PT2475645E

PT2475645E - 5-(3,4-dicloro-fenil)-n-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida e os seus sais como agentes para aumentar o colesterol hdl

Info

Publication number: PT2475645E
Application number: PT107498735T
Authority: PT
Inventors: Stephan Roever; Matthew Wright
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2013-08-05
Also published as: EP2475645A1; CL2012000611A1; ZA201201599B; AU2010294277B2; SG179035A1; AR078352A1; IL217920A0; RU2541475C2; KR20120048040A; IL217920A; SI2475645T1; CN102639506B; AR114032A2; CY1114377T1; US8227491B2; JP2013504534A; TWI412363B; AU2010294277A1; IN2012DN00763A; UA107088C2

Description

DESCRIÇÃO

5-(3,4-DICLORO-FENIL)-N-(2-HIDROXI-CICLO-HEXIL)-6-(2,2,2—TRIFLUORO—ETOXI)—NICOTINAMIDA E OS SEUS SAIS COMO AGENTES PARA AUMENTAR O COLESTEROL HDL

A presente invenção tem por objecto um composto de fórmula I

e as suas formas isoméricas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vita farmacêutico, o seu fabrico, composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como medicamentos. 0 composto de fórmula I, as suas formas isoméricas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vita farmacêutico são especialmente úteis como agentes para aumentar o colesterol HDL. A aterosclerose e as doenças cardíacas coronárias que lhe estão associadas são a principal causa de morte no mundo industrializado. 0 risco de desenvolvimento de doença cardiaca coronária demonstrou estar fortemente correlacionado com certos niveis de lipidos no plasma. Os lipidos são transportados para o sangue pelas lipo-proteínas. A estrutura geral das lipoproteinas é um núcleo de lipidos neutros (triglicéridos e ésteres de colesterol) e um envelope de lipidos polares (fosfolipidos e colesterol 1

Existem 3 classes não esterifiçado). Existem 3 classes diferentes de lipoproteinas no plasma com diferentes teores de lipidos no núcleo: a lipoproteina de baixa densidade (LDL), que é rica em éster de colesterol (CE); a lipoproteina de alta densidade (HDL), que também é rica em éster de colesterol (CE); e a lipoproteina de muito baixa densidade (VLDL), que é rica em triglicérides (TG) . As diferentes lipoproteinas podem ser separadas com base na sua diferente densidade de flutuação ou tamanho diferente.

Niveis elevados de colesterol LDL (LDL-C) e de triglicérides estão positivamente correlacionados, enquanto niveis elevados de colesterol HDL (HDL-C) estão negativamente correlacionados com o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Não existem terapias totalmente satisfatórias para aumentar o HDL. A niacina pode aumentar significativamente o HDL, mas tem graves problemas de tolerância que reduzem a complacência do doente. Os fibratos e os inibidores da HMG CoA redutase aumentam o colesterol HDL mas apenas modestamente (10-12 %) . Como resultado, existe uma significativa necessidade médica, não satisfeita, de um agente bem tolerado que possa elevar significativamente os niveis de HDL no plasma.

Assim, os agentes que aumentam o colesterol HDL podem ser úteis como medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfa-lipo-proteinémia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquémia isquémia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, 2 restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia.

Além disso, os agentes que aumentam o colesterol HDL podem ser utilizados em combinação com um outro composto, sendo o referido composto um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteina de transferência de triglicérido microssómicos (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um activador de PPAR, um inibidor da absorção de ácido biliar, um inibidor da proteina de transferência de éster de colesterol (CETP), um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um fibrato, niacina, preparações contendo niacina ou outros agonistas de HM74a, uma resina de permuta iónica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante do ácido biliar.

Um dos objectos da presente invenção consiste assim em providenciar um composto que é um agente potente de aumento do colesterol HDL. Verificou-se que o composto de fórmula I da presente invenção é muito útil para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL, ou seja, o composto de fórmula I é especialmente útil para o tratamento e/ou a prevenção de dislipidémia, aterosclerose e doenças cardiovasculares. Também constitui um objecto da presente invenção proporcionar um composto que é, em concentrações activas sob o ponto de vista terapêutico, um agente que aumenta as concentrações de HDL, não interagindo com o receptor de CB1. Isto passa-se porque os ligandos do receptor CB1 podem comprometer a utilidade terapêutica dos agentes que aumentam o colesterol HDL, porque tanto os agonistas como os antagonistas do receptor CB1 têm potencial para provocar efeitos secundários. 3 comuns foram

Compostos com elementos estruturais descritos como antagonistas do receptor CB1 (WO 2006/ 106054) e misturas de antagonistas dos receptores CB1/ agentes que aumentam o colesterol HDL (WO 2008/040651).

Salvo indicação em contrário, as definições que se seguem são apresentadas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos usados para descrever a presente invenção. "Formas isoméricas" são todas as formas de um composto caracterizadas por possuírem uma fórmula molecular idêntica mas por diferirem na natureza ou na sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço. Preferencialmente, as formas isoméricas diferem no arranjo dos seus átomos no espaço e também podem ser denominadas "estereoisómeros". Estereoisómeros, que não são como imagens no espelho um do outro, são denominados "diastereo-isómeros" e estereoisómeros que são imagens sobreponiveis no espelho são designados por "enantiómeros" ou, por vezes, por isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral". A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, de preferência ácido clorídrico e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, 4 ácido malónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteína e similares. Assim, os "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" preferidos incluem os sais acetato, brometo, cloreto, formiato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartarato e tosilato de compostos de fórmula I. Além disso, os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não se limitam a sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietilamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, piperazina e similares. 0 composto de fórmula I também pode estar presente sob a forma de iões anfotéricos ou sob a forma de hidratos. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de fórmula I, particularmente preferidos são os sais de cloridrato.

Num aspecto preferido, a presente invenção tem por objecto 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1.R, 2R) -2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida, ou seja, um composto de fórmula I com a forma isomérica Ia. 5

CS C

OH F 9 A presente invenção também tem por objecto 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Num outro aspecto preferido, a presente invenção tem por objecto 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida, ou seja, um composto de fórmula I com a forma isomérica Ib.

Cl

F A presente invenção também tem por objecto 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2 — trifluoro-etoxi)-nicotinamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 composto de fórmula I pode ser preparado por um processo, processo esse que compreende o acoplamento de um composto de fórmula II, 6

II

F em que X representa halogéneo, com espécies aril-metálicas de fórmula III,

m em que M significa ácido borónico ou um éster de ácido borónico, na presença de um catalisador de Pd, em condições básicas

e, eventualmente, separando os isómeros numa coluna de CLAR quiral e, se desejado, convertendo o composto de fórmula I resultante num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As espécies aril-metálicas são, de preferência, um ácido aril-borónico ou um éster de ácido arilborónico. 0 catalisador de paládio é, de preferência, uma mistura de acetato de de paládio (II)/trifenilfosfina ou um complexo de cloreto de paládio (II) - dppf que é utilizado na presença de uma base, de preferência trietilamina ou carbonato de sódio. X representa halogéneo, mais preferivelmente X representa bromo ou iodo. A síntese dos compostos com a estrutura geral I pode ser conseguida de acordo com os esquemas 1 a 2 que se seguem. 7

Seguindo o procedimento conforme o esquema 1, pode-se utilizar o composto AA (ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridino-carboxílico, NR do CAS 29241-62-1) como material inicial. AA está disponível comercialmente ou, alternativamente, pode ser preparado por uma sequência de várias etapas a partir de ácido 6-hidroxi-3-piridinocarboxílico seguindo os procedimentos da literatura. 0 composto AC pode ser preparado a partir de AA, por reacção com um álcool primário ou secundário, adequadamente substituído, de fórmula geral AB, na presença de uma base, por exemplo hidróxido de potássio, num dissolvente inerte, por exemplo, sulfóxido de dimetilo, a temperaturas desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do dissolvente, de preferência à temperatura ambiente. 0 composto AE pode ser preparado por acoplamento de AC e da amina correspondente, de fórmula AD, por reacções adequadas de formação de ligação de amida. Estas reacções são conhecidas na técnica. Por exemplo, reagentes de acoplamento como N,N'-carbonil-di-imidazol (CDI), Ν,Ν'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]-piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TBTU) podem ser utilizados para efectuar tal transformação. Um processo conveniente consiste em utilizar, por exemplo, TBTU e uma base, por exemplo uma base de Hunig (N-etildi-isopropilamina) num dissolvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente.

Na etapa seguinte obtêm-se os compostos de fórmula I por acoplamento de uma espécie aril-metálica adequadamente substituída, de fórmula AF, de preferência um ácido arilborónico ou um éster do ácido arilborónico, com AE, na presença de um catalisador adequado, de preferência um catalisador de paládio e, mais preferencialmente, misturas de acetato de paládio (II)/trifenilfosfina ou complexos de cloreto de paládio (II) - dppf (1,1' -bis(difenil-fosfino) -ferroceno) e uma base, de preferência trietilamina ou carbonato de sódio num dissolvente inerte tal como dimetilformamida ou tolueno.

0 Esquema 1 0 y βΎί^0Η Base, DMSO ογΊΓ fV^oh F AA CAN 29241-62-1 F AB AC

Os compostos de fórmula AE ou os compostos I, que são preparados de acordo com o esquema 1, podem conter um ou mais centros quirais, consoante a natureza exacta da amina 9 AD. Os compostos quirais, AE quiral ou I - quiral, podem ser obtidos por uma variedade de processos conhecidos na técnica, tais como sintese a partir de precursores quirais ou processos de separação quiral. A separação quiral em colunas de separação por CLAR quiral é vantajosamente realizada para o composto que providencia a maior solubilidade em fase móvel. Os compostos de fórmula AE são em geral mais solúveis em misturas de heptano/álcool do que os compostos de fórmula I. A separação de AE-1 quiral e de AE-2 quiral, a partir de AE-rac pode ser realizada de acordo com o esquema 2 utilizando uma coluna de CLAR quiral adequada tal como Chiralpak AD® ou fases estacionárias semelhantes ou em lotes ou como processo de leito em movimento com fases móveis apropriadas tais como misturas de heptano/isopropanol.

Esquema 2 rac

quiral quiral

Tal como descrito antes, os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL. Exemplos dessas doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfa-lipoproteinémia, hipercolesterolémia, hipertri-gliceridémia, hipercolesterolémia familiar, doenças cardio- 10 vasculares, tais como angina, isquémia isquémia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia. Prefere-se a utilização como medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de aterosclerose, dis-lipidémia e doenças cardiovasculares.

Por isso, a presente invenção também tem por objecto uma composição farmacêutica compreendendo um composto, tal como definido antes e um veiculo e/ou um adjuvante, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL.

Assim, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica, tal como definida antes, para o tratamento e/ou a profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipo-proteinémia, hipo-alfa-lipoproteinémia, hiper-colesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, distúrbios cardiovasculares tais como angina, isquémia, isquémia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia.

Numa outra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula (I) para se utilizar num processo para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que fazem aumentar o colesterol HDL. Exemplos dessas doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipo-proteinémia, hipo-alfa-lipoproteinémia, hiper- 11 colesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, doenças cardiovasculares, tais como angina, isquémia, isquémia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia. Prefere-se um processo para o tratamento e/ou a prevenção da aterosclerose, dislipidémia e doenças cardiovasculares.

Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização de compostos de fórmula I, tal como definido antes, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que fazem aumentar o colesterol HDL. Exemplos dessas doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfa-lipoproteinémia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, doenças cardiovasculares, tais como angina, isquémia, isquémia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia. Prefere-se a utilização de compostos de fórmula I, tal como definidos antes, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de dislipidémia, aterosclerose e doenças cardiovasculares.

Além disso, os agentes que aumentam o HDL, de fórmula I, são úteis em combinação ou em associação com outro composto, sendo o referido composto seleccionado no grupo que consiste num inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína microssómica de transferência de triglicérido (MTP)/ inibidor da secreção de ApoB, um activador de PPAR, um inibidor da proteína de transferência de éster de 12 colesterilo (CETP), um inibidor da absorção de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação contendo niacina ou outros agonistas de HM74a, uma resina de permuta iónica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar.

Por isso, a presente invenção também tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, tal como definido antes, em combinação ou em associação com um composto seleccionado no grupo que consiste num inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína microssómica de transferência de triglicérido (MTP)/ inibidor da secreção de ApoB, um activador de PPAR, um inibidor da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), um inibidor da absorção de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação contendo niacina ou outros agonistas de HM74a, uma resina de permuta iónica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido biliar, assim como um veículo e/ou um adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de compostos de fórmula I, tal como definidos antes, em combinação ou em associação com um composto seleccionado no grupo consiste num inibidor da HMG-CoA redutase, uma proteína microssómica de transferência de triglicérido (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um activador de PPAR, uma proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), um inibidor da absorção de ácido biliar, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação contendo 13 niacina ou outros agonistas de HM74a, uma resina permutadora de iões, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácidos biliares para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfalipoproteinémia, hipercolesterolémia, hiper-tri-gliceridémia, hipercolesterolémia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquémia, isquémia cardiaca, derrame cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de re-perfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia. A presente invenção também tem por objecto um composto de fórmula I em combinação ou em associação com uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto seleccionado no grupo que consiste num inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína de transferência de triglicérido microssómicos (MTP)/inibidor da secreção de ApoB, um activador de PPAR, um inibidor da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), um inibidor da absorção de ácido biliar, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma preparação contendo niacina ou outros agonistas de HM74a, uma resina de permuta iónica, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante do ácido biliar, para ser utilizado num processo para 0 tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL.

Os compostos de fórmula I e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados sob a forma de composições farmacêuticas para administração 14 entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via oral, por exemplo, sob a forma de cavidades bucais, rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis ou soluções para infusão para injecção intramuscular, intravenosa ou subcutânea ou por via tópica, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. Prefere-se a administração oral. A produção das composições farmacêuticas pode ser efectuada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa perita na técnica, transformando os compostos descritos de fórmula I e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, numa forma de administração galénica em conjunto com materiais veiculares apropriados, não tóxicos, inertes, compativeis sob o ponto de vista terapêutico, sólidos ou líquidos e, se desejado, os adjuvantes farmacêuticos habituais.

Os materiais veiculares apropriados são não apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais podem ser utilizados como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculares apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (contudo, consoante a natureza do princípio activo, podem não ser 15 necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietileno-glicóis e derivados de celulose.

Podem considerar-se como adjuvantes farmacêuticos, estabilizantes usuais, conservantes, molhantes e emulsionantes, agentes de melhoria da consistência, agentes para melhoria do sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes. A quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico ou a dose dos compostos de fórmula I pode variar dentro de largos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e do estado clínico individual do doente e do modo de administração e poderá, como é óbvio, ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Considera-se, para doentes adultos, uma dose diária de cerca de 1 a 100 mg, especialmente cerca de 1 a 50 mg. Consoante a gravidade da doença e o perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado numa ou em várias unidades de dose diária, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem. 16

As composições farmacêuticas contêm, convenientemente, cerca de 1-100 mg, preferivelmente 5-50 mg de um composto de fórmula I.

Nos exemplos seguintes descrevem-se os ensaios que foram realizados para determinar a actividade dos compostos de fórmula I e, especialmente, as suas propriedades valiosas sob o ponto de vista farmacológico.

Exemplos EM = espectrometria de massa; IE = impacto de electrões; PLI = pulverização iónica, corresponde ao IEP (ionização por pulverização); os dados de RMN são registados em partes por milhão (δ) relativamente ao tetrametilsilano interno e são referenciados ao sinal de bloqueio de deutério a partir do dissolvente da amostra (d6-DMSO salvo indicação em contrário); as constantes de acoplamento (J) estão em Hertz, pf = ponto de fusão, pe = ponto de ebulição; CLAR = CL = cromatograf ia liquida de alta resolução, Tr = tempo de retenção, CCF = cromatografia em camada fina, TA = temperatura ambiente, TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N',N'-tetra-metil-urónio, DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetil-sulfóxido, THF = tetra-hidrofurano, CAN = Número de registo do CAS.

Exemplo 1

Efeitos sobre os níveis de lipídios plasmáticos em hamsters A eficácia dos compostos na regulação dos niveis de lipidos no plasma foi determinada em hamsters após 5 dias de administração diária dos compostos. Utilizaram-se nos 17 estudos hamsters machos de 6-8 semanas de idade. Após uma semana de aclimatação, colheram-se amostras de sangue de animais que tinham estado 4 horas de jejum, para determinação dos lipidos no plasma. Os animais foram então distribuídos em grupos de tratamento com base nos níveis do colesterol HDL. Os compostos foram administrados por sonda esofágica, uma vez por dia, durante cinco dias. Os animais de controlo receberam apenas veículo. 0 sangue foi recolhido no quinto dia, dos hamsters com jejum de 4 horas, 2 horas depois de um tratamento final, para análise dos líp idos no plasma. Determinou-se o colesterol total, o colesterol HDL, o colesterol LDL e os triglicéridos, usando ensaios enzimáticos colorimétricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha). Também se determinou o colesterol HDL, após precipitação selectiva de HDL, a partir do plasma, por processos normalizados.

Quadro 1: Efeitos nos níveis de colesterol HDL em hamsters

Composto Níveis de colesterol HDL [em % em relação ao controlo] 0 30 mg/kg p.o. de composto 5- (3,4-Dicloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida + 77,9 ± 11,1 % 5-(3,4-Dicloro-fenil)-N-((IS,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida +121,9 ± 21,0% 5-(4-Cloro-fenil)~N- ((1R,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-{2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida +103,8 ± 14,7 %

Exemplo 2

Afinidade dos receptores CBl e CB2 A afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores de canabinóides foi determinada usando preparações de membrana de células de rim embrionário humano (REH, em inglês HEK) em que o receptor CBl humano de cannabis é transitoriamente transfectado utilizando o 18 sistema do vírus da floresta de Semliki em conjunto com [ 3H]-CP-55 940, como radioligando. Após a incubação da preparação de membrana de células recém-preparada com o [3H]-ligando, com ou sem adição dos compostos da ppresente invenção, a separação de ligando ligado e do ligando livre foi realizada por meio de filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioactividade no filtro foi medida por contagem de cintilação. A afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores CB2 de canabinóides foi determinada usando preparações de membrana de células de rim embrionário humano (REH) em que o receptor CB2 humano de cannabis é transitoriamente transfectado utilizando o sistema do vírus da floresta de Semliki em conjunto com [3H]-CP-55 940, como radioligando. Após a incubação da preparação de membrana de células recém-preparada com o [3H]-ligando, com ou sem adição dos compostos da presente invenção, a separação do ligando ligado e do ligando livre foi realizada por meio de filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioactividade no filtro foi medida por contagem de cintilação.

Os valores de K± foram calculados a partir da CI50 utilizando a equação de Cheng-Prusoff.

Quadro 2: Afinidade dos receptores CB1 e CB2

Composto Afinidade do receptor CB1 [K± em μΜ] Afinidade do receptor CB2 [KA em μΜ] 5- (3,4-Dicloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hiclroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- nicotinamicla 1,3 > 10 5- (3,4-Dicloro-fenil) -N- ( (1S, 2R) -2-hiclroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- nicotinamicla > 10 > 10 5-(4-Cloro-fenil)-N- ( (IR,2R)-2-hidroxi-CÍClo-hexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -nicotinamicla 0, 028 > 10

Exemplo 3 19

Preparação de 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IR, 2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida

F a) Ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotínico

Dissolveu-se ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridino- carboxilico (68,0 g, 0,288 mole, CAN 29241-62-1) em DMSO (1000 ml). Adicionou-se a esta solução, com agitação, hidróxido de potássio (48,25 g, 0,86 mole) e, após 10 minutos de agitação, à temperatura ambiente, adicionou-se 2,2,2-trifluoroetanol (26,9 mL, 0,374 mole). Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 24 h. Adicionou-se água (1000 ml) e ácido clorídrico concentrado (107 mL, 1 280 mmole, 37 %) e agitou-se a suspensão, vigorosamente, durante 4 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água (4 x 100 mL) e secou-se em vácuo, durante a noite, para dar origem ao composto do título (80,4 g) sob a forma de um sólido esbranquiçado; EM (IE) 299, 301 (M)+. b) 5-Bromo-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-nicotinamida

Dissolveu-se ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotínico (50,0 g, 0,166 mole) em DMF (600 mL). Adicionou-se à solução TBTU (58,9 g, 0,183 mole), N,N-di-isopropil-etilamina (142,6 mL, 0,83 mole) e (IR,2R)-2-amino-ciclo- 20 0,183 mole).

hexanol (21,1 g, 0,183 mole). Agitou-se a mistura reaccional, durante 3 h, à temperatura ambiente. O

dissolvente evaporou-se in vacuo, dissolveu-se o residuo numa mistura de acetato de etilo (1200 mL) e THF (300 mL) . A solução foi lavada duas vezes com água (700 ml) e as fases aquosas foram extraídas com acetato de etilo (600 mL) . As fases orgânicas foram reunidas, secas com MgS04 e concentraram-se até cerca de 900 mL. O produto precipitou após agitação e arrefecimento para 0 °C. A filtração, lavagem com acetato de etilo/n-heptano (1:1) e a secagem em vácuo deu origem ao composto em epigrafe (53,1 g) sob a forma de um sólido branco; EM (PLI) 397, 399 (M)+. c) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-N- ((IR, 2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida

Dissolveu-se 5-bromo-IV- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclo- hexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida (59,8 g, 151 mmole) em tolueno (2500 mL) e DMF (200 mL) . A esta solução adicionou-se, com agitação, [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) CH2CI2 (6,15 g, 7,5 mmole), ácido 3,4-diclorofenilborónico (30,2 g, 158 mmole) e uma solução de carbonato de sódio (2M, 150 mL). Aqueceu-se esta mistura, a 90 °C, durante 2 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se através de terra de diatomáceas. O bolo do filtro foi bem lavado com acetato de etilo (3000 mL) . Combinaram-se os filtrados, lavaram-se duas vezes com água (2 x 2000 ml) e extrairam-se as fases aquosas com acetato de etilo (2 x 1500 mL) . Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSCg e os voláteis foram eliminados in vacuo. O residuo foi purificado por filtração através de sílica (500 g) com acetato de etilo. O dissolvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter 21 dietílico para originar, após secagem in vácuo, o composto do titulo (45,6 g) sob a forma de um sólido acinzentado; EM 463, 079, 465, 077 (M+H)\

Exemplo 4

Preparação de 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((IS, 2R) -2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida

a) 5-BromoIV- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclo-hexil) -6- (2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-nicotinamida

Dissolveu-se ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotínico (75,0 g, 0,25 mole) em DMF (850 mL). Adicionou-se à solução TBTU (91,0 g, 0,275 mole), N,N-di-isopropil-etilamina (214 mL, 1,25 mole) e cloridrato de (1SR,2RS)-2-amino-ciclo-hexanol (41,7 g, 0,275 mole). Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se in vácuo, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (2500 mL) e uma solução 1 N de hidróxido de sódio (2000 mL) , separou-se a fase de água, extraiu-se ma is uma vez com acetato de etilo (1000 mL) e lavaram-se as fases orgânicas, 2 vezes, com água (2 x 1500 mL) . As fases orgânicas foram reunidas, secas com

MgSC>4 e concentraram-se até cerca de 900 mL. O produto precipitou após agitação e arrefecimento para 0 °C. A filtração, lavagem com acetato de etilo/n-heptano (1:1) e a 22 secagem em vácuo deu origem ao composto em epígrafe (81,1 g) sob a forma de um sólido branco; EM (PLI) 397, 399 (M) +. b) 5-Bromo-IV- ( (15, 2R) -2-hidroxi-ciclo-hexil) -6- (2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-nicotinamida

Submeteu-se 5-bromo-iV- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclo- hexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida (91,3 g, 0,23 mole) a CLAR preparativa em Chiralpak AD® (coluna de 250 x 110 mm) utilizando, como fase móvel, n-heptano/ isopropanol a 85/15. Atingiu-se a separação da linha de base e isolou-se o composto do título (43, 6 g) sob a forma de um sólido incolor, a partir do primeiro pico; EM (PLI) 395,2, 397,2 (M-H) ; ORD (589 nM, 20 °C CHC13, -21,6 °. c) 5-(3,4-Dicloro-fenil)-N- ((15,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida

Dissolveu-se 5-bromo-IV- ( (15, 2R) -2-hidroxi-ciclo- hexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida (42,0 g, 106 mmole) em tolueno (1900 mL) e DMF (100 mL) . A esta solução adicionou-se, com agitação, [ 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) CH2CI2 (0,9 g, 1,06 mmole), ácido 3,4-diclorofenilborónico (20,2 g, 106 mmole) e uma solução de carbonato de sódio (2M, 106 mL) . Aqueceu-se esta mistura a 90 °C, durante 2 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo (1000 mL) e água (2000 mL) , separou-se a fase aquosa, extraiu-se duas vezes com mais acetato de etilo (2 x 1000 mL) e lavaram-se as fases orgânicas, uma vez, com água e uma vez com uma solução salina (1000 mL de cada). Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSCq e os voláteis foram eliminados in vacuo. Dissolveu-se o 23 resíduo em éter dietílico (500 mL) e filtrou-se através de terra de diatomáceas. O composto do título precipitou quando se adicionou, gota a gota, n-heptano (500 mL) à solução de éter dietílico, filtrou-se e secou-se in vacuo para dar origem a 33,3 g do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado; EM 463,079 (M+H)+.

Exemplo 5

Os comprimidos revestidos com película, contendo os ingredientes que se seguem, podem ser produzidos da forma convencional:

Ingredientes Por comprimido Núcleo: Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg Amidoglicolato de sódio 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Revestimento de película Hidroxipropil-metil-celulose 3, 5 mg 7,0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1, 6 mg Talco 1,3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1, 6 mg Dióxido de titânio 0,8 mg 1, 6 mg

Peneira-se o princípio activo e mistura-se com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se então o granulado com glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio e comprime-se para se obter núcleos de 120 ou de 350 mg respectivamente. Os grãos são laçados com uma 24 solução/suspensão aq. do revestimento de pelicula mencionado antes.

Exemplo 6

As cápsulas revestidas com pelicula, contendo os ingredientes que se seguem, podem ser produzidas da forma convencional:

Ingredientes Por cápsula Composto de fórmula (I) 25,0 mg Lactose 150,0 mg Amido de milho 20,0 mg Talco 5, 0 mg

Os componentes são peneirados e misturados e enchem-se cápsulas de tamanho 2

Exemplo 7

As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:

Composto de fórmula (I) 3,0 mg Polietileno-glicol 400 150,0 mg Ácido acético q. s . ad pH 5,0 Água para soluções injectáveis ad 1,0 ml

Dissolve-se o principio activo numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade remanescente de água. A solução é filtrada, cheia em frascos utilizando um excedente apropriado e esterilizada.

Lisboa, 30 de Julho de 2013. 25

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula Cl

e os seus estereoisómeros e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto ser 5-(3,4-di-cloro-fenil)-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto ser 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-ciclo-hexil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 e um veiculo e/ou um adjuvante, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento e/ou à profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL. 1
6. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento.
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dis-lipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfa-lipo-proteinémia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, distúrbios cardiovasculares tais como angina, isquémia isquémia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia.
8. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de dislipidémia.
9. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de ateroesclerose.
10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares.
11. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado 2 pelo facto de se utilizar para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que podem ser tratadas com agentes que aumentam o colesterol HDL.
12. Utilização, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de aterosclerose, doença vascular periférica, dis-lipidémia, hiperbetalipoproteinémia, hipo-alfa-lipo-proteinémia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia familiar, distúrbios cardiovasculares tais como angina, isquémia, isquémia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angio-plástica, hipertensão e complicações vasculares da diabetes, obesidade ou endotoxémia.
13. Utilização, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de dislipidémia, aterosclerose e doenças cardiovasculares.
14. Processo para a produção de um composto de fórmula I, tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, processo caracterizado pelo facto de compreender o acoplamento de um composto de fórmula II,

II 3 em que X representa halogéneo, com uma entidade aril-metálica de fórmula III, Cl

III em que M significa ácido borónico ou éster de ácido borónico, na presença de um catalisador de Pd, em condições básicas e, eventualmente, separando os isómeros numa coluna de CLAR quiral, e, se desejado, convertendo o composto de fórmula I resultante num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 30 de Julho de 2013. 4