JPH09501698A

JPH09501698A - 神経保護化合物

Info

Publication number: JPH09501698A
Application number: JP7519959A
Authority: JP
Inventors: バトラー，トツド・ダブリユ; チエナード，バートランド・エル
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1994-01-31
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 1997-02-18
Anticipated expiration: 2014-03-08
Also published as: CN1048247C; NO963186L; CZ286757B6; WO1995020587A1; MY111623A; TW449591B; CZ225696A3; ATE183184T1; CO4230161A1; GR3031356T3; FI950403A; CA2182101A1; ES2134361T3; DK0741724T3; US5744483A; EP0741724A1; PE43795A1; NO309190B1; AU8066394A; HU221633B1

Abstract

(57)【要約】３Ｒ^*４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール、その鏡像異性体及び医薬に許容可能な塩は、ＮＭＤＡ遮断薬による治療に感受性である疾患及び状態の治療に有効な経口治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】神経保護化合物発明の背景本発明は、神経保護性（抗虚血性、及び興奮性アミノ酸受容体遮断性）の３Ｒ^* ４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル］−クロマン−４，７−ジオール；その鏡像異性体；その医薬に許容可能な塩；並びに前記化合物を頭部外傷、卒中、またはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病といったＣＮＳ変性疾患、及びＮ−メチル−Ｄ− アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の遮断によって緩和される他の状態の治療に用いる方法に係わる。興奮性アミノ酸類は、中枢神経系の興奮性神経伝達を媒介する重要な神経伝達物質群である。グルタミン酸及びアスパラギン酸は、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体を活性化する２種の内在リガンドである。ＥＡＡ受容体には、その信号変換モードにおいて相違するイオン型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）と代謝型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）との２種が有る。イオン型ＥＡＡ受容体には少なくとも、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体、ＡＭＰＡ［２−アミノ−３−（５−メチル−３−ヒドロキシイソキサゾル−４−イル）プロパン酸］受容体及びカイニン酸受容体をそれそれ活性化する選択的作用物質によって特徴付けられる３種が存在する。イオン型ＥＡＡ受容体はナトリウム透過性、及びＮＭＤＡ受容体であればカルシウム透過性のイオンチャンネルに関連する。膜会合Ｇタンパク質によってホスホイノシチド加水分解に関連付けられる代謝型受容体はキスカル酸、イボテン酸及び（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン１，３−ジカルボン酸によって活性化される。ＮＭＤＡ受容体は幾つかの個別結合部位から成る高分子複合体であり、前記結合部位はナトリウム及びカルシウム透過性のイオンチャンネルのゲートを構成する。Ｈａｎｓｅｎ及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１０，ｐｐ．５５−９４，１９９０参照。グルタミン酸、グリシン及びポリアミン類のための結合部位が存在し、またイオンチャンネル内にはフェンシクリジン（ＰＣＰ）などの化合物がその拮抗物質作用を及ぼす部位が有る。競合的ＮＭＤＡ拮抗物質は、グルタメート結合部位との相互作用によってＮＭＤＡ受容体を遮断する化合物である。特定化合物のＮＭＤＡグルタメート受容体に競合的に結合する能力は、放射リガンド結合アッセイを用いて測定できる。Ｍｕｒｐｈｙ等，ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９５，ｐｐ．９３２−９３８，１９８８を参照されたい。拮抗物質を作用物質から区別することは、ラット皮質楔（ｃｏｒｔｉｃａｌｗｅｄｇｅ）アッセイを用いて可能である。Ｈａｒｒｉｓｏｎ及びＳｉｍｍｏｎｄｓ，ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８４，ｐｐ．３８１−３９１，１９８４を参照されたい。競合的ＮＭＤＡ拮抗物質の例にはＤ−２−アミノ−５ −ホスホノペンタン酸（Ｄ−ＡＰ５）及びＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸が含まれる。Ｓｃｈｏｅｐｐ等，Ｊ．Ｎｅｕｒ．Ｔｒａｎｓｍ．８５．ｐｐ．１３１−１４３，１９９１参照。ＮＭＤＡ受容体における神経伝達に拮抗する物質は、神経障害の治療に有用な治療薬である。米国特許第４，９０２，６９５号は、癲癇、卒中、不安、脳虚血、筋痙攣を含めた神経障害、並びにアルツハイマー病及びハンチントン病などの神経変性障害の治療に有用な一連の競合的ＮＭＤＡ拮抗物質を提供している。米国特許第４，９６８，８７８号は、類似の神経障害及び神経変性障害の治療に有用な別の一連の競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗物質を提供している。米国特許第５，１９２，７５１号は、有効量の競合的ＮＭＤＡ拮抗物質を投与することを含む、哺乳動物の尿失禁を治療する方法を提供している。ＮＭＤＡ拮抗物質は、抗痙攣活性、不安解消活性、筋弛緩活性及び抗精神病活性を有する有用な治療薬でもある。Ｊ．Ｌｅｈｍａｎｎ，ＴｈｅＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ１４，Ｎｏ．