CN111057069A - 一种环状化合物、其应用及组合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明公开了一种环状化合物、其应用及组合物。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种环状化合物、其应用及组合物。
背景技术
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。另外，Tecentriq(Atezolizumab，MPDL3280A)是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂，已获批膀胱癌和非小细胞肺癌的适应症。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。
因而，开发出更安全、高效的治疗肿瘤的新型PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳等缺陷，而提供了一种新型抗PD-L1的环状化合物、其应用及组合物，该化合物为PD-L1抑制剂，结构新颖、可口服给药，用于肿瘤的治疗和/或预防。
本发明提供了一种如式I所示的环状化合物(其可抗PD-L1，即作为PD-L1抑制剂)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；
其中，R1为氢、卤素{例如氟、氯或溴}、羟基、未取代或被R1-1取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R1-1的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}、或、未取代或被R1-2取代的C1-6烷氧基{所述的“C1-6烷氧基”例如C1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R1-2的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}；
所有的R1-1和R1-2独立地为羟基、卤素{例如氟、氯或溴}或硝基；
R2为氢、卤素{例如氟、氯或溴}、羟基、未取代或被R2-1取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；所述的R2-1的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}、或、未取代或被R2-2取代的C1-6烷氧基{所述的“C1-6烷氧基”例如C1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R2-2的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}；
所有的R2-1和R2-2独立地为羟基、卤素{例如氟、氯或溴}或硝基；
R3为氢、卤素{例如氟、氯或溴}、羟基、氨基、未取代或被R3-1取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R3-1的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}、或、未取代或被R3-2取代的C1-6烷氧基{所述的“C1-6烷氧基”例如C1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R3-2的个数为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)}；
所有的R3-1和R3-2独立地为羟基、卤素{例如氟、氯或溴}、硝基或
所有的R3-1-1独立地为氢、羟基、卤素{例如氟、氯或溴}、C1-6烷基{例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基}或C1-6烷氧基{例如C1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基}；
n1为1或2；
R4为氢或C1-6烷基{例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基}；
R5为氢或C1-6烷基{例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基}；
所述
中的
是指其为单键或双键，当其为单键时，X为-O-或-NH-，当其为双键时，X为＝N-；
所述
中的
是指其为单键或双键，当其为单键时，Y为-O-或-NH-，当其为双键时，Y为＝N-；但
不同时为双键；
L为-(CH2)m-(X’-CHR6-CH2)n-或-(CH2)p-(CHR7)-(CH2)q-；其中的(CH2)m与式I中的羰基连接；
m为1、2或3；n为1、3、4、5、6、7、8、9或10；
所有的X’独立地为CH2、O或S；
所有的R6独立地为氢或C1-6烷基{例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基}；
p为1、2或3；q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R7为氢、C1-6烷基{例如C1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基}、氨基或-NH-C(＝O)-(CH2)r-CH3；r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述的基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物(包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
用于描绘化学键，所述化学键为取代基、与、核心结构或骨架结构相连的点。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对L的基团
进行选择，以提供稳定的式I所示化合物(包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。
本发明中，所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、以及、对映异构体或非对映异构体的混合物。
在某一技术方案中，所述的
为
在某一技术方案中，所述的
为
在某一技术方案中，所述的
为
在某一技术方案中，所述的
为
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R2为C1-6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R3为氨基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
n1为1。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述
为
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
m为1。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
n为1或3。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
n为1。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
n为3。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
