PL179448B1 - Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL - Google Patents
Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179448B1 PL179448B1 PL94315681A PL31568194A PL179448B1 PL 179448 B1 PL179448 B1 PL 179448B1 PL 94315681 A PL94315681 A PL 94315681A PL 31568194 A PL31568194 A PL 31568194A PL 179448 B1 PL179448 B1 PL 179448B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- fluorophenyl
- diol
- compound
- chroman
- Prior art date
Links
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 3- [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl] chroman-4,7-diol tartrate hydrate Chemical compound 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBKFYEQQVCUQGJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound OC1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 NBKFYEQQVCUQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-7-phenylmethoxychromen-2-one Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C(OC1=C2)=O)=CC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-7-phenylmethoxy-4h-chromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C(Br)(Br)CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N (1s,3r)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JQQWDYJWDCIVKQ-QUCCMNQESA-N (3r,4s)-3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound C1CN([C@H]2[C@H](C3=CC=C(O)C=C3OC2)O)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 JQQWDYJWDCIVKQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229950004696 flusalan Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Neuroochronne zwiazki chromano- lowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofeny- lo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7- -diolu, jego izomerów optycznych i farmace- utycznie dopuszczalnych soli. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są neuroochronne związki chromanolowe, a zwłaszcza neuroochronny (przeciwniedokrwieniowy i blokujący receptor pobudzających aminokwasów) 3R*4S*-3- [4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diol, j ego enancjomery, izomery optyczne (+) i (-) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki te są stosowane w leczeniu urazów głowy, udaru łub chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego (CNS) takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i inne stany związane z blokowaniem receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA).
Pobudzające aminokwasy stanowią ważną grupę neuromediatorów, które uczestniczą w pobudzającej neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym. Kwas glutaminowy i kwas asparaginowy stanowią dwa endogenne ligandy, które uaktywniają receptory pobudzających aminokwasów (EAA). Istnieją dwa typy receptorów EAA, jonotropowe i metabotropowe, różniące się charakterem przenoszenia sygnału. Istnieją co najmniej 3 różne jonotropowe receptory EAA określane przez selektywnych agonistów, którzy uaktywniają każdy typ: NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy), AMPA (kwas 2-amino-3-(5-metylo-3-hydroksyizoksazol-4-ilo)propanowy) i kwas kaininowy. Jonotropowe receptory EAA połączone są z kanałami jonowymi przepuszczalnymi dla sodu oraz, w przypadku receptorów NMDA, dla wapnia. Receptory metabotropowe związane z hydrolizą fosfoinozytydu poprzez białko G związane z błoną, są uaktywniane przez kwas kwiskwalinowy, kwas ibotenowy i kwas (1S,3R)-1-aminocyklopentano-1,3-dikarboksylowy.
Receptor NMDA jest makrocząsteczkowym kompleksem obejmującym szereg różnych miejsc wiązania, które tamują wejście do kanału jonowego przepuszczalnego dla jonów sodowych i wapniowych. Hansen i Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev., 10, 55-94 (1990). Występują miejsca wiązania dla kwasu glutaminowego, glicyny i poliamin, oraz miejsce wewnątrz kanału jonowego, w którym związki takie jak fenoklidyna (PCP) wywierają swoje działanie antagonizujące.
179 448
Konkurencyjnymi antagonistami NMDA są związki, które blokują receptor NMDA oddziaływując z miejscem wiązania glutaminianu. Zdolność określonego związku do konkurencyj nego wiązania z glutaminianowym receptorem NMDA można oznaczyć przeprowadzając test wiązania radioligandu. Patrz Murphy i inni, Brit. J. Pharmacol. 95, 932-938 (1988). Antagonistów można odróżnić od agonistów przeprowadzając test klinu korowego szczura. Patrz Harrison i Simmonds, British J. Phannacol., 84,381-391 (1984). Do przykładowych konkurencyjnych antagonistów NMDA należy kwas D-2-amino-5-fosfonopentanowy (D-AP5) i kwas D-2-amino-7-fosfonoheptanowy, Schoepp i inni, J. Neur, Transm., 85, 131-143 (1991).
Antagoniści neurotransmisji receptorów NMDA sąprzydatnymi środkami terapcutycznymi w leczeniu zaburzeń neurologicznych. W patencie U SA nr 4 902695 ujawniono szereg konkurencyjnych antagonistów NMDA przydatnych w leczeniu zaburzeń neurologicznych, w tym epilepsji, udaru, niepokoju, niedokrwienia mózgu, skurczy mięśni oraz zaburzeń neurozwyrodnieniowych takich jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona. Patent USA nr 4 968 878 dotyczy drugiej serii konkurencyjnych, antagonistów receptora NMDA przydatnych w leczeniu podobnych zaburzeń neurologicznych i zaburzeń neurozwyrodnieniowych. Patent USA nr 5 192 751 dotyczy sposobu leczenia nietrzymania moczu u ssaków, obejmującego podawanie skutecznej ilości konkurencyjnego antagonisty NMDA.
Antagoniści NMDA są także przydatnymi środkami terapeutycznymi o działaniu przeciwdrgawkowym, uspokajającym, zwalniającym mięśnie i przeciwpsychotycznym; J. Lehmann, The NMDA Receptor, Drugs of the Future, 14, nr 11 1059 (1989). Doniesiono także, że antagoniści NMDA sąprzydatni w leczeniu migreny (Can. J. Neurol. Sci. 19 (4), 487,1992), uzależnienia lekowego (Science, 251, 85, 1991) oraz zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z AIDS (PIPS 11, 1,1990).
W równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916 130 (zgłoszenie patentowe europejskie nr 0 441 506 A3 z 24 stycznia 1991) ujawniono związki neuroochronne o wzorze
w którym A i B tworzą razem grupę -CH2CH2- albo każdy z A i B oznacza H;
X oznacza CH2 lub O;
XI oznacza H lub OH;
Z oznacza H, F, Cl, Br lub OH;
Z1 oznacza H, F, Cl, Br lub (CrC3) alkil;
n równe jest 0 lub 1; a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 6;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ifenprodil jest racemicznym. tak zwanym dl-erytro związkiem o względnym wzorze stereochemicznym
HO
dostępnym w handlu jako środek obniżający ciśnienie, którą to własciwość wykazuje szereg związków pokrewnych; Carron i inni, patent USA nr 3 509 164; Carron i inni Drag Res., 21,
179 448
1991-1999 (1971). Ostatnio wykazano, że ifenprodil wykazuje także działanie przeciwniedokrwieniowe i blokuje receptor pobudzających aminokwasów; Gotti i inni, J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1211-21 (1988); Carter i inni, loc. cit., 1222-32 (1988). Patrz także publikowane zgłoszenie patentowe europejskie nr 322 361 i patent francuski nr 2546166. Celem spełnionym przez wynalazek było znalezienie związków wykazujących w zadowalającym stopniu działanie neuroochronne, przy równoczesnym obniżonym lub mało znaczącym działaniu obniżającym ciśnienie.
Doniesiono, że pewne strukturalnie zbliżone 1-fenylo-3-(4-arylo-4-acyloksypiperydyno)- 1-propanole sąprzydatnejako środki przeciwbólowe, patent USA nr 3 294 804; a l-[4-(amino i hydroksy-alkilo)fenylo]-2-(4-hydroksy-4-tolilopi-perazyno)-1-alkanole i alkanony wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwnadciśnieniowe, psychotropowe lub przeciwzapalne, japoński Kokai 53-2 474 (CA 98:43498y; Derwent Abs. 14858A) oraz 53-59 675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).
Przedmiotem wynalazku są neuroochronne związki chromanolowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4- fl uorofenylo)-4-h^-droksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu, które można przedstawić wzorem I
jego enancjomer, izomerów optycznych (+) i (-) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Kompozycje te wykazują wyjątkową aktywność przy stosowaniu doustnym.
Związki według wynalazku blokująmiejscareceptoraNMDA u ssaków wymagających takiego blokowania, przez podawanie takiemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Związki te używane są do leczenia choroby lub stanu u ssaków, która to choroba lub stan mogąbyć leczone przez blokowanie miejsc receptora NMDA, przez podawanie takiemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Do chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego, udar i otępienie po wielu zawałach.
Do innych chorób łub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona, epilepsj a i stwardnienie zanikowe boczne.
Do dodatkowych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy ból, otępienie związane z AIDS, stany psychotyczne, uzależnienie lekowe, migrena, hipoglikemia i stany lękowe.
Do jeszcze innych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy nietrzymanie moczu.
Do kolejnych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy niedokrwienie związane z operacją ośrodkowego układu nerwowego (CNS), operacją na otwartym sercu oraz jakąkolwiek inną czynnością, w której odgrywa rolę działanie układu sercowo-naczyniowego.
Neuroochronne chromanole o wzorze (I) łatwo wytwarza się w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916 130, które wprowadza się jako źródło literaturowe.
179 448
Związki według wynalazku dogodnie wytwarza się w reakcji odpowiednio chronionego
7-hydroksychromanonu, np. 7-benzyloksychromanonu z bromem, w reakcji odpowiednio chronionego 7-hydroksychromanonu, np. 7-benzylok.sychromanonu z bromem, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, prowadzącej do 7-benzyloksy-3,3-dibromochromanonu.
Związek dibromowy poddaje się następnie reakcji z 2 równoważnikami molowymi
4-(4-fluorofen_vlo)-4-^hydroksypiperydyny uzyskując 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromenon. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności zasady, zwykle aminy trzeciorzędowej, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak etanol lub acetonitryl. W razie potrzeby reakcję można katalizować dodając do 1 równoważnika molowego jodku. Temperatura nie ma większego znaczenia, z tym że nie powinna być na tyle wysoka, aby doprowadzić do niepożądanego rozkładu. Zazwyczaj odpowiedniajest temperatura w zakresie od temperatury otoczenia do 100°C.
Chromenon uzyskany w sposób opisany powyżej redukuje się do chromanolu stosując zwykłe wodorkowe środki redukujące, np. NaBH4, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak metanol lub etanol, zazwyczaj w temperaturze otoczenia lub nieznacznie podwyższonej .
W końcowym etapie grupę chroniącą, np. benzyloksylową, usuwa się znanymi sposobami, np. przez uwodornienie katalityczne, uzyskując związek (I).
W razie potrzeby związek (I) można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Określenie ..farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do zwykłych soli addycyjnych z kwasami oraz soli kationowych. I tak związki o wzorze (I) zawierają grupę aminową o charakterze zasadowym i w związku z tym mogą tworzyć takie sole. Do soli tych należy, ale nie wyłącznie, sól z HC1, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3S03H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, kwas glukonowy, kwas winowy, kwas maleinowy i kwas bursztynowy. Wytwarza się je zazwyczaj znanymi sposobami, np. łącząc związek o wzorze (I) z co najmniej jednym molowym równoważnikiem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek o wzorze (I) zawiera fenolową grupę hydroksylową i może tworzyć również sole kationowe (np. Na, K itp.) określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje również takie sole. Sole te również wytwarza się znanymi sposobami, np. łącząc fenolowy związek o wzorze (I) z jednym molowym równoważnikiem NaOH lub KOH w odpowiednim rozpuszczalniku.
