CN108026088A

CN108026088A - 用作hdac抑制剂的噁二唑衍生物

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Publication number: CN108026088A
Application number: CN201680054153.1A
Authority: CN
Inventors: 海江田启; 礼福昌志; 大仁将挥; 奈良洋; 吉川真人; 石井直树; 日高功介
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-15
Publication date: 2018-05-11
Anticipated expiration: 2036-07-15
Also published as: BR112018000906A2; US20170015655A1; CA2992700A1; AU2016297362B2; US10308643B2; EP3325475A1; WO2017014321A1; JP6671456B2; EA201890338A1; EP3325475B1; EA033198B1; AU2016297362A1; JP2018524378A; TW201713649A; CN108026088B; ES2793014T3

Abstract

本发明提供了具有HDAC抑制作用的杂环化合物，并且可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病、移植物抗宿主疾病、癌症、中枢神经疾病，包括神经变性疾病，进行性神经性腓骨肌萎缩症，等等，以及含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及式(I)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所定义，或其盐。

Description

用作HDAC抑制剂的噁二唑衍生物

技术领域

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，在本说明书中，有时称为“HDAC”)抑制作用的杂环化合物，优选II类HDAC抑制作用，更优选HDAC6抑制作用，可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病(炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、系统性红斑狼疮，等等)、移植物抗宿主疾病(GvHD)、癌症(多发性骨髓瘤、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、恶病质、骨髓纤维化，等等)、中枢神经疾病，包括神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、额颞叶变性、进行性核上麻痹、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症，等等)、进行性神经性腓骨肌萎缩症，等等，还涉及含有所述化合物的药物组合物，等等。

(本发明的背景)

HDAC是蛋白脱乙酰组蛋白的通用术语，主要在细胞核中控制基因表达。HDAC具有各种型式，据报道，其与病理性病症强烈相关，例如，免疫、炎症、癌症、神经疾病，等等。HDAC对于基因表达的调节，取决于细胞种类、受到作用的靶蛋白或细胞环境(非专利文献1)。

组蛋白的乙酰化是基因表达的一个重要决定因素。众所周知，组蛋白的乙酰化通常沿着促进转录的方向起作用，并且组蛋白的脱乙酰通常沿着基因表达的抑制方向起作用。HDAC是从靶蛋白(包括组蛋白)的赖氨酸残基上除去乙酰基的酶的通用术语。HDAC家族分为四种HDAC(I类HDAC(HDAC1、2、3、8)、II类HDAC(HDAC4、5、6、7、9、10)、III类HDAC(SIRT1-7)、IV类HDAC(HDAC11))。其中，I类HDAC普遍存在地表达，主要位于核中。它针对组蛋白显示出很高的酶活性，并且它修饰组蛋白和转录阻抑蛋白的作用得到了广泛研究。基于域结构，II类HDAC分为IIa(HDAC4、5、7、9)和IIb(HDAC6、10)。IIa类HDAC具有与转录因子键合的N端域和具有核转运信号的C端域，并且可以在核和胞质之间移动。不同于其它HDAC，它的表达模式相对集中。例如，HDAC5和HDAC9在肌肉、心脏和脑中表达。另一方面，不同于IIa类HDAC，IIb类HDAC具有脱乙酰域的串联结构，并且HDAC6主要在胞质中表达。作为HDAC6的靶分子，报道了α-微管蛋白和皮层蛋白(cortactin)，等等，它们是细胞骨架蛋白。众所周知，低分子的HDAC抑制剂引起各种细胞反应，例如，细胞生长抑制、细胞分化和细胞凋亡，并且HDAC抑制剂，例如，SAHA(伏立诺他(vorinostat))和FK228(罗米地辛(romidepsin))，目前在临床上用于T细胞恶性淋巴瘤作为适应症。另外，还报道了HDAC抑制剂对于一些炎性疾病的动物模型的影响，例如，关节炎、炎症性肠病、GvHD、败血症等等的模型(非专利文献1、2和3)。

据报道，作为HDAC抑制剂的伏立诺他(vorinostat)和曲古抑菌素(trichostatin)，在自身免疫疾病或炎性疾病的各种动物模型中，包括关节炎模型、肠炎模型、GvHD模型，等等，能够症状性地改善病理性病症和作用，例如，保护作用，等等(参见非专利文献4至7)。另外，据报道，作为HDAC6抑制剂的tubacin，在实验性肠炎模型中，能够增强调控T细胞抑制作用，并且抑制T细胞依赖性免疫反应(非专利文献8)。因此，HDAC抑制剂和/或HDAC6抑制剂可以是各种自身免疫疾病和/或炎性疾病的治疗药物，例如，炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等，GvHD，等等(非专利文献2和9)。

另外，HDAC在肿瘤形成中具有重要的作用，这是由于，它调节肿瘤抑制基因和癌基因的活性。例如，据报道，HDAC在前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等等中的超表达，与无病生存期和总生存期降低有关(非专利文献3)。因此，研发了靶向实体癌和血肿的HDAC抑制剂。作为HDAC抑制剂的伏立诺他(Vorinostat)和罗米地辛(romidepsin)，已经被FDA批准为T细胞恶性淋巴瘤的治疗药物，并且复方HDAC抑制剂处于临床前或临床试验中(非专利文献10)。另外，据报道，作为HDAC6抑制剂的ACY-1215，在多发性骨髓瘤模型中，当与硼替佐米(Bortezomib)联用时，具有肿瘤生长抑制作用或延长存活期(非专利文献11)。因此，HDAC抑制剂和/或HDAC6抑制剂可以是癌症的治疗药物，例如，多发性骨髓瘤、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、恶病质，骨髓纤维化，等等。

另一方面，据报道，在动物模型中，例如，阿尔茨海默氏病模型、亨廷顿舞蹈症模型，等等，作为HDAC抑制剂的伏立诺他(vorinostat)和丙戊酸，例如，它们显示了改善空间记忆、提高运动机能的作用，等等(非专利文献12)。另外，据报道，作为HDAC6抑制剂的ACY-738和ACY-775，在行动药理实验中，例如，尾部悬浮试验，等等，显示出显著的抗抑郁作用(非专利文献13)。

此外，据报道，HDAC6在与保持tau的动态平衡和微管的稳定性(这两者与阿尔茨海默氏病强烈相关)有关的淀粉样蛋白β的调节方面，也具有重要的作用，并且在神经变性小鼠模型中，在使用HDAC6基因敲除小鼠和APPPS1-21小鼠(阿尔茨海默氏病小鼠模型)的水迷宫试验中，抑制HDAC6能够改善记忆(非专利文献14和15)。因此，HDAC抑制剂和/或HDAC6抑制剂可以是中枢神经系统疾病的治疗药物，包括神经变性疾病。

结构与本说明书所描述的化合物相似的化合物的例子是，例如，下列化合物。

(1)专利文献1公开了下式所代表的化合物∶

其中，每个符号如文献所定义，

其是II类HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9)抑制剂，可用于治疗自身免疫疾病、免疫性疾病、炎性疾病，等等。

(2)专利文献2公开了下式所代表的化合物∶

其中，每个符号如文献所定义，

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO 2013/066831

专利文献2∶WO 2013/066838

非专利文献

非专利文献1∶Nature Reviews Genetics 10,32-42(2009)。

非专利文献2∶Trend in Immunology 32,335-343(2011)。

非专利文献3∶J Clin Invest 124,30-39(2014)。

非专利文献4∶Mol Ther 8,707-717(2003)。

非专利文献5∶J Immunol 176,5015-5022(2006)。

非专利文献6∶Br J Pharmacol 150,862-872(2007)。

非专利文献7∶Proc Natl Acad Sci USA 105,4796-4801(2008)。

非专利文献8∶Mol Cell Biol 31,2066-2078(2011)。

非专利文献9∶Ann Rheum Dis 71,i46-i54(2011)。

非专利文献10∶Nature Review Clinical Oncology 10,256-266(2013)。

非专利文献11∶Blood 119,2579-2589(2012)。

非专利文献12∶Trend in Neuroscience 32,591-601(2009)。

非专利文献13∶Neuropsychopharmacology 39,389-400(2014)。

非专利文献14∶EMBO Mol Med 5,52-63(2013)。

非专利文献15∶Journal of Medicinal Chemistry 56,6297-6313(2013)。

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的目的是，提供具有HDAC抑制作用并且可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病(炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、舍格伦(氏)综合征(Sjogren’ssyndrome)、Behcet's疾病、系统性红斑狼疮，等等)、移植物抗宿主疾病(GvHD)、癌症(多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、白血病(leukemia)、子宫平滑肌肉瘤(uterineleiomyosarcoma)、前列腺癌(prostate cancer)、恶病质(cachexia)、骨髓纤维化(myelofibrosis)，等等)、中枢神经疾病(包括神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、额颞叶变性、进行性核上麻痹、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症，等等))、进行性神经性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)等等的杂环化合物，还涉及含有所述化合物的药物组合物。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下式(I)所代表的化合物具有优越的HDAC抑制作用，基于这些发现，完成了本发明。

