PL179448B1

PL179448B1 - Neuroochronne zwiazki chromanoloweoraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179448B1
Application number: PL94315681A
Authority: PL
Inventors: Tood W Butler; Bertrand L Chenard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-01-31
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 2000-09-29
Also published as: CN1142825A; HU9602100D0; PE43795A1; FI950403A0; BR9500380A; NO963186D0; DE69420053D1; CO4230161A1; CZ286757B6; ZA95692B; EP0741724B1; IL112415A; WO1995020587A1; HU221633B1; MY111623A; ES2134361T3; NZ275151A; US5744483A; DE69420053T2; CZ225696A3

Abstract

1. Neuroochronne zwiazki chromano- lowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofeny- lo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7- -diolu, jego izomerów optycznych i farmace- utycznie dopuszczalnych soli. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są neuroochronne związki chromanolowe, a zwłaszcza neuroochronny (przeciwniedokrwieniowy i blokujący receptor pobudzających aminokwasów) 3R*4S*-3- [4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diol, j ego enancjomery, izomery optyczne (+) i (-) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki te są stosowane w leczeniu urazów głowy, udaru łub chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego (CNS) takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i inne stany związane z blokowaniem receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA).

Pobudzające aminokwasy stanowią ważną grupę neuromediatorów, które uczestniczą w pobudzającej neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym. Kwas glutaminowy i kwas asparaginowy stanowią dwa endogenne ligandy, które uaktywniają receptory pobudzających aminokwasów (EAA). Istnieją dwa typy receptorów EAA, jonotropowe i metabotropowe, różniące się charakterem przenoszenia sygnału. Istnieją co najmniej 3 różne jonotropowe receptory EAA określane przez selektywnych agonistów, którzy uaktywniają każdy typ: NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy), AMPA (kwas 2-amino-3-(5-metylo-3-hydroksyizoksazol-4-ilo)propanowy) i kwas kaininowy. Jonotropowe receptory EAA połączone są z kanałami jonowymi przepuszczalnymi dla sodu oraz, w przypadku receptorów NMDA, dla wapnia. Receptory metabotropowe związane z hydrolizą fosfoinozytydu poprzez białko G związane z błoną, są uaktywniane przez kwas kwiskwalinowy, kwas ibotenowy i kwas (1S,3R)-1-aminocyklopentano-1,3-dikarboksylowy.

Receptor NMDA jest makrocząsteczkowym kompleksem obejmującym szereg różnych miejsc wiązania, które tamują wejście do kanału jonowego przepuszczalnego dla jonów sodowych i wapniowych. Hansen i Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev., 10, 55-94 (1990). Występują miejsca wiązania dla kwasu glutaminowego, glicyny i poliamin, oraz miejsce wewnątrz kanału jonowego, w którym związki takie jak fenoklidyna (PCP) wywierają swoje działanie antagonizujące.

179 448

Konkurencyjnymi antagonistami NMDA są związki, które blokują receptor NMDA oddziaływując z miejscem wiązania glutaminianu. Zdolność określonego związku do konkurencyj nego wiązania z glutaminianowym receptorem NMDA można oznaczyć przeprowadzając test wiązania radioligandu. Patrz Murphy i inni, Brit. J. Pharmacol. 95, 932-938 (1988). Antagonistów można odróżnić od agonistów przeprowadzając test klinu korowego szczura. Patrz Harrison i Simmonds, British J. Phannacol., 84,381-391 (1984). Do przykładowych konkurencyjnych antagonistów NMDA należy kwas D-2-amino-5-fosfonopentanowy (D-AP5) i kwas D-2-amino-7-fosfonoheptanowy, Schoepp i inni, J. Neur, Transm., 85, 131-143 (1991).

Antagoniści neurotransmisji receptorów NMDA sąprzydatnymi środkami terapcutycznymi w leczeniu zaburzeń neurologicznych. W patencie U SA nr 4 902695 ujawniono szereg konkurencyjnych antagonistów NMDA przydatnych w leczeniu zaburzeń neurologicznych, w tym epilepsji, udaru, niepokoju, niedokrwienia mózgu, skurczy mięśni oraz zaburzeń neurozwyrodnieniowych takich jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona. Patent USA nr 4 968 878 dotyczy drugiej serii konkurencyjnych, antagonistów receptora NMDA przydatnych w leczeniu podobnych zaburzeń neurologicznych i zaburzeń neurozwyrodnieniowych. Patent USA nr 5 192 751 dotyczy sposobu leczenia nietrzymania moczu u ssaków, obejmującego podawanie skutecznej ilości konkurencyjnego antagonisty NMDA.

Antagoniści NMDA są także przydatnymi środkami terapeutycznymi o działaniu przeciwdrgawkowym, uspokajającym, zwalniającym mięśnie i przeciwpsychotycznym; J. Lehmann, The NMDA Receptor, Drugs of the Future, 14, nr 11 1059 (1989). Doniesiono także, że antagoniści NMDA sąprzydatni w leczeniu migreny (Can. J. Neurol. Sci. 19 (4), 487,1992), uzależnienia lekowego (Science, 251, 85, 1991) oraz zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z AIDS (PIPS 11, 1,1990).

W równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916 130 (zgłoszenie patentowe europejskie nr 0 441 506 A3 z 24 stycznia 1991) ujawniono związki neuroochronne o wzorze

w którym A i B tworzą razem grupę -CH₂CH₂- albo każdy z A i B oznacza H;

X oznacza CH₂ lub O;

X^I oznacza H lub OH;

Z oznacza H, F, Cl, Br lub OH;

Z1 oznacza H, F, Cl, Br lub (C_rC₃) alkil;

n równe jest 0 lub 1; a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 6;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Ifenprodil jest racemicznym. tak zwanym dl-erytro związkiem o względnym wzorze stereochemicznym

HO

dostępnym w handlu jako środek obniżający ciśnienie, którą to własciwość wykazuje szereg związków pokrewnych; Carron i inni, patent USA nr 3 509 164; Carron i inni Drag Res., 21,

179 448

1991-1999 (1971). Ostatnio wykazano, że ifenprodil wykazuje także działanie przeciwniedokrwieniowe i blokuje receptor pobudzających aminokwasów; Gotti i inni, J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1211-21 (1988); Carter i inni, loc. cit., 1222-32 (1988). Patrz także publikowane zgłoszenie patentowe europejskie nr 322 361 i patent francuski nr 2546166. Celem spełnionym przez wynalazek było znalezienie związków wykazujących w zadowalającym stopniu działanie neuroochronne, przy równoczesnym obniżonym lub mało znaczącym działaniu obniżającym ciśnienie.

Doniesiono, że pewne strukturalnie zbliżone 1-fenylo-3-(4-arylo-4-acyloksypiperydyno)- 1-propanole sąprzydatnejako środki przeciwbólowe, patent USA nr 3 294 804; a l-[4-(amino i hydroksy-alkilo)fenylo]-2-(4-hydroksy-4-tolilopi-perazyno)-1-alkanole i alkanony wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwnadciśnieniowe, psychotropowe lub przeciwzapalne, japoński Kokai 53-2 474 (CA 98:43498y; Derwent Abs. 14858A) oraz 53-59 675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).

Przedmiotem wynalazku są neuroochronne związki chromanolowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4- fl uorofenylo)-4-h^-droksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu, które można przedstawić wzorem I

jego enancjomer, izomerów optycznych (+) i (-) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Kompozycje te wykazują wyjątkową aktywność przy stosowaniu doustnym.

Związki według wynalazku blokująmiejscareceptoraNMDA u ssaków wymagających takiego blokowania, przez podawanie takiemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Związki te używane są do leczenia choroby lub stanu u ssaków, która to choroba lub stan mogąbyć leczone przez blokowanie miejsc receptora NMDA, przez podawanie takiemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Do chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego, udar i otępienie po wielu zawałach.

Do innych chorób łub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona, epilepsj a i stwardnienie zanikowe boczne.

Do dodatkowych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy ból, otępienie związane z AIDS, stany psychotyczne, uzależnienie lekowe, migrena, hipoglikemia i stany lękowe.

Do jeszcze innych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy nietrzymanie moczu.

Do kolejnych chorób lub stanów, które można leczyć związkiem o wzorze (I), należy niedokrwienie związane z operacją ośrodkowego układu nerwowego (CNS), operacją na otwartym sercu oraz jakąkolwiek inną czynnością, w której odgrywa rolę działanie układu sercowo-naczyniowego.

Neuroochronne chromanole o wzorze (I) łatwo wytwarza się w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916 130, które wprowadza się jako źródło literaturowe.

179 448

Związki według wynalazku dogodnie wytwarza się w reakcji odpowiednio chronionego

7-hydroksychromanonu, np. 7-benzyloksychromanonu z bromem, w reakcji odpowiednio chronionego 7-hydroksychromanonu, np. 7-benzylok.sychromanonu z bromem, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, prowadzącej do 7-benzyloksy-3,3-dibromochromanonu.

Związek dibromowy poddaje się następnie reakcji z 2 równoważnikami molowymi

4-(4-fluorofen_vlo)-4-^hydroksypiperydyny uzyskując 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromenon. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności zasady, zwykle aminy trzeciorzędowej, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak etanol lub acetonitryl. W razie potrzeby reakcję można katalizować dodając do 1 równoważnika molowego jodku. Temperatura nie ma większego znaczenia, z tym że nie powinna być na tyle wysoka, aby doprowadzić do niepożądanego rozkładu. Zazwyczaj odpowiedniajest temperatura w zakresie od temperatury otoczenia do 100°C.

Chromenon uzyskany w sposób opisany powyżej redukuje się do chromanolu stosując zwykłe wodorkowe środki redukujące, np. NaBH₄, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak metanol lub etanol, zazwyczaj w temperaturze otoczenia lub nieznacznie podwyższonej .

W końcowym etapie grupę chroniącą, np. benzyloksylową, usuwa się znanymi sposobami, np. przez uwodornienie katalityczne, uzyskując związek (I).