Związki o wzorze (I) zawieraj ądwa asymetryczne atomy węgla, co odpowiada dwóm racematom i 4 związkom optycznie czynnym. Jedne z tych racematów stanowi wyżej wspomniany izomer cis, a drugi izomer trans. Według wynalazku izomer cis przeważa i stanowi korzystną postać. Każdy z tych racematów można rozdzielić na parę enancjomer ów poprzez diastereoizomeryczne sole addycyjne z optycznie czynnym kwasem. Można także diastereoizomeryczny alkohol przekształcić w odpowiednie diastereoizomeryczne estry lub uretany w reakcji z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalencyjnie połączone pochodne można rozdzielać w różny sposób (np. chromatograficznie, przez krystalizację itp.). Diastereoizomeryczne estry wytwarza się z alkoholu i optycznie czynnego kwasu znanymi sposobami, zazwyczaj obejmującymi uaktywnianie kwasu, np. w postaci chlorku kwasowego, mieszanego bezwodnika lub chloromrówczanu alkilu, albo stosowanie środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid. Po rozdzieleniu uzyskanych estrów diastereoizomerycznych, np. metodami chromatograficznymi, hydrolizuje się je w zwykły sposób, np. wodnym roztworem kwasu lub zasady, uzyskując enancjomeryczne, optycznie czynne związki alkoholowe o wzorze (I). Do korzystnych związków według wynalazku należą izomery (±)-cis i (+)-cis. Szczególnie korzystnym związkiem jest hydrat etanolami winianu PNdRAS^-fAidfnuorofenylofd-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu.
179 448
Materiały wyjściowe i odczynniki niezbędne w syntezie związków według wynalazku są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami podanymi w literaturze lub podanymi poniżej w przykładowych syntezach.
Związki według wynalazku o powyższym wzorze (I) wykazują selektywne działanie neuroochronne, związane ich aktywiościąprzeciwniedokrwiemowąi zdolnością do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów, przy równoczesnym obniżonym lub nieznacznym działaniu obniżającym ciśnienie. Działanie przeciwniedokrwieniowe związków według wynalazku określa się jednym lub kilkoma sposobami opisanymi szczegółowo przez Gottiego i innych oraz Cartera i innych, supra, albo innymi podobnymi sposobami. Zdolność związków według wynalazku do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów oznaczyć można na podstawie ich zdolności do blokowania wywołanego przez kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) podwyższenia poziomu c w móżdżkach niemowlęcych szczurów Wistar, zgodnie z następującą procedurą. Móżdżki z dziesięciu 8-14 dniowych szczurów Wistar szybko wycięto i umieszczono w 4°C w buforze Krebsa/wodorowęglan, pH 7,4, po czym pocięto na kawałki 0,5 x 0,5 mm stosując rozdrabniacz do tkanek Mcllvain (The Nickle Laboratory Engineering Col, Gomshall, Surrey, Anglia). Uzyskane kawałki móżdżka przeniesiono do 100 ml buforu Krebsa/wodorowęglan w 37°C napowietrzanego w sposób ciągły mieszaniną 95:5 O2CO2. Kawałki móżdżka inkubowano w takich warunkach przez 90 minut z trzykrotną wymianąbuforu. Następnie bufor dekantowano, tkankę odwirowywano (1 minuta, 3200 obrotów/minutę) i ponownie zawieszano w 20 ml buforu Krebsa/wodorowęglan. Z kolei pobierano porcje po 250 μ (około 2 mg) i umieszczano je w 1,5 ml probówkach mikrowirówki. Do probówek dodawano 10 μΐ badanego związku w postaci roztworu bazowego, a po inkubowaniu przez 10 minut wprowadzano 10 μ]
2,5 mM roztworu NMDA w celu zainicjowania reakcji. Ostateczne stężenie NMDA było 100 pM. Do próbek kontrolnych nie dodawano NMDA. Probówki inkubowano przez, 1 minutę w 37°C wytrząsając je w łaźni wodnej, po czym dodano 750 pl roztworu 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA, w celu przerwania reakcji. Probówki umieszczono natychmiast we wrzącej wodzie na 5 minut. Zawartość każdej probówki poddawano obróbce ultradźwiękami przez 15 s w aparacie nastawionym na poziom mocy 3. Pobrano porcję 10 μ i białko oznaczano metodąLowr/ego, Anal. Biochem. 100:201-220(1979). Probówki odwirowywano (5 minut, 10 000 xg), pobierano 100 μ supematantu i zawartość cyklicznego GMP (cGMP) oznaczano wykonując test cGMP z New England Nuclear (Boston, Massachusetts) w sposób podany przez producenta. Wyniki przedstawiano jako pmole powstałego cGMP na mg białka. Niepożądane działanie obniżające ciśnienie oznaczano znanymi sposobami, np. sposobem Carrona i innych, wspomnianym powyżej.
Inny i korzystny sposób oceny działania neuroochronnego opisali Ismail A. Shalaby i inni, J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260,925 (1992), który wprowadza się jako źródło literaturowe. Sposób ten opisano poniżej.
Hodowla komórek. Komórki hipokampu 17-dniowego płodu szczura (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) hodowano na płytkach do hodowli PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) przez 2-3 tygodnie w ośrodku hodowli zawierającym surowicę (minimalny podstawowy ośrodek z niepodstawowymi aminokwasami, zawierający 2 mM glutaminy, 21 mM glukozy, penicylinę/streptomycynę (po 5000 U), 10% płodowej surowicy bydlęcej (dni 1-7) oraz 10% surowicy końskiej (dni 1-21) (Choi i inni, 1987). Komórki wysiano na płytkach microtiter o 96 studzienkach o gęstości 80 000 komórek/studzienkę lub na płytkach do hodowli o 24 studzienkach w gęstości 250 000 komórek/studzienkę. Hodowle prowadzono w 37°C w nawilżalnym inkubatorze CO2 do hodowli tkanek w atmosferze 5% CO2-95% powietrza. Proliferację nieneuronowych komórek regulowano dodając 20 mM urydyny i 20 pM 5-fluoro-2-dezoksyurydyny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) w dniach 6-8 (Martin i inni, 1990). Ośrodki hodowli zmieniano co 2-3 dni stosując świeże roztwory podstawowe.