相应地，本发明提供了下列内容。

[1]下式所代表的化合物或其盐(在下文中，有时称为化合物(I))∶

其中

X是CH或N，

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)，

R²和R³独立地是氢原子或取代基，

R¹是任选取代的环基团。

[2]上述[1]的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

与Y-N-Z的N键合的R¹上的原子是C；

R¹是任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-10环烷基(其任选与任选取代的苯环稠合)或任选取代的非芳香杂环基团。

[3]上述[1]的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

与Y-N-Z的N键合的R¹上的原子是C；

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(a)卤素原子，

(b)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，和

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(2)任选与苯环稠合并且任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：

(a)卤素原子，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_7-16芳烷基，

(e)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基-羰基氨基：

(i)羟基，

(ii)卤素原子，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基，和

(v)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(h)任选被1至4个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基-羰基氨基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，和

(v)C_1-6烷氧基，

(i)任选被1至3个氰基取代的C_6-14芳基-羰基氨基，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基取代的5至14元芳香杂环基羰基氨基，

(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基，

(i)氧代，

(ii)卤素原子，

(iii)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，和

(iv)C_1-6烷氧基，

(v)C_6-14芳基，

(vi)C_1-6烷基-羰基，和

(vii)C_1-6烷氧基-羰基，

(l)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基，

(n)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基，

(o)3至14元非芳香杂环基氨甲酰基氨基，和

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团：

(a)氧代，

(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(i)卤素原子，

(ii)C_1-6烷基，和

(iii)C_1-6烷氧基，

(c)C_7-16芳烷基，

(d)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C_1-6烷基-羰基，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个氧代取代，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(f)C_3-10环烷基-羰基，

(g)C_6-14芳基-羰基，

(h)任选被1至3个卤素原子取代的C_7-16芳烷基-羰基，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(l)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-10环烷基-羰基氨基，

(m)任选被1至3个C_1-6烷基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基，

(n)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(o)羟基，

(p)氨基，和

(q)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基氨基。

[4]上述[1]的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

与Y-N-Z的N键合的R¹上的原子是C；

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：

(a)卤素原子，

(b)C_6-14芳基，

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(d)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基-羰基氨基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，和

(v)C_1-6烷氧基，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基，

(i)卤素原子，

(ii)C_1-6烷基，和

(iii)C_6-14芳基，

(i)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基，

(k)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基，

(l)3至14元非芳香杂环基氨甲酰基氨基，和

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团：

(a)C_6-14芳基，

(b)C_1-6烷基-羰基，

(c)C_1-6烷氧基-羰基，

(d)C_3-10环烷基-羰基，

(e)C_6-14芳基-羰基，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(i)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-10环烷基-羰基氨基，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基，

(k)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团。

[5]上述[1]的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选被取代的四氢吡喃基。

[6]上述[1]的化合物或盐，其中

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

与Y-N-Z的N键合的R¹上的原子是C；

R¹是任选取代的C_6-14芳基、任选与任选取代的苯环稠合的任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的非芳香杂环基团。

[7]上述[1]的化合物或盐，其中

X是CH；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选被取代的四氢吡喃基。

[8]3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺，或其盐。

[9](2S)-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺，或其盐。

[10]2-羟基-2-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺，或其盐。

[11](1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺，或其盐。

[12](1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺，或其盐。

[13]含有上述[1]的化合物或盐的药物。

[14]上述[13]的药物，其是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

[15]上述[13]的药物，其是预防或治疗神经变性疾病的药物制剂。

[16]上述[13]的药物，其是预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症的药物制剂。

[17]上述[1]的化合物或盐，其用于预防或治疗神经变性疾病。

[18]上述[1]的化合物或盐，其用于预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症。

[19]在哺乳动物中抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[20]预防或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[21]预防或治疗哺乳动物的进行性神经性腓骨肌萎缩症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[22]上述[1]的化合物或盐，用于制备预防或治疗神经变性疾病的药物制剂的用途。

[23]上述[1]的化合物或盐，用于制备预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症的药物制剂的用途。

本发明的效果

化合物(I)具有HDAC抑制作用，并且可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病(炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、系统性红斑狼疮，等等)、移植物抗宿主疾病(GvHD)、癌症(多发性骨髓瘤、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、恶病质、骨髓纤维化，等等)、中枢神经疾病(包括神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、额颞叶变性、进行性核上麻痹、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症，等等))、进行性神经性腓骨肌萎缩症，等等。

附图的简要说明

图1显示了实验实施例2的小鼠体内乙酰化微管蛋白的增加。

图2显示了实验实施例3的小鼠体内乙酰化微管蛋白的增加。

图3显示了实验实施例4的人全血中的乙酰化微管蛋白的增加。

图4显示了实验实施例4的人全血中的乙酰化微管蛋白的增加。

(本发明的详细说明)

下面详细说明本发明。

下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。

在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。

在本说明书中，“C_1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本说明书中，“C_2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本说明书中，“C_2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。

在本说明书中，“任选卤代的C_3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在本说明书中，“C_3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

在本说明书中，“C_6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。

在本说明书中，“C_1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。

在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。

在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。

在本说明书中，“单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。

在本说明书中，“单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C_1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。

在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。

在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。

[取代基组A]

(1)卤素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代，

(5)羟基，

(6)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，

(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，

(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，

(14)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，

(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，

(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，

(18)任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，

(19)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，

(20)任选卤代的C_1-6烷硫基，

(21)5至14元芳香杂环基团，

(22)3至14元非芳香杂环基团，

(23)甲酰基，

(24)羧基，

(25)任选卤代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，

(28)3至14元非芳香杂环基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，

(32)氨基甲酰基，

(33)硫代氨甲酰基，

(34)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(35)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，

(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，

(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，

(38)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，

(41)任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基，

(42)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，

(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，

(44)氨基，

(45)单或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基基、丙氨基、异丙氨基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)单或二-C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，

(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，

(49)甲酰氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，

(55)C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，

(56)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，

(57)任选卤代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10环烷基，

(61)C_3-10环烯基，和

(62)C_6-14芳基。

在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥接杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的实例包括：5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

“芳香杂环基团”的优选实例包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；

8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。

在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

“非芳香杂环基团”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和

9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。

在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。

在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。

在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。

在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“酰基”的实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2个选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，它们各自任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、任选卤代的C_1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。

“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。

本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。

“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C_3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C_3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C_1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1或2个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。

任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C_1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C_2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C_3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰基氨基、(单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰基氨基)、(单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰基氨基)、C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选具有“1或2个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。

任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的实例包括硫代氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。

任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。

任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C_2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C_7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C_1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C_6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。

在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。

任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。

在本说明书中，“任选取代的巯基”的实例包括巯基，其任选具有“选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”，以及卤代硫基。

任选取代的巯基的优选例子包括：巯基(-SH)、C_1-6烷基硫基、C_2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C_7-16芳烷基硫基(例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫代基团(例如，五氟硫基)。

在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。

任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

在本说明书中，“C_1-6亚烷基”的例子包括：-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(C₂H₅)-、-CH(C₃H₇)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-(CH(CH₃))₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-和-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-CH₂-。

在本说明书中，“C_2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-C(CH₃)₂-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-。

在本说明书中，“C_2-6亚炔基”的例子包括：和

在本说明书中，“烃环”的例子包括C_6-14芳香烃环、C_3-10环烷和C_3-10环烯。

在本说明书中，“C_6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。

在本说明书中，“C_3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。

在本说明书中，“C_3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。

在本说明书中，“杂环”的实例包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选实例包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；和

8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。

在本说明书中，“非芳香杂环”的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和

9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂环庚三烯、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。

在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。

下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。

X是CH或N。

优选，X是CH。

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)。

优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)。

R²和R³独立地是氢原子或取代基。

优选，R²和R³两者都是氢原子。

R¹是任选取代的环基团。

R¹所代表的“任选取代的环基团”的“环基团”的例子包括C_6-14芳基、3-10环烷基、C_3-10环烯基和杂环基团。

优选，R¹所代表的“任选取代的环基团”的“环基团”是C_6-14芳基、任选与任选取代的苯环稠合的C_3-10环烷基或非芳香杂环基团(优选3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团)，更优选C_3-10环烷基或非芳香杂环基团(优选3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团)。

R¹所代表的“任选取代的环基团”的“环基团”任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。另外，取代基组A任选被选自取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。

在R¹中，优选，与Y-N-Z的N键合的R¹上的原子是C。

优选，R¹是任选取代的C_6-14芳基、任选与任选取代的苯环稠合的任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团)。

更优选，R¹是

(1)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(2)任选与苯环稠合并且任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(e)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基))，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、2-甲基丙酰基氨基、丁酰氨基、3-甲基丁酰基氨基)：

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(v)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡唑烷基、吡咯烷基))，

(g)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(h)任选被1至4个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)任选被1至3个氰基取代的C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环基羰基氨基(优选5或6元单环芳香杂环基羰基氨基(例如，咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基))，

(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、氮杂环丁烷基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、四氢哒嗪基羰基氨基、氧杂环庚烷基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、1,1-二氧代硫吗啉基羰基氨基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基氨基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基羰基氨基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基氨基)：

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iii)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(l)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基(例如，二异丙基氨甲酰基氨基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(n)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基(例如，N-甲基-N-环丙基氨甲酰基氨基)，

(o)3至14元(优选4 4至10元)非芳香杂环基氨甲酰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基氨甲酰基氨基(例如，氧杂环丁烷基氨甲酰基氨基))，和