W razie potrzeby związek (I) można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Określenie ..farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do zwykłych soli addycyjnych z kwasami oraz soli kationowych. I tak związki o wzorze (I) zawierają grupę aminową o charakterze zasadowym i w związku z tym mogą tworzyć takie sole. Do soli tych należy, ale nie wyłącznie, sól z HC1, HBr, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, CH₃S0₃H, p-CH₃C₆H₄SO₃H, CH₃CO₂H, kwas glukonowy, kwas winowy, kwas maleinowy i kwas bursztynowy. Wytwarza się je zazwyczaj znanymi sposobami, np. łącząc związek o wzorze (I) z co najmniej jednym molowym równoważnikiem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek o wzorze (I) zawiera fenolową grupę hydroksylową i może tworzyć również sole kationowe (np. Na, K itp.) określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje również takie sole. Sole te również wytwarza się znanymi sposobami, np. łącząc fenolowy związek o wzorze (I) z jednym molowym równoważnikiem NaOH lub KOH w odpowiednim rozpuszczalniku.

Związki o wzorze (I) zawieraj ądwa asymetryczne atomy węgla, co odpowiada dwóm racematom i 4 związkom optycznie czynnym. Jedne z tych racematów stanowi wyżej wspomniany izomer cis, a drugi izomer trans. Według wynalazku izomer cis przeważa i stanowi korzystną postać. Każdy z tych racematów można rozdzielić na parę enancjomer ów poprzez diastereoizomeryczne sole addycyjne z optycznie czynnym kwasem. Można także diastereoizomeryczny alkohol przekształcić w odpowiednie diastereoizomeryczne estry lub uretany w reakcji z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalencyjnie połączone pochodne można rozdzielać w różny sposób (np. chromatograficznie, przez krystalizację itp.). Diastereoizomeryczne estry wytwarza się z alkoholu i optycznie czynnego kwasu znanymi sposobami, zazwyczaj obejmującymi uaktywnianie kwasu, np. w postaci chlorku kwasowego, mieszanego bezwodnika lub chloromrówczanu alkilu, albo stosowanie środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid. Po rozdzieleniu uzyskanych estrów diastereoizomerycznych, np. metodami chromatograficznymi, hydrolizuje się je w zwykły sposób, np. wodnym roztworem kwasu lub zasady, uzyskując enancjomeryczne, optycznie czynne związki alkoholowe o wzorze (I). Do korzystnych związków według wynalazku należą izomery (±)-cis i (+)-cis. Szczególnie korzystnym związkiem jest hydrat etanolami winianu PNdRAS^-fAidfnuorofenylofd-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu.

179 448

Materiały wyjściowe i odczynniki niezbędne w syntezie związków według wynalazku są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami podanymi w literaturze lub podanymi poniżej w przykładowych syntezach.

Związki według wynalazku o powyższym wzorze (I) wykazują selektywne działanie neuroochronne, związane ich aktywiościąprzeciwniedokrwiemowąi zdolnością do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów, przy równoczesnym obniżonym lub nieznacznym działaniu obniżającym ciśnienie. Działanie przeciwniedokrwieniowe związków według wynalazku określa się jednym lub kilkoma sposobami opisanymi szczegółowo przez Gottiego i innych oraz Cartera i innych, supra, albo innymi podobnymi sposobami. Zdolność związków według wynalazku do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów oznaczyć można na podstawie ich zdolności do blokowania wywołanego przez kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) podwyższenia poziomu c w móżdżkach niemowlęcych szczurów Wistar, zgodnie z następującą procedurą. Móżdżki z dziesięciu 8-14 dniowych szczurów Wistar szybko wycięto i umieszczono w 4°C w buforze Krebsa/wodorowęglan, pH 7,4, po czym pocięto na kawałki 0,5 x 0,5 mm stosując rozdrabniacz do tkanek Mcllvain (The Nickle Laboratory Engineering Col, Gomshall, Surrey, Anglia). Uzyskane kawałki móżdżka przeniesiono do 100 ml buforu Krebsa/wodorowęglan w 37°C napowietrzanego w sposób ciągły mieszaniną 95:5 O2CO2. Kawałki móżdżka inkubowano w takich warunkach przez 90 minut z trzykrotną wymianąbuforu. Następnie bufor dekantowano, tkankę odwirowywano (1 minuta, 3200 obrotów/minutę) i ponownie zawieszano w 20 ml buforu Krebsa/wodorowęglan. Z kolei pobierano porcje po 250 μ (około 2 mg) i umieszczano je w 1,5 ml probówkach mikrowirówki. Do probówek dodawano 10 μΐ badanego związku w postaci roztworu bazowego, a po inkubowaniu przez 10 minut wprowadzano 10 μ]

2,5 mM roztworu NMDA w celu zainicjowania reakcji. Ostateczne stężenie NMDA było 100 pM. Do próbek kontrolnych nie dodawano NMDA. Probówki inkubowano przez, 1 minutę w 37°C wytrząsając je w łaźni wodnej, po czym dodano 750 pl roztworu 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA, w celu przerwania reakcji. Probówki umieszczono natychmiast we wrzącej wodzie na 5 minut. Zawartość każdej probówki poddawano obróbce ultradźwiękami przez 15 s w aparacie nastawionym na poziom mocy 3. Pobrano porcję 10 μ i białko oznaczano metodąLowr/ego, Anal. Biochem. 100:201-220(1979). Probówki odwirowywano (5 minut, 10 000 xg), pobierano 100 μ supematantu i zawartość cyklicznego GMP (cGMP) oznaczano wykonując test cGMP z New England Nuclear (Boston, Massachusetts) w sposób podany przez producenta. Wyniki przedstawiano jako pmole powstałego cGMP na mg białka. Niepożądane działanie obniżające ciśnienie oznaczano znanymi sposobami, np. sposobem Carrona i innych, wspomnianym powyżej.