１１，ｐ．１０５９，１９８９参照。ＮＭＤＡ拮抗物質が片頭痛（Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９（４），ｐ．４８７，１９９２）；薬物嗜癖（Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１，ｐ．８５，１９９１）；及びＡＩＤＳに関連する神経精神障害（ＰＩＰＳ１１，ｐ．１，１９９０）の治療に有効であることも報告されている。本出願と同じ出願人による米国特許同時係属出願第０７／９１６，１３０号（１９９１年１月２４日付公開のヨーロッパ特許出願公開第０，４４１，５０６号）には、式〔式中Ａ及びＢは一緒に−ＣＨ₂ＣＨ₂−を構成するか、または独立してそれぞれＨであり、ＸはＣＨ₂またはＯであり、Ｘ¹はＨまたはＯＨであり、ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＨであり、Ｚ¹はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり、ｎは０または１であり、ｍは０または１〜６の整数である〕の神経保護化合物とその医薬に許容可能な塩が開示されている。イフェンプロジルは、相対的立体化学式を有するラセミ体の、いわゆるｄｌ−ｅｒｙｔｈｒｏ化合物であり、幾つかの近い類似体と共に血圧降下薬として市販されている。Ｃａｒｒｏｎ等の米国特許第３，５０９，１６４号；Ｃａｒｒｏｎ等，ＤｒｕｇＲｅｓ.，ｖ．２１，ｐｐ．１９９２−１９９９，１９７１参照。最近、イフェンプロジルは抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体遮断活性を有することが判明した。Ｇｏｔｔｉ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２４７，ｐｐ．１２１１−１２２１，１９８８；Ｃａｒｔｅｒ等，前掲誌，ｐｐ．１２２２− １２３２，１９８８参照。ヨーロッパ特許出願公開第３２２，３６１号及びフランス特許第２５４６１６６号も参照されたい。本発明は、上記のような神経保護作用は十分に有しながらその血圧降下作用は小さい、または重大でない化合物の発見を目的とした。構造的に関連する幾つかの１−フェニル−３−（４−アリール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパノールが鎮痛薬として有用であることも報告されている。米国特許第３，２９４，８０４号参照。また、１ −［４−（アミノ−及びヒドロキシ−アルキル）フェニル］−２−（４−ヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アルカノール及び−アルカノンは鎮痛活性、抗高血圧活性、精神作用活性または抗炎症活性を有することが報告されている。特開昭５３−０２４７４号（ＣＡ８９：４３４９８ｙ；ＤｅｒｗｅｎｔＡｂｓ．１４８５８Ａ）及び同５３−５９６７５号（ＣＡ８９：１４６９３８ｗ；ＤｅｒｗｅｎｔＡｂｓ．４８６７１Ａ）参照。発明の概要本発明は、異例の経口活性を有する式（Ｉ）の神経保護クロマノール化合物を提供する。本発明は、化合物（Ｉ）の光学異性体及び医薬に許容可能な塩も提供する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する医薬組成物も提供する。別の構成において本発明は、ＮＭＤＡ受容体部位の遮断を必要とする哺乳動物において前記遮断を行なう方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。更に別の構成において本発明は、哺乳動物においてＮＭＤＡ受容体部位の遮断による治療に感受性である疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患または状態には頭部外傷、脊髄外傷、卒中及び多梗塞性痴呆が含まれる。式（Ｉ）の化合物による治療に感受性であるその他の疾患または状態には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、癲癇及び筋萎縮性側索硬化症などが含まれる。式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患または状態には更に、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症及び不安状態が含まれる。式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患または状態には尿失禁も含まれる。式（Ｉ）の化合物による治療に感受性である疾患または状態には、ＣＮＳ手術、開心術、または循環系を機能させながら行なわれる任意の処置に起因する虚血性事象も有る。発明の詳細な説明式（Ｉ）の神経保護クロマノールは、本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０７／９１６１３０号に開示されているようにして容易に製造できる。本発明の化合物の製造では、適宜保護した７−ヒドロキシクロマノン、例えば７−ベンジルオキシクロマノンを不活性反応溶媒中で臭素と反応させて７−ベンジルオキシ−３，３−ジブロモクロマノンを生成させると都合が好い。次に、上記ジブロモ化合物を２モル当量の４−（４−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジンと反応させ、それによって７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロメノンを生成させる。反応は通常、エタノールやアセトニトリルといった不活性反応溶媒中で塩基、普通は第三級アミンの存在下に生起させる。所望であれば、１モル当量以下のヨウ化物塩で反応を触媒することも可能である。温度は重要でないが、過度の分解が起こるほど高くするべきではない。通常、周囲温度から１００℃までの温度で十分である。上記のようにして得られたクロメノンを、通常は周囲温度またはそれより幾分高い温度においてメタノールやエタノールといった不活性反応溶媒中で通常の水素化物還元剤、例えばＮａＢＨ₄を用いて還元し、クロマノールとする。最後のステップで保護基、例えばベンジルオキシを通常方法、例えば接触水素化により除去して、化合物（Ｉ）を生成させる。所望であれば、化合物（Ｉ）を医薬に許容可能な塩に変換してもよい。上記「医薬に許容可能な塩」という語は通常の酸付加塩及びカチオン塩を意味する。即ち、式（Ｉ）の化合物は塩基性であるアミン基を有するので、上記のような塩を形成し得る。