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、八氢环戊二烯并吡咯基、1-氮杂螺[4.5]癸基)：

(a)氧代，

(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(d)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并噁唑基))取代的C_1-6烷基-羰基(例如、乙酰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个氧代取代，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(h)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C7-6芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(l)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，和

(m)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基))。

进一步更优选，R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基(例如，环己基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡唑烷基))，

(d)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、2-甲基丙酰基氨基、3-甲基丁酰氨基)，

(e)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、二环[1.1.1]戊基羰基氨基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、氮杂环丁烷基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、1,1-二氧代硫吗啉基羰基氨基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基氨基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基羰基氨基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(i)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基(例如，二异丙基氨甲酰基氨基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(k)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基(例如，N-甲基-N-环丙基氨甲酰基氨基)，

(l)3至14元(优选4 4至10元)非芳香杂环基氨甲酰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基氨甲酰基氨基(例如，氧杂环丁烷基氨甲酰基氨基))，和

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基))：

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(h)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，和

(j)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基))。

更加优选，R¹是∶

(1)任选被1至3个3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基))取代的C_3-10环烷基(例如，环己基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基羰基氨基任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代，或

(2)任选被1至3个1至3个C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基))，其中，所述C_3-10环烷基-羰基氨基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。

在另一个实施方案中，更优选，R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：

(a)卤素原子(例如，氯原子)，

(b)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基、丁酰氨基、3-甲基丁酰氨基)：

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(g)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)氧代，

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(d)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并噁唑基))取代的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个氧代取代，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(h)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_7-16芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(l)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，

(m)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基))，

(n)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))，和

(o)羟基。

在该实施方案中，进一步更优选，R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))，

(d)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基、3-甲基丁酰氨基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基基团(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、氮杂环丁烷基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、1,1-二氧代硫吗啉基羰基氨基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基氨基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基羰基氨基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(l)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基氨甲酰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基氨甲酰基氨基(例如，氧杂环丁烷基氨甲酰基氨基))，和

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基))，和

(k)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))。

在该实施方案中，更加优选，R¹是

(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，和

(b)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))。

在又一个实施方案中，更优选，R¹是

(a)卤素原子(例如，氯原子)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基、丁酰氨基、3-甲基丁酰氨基、2,2-二甲基丙酰氨基)：

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)任选被1至3个氰基取代的C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基基)，

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(vi)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(vii)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(o)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基氨甲酰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基氨甲酰基氨基(例如，氧杂环丁烷基氨甲酰基氨基))，和

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)氧代，

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(m)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基))，

(n)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))，

(o)羟基，

(p)氨基，和

(q)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基)。

在该实施方案中，进一步更优选，R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、氮杂环丁烷基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、1,1-二氧代硫吗啉基羰基氨基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基氨基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基氨基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基羰基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基羰基氨基)：

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

在该实施方案中，更加优选，R¹是

(a)任选被1至3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基羰基氨基(优选3至8元单环非芳香杂环基羰基氨基(例如，氧杂环丁烷基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基))，和

(b)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，2-甲基丙酰氨基)，或

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基))：

(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)。

在又一个实施方案中，更优选，R¹是任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)。

在该实施方案中，进一步更优选，R¹是任选取代的环己基或任选取代的四氢吡喃基。

尤其优选，R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的四氢吡喃基：

化合物(I)的优选例子包括下列化合物。

[化合物A-1]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-10环烷基(其任选与苯环稠合)或任选取代的非芳香杂环基团。

[化合物B-1]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(1)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)氧代，

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

[化合物C-1]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)(优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

[化合物D-1]

化合物(I)，其中

X是CH；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(2)任选被1至3个C_3-10环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基))，其中，所述C_3-10环烷基-羰基氨基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。

[化合物B-2]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(a)卤素原子(例如，氯原子)，

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(i)羟基，

(ii)

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)氧代，

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(o)羟基。

[化合物C-2]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

(优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

[化合物D-2]

化合物(I)，其中

X是CH；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)

(优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

[化合物A-3]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

[化合物B-3]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

R¹是

(a)卤素原子(例如，氯原子)，

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基))，(2)任选与苯环稠合并且任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(d)C_7-16芳烷基(例如，苄基)，

(i)羟基，

(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基(例如，环戊基)，和

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(i)氧代，

(ii)卤素原子(例如，氟原子)，

(iv)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(v)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(vi)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(vii)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)氧代，

(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(c)C_7-16芳烷基(例如，苄基、1-苯乙基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(f)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(g)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(o)羟基，

(p)氨基，和

[化合物C-3]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)

(优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

R¹是

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(v)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基)，

(i)卤素原子(例如，氟原子)，

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(iii)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基(例如，环丙基氨甲酰基氨基)，

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基(例如，环丙基磺酰氨基)，或

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(b)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，

(d)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，

(e)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)，

[化合物D-3]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

(优选，Y是C(O)，Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选取代的四氢吡喃基。

[化合物E-3]

化合物(I)，其中

X是CH或N；

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

[化合物F-3]

化合物(I)，其中

X是CH；

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

[化合物G-3]

化合物(I)，其中

X是CH；

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选取代的四氢吡喃基。

[化合物H-3]

化合物(I)，其中

X是CH；

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：

(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的四氢吡喃基：

当化合物(I)是盐形式时，其实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。

其中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)等等、铵盐，等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐，或与有机酸形成的盐，例如，与乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐。

[制备方法]

下面解释本发明化合物的制备方法。

在下列制备方法中，所使用的原料化合物和试剂以及所获得的化合物可以各自是盐形式，这种盐的例子包括与本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。

当每个步骤所获得的化合物是游离形式时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标游离形式或其它盐。

每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。或者，可以按照本来已知的方法，从反应混合物中分离出每个步骤所获得的化合物，并纯化，例如，分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、柱色谱，等等。

当每个步骤所使用的原料化合物和试剂是商购化合物时，还可以直接使用商购产品。

在每个步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1分钟-48小时，优选10分钟-8小时，除非另作说明。

在每个步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是-78℃-300℃，优选-78℃-150℃，除非另作说明。

在每个步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。

微波合成器，例如，Biotage制造的Initiator，等等，可以用于每个步骤的反应。尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为室温-300℃，优选50℃-250℃，除非另作说明。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为1分钟-48小时，优选1分钟-8小时，除非另作说明。

在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的使用量是0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于该底物，试剂的使用量是0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，使用溶剂量的试剂。

除非另作说明，否则，每个步骤的反应在没有溶剂的条件下进行，或将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中。溶剂的例子包括实施例所描述的溶剂以及下列溶剂。

醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；

醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；

芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；

饱和烃∶环己烷、己烷，等等；

酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；

卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；

腈∶乙腈，等等；

亚砜∶二甲亚砜，等等；

芳香有机碱∶吡啶，等等；

酸酐∶乙酸酐，等等；

有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；

无机酸∶盐酸、硫酸，等等；

酯∶乙酸乙酯，等等；

酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；

水。

上述溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。

当每个步骤的反应使用碱时，其实例包括实施例所描述的碱以及下列碱。

无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；

有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；

金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；

碱金属氢化物∶氢化钠，等等；

金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；

有机锂∶正丁基锂，等等。

当每个步骤的反应使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例所描述的那些以及下列酸和酸催化剂。

无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；

有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；

路易斯酸∶三氟化硼乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。

除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Societyof Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society ofJapan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th..Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,RevisedEdition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(JohnWiley&SonsInc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by KiyoshiTomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。

在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)，等等，或实施例所描述的方法。

醇和苯酚的保护的羟基的例子包括：醚基团，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯基团，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯基团，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯基团，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。

醛的保护的羰基的例子包括：缩醛基，例如，二甲基缩醛，等等；环缩醛基，例如，环1,3-二噁烷，等等；等等。

酮的保护的羰基的例子包括：缩酮基团，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮基团，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟基团，例如，O-甲基肟，等等；腙基团，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。

保护的羧基的例子包括：酯基，例如，甲基酯，等等；胺基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等。

保护的硫醇基的例子包括：醚基团，例如，苯甲硫基醚，等等；酯基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。

保护的氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的例子包括：氨基甲酸酯基团，例如，氨基甲酸苄酯，等等；胺基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺基团，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。

可以按照本来已知的方法，除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)等等的方法、还原法，等等。

当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。

当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的例子包括：过氧化物，例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。

当每个步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。所使用的自由基试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。

当每个步骤进行Wittig反应时，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以按照本来已知的方法制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱反应。

当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。

当每个步骤进行Friedel-Crafts反应时，所使用的试剂的例子包括：路易斯酸和酰氯的组合物，或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐来代替酰氯，例如，乙酸酐，等等。

当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，使用的试剂的例子包括：亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，有机碱，等等)。

当每个步骤进行通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应时，形成碳阴离子所使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。

当每个步骤进行格氏试剂反应时，所使用的格氏试剂包括芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃中，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。

当每个步骤进行Knoevenagel缩合反应时，具有活化亚甲基与两个吸电子基团的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。

当每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。

当每个步骤进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的例子包括：叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。

当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括多聚甲醛、醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。

当每个步骤进行Mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。

当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，所使用的试剂的例子包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，例如，酸酐、活化酯、硫酸酯，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合物，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂加入到反应系统中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。