Inny i korzystny sposób oceny działania neuroochronnego opisali Ismail A. Shalaby i inni, J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260,925 (1992), który wprowadza się jako źródło literaturowe. Sposób ten opisano poniżej.

Hodowla komórek. Komórki hipokampu 17-dniowego płodu szczura (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) hodowano na płytkach do hodowli PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) przez 2-3 tygodnie w ośrodku hodowli zawierającym surowicę (minimalny podstawowy ośrodek z niepodstawowymi aminokwasami, zawierający 2 mM glutaminy, 21 mM glukozy, penicylinę/streptomycynę (po 5000 U), 10% płodowej surowicy bydlęcej (dni 1-7) oraz 10% surowicy końskiej (dni 1-21) (Choi i inni, 1987). Komórki wysiano na płytkach microtiter o 96 studzienkach o gęstości 80 000 komórek/studzienkę lub na płytkach do hodowli o 24 studzienkach w gęstości 250 000 komórek/studzienkę. Hodowle prowadzono w 37°C w nawilżalnym inkubatorze CO₂ do hodowli tkanek w atmosferze 5% CO₂-95% powietrza. Proliferację nieneuronowych komórek regulowano dodając 20 mM urydyny i 20 pM 5-fluoro-2-dezoksyurydyny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) w dniach 6-8 (Martin i inni, 1990). Ośrodki hodowli zmieniano co 2-3 dni stosując świeże roztwory podstawowe.

179 448

Toksyczność glutaminianowa. Hodowle oceniano pod względem toksyczności glutaminianowej 2-3 tygodnie po wysianiu. Ośrodki hodowli usuwano, po czym komórki przemywano dwukrotnie CSS (Choi i inni, 1989) o następującym składzie (stężenie milimolowe): NaCl 120; KCl 5,4; MgCl₂ 0,8; CaCl₂ 1,8; glukoza 15; kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy 25 mM (pH 7,4). Hodowle poddawano następnie przez 15 minut (37°C) działaniu glutaminianu w różnym stężeniu. Po inkubacji hodowle przemywano 3 razy CSS bez glutaminianu i dwukrotnie świeżym ośrodkiem hodowli bez surowicy. Hodowle inkubowano przez 220-24 godziny w ośrodku hodowli bez surowicy. Leki dodawano 2 minuty przed i podczas 15-minutowego działania glutaminianu. W pewnych doświadczeniach leki dodawano w różnych odstępach czasu po ekspozycji glutaminianowej i w ciągu następnych 20-24 godzin.

Żywotność komórek oceniano rutynowo 20-24 godziny po wystawieniu na działanie ekscytotoksyny mierząc aktywność enzymu cytosolicznego LDH (Koh i Choi, 1987; Wróblewski i LaDue, 1955). Aktywność LHD oznaczano dla ośrodków hodowli z każdej z 96 studzienek na płytkach microtiter. Próbkę 50 pl ośrodka dodawano do takiej samej objętości buforu z fosforanu sodowego (0,1 M, pH 7,4) zawierającego 1,32 mM pirogronian sodowy i 2,9 mM NADH. Absorbancję przy 340 nm pełnej mieszaniny reakcyjnej z każdej z 96 studzienek rejestrowano co 5 s przez 2 minuty w automatycznym spektrofotometrycznym czytniku płytek microtiter (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Szybkość zmian absorbancji wyliczaną automatycznie za pomocą programu IBM SOFTmax (wesja 1.01; Molecular Devices) przyjmowano jako wskaźnik aktywności LDH.

Morfologiczną ocenę żywotności komórek neuronalnych wykonywano metodą mikroskopii z kontrastem fazowym. Płytki do hodowli z 96 studzienkami nie pozwalają uzyskać obrazu o dobrym kontraście faz, tak że w celu zastosowano płytki z 24 studzienkami. Ilościowo oceniono, że obydwie hodowle na płytkach są w równym stopniu wrażliwe na toksyczność glutaminianowąwykazując 2-3 krotny wzrost aktywności LDH w 24 godziny po ekspozycji na 0,1-10 mM glutaminian.

Odczynniki. DTG otrzymano z Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), a haloperidol z Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Sperminę uzyskano z Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Surowicę końskąi płodową bydlęcą dostarczył Hyclone (Logan, UT). Ośrodek hodowli, glutaminę i penicylinę/streptomycynę dostarczyła Gibco Co. (Grand Island, NY).

Analiza danych. Neurotoksyczność oznaczano ilościowo mierząc aktywność LDH w ośrodkuhodowli 20-24 godziny po ekspozycji glutaminianowej. Wyjściowe doświadczenia potwierdziły opublikowane dane, że występuje korelacja między wzrostem aktywności LDH w ośrodku hodowli oraz rozpadem i degeneracją neuronów (Koh i Choi, 1987). W związku z tym, że rzeczywiste poziomy LDH są różne dla różnych hodowli, wyniki przedstawiono rutynowo w odniesieniu do sąsiednich studzienek na tej samej płytce do hodowli, do których dodano bufor. Aby uzyskać wskaźnik aktywności LDH dla hodowli poddanych działaniu glutaminianu i leku wielkości LDH dla hodowli kontrolnych odejmowano od wielkości dla grup poddawanych obróbce. Wyniki przy dodawaniu leku wyrażano jako procent wzrostu LDH wywołanego przez 1 mM glutaminian (lub NMDA) dla każdego doświadczenia. Stężenia antagonistów NMDA niezbędne do zmniejszenia o 50% wzrostu LDH wywołanego przez ekscytotoksyny (IC₅₀) wyliczano przeprowadzając logaiytmiczną. analizę probitów z uśrednionych wyników trzech niezależnych doświadczeń. Różne grupy poddawane obróbce porównywano z wykorzystaniem testu t z dwoma końcami.

