]o = +33,9°. Ten produkt przeprowadzono w prawoskrętny produkt tytułowy w sposób jak powyżej z 49% wydajnością; temperatura topnienia 204245°C; [a]n = +58,4°.
Analiza: Stwierdzono: C, 72,94; H, 7,64; N, 4,24.
Przykład 2
Trihydrat metanosulfonianu (1 S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanolu
Etap 1
189,25 litrówy (50-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 17,1 galona acetonu, 8,65 kg (57,7 mola) 4'-hydroksy,propiofenoniu, 9,95 kg (72,0 mola) węglanu potasu i 6,8 litra (1) (57,7 mola) bromku benzylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin (56°C) przez 20 godzin. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazała, że reakcja zasadniczo przebiegła do końca. Zawiesinę zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 37,85 1 (10 galonów) i wprowadzono 64,72 1 (17,1 galona) wody. Zawiesinę poddano granulowaniu w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Produkt odsączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 17,411 (4,6 galonami) wody, następnie mieszaniną 26,12 1 (6,9 galona) heksanu i 8,70 1 (2,3 galona) izopropanolu. Po wysuszeniu pod próżnią, w temperaturze 45°C otrzymano 13,35 kg (%, 4%) przedstawionego powyżej produktu.
Reakcję przeprowadzono powtórnie z użyciem 9,8 kg (65,25 mola) 4'-hydroksypropiofenonu, stosując procedurę opisaną powyżej. Po wysuszeniu otrzymano 15,1 kg (96,3%) przedstawionego powyżej produktu.
185 603
Etap2
W atmosferze azotu 378,5 1 (100-galoonwy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 283,8751 (75 galonami) chlorku metylenu i 28,2 kg (117,5 mol) produktu z etapu 1. Roztwór mieszano przez 5 minut i następnie wprowadzono 18,8 kg bromu. Mieszaninę reakcyjną, mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze 22°C. Analiza TLC wykazała, że reakcja zasadniczo przebiegła do końca. Do roztworu wprowadzono 140,04 1 (37 galonów) wody i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Chlorek metylenu oddzielono i przemyto 70,02 1 (18,5 galonów) nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Chlorek metylenu oddzielono, zatężnon pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 151,4 1(40 galonów) i dodano 227,1 1 ( 60 galonów) iznprnpaonlu. Zatężanie kontynuowano do temperatury kotła 80°C i uzyskano końcową objętość 40 galonów. Zawiesinę ochłodzono do 20°C i poddano granulowaniu przez 18 godzin. Produkt przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 37,85 1 (10 galonami) izopropanolu. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 45°C otrzymano 29,1 kg (77,6%) przedstawionego powyżej produktu.
W atmosferze azotu 75,7 1 (20-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napałninno 4,90 kg (15,3 mol) produktu z etapu 2, 26,4951 (7,0 galona) octanu etylu, 2,70 kg (15,3 mol) 4-hydrokse-4-nenelnpiparydyny i 1,54 kg trietyloammy (15,3 mol). Roztwór ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin (77°C) przez 18 godzin. Powstałą zawiesinę ochłodzono do 20°C. Analiza metodą TLC wykazała, że reakcja zasadniczo przebiegła do końca. Produkt uboczny (bromowodorek trietylnamioy) przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 15,14 1 (4 galonami) octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 17 litrów, źtężony przesącz wyprowadzono do 48 litrów heksanu i powstałą zawiesinę granulowano przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Produkt przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 4 galonami heksanu. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 50°C otrzymano 4,9 kg (77%) wyżej przedstawionego produktu.
Reakcję przeprowadzono powtórnie zużyciem 3,6 kg (11,3 mola) produktu z etapu 2, stosując procedurę opisaną powyżej. Po wysuszeniu otrzymano 4,1 kg (87%) opisanego wyżej produktu.
185 603
W atmosferze azotu 3-8,5 1 (100-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 329,295 1 (87,0 galona) etanolu 2B i 1,7 kg (45,2 mol) borowodorku sodu. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 25°C i wprowadzono 9,4 kg (22,6 mol) produktu z etapu 3. Zawiesinę mieszano przez 18 godzin w temperaturze 25-30°C. Analiza metodą TLC wykazała, że reakcja zasadniczo przebiegła do końca dając żądany diastereoizomer treo. Do zawiesiny wprowadzono 7,8 litrów wody. Zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 40 galonów. Po granulowaniu przez 1 godzinę, produkt przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 7,57 1 (2 galonami) etanolu 2B. Mokry produkt, 35,58 1 (9,4 galonów) etanolu 2B i 32,93 1 (8,7 galonów) wody wprowadzono do 378,5 1 (100-galonowego) wyłożonego szkłem reaktora. Zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (78°C) przez 16 godzin. Zawiesinę ochłodzono do 25°C, przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 26,49 1 (7 galonami) wody, a następnie 15,14 1 (4 galonami) etanolu 2B. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 50°C otrzymano 8,2 kg (86,5%) przedstawionego powyżej produktu. Tę substancję poddano rekrystalizacji w następujący sposób.