当每个步骤进行偶合反应时，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。另外，可以将碱加入到反应系统中，其实例包括无机碱，等等。

当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等等)，代替五硫化二磷。

当每个步骤进行Wohl-Ziegler反应时，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。另外，反应系统使用自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。

当每个步骤进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。另外，可以使用通过醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的反应来产生烷基卤的方法。或者，还可以使用通过两步产生烷基卤的方法，包括：醇转变为相应的磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。

当每个步骤进行Arbuzov反应时，所使用的试剂的例子包括卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。

当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的磺化剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。

当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。

当每个步骤进行脱水反应时，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。

当每个步骤进行Curtius重排反应时，所使用的试剂的例子包括：叠氮磷酸二苯酯、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。

按照下面的方法，可以由化合物(IIa)制备化合物(Ia)。

其中，R⁴是甲基或乙基，其它符号如上所述。

化合物(Ia)可以如下制备：使化合物(VIa)和化合物(VII)与碱进行环化反应。使用的碱的例子包括：二异丙基乙胺，等等。利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(VIIIa)制备化合物(IXa)的反应以及由化合物(Xa)制备化合物(XIa)的反应。

使化合物(Va)进行Wohl-Ziegler反应，可以制备化合物(VIa)。利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(IIa)制备化合物(VIIIa)的反应以及由化合物(IIIa)制备化合物(Xa)的反应。

化合物(Va)可以如下制备：使化合物(IIIa)与羟胺试剂反应，并使所获得的化合物(IVa)与三氟乙酸酐(TFAA)反应。羟胺试剂的例子包括：50％羟胺水溶液、盐酸羟胺，等等。通过化合物(XIIa)由化合物(XIa)来制备化合物(Ia)的反应，还可以利用与该反应相似的方法来进行。

化合物(IIIa)还可以通过化合物(IIa)与氰化试剂进行氰化反应来制备。所使用的氰化试剂的例子包括：氰化锌(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)的组合物，以及氰化铜(I)。

利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(XIa)制备化合物(XIa)的反应。

按照下面的方法，可以由化合物(IIb)制备化合物(Ib)。

其中，每个符号如上所述。

化合物(Ib)可以如下制备：使化合物(VIb)和化合物(VII)与碱进行环化反应。使用的碱的例子包括：二异丙基乙胺，等等。利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(VIIIb)制备化合物(IXb)的反应以及由化合物(Xb)制备化合物(XIb)的反应。

使化合物(Vb)进行Wohl-Ziegler反应，可以制备化合物(VIb)。利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(IIb)制备化合物(VIIIb)的反应以及由化合物(IIIb)制备化合物(Xb)的反应。

化合物(Vb)可以如下制备：使化合物(IIIb)与羟胺试剂反应，并使所获得的化合物(IVb)与三氟乙酸酐(TFAA)反应。羟胺试剂的例子包括：50％羟胺水溶液、盐酸羟胺，等等。通过化合物(XIIb)由化合物(XIb)来制备化合物(Ib)的反应，还可以利用与该反应相似的方法来进行。

化合物(IIIb)可以通过化合物(IIb)与氰化试剂进行氰化反应来制备。所使用的氰化试剂的例子包括：氰化锌(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)的组合物，以及氰化铜(I)。

利用与该反应相似的方法，还可以进行由化合物(IXb)来制备化合物(XIb)的反应。

化合物(VII)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。或者，按照下面的方法，还可以将化合物(VII)以化合物(XVI)形式来制备。

按照下面的方法，可以由化合物(XIII)来制备化合物(XVI)。

其中，环A是任选取代的环基团。

使化合物(XV)进行脱保护反应，可以制备化合物(XVI)。

使化合物(XIV)进行Curtius重排反应，可以制备化合物(XV)。

使化合物(XIII)进行水解反应，可以制备化合物(XIV)。

化合物(XIII)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。或者，按照下面的方法，还可以将化合物(XIII)以化合物(XX)形式来制备。

按照下面的方法，可以由化合物(XVII)来制备化合物(XX)。

其中，环B是任选取代的环基团。

化合物(XX)可以通过化合物(XIX)进行脱保护反应来制备。

化合物(XIX)可以通过化合物(XVIII)进行Curtius重排反应来制备。

化合物(XVIII)可以通过化合物(XVII)进行水解反应来制备。

化合物(IIa)、(IIb)、(VII)、(XIII)、(XVII)及其它原料化合物，可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。

当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，获得单一产物。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。

旋光异构体可以按照本来已知的方法制备。具体地说，使用旋光性的合成中间体，或按照已知的方法，对外消旋的最终产物进行旋光拆分，可以得到旋光异构体。

旋光拆分可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对应异构体方法，等等。

1)分级重结晶方法

与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成外消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，进行中和步骤，获得游离旋光异构体。

2)手性柱方法

将外消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(TosohCorporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(单独或在混合物中)作为洗脱液，进行展开，分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。

3)非对应异构体方法

通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如，水解，等等，分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映异构体。当化合物(I)具有羧基时，使该化合物和旋光性的胺或旋光性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对应异构体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。

化合物(I)可以是晶体。

可以按照本来已知的结晶方法，制备化合物(I)的晶体。

结晶方法的例子包括：从溶液中结晶的方法，从蒸汽中结晶的方法，从熔化物中结晶的方法，等等。

“从溶液中结晶的方法”可以典型地是：通过改变涉及化合物溶解的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂的量，使非饱和状态移向过饱和状态的方法。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔盐法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可以单独使用，或两种或多种以合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))组合使用。在必要时，可以使用晶种。

“从蒸汽中结晶的方法”可以是，例如，汽化方法(密封管方法，气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法，等等。

“熔化物结晶方法”是，例如，正常冷凝方法(单晶控制法、温度梯度法、布里奇曼法)、区域熔融方法(区域平衡法、漂浮区方法)、特定生长方法(VLS方法、液相外延方法)，等等。

优选的结晶方法的例子包括下列方法：在20℃至120℃，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如，甲醇、乙醇，等等)中，并将所获得的溶液冷却至不高于溶解温度的温度下(例如，0-50℃，优选，0-20℃)，等等。

可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，利用过滤，等等。

所获得晶体的分析方法通常是利用粉末X射线衍射的晶体结构分析的方法。作为确定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法等等。

通过上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体可以具有高纯度、高质量和低吸湿性，甚至在一般条件下长期保存之后也不会变性，并且在稳定性方面非常优越。另外，由于还具有出色的生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分配、代谢、排泄)、效果表达，等等)，所以，非常适合用作药物。

化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下，由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。化合物(I)的前体药物的例子包括：使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。

化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Designof Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。

在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物有时统一缩写为“本发明的化合物”。

化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。

另外，化合物(I)可以是同位素(例如，²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I，等等)标记或同位素取代的化合物，等等。例如，同位素标记的或取代的化合物可以用作正电子发射层析成象(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，它可用于医疗诊断等等领域。

化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，¹H转变为²H(D)。

化合物(I)还包括其互变异构体。

化合物(I)可以是可药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指由两种或多种特定固体构成的晶体物质，在室温下，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。共晶体或其盐可以按照本来已知的共结晶方法来制备。

化合物(I)还可以用作PET示踪剂。

由于本发明的化合物具有优良的HDAC抑制作用，优选II类HDAC抑制作用，更优选HDAC6抑制作用，基于这种作用，可以作为安全药物来使用。

例如，可以预计，含有本发明化合物的本发明的药物具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)，并用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为HDAC相关的疾病的预防或治疗剂，优选II类HDAC相关的疾病，更优选HDAC6相关的疾病，更具体地说，下面(1)-(7)所描述的疾病。

(1)炎性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化、炎性骨疾病、炎性肺病、炎症性肠病、乳糜泻、肝炎、系统性炎性响应综合征(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜的损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞、矽肺、肺结节病、糖尿病性肾病、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎，等等)，

(2)自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、Castleman's疾病、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深度红斑狼疮、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少、特异性皮炎、天疱疮、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主病、阿狄森氏病、异常免疫反应、关节炎、皮炎、放射性皮炎、夏科氏肝硬变，等等)，

(3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎，等等)，

(4)肿瘤病(例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、慢性肉瘤、转移性的黑素瘤、卡波济氏肉瘤、血管增殖、恶病质、乳腺癌的转移病变，癌症(例如，结肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤，等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌，等等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、乳腺癌(例如，入侵性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌，等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性的潜在肿瘤，等等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌，等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌，等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌，等等)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂和泌尿导管的转移细胞癌，等等)，子宫癌，脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌，等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、视网膜母细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、输尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、滋养层的疾病、阴道癌、皮肤癌、蕈样真菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金氏疾病、脊髓发育不良综合征、成人T细胞白血病、慢性骨髓增殖性疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发癌)、白血病(例如，急性白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病，等等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病，等等)、脊髓发育不良综合征，等等)、子宫肉瘤(例如，混合的中胚叶肿瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜基质肿瘤，等等)、骨髓纤维化，等等]，