上記塩には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及び琥珀酸との塩が非限定的に含まれる。これらの塩は通常、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒中で少なくとも１モル当量の酸と化合させるような通常方法で製造する。式（Ｉ）の化合物はフェノールのヒドロキシ基を有するので、カチオン（例えばＮａ、Ｋ等）との塩も形成し得る。「医薬に許容可能な塩」という語はこのような塩も包含するものとする。これらの塩も通常方法で、例えば式（Ｉ）のフェノール性化合物を適当な溶媒中で１モル当量のＮａＯＨまたはＫＯＨと化合させることにより製造する。式（Ｉ）の化合物は、２種のラセミ化合物及び４種の光学活性化合物に対応して２個の不斉炭素を有する。前記ラセミ化合物の一方は先に述べたシス異性体であり、他方はトランス異性体である。本発明ではシス異性体が優勢であり、かつ好ましい形態である。これらのラセミ化合物はいずれも、光学活性酸とのジアステレオマー酸付加塩を経て１対の鏡像異性体に分割できる。あるいは他の場合には、ラセミ体アルコールを、光学活性酸またはイソシアネートを用いて対応するジアステレオマーエステルまたはウレタンに変換する。このような共有結合誘導体には様々な分離方法（例えばクロマトグラフィー、再結晶等）を施し得る。上記ジアステレオマーエステルは、通常酸の活性化を含む標準的な方法で上記アルコールと光学活性酸とから、例えば酸塩化物として、またクロロ蟻酸アルキルやジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水性カップリング剤との混合無水物として形成する。得られたジアステレオマーエステルを例えばクロマトグラフィー法によって分離したら、例えば酸水溶液または塩基水溶液を用いる通常の方法で加水分解し、それによって式（Ｉ）を有する鏡像異性体の光学活性アルコール化合物を得る。好ましい本発明の化合物は（±）シス及び（＋）シス異性体である。特に好ましい化合物は、（＋）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールタルトレートエタノレート水和物である。本発明の化合物の合成に必要な出発物質及び試薬は市販品の購入によってか、参考文献に記載された方法に従ってか、または後出の調製物の項に例示した方法によって容易に入手可能である。上記式（Ｉ）を有する本発明の化合物はその抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体遮断能に基づく選択的神経保護活性を有し、しかもその血圧降下活性は低く、または重大でない。本発明の化合物の抗虚血活性は先に言及した、Ｇｏｔｔｉ等及びＣａｒｔｅｒ等が以前に詳述している一つ以上の方法に従って、または類似の方法によって確認できる。本発明の化合物の興奮性アミノ酸受容体遮断能は、該化合物が有する、Ｎ−メチル− Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）によって誘導される新生児ラット小脳のｃＧＭＰレベルの上昇を遮断する能力によって、次の操作に従い証明することが可能である。１０匹の８〜１４日齢Ｗｉｓｔａｒラットから小脳を手早く切除してｐＨ７．４の４℃Ｋｒｅｂｓ／重炭酸塩緩衝液中に取り、その後ＭｃＩｌｖａｉｎ組織チョッパー（ＴｈｅＮｉｃｋｌｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏ．，Ｇｏｍｓｈａｌｌ，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて０．５ｍｍ×０．５ｍｍ切片に刻む。得られた小脳片を３７℃において、９５：５のＯ₂：ＣＯ₂で連続的に平衡させる１００ｍｌのＫｒｅｂｓ／重炭酸塩緩衝液に移す。このような状態で小脳片を、緩衝液を３回交換しながら９０分間インキユベートする。その後、緩衝液をデカンテーションにより除去し、組織を遠心し（３２００ｒｐｍで１分間）、かつ２０ｍｌのＫｒｅｂｓ／重炭酸塩緩衝液中に再懸濁させる。次に、２５０μ ｌアリコート（約２ｍｇ）を取り分けて１．５ｍｌ容のマイクロ遠心管に入れる。この管に、ストック溶液から得た１０μｌの試験化合物を添加し、次いで１０分間のインキュベーション後にＮＭＤＡの２．５ｍＭ溶液１０μｌを添加して反応を開始させる。最終ＮＭＤＡ濃度は１００μＭとする。対照にはＮＭＤＡを添加しない。管を振盪水浴中で３７℃で１分間インキュベートし、その後７５０μ ｌの５０ｍＭトリスＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ溶液を添加して反応を停止させる。管を直ちに５分間沸騰水浴中に置く。次に、各管の中味を、パワーレベルを３に設定したプローブソニケーターを用いて１５秒間音波処理する。１０μｌを取り出し、Ｌｏｗｒｙ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００，ｐｐ．２０１ −２２０，１９７９の方法でタンパク質を測定する。その後、管を遠心し（１０，０００×ｇで５分間）、１００μｌの上清を除去し、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のｃＧＭＰＲＩＡアッセイを供給元の指示どおりに用いてサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）のレベルを評価する。データは、タンパク質１ｍｇ当たりの生成ｃＧＭＰ量（単位ｐｍｏｌ）として報告される。望ましくない血圧降下活性も公知方法、例えばやはり先に言及したＣａｒｒｏｎ等の方法によって測定する。神経保護活性を評価する別の好ましい操作に、後段に述べる、本明細書に参考として含まれるＩｓｍａｉｌＡ．Ｓｈａｌａｂｙ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２６０，ｐ．９２５，１９９２の操作が有る。細胞培養１７日胎児ラット（ＣＤ，ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）の海馬細胞を血清含有培地［２ｍＭグルタミン、２１ｍＭグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン（各５０００Ｕ）、１０％ウシ胎児血清（１〜７日目）及び１０％ウマ血清（１〜２１日目）を含有する、非必須アミノ酸を伴った最少必須培地；Ｃｈｏｉ等，１９８７］中で２〜３週間、ＰＲＩＭＡＲＩＡ培養プレート（ＦａｌｃｏｎＣｏ．，ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ，ＮＪ）上で培養した。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにウェル１個当たり細胞８０，０００個の密度で播種するか、または２４ウェル培養プレートにウェル１個当たり細胞２５０，０００個の密度で播種した。培養物を、５％ＣＯ₂−９５％空気を収容した加湿型ＣＯ₂組織培養インキュベーター内で３７℃で増殖させた。培養６〜８日目に２０μＭウリジン及び２０μＭ５−フルオロ−２−デオキシウリジン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加することによって非ニューロン細胞の増殖を抑えた（Ｍａｒｔｉｎ等，１９９０）。培地は１〜２日置きに新しいストックと交換した。グルタメート毒性最初の播種から２〜３週間、培養物をグルタメート毒性に関して評価した。培地を除去し、培養物をＣＳＳ（Ｃｈｏｉ等，１９８７；１２０ｍＭＮａＣｌ、５．４ｍＭＫＣｌ．８ｍＭＭｇＣｌ₂、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、１５ｍＭグルコース及び２５ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビペラジンエタンスルホン酸；ｐＨ７．４）で２回濯いだ。次に、培養物を様々な濃度のグルタメートに（３７℃で）１５分間曝露した。このインキュベーション後、培養物をグルタメート非含有ＣＳＳで３回、血清を含有しない新しい培地で２回濯いだ。その後、培養物を無血清培地中で２０〜２４時間インキュベートした。薬物は、１５分間のグルタメートへの曝露の２分前及び最中に添加した。幾つかの実験では薬物を、グルタメートへの曝露後、及び続く２０〜２４時間の間の異なる時点に添加した。刺激毒素（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ）への曝露の２０〜２４時間後に細胞生存率を、細胞質ゾル酵素ＬＤＨの活性を測定することによって定常的に（ｒｏｕｔｉｎｅｌｙ）評価した（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ，１９８７；Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ及びＬａＤｕｅ，１９５５）。ＬＨＤ活性は、マイクロタイタープレートの９６個のウェルそれぞれの培地から測定した。培地の５０μｌ試料を、１．３２ｍＭビルビン酸ナトリウム及び２．９ｍＭＮＡＤＨを含有する等量のリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ；ｐＨ７．４）に添加した。９６個のウェルそれぞれに関して反応混合物全体の３４０ｎｍ吸光度を、自動マイクロタイタープレート分光光度読み取り装置（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ，ＭｅｎｌｏＰａｒｋ，ＣＡ）によって２分間５秒毎に監視した。ＩＢＭＳＯＦＴｍａｘｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒ．１．０１；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を用いて吸光率を自動計算し、これをＬＤＨ活性の指標として用いた。ニューロン生存率の形態学的評価を、位相差顕微鏡測定を用いて決定した。９６ウェル培養プレートは良好な位相差像形成を許さなかったので、このためには２４ウェルプレートで培養した細胞を用いた。定量的に、２種の培養被覆物（ｃｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｉｎｇｓ）はいずれもグルタメート毒性に対して等しく感受性であり、０．１〜１．０ｍＭグルタメートへの曝露の２４時間後にＬＤＨ活性が２〜３倍に増大したことを示した。試薬ＤＴＧはＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入し、ハロペリドールはＲｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）から購入した。スペルミンはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ウマ血清及びウシ胎児血清はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）から購入した。培地、グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシンはＧｉｂｃｏＣｏ．（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。データ分析グルタメートへの曝露の２０〜２４時間後に培地中に存在するＬＤＨの活性を測定することによって神経毒性を定量した。最初の実験で、培地中のＬＤＨ活性の増大がニューロンの破壊及び変性と相関することを指摘した、既に公表されている報告（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ，１９８７）を確認した。実際のＬＤＨレベルは培養物毎に異なるので、データは同じ培養プレートのウェルのうちで緩衝液処理したものとの関連で定常的に表わした。グルタメート及び薬物で処理した培養物からＬＤＨ活性の指標を得るべく、対照培養物から得られたＬＤＨ値を処理グループのＬＤＨ値から減算した。薬物処理に関するデータは、個々の実験毎に１ｍＭグルタメート（またはＮＭＤＡ）によって惹起されたＬＤＨ増加のパーセンテージとして表わした。刺激毒素によって惹起されるＬＤＨ増加の５０％反転（ｒｅｖｅｒｓｅ）に必要なＮＭＤＡ拮抗物質の濃度（ＩＣ₅₀）を、プールした三つの独立の実験の結果から対数プロビット（ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ）分析を用いて計算した。異なる処理グループ同士を、両側ｔ検定を用いて比較した。このような選択的神経保護、抗虚血及び興奮性アミノ酸遮断活性は、本発明の化合物が卒中などのＣＮＳ（中枢神経系）変性障害；並びにアルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病の治療に有効に用いられ、この適用と同時に血圧が過度に低下する恐れはさほど無いことを示す。上記のような疾患を神経保護量の式（Ｉ）の化合物で全身治療する場合、典型的投与量は投与経路にかかわらず、１回で投与するにせよ分割投与するにせよ約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇの典型的なヒトで１〜５００ｍｇ／日）である。当然ながら、厳密にどのような化合物を用いるか、また個々の疾病の特性が厳密にどのようであるかによって、主治医が上記範囲外の投与量を処方する場合も有る。投与経路は通常経口経路が好ましい。しかし、患者が嚥下不能であるか、または他の理由で経口吸収が妨げられる場合は、好ましい投与経路は非経口（ｉ.ｍ.、ｉ．ｖ．）または局所経路となる。本発明の化合物は通常、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能な賦形剤または稀釈剤と共に含有する医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は通常、所望の投与モードに適当であるように固体または液体の賦形剤または稀釈剤を用いる通常の方法で、経口投与用であれば錠剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、懸濁液剤、顆粒剤、散剤等の形態；非経口投与用であれば注射用溶液剤または懸濁液剤等の形態；局所投与用であれば溶液剤、ローション剤、軟膏剤、膏薬等の形態に調製する。経口投与が好ましく、ＮＭＤＡ拮抗物質として特に有用な化合物の選択では経口的バイオアベイラビリティ（ｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が重要なパラメーターとなる。経口的バイオアベイラビリティは、経口投与量の試験化合物の、ハロペリドールによって誘発されるカタレプシーを反転する能力を測定する、Ｓｃｈｍｉｄｔ及びＢｕｂｓｅｒが創案した方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖｉｏｒ，３２，６２１，１９８９）によって評価可能である。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ，Ｔｕｔｌｉｎｇｅｎ，ドイツ）に０．５ｍｇ／ｋｇのハロペリドール（アンプル入り注射液；Ｊａｎｓｅｎ，Ｎｅｕｓｓ，ドイツ）を腹腔内（ＩＰ）注射して中等度のカタレプシーを誘発した。同時に、不活性キャリヤ中の式（Ｉ）の化合物かまたは不活性キャリヤを経口投与した。経口投与用溶液剤は、化合物を酒石酸の０．３％水溶液に溶解させることによって製造した。固体酒石酸を添加してｐＨを３．５にした。処理の３０分後、各ラットにおいてカタレプシーの重篤度を測定した。確立された３種の試験を次の順序で行ない得る。１）両前足を表面の９ｃｍ上方に設置した水平バーに載せる。２）一方の前足を台（高さ３ｃｍ）に載せる。３）垂直な金網に吊るす。足を載せてから一方の足が最初に動かされるまでの時間［降下潜伏期（ｄｅｓｃｅｎｔｌａｔｅｎｃｙ）］を測定した（最長１８０秒間）。グループ間の差異を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの両側Ｕ検定を用いて分析した。ｐ値が０．０５より小さい場合、グループ間の差異が甚だしいことを示すものと看做した。以外にも、式（Ｉ）の化合物は経口投与量において米国特許出願第０７／９１６，１３０号に開示された他の化合物よりも著しく有効であることが判明した。本発明を、以下の非限定的な実施例によって詳述する。調製物及び実施例非水性反応は総て、操作がしやすいように、また通常収量を最大にするために窒素下に生起させた。溶媒／稀釈剤は総て公表されている標準的操作に従って脱水し、または脱水済みの形態で購入した。反応混合物は総て磁気的または機械的に攪拌した。ＮＭＲスペクトルは２５０または３００ＭＨｚで記録し、ｐｐｍを単位として示す。ＮＭＲ溶媒は、特に断わらないかぎりＣＤＣｌ₃とした。ＩＲスペクトルはｃｍ^-1を単位として示し、通常強い信号のみを特定する。次の略号を用いる。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＴＨＦ：テトラヒドロフランＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル調製物１７−ベンジルオキシクロマノン７−ヒドロキシクロマノン（１０．０ｇ；６１ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（７．６ｍｌ；６４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１６．５ｇ；１２０ｍｍｏｌ）とをアセトン（２５０ｍｌ）に加えた混合物を２４時間穏やかに還流させた。混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃縮して黄褐色の固体を得た。エタノールから再結晶させて、１２．６３ｇ（８１％）の７−ベンジルオキシクロマノンをｍｐ９９〜１０２℃の黄褐色の結晶として得た。ＮＭＲ δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃の元素分析：計算値Ｃ７５．５８；Ｈ５．５５実測値Ｃ７５．４４；Ｈ５．５８調製物２７−ベンジルオキシ−３，３−ジブロモクロマノン７−ベンジルオキシクロマノン（１２．６３ｇ；４９．７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に加えたスラリーに、臭素（５．３８ｍｌ；１０４．４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍｌ）に加えた溶液を２０分掛けて添加した。透明な赤色溶液を更に１０分間攪拌し、その後反応混合物から臭化水素を窒素流で排除した（１５分）。有機溶液を重亜硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、その後硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃縮して油を得、この油はゆっくり固化した。エタノールから再結晶させて、１５．７３ｇ（７６％）の７−ベンジルオキシ−３，３−ジブロモクロマノンをｍｐ８９〜９０℃の薄紅色の結晶として得た。ＮＭＲ δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｂｒ₂Ｏ₃の元素分析：計算値Ｃ４６．