378,5 1 (100-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 7,9 kg (18,9 mola) produktu z etapu 3, 75,70 1 (20 galonami) etanolu 2B i 15,14 1 (4 galonami) acetonu. Zawiesinę ogrzewano do 70°C z wytworzeniem roztworu. Roztwór zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 56,77 1 (15 galonów). Zawiesinę ochłodzono do 25°C i granulowano przez godzinę. Produkt przesączono na 30 filtrze Lapp. Mokry produkt i 44,28 1 (11,7 galona) etanolu 2B wprowadzono do 378,5 1 (100-galonowego) wyłożonego szkłem reaktora. Zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (78°C) przez 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do 25°C, przesączono na 30 filtrze Lapp i przemyto 7,57 1 (2 galonami) etanolu 2B. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 50°C otrzymano 5,6 kg (70,6%) przedstawionego powyżej produktu.
185 603
W atmosferze azotu 189,25 1 ^G-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 825 g 1Θ% palladu na węglu (5Θ% wody), 5,5 kg (13,2 mola) produktu z etapu 4 i 15,5 galona tetrahydrofuranu (THF). Mieszaninę uwodorniano w 4Θ-5Θ^ przez 2 . godziny. Po tym czasie analiza metodą TLC wykazała, że reakcja zasdaniczo przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez 14 śparkler pokrytym Celite i przemyto 8 galonami THF. Przesącz przeniesiono do czystego 378,5 1 (WD-galonowego) wyłożonego szkłem reaktora, zatężono pod próżnią do objętości 26,495 1 (7 galonów) i wprowadzono 79,48 1 (21 galonów) octanu etylu. Zawiesinę zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 37,85 1 (1Θ galonów) i przy temperaturze kotła 72°C. Zawiesinę ochłodzono do 10°C, przesączono na 3Θ filtrze Lapp i przemyto 7,57 1 (2 galonami) octanu etylu. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 55°C otrzymano 3,9 kg (9Θ%) przedstawionego powyżej produktu (to jest wolnej zasady).
kwasD-(-)winowy ch3oh
• kwas winowy
378,5 1 (100-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 75,7 1 (2Θ galonami) metanolu i 3,7 kg (11,4 mola) produktu z etapu 5, (to jest wolnej zasady). Zawiesinę ogrzewano do 6Θ°Τ' i wprowadzono 1,7 kg (11,4 mola) kwasu D-(-)-winowego. Powstały roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (65°) przez 3 godziny z utworzeniem zawiesiny. Zawiesinę ochłodzono do 35°C, przesączono na 3Θ filtrze Lapp i przemyto 3,785 1 (1 galonem) metanolu. Mokre substancje stałe wprowadzono do 100-galonowego wyłożonego szkłem reaktora z 37,85 1 (1Θ galonami) metanolu.. Zawiesinę mieszano przez 18 godzin w temperaturze 25°C. Zawiesinę przesączono na 3Θ filtrze Lapp i przemyto 7,57 1 (2 galonami) metanolu. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 5C°C otrzymano 2,7 kg (1Θ1%) przedstawionego powyżej produktu (to jest soli kwasu winowego wolnej zasady (R-(+)-enancjomer)). Tę substancję oczyszczono w następujący sposób: 378,5 1 (1ΘΘ-galonowy) wyłożony szkłem reaktor napełniono 4Θ,12 1 (1Θ,6 galona) metanolu i 2,67 kg (5,6 mol) powyższej soli kwasu winowego. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia (8Θ© przez 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do 30°C, na 30 filtrze Lapp i przemyto 4 galonami metanolu. Po osuszeniu na powietrzu w temperaturze 5Q°C, otrzymano 2,Θ5 kg (76,7%) powyżej przedstawionego produktu (to jest soli kwasu winowego i wolnej zasady).
kwas winowy
185 603
55-litrową kadź nalgenową napełniono 30 litrami wody i 1056 g (12,6 mol) sodu w temperaturze 20°C. Do powstałego roztworu wprowadzono 2,0 kg (4,2 mol) produktu z etapu 6 (to jest soli kwasu winowego i wolnej zasady). Zawiesinę mieszano przez 4 godziny, przy czym występowało silne pienienie. Po zakończeniu pienienia, zawiesinę przesączono na 32 cm lejku i przemyto 3,785 1(1 galonem) wody. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 50°C, otrzymano 1,28 kg (93,5%) przedstawionego powyżej produktu (to jest wolnej zasady).
