BR112012005511B1

BR112012005511B1 - 5-(3,4-dicloro-fenil)-n-(2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi-)-nicotinamida e sais da mesma como agentes de elevação de colesterol hdl

Info

Publication number: BR112012005511B1
Application number: BR112012005511-9A
Authority: BR
Inventors: Stephan Roever; Matthew Wright
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2021-03-02
Also published as: ECSP12011723A; EP2475645A1; AR078352A1; UA107088C2; CY1114377T1; RU2541475C2; CR20120089A; HK1172021A1; IL217920A; PL2475645T3; KR101382871B1; RU2012113924A; PT2475645E; HRP20130869T1; WO2011029827A1; RS52987B; CA2771493A1; CA2771493C; MX2012002254A; AU2010294277B2

Abstract

5-(3,4-DICLORO-FENIL)-N-(2-HIDRÓXI-CICLO-HEXIL)-6-(2, 2, 2-TRIFLÚOR-ETÓXI-)-NICOTINAMIDA E SAIS DA MESMA COMO AGENTES DE ELEVAÇÃO DE COLESTEROL HDL A presente invenção se refere a um composto da fórmula I em todas as suas formas isométricas e sais farmaceuticamente aceitáveis, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contém, e a sua utilização como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL, tais como, de preferência, dislipidemia, aterosclerose e doenças cardiovasculares.

Description

A presente invenção se refere a um composto de fórmula I

e suas formas isoméricas, e sais farmaceuticamente aceitáveis, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm, e sua utilização como medicamentos. O composto de fórmula I, as suas formas isoméricas e sais farmaceuticamente aceitáveis são especialmente úteis como agentes de elevação de colesterol HDL.

A aterosclerose e a doença cardiaca coronariana associada a ela são a principal causa de morte no mundo industrializado. O risco para o desenvolvimento de doença cardiaca coronária foi mostrado como sendo fortemente correlacionado a certos niveis de lipidios no plasma. Lipidios são transportados no sangue pelas lipoproteinas. A estrutura geral das lipoproteinas é um núcleo de lipidios neutros (triglicerideos e ésteres de colesterol) e um revestimento de lipidios polares (fosfolipidios e colesterol não esterifiçado). Existem três diferentes classes de lipoproteinas do plasma, com diferentes conteúdos de núcleo lipidico: a lipoproteina de baixa densidade (LDL), que é rica em éster de colesterol (CE); a lipoproteina de alta densidade (HDL), que também é rica em éster de colesterol (CE); e a lipoproteina de densidade muito baixa (VLDL) , que é rica em triglicerideos (TG) . As lipoproteínas diferentes podem ser separadas com base na sua densidade de flutuação ou tamanho.

Altos níveis de colesterol LDL (LDL-C) e triglicerídeos estão positivamente correlacionados, enquanto altos níveis de colesterol HDL (HDL-C) estão negativamente correlacionados ao risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Não existem terapias totalmente satisfatórias de elevação de HDL. A niacina pode aumentar significativamente o HDL, mas possui problemas graves de tolerância que reduzem a adesão a terapia. Os fibratos e inibidores da HMG CoA redutase elevam o colesterol-HDL modestamente (10-12%). Como resultado, existe uma necessidade médica significativa não atingida para um agente bem tolerado, que possa elevar significativamente os níveis de HDL no plasma.

Assim, os agentes de elevação de colesterol HDL podem ser úteis como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia.

Além disso, agentes de elevação de colesterol HDL podem ser usados em combinação com outro composto, o composto sendo um inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microsomal (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor recaptação de ácido biliar, um inibidor da proteína de transferência de éster de colesterila (CETP), um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da sintese de colesterol, fibrato, niacina, as preparações que contêm niacina ou outros agonistas HM74a, uma resina de permuta iônica, um antioxidante, um inibidor da ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

O objeto da presente invenção é, portanto, proporcionar um composto que é um potente agente de aumento de colesterol HDL. Verificou-se que o composto de fórmula I da presente invenção é muito útil para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL, isto é, o composto de fórmula I é especialmente útil para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia, aterosclerose e doenças cardiovasculares. Um objeto da presente invenção é também fornecer um composto que, em concentrações terapeuticamente ativas, aumenta as concentrações de HDL, não interagindo com o receptor CB1. Isto ocorre porque os ligantes do receptor CB1 podem comprometer a utilidade terapêutica de agentes de elevação de colesterol HDL, uma vez que ambos os agonistas e antagonistas do receptor CB1 têm potencial para provocar efeitos colaterais.