(5)神经变性疾病和/或中枢性疾病

(i)精神病学疾病[例如，抑郁症、重度抑郁症、双极性抑郁症、精神抑郁病症、情绪障碍(季节性情感障碍，等等)、复发性的抑郁症、产后抑郁症、精神紧张性障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合征、恐慌症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、外伤后的应激反应综合征、创伤后精神紧张性障碍、妥瑞症、孤独症、孤独症综合征、脆性X染色体综合征、Rett综合征、适应障碍、双相性精神障碍、神经症、精神分裂症(例如，阳性症状、阴性症状、认知损害)、与精神分裂症有关的认知功能障碍、慢性疲劳综合征、焦虑性神经症、强制性神经症、癫痫、焦虑症、忧虑的精神状态、情感异常、循环性精神病、神经异常兴奋、晕厥、成瘾、低性欲冲动、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治疗的重度抑郁症、治疗耐受性抑郁症、遗传性痉挛性截瘫]，

(ii)神经变性疾病[例如，阿尔茨海默氏病、阿尔海默氏型痴呆、阿尔海默氏型老年痴呆、帕金森氏症、肌肉营养不良、与痴呆相关的帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、多梗塞性痴呆、额颞叶变性、额颞痴呆、帕金森型痴呆、进行性的核上性麻痹、皮克氏综合征、Niemann-Pick综合征、皮质基底核退化症、唐氏综合症、血管痴呆、脑炎后震颤麻痹、Lewy体痴呆、Rubinstein-Taybi综合征、进行性神经性腓骨肌萎缩症、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动原神经形成疾病(MND)、Creutzfeldt-Jakob疾病或朊病毒疾病、脑性麻痹、多发性硬化、家族性植物神经失调综合征]，

(iii)年龄相关的认知能力和记忆病症[例如，年龄相关的记忆病症、老年痴呆]，

(iv)睡眠障碍[例如，固有的睡眠障碍(例如，精神生理性失眠，等等)、外来的睡眠障碍、生理节奏病症(例如，时区变化综合征(时差综合征)、换班工作睡眠障碍、不规则睡眠-觉醒模式、睡眠相位延迟综合征、睡眠相位前移综合征、非昼夜的睡眠-觉醒，等等)、深眠状态、与体内医学或精神病症有关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、脑血管痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑性神经症)、应激反应失眠、失眠、失眠症患者神经症、睡眠无呼吸综合症]，

(v)麻醉剂所引起的呼吸性抑郁症、外伤性疾病或神经变性疾病，等等，

(vi)外伤性的脑损伤、脑中风、神经病患者厌食、进食障碍、神经性厌食症、食欲亢进、其它进食障碍、洒精依赖、洒精滥用、酒精性健忘症、酒精性偏执狂、洒精偏爱、洒精戒除、洒精中毒性精神病、洒精中毒、酒精性猜忌、酒毒性躁狂、洒精依赖性精神病症、洒精中毒性精神病、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物戒除、偏头痛、应激反应性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病变、肥胖症、糖尿病、筋转、Meniere's疾病、自主神经系统的运动失调、脱发、青光眼、高血压症、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管性哮喘、呼吸暂停、婴儿猝亡综合征、炎性疾病、过敏性疾病、阳萎、更年期病症、不孕、癌症、HIV感染所引起的免疫缺陷综合征、应激反应所引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢性综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、过敏性肠综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、应激反应性胃肠机能紊乱、应激反应性呕吐、消化性溃疡、腹泻、便秘、手术后肠梗阻，

(vii)疼痛，

(6)慢性心力衰竭或急性心力衰竭、急性失代偿性的心力衰竭、缺血性心脏病、心肌病、心肌炎、心瓣病，

(7)周围神经病，等等。

优选，本发明的药物可以用作自身免疫疾病、炎性疾病、骨关节变性疾病、神经变性疾病、中枢性疾病、肿瘤病或周围神经病的预防或治疗药物制剂，更优选炎症性肠病(炎症性肠病)(优选克罗恩病或溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、舍格伦(氏)综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、移植物抗宿主疾病、阿尔茨海默氏病(优选，阿尔海默氏类型的痴呆)、精神分裂症、Lewy体痴呆、额颞的叶的变性(优选额颞痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底核退化症)、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、Rubinstein-Taybi综合征、肌肉营养不良、Rett综合征、肌萎缩性侧索硬化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、抑郁症、遗传性痉挛性截瘫、家族性植物神经失调综合征、Castleman's疾病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌症、结肠癌、多发性骨髓瘤、恶病质或骨髓纤维化、慢性心力衰竭或急性心力衰竭、急性失代偿性的心力衰竭、缺血性心脏病、心肌病、心肌炎、心瓣病、周围神经病等等的预防或治疗药物制剂。

更优选，本发明的药物用作神经变性疾病的预防或治疗药物制剂，例如，阿尔茨海默氏病、额颞叶变性、进行性核上麻痹，等等，进行性神经性腓骨肌萎缩症，等等。

本文中，上述“预防”疾病是指，例如，给予由于一些与疾病有关的因素而预计发病风险高、但没有形成疾病的患者含有本发明化合物的药物，或给予已经形成疾病但没有自觉症状的患者含有本发明化合物的药物，或给予治疗疾病之后害怕疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。

含有本发明化合物的药物可以安全地单独给予，或按照本来已知的方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，本发明的化合物与药用载体混合，形成下列形式的给药制剂：片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂，控制释放制剂(例如，立即释放制剂，缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂，口腔粘膜-粘附膜)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、球粒、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼液，等等，口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内的、腹膜内和瘤体内给药，给药至肿瘤附近，以及直接给予至病变处)。

本发明化合物在本发明的药物中的含量为整个药物的大约0.01至大约100％重量。剂量可以根据给药的目标、给药途径、疾病等等而变化。例如，对于口服给予患有牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、多发性硬化或系统性红斑狼疮的患者(体重大约60kg)，每天可以给予大约0.01mg/kg体重-大约500mg/kg体重的活性组分(化合物(I))，优选大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，每天给予一次至几份。

制备本发明的药物所使用的可药用载体，可以利用通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质来举例说明，例如，对于固体制剂，载体为赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂；或对于液体药物制剂，载体为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。此外，必要时，还可以根据情况使用合适量的普通添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。

作为缓释制剂的本发明的药物组合物的剂量，根据化合物(I)的种类和含量、剂型、药物持续释放的时间、给予的目标动物(例如，哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而变化。例如，对于肠胃外给药，每一周需要从给药制剂中释放大约0.1至大约100mg的化合物(I)。

赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。

润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。

粘结剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。

崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。

溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。

增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。

悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。

等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。

缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。

抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。

抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、(-生育酚，等等。

为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，所使用的药物称为“本发明的联用药”。

例如，当本发明的化合物用作HDAC抑制剂时，优选II类HDAC抑制剂，更优选HDAC6抑制剂，可以与下列药物并用。

(1)非甾体抗炎药物(NSAID)

(i)传统NSAID

alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、酮保泰松(ketophenylbutazone)、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、替诺昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、布可隆、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、氧吗啡酮或其盐，等等。

(ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)、水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯灭痛、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。

(iii)释放一氧化氮的NSAID。

(iv)JAK抑制剂

托法替尼(tofacitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)，等等。

(2)改善疾病的抗风湿药物(DMARD)

(i)金制剂

金诺芬、金硫苹果酸钠，等等。

(ii)青霉胺

D-青霉胺，等等。

(iii)对氨水杨酸制剂

柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮，等等。

(iv)抗疟药

氯喹，等等。

(v)嘧啶合成抑制剂

来氟米特，等等。

(vi)普乐可复(prograf)

(3)抗细胞素药物

(I)蛋白药物

(i)TNF抑制剂

依那西普、因福利美、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。

(ii)白介素-1抑制剂

阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体，等等。

(iii)

托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体，等等。

(iv)白介素-10药物

白介素-10，等等。

(v)白介素-12/23抑制剂

优斯它单抗(ustekinumab)、briakinumab(抗白介素-12/23抗体)，等等。

(II)非蛋白药物

(i)MAPK抑制剂

BMS-582949，等等。

(ii)基因调节剂

涉及信号转导的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等，等等。

(iii)细胞素产生抑制剂

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。

(iv)TNF-α转化酶抑制剂

(v)白介素-1β转化酶抑制剂

.