Takie selektywne działanie neuroochronne, przeciwniedokrwieniowe i blokujące receptor pobudzających aminokwasów świadczy o przydatności związków według wynalazku w leczeniu zwyrodnieniowych zaburzeń CNS (ośrodkowego układu nerwowego), takich jak udar oraz choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, bez równoczesnego potencjalnego powodowania znaczącego niepożądanego spadku ciśnienia krwi. W ustrojowym leczeniu takich chorób neuroochronną ilością związków o wzorze (I) dawka wynosi zazwyczaj około

179 448

0,02-10 mg/kg/dzień (1 -500 mg/dzień dla typowego człowieka o wadze 50 kg), podawanajednorazowo lub w podzielonych dawkach, niezależnie od sposobu podawania. Zasadniczo korzystne jest podawanie doustne. Jednakże jeśli pacjent nie może przełykać, albo wchłanianie po podaniu doustnym jest z innego powodu utrudnione, korzystny będzie sposób podawania pozajelitowy (domięśniowy, dożylny) lub miejscowy.

Związki według wynalazku zazwyczaj podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (I) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje takie zazwyczaj przyrządza się w typowy sposób stosując stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki odpowiednie do pożądanego sposobu podawania: przy podawaniu doustnym w postaci tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granulek, proszków itp.; przy podawaniu pozajelitowym w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin itp.; przy podawaniu miejscowym w postaci roztworów, płynów, maści, balsamów itp.

Podawanie doustne jest korzystne, a biodostępność stanowi istotny parametr w doborze związków szczególnie przydatnych jako antagoniści NMDA.

Przykład kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.

Roztwór do podawania doustnego przygotowano rozpuszczając związek chromanolowy (3R*4S*-3-|4-(4-fliKKofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-y'lo]chromano-4,7-diol) - 10 mg w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego; następnie dodano stały kwas winowy do uzyskania pH 3,5.

Tak przygotowany roztwór był gotowy do podawania bezpośrednio pacjentowi doustnie.

Przygotowany roztwór do podawania doustnego podawano szczurom i po 30 minutach mierzono stopień katalepsji.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według chromanolowe według wynalazku są bardziej skuteczne w dawce doustnej niż znane związki ze stanu techniki do blokowania receptorów pobudzających aminokwasów bez powodowania równoczesnego potencjalnego znaczącego, niepożądanego spadku ciśnienia krwi. W leczeniu ustrojowym neurochronną ilością związku chromanolowego jest dawka około 0,02 - 10 mg/kg/dzień (1-500 mg/dzień dla człowieka o wadze 50 kg).

Biodostępność można ocenić sposobem opisanym przez Schmidta i Bubsera (Pharmacol. Biochem. Behavior, 1989, 32, 621), w którym mierzy się zdolność doustnej dawki badanego związku do odwracania katalepsji wywołanej przez haloperidol.

Samcom szczura Sprague-Dawley (Interfauna, Tutlingen, RFN) wstrzyknięto dootrzewnowo (IP) 0,5 mg/kg haloperidolu (roztwór do iniekcji z ampułek, Jansen, Neuss (RFN) w celu wywołania nmiarkowanego stopnia katalepsji. Równocześnie podawano doustnie związek o wzorze (I) w obojętnym nośniku lub sam obojętny nośnik. Roztwór do podawania doustnego przygotowywano rozpuszczając związek w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego.' Stały kwas winowy dodawano do uzyskania pH 3,5. 30 minut po traktowaniu u każdego szczura zmierzono stopień katalepsji. 3 testy można przeprowadzić w następującej kolejności:

1) umieszczenie obydwu przednich nóg na poziomym pręcie 9 cm nad powierzchnią

2) umieszczenie jednej przedniej nogi na podium (na wysokości 3 cm)

3) powieszenie na pionowej siatce z drutu.

Mierzy się przedział czasowy od umieszczenia łap do zaobserwowania pierwszego ruchu jednej z nich (zstępujące utajenie) przez co najwyżej 180 s.

Różnice między grupami analizuje się z wykorzystaniem dwukońcówkowego testu U Manna-Whitneya. Wielkość p <0,05 uważa się za oznakę znaczącej różnicy między grupami.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze (I) jest wyraźnie skuteczniejszy w dawce doustnej niż inne związki opisane w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/916130.

Porównanie działania biologicznego związków według wynalazku ze znanymi o analogicznej budowie (katalepsja odwracalna - zapadanie w śpiączkę)

179 448

Numer przykładu	Wzór	Katalepsja odwracalna ED_S0(mg/kg,po)
Przykład 3 z EP0441506	®^H OH	10.0
Przykład 1 z PCT/IB94/00365 (p. 315681)	S^H	1.0

Wynalazek ilustrują następujące przykłady nie ograniczające jego istoty.