Compostos com elementos estruturais comuns têm sido divulgados como antagonistas do receptor CB1 (WO 2006/106054) e antagonistas mistos do receptor CBl/agentes de elevação de colesterol HDL (WO 2008/040651).

Salvo indicação em contrário, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos vários termos utilizados para descrever aqui, a invenção. "Formas isoméricas" são todas as formas de um composto que se caracterizam por ter uma fórmula molecular idêntica, mas que diferem na natureza, ou na sequência de ligação dos seus átomos, ou no arranjo dos seus átomos no espaço. De preferência, as formas isoméricas diferem no arranjo dos seus átomos no espaço e podem também ser chamadas "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens no espelho um do outro, são denominados "diastereoisômeros", e estereoisômeros que não são imagens especulares sobreponíveis são chamados de "enantiômeros", ou às vezes, isômeros óticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é chamado de "centro quiral".

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhante, de preferência, ácido clorídrico, e ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e semelhantes. Assim, "sais farmaceuticamente aceitáveis", de preferência, incluem o sal de acetato, brometo, cloreto, formiato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartarato e tosilato de compostos de fórmula I. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica de ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio e semelhantes.

Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas ciclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, piperazina e semelhantes. O composto de fórmula I pode também estar presente sob a forma de "zwitterions" ou sob a forma de hidratos. Sais f armaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I particularmente preferidos, são os sais de cloridrato.

Em um aspecto preferido, a presente invenção se refere a 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidróxi-ciclo- hexil)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida, isto é, um composto de fórmula I da forma isomérica la.

A invenção também se refere a 5-(3,4-dicloro- fenil)-N-((1R,2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-triflúor- etóxi ) -nicotinamida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.

Em outro aspecto preferido, a presente invenção refere-se a 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IS, 2R)-2-hidróxi- ciclo-hexil ) -6- ( 2 , 2 , 2-trif lúor-etóxi ) -nicotinamida, isto é, um composto de fórmula I da forma isomérica 1b.

A invenção também se refere a 5-(3,4-dicloro- fenil)-N-((IS, 2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-triflúor- etóxi)-nicotinamida e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. 0 composto de fórmula I pode ser preparado por um processo que compreende o acoplamento de um composto de fórmula

em que X é halogênio, com uma espécie de metal de arila de fórmula

em que M significa ácido borônico ou um éster de ácido borônico, na presença de um catalisador de Pd em condições básicas e, opcionalmente, separando os isômeros em uma coluna de HPLC quiral e, se desejado, convertendo o composto resultante da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A espécie de metal arila é de preferência um ácido borônico arila ou éster de ácido arilborônico. 0 catalisador de paládio é de preferência uma mistura de acetato de paládio (II)/trifenilfosfina ou um complexo de cloreto de paládio (II) e dppf que é usado na presença de uma base, de preferência carbonato de sódio ou trietilamina. X é halogênio, mais preferencialmente X é bromo ou iodo. A sintese dos compostos com a estrutura geral I pode ser realizada de acordo com os seguintes esquemas 1 a 2 .

Seguindo o procedimento de acordo com o Esquema 1, o composto AA (ácido 5-bromo-6-cloro-3- piridinacarboxilico, CAS RN 29241-62-1) pode ser usado como material de partida. AA é comercialmente disponível ou pode alternativamente ser preparado por uma sequência de múltiplas etapas a partir do ácido 6-hidróxi-3- piridinacarboxilico seguindo os procedimentos da literatura.

O composto AC pode ser preparado a partir de ZXA por reação com um álcool primário ou secundário adequadamente substituído de fórmula AB, na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de potássio, em um solvente inerte, como, por exemplo, dimetilsulfóxido, em temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, de preferência, em temperatura ambiente.