６４；Ｈ２．９４実測値Ｃ４６．６２；Ｈ２．９６実施例１３Ｒ^*４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン −１−イル］−クロマン−４，７−ジオール７−ベンジルオキシ−３，３−ジブロモクロマノン（５４．７ｇ；１３３ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（５２．０ｇ；２６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｌ；２７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５１）に加えた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。黄色の沈澱物が生じ、これを回収して水及びエーテルで十分に洗浄し、風乾した。更に精製することなく用いるのに適した７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ビペリジン−１−イル］−クロメノンの収量は５５．４ｇ（９３％）であった。エタノール／テトラヒドロフランから再結晶させた試料はｍｐ２２０〜２２１℃を有した。ＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４０（ｍ，８Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５５〜３．３５（ｍ，１Ｈ；ＮＭＲ溶媒由来の水で一部不明瞭）、３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄ＦＮＯ₄の元素分析：計算値Ｃ７２．８０；Ｈ５．４３；Ｎ３．１４実測値Ｃ７２．８３；Ｈ５．８２；Ｎ２．８２７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロメノン（８．２４ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に加えたスラリーにホウ水素化ナトリウム（７．０ｇ；１８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。追加のホウ水素化ナトリウム（７．０ｇ）を添加し、反応混合物を３日間攪拌した。水を添加し、溶媒を４５℃において減圧下に除去した。生じた固体を回収し、水で、次いでエーテルで十分に洗浄した。更に固体を一晩真空乾燥して５．０１ｇ即ち６０％の、更に精製することなく用いるのに適した３Ｒ^*４Ｓ^*７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールを得た。酢酸エチル／クロロホルムから再結晶させた試料はｍｐ１９４〜１９５℃を有した。ＮＭＲ δ：７．５６〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．０６（長距離結合ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＦＮＯ₄の元素分析：計算値Ｃ７２．１４；Ｈ６．２８；Ｎ３．１２実測値Ｃ７２．１５；Ｈ６．２１；Ｎ３．１２３Ｒ^*４Ｓ^*７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール（０．８０ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム−炭（０．１６ｇ）と、メタノール（４０ｍｌ）と、酢酸（０．８ｍｌ）との混合物を、開始圧力を４８．５ｐｓｉとして８時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエーテル及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液と共に１時間激しく攪拌した。固体生成物を濾別し、水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥した。エタノールから再結晶させて０．３５ｇ（５４％）の３Ｒ^*４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールを、ｍｐ１５９〜１６０℃の白色の固体として得た。ＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：７．５５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０〜４．５０（ｂｒｍ，４．６３ではｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５ＨＺ，１Ｈ）、２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮＯ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６６．０１；Ｈ６．２３；Ｎ３．８５実測値Ｃ６６．２２；Ｈ６．５８；Ｎ３．４６実施例２３Ｒ４Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ビペリジン− １−イル］−クロマン−４，７−ジオールの（＋）鏡像異性体３Ｒ^*４Ｓ^*７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール（１５．２２ｇ；３３．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１４．６５ｇ；６８．０６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．１８ｇ；３４．２１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３− （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．１０ｇ；６８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに加えた混合物を３時間穏やかに還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸カルシウムで脱水し、かつ濃縮して黄色の泡を得た。イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、混合物を短時間に沸点まで加熱した。この混合物を周囲温度に戻し、一晩攪拌した。