Etap 8
22-litrową kolbę napełniono Υ2.Ί7 g (3,9 mol) produktu z etapu 7 i 14 litrami wody. Zawiesinę ogrzano do 30°C i dodano 375 g (3,9 mol) kwasu metanosulfonowego. Powstały roztwór ogrzano do 60°C, oczyszczono przez przesączenie przez celit i przemyto 2 litrami wody. Przesącz bez zawiesiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 6 litrów. Zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i granulowano przez 1 godzinę. Produkt przesączono na 18 lejku filtracyjnym i przemyto 635 ml wody bez zawiesiny. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze 25°C przez 18 godzin, otrzymano 1646 g (88%) przedstawionego powyżej produktu (to jest trihydratu mesylanu).
185 603
CN
LU
185 603
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanolu.
- 2. Środek farmaceutyczny do leczenia u ssaka zaburzenia wybranego spośród zaburzeń degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego, takich jak udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, epilepsji, lęku, niedokrwienia mózgowego, skurczów mięśni, wielozawałowego otępienia, urazu mózgu, bólu, otępienia' związanego z AIDS, hipogłikemii, migreny, stwardnienia zanikowego bocznego, uzależnienia od leków i alkoholu, objawów wycofania leków i alkoholu, stanów psychotycznych i nietrzymania moczu zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-1 -propanolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US223895P | 1995-08-11 | 1995-08-11 | |
| PCT/IB1996/000592 WO1997007098A1 (en) | 1995-08-11 | 1996-06-20 | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325050A1 PL325050A1 (en) | 1998-07-06 |
| PL185603B1 true PL185603B1 (pl) | 2003-06-30 |
Family
ID=21699847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325050A PL185603B1 (pl) | 1995-08-11 | 1996-06-20 | Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008233A (pl) |
| EP (1) | EP0843661B1 (pl) |
| JP (1) | JP3099072B2 (pl) |
| KR (1) | KR100291882B1 (pl) |
| CN (2) | CN1198739A (pl) |
| AP (1) | AP755A (pl) |
| AR (1) | AR004676A1 (pl) |
| AT (1) | ATE215072T1 (pl) |
| AU (1) | AU710984B2 (pl) |
| BG (1) | BG63678B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610766A (pl) |
| CA (1) | CA2228752C (pl) |
| CO (1) | CO4750830A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296236B6 (pl) |
| DE (1) | DE69620191T2 (pl) |
| DK (1) | DK0843661T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2083A1 (pl) |
| ES (1) | ES2170857T3 (pl) |
| GT (1) | GT199600051A (pl) |
| HR (1) | HRP960372B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9802862A3 (pl) |
| IL (1) | IL122649A (pl) |
| IS (1) | IS1945B (pl) |
| MA (1) | MA23957A1 (pl) |
| NO (1) | NO310458B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ309134A (pl) |
| OA (1) | OA10664A (pl) |
| PE (1) | PE4898A1 (pl) |
| PL (1) | PL185603B1 (pl) |
| PT (1) | PT843661E (pl) |
| RO (1) | RO120134B1 (pl) |
| RS (1) | RS49521B (pl) |
| RU (1) | RU2140910C1 (pl) |
| SA (1) | SA96170171B1 (pl) |
| SK (1) | SK284209B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96104A1 (pl) |
| TR (1) | TR199800208T1 (pl) |
| TW (1) | TW495502B (pl) |
| UA (1) | UA59341C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997007098A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966760B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ290988B6 (cs) * | 1994-08-18 | 2002-11-13 | Pfizer Inc. | Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi |
| AU710984B2 (en) * | 1995-08-11 | 1999-10-07 | Pfizer Inc. | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin -1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| AU3676100A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for neuropathic pain |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| US6620830B2 (en) * | 2000-04-21 | 2003-09-16 | Pfizer, Inc. | Thyroid receptor ligands |
| YU27801A (sh) * | 2000-04-28 | 2003-04-30 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanola i korisnih intermedijera |
| YU27701A (sh) * | 2000-04-28 | 2003-04-30 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)1-propanola |
| IL154378A0 (en) * | 2000-08-16 | 2003-09-17 | Upjohn Co | Compounds for the treatment of addictive disorders |
| EP1186303A3 (en) * | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| IL145584A0 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nmda nr2b antagonists for treatment |
| UA73619C2 (en) * | 2000-12-13 | 2005-08-15 | Pfizer Prod Inc | Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment |
| DK1437353T3 (da) * | 2001-10-19 | 2007-08-06 | Toyama Chemical Co Ltd | Alkyletherderivater eller deres salte |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| CN103936690B (zh) | 2005-10-25 | 2016-06-08 | 盐野义制药株式会社 | 氨基二氢噻嗪衍生物 |
| EP2151435A4 (en) | 2007-04-24 | 2011-09-14 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| KR20100017255A (ko) | 2007-04-24 | 2010-02-16 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체 |
| NZ589590A (en) | 2008-06-13 | 2012-05-25 | Shionogi & Co | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity |
| US8703785B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity |
| AU2010328975B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-01-22 | Shionogi & Co. Ltd. | Oxazine derivative |