O composto AE pode ser preparado por acoplamento AC e da amina correspondente de fórmula AD por reações adequadas de formação de ligações amida. Estas reações são conhecidas na área. Por exemplo, como reagentes de acoplamento N,N'-carbonil-di-imidazol (GDI), N,N'-diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[ 4,5-b] hexaflúor- fosfato de piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidróxi-l,2,3- benzotriazol (HOBT), e tetraflúor-borato de O-benzotriazol- l-il-N,N,N', N'-tetrametilurônio (TBTU) podem ser empregados para afetar tal transformação. Um método conveniente é a utilização de, por exemplo, TBTU e uma base, como por exemplo, base de Hünig (N-etildi- isopropilamina) em um solvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente.

Na etapa seguinte, compostos de fórmula I são obtidos por acoplamento de espécies metálicas adequadas de arila substituído de fórmula AF, de preferência um ácido arilborônico ou éster de ácido arilborônico, com AE, na presença de um catalisador adequado, de preferência um catalisador de paládio e, mais preferivelmente misturas de acetato de paládio (II)/trifenilfosfina ou complexos de cloreto de paládio (II) e dppf (I e I'-bis(difenilfosfino) ferroceno) e uma base, de preferência trietilamina ou carbonato de sódio em um solvente inerte, tal como dimetilformamida ou tolueno. Esquema 1

Os compostos de fórmula AE ou compostos I que são preparados de acordo com o Esquema 1 podem conter um ou mais centros quirais, dependendo da natureza exata da amina

AD. Compostos quirais AE-quiral ou I-quiral podem ser obtidos por uma variedade de métodos conhecidos na área, como a sintese a partir de precursores quirais ou métodos de separação quirais. A separação quiral em coluna HPLC quiral é vantajosamente realizada para o composto que fornece a maior solubilidade na fase móvel. Os compostos de fórmula AE são em geral mais solúveis em misturas heptano/álcool de compostos de fórmula I. A separação de AE-quiral 1 e AE-quiral 2 a partir de AE-rac pode ser realizada de acordo com o esquema 2, utilizando uma coluna de HPLC quiral adequada tal como Chiralpak AD ® ou fases estacionárias semelhantes, quer em processos em bateladas ou processos de movimento de leito com fases móveis adequadas, tais como misturas heptano/isopropanol. Esquema 2

Conforme descrito acima, os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL. Exemplos de tais doenças são, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares tais como angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia. A utilização como medicamento para o tratamento e/ou prevenção da aterosclerose dislipidemia e doenças cardiovasculares é preferida.

A invenção, por conseguinte, também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante que são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL.

Assim, a invenção se refere a uma composição farmacêutica como definida acima para o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL, método que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I a um paciente em necessidade deste. Exemplos de tais doenças são, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares tais como angina, isquemia, isquemia cardiaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia. Um método para o tratamento e/ou profilaxia da arteriosclerose dislipidemia e doenças cardiovasculares é o preferido.

Além disso, a invenção se refere a utilização de compostos de fórmula I, tal como definidos acima para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de HDL. Exemplos de tais doenças são, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares tais como angina, isquemia, isquemia cardiaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia. A utilização de compostos de fórmula I como definido acima, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de arteriosclerose dislipidemia e doenças cardiovasculares é a preferida.

Além disso, agentes de elevação de HDL de fórmula I são úteis em combinação ou associados a outro composto, sendo o composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microsomal (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um ativador PPAR, um inibidor da proteína de transferência de éster de colesterila (CETP), um inibidor da recaptação de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, fibrato, niacina, uma preparação que contenha niacina, ou outros agonistas HM74a, uma resina de troca iônica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

A invenção, por conseguinte, também se relaciona com uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como definida acima, em combinação ou associação com um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteina de transferência de triglicerideo microsomal (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor da proteina de transferência de éster de colesterila (CETP), um inibidor de recaptação de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da sintese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação que contenha niacina ou outros agonistas HM74a, uma resina de troca iônica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar, bem como um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou adjuvante.