(vi)白介素-6拮抗剂

HMPL-004，等等。

(vii)白介素-8抑制剂

IL-8拮抗剂、CXCR¹&CXCR²拮抗剂、瑞帕立辛(reparixin)，等等。

(viii)趋化因子拮抗剂

CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。

(ix)白介素-2受体拮抗剂

地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。

(x)治疗疫苗

TNF-α疫苗，等等。

(xi)基因治疗药物

促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。

(xii)反义化合物

ISIS 104838，等等。

(4)整联蛋白抑制剂

那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK,-170、E-6007，等等。

(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)

氨甲喋呤、环磷酰胺、MX-68、二盐酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥的磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干扰素，等等。

(6)类固醇

地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、泼尼松龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇、乙酸泼拉米松、醋酸氟氢可的松、丙酸氯氟美松、乙酸二氟拉松、丙酸地塞米松、二氟泼尼酯、二丙酸倍他米松、布地奈德、戊酸二氟可龙、安西奈德、哈西缩松、糠酸莫美松、丁酸丙酸氢可的松、特戊酸氟米松、丁酸氯倍他松、乙酸地塞米松，等等。

(7)血管紧张肽转化酶抑制剂

依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。

(8)血管紧张素II受体拮抗剂

坎地沙坦、坎地沙坦西酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。

(9)利尿剂

双氢氯噻嗪、螺甾内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。

(10)强心药

地高辛、多巴酚丁胺，等等。

(11)β受体拮抗剂

卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。

(12)Ca增敏剂

MCC-135，等等。

(13)Ca通道拮抗剂

硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、洛美利嗪盐酸盐、苯磺酸氨氯地平，等等。

(14)抗血小板药物、抗凝结剂

肝素、阿司匹林、华法林、达比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)，等等。

(15)HMG-CoA还原酶抑制剂

阿托伐他汀、西伐他汀，等等。

(16)血管扩张剂

松弛肽，等等。

(17)血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

LCZ696，等等。

(18)降低心率的药物

伊伐布雷定(ivabradine)，等等。

(19)降低尿酸的药物

丙磺舒、别嘌醇、非布索坦(febuxostat)，等等。

(20)抗醛甾酮药物

螺甾内酯、依普利酮，等等。

(21)肾素抑制剂

阿利吉仑(aliskiren)，等等。

(22)α-阻断剂

多沙唑嗪，等等。

(23)口服吸附剂

克美净(kremezin)，等等。

(24)高钾血的治疗药物

愈创木酚磺酸钙(calcicol)，等等。

(25)高磷酸血症的治疗药物

司维拉姆(sevelamer)、碳酸镧，等等。

(26)代谢性酸中毒改善药物

碳酸氢钠，等等。

(27)活性维生素

(28)钙受体激动剂

西那卡塞(cinacalcet)，等等。

(29)静脉内强心药

h-ANP，等等。

(30)避孕剂

(i)性激素或它们的衍生物

助孕素或其衍生物(例如，孕酮、17α-羟基孕酮、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、黄体酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、ORg-30659、TX-525、EMM-310525)，或助孕素或其衍生物与雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、环己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸雌二醇、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的联用药，等等。

(ii)抗雌激素药

奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。

(iii)杀精剂

ushercell，等等。

(31)其它

(i)T细胞抑制剂

(ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂

麦考酚酸莫酯，等等。

(iii)粘附分子抑制剂

ISIS-2302、选择蛋白抑制剂、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。

(iv)反应停

(v)组织蛋白酶抑制剂

(vi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

V-85546，等等。

(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂

(viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂

(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂

罗氟司特、CG-1088，等等。

(x)磷脂酶A₂抑制剂

(xi)iNOS抑制剂

VAS-203，等等。

(xii)微管刺激药物

太平洋紫杉醇、多西他赛水合物，等等。

(xiii)微管抑制剂

reumacon，等等。

(xiv)MHC II类拮抗剂

(xv)环前列腺素激动剂

伊洛前列素(iloprost)，等等。

(xvi)CD4拮抗剂

扎木单抗(zanolimumab)，等等。

(xvii)CD23拮抗剂

(xviii)LTB4受体拮抗剂

DW-1305，等等。

(xix)5-脂氧合酶抑制剂

弃白通，等等。

(xx)乙酰胆碱酯酶抑制剂

盐酸多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、溴化新斯的明、溴化吡啶斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵，等等。

(xxi)酪氨酸激酶抑制剂

Tyk2抑制剂(WO2010142752)，等等。

(xxii)组织蛋白酶B抑制剂

(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂

喷司他丁，等等。

(xxiv)成骨作用激活剂

(xxv)二肽基肽酶抑制剂

(xxvi)胶原激动剂

(xxvii)辣椒碱乳膏剂

(xxviii)透明质酸衍生物

欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。

(xxix)硫酸氨基葡糖

(xxx)氨普立糖

(xxxi)CD-20抑制剂

利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)，等等。

(xxxii)BAFF抑制剂

贝利单抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、A-623，等等。

(xxxiii)CD52抑制剂

阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。

(xxxiv)IL-17抑制剂

苏金单抗(secukinumab)(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等。

(xxxv)PDE4抑制剂

罗氟司特、阿普司特(Apremilast)，等等。

(xxxvi)阿尔茨海默氏病的治疗药物

美金胺(Memantine)，等等。

(xxxvii)帕金森氏症的治疗药物

左旋多巴、屈昔多巴、盐酸金刚烷胺、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸司来吉兰，等等。

(xxxviii)ALS治疗药物

利鲁唑(riluzole)、神经营养因子，等等。

(xxxix)失眠的治疗药物

依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)，等等。

(xxxx)抗ADHD药物

盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱，等等。

(xxxxi)免疫检测点抑制剂

抗CTLA-4抗体(易普利姆玛(ipilimumab)、tremelimumab，等等)、抗PD-1抗体(纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、AMP-224、pidilizumab，等等)、抗PD-L1抗体(BMS-936559、atezolizumab、MEDI4736、avelumab，等等)

(xxxxii)蛋白酶体抑制剂

硼替佐米(Bortezomib)、ixazomib，等等

除了上述并用药物之外，其它并用药物包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物的药物制剂、抗生素、镇咳和祛痰药物、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药物、抗心律失常药物制剂、降血压的利尿药物、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物和动脉硬化的治疗药物、肌肉松弛药、抗癫痫药物、抗抑郁剂和躁狂性精神病的治疗药物、抗过敏药物、心脏兴奋剂、心律失常的治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降血压的利尿剂、糖尿病的治疗药物、抗肥胖药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、尿频/尿失禁的治疗剂、止痒药物、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、加压剂、麻醉止痛剂、非麻醉止痛剂、眼睛疾病的治疗药物、恶心和呕吐的治疗药物、便秘和腹泻的治疗药物、骨质疏松症的治疗药物、甲状腺功能障碍的治疗药物、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症介质活性的抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。

(1)抗菌剂

(i)消炎药

磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。

(ii)喹诺酮抗菌剂

萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。

(iii)抗结核剂

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。

(iv)抗耐酸菌药物

氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。

(v)抗病毒药物

碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、膦甲酸钠、流感HA疫苗、扎那米韦(zanamivir)、磷酸奥司他韦、盐酸金刚烷胺，等等。

(vi)抗HIV药物制剂

叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、茚地那韦硫酸乙醇化物、利托那韦、拉夫米定、硫酸阿巴卡韦、内维拉平、依法韦恩茨、甲磺酸沙奎那维、甲磺酸奈非那韦、安普那韦，等等。

(vii)抗螺旋体药

(viii)抗生素

盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics)，877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑，等等]、头孢曲松钠、盐酸万古霉素、青霉素钾、氯霉素、阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸钾、磺胺甲基异噁唑-甲氧苄氨嘧啶、红霉素、诺氟沙星、盐酸环丙沙星、亚胺培南(imipenem)-西司他丁钠、氨苄西林-氯唑西林、头孢西丁钠、头孢替坦钠、克林霉素盐酸盐、克拉霉素、硫酸奈替米星(netilmicin)、磺苄青霉素钠、氨苄青霉素钠-舒巴克坦(sulbactam)钠、头孢呋辛钠、氨曲南，等等。

(2)抗真菌剂

(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)

(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等。

(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)

(v)三唑衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。

(3)抗原生动物的药物制剂

甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。

(4)镇咳和祛痰剂

盐酸麻黄碱、诺司咳平盐酸盐、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁、羟甲吗喃醇(oxymetebanol)、盐酸吗啡、氢溴酸美沙芬、盐酸氧可酮、磷酸二甲吗喃、替培定(tipepidine hibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、乙基盐酸半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。

(5)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。

(6)麻醉剂

(6-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。

(6-2)全身麻醉剂

(i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)，

(ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。

(7)抗溃疡药物

盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃激素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素、溴化丙胺太林、迷索前列醇、奥诺前列素(ornoprostil)，等等。

(8)抗心律失常药物制剂

(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英、醋酸氟卡胺、盐酸丙胺苯丙酮)，

(ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)，

(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮、盐酸索他洛尔(sotalol))，

(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，

(v)硝酸酯(例如，硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯)，等等。

(9)降血压的利尿剂

溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾内酯、钾坎利酸、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、异山梨醇、氨茶碱、卡培立肽、托拉塞米(torasemide)，等等。

(10)抗凝血剂

肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶、阿替普酶，等等。

(11)安神药

地西泮、氯羟安定、氯拉卓酸二钾、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪、硝基安定、三唑仑、阿普唑仑，等等。

(12)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、氯氮平、二盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平、替沃噻吨(tiotixene)，等等。

(13)抗肿瘤药物

(i)细胞毒素癌症药物

6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林、异环磷酰胺、白消安、雷莫司汀(Ranimustine)、达卡巴嗪、奈达铂、卡铂、盐酸吉西他滨、盐酸氟达拉滨、二酒石酸长春瑞宾、依托泊苷、L-门冬酰胺酶，等等。

(ii)

枸橼酸它莫西芬、柠檬酸托瑞米芬、法屈唑盐酸盐水合物、氟他胺、比卡鲁胺，等等。

(14)促血清脂质减少的药物和动脉硬化的治疗药物

氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical andPharmaceutical Bulletin，1990，38，2792-2796]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、葡聚糖硫酸钠、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、colestimide、烟酸、烟酸戊四醇酯、氯贝特、非诺贝特，等等。