| WO2012057247A1 (ja) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体 |
| AU2011321427A1 (en) | 2010-10-29 | 2013-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
| TW201247635A (en) | 2011-04-26 | 2012-12-01 | Shionogi & Co | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them |
| US9540359B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-01-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity |
| CN106715435B (zh) | 2014-09-15 | 2019-10-01 | 卢郡控股(开曼)有限公司 | 作为nr2b nmda受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物 |
| US20180271869A1 (en) * | 2014-09-22 | 2018-09-27 | Jie Liu | Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders |
| EP3253761A4 (en) | 2015-02-04 | 2018-06-20 | Rugen Holdings (Cayman) Limited | 3,3-difluoro-piperidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists |
| JP6876625B2 (ja) | 2015-06-01 | 2021-05-26 | リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド | Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物 |
| US11000526B2 (en) | 2016-11-22 | 2021-05-11 | Rugen Holdings (Cayman) Limited | Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5272160A (en) * | 1989-05-17 | 1993-12-21 | Pfizer Inc | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| SK232890A3 (en) * | 1989-05-17 | 1998-11-04 | Pfizer | 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof |
| CZ290988B6 (cs) * | 1994-08-18 | 2002-11-13 | Pfizer Inc. | Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi |
| AU710984B2 (en) * | 1995-08-11 | 1999-10-07 | Pfizer Inc. | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin -1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate |
-
1996
- 1996-06-20 AU AU59084/96A patent/AU710984B2/en not_active Ceased
- 1996-06-20 UA UA98020673A patent/UA59341C2/uk unknown
- 1996-06-20 KR KR1019980700989A patent/KR100291882B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 NZ NZ309134A patent/NZ309134A/en unknown
- 1996-06-20 CN CN96195649A patent/CN1198739A/zh active Pending
- 1996-06-20 CA CA002228752A patent/CA2228752C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 JP JP09509083A patent/JP3099072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 US US09/011,426 patent/US6008233A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 RU RU98102116A patent/RU2140910C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 EP EP96916266A patent/EP0843661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 PL PL96325050A patent/PL185603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 CN CNA031584969A patent/CN1615861A/zh active Pending
- 1996-06-20 TR TR1998/00208T patent/TR199800208T1/xx unknown
- 1996-06-20 DK DK96916266T patent/DK0843661T3/da active
- 1996-06-20 ES ES96916266T patent/ES2170857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 HU HU9802862A patent/HUP9802862A3/hu unknown
- 1996-06-20 CZ CZ0039098A patent/CZ296236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 BR BR9610766A patent/BR9610766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-20 IL IL12264996A patent/IL122649A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 SK SK166-98A patent/SK284209B6/sk unknown
- 1996-06-20 RO RO98-00231A patent/RO120134B1/ro unknown
- 1996-06-20 WO PCT/IB1996/000592 patent/WO1997007098A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-20 PT PT96916266T patent/PT843661E/pt unknown
- 1996-06-20 DE DE69620191T patent/DE69620191T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 AT AT96916266T patent/ATE215072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-24 TW TW085107571A patent/TW495502B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 GT GT199600051A patent/GT199600051A/es unknown
- 1996-07-23 SA SA96170171A patent/SA96170171B1/ar unknown
- 1996-08-06 PE PE1996000587A patent/PE4898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-07 AR ARP960103904A patent/AR004676A1/es unknown
- 1996-08-07 TN TNTNSN96104A patent/TNSN96104A1/fr unknown
- 1996-08-07 DZ DZ960127A patent/DZ2083A1/fr active
- 1996-08-07 MA MA24335A patent/MA23957A1/fr unknown
- 1996-08-08 AP APAP/P/1996/000856A patent/AP755A/en active
- 1996-08-08 ZA ZA9606760A patent/ZA966760B/xx unknown
- 1996-08-09 HR HR960372A patent/HRP960372B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 CO CO96042164A patent/CO4750830A1/es unknown
- 1996-08-09 RS YU46196A patent/RS49521B/sr unknown
-
1997
- 1997-12-30 IS IS4643A patent/IS1945B/is unknown
-
1998
- 1998-02-10 NO NO19980574A patent/NO310458B1/no unknown
- 1998-02-10 OA OA9800021A patent/OA10664A/en unknown
- 1998-02-27 BG BG102289A patent/BG63678B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185603B1 (pl) | Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny | |
| PL179448B1 (pl) | Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL | |
| RU2203888C2 (ru) | Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола | |
| EP1785415B1 (en) | Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| MXPA98001149A (en) | Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi | |
| MXPA01004288A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)- 1-propanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070620 |