A invenção se relaciona adicionalmente com a utilização de compostos de fórmula I como definida acima, em combinação ou em associação com um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteina de transferência de triglicerideo microsomal (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um ativador PPAR, um inibidor da proteina de transferência de éster de colesterila (CETP), um inibidor de recaptação de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da sintese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação que contenha niacina ou outros agonistas HM74a, uma resina de troca iônica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares tais como angina, isquemia, isquemia cardiaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia.

A invenção também se refere a um método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteina de transferência de triglicerideo microsomal (MTP)/inibidor da secreção ApoB, um ativador PPAR, um inibidor da proteina de transferência de éster de colesterila(CETP), um inibidor de recaptação de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da sintese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação que contenha niacina ou outros agonistas HM74a, uma resina de troca iônica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sob a forma de composições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via per oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões, por via oral, como por exemplo, sob a forma das cavidades bucal, retalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, sob a forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão para injeções intramuscular, intravenosa ou subcutânea, ou topicamente, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é a preferida.

A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada, de um modo que será familiar para qualquer especialista da área, trazendo os compostos descritos de fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, sob a forma de administração galênica em conjunto com materiais adequados veiculares sólidos ou liquidos, não tóxicos, inertes, compatíveis terapeuticamente e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos comuns.

Materiais veiculares adequados não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico, ou os seus sais, podem ser utilizados como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas duras de gelatina. Materiais veiculares apropriados para as cápsulas moles de gelatina são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis liquidos e semissólidos (dependendo da natureza do principio ativo veiculos podem, no entanto, não ser necessários no caso de cápsulas moles de gelatina). Materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, e semelhantes. Materiais veiculares apropriados para soluções injetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais veiculares apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietilenoglicóis e derivados de celulose.

Estabilizantes usuais, conservantes, umectantes e emulsionantes, agentes de melhora de consistência, agentes de melhora de sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes mascarantes e antioxidantes entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.

A quantidade ou dose terapeuticamente eficaz dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites, dependendo da doença a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, e do modo de administração, e irá, claro, ser preparada a partir de requisitos individuais em cada caso particular. Para os doentes adultos uma dose diária de cerca de 1 a 100 mg, especialmente cerca de 1 a 50 mg, é considerada. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado com uma ou várias unidades de dose diárias, como por exemplo, em 1 a 3 unidades de dose.

As composições farmacêuticas convenientemente contém cerca de 1 a 100 mg, de preferência 5 a 50 mg, de um composto de fórmula I.

Nos exemplos seguintes, estão apresentados os testes que foram realizados a fim de determinar a atividade dos compostos de fórmula I e especialmente, estão descritas suas valiosas propriedades farmacológicas. Exemplos MS = espectrometria de massa; El = impacto de elétron; ISP = pulverização iônica, corresponde a ESI (elétron spray); dados de RMN são referidos em partes por milhão (δ) em relação ao tetrametilsilano interno e são referenciados ao sinal de bloqueio de deutério a partir da amostra de solvente (d6-DMSO, a menos que indicado de outra forma); constantes de acoplamento (J) estão em Hertz, MP = ponto de fusão, bp = ponto de ebulição; HPLC = LC = cromatografia liquida de alta eficiência, Rt = tempo de retenção, TLC = cromatografia em camada fina, RT = temperatura ambiente, TBTU = O-(benzotriazol-l-il)-N, N',N'-tetrametil-uronium-tetraflúor-borato; DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetil-sulfóxido, THE = tetra- hidrofurano, CAN = número de registro CAS. Exemplo 1 Efeitos nos níveis de lipídios plasmáticos em hamsters

A eficácia dos compostos na modulação dos níveis plasmáticos de lípidos foi determinada em hamsters após 5 dias de administração diária de compostos. Hamsters machos de 6 a 8 semanas de idade foram usados nos estudos. Após uma semana de aclimatação, as amostras de sangue foram coletadas a partir de 4 horas em jejum dos animais para determinação dos lipídios plasmáticos. Os animais foram então atribuídos a grupos de tratamento com base em níveis de colesterol HDL. Os compostos foram administrados por gavagem, uma vez por dia, durante cinco dias. Os animais de controle receberam apenas o veículo. O sangue foi recolhido no dia cinco a partir de 4 horas de jejum dos hamsters, 2 horas após um tratamento final, para análise de lipídios plasmáticos. Colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL e triglicerideos foram determinados através de ensaios enzimáticos colorimétricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha). 0 Colesterol HDL foi também determinado após precipitação seletiva de HDL do plasma por procedimentos padrão. Tabela 1: Efeitos sobre os niveis de colesterol HDL em hamsters