179 448
Toksyczność glutaminianowa. Hodowle oceniano pod względem toksyczności glutaminianowej 2-3 tygodnie po wysianiu. Ośrodki hodowli usuwano, po czym komórki przemywano dwukrotnie CSS (Choi i inni, 1989) o następującym składzie (stężenie milimolowe): NaCl 120; KCl 5,4; MgCl2 0,8; CaCl2 1,8; glukoza 15; kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy 25 mM (pH 7,4). Hodowle poddawano następnie przez 15 minut (37°C) działaniu glutaminianu w różnym stężeniu. Po inkubacji hodowle przemywano 3 razy CSS bez glutaminianu i dwukrotnie świeżym ośrodkiem hodowli bez surowicy. Hodowle inkubowano przez 220-24 godziny w ośrodku hodowli bez surowicy. Leki dodawano 2 minuty przed i podczas 15-minutowego działania glutaminianu. W pewnych doświadczeniach leki dodawano w różnych odstępach czasu po ekspozycji glutaminianowej i w ciągu następnych 20-24 godzin.
Żywotność komórek oceniano rutynowo 20-24 godziny po wystawieniu na działanie ekscytotoksyny mierząc aktywność enzymu cytosolicznego LDH (Koh i Choi, 1987; Wróblewski i LaDue, 1955). Aktywność LHD oznaczano dla ośrodków hodowli z każdej z 96 studzienek na płytkach microtiter. Próbkę 50 pl ośrodka dodawano do takiej samej objętości buforu z fosforanu sodowego (0,1 M, pH 7,4) zawierającego 1,32 mM pirogronian sodowy i 2,9 mM NADH. Absorbancję przy 340 nm pełnej mieszaniny reakcyjnej z każdej z 96 studzienek rejestrowano co 5 s przez 2 minuty w automatycznym spektrofotometrycznym czytniku płytek microtiter (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Szybkość zmian absorbancji wyliczaną automatycznie za pomocą programu IBM SOFTmax (wesja 1.01; Molecular Devices) przyjmowano jako wskaźnik aktywności LDH.
Morfologiczną ocenę żywotności komórek neuronalnych wykonywano metodą mikroskopii z kontrastem fazowym. Płytki do hodowli z 96 studzienkami nie pozwalają uzyskać obrazu o dobrym kontraście faz, tak że w celu zastosowano płytki z 24 studzienkami. Ilościowo oceniono, że obydwie hodowle na płytkach są w równym stopniu wrażliwe na toksyczność glutaminianowąwykazując 2-3 krotny wzrost aktywności LDH w 24 godziny po ekspozycji na 0,1-10 mM glutaminian.
Odczynniki. DTG otrzymano z Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), a haloperidol z Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Sperminę uzyskano z Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Surowicę końskąi płodową bydlęcą dostarczył Hyclone (Logan, UT). Ośrodek hodowli, glutaminę i penicylinę/streptomycynę dostarczyła Gibco Co. (Grand Island, NY).
Analiza danych. Neurotoksyczność oznaczano ilościowo mierząc aktywność LDH w ośrodkuhodowli 20-24 godziny po ekspozycji glutaminianowej. Wyjściowe doświadczenia potwierdziły opublikowane dane, że występuje korelacja między wzrostem aktywności LDH w ośrodku hodowli oraz rozpadem i degeneracją neuronów (Koh i Choi, 1987). W związku z tym, że rzeczywiste poziomy LDH są różne dla różnych hodowli, wyniki przedstawiono rutynowo w odniesieniu do sąsiednich studzienek na tej samej płytce do hodowli, do których dodano bufor. Aby uzyskać wskaźnik aktywności LDH dla hodowli poddanych działaniu glutaminianu i leku wielkości LDH dla hodowli kontrolnych odejmowano od wielkości dla grup poddawanych obróbce. Wyniki przy dodawaniu leku wyrażano jako procent wzrostu LDH wywołanego przez 1 mM glutaminian (lub NMDA) dla każdego doświadczenia. Stężenia antagonistów NMDA niezbędne do zmniejszenia o 50% wzrostu LDH wywołanego przez ekscytotoksyny (IC50) wyliczano przeprowadzając logaiytmiczną. analizę probitów z uśrednionych wyników trzech niezależnych doświadczeń. Różne grupy poddawane obróbce porównywano z wykorzystaniem testu t z dwoma końcami.
Takie selektywne działanie neuroochronne, przeciwniedokrwieniowe i blokujące receptor pobudzających aminokwasów świadczy o przydatności związków według wynalazku w leczeniu zwyrodnieniowych zaburzeń CNS (ośrodkowego układu nerwowego), takich jak udar oraz choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, bez równoczesnego potencjalnego powodowania znaczącego niepożądanego spadku ciśnienia krwi. W ustrojowym leczeniu takich chorób neuroochronną ilością związków o wzorze (I) dawka wynosi zazwyczaj około
179 448
0,02-10 mg/kg/dzień (1 -500 mg/dzień dla typowego człowieka o wadze 50 kg), podawanajednorazowo lub w podzielonych dawkach, niezależnie od sposobu podawania. Zasadniczo korzystne jest podawanie doustne. Jednakże jeśli pacjent nie może przełykać, albo wchłanianie po podaniu doustnym jest z innego powodu utrudnione, korzystny będzie sposób podawania pozajelitowy (domięśniowy, dożylny) lub miejscowy.
Związki według wynalazku zazwyczaj podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (I) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje takie zazwyczaj przyrządza się w typowy sposób stosując stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki odpowiednie do pożądanego sposobu podawania: przy podawaniu doustnym w postaci tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granulek, proszków itp.; przy podawaniu pozajelitowym w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin itp.; przy podawaniu miejscowym w postaci roztworów, płynów, maści, balsamów itp.
Podawanie doustne jest korzystne, a biodostępność stanowi istotny parametr w doborze związków szczególnie przydatnych jako antagoniści NMDA.
Przykład kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
Roztwór do podawania doustnego przygotowano rozpuszczając związek chromanolowy (3R*4S*-3-|4-(4-fliKKofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-y'lo]chromano-4,7-diol) - 10 mg w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego; następnie dodano stały kwas winowy do uzyskania pH 3,5.