(15)肌肉松弛药

普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。

(16)抗癫痫药

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。

(17)抗抑郁剂和躁狂性精神病的治疗药物

丙咪嗪、氯米帕明、盐酸地昔帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮、帕罗西汀盐酸盐水合物、碳酸锂、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰，等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新、盐酸度洛西汀、盐酸文拉法新，等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)，等等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮，等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮(tandospirone)、盐酸奥奠佐坦(osemozotan))，等等。

(18)抗过敏剂

苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。

(19)心脏兴奋剂

反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙、米利酮、维司力农、多卡巴胺，等等。

(20)血管扩张剂

安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄、盐酸肼苯哒嗪，等等。

(21)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。

(22)降血压的利尿剂

溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。

(23)糖尿病的治疗药物

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列甲嗪、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍、格列齐特、那格列萘、伏格列醇、胰岛素，等等。

(24)抗肥胖药物

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂，等等。

(25)抗麻醉药

莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐，等等。

(26)脂溶性维生素

(i)维生素A∶维生素A₁、维生素A₂和棕榈酸视黄醇

(ii)维生素D∶阿法骨化醇、骨化三醇、维生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-烟酸生育酚

(iv)维生素K∶四烯甲萘醌、维生素K_l、K₂、K₃和K₄

(v)叶酸(维生素M)，等等。

(27)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如，维生素D₃衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇，等等，维生素D₂衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等，等等。

(28)止喘药

盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松、肾上腺素、丙酸氟替卡松、扎鲁司特，等等。

(29)尿频/尿失禁的治疗剂

盐酸黄酮哌酯，等等。

(30)特异性皮炎的治疗剂

色甘酸钠，等等。

(31)过敏性鼻炎的治疗剂

色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。

(32)加压剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

(33)麻醉止痛剂

盐酸吗啡、硫酸吗啡持续片剂、吗啡-阿托品、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼，等等。

(34)非麻醉止痛剂

镇痛新、盐酸丁丙诺啡，等等。

(35)眼睛疾病的治疗药物

盐酸毛果芸香碱、溴地斯的明、碘依可酯、马来酸噻吗心安、盐酸卡替洛尔、盐酸苯肾上腺素、肾上腺素、多佐胺、异丙基乌诺前列酮(unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)，等等。

(36)恶心和呕吐的治疗药物

多潘立酮、康帕嗪、氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸苯海拉明-二羟丙茶碱联用药、莨菪胺丁基溴化物、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸雷莫司琼，等等。

(37)便秘和腹泻的治疗药物

羧甲纤维素钠、乳果糖、D-山梨糖醇、柠檬酸镁、氧化镁、番泻叶提取物、番泻苷、匹可硫酸钠、比沙可啶、西沙必利、盐酸伊托必利(itopride)、盐酸洛哌丁胺，等等。

(38)骨质疏松症的治疗药物

阿法骨化醇、骨化三醇、雌三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、依替膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物，等等。

(39)甲状腺功能障碍的治疗药物

三碘甲腺原氨酸钠、丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑、碘化钾、碘化钠、左旋甲状腺素钠，等等。

(40)其它

diaserine、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素。

(41)中枢疾病等等的治疗药物

苯并二氮杂卓(利眠宁、地西泮、氯拉卓酸二钾、氯羟安定、氯硝西泮、阿普唑仑，等等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林，等等)、三环或四环抗抑郁药物(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明，等等)、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰，等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新、盐酸度洛西汀、盐酸文拉法新，等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)，等等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮，等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮(tandospirone)、盐酸奥奠佐坦(osemozotan)，等等)、5-HT₃拮抗剂(氰美马嗪，等等)、心脏非选择性的β抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平，等等)、组胺H₁拮抗剂(盐酸羟嗪，等等)、精神分裂症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌丁苯、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑，等等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁，等等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)，等等)、作用于代谢型合氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)，等等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾，等等)、N型钙通道抑制剂、II型碳酸酐酶抑制剂、NMDA甘氨酸位点激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺(Memantine)，等等)、周围苯并二氮杂卓受体激动剂、抗利尿激素拮抗剂、抗利尿激素V1b拮抗剂、抗利尿激素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺，等等)、5-HT_2A拮抗剂、5-HT_2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋，等等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、乐命达、利鲁唑(riluzole)、非尔氨酯，等等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班，等等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱，等等)、酒精中毒的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合征的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、xolpidem、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon))、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂性精神病的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、心境恶劣的治疗药物、自主运动不能的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病态赌博的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质依赖性的治疗药物、洒精相关的疾病的治疗药物、过敏性肠综合症的治疗药物、阿尔茨海默氏病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金胺(Memantine)、利凡斯的明，等等)、帕金森氏症的治疗药物(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索(talipexole)、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀(rotigotine)、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱(istradefylline)、三己芬迪、比哌立登、吡咯庚汀、普鲁芬胺、普鲁米近、屈昔多巴、其组合物，等等)、与痴呆相关的帕金森氏症的治疗药物(利凡斯的明)、Lewy体痴呆的治疗药物(多奈哌齐)、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)、神经营养因子，等等)、高脂质血症的治疗药物，例如，降低胆固醇的药物(他汀类(statin)系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀，等等)、贝特类(fibrate)(氯贝特，等等)、鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为或痴呆相关的徘徊的治疗药物(镇静药物、抗焦虑药物，等等)、细胞凋亡抑制剂、抗肥胖药物、抗糖尿病药物、高血压症的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌药物、甲状旁腺机能减退的治疗药物(PTH)、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(孕酮、雌二醇、苯甲雌二醇，等等)、神经元分化促进剂、神经形成促进剂、非甾体抗炎症的药物(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、西乐葆、罗非考昔、阿司匹林，等等)、类固醇(地塞米松、醋酸可的松，等等)、抗细胞因子药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂，等等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体，等等。

对于联用药，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物和并用药物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。

对联用药的给药模式没有特别限制，只要在给药时联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列∶

(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物制剂的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物制剂的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。

可以基于给药的患者、给药途径、疾病等等来恰当地选择本发明化合物和并用药物在本发明的联用药中的混合比例。

例如，本发明化合物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，相对于整个制剂，通常是大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。

并用药物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，相对于整个制剂，通常为大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，进一步优选大约0.5至20％重量。

添加剂(例如载体等等)在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，基于整个制剂，通常为大约1至99.99％重量，优选大约10至90％重量。

当分别制备本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。

可以采用任何量的并用药物，只要副作用不会引起问题即可。并用药物的日剂量根据严重程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时间、间隔时间和药物制剂的性质、药理学、种类、有效成份的类型等等而变化，没有特别限制，例如，在口服情况下，药物的量通常是每1kg体重的哺乳动物给予大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，通常一天给予一次至四次分开剂量。

当给予本发明的联用药时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给予。当以一定的时间间隔给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而变化，例如，一个实例是，当首先给予并用药物时，可以在给予并用药物之后的1分钟至3天的时间范围之内，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时，给予本发明的化合物。当首先给予本发明的化合物时，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天的时间范围之内，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时，给予并用药物。

实施例

下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。

在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。

在硅胶柱色谱中，“碱性”是指氨基丙基硅烷结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

在实施例中，使用下列缩写。

DMF∶N,N-二甲基甲酰胺

THF∶四氢呋喃

EDCI∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

DMSO∶二甲亚砜

HOBt∶1-羟基苯并三唑

HATU∶O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

TEA∶三乙胺

DIEA∶N,N-二异丙基乙胺

CPME∶环戊基甲醚

N∶当量

M∶摩尔浓度

¹H NMR(质子核磁共振波谱)是利用Fourier转化型NMR测定的。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述非常轻的质子的峰，例如，羟基、氨基，等等。

下列缩写用于^1H NMR测定。

s∶单峰，d∶双峰，dd∶双二重峰，dt∶双三重峰，t∶三重峰，q∶四重峰，m∶多重峰，brs∶宽单峰，quin∶五重峰，J∶偶合常数，Hz∶赫兹。

用LC/MS(液相色谱-质谱)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷雾电离)方法或APCI(气压化学电离)方法。数据表示那些实测数据。

实施例1

2-苯基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g)和MeOH(200mL)的混合物中加入硫酸(12.4mL)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。在0℃，将该反应混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(26.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.51(3H,s),3.82(3H,s),7.31(1H,dd,J＝8.3,1.5Hz),7.35(1H,s),7.71(1H,d,J＝8.3Hz)。

B)4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯

在室温下，向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(25.0g)和(三氟甲基)苯(400mL)的混合物中慢慢地加入N-溴代琥珀酰亚胺(19.4g)和2,2'-氮杂双(异丁腈)(1.79g)。将该混合物在氮气氛围中、在回流下、在80℃下加热18小时，并冷却至室温。滤出不溶性物质，减压浓缩所获得的滤液，并用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(33.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.87(3H,s),4.99(2H,s),7.65-7.73(1H,m),7.78-7.84(1H,m),7.89(1H,d,J＝2.3Hz)。

C)4-溴-2-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯

向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg)和THF(30mL)的混合物中加入DIEA(0.340mL)和苯胺(0.178mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(303mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.85(3H,s),4.58(2H,d,J＝6.4Hz),6.26(1H,t,J＝6.0Hz),6.47-6.56(3H,m),7.05(2H,dd,J＝8.3,7.6Hz),7.58(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.67(1H,d,J＝1.9Hz),7.80(1H,d,J＝8.3Hz)。