Exemplo 2

Afinidade com os receptores CB1 e CB2 A afinidade dos compostos da invenção com os receptores de canabinóides foi determinada usando preparações de células de membranas de rim embrionário humano (HEK) em que o receptor humano canabis CB1 é transientemente transfectado com o uso do sistema do Virus Forest Semliki em conjunto com [ 3H]-CP-55, 940 como radioligante. Após a incubação da preparação recentemente preparada da membrana da célula com o [3H]-ligante, com ou sem adição de compostos da invenção, a separação do ligante conectado e livre foi realizado por meio de filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro foi medida por contagem por cintilação. Valores Ki foram calculados a partir do IC50 utilizando a equação de Cheng-Prusoff. Tabela 2: Afinidade com os receptores CB1 e CB2

Exemplo 3 Preparação de 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidróxi- ciclo-hexil) -6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida

nicotinico 0 ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinocarboxilico (68,0 g, 0,288 mol, CAN 29241-62-1) foi dissolvido em DMSO (1000 mL) . A esta solução foi adicionada com agitação, hidróxido de potássio (48,25 g, 0.86 mol) e após 10 minutos de agitação à temperatura ambiente, 2,2,2-triflúor-etanol (26,9 mL, 0,374 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Água (1000 ml) e ácido clorídrico concentrado (107 mL, 1280 mmol, 37%) foi adicionado e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 4 horas. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água (4x100 mL) e seco sob vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (80,4 g) como um sólido esbranquiçado; MS (EI) 299, 301 (M) +. b) 5-bromo-N-((IR,2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida O ácido 5-bromo-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)- nicotínico (50,0 g, 0,166 mol) foi dissolvido em DMF (600 mL). À solução, foi adicionado TBTU (58,9 g, 0,183 mol), N, N-di-isopropiletil-amina (142,6 mL, 0,83 mol) e (lR,2R)-2- amino-ciclo-hexanol (21,1 g, 0,183 mol). A mistura reacional foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetato de etil (1200 mL) e THE (300 mL). A solução foi lavada duas vezes com água (700 mL) e as fases aquosas foram extraídas com acetato de etil (600 mL). Fases orgânicas foram reunidas, secas com MgSO4 e concentradas até cerca de 900 mL. 0 produto foi precipitado mediante agitação e arrefecimento a 0°C. A filtração, lavagem com acetato de etil/n-heptano (1:1) e secagem a vácuo forneceu o composto do título (53,1 g) como um sólido branco; MS (ISP) 397, 399 (M) + . c) 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidróxi- ciclo-hexil ) -6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida 5-bromo-N-((IR,2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida (59,8 g, 151 mmol) foi dissolvida em tolueno (2500 mL) e DMF (200 mL) . A esta solução foi adicionada com agitação [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) CH2C12 (6,15 g, 7,5 mmol), 3,4-ácido diclorofenilborônico (30,2 g, 158 mmol) e solução de carbonato de sódio (2 M, 150 ml) . Esta mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de terra diatomácea. O bolo do filtro foi bem lavado com acetato de etila (3000 mL) . Os filtrados foram combinados, lavados duas vezes com água (2x2000 ml), e as fases aquosa foram extraídas com acetato de etila (2x1500 ml). Fases orgânicas foram reunidas, secas com MgSC>4 e os voláteis removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por filtração através de sílica (500 g) com acetato de etila. O solvente foi removido, e o resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer, após secagem a vácuo, o composto do título (45,6 g) como um sólido cinzento; MS 463,079, 465,077 (M + H) +. Exemplo 4