Tak przygotowany roztwór był gotowy do podawania bezpośrednio pacjentowi doustnie.
Przygotowany roztwór do podawania doustnego podawano szczurom i po 30 minutach mierzono stopień katalepsji.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według chromanolowe według wynalazku są bardziej skuteczne w dawce doustnej niż znane związki ze stanu techniki do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów bez powodowania równoczesnego potencjalnego znaczącego, niepożądanego spadku ciśnienia krwi. W leczeniu ustrojowym neurochronną ilością związku chromanolowego jest dawka około 0,02 - 10 mg/kg/dzień (1-500 mg/dzień dla człowieka o wadze 50 kg).
Biodostępność można ocenić sposobem opisanym przez Schmidta i Bubsera (Pharmacol. Biochem. Behavior, 1989, 32, 621), w którym mierzy się zdolność doustnej dawki badanego związku do odwracania katalepsji wywołanej przez haloperidol.
Samcom szczura Sprague-Dawley (Interfauna, Tutlingen, RFN) wstrzyknięto dootrzewnowo (IP) 0,5 mg/kg haloperidolu (roztwór do iniekcji z ampułek, Jansen, Neuss (RFN) w celu wywołania nmiarkowanego stopnia katalepsji. Równocześnie podawano doustnie związek o wzorze (I) w obojętnym nośniku lub sam obojętny nośnik. Roztwór do podawania doustnego przygotowywano rozpuszczając związek w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego.' Stały kwas winowy dodawano do uzyskania pH 3,5. 30 minut po traktowaniu u każdego szczura zmierzono stopień katalepsji. 3 testy można przeprowadzić w następującej kolejności:
1) umieszczenie obydwu przednich nóg na poziomym pręcie 9 cm nad powierzchnią
2) umieszczenie jednej przedniej nogi na podium (na wysokości 3 cm)
3) powieszenie na pionowej siatce z drutu.
Mierzy się przedział czasowy od umieszczenia łap do zaobserwowania pierwszego ruchu jednej z nich (zstępujące utajenie) przez co najwyżej 180 s.
Różnice między grupami analizuje się z wykorzystaniem dwukońcówkowego testu U Manna-Whitneya. Wielkość p <0,05 uważa się za oznakę znaczącej różnicy między grupami.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze (I) jest wyraźnie skuteczniejszy w dawce doustnej niż inne związki opisane w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916130.
Porównanie działania biologicznego związków według wynalazku ze znanymi o analogicznej budowie (katalepsja odwracalna - zapadanie w śpiączkę)
179 448
| Numer przykładu | Wzór | Katalepsja odwracalna EDS0(mg/kg,po) |
| Przykład 3 z EP0441506 | ®H OH | 10.0 |
| Przykład 1 z PCT/IB94/00365 (p. 315681) | SH | 1.0 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady nie ograniczające jego istoty.
Syntezy i przykłady
Wszystkie reakcj e w warunkach niewodnych prowadzono w atmosferze azotu, dla wygody oraz zazwyczaj w celu uzyskania maksymalnych wydajności. Wszystkie rozpuszczalniki/rozcieńczalniki suszono w znany sposób lub sprowadzano w postaci wysuszonej. Widma NMR rej estrowano przy 250 lub 300 MHz podając wyniki w ppm. Jako rozpuszczalnik NMR stosowano CDCl3, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Synteza 1. Wytwarzanie 7-henz.yloksychromanonu
Mieszaninę 7-hydroksychromanonu (10,0 g, 61 mmoli), bromku benzylu (7,6 ml, 64 mmole) i węglanu potasu (16,5 g, 120 mmoli) w acetonie (250 ml) łagodnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schłodzono i przesączono przez celit. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując brązową substancję stałą. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 12,63 g (81%) 7-henzyloksychromanonu w postaci brązowych kryształów o temperaturze topnienia 99-102°C; nMr 8 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 6,66 (dd, J=2,4,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Analiza:
wyliczono dla C16H14O3: C 75,58 H 5,55 stwierdzono: C 75,44 H 5,58.
Synteza 2: Wytwarzanie 7-henzyloksy-3,3-dihlΌmochr))manonu
Do zawiesiny 7-henzyloksychromanonu (12,63 g, 49,7 mmola) w tetrachlorku węgla (200 ml) i octanie etylu (100 ml) dodano roztwór bromu (5,38 ml, 104,4 mmola) w tetrachlorku węgla (100 ml) w ciągu 20 min. Klarowny czerwony roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut, po czym bromow-Odór odpędzono z mieszaniny reakcyjnej w strumieniu azotu. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką; następnie wysuszono go nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując olej, który powoli zestalił się. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 15,73 g (76%)
7-henzyloksy-3,3-dihromochromanonu w postaci różowych kryształów o temperaturze topnienia 89-90°C; NMR8 7,96 (d, J=9 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 6,79 (dd, J = 2,4,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,71 (s, 2H).
Analiza:
wyliczono dla C16H 12Br203: C 46,64 H 2,94 stwierdzono: C 46,62 H 2,96.
179 448
Przykład 1. Wytwarzanie 3R*4S* 3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu
Mieszaninę 7-benzyloksy-3,3-dibromochromanonu (54,7 g, 133 mmole), 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyny (52,0 g, 266 mmoli) i trietyloaminy (38 ml, 270 mmoli) w acetonitrylu (2,5 litra) mieszano 16 godzin w temperaturze otoczenia. Wytrącony żółty osad odsączono, przemyto dokładnie wodą i eterem, po czym wysuszono na powietrzu. Wydajność 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromenonu wyniosła 55,4 g (93%), przy czym nadawał się on do stosowania bez dalszego oczyszczania. Próbkę rekrystalizowano z mieszaniny etanol/tetrahydrofuran temperatura topnienia 220-221°C; NMR DMSOd687,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56-7,40 (m, 8H), 7,18-7,08 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,55-3,35 (m, 1H, częściowo przesłonięty przez wodę z rozpuszczalnika NMR), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,71 (br t, J = 13,7 Hz, 2H).