Syntezy i przykłady

Wszystkie reakcj e w warunkach niewodnych prowadzono w atmosferze azotu, dla wygody oraz zazwyczaj w celu uzyskania maksymalnych wydajności. Wszystkie rozpuszczalniki/rozcieńczalniki suszono w znany sposób lub sprowadzano w postaci wysuszonej. Widma NMR rej estrowano przy 250 lub 300 MHz podając wyniki w ppm. Jako rozpuszczalnik NMR stosowano CDCl₃, o ile nie zaznaczono tego inaczej.

Synteza 1. Wytwarzanie 7-henz.yloksychromanonu

Mieszaninę 7-hydroksychromanonu (10,0 g, 61 mmoli), bromku benzylu (7,6 ml, 64 mmole) i węglanu potasu (16,5 g, 120 mmoli) w acetonie (250 ml) łagodnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schłodzono i przesączono przez celit. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując brązową substancję stałą. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 12,63 g (81%) 7-henzyloksychromanonu w postaci brązowych kryształów o temperaturze topnienia 99-102°C; nMr 8 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 6,66 (dd, J=2,4,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H).

Analiza:

wyliczono dla C₁₆H₁₄O₃: C 75,58 H 5,55 stwierdzono: C 75,44 H 5,58.

Synteza 2: Wytwarzanie 7-henzyloksy-3,3-dihlΌmochr))manonu

Do zawiesiny 7-henzyloksychromanonu (12,63 g, 49,7 mmola) w tetrachlorku węgla (200 ml) i octanie etylu (100 ml) dodano roztwór bromu (5,38 ml, 104,4 mmola) w tetrachlorku węgla (100 ml) w ciągu 20 min. Klarowny czerwony roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut, po czym bromow-Odór odpędzono z mieszaniny reakcyjnej w strumieniu azotu. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką; następnie wysuszono go nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując olej, który powoli zestalił się. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 15,73 g (76%)

7-henzyloksy-3,3-dihromochromanonu w postaci różowych kryształów o temperaturze topnienia 89-90°C; NMR8 7,96 (d, J=9 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 6,79 (dd, J = 2,4,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,71 (s, 2H).

Analiza:

wyliczono dla C₁₆H ₁₂Br₂0₃: C 46,64 H 2,94 stwierdzono: C 46,62 H 2,96.

179 448

Przykład 1. Wytwarzanie 3R*4S* 3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu

Mieszaninę 7-benzyloksy-3,3-dibromochromanonu (54,7 g, 133 mmole), 4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyny (52,0 g, 266 mmoli) i trietyloaminy (38 ml, 270 mmoli) w acetonitrylu (2,5 litra) mieszano 16 godzin w temperaturze otoczenia. Wytrącony żółty osad odsączono, przemyto dokładnie wodą i eterem, po czym wysuszono na powietrzu. Wydajność 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromenonu wyniosła 55,4 g (93%), przy czym nadawał się on do stosowania bez dalszego oczyszczania. Próbkę rekrystalizowano z mieszaniny etanol/tetrahydrofuran temperatura topnienia 220-221°C; NMR DMSO_d687,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56-7,40 (m, 8H), 7,18-7,08 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,55-3,35 (m, 1H, częściowo przesłonięty przez wodę z rozpuszczalnika NMR), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,71 (br t, J = 13,7 Hz, 2H).

Analiza:

wyliczono dla C27H24FNO4: C 72,80 H 5,43 N3J4 stwierdzono: C 72,83 H 5,82 N 2,82.

Do zawiesiny 7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chromenonu (8,24 g, 18,5 mmola) w etanolu (400 ml) i tatrahydrofuranie (600 ml) dodano borowodorek sodowy (7,0 g, 185 mmoli). Mieszaninę reakeyjnąmieszano przez, noc. Dodano więcej borowodorku sodowego (7,0 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano 3 dni. Dodano wodę i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Wytrącony osad oddzielono i przemyto dokładnie wodą, a następnie eterem. Substancję stałą suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc uzyskując 5,01 g 60% 3R*4S*-7-benzyloksy-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]chroman4-olu, który nadawał się do stosowania bez dalszego oczyszczania. Próbkę rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/chloroform - temperatura topnienia 194-195°C; NMR 8 7,56-7,30 (m, 8H), 7,06 (t ze sprzężeniem dalekiego zasięgu, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J =

2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=3,5,10,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82 (brs, 1H), 3,11 (brd, J= 11,2 Hz, 1H), 2,92-2,71 (m, 4H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,54 (s, 1H).

Analiza:

wyliczono dla C20H22FNO4: C 72,14 H6,28 N 3J2 stwierdzono: C 72,15 H6,21 N 342.