不溶物質を回収し、イソプロピルエーテルで濯いで計量したところ９．６２ｇであった。この物質を酢酸エチルから再結晶させてｍｐ２００〜２００．５℃の、３Ｒ４Ｓ７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル −Ｌ−プロリンエステルの（＋）鏡像異性体６．４３ｇ（２９％）を得た。［α］_D＝＋１００．０° ｃ＝０．３４５（メタノール）Ｃ₃₇Ｈ₄₃ＦＮ₂Ｏ₇の元素分析：計算値Ｃ６８．７１；Ｈ６．７０；Ｎ４．３３実測値Ｃ６８．３６；Ｈ６．７８；Ｎ４．５７イソプロピルエーテル濾液が、標記化合物に対応する（−）鏡像異性体の製造に用い得るジアステレオマーのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル生成物を含有していたことに留意されたい。上述の反応の生成物（０．２６２ｇ；０．４０５ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（０．０２０ｇ；０．５２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えた０℃スラリーに添加した。混合物を室温に加温し、１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物で反応を停止させ、硫酸ナトリウムで脱水し、セライトで濾過した。濾液を濃縮したところ白色の固体が残留し、これをエーテル／ヘキサンと共に粉砕してｍｐ１７８〜１７８．５℃の、３Ｒ４Ｓ７− ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールの（＋）鏡像異性体０．１５４ｇ（８５％）を得た。［α］_D＝＋７５．４° ｃ＝０．３０５（メタノール）ＮＭＲ δ：７．５１〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，１Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ δ：１６３．５９、１６０．０５、１５４．９５、１４３．７３、１３６．８４、１３１．８４、１２８．５８、１２７．９６、１２７．４２、１２６．３３、１２６．２２、１１５．３３、１１５．２６、１１５．０５、１０８．９１、１０１．９７、７７．２２、７０．６８、７０．０３、６２．４６、６１．７６、６０．７１、４７．０５、４５．０９、３８．６３。Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＦＮＯ₄の元素分析：計算値Ｃ７２．１４；Ｈ６．２８；Ｎ３．１２実測値Ｃ７１．７５；Ｈ６．４５；Ｎ３．１２上述の反応の生成物（１．２９ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭（０．２７ｇ）をメタノール（６５ｍｌ）及び酢酸（１．３ｍｌ）に加えた混合物を５０ｐｓｉ（開始圧力）で７．２５時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ濃縮して油とした。この油に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。生じた白色の固体を回収し、かつ風乾してｍｐ１６５〜１６６℃の、３Ｒ４Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールの（＋）鏡像異性体０．８３ｇ（８１％）を得た。［α］_D＝＋８５．６° ｃ＝０．４３０（メタノール）ＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：１６２．４１、１５９．２１、１５８．１７、１５４．５８、１４６．４２、１３１．７９、１２６．８８、１２６．７８、１１５．９２、１１４．５２、１１４．２４、１０８．１２、１０１．８３、６９．４７、６２．７４、６１．９５、６１．４５、４６．２１、４５．８２、３８．３７、３８．２８。Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮＯ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６６．０１；Ｈ６．２３；Ｎ３．８５実測値Ｃ６６．０５；Ｈ６．３９；Ｎ３．８４実施例３４Ｒ３Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル］−クロマン−４，７−ジオールの（−）鏡像異性体分割剤としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリンを用いて、実施例２の操作に従い標記化合物を製造した。得られた中間体及び標記化合物は次のような物理特性を有した。４Ｒ３Ｓ７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリンエステルの（−）鏡像異性体：ｍｐ１９９〜１９９．５℃ ［α］_D＝−９２．５° ｃ＝０．３２０（メタノール）Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₇の元素分析：計算値Ｃ６８．７１；Ｈ６．７０；Ｎ４．３３実測値Ｃ６８．３７；Ｈ６．８４；Ｎ４．３４４Ｒ３Ｓ７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールの（−）鏡像異性体：ｍｐ１７７〜１７８℃ ［α］_D＝−７３．０° ｃ＝０．３３０（メタノール）Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＦＮＯ₄・１．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６８．７０；Ｈ６．５１；Ｎ２．９６実測値Ｃ６８．７６；Ｈ６．４２；Ｎ３．０１４Ｒ３Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル］−クロマン−４，７−ジオールの（−）鏡像異性体：ｍｐ１６６．５〜１６７℃ ［α］_D＝−８４．１° ｃ＝０．２９０（メタノール）Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮＯ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６６．０１；Ｈ６．２３；Ｎ３．８５実測値Ｃ６６．２２；Ｈ６．２７；Ｎ３．