Analiza:
wyliczono dla C27H24FNO4: C 72,80 H 5,43 N3J4 stwierdzono: C 72,83 H 5,82 N 2,82.
Do zawiesiny 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromenonu (8,24 g, 18,5 mmola) w etanolu (400 ml) i tatrahydrofuranie (600 ml) dodano borowodorek sodowy (7,0 g, 185 mmoli). Mieszaninę reakeyjnąmieszano przez, noc. Dodano więcej borowodorku sodowego (7,0 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano 3 dni. Dodano wodę i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Wytrącony osad oddzielono i przemyto dokładnie wodą, a następnie eterem. Substancję stałą suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc uzyskując 5,01 g 60% 3R*4S*-7-benzyloksy-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chroman4-olu, który nadawał się do stosowania bez dalszego oczyszczania. Próbkę rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/chloroform - temperatura topnienia 194-195°C; NMR 8 7,56-7,30 (m, 8H), 7,06 (t ze sprzężeniem dalekiego zasięgu, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=3,5,10,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82 (brs, 1H), 3,11 (brd, J= 11,2 Hz, 1H), 2,92-2,71 (m, 4H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,54 (s, 1H).
Analiza:
wyliczono dla C20H22FNO4: C 72,14 H6,28 N 3J2 stwierdzono: C 72,15 H6,21 N 342.
Mieszaninę 3R*4S*-7-benzyloksy-3-[4-(4^-^:llu^orofenylo)-4-hydroksy-pipe^^^'d^^'n^1 -ylo]-chroman-4-olu (0,80 g, 1,78 mmola), 10% palladu na węglu (0,16 g), metanolu (40 ml) i kwasu octowego (0,8 ml) uwodorniano przez 8 godzin przy wyjściowym ciśnieniu 48,5 funtów/caP. Mieszaninę przesączono przez celit, po czym przesącz zatężono. Pozostałość mieszano intensywnie z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego przez 1 godzinę. Stały produkt odsączono, przemyto wodą i eterem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z etanolem otrzymano 0,35 g (54%) 3R*,4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn^1-ylo)chromano-4,7-diolu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 159-160°C; NMR DMSOd6 δ 7,55-7,47 (m, 2H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,3,8,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10-4,50 (br m z s przy 4,63, 3H), 4,23 (dd, J = 2,8,10,3 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,86 (br d, J - 10,7 Hz, 1H), 2,73-2,50 (m, 3H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,58 (br d, J = 13 Hz, 2H).
Analiza:
wyliczono dla C20H22FNO4 · 0,25 H2O
C 66,01 H 6,23 N3,85 stwierdzono: C 66,22 H 6,58 N 3,46.
Przykład 2. Wytwarzanie (+) enancjomeru 3R,4S-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu
Mieszaninę .3R*,4S*-7-benzydoksyw3-[4-(4fluorofen\do)-4--hy'droksy-piperydvn-1 -ylo]-chroman-4-olu (15,22 g, 33,86 mmola), N-tert-butoksykabonylo-L-proliny (14,65 g, 68,06 mmola), 4-dimetyloaminopirydyny (4,18 g, 34,21 mmola) i chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dime179 448 tyloaminopropylo)-karbodiimidu (13,10 g, 68,3 mmola) w chlorku metylenu łagodnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Fazy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując żółtąpiankę. Dodano eter izopropylowy (200 ml) i mieszaninę ogrzano na krótko do wrzenia. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Materiał nierozpuszczalny oddzielono i przemyto eterem izopropylowym uzyskując 9,62 g produktu. Materiał ten rekrystaaizowano z octanu etylu otrzymując 6,43 g (29%) (+) enancjomeru estru N-tert-butoksykarbonylo-L-proliny z 3R,4S-7-benzyloksy-3-[4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]-chroman-4-olu o temperaturze topnienia 200-200,5°C; [a]D =+100,0° c=0,345 (metanol).
Analiza:
wyliczono dla C37H43FN2O7: C 68,71 H <5,70 N 4,33 stwierdzono: C 68,36 H 6^8 N 4,57.
Należy podkreślić, że przesącz w eterze izopropylowym zawierał diastereoizomeryczny
N-tert-buioksykarbonylo-L-prolinowy· ester produktu, który można zastosować do wytwarzania odpowiedniego (-)-tytułowego produktu.
Produkt z powyższej reakcji (0,262 g, 0,405 mmola) dodano w 0°C do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,020 g, 0,527 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut. Reakcję przerwano dodając dekahydrat siarczanu sodowego, po czym mieszaninę wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono przez celit. Przesącz zatężono uzyskując białą substancję stałą, którą ucierano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,154 g (85%) (+)-enancjomeru 3R,4S-7-benzyloksy-3-[4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-piper^?d'yn^1-ylo]-chroman-4-ol o temperaturze topnienia 178-178,5°C; [a]D = +75,4° c=0,305 (metanol). NMR5 7,51-7,30 (m, 8H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4,8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3Hz, 1H), 4,36(dd,J = 3,3,10,5 Hz, 1H),4,13 (t, J= 10,4Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,11 (br d, J= 11,1Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 1H); 13C NMR δ 163,59,
160,05, 154,95, 143,73, 136,84,131,84,128,58,127,96,127,42,126,33,126,22,115,33,115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03, 62,46, 61,76, 60,71, 47,05, 45,09, 38,63.
Analiza:
wyliczono C27H28FNO4: C 72,14 H 6,28 N3,12 stwierdzono: C 77,35 H 6,45 N 3,12.