Preparação de 5-(3,4-Dicloro-fenil)-N-((1 S, 2R)-2-hidróxi- ciclo-hexil)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida

a) 5-bromo-N-((IS R, 2R S)-2-hidróxi-ciclo- hexíl)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida 0 ácido 5-bromo-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)- nicotínico (75,0 g, 0,25 mol) foi dissolvido em DMF (850 mL). À solução foi adicionado TBTU (91,0 g, 0,275 mol), N, N-di-isopropiletil-amina (214 mL, 1,25 mol) e hidrocloreto de (1SR,2RS)-2-amino-ciclohexanol (41,7 g, 0,275 mol). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo foi particionado entre acetato de etila (2500 mL) e solução 1 N de hidróxido de sódio (2000 mL), a fase aquosa foi separada, extraída uma vez mais com acetato de etila (1000 mL) e as fases orgânicas foram lavadas 2 vezes com água (2x1500 ml) . As fases orgânicas foram reunidas, secas com MgSCú e concentradas até cerca de 900 mL. O produto foi precipitado mediante agitação e arrefecimento a 0°C. A filtração, lavagem com acetato de etila/n-heptano (1:1) e a secagem a vácuo resultaram no composto do titulo (81,1 g) como um sólido branco; MS (ISP) 397, 399 (M) + . b) 5-bromo-N-((IS, 2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida 5-bromo-N-((1SR, 2RS)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida (91,3 g, 0,23 mol) foi submetida a HPLC preparativo em Chiralpak AD ® (250x110 coluna mm) utilizando n-heptano/isopropanol 85/15 como fase móvel. A separação da base de referência foi conseguida, e o composto do titulo (43,6 g) foi isolado como um sólido incolor a partir do primeiro pico, MS (ISP) 395,2, 397,2 (M-H) ; ORD (589 nM, 20°C, CHC13)-21, 6o . c) 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-( (IS, 2R)-2-hidróxi- ciclo-hexil) -6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida 5-bromo-N-((IS,2R)-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinamida (42,0 g, 106 mmol) foi dissolvido em tolueno (1900 ml) e DMF (100 ml) . A esta solução foi adicionada com agitação [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) CH2C12 (0,9 g, 1,06 mmol), 3,4-ácido diclorofenilborônico (20,2 g, 106 mmol) e solução de carbonato de sódio (2 M, 106 ml) . Esta mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (1000 ml) e água (2000 ml), a fase aquosa foi separada, extraida com acetato de etila mais duas vezes (2x1000 ml) e as fases orgânicas lavadas uma vez com água e uma vez com salmoura (1000 ml cada). As fases orgânicas foram reunidas, secas com MgSO4 e os voláteis removidos a vácuo. 0 residue foi dissolvido em éter dietilico (500 ml), e filtrado através de terra diatomácea. 0 composto do titulo precipitou quando n-heptano (500 ml) foi adicionado, gota a gota, à solução de éter dietilico, foi filtrado e seco a vácuo para gerar 33,3 g, o composto do titulo como um sólido esbranquiçado; MS 463,079 (M + H)+. Exemplo 5

O principio ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é então misturado com o amido glicolato de sódio e estearato de magnésio, e comprimido para se obter núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução/suspensão aquosa da película de revestimento acima mencionada. Exemplo 6

As cápsulas contendo os ingredientes seguintes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:

Os componentes são peneirados, misturados e introduzidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo 7 Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:

0 principio ativo é dissolvido em uma mistura de polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte). 0 pH é ajustado para 5,0 por adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, para encher frascos usando um excesso adequado e esterilizado.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula I:

e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2- hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- nicotinamida.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((1S,2R)-2- hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- nicotinamida.

4. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por ser para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol HDL.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para uso como medicamento.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para uso como medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, tais como angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para uso como medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para uso como medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da aterosclerose.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser para uso como medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

11. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, tais como angina, isquemia, isquemia cardíaca, derrame, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxemia.

12. Processo para a fabricação de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por compreender acoplar um composto de fórmula II:

em que X é halogênio, com uma espécie de metal de arila de fórmula III:

em que M significa ácido borônico ou um éster de ácido 5 borônico, na presença de um catalisador de Pd sob condições básicas, e, opcionalmente, separar os isômeros em uma coluna de HPLC quiral, e, se desejado, converter o composto resultante de fórmula 10 I em um sal farmaceuticamente aceitável deste.