Mieszaninę 3R*4S*-7-benzyloksy-3-[4-(4^-^:llu^orofenylo)-4-hydroksy-pipe^^^'d^^'n^1 -ylo]-chroman-4-olu (0,80 g, 1,78 mmola), 10% palladu na węglu (0,16 g), metanolu (40 ml) i kwasu octowego (0,8 ml) uwodorniano przez 8 godzin przy wyjściowym ciśnieniu 48,5 funtów/caP. Mieszaninę przesączono przez celit, po czym przesącz zatężono. Pozostałość mieszano intensywnie z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego przez 1 godzinę. Stały produkt odsączono, przemyto wodą i eterem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z etanolem otrzymano 0,35 g (54%) 3R*,4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn^1-ylo)chromano-4,7-diolu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 159-160°C; NMR DMSO_d6 δ 7,55-7,47 (m, 2H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,3,8,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10-4,50 (br m z s przy 4,63, 3H), 4,23 (dd, J = 2,8,10,3 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,86 (br d, J - 10,7 Hz, 1H), 2,73-2,50 (m, 3H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,58 (br d, J = 13 Hz, 2H).

Analiza:

wyliczono dla C20H22FNO4 · 0,25 H2O

C 66,01 H 6,23 N3,85 stwierdzono: C 66,22 H 6,58 N 3,46.

Przykład 2. Wytwarzanie (+) enancjomeru 3R,4S-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu

Mieszaninę .3R*,4S*-7-benzydoksyw3-[4-(4fluorofen\do)-4--hy'droksy-piperydvn-1 -ylo]-chroman-4-olu (15,22 g, 33,86 mmola), N-tert-butoksykabonylo-L-proliny (14,65 g, 68,06 mmola), 4-dimetyloaminopirydyny (4,18 g, 34,21 mmola) i chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dime179 448 tyloaminopropylo)-karbodiimidu (13,10 g, 68,3 mmola) w chlorku metylenu łagodnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Fazy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem wapnia i zatężono uzyskując żółtąpiankę. Dodano eter izopropylowy (200 ml) i mieszaninę ogrzano na krótko do wrzenia. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Materiał nierozpuszczalny oddzielono i przemyto eterem izopropylowym uzyskując 9,62 g produktu. Materiał ten rekrystaaizowano z octanu etylu otrzymując 6,43 g (29%) (+) enancjomeru estru N-tert-butoksykarbonylo-L-proliny z 3R,4S-7-benzyloksy-3-[4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-piperydyn-1-ylo]-chroman-4-olu o temperaturze topnienia 200-200,5°C; [a]_D =+100,0° c=0,345 (metanol).

Analiza:

wyliczono dla C37H43FN2O7: C 68,71 H <5,70 N 4,33 stwierdzono: C 68,36 H 6^8 N 4,57.

Należy podkreślić, że przesącz w eterze izopropylowym zawierał diastereoizomeryczny

N-tert-buioksykarbonylo-L-prolinowy· ester produktu, który można zastosować do wytwarzania odpowiedniego (-)-tytułowego produktu.

Produkt z powyższej reakcji (0,262 g, 0,405 mmola) dodano w 0°C do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,020 g, 0,527 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 10 minut. Reakcję przerwano dodając dekahydrat siarczanu sodowego, po czym mieszaninę wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono przez celit. Przesącz zatężono uzyskując białą substancję stałą, którą ucierano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,154 g (85%) (+)-enancjomeru 3R,4S-7-benzyloksy-3-[4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-piper^^?d'yn^1-ylo]-chroman-4-ol o temperaturze topnienia 178-178,5°C; [a]_D = +75,4° c=0,305 (metanol). NMR5 7,51-7,30 (m, 8H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,4,8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3Hz, 1H), 4,36(dd,J = 3,3,10,5 Hz, 1H),4,13 (t, J= 10,4Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,11 (br d, J= 11,1Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 1H); ¹³C NMR δ 163,59,

160,05, 154,95, 143,73, 136,84,131,84,128,58,127,96,127,42,126,33,126,22,115,33,115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03, 62,46, 61,76, 60,71, 47,05, 45,09, 38,63.

Analiza:

wyliczono C2₇H2₈FNO4: C 72,14 H 6,28 N3,12 stwierdzono: C 77,35 H 6,45 N 3,12.

Mieszaninę produktu z powyższej reakcji (1,29 g, 2,87 mmola) i 10% palladu na węglu (0,27 g) w metanolu (65 ml) i kwasie octowym (1,3 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 (ciśnienie wyjściowe) przez 7,25 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono uzyskując olej. Do oleju dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (150 ml) i eter (50 ml), po czym uzyskaną mieszaninę intensywnie mieszano przez 15 minut. Wytrąconą białą substancję stałą oddzielono i wysuszono na powietrzu otrzymując 0,83 g (81%) (+) enancjomeru 3R,4S-3-[4-(4-iluc^rofenylo)-4^-^hydroksy-pipe^^'d^'n^1-ylo]-chromano, 7 diolu o temperaturze topnienia 165-166°C; [a]D = +85,60 c=0,430 (metanol); NMR DMSO_d6 5 9,38 (brs, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,77 (s, 1H, 4,65 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 2,5,10,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,00 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,87 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,67 (q, J =

11,2 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 1,94 (br t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,59 (br d, J = 13 Hz, 2H); ^,3C NMR DMSO_d6 5 162,41, 159,21, 158,17, 154,58, 146,42, 131,79, 126,88, 126,78, 115,92, 114,52, 114,24, 108,12, 101,83, 69,47, 62,74, 61,95, 61,45, 46,21, 45,82, 38,37, 38,28.

Analiza:

wyliczono C20H22FNO4 ·0,25 H^O:

C 66,01 H 6,23 N 3,85 stwierdzono: C 66,05 H 6,39 N 3,84.