Mieszaninę produktu z powyższej reakcji (1,29 g, 2,87 mmola) i 10% palladu na węglu (0,27 g) w metanolu (65 ml) i kwasie octowym (1,3 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 (ciśnienie wyjściowe) przez 7,25 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono uzyskując olej. Do oleju dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (150 ml) i eter (50 ml), po czym uzyskaną mieszaninę intensywnie mieszano przez 15 minut. Wytrąconą białą substancję stałą oddzielono i wysuszono na powietrzu otrzymując 0,83 g (81%) (+) enancjomeru 3R,4S-3-[4-(4-iluc^rofenylo)-4^-^hydroksy-pipe^^'d^'n^1-ylo]-chromano, 7 diolu o temperaturze topnienia 165-166°C; [a]D = +85,60 c=0,430 (metanol); NMR DMSOd6 5 9,38 (brs, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,77 (s, 1H, 4,65 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 2,5,10,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,00 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,87 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,67 (q, J =
11,2 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 1,94 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,59 (br d, J = 13 Hz, 2H); ,3C NMR DMSOd6 5 162,41, 159,21, 158,17, 154,58, 146,42, 131,79, 126,88, 126,78, 115,92, 114,52, 114,24, 108,12, 101,83, 69,47, 62,74, 61,95, 61,45, 46,21, 45,82, 38,37, 38,28.
Analiza:
wyliczono C20H22FNO4 ·0,25 H^O:
C 66,01 H 6,23 N 3,85 stwierdzono: C 66,05 H 6,39 N 3,84.
179 448
Przykład 3. Wytwarzanie (-)-enancjomeru 4R,3S-3-[41^(^-^:fli^c^rofe^n^y^o)^^^^j7^roksypiperydvn-1 -ylo] -chromano-4,7-diolu
Tytułowy produkt otrzymano w sposób opisany w przykładzie 2 stosując N-tert-butoksykarbonylo-D-prolinę jako środek rozdzielający. Związki pośrednie i tytułowy produkt wykazywały następujące charakterystyki fizyczne:
(-)-enancjomer N-tert-butoksykarbonylo-D-prolinowego estru 4R,3 S-7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4^^^y^roksy-piper^^^^^1-ylo]-^hroman-4-olu; temperatura topnienia 199-199,5°C; [a]D = 92,5° c = 0,320 (metanol).
Analiza:
wyliczono dla C37H43N2O7: C 68,71 H6,70 N 4,33 stwierdzono: C 68,37 H 6,84 N 4,34.
(-)-enancjomer 4R,3S-7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypipetydyn-1 -ylo]-chroman-4-olu: temperatura topnienia 177-178°C; [α][3 = -73,0° c = 0,330 (metanol).
Analiza:
wyliczono dla C27H-,1FNO4· 1,25 H2O:
' C 68,70 H6,51 N 2,96 stwierdzono: C 6i^,7<3 ^1,,42 Ν,,ΟΙ.
(-)-enancjomer 4R,3S-3 - [4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-pipeiydyn- 1-ylo]chroma^o-4,7-diolu: temperatura topnienia 166,5-167°C; [<x]d = -84,1° c = 0,290 (metanol).
Analiza:
wyliczono dla C20H22FNO4-0,25 H2O:
C 66,01 H 6,23 N 3,85 stwierdzono: C 66,22 H 6,27 N 3,96.
Alternatywnie rozpuszczalny ester L-prolinowy z przykładu 2 hydrolizowano wodorkiem litowo-glinowym w takich samych warunkach jak powyżej odzyskując substancję wyjściową z przykładu 2 wzbogaconą w (-)-enancjomer. Materiał ten poddano obróbce N-tert-butoksykarbonylo-D-proliną w sposób opisany w przykładzie 2 otrzymując tytułowy produkt.
Przykład 4. Wytwarzanie hydratu etanolami winianu (O-ębRUSłU-^RR-nuorofenylo)-4-hydroksy-pipeiydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu
Mieszaninę (+)-(3R,4S)-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksy-pipetydyn-1 -ylo]-chromano-4,7-diolu (2,11 g, 5,87 mmola) i kwasu winowego (0,885 g, 5,90 mmola, Mallinckrodt, prawoskrętny z konfiguracją lewo) w etanolu (20 ml, z ogrzewaniem) zatężono uzyskując żółtą bezpostaciową substancję stałą, którą suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,995 g (100%) hydratu etanolami winianu (+)-(3R,4S)-3-[4-(4^^:i'luorcifenylo)-z^^hydroksypiperydyn-1-ydo]-chromano-4,7-diolu o temperaturze topnienia w zakresie 85-95°C; [<x]d = +55,6° c=1,140 (metanol). 'HNMR DMSOd657,53 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (brs, 7H), 6,40 (dd, J = 2,2,8,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,2Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34-3,08 (m, 5H), 2,19 (br q, J = 12,9 Hz, 2H), 1,72 (brt, J = 11,8 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); nC NMR DMSOd6 8 174,02, 162,62, 159,41, 158,56, 154,24, 145,10, 131,80, 126,87, 126,77, 114,72, 114,45, 108,80, 101,94, 72,11, 68,55, 61,50, 61,08, 60,35, 56,08, 46,57, 46,09, 36,39, 36,24, 18,57.
Analiza:
wyliczono dla C20H22FNO4 · C4H6O6 · C2H6O · H2O;
C 54,45 H 6,33 N 2,44 stwierdzono: C 54,51 H 6,33 N 2,49.
Przykład 5. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego.
Roztwór do podawania doustnego przygotowano rozpuszczając związek chromanolowy (3R*4S*-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chrcmano-4.7-diol) - 10 mg w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego; następnie dodano stały kwas winowy do uzyskania pH 3,5.
Tak przygotowany roztwór był gotowy do podawania bezpośrednio pacjentowi doustnie.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Neuroochronne związki chromanolowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu, jego izomerów optycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 2. Związek według zastrz. 1, w postaci racemicznego 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu.
- 3. Związek według zastrz. 1, w postaci izomeru optycznego (+)-3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu.
- 4. Związek według zastrz. 1, w postaci izomeru optycznego (-)-3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo] chromano-4,7-diolu.