X’为O。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所有的R6为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
p+q为3、4、5、6或7。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R7为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的
为
R1为氢；
R2为C1-6烷基；
R3为氨基；
n1为1；
R4为氢；
R5为氢；
m为1；n为1或3；X’为O；所有的R6为氢；
p+q为3、4、5、6或7；R7为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的
为
R1为氢；
R2为C1-6烷基；
R3为氨基；
n1为1；
R4为氢；
R5为氢；
所述
为
m为1；n为1或3；X’为O；所有的R6为氢；
p+q为3、4、5、6或7；R7为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I可为以下任一结构：
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
若想要得到本发明所述式I化合物的手性纯化合物，可采用本领域常用的方法，例如在合成过程中采用手性诱导，或者在制得目标化合物立体异构体混合物后采用本领域常规的手性拆分柱或化学拆分法进行拆分，从而得到手性纯的本发明的式I化合物。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括“上述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药”和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述式I化合物的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备PD-L1抑制剂中的应用。
所述的PD-L1抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-L1的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
所述的肿瘤可为癌症。所述的癌症包括但不限于非小细胞肺癌、黑色素瘤、晚期霍奇金淋巴瘤、肝癌、卵巢癌或乳腺癌。
所述的肿瘤可为与PD-L1活性有关的肿瘤。所述的与PD-L1活性有关的肿瘤可为与PD-L1活性有关的癌症。所述的与PD-L1活性有关的癌症包括但不限于非小细胞肺癌、黑色素瘤、晚期霍奇金淋巴瘤、肝癌、卵巢癌或乳腺癌。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基构型被命名为
或(S)。本文使用的术语
和(S)是IUPAC 1974Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem,(1976),45:13-30中定义的构型，通过参考将其内容并入本文。本文描述的实施方案特别包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物的各立体异构体从含有不对称或手性中心的商业原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备。拆分方法例如：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂结合，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，从助剂中释放光学纯的产品；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所述的小分子PD-L1抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂联用，以增强这些治疗剂的效果。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述的小分子PD-L1抑制剂，其结构新颖，其可口服给药治疗，在保持免疫系统对癌症攻击的同时，在身体其他部位不会引起强烈的免疫反应，而且制备方便、生产成本较低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；制备式Ι所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的方法和中间体；药物组合物；以及式Ι所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备药物中的用途。
其中，对各取代基的定义见上述的发明内容部分。
实施例1式I-1所示化合物的制备
(1)化合物I-1-b的合成
将化合物I-1-a(15.0g)和碳酸铯(14.8g)加入到25mL的单口瓶中，加入100mLDMF，冰盐浴下降温至0℃加入苄溴(7.74g)，于冰盐浴下反应30min，之后室温反应，TLC监测反应完全，旋干，分液，有机相干燥，旋干得到产物化合物I-1-b，得量20.0g。
(2)化合物I-1-c的合成
将化合物I-1-b(13.75g)和二氯甲烷(55mL)加入到250mL的单口瓶中，加入二乙胺(55mL)，室温反应3h，TLC监测反应完全，旋干，中性氧化铝过柱得到产物化合物I-1-c，得量4.3g。
(3)化合物I-1-e的合成
将化合物I-1-c(4.3g)和三乙胺(3.4mL)加入到100mL的单口瓶中，加入40mL二氯甲烷，冰浴降温，于5℃下滴加化合物I-1-d(3.92g)的20mL二氯甲烷溶液，反应过夜，次日旋干，加入二氯甲烷50mL，水洗，干燥并旋干有机相，得到产物化合物I-1-e，得量1.9g，可直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝8.22(d,J＝5Hz,2H),7.35-7.38(m,5H),8.30(d,J＝5Hz,2H),6.04(d,J＝5Hz,1H),5.11-5.23(m,2H),4.24-4.32(m,2H),1.29(d,J＝5Hz,3H),1.11(s,9H).
(4)化合物I-1-h的合成
将化合物I-1-f(1.20g,1eq)及化合物I-1-g(2.06g,1.2eq)加入到25mL的单口瓶中，加入10mL水，在慢慢加入NaOH(1.22g,5eq)，冰浴下自然升温反应过夜，次日TLC检测反应完全，向反应体系中加入柠檬酸，调pH至弱酸性，EA萃取，水洗，干燥并旋干有机相，过柱得到产物化合物I-1-h，得量282mg。ESI-MS(m/z)：254(M+1)+。
(5)化合物I-1-j的合成
将化合物I-1-i(200mg)，化合物I-1-e(250mg)，TEA(0.11mL)加入到25mL的单口瓶中，加入THF 10mL，室温反应过夜，次日TLC监控，反应完全，旋干，过柱得到化合物I-1-j，得量110mg。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ＝7.09-7.19(m,7H),7.23-7.37(m,13H)，6.29-6.31(m,1H),5.44-5.47(m,1H),5.35-5.40(m,1H),5.23(d,J＝5Hz,1H),5.16(d,J＝5Hz,1H),4.99-5.05(m,1H),4.38(d,J＝5Hz,1H),4.18-4.20(m,1H),3.63-3.70(m,2H),3.19-3.23(m,1H),2.88-2.95(m,1H),1.44(d,J＝5Hz,9H),1.25-1.27(m,4H),1.19(d,J＝5Hz,3H),1.5-1.07(m,18H).
(6)化合物I-1-k的合成
将化合物I-1-j(110mg)加入到25mL的单口瓶中，加入HCl/EA(1M，3mL)，50℃搅拌30min，TLC监控，反应完全，旋干得到化合物I-1-k的粗产物，不需纯化直接进行下步反应。
(7)化合物I-1-m的合成
将化合物I-1-h(52mg)，HATU(73mg)加入到25mL的单口瓶中，加入DMF(3mL)，然后加入DIPEA(0.06mL)，反应10min，将反应体系加入前一步的粗产物I-1-k(100mg)中，用1mLDMF洗涤反应瓶，室温反应1h，TLC监控，反应完全，旋干过柱得到产物化合物I-1-m，得量40mg。
ESI-MS(m/z)：914(M+1)+。
(8)化合物I-1-p的合成
将化合物I-1-m(40mg)加入到25mL的单口瓶中，加入甲醇(4mL)，然后加入Pd/C(10mg，20％w.t.)置换氢气，室温反应过夜，TLC监控，反应完全，过滤，甲醇洗涤滤饼，旋干滤液得到化合物I-1-p产物19mg，直接进行下步反应。
(9)化合物I-1的合成
将化合物I-1-p(19mg)加入25mL的单口瓶，加入10mL THF，再加入PyBop(40mg)，HOBT(11mg)，DIPEA(10mg)，室温反应过夜，次日TLC监控，反应完全，旋干，过柱得到化合物I-1，得量12mg。
ESI-MS(m/z)：444(M+1)+。
实施例2式I-2所示化合物的制备
化合物I-2的制备方法参考实施例1，但起始原料换为
以及
化合物I-2的ESI-MS(m/z)：444(M+1)+。
实施例3式I-3所示化合物的制备
化合物I-3的制备方法参考实施例1，但起始原料换为
以及
化合物I-3的ESI-MS(m/z)：444(M+1)+。
实施例4式I-4所示化合物的制备
化合物I-4的制备方法参考实施例1，但起始原料换为
以及
ESI-MS(m/z)：532(M+1)+。
实施例5式I-5所示化合物的制备
化合物I-5的制备方法参考实施例1和实施例4。
ESI-MS(m/z)：532(M+1)+。
实施例6式I-6所示化合物的制备
化合物I-6的制备方法参考实施例1和实施例4。
ESI-MS(m/z)：532(M+1)+。
实施例7式I-7所示化合物的制备
化合物I-7的制备方法参考实施例1，但起始原料换为
ESI-MS(m/z)：442(M+1)+。
实施例8式I-8所示化合物的制备
化合物I-8的制备方法参考实施例1，但起始原料换为
ESI-MS(m/z)：514(M+1)+。
效果实施例1生物学测定
采用BPS science公司的PD-1:PD-L1Homogeneous Assay Kit(Catalog#:72014，384孔)来对I-1～I-8的化合物进行生物学测定，步骤如下：
步骤1：
1)在冰上解冻PD-1-FLAG-Avi-His。解冻后，将蛋白质等分成单次使用等分试样。
2)用2份蒸馏水稀释一份3x PD-1测定缓冲液(即3倍稀释)，制成1×PD-1测定缓冲液。
3)将PD-1-FLAG-Avi-His在1×PD-1测定缓冲液中稀释至25ng/μl。将稀释的蛋白质保持在冰上，直到准备使用。
4)准备主混合物(master mixture)：N孔×(2μl 3x PD-1测定缓冲液+2μl稀释的PD-1-FLAG+2μl蒸馏水)。向每个孔中加入6μl主混合物。
5)向每个命名为“测试抑制剂(test inhibitor)”的孔中加入2μl抑制剂溶液。对于“阳性对照(positive control)”和“空白(blank)”，加入2μl不含抑制剂(抑制剂缓冲液)的相同溶液。
6)将2μl 1x PD-1测定缓冲液加入到指定的“Blank”中。
7)在冰上解冻PD-L1-biotin(生物素)。解冻后，将蛋白质等分成单次使用等分试样。
8)将1μl PD-1测定缓冲液中的PD-L1-biotin稀释至3ng/μl。将稀释的蛋白质保存在冰上直至使用。
9)通过将2μl如上所述制备的稀释的PD-L1-生物素加入每个命名为“阳性对照”和“测试抑制剂”的细胞中，引发反应。在室温下孵育60分钟。
步骤2：
1)用1x PD-1测定缓冲液稀释FLAG Acceptor beads(FLAG受体珠，PerkinElmer#AL112C)250倍。每孔加10μl，短暂晃动板，在室温下孵育30分钟。
步骤3：
1)用1x PD-1测定缓冲液稀释链霉亲和素偶联的供体珠(PE#6760002S)125倍。每孔加10μl，在室温下孵育30分钟。
2)读取Alpha计数。据此计算IC50，见表1。
表1
结果表明，本发明所述化合物I-1～I-8具有良好的生物活性。
故而，本发明所述化合物具有作为PD-1/PD-L1的相互作用的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1的相互作用相关的疾病。通过抑制PD-1/PD-L1的相互作用，本发明化合物可用于治疗和/或预防肿瘤疾病。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种如式I所示的环状化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；
其中，R1为氢、卤素、羟基、未取代或被R1-1取代的C1-6烷基、或、未取代或被R1-2取代的C1-6烷氧基；
所有的R1-1和R1-2独立地为羟基、卤素或硝基；
R2为氢、卤素、羟基、未取代或被R2-1取代的C1-6烷基、或、未取代或被R2-2取代的C1-6烷氧基；
所有的R2-1和R2-2独立地为羟基、卤素或硝基；
R3为氢、卤素、羟基、氨基、未取代或被R3-1取代的C1-6烷基、或、未取代或被R3-2取代的C1-6烷氧基；
所有的R3-1和R3-2独立地为羟基、卤素、硝基或
所有的R3-1-1独立地为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n1为1或2；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基；
所述
中的
是指其为单键或双键，当其为单键时，X为-O-或-NH-，当其为双键时，X为＝N-；
所述
中的
是指其为单键或双键，当其为单键时，Y为-O-或-NH-，当其为双键时，Y为＝N-；但
和
不同时为双键；
L为-(CH2)m-(X’-CHR6-CH2)n-或-(CH2)p-(CHR7)-(CH2)q-；其中的(CH2)m与式I中的羰基连接；
m为1、2或3；n为1、3、4、5、6、7、8、9或10；
所有的X’独立地为CH2、O或S；
所有的R6独立地为氢或C1-6烷基；
p为1、2或3；q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R7为氢、C1-6烷基、氨基或-NH-C(＝O)-(CH2)r-CH3；r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.如权利要求1所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R1为未取代或被R1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R1为未取代或被R1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当所述的R1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R2为未取代或被R2-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R2为未取代或被R2-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当所述的R2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R2-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3为未取代或被R3-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R3为未取代或被R3-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当所述的R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R5为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R6为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R7为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基。
3.如权利要求2所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当所述的R1为未取代或被R1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R1为未取代或被R1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R2为未取代或被R2-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R2为未取代或被R2-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3为未取代或被R3-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3为未取代或被R3-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R5为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R7为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的
为
和/或，所述的
为
和/或，所述的
为
和/或，R1为氢；
和/或，R2为C1-6烷基；
和/或，R3为氨基；
和/或，n1为1；
和/或，R4为氢；
和/或，R5为氢；
和/或，
和
不同时为单键或双键；
和/或，m为1；
和/或，n为1或3；
和/或，X’为O；
和/或，所有的R6为氢；
和/或，p+q为3、4、5、6或7；
和/或，R7为氢。
5.如权利要求4所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的
为
和/或，所述
为
6.如权利要求1所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
所述的
为
R1为氢；
R2为C1-6烷基；
R3为氨基；
n1为1；
R4为氢；
R5为氢；
m为1；n为1或3；X’为O；所有的R6为氢；
p+q为3、4、5、6或7；R7为氢。
7.如权利要求1所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
所述的
为
R1为氢；
R2为C1-6烷基；
R3为氨基；
n1为1；
R4为氢；
R5为氢；
所述
为
m为1；n为1或3；X’为O；所有的R6为氢；
p+q为3、4、5、6或7；R7为氢。
8.如权利要求1所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的化合物I为以下任一结构：
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1～8中任一项所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和，药用辅料。
10.一种如权利要求1～8中任一项所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备程序性死亡配体1抑制剂、或用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 谢永丽 等: "PD-1/PD-L1/PD-L2小分子抑制剂的研究进展", 中国医药生物技术, vol. 12, no. 05, pages 429 - 433 * |
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