179 448

Przykład 3. Wytwarzanie (-)-enancjomeru 4R,3S-3-[41^(^-^:fli^c^rofe^n^y^o)^^^^j7^roksypiperydvn-1 -ylo] -chromano-4,7-diolu

Tytułowy produkt otrzymano w sposób opisany w przykładzie 2 stosując N-tert-butoksykarbonylo-D-prolinę jako środek rozdzielający. Związki pośrednie i tytułowy produkt wykazywały następujące charakterystyki fizyczne:

(-)-enancjomer N-tert-butoksykarbonylo-D-prolinowego estru 4R,3 S-7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4^^^y^roksy-piper^^^^^1-ylo]-^hroman-4-olu; temperatura topnienia 199-199,5°C; [a]_D = 92,5° c = 0,320 (metanol).

Analiza:

wyliczono dla C3₇H₄₃N2O₇: C 68,71 H6,70 N 4,33 stwierdzono: C 68,37 H 6,84 N 4,34.

(-)-enancjomer 4R,3S-7-benzyloksy-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypipetydyn-1 -ylo]-chroman-4-olu: temperatura topnienia 177-178°C; [α]_[3 = -73,0° c = 0,330 (metanol).

Analiza:

wyliczono dla C2₇H-,₁FNO₄· 1,25 H2O:

' C 68,70 H6,51 N 2,96 stwierdzono: C 6i^,7<3 ^1,,42 Ν,,ΟΙ.

(-)-enancjomer 4R,3S-3 - [4-(4-nuorofenylo)-4-hydroksy-pipeiydyn- 1-ylo]chroma^o-4,7-diolu: temperatura topnienia 166,5-167°C; [<x]d = -84,1° c = 0,290 (metanol).

Analiza:

wyliczono dla C20H22FNO4-0,25 H₂O:

C 66,01 H 6,23 N 3,85 stwierdzono: C 66,22 H 6,27 N 3,96.

Alternatywnie rozpuszczalny ester L-prolinowy z przykładu 2 hydrolizowano wodorkiem litowo-glinowym w takich samych warunkach jak powyżej odzyskując substancję wyjściową z przykładu 2 wzbogaconą w (-)-enancjomer. Materiał ten poddano obróbce N-tert-butoksykarbonylo-D-proliną w sposób opisany w przykładzie 2 otrzymując tytułowy produkt.

Przykład 4. Wytwarzanie hydratu etanolami winianu (O-ębRUSłU-^RR-nuorofenylo)-4-hydroksy-pipeiydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu

Mieszaninę (+)-(3R,4S)-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksy-pipetydyn-1 -ylo]-chromano-4,7-diolu (2,11 g, 5,87 mmola) i kwasu winowego (0,885 g, 5,90 mmola, Mallinckrodt, prawoskrętny z konfiguracją lewo) w etanolu (20 ml, z ogrzewaniem) zatężono uzyskując żółtą bezpostaciową substancję stałą, którą suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,995 g (100%) hydratu etanolami winianu (+)-(3R,4S)-3-[4-(4^^:i'luorcifenylo)-^z^^hydroksypiperydyn-1-ydo]-chromano-4,7-diolu o temperaturze topnienia w zakresie 85-95°C; [<x]d = +55,6° c=1,140 (metanol). 'HNMR DMSOd657,53 (dd, J = 5,6, 8,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (brs, 7H), 6,40 (dd, J = 2,2,8,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,2Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34-3,08 (m, 5H), 2,19 (br q, J = 12,9 Hz, 2H), 1,72 (brt, J = 11,8 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ⁿC NMR DMSOd6 8 174,02, 162,62, 159,41, 158,56, 154,24, 145,10, 131,80, 126,87, 126,77, 114,72, 114,45, 108,80, 101,94, 72,11, 68,55, 61,50, 61,08, 60,35, 56,08, 46,57, 46,09, 36,39, 36,24, 18,57.

Analiza:

wyliczono dla C20H22FNO4 · C4H6O6 · C₂H₆O · H2O;

C 54,45 H 6,33 N 2,44 stwierdzono: C 54,51 H 6,33 N 2,49.

Przykład 5. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego.

Roztwór do podawania doustnego przygotowano rozpuszczając związek chromanolowy (3R*4S*-3-[4-(4ffluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chrcmano-4.7-diol) - 10 mg w 0,3% wodnym roztworze kwasu winowego; następnie dodano stały kwas winowy do uzyskania pH 3,5.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Neuroochronne związki chromanolowe w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu, jego izomerów optycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
2. Związek według zastrz. 1, w postaci racemicznego 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo]chromano-4,7-diolu.
3. Związek według zastrz. 1, w postaci izomeru optycznego (+)-3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu.
4. Związek według zastrz. 1, w postaci izomeru optycznego (-)-3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1 -ylo] chromano-4,7-diolu.
5. Związek według zastrz. 1, w postaci hydratu etanolami winianu (+)-3R,4S,3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chromano-4,7-diolu.
6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawierajako substancję czynną, związek chromanolowy w postaci 3R*4S*-3-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]chiOmano-4.7-diolu, jego izomerów optycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli w ilości skutecznej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że korzystnie jest do podawania doustnego.

* * *