- 5. Związek według zastrz. 1, w postaci hydratu etanolami winianu (+)-3R,4S,3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawierajako substancję czynną, związek chromanolowy w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chiOmano-4.7-diolu, jego izomerów optycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli w ilości skutecznej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że korzystnie jest do podawania doustnego.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18947994A | 1994-01-31 | 1994-01-31 | |
| PCT/IB1994/000365 WO1995020587A1 (en) | 1994-01-31 | 1994-11-21 | Neuroprotective chroman compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315681A1 PL315681A1 (en) | 1996-11-25 |
| PL179448B1 true PL179448B1 (pl) | 2000-09-29 |
Family
ID=22697514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94315681A PL179448B1 (pl) | 1994-01-31 | 1994-11-21 | Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744483A (pl) |
| EP (1) | EP0741724B1 (pl) |
| JP (1) | JP2866743B2 (pl) |
| CN (1) | CN1048247C (pl) |
| AT (1) | ATE183184T1 (pl) |
| AU (1) | AU684568B2 (pl) |
| BR (2) | BR9408506A (pl) |
| CA (1) | CA2182101C (pl) |
| CO (1) | CO4230161A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286757B6 (pl) |
| DE (1) | DE69420053T2 (pl) |
| DK (1) | DK0741724T3 (pl) |
| EG (1) | EG20672A (pl) |
| ES (1) | ES2134361T3 (pl) |
| FI (1) | FI113769B (pl) |
| GR (1) | GR3031356T3 (pl) |
| HU (1) | HU221633B1 (pl) |
| IL (1) | IL112415A (pl) |
| MY (1) | MY111623A (pl) |
| NO (1) | NO309190B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ275151A (pl) |
| PE (1) | PE43795A1 (pl) |
| PL (1) | PL179448B1 (pl) |
| RU (1) | RU2126404C1 (pl) |
| TW (1) | TW449591B (pl) |
| WO (1) | WO1995020587A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA95692B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11509839A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-08-31 | ファイザー・インコーポレーテッド | 薬剤活性を有するフェノール誘導体 |
| TW498067B (en) * | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| PE20020291A1 (es) * | 2000-08-21 | 2002-04-17 | Hoffmann La Roche | Profarmacos para ligandos del receptor nmda |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| ZA200108038B (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Pfizer Prod Inc | Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists. |
| SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AU2002355170B2 (en) * | 2001-07-26 | 2007-06-07 | Merck Patent Gmbh | Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts |
| RU2240113C1 (ru) * | 2003-01-23 | 2004-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова | Способ экстренной медикаментозной помощи при острой травме спинного мозга |
| ATE473967T1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-07-15 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| BRPI0618206A2 (pt) | 2005-11-03 | 2011-08-23 | Hoffmann La Roche | arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos |
| KR20080095885A (ko) * | 2006-01-20 | 2008-10-29 | 쉐링 코포레이션 | 벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌 및 관련된 감마 세크라타제 억제제 |
| RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| FR5733M (pl) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (fr) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
| ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| US4968678A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4968878A (en) * | 1989-02-07 | 1990-11-06 | Transitions Research Corporation | Dual bumper-light curtain obstacle detection sensor |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| SK232890A3 (en) * | 1989-05-17 | 1998-11-04 | Pfizer | 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof |
| HU222726B1 (hu) * | 1990-02-06 | 2003-09-29 | Pfizer, Inc., | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
-
1994
- 1994-11-21 CN CN94194940A patent/CN1048247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 EP EP94931668A patent/EP0741724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 CA CA002182101A patent/CA2182101C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 NZ NZ275151A patent/NZ275151A/en unknown
- 1994-11-21 CZ CZ19962256A patent/CZ286757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 RU RU96117381A patent/RU2126404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 WO PCT/IB1994/000365 patent/WO1995020587A1/en not_active Ceased
- 1994-11-21 DE DE69420053T patent/DE69420053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 AU AU80663/94A patent/AU684568B2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 US US08/687,542 patent/US5744483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 HU HU9602100A patent/HU221633B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 PL PL94315681A patent/PL179448B1/pl unknown
- 1994-11-21 DK DK94931668T patent/DK0741724T3/da active
- 1994-11-21 BR BR9408506A patent/BR9408506A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-21 JP JP7519959A patent/JP2866743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 ES ES94931668T patent/ES2134361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 AT AT94931668T patent/ATE183184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 TW TW083110873A patent/TW449591B/zh active
-
1995
- 1995-01-18 PE PE1995259688A patent/PE43795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-01-23 IL IL11241595A patent/IL112415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 CO CO95003001A patent/CO4230161A1/es unknown
- 1995-01-27 MY MYPI95000224A patent/MY111623A/en unknown
- 1995-01-28 EG EG6795A patent/EG20672A/xx active
- 1995-01-30 BR BR9500380A patent/BR9500380A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 FI FI950403A patent/FI113769B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 ZA ZA95692A patent/ZA95692B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-30 NO NO963186A patent/NO309190B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402449T patent/GR3031356T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60125335T2 (de) | Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten | |
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1155574C (zh) | 醚毒蕈碱性拮抗剂 | |
| US6790854B2 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists | |
| US6046213A (en) | Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives | |
| PL179448B1 (pl) | Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL | |
| US5436255A (en) | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors | |
| PL185603B1 (pl) | Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny | |
| ZA200700329B (en) | New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives | |
| JP3367670B2 (ja) | コリン作用薬としてのアザビシクロアリールアセチレンおよびアリーレニンオキシム | |
| US5710168A (en) | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents | |
| DE60112725T2 (de) | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors | |
| US5726188A (en) | Optically active imidazolidinone derivatives and processes for preparing them | |
| EP0666854B1 (en) | Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds | |
| DE69903147T2 (de) | Indolylderivate als serotonergische wirkstoffe | |
| CZ223896A3 (en) | Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings | |
| CA2345582C (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol | |
| KR100432841B1 (ko) | 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물의 제조 방법 및 이에유용한 중간체 | |
| MXPA01004289A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor |