JPH11509839A - 薬剤活性を有するフェノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒが本明細書中に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニストのプロドラッグであり、これは、ＮＭＤＡ受容体部位を遮断し且つ頭部外傷、発作、多発脳梗塞性痴呆および他の疾患を含めたそのＮＭＤＡ受容体部位の遮断に対して応答するある種の状態および疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤活性を有するフェノール誘導体 発明の背景 本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストであ る神経保護薬（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオールのプロドラッグに 関する。本発明は、更に、本明細書中に記載のプロドラッグの使用方法およびそ れらを含有する薬剤組成物に関する。プロドラッグは、受容者（例えば、ヒト） の体内で別の生物学的に活性な化学種に変換されるまで、固有の生物学的活性が ほとんどまたは全くない化合物である。いくつかの経路（経口、非経口または肛 門など）のいずれかによる受容者への供給で、プロドラッグは、所望の生物学的 活性を有する新規化合物（親薬物）に変換される。プロドラッグの親薬物への変 換は、体内の様々な場所（例えば、腸壁、肝、腎、血液等）でおよび多数の機序 （例えば、酵素加水分解、酸化的代謝等）のいずれかによって起こりうる。 プロドラッグは、親薬物の様々な制限を克服するのに有用でありうる。例えば 、親薬物は、他の望ましい投与経路で供給された場合、許容しうる生物学的利用 能がないことがありうる。親薬物は、有効な療法を阻害する過度に速い速度で体 内から薬物を有効に除去する広範な一次通過代謝を経ることがある。親薬物は、 不充分な溶解性または安定性などの望ましくない物理的性質を有することがある し、または親薬物の製剤化を難しくする若しくは投与するのに費用がかかる他の 性質を有することがある。いくつかの場合、プロドラッグはより容易に合成する ことができる。 適当な受容者に対していったん投与されたら、本発明のプロドラッグは、上記 の機序の一つまたはそれ以上によって（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジ オール（親クロマノール）に変換される。本発明のプロドラッグは、上記のよう な親薬物に関係した制限の一つまたはそれ以上を含めた親クロマノールの制限を 克服する。特に、本発明のプロドラッグは、親クロマノールよりも溶液中で安定 であり、その結果として、静脈内投与に適している。 親クロマノールはＮＭＤＡアンタゴニストであり、そしてそれ自体が、頭部外 傷、発作、並びにアルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病およ びＮＭＤＡ受容体を遮断することによって緩和される他の状態などのＣＮＳ変性 疾患の治療において有用である。 ＮＭＤＡアンタゴニストは、受容体分子上のグルタミン酸結合部位または他の 部位と相互作用することによってＮＭＤＡ受容体を遮断する化合物である。ＮＭ ＤＡグルタミン酸受容体に対して競合的に結合する具体的な化合物の能力は、放 射性リガンド結合検定を用いて評価することができる。マーフィー（Murphy）ら ，British J.Pharmacol.95,932-938(1988)を参照されたい。アンタゴニストは、 ラット皮質ウェッジ検定を用いてアゴニストと区別することができる。ハリソン （Harrison）およびシモンズ（Simmonds），British J.Pharmacol.,84,381-391( 1984)を参照されたい。競合的ＮＭＤＡアンタゴニストの例としては、Ｄ−２− アミノ−５−ホスホノペンタン酸（Ｄ−ＡＰ５）およびＤ−２−アミノ−７−ホ スホノヘプタン酸、シェープ（Schoepp）ら，J.Neur.Transm.,85,131-143(1991) がある。 ＮＭＤＡ受容体での神経伝達のアンタゴニストは、神経学的疾患の治療に有用 な治療薬である。米国特許第4,902,695号は、てんかん、発作、不安、大脳虚血 、筋痙攣、並びにアルツハイマー病およびハンティングトン病などの神経変性疾 患を含めた神経学的疾患の治療に有用な一連の競合的ＮＭＤＡアンタゴニストに 関する。米国特許第4,968,878号は、同様の神経学的疾患および神経変性疾患の 治療に有用な第二の一連の競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに関する。米国 特許第5,192,751号は、競合的ＮＭＤＡアンタゴニストの使用による尿失禁の治 療方法を提供する。 ＮＭＤＡアンタゴニストはまた、抗痙攣、抗不安、筋弛緩および抗精神病活性 を有する有用な治療薬である。Ｊ．レーマン（Lehmann），The NMDA Receptor,D rug of the Future,14(11),1059(1989)。ＮＭＤＡアンタゴニストはまた、片頭 痛（Can.J.Neurol.Sci.,19(4),487(1992)）；薬物嗜癖（Science,251,85(1991) ） ；およびＡＩＤＳに関連した神経精神医学的疾患（PIPS,11,1,(1990)）を治療す るのに有効であると報告されてきた。 発明の概要 本発明は、式 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−ま たはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり；そして Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀ア リールまたはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリール、ヘテ ロアリール、および該ベンジルのフェニル残基は、場合により、ヒドロキシ、ク ロロ、ブロモ、フルオロおよび−ＮＲ²Ｒ³から成る群より選択される１〜３個の 置換基で置換され、ここにおいて、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ） −、（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）Ｃ（Ｏ）−、（ベンジル）ＯＣ（Ｏ）−および（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）ＯＣ（Ｏ）−から成る群より選択される） を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。 本発明によって用いられる式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩 に関して、不斉炭素原子のために光学異性体および幾何異性体などの立体異性体 が存在することおよびこのような異性体の使用もまた本発明の範囲内に包含され ることは理解されるべきである。 本明細書で用いられる「アルキル」という用語には、特に断らない限り、直鎖 または分岐状部分を有する飽和一価炭化水素基が含まれる。 本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語には、シクロブチル、シ クロペンチルおよびシクロヘプチルを含めた飽和一価環状炭化水素基が含まれる 。 本明細書で用いられる「アリール」という用語には、特に断らない限り、フェ ニルおよびナフチルを含めた、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘 導される有機基が含まれる。 本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語には、特に断らない限り 、ピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベン ズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノ リル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インド リル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル 、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルなどの、１個の水 素の除去によって芳香族複素環式化合物から誘導される有機基が含まれる。Ｃ₃ −Ｃ₉ヘテロアリール残基の例としては、チアゾリル（Ｃ₃ヘテロアリール）、フ リル（Ｃ₄ヘテロアリール）およびキノリル（Ｃ₉ヘテロアリール）がある。 本明細書で用いられる「治療」という用語には、特に断らない限り、（ｉ）ヒ トなどの哺乳動物において能動的に生じる状態若しくは疾患を治癒するまたはこ のような状態若しくは疾患に関係した症状を緩和する方法、（ii）哺乳動物にお いて前記状態または疾患が生じることを予防する方法、および（iii）哺乳動物 における前記状態または疾患の発症を遅らせる方法が含まれる。 本明細書で用いられる「治療的有効量」という用語は、特に断らない限り、ヒ トなどの哺乳動物においてＮＭＤＡ部位を遮断するのに有効な量または該哺乳動 物が治療されている具体的な状態を治療するまたは予防するのに有効である量を 意味する。 式Ｉを有する好ましい化合物としては、ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−またはＲ¹ＯＣ（Ｏ ）−であるものがある。 式Ｉを有する他の好ましい化合物としては、ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹ がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまたはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールであるものがあ る。 式Ｉを有する他の好ましい化合物としては、ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹ がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シクロアルキルであるもの、そして更に好ま しくは、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルであるものがある。 式Ｉを有する他の好ましい化合物としては、ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つ Ｒ¹がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまたはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールであるものが ある。 式Ｉを有する他の好ましい化合物としては、ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つ Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シクロアルキルであるもの、そして更に 好ましくは、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルであるもの、そしてまた更に好ましくは、 Ｒ¹がエチルであるものがある。 式Ｉを有する具体的な化合物としては、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−シクロペンチルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールおよび 前記化合物の薬学的に許容しうる塩から成る群より選択されるものがある。 式Ｉを有する他の具体的な化合物としては、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−アセトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ピバロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ベンゾイルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールおよび前記 化合物の薬学的に許容しうる塩から成る群より選択されるものがある。 式Ｉを有する他の具体的な化合物としては、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ールおよび 前記化合物の薬学的に許容しうる塩から成る群より選択されるものがある。 式Ｉを有する他の具体的な化合物としては、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オー ル、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４− オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ペンチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−フェノキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール および 前記化合物の薬学的に許容しうる塩から成る群より選択されるものがある。 本発明は、更に、疾患または状態を治療するための薬剤組成物であって、該治 療が、ヒトなどの哺乳動物においてＮＭＤＡ部位を遮断することによって促進さ れうる、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬 学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に関する。 本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物の、発作、アルツハイマー病、パーキン ソン病およびハンティングトン病などの変性ＣＮＳ疾患；てんかん、不安、筋痙 攣、多発脳梗塞性痴呆、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血 糖症、片頭痛、筋委縮性側索硬化症、薬物およびアルコール嗜癖、薬物およびア ルコール禁断症状、精神病状態、耳鳴並びに尿失禁から選択される疾患または状 態を治療するための薬剤組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそ の薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に 関する。 本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物においてＣＮＳ手術、開心術または心臓 血管系の機能に影響する何等かの処置に起因する虚血現象を治療するための薬剤 組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩 および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に関する。 本発明は、更に、疾患または状態を治療する方法であって、該治療が、ヒトな どの哺乳動物においてＮＭＤＡ部位を遮断することによって促進されうる、該哺 乳動物に対して治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を 投与することを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物の、発作、アルツハイマー病、パーキン ソン病およびハンティングトン病などの変性ＣＮＳ疾患；てんかん、不安、筋痙 攣、多発脳梗塞性痴呆、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血 糖症、片頭痛、筋委縮性側索硬化症、薬物およびアルコール嗜癖、薬物およびア ルコール禁断症状、精神病状態、耳鳴並びに尿失禁から選択される疾患または状 態を治療する方法あって、該哺乳動物に対して治療的有効量の式Ｉの化合物また はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物においてＣＮＳ手術、開心術または心臓 血管系の機能に影響する何等かの処置に起因する虚血現象を治療する方法であっ て、該哺乳動物に対して治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し うる塩を投与することを含む上記方法に関する。 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩による治療に感受性の疾患また は状態の例としては、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティ ングトン病などの変性ＣＮＳ疾患；てんかん、不安、筋痙攣、多発脳梗塞性痴呆 、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、片頭痛、筋委縮 性側索硬化症、薬物およびアルコール嗜癖、薬物およびアルコール禁断症状、精 神病状態、耳鳴並びに尿失禁がある。 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩による治療に感受性の別の疾患 または状態は、心臓血管系の機能に影響するＣＮＳ手術、開心術または何等かの 処置に起因する虚血現象である。 発明の詳細な説明 式Ｉを有するプロドラッグは、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオー ル（親クロマノール）を出発物質として用いて容易に製造される。このクロマノ ールは、米国特許第5,356,905号（1994年10月18日発行）、米国特許出願第08/18 9,479号（1994年１月31日出願）、および「シス−ラセミ体７−ベンジルオキシ −３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートの分割法（Process For The Resolution Of Cis-Racemic 7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hy droxy-Piperidin-1-yl]-Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate）」と称するＭ． メルツ（Meltz）らの米国暫定特許出願（1995年７月20日出願）で記載のように 製造することができ、これら３件はいずれも本明細書中にそのまま援用される。 親クロマノールの合成に必要な出発物質および試薬は、商業的にか、文献で開示 された合成法にしたがってかまたは下記の説明で例示される合成によって容易に 入手可能である。 親クロマノールは、上で論及された米国特許出願第08/189,479号で記載のよう に、ラセミ体のシス−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールのＬ−プロ リンエステルの部分環化によって製造することができる。好ましい方法では、上 で論及された「シス−ラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールジ ベンゾイル−Ｄ−タートレートの分割法」と称する米国暫定特許出願で記載され た分割法を行う。この方法では、ラセミ体のシス−７−ベンジルオキシ−３−［ ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロ マン−４−オールを等モル量のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と一緒に沸騰水性エタ ノール中に溶解させることによって親クロマノールを製造する。ラセミ体のシス −７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ ピ ペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールは、上で論及された米国特許出願 第08/189,479号で記載のように製造される。水性エタノールの濃度は臨界的では なく、７５％〜９５％エタノール（ＥＴＯＨ）であってよい。９：１／ＥＴＯＨ ：Ｈ₂Ｏの濃度が有効であることが判っているし且つ好ましい。ラセミ化合物を 溶解させるのに充分な量の水性エタノール溶媒が必要である。この量は、ラセミ 化合物のグラム当たり約１７ｍｌであることが判っている。 還流下で加熱しながら撹拌すると、ラセミ化合物は溶解して曇った溶液を形成 し、それを撹拌しながら冷却することで、（＋）異性体（３Ｒ，４Ｓ）−７−ベ ンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ ン−１−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートが沈殿 し、そしてそれを濾過によって集め且つ水性エタノールで洗浄することができる 。この最初の生成物は約９０％の光学純度を有する。更に高い純度が望まれる場 合、その生成物を水性エタノールと一緒に再度加熱し、冷却し、そして生成物を 集め且つ洗浄することができる。２回のこのような処理は、全収率７４％で光学 純度９９．４％の（＋）異性体を生じることが判った。この手順は、水素化アル ミニウムリチウムを用いる還元工程を避け、したがって、大量作業により適して いるという点で、上で論及された米国特許出願第08/189,479号で記載の手順より 好ましい。この手順はまた、かなり高収率の所望の生成物を生じる。 上記の（＋）異性体は、標準法によって親クロマノールに変換することができ る。例えば、希塩基での処理は、ピペリジニル塩基を分離するのに用いることが でき、そして引続きの水素化は、７−ベンジル基を除去して親クロマノールを生 成する。 概して、親クロマノールは、当業者に周知の且つ文献で記載された簡単なアル キル化およびアシル化法を用いて式Ｉのプロドラッグに変換される。例えば、Ｊ ．マーチ（March），Advanced Organic Chemistry，第４版，Ｊ．ウィリー・ア ンド・サンズ（Wiley and Sons），ニューヨーク，第10章（293-500頁）（1992 ）を参照されたい。 ＲがＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シクロアルキルである式Ｉの化合物を製 造するには、親クロマノールを１モル等量（好ましくは、僅かに過剰）のＲＸ （Ｘは、ハロゲン、トシレート、トリフレートまたはメシレートなどの適当な脱 離基である）と反応させる。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、メチルエチルケトンまたはテトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）などの反応不活性溶媒中において約０℃〜溶媒の還流温度ま での温度で行われる。反応を促進させるために、アルカリ金属炭酸塩（例えば、 炭酸カリウム）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）または水素 化ナトリウムなどの１〜２モル等量の塩基を包含することが好ましい。 もう一つの方法において、ＲがＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シクロアルキ ルである式Ｉの化合物は、親クロマノールを、トリフェニルホスフィンおよびア ゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下にお いてＣ₁−Ｃ₆アルコール（例えば、エタノール）またはＣ₄−Ｃ₈環状アルコール （例えば、シクロペンタノール）と反応させることによって製造される。これは 、文献（Synthesis,1,1981）で周知である、いわゆるミツノブ（Mitsunobu）反 応である。 ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−またはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を製造するには 、親クロマノールを、酸無水物（例えば、無水酢酸）または酸ハライド（例えば 、塩化ベンゾイルまたはクロロギ酸エチル）などの適当なアシル化剤と、反応不 活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたは塩化メチレン）中において約０℃〜溶媒の還流 温度の範囲の温度で反応させる。この反応は、水素化ナトリウムまたはトリアル キルアミン（例えば、トリエチルアミン）などの塩基の添加によって促進されう る。 ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を製造するもう一つの方法は、親クロ マノールと、付加される基に該当する酸（例えば、ピバル酸またはフェニル酢酸 ）とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなど の試薬を用いて反応させてその酸を活性化させた後にクロマノールとカップリン グさせることである。この反応の場合、アシル化剤は現場で製造される。この工 程は、上で論及されたＪ．マーチ，Advanced Organic Chemistry，第４版，第10 章で記載され且つ当業者に周知である。この方法での反応に好ましい条件は、前 の段落で記載されたのと同様である。ＤＭＦは、必要ならば、試薬の溶解を促進 する補助溶剤として加えることができる。 本発明のプロドラッグは、選択的ＮＭＤＡアンタゴニストである親クロマノー ルへと in vivo で変換される。したがって、それらは、疾患または状態の治療 であって、哺乳動物におけるＮＭＤＡを遮断することによって促進されうる該治 療において有用である。このような疾患または状態の例としては、発作、アルツ ハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの変性ＣＮＳ疾患； てんかん、不安、筋痙攣、多発脳梗塞性痴呆、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、 エイズ関連痴呆、低血糖症、片頭痛、筋委縮性側索硬化症、薬物およびアルコー ル嗜癖、薬物およびアルコール禁断症状、精神病状態、耳鳴並びに尿失禁がある 。 本発明のプロドラッグは、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩として 投与することができる。このような塩としては、慣用的な酸付加塩および陽イオ ン塩がある。式Ｉを有する化合物は、塩基性であるアミン基を有するので、この ような塩を形成することができる。前記塩には、制限されるわけではないが、Ｈ Ｃｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸およびコハク 酸とのものが含まれる。塩は、慣用法によって、例えば、式Ｉの化合物と少なく とも１モル等量の酸とを適当な溶媒中で混合することによって製造することがで きる。 式Ｉのプロドラッグは、哺乳動物の体内の代謝過程によって親クロマノールに 変換される。親クロマノールは、てんかんおよび発作などの神経学的疾患並びに アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの変性ＣＮＳ 疾患の治療におけるその価値ある有用性に反映される選択的神経保護的抗虚血お よび興奮性アミノ酸遮断活性を有する。治療的有効量の式Ｉの化合物を用いるこ のような疾患の全身性治療において、投薬量は、投与経路にかかわらず、典型的 に、１回または分割量で約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ／日（体重が約５０ｋｇの 典型的なヒトに対して０．００１〜１ｇ／日）である。当然ながら、正確な化合 物および個々の疾病の正確な性状に応じて、この範囲外の用量が担当医師によっ て処方されうる。 本発明の化合物は、概して、少なくとも１種類の式Ｉの化合物を薬学的に許容 しうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物の形で投与される。このよ うな組成物は、概して、所望の投与方式に適当な固体または液体のビヒクルまた は希釈剤を用いて慣用法で製剤化される。経口投与用には、錠剤、ゼラチン硬ま たは軟カプセル剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤等の形；肛門用を含めた坐剤；非経口 投与（静脈内、皮下、筋肉内）用には、注射用液剤または懸濁剤等；および局所 投与用には、液剤、ローション剤、軟膏剤、膏薬（salves）等の形。 本発明のプロドラッグは、溶液中において親クロマノールよりも安定であるの で、該プロドラッグは、静脈内投与用に親クロマノールよりも適している。静脈 内投与は、好ましい非経口投与法である。静脈内投与用液剤の製造は、当業者に 知られている。静脈内用溶液は、浸透圧が平衡し且つ中性ｐＨを有するべきであ る。適当な溶液には、５％デキストロース溶液、等張食塩水およびリン酸緩衝溶 液が含まれる。 次の製造例および実施例において、特に断らない限り、反応および他の手順は 周囲温度（２０〜２５℃）で行われ、そして非水性反応は全て、便宜上および概 して収量を最大にするように窒素下で行われた。溶媒／希釈剤は全て、標準的な 公表された手順にしたがって乾燥されたまたは予め乾燥された状態で購入された 。反応は全て、電磁的にかまたは機械的に撹拌された。ＮＭＲスペクトルは、２ ５０または３００ＭＨｚで記録され且つｐｐｍで報告される。ＮＭＲ溶媒は、特 に断らない限りＣＤＣｌ₃であった。ＩＲスペクトルはｃｍ^-1で報告され、概し て、強いシグナルだけを明記している。次の略号を用いる。ジメチルスルホキシ ドに対してＤＭＦ、テトラヒドロフランに対してＴＨＦ、高分解能質量スペクト ルに対してＨＲＭＳ。 製造例 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル− Ｄ−タートレート Ａ． ラセミ体のシス−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール（２． ０７ｇ，４．６ミリモル）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．６５ｇ，４． ６ミリモル）を、３０ｍｌの９０％エタノール／水中に懸濁させた。得られた混 合物を撹拌し且つ還流するまで加熱し；９０％エタノール／水を更に５ｍｌ加え 、そして曇った溶液を得た。得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。形成された 固体を濾過によって集め且つ９５％エタノール３ｍｌで２回洗浄して、標題生成 物１．５５ｇ（８３．４％）を生成したが、これは、ＨＰＬＣによって純度８７ ％であることが示された。 Ｂ． 上の生成物（１．２ｇ）を、２１．４ｍｌの９０％ＥｔＯＨ；Ｈ₂Ｏ中 に懸濁させ、撹拌し、そして還流下で１．５時間加熱した後、室温まで冷却した 。固体生成物を濾過によって集め、そして３ｍｌずつの９０％ＥｔＯＨ；Ｈ₂Ｏ で洗浄した。収量は、光学純度９８．０％で１．１ｇであった。 Ｃ． 工程Ｂの手順を、工程Ｂの生成物を用いて繰返して９７％の生成物を生 成し、これは、光学純度９９．４％であった。 ラル・テクノロジーズ（Chiral Technologies），エクストン，ＰＡ）を用いる ＨＰＬＣによって、ヘキサン６００ｍｌ、イソプロパノール４００ｍｌ、トリフ ルオロ酢酸１ｍｌおよびジエチルアミン０．５ｍｌを含む移動相を用いて測定さ れた。流量は、試料０．１〜０．４ｍｇ／ｍｌを含有する２０μｌの注入量を用 いて０．７ｍｌ／分であった。検出は２２０ｎｍに設定された。 実施例１ （３Ｒ，４Ｓ）−７−アセトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール （３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ］− ピペリジン−１−イル−クロマン−４，７−ジオール（０．５０ｇ，１．３９ミ リモル）、２−アセトキシ安息香酸（０．２６ｇ，１．４４ミリモル）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ ，１．４６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ，１．３ ９ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩中撹拌した 。その反応を濃縮し、そして残留物をエーテル／酢酸エチル（２：１）と水とに 分配した。相を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム上で 乾燥させ、そして濃縮して白色固体を与えた。その固体をエーテル／酢酸エチ ル（２：１）で研和した後、メタノール／酢酸エチルから再結晶させて、（３Ｒ ，４Ｓ）−６−アセトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ キシ］ピペリジン−１−イル−クロマン−４−オール０．０６２ｇ（１２％）を 与え、これは、次の特性を有した。融点１８１．５〜１８２℃：［α］_D＝＋８ ６．１３°（メタノール中でｃ＝０．３１）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＦＮＯ₅の元素分析計算値；Ｃ，６５．８２；Ｈ，６．０３；Ｎ，３． ４９。実測値；Ｃ，６５．３３；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．４１。 実施例２ （３Ｒ，４Ｓ）−７−ピバロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール （３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ］− ピペリジン−１−イル−クロマン−４，７−ジオール（０．３０ｇ，０．８３ミ リモル）、ピバル酸（０．１９５ｍＬ，１．７０ミリモル）、１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３３ｇ，１．７２ ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，１．６４ミリモル ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。その反応 を濃縮し、そして残留物をエーテルと水とに分配した。相を分離し、そして有機 層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥させ、そして濃縮して油状白色 固体を与えた。その固体を酢酸エチルで研和した後、シリカゲル（１ｘ４インチ 、２５％酢酸エチル／ヘキサンで充填された）上のフラッシュクロマトグラフィ ーによって分離した。溶離は次のように進行した。２５％酢酸エチル／ヘキサン （２００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；７５％ 酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）、白色固 体生成物。この固体を、エーテル／ヘキサン（１：１）で更に研和し、そして自 然乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ピバロキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール０． １０ｇ（２２％）を与え、これは、次の特性を有した。融点２１９〜２２０℃： ［α］_D＝＋８３．９°（メタノール中でｃ＝０．３１）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮＯ₅の元素分析計算値；Ｃ，６７．７０；Ｈ，６．８２；Ｎ，３． １６。実測値；Ｃ，６７．６１；Ｈ，６．８８；Ｎ，３．２４。 実施例３ （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 乾燥三口フラスコ中において、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０ ４３ｇ，１．０７ミリモル）をヘキサンで洗浄して油を除去した。ＤＭＦ（３ｍ Ｌ）を加え、そしてその混合物を０℃まで冷却した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４ −（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマ ン−４，７−ジオール（０．３５０ｇ，０．９７４ミリモル）を加え、そしてそ の混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化プロピル（０．１０４ｍＬ，１．０７ミリ モル）を加え、そしてその反応を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を酢酸 エチルで希釈し、そして１Ｎ水性塩化リチウムで抽出した。水性塩化リチウムを 酢酸エチルで（２回）逆抽出し、そして合わせた有機相を１Ｎ水性塩化リチウム およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸カルシウム上で乾燥させ且つ濃縮 して白色固体とした。その固体をイソプロパノール／メタノールから再結晶させ て、（３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール０．１３０ｇ（ ３３％）を白色固体として与え、これは、次の特性を有した。融点１４８．５〜 １４９．５℃：［α］_D＝＋８３．３３°（メタノール中でｃ＝０．２７）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮＯ₄の元素分析計算値；Ｃ，６８．８１；Ｈ，７．０３；Ｎ，３． ４９。実測値；Ｃ，６８．６５；Ｈ，７．０５；Ｎ，３．３８。 実施例４ （３Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 乾燥三口フラスコ中において、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０ ２７５ｇ，０．６８９ミリモル）をヘキサンで洗浄して油を除去した。ＤＭＦ（ ２ｍＬ）を加え、そしてその混合物を０℃まで冷却した。（３Ｒ，４Ｓ）−３− ［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−ク ロマン−４，７−ジオール（０．２２５ｇ，０．６２６ミリモル）を加え、そ してその混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４３ｍＬ，０．６８ ９ミリモル）を加え、そしてその反応を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物 を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ水性塩化リチウムで抽出した。水性塩化リチ ウムを酢酸エチルで（２回）逆抽出し、そして合わせた有機相を１Ｎ水性塩化リ チウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸カルシウム上で乾燥させ且 つ濃縮して白色固体とした。その固体をメタノールから再結晶させて、（３Ｒ， ４Ｓ）−７−メトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール０．１０５ｇ（４４％）を白色 固体として与え、これは、１８１〜１８２℃の融点を有した。 Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₅の元素分析計算値；Ｃ，６７．５５；Ｈ，６．４８；Ｎ，３． ７５。実測値；Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．６０。 実施例５ （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 乾燥三口フラスコ中において、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０ ３７ｇ，０．９１８ミリモル）をヘキサンで洗浄して油を除去した。ＤＭＦ（３ ｍＬ）を加え、そしてその混合物を０℃まで冷却した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−［ ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロ マン−４，７−ジオール（０．３００ｇ，０．８３５ミリモル）を加え、そして その混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．０７３ｍＬ，０．９１８ミ リモル）を加え、そしてその反応を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を酢 酸エチルで希釈し、そして１Ｎ水性塩化リチウムで抽出した。水性塩化リチウム を酢酸エチルで（２回）逆抽出し、そして合わせた有機相を１Ｎ水性塩化リチウ ムおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸カルシウム上で乾燥させ且つ濃 縮して白色固体とした。その固体をメタノールから再結晶させて、（３Ｒ，４Ｓ ）−７−エトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル］−クロマン−４−オール０．１７５ｇ（５４％）を白色固体 として与え、これは、次の特性を有した。融点１９１〜１９２℃：［α］_D＝＋ ８７．４７°（メタノール中でｃ＝０．３７５）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＦＮＯ₄の元素分析計算値；Ｃ，６８．２０；Ｈ，６．７６；Ｎ，３． ６２。実測値；Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．４０。 実施例６ （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール （３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール（０．３７８ｇ，１．０５ミ リモル）、炭酸カリウム（０．３４５ｇ，２．５ミリモル）および１−クロロエ チルエチルカーボネート（０．１５５ｍＬ，１．１５ミリモル）のアセトン（１ ０ｍＬ）中混合物を一晩中穏やかに還流させた。その反応混合物を酢酸エチルで 希釈し、濾過し、そして濃縮した。残留固体を、シリカゲル（１ｘ３インチ）上 のフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、溶離は次のように進行した。 ２５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン （５０ｍＬ）、秤量されない識別されない不純物；５０％酢酸エチル／ヘキサン （６００ｍＬ）、（３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシカルボニルオキシ−３−［４− （４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン −４−オール０．３５５ｇ（７８％）。これは、次の特性を有した。融点１５３ 〜１５４℃：［α］_D＝＋８３．０°（メタノール中でｃ＝０．４９）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮＯ₆の元素分析計算値；Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．０７；Ｎ，３． ２５。実測値；Ｃ，６３．７５；Ｈ，６．１０；Ｎ，２．９５。 実施例７ （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 乾燥三口フラスコ中において、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０ ３７ｇ，０．９１８ミリモル）をヘキサンで洗浄して油を除去した。ＤＭＦ（３ ｍＬ）を加え、そしてその混合物を０℃まで冷却した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−［ ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロ マン−４，７−ジオール（０．３００ｇ，０．８３５ミリモル）を加え、そして その混合物を３０分間撹拌した。臭化イソプロピル（０．０８６ｍＬ，０．９ １８ミリモル）を加え、そしてその反応を周囲温度で一晩中撹拌した。追加の水 素化ナトリウム（０．０１ｇ）および臭化イソプロピル（０．０１６ｍＬ）を加 え、そしてその反応を６０℃まで一晩中加熱した。その混合物を酢酸エチルで希 釈し、そして１Ｎ水性塩化リチウムで抽出した。水性塩化リチウムを酢酸エチル で（２回）逆抽出し、そして合わせた有機相を１Ｎ水性塩化リチウムおよびブラ インで洗浄した。その有機層を硫酸カルシウム上で乾燥させ且つ濃縮して白色固 体とした。その固体を、シリカゲル（１ｘ４３インチ、塩化メチレン中で充填さ れた）上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、溶離は次のように進 行した。３％メタノール／塩化メチレン（２５０ｍＬ）、白色固体生成物０．１ ９１ｇ。この生成物をイソプロパノールから再結晶させて、（３Ｒ，４Ｓ）−７ −イソプロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル］−クロマン−４−オール０．１５４ｇ（４６％）を白色固体 として与え、これは、次の特性を有した。融点１５１〜１５２℃：［α］_D＝＋ ８８．１５°（メタノール中でｃ＝０．