９６別の操作として、実施例２で得られた可溶性のＬ−プロリンエステルを先に述べたのと実質的に同じ条件下に水素化アルミニウムリチウムで加水分解して、（−）鏡像異性体に富む実施例２のための出発物質に戻した。この物質を、実施例２の操作に従ってＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリンで処理して本実施例の標記化合物を製造した。実施例４（＋）（３Ｒ，４Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− ビペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールタルトレートエタノレート水和物（＋）（３Ｒ，４Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ −ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール（２．１１ｇ；５．８７ｍｍｏｌ）及び酒石酸（０．８８５ｇ；５．９０ｍｍｏｌ；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ；左旋配置を有しながら右旋性）をエタノール（２０ｍｌ；加温）に加えた混合物を濃縮して淡黄色の非晶質固体を得、これを一晩真空乾燥してｍｐ８５〜９５℃の（＋）（３Ｒ，４Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールタルトレートエタノレート水和物２．９９５ｇ（１００％）を得た。［α］_D＝＋５５．６° ｃ＝１．１４０（メタノール）¹ ＨＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒｓ，７Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｂｒｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲＤＭＳＯ_d6 δ：１７４．０２、１６２．６２、１５９．４１、１５８．５６、１５４．２４、１４５．１０、１３１．８０、１２６．８７、１２６．７７、１１４．７２、１１４．４５、１０８．８０、１０１．９４、７２．１１、６８．５５、６１．５０、６１．０８、６０．３５、５６．０８、４６．５７、４６．０９、３６．３９、３６．２４、１８．５７。Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮＯ₄・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆・Ｃ₂Ｈ₆Ｏ・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．４５；Ｈ６．３３；Ｎ２．４４実測値Ｃ５４．５１；Ｈ６．３３；Ｎ２．４９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＰＡＤＱ 9454−4ＣＡＤＱＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】１．化合物３Ｒ^*４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール、その光学異性体及び医薬に許容可能な塩。２．ラセミ体３Ｒ^*４Ｓ^*３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ −ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．（＋）３Ｒ４Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．（−）４Ｒ３Ｓ３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．神経保護量の請求項１に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する医薬組成物。６．神経保護量の請求項２に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する医薬組成物。７．神経保護量の請求項３に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する医薬組成物。８．経口用であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。９．ＮＭＤＡ受容体部位の遮断を必要とする哺乳動物において前記遮断を行なう方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。１０．哺乳動物においてＮＭＤＡ受容体部位の遮断による治療に感受性である疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。１１．前記疾患または状態が頭部外傷、脊髄外傷、卒中及び多梗塞性痴呆の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１２．前記疾患または状態がアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、癲癇及び筋萎縮性側索硬化症の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１３．前記疾患または状態が痛み、ＡＩＤＳ痴呆、精神病性状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症及び不安状態の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１４．前記疾患または状態が尿失禁であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１５．前記疾患または状態がＣＮＳ手術、開心術、または循環系を機能させながら行なわれる任意の処置に起因する虚血性事象であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１６．前記疾患または状態が片頭痛であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。１７．（＋）（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールタルトレートエタノレート水和物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。