２７）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＦＮＯ₄の元素分析計算値；Ｃ，６８．８１；Ｈ，７．０３；Ｎ，３． ４９。実測値；Ｃ，６８．８０；Ｈ，７．０７；Ｎ，３．３８。 実施例８ （３Ｒ，４Ｓ）−７−シクロペンチルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 乾燥三口フラスコ中において、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０ ３７ｇ，０．９１８ミリモル）をヘキサンで洗浄して油を除去した。ＤＭＦ（３ ｍＬ）を加え、そしてその混合物を０℃まで冷却した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−［ ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロ マン−４，７−ジオール（０．３００ｇ，０．８３５ミリモル）を加え、そして その混合物を３０分間撹拌した。臭化シクロペンチル（０．０９８ｍＬ，０．９ １８ミリモル）を加え、そしてその反応を周囲温度で一晩中撹拌した。追加の水 素化ナトリウム（０．０１４ｇ）および臭化シクロペンチル（０．０２７ｍＬ） を加え、そしてその反応を６０℃まで一晩中加熱した。その混合物を酢酸エチル で希釈し、そして１Ｎ水性塩化リチウムで抽出した。水性塩化リチウムを酢酸エ チルで（２回）逆抽出し、そして合わせた有機相を１Ｎ水性塩化リチウムおよび ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸カルシウム上で乾燥させ且つ濃縮して白 色固体とした。その固体を、シリカゲル（１ｘ４３インチ、塩化メチレン中で充 填された）上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、溶離は次のよう に進行した。３％メタノール／塩化メチレン（２００ｍＬ）、白色固体生成物０ .２２０ｇ。その生成物の試料をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶させ て、（３Ｒ，４Ｓ）−７−シクロペンチルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オールの白 色結晶を与え、これは、次の特性を有した。融点１８０〜１８１℃：［α］_D＝ ＋８０．７３°（メタノール中でｃ＝０．２７５）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮＯ₄の元素分析計算値；Ｃ，７０．２４；Ｈ，７．０７；Ｎ，３． ２８。実測値；Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．０７；Ｎ，３．１３。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年４月２８日 【補正内容】 特許請求の範囲を以下のように補正する。 『１． 式 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−ま たはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり；そして Ｆ Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀ア リールまたはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリール、ヘテ ロアリール、および該ベンジルのフェニル残基は、場合により、ヒドロキシ、ク ロロ、ブロモ、フルオロおよび−ＮＲ²Ｒ³から成る群より選択される１〜３個の 置換基で置換され、ここにおいて、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ） −、（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）Ｃ（Ｏ）−、（ベンジル）ＯＣ（Ｏ）−および（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）ＯＣ（Ｏ）−から成る群より選択される） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−またはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合 物。 ３． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまた はＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。 ４． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シ クロアルキルである請求項２に記載の化合物。 ５． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項４に記載の化合物。 ６． ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つＲ¹がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールま たはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。 ７． ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つＲ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈ シクロアルキルである請求項２に記載の化合物。 ８． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項７に記載の化合物。 ９． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₃アルキルである請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ¹がエチル基である請求項９に記載の化合物。 １１．前記化合物が、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−アセトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ピバロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ベンゾイルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−シクロペンチルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール および前記化合物の薬学的に許容しうる塩 から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。 １２．前記化合物が、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オー ル、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４− オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ペンチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−フェノキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール および前記化合物の薬学的に許容しうる塩 から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。』

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 （式中、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−ま たはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり；そして Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、ベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀ア リールまたはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリール、ヘテ ロアリール、および該ベンジルのフェニル残基は、場合により、ヒドロキシ、ク ロロ、ブロモ、フルオロおよび−ＮＲ²Ｒ³から成る群より選択される１〜３個の 置換基で置換され、ここにおいて、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ） −、（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）Ｃ（Ｏ）−、（ベンジル）ＯＣ（Ｏ）−および（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）ＯＣ（Ｏ）−から成る群より選択される） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−またはＲ¹ＯＣ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合 物。 ３． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまた はＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。 ４． ＲがＲ¹Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈シ クロアルキルである請求項２に記載の化合物。 ５． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項４に記載の化合物。 ６． ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つＲ¹がベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールま たはＣ₃−Ｃ₉ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。 ７． ＲがＲ¹ＯＣ（Ｏ）−であり且つＲ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₄−Ｃ₈ シクロアルキルである請求項２に記載の化合物。 ８． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項７に記載の化合物。 ９． Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₃アルキルである請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ¹がエチル基である請求項９に記載の化合物。 １１．前記化合物が、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−アセトキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ピバロキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ベンゾイルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−エトキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−プロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール 、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−イソプロポキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−シクロペンチルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール および前記化合物の薬学的に許容しうる塩 から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。 １２．前記化合物が、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オー ル、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４− オール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−ペンチルオキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ ール、 （３Ｒ，４Ｓ）−７−フェノキシカルボニルオキシ−３−［４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オール および前記化合物の薬学的に許容しうる塩 から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。 １３．疾患または状態を治療するための薬剤組成物であって、該治療が、哺乳 動物においてＮＭＤＡ部位を遮断することによって促進されうる、治療的有効量 の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物 。 １４．前記疾患または状態が、変性ＣＮＳ疾患、発作、アルツハイマー病、パ ーキンソン病、ハンティングトン病、てんかん、不安、筋痙攣、多発脳梗塞性痴 呆、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、片頭痛、筋委 縮性側索硬化症、薬物およびアルコール嗜癖、薬物およびアルコール禁断症状、 精神病状態、耳鳴並びに尿失禁から成る群より選択される請求項１３に記載の薬 剤組成物。 １５．前記疾患または状態が、ＣＮＳ手術、開心術または心臓血管系の機能に 影響する何等かの処置に起因する虚血現象である請求項１３に記載の薬剤組成物 。 １６．前記薬学的に許容しうる担体が、浸透圧が平衡していて且つ中性ｐＨを 有する薬学的に許容しうる溶液を含む請求項１３に記載の薬剤組成物。 １７．疾患または状態を治療する方法であって、該治療が、哺乳動物において ＮＭＤＡ部位を遮断することによって促進されうる、該哺乳動物に対して治療的 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 １８．前記疾患または状態が、変性ＣＮＳ疾患、発作、アルツハイマー病、パ ーキンソン病、ハンティングトン病、てんかん、不安、筋痙攣、多発脳梗塞性痴 呆、頭部外傷、外傷性脳損傷、痛み、エイズ関連痴呆、低血糖症、片頭痛、筋委 縮性側索硬化症、薬物およびアルコール嗜癖、薬物およびアルコール禁断症状、 精神病状態、耳鳴並びに尿失禁から成る群より選択される請求項１７に記載の方 法。 １９．前記疾患または状態が、ＣＮＳ手術、開心術または心臓血管系の機能に 影響する何等かの処置に起因する虚血現象である請求項１７に記載の方法。 ２０．前記化合物を静脈内投与する請求項１９に記載の方法。