D)5-溴-2-苯基异二氢吲哚-1-酮

向4-溴-2-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(300mg)和MeCN(5mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.072mL)，将该混合物在80℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(195mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.85(2H,s),7.16-7.24(1H,m),7.40-7.48(2H,m),7.62-7.70(2H,m),7.79(1H,d,J＝8.3Hz),7.82-7.87(2H,m)。

E)1-氧代-2-苯基异二氢吲哚-5-甲腈

在氮气氛中，在140℃下，将5-溴-2-苯基异二氢吲哚-1-酮(100mg)、氰化锌(II)(48.9mg)、锌粉(11.4mg)、四(三苯基膦)钯(0)(201mg)和无水DMF(10mL)的混合物在微波照射下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(61.1mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.11(2H,s),7.18-7.27(1H,m),7.42-7.51(2H,m),7.88-8.04(4H,m),8.21(1H,s)。

F)(Z)-N'-羟基-1-氧代-2-苯基异二氢吲哚-5-甲脒

向1-氧代-2-苯基异二氢吲哚-5-甲腈(59.0mg)和乙醇(8mL)的混合物中加入盐酸羟胺(35.0mg)和水(1mL)的混合物，以及碳酸钠(42.7mg)和水(2mL)的混合物，并将该混合物回流5小时。将获得的反应混合物浓缩，向其中加入乙酸乙酯和水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(49.5mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.09(2H,s),7.16-7.25(1H,m),7.40-7.51(3H,m),7.82-7.89(1H,m),7.93(3H,d,J＝7.6Hz),8.03(1H,d,J＝7.9Hz),8.13(1H,s),8.19(1H,brs)。

G)2-苯基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向(Z)-N'-羟基-1-氧代-2-苯基异二氢吲哚-5-甲脒(46.0mg)和THF(6mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.073mL)，并将该混合物在50℃下搅拌5小时。将获得的反应混合物浓缩，向其中加入乙酸乙酯和水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(18.9mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ5.16(2H,s),7.18-7.28(1H,m),7.48(2H,t,J＝7.9Hz),7.93(2H,d,J＝7.9Hz),8.02(1H,d,J＝7.9Hz),8.24(1H,d,J＝7.9Hz),8.37(1H,s)。

实施例2

反式-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

A)5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯

将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.0g)、2,2'-氮杂双(异丁腈)(0.251g)和(三氟甲基)苯(40mL)的混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯-己烷的混合物稀释该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.88g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.95(3H,s),4.90(2H,s),7.34(1H,d,J＝8.3Hz),7.62(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。

B)反式-3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(485mg)、反式-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(485mg)、DIEA(0.330mL)和THF(30mL)的混合物在50℃下、在氮气氛中搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(515mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),3.34-3.57(2H,m),3.60-3.76(1H,m),3.87-4.06(2H,m),4.23-4.39(2H,m),5.14(1H,quin,J＝9.4Hz),7.19-7.25(1H,m),7.27-7.35(5H,m),7.63(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),7.93(1H,d,J＝1.1Hz)。

C)反式-3-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

将反式-3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(515mg)、氰化锌(II)(264mg)、锌粉(37mg)、二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(58mg)和DMF(10mL)的混合物在微波照射下、在140℃下加热60分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(417mg)。

MS(API-),实测值∶402.0。

D)反式-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

向反式-3-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(417mg)、甲醇(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.317mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.365mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(479mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),3.36-3.60(2H,m),3.64-3.80(1H,m),3.88-4.09(2H,m),4.37-4.54(2H,m),5.11-5.29(1H,m),7.27-7.36(5H,m),7.58(1H,d,J＝7.9Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,s)。

实施例3

反式-2-(4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向反式-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(469mg)和甲醇(15mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(404mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.36-1.68(1H,m),3.41-3.51(1H,m),3.55-3.66(1H,m),3.69-3.87(2H,m),4.61-4.82(2H,m),5.03-5.24(1H,m),7.21-7.37(3H,m),7.38-7.47(2H,m),7.89(1H,d,J＝7.9Hz),8.19(1H,d,J＝0.8Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),9.10(2H,brs)。

实施例4

反式-2-(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向反式-2-(4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.070mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.1mg)和THF(5mL)的混合物中加入乙酸酐(0.022mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(50.1mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.11(3H,s),3.41-3.92(3H,m),3.98-4.30(2H,m),4.37-4.54(2H,m),5.09-5.29(1H,m),7.27-7.38(5H,m),7.55-7.62(1H,m),8.29(1H,ddd,J＝7.9,3.4,1.5Hz),8.58(1H,d,J＝5.7Hz)。

实施例5

反式-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

在室温下，向5-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(50g)、乙醚(400mL)和THF(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％，油，17.4g)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，向其中加入三氟甲磺酸酐(99g)，并将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(500ml)中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(68g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.34(3H,t,J＝6.8Hz),2.60-2.70(2H,m),3.82(2H,t,J＝5.2Hz),4.18(2H,t,J＝2.4Hz),4.31(2H,q,J＝6.8Hz)。

B)5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

将5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(65g)、苯基硼酸(28.7g)、四(三苯基膦)钯(0)(7.43g)、碳酸钾(71g)和THF(500mL)的混合物在氮气氛中、在60-70℃下搅拌20小时。将该反应混合物倒入水(500ml)中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(45g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.87(3H,t,J＝7.2Hz),2.50-2.60(2H,m),3.80-3.95(4H,m),4.30(2H,t,J＝2.8Hz),7.10-7.20(2H,m),7.30-7.40(3H,m)。

C)顺式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

将5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(25g)、乙醇(600mL)和10％钯-碳(50％，湿润，3.75g)的混合物在氢气压力(3.4atm)下、在35-60℃下搅拌16小时。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(22g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.05(3H,t,J＝7.2Hz),1.70-1.80(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.95-3.05(1H,m),3.20-3.30(1H,m),3.60-3.70(1H,m),3.80-4.00(3H,m),4.10-4.20(1H,m),4.29(1H,dd,J＝11.2,4.8Hz),7.15-7.30(3H,m),7.30-7.50(2H,m)。

D)反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

将顺式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(22g)、无水乙醇(250mL)和乙醇钠(7.68g)的混合物在回流下加热18小时，并减压浓缩。向其中加入饱和氯化铵水溶液(300ml)，并将该混合物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(10.4g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.99(3H,t,J＝7.2Hz),1.90-2.00(2H,m),2.85(1H,td,J＝11.2,4.8Hz),3.11(1H,td,J＝11.2,4.4Hz),3.39(1H,t,J＝11.2Hz),3.50-3.60(1H,m),3.85-4.00(3H,m),4.05-4.15(1H,m),7.15-7.25(3H,m),7.25-7.35(2H,m)。

E)反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸

向反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.4g)和甲醇(160mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(80mL)，并将该混合物在70℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，用水(50ml)稀释残余物，并将该混合物用甲基叔丁基醚洗涤。将水层用2M盐酸酸化(pH＝2)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用石油醚-乙酸乙酯的混合物洗涤所获得的残余物，得到标题化合物(8.0g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.85-2.00(2H,m),2.87(1H,td,J＝11.2,4.8Hz),3.08(1H,td,J＝11.2,4.4Hz),3.34(1H,t,J＝11.2Hz),3.50(1H,td,J＝11.2,3.2Hz),3.93(1H,dd,J＝11.6,4.4Hz),4.05-4.15(1H,m),7.15-7.35(5H,m)。

F)反式-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄基酯

将反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(8.0g)、TEA(5.89g)、无水甲苯(200mL)和叠氮磷酸二苯酯(16g)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入苯甲醇(8.39g)，并将该混合物在70-75℃下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1M氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。用石油醚-乙酸乙酯的混合物洗涤所获得的残余物，得到标题化合物(9.0g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.55-1.70(1H,m),2.10-2.30(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.40(1H,t,J＝11.6Hz),3.59(1H,t,J＝11.6Hz),3.95(1H,dd,J＝11.6,4.4Hz),4.00-4.10(2H,m),4.50-4.65(1H,m),4.90-5.05(2H,m),7.10-7.40(10H,m)。

G)反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-胺

将反式-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄基酯(9.0g)、甲醇(200mL)和10％钯-碳(50％，湿润，1.8g)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出不溶性物质，减压浓缩滤液，并将所获得的残余物用二氯甲烷稀释。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.37(2H,brs),1.50-1.70(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.54(1H,td,J＝10.8,4.4Hz),3.10(1H,td,J＝10.8,4.4Hz),3.38(1H,t,J＝11.2Hz),3.58(1H,td,J＝12.0,2.0Hz),3.90(1H,dd,J＝11.6,4.4Hz),4.08(1H,dd,J＝11.6,4.8Hz),7.20-7.40(5H,m)。

H)反式-3-氧代-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)异二氢吲哚-5-甲腈

将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg)、反式-3-苯基四氢-2H-吡喃-4-胺(207mg)、DIEA(0.204mL)和THF(20mL)的混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到残余物。将所获得的残余物(271mg)、氰化锌(II)(171mg)、锌粉(24mg)、二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(37mg)和DMF(5mL)的混合物在微波照射下、在140℃下加热60分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(223mg)。

MS(API+),实测值∶319.1。

I)反式-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

向反式-3-氧代-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)异二氢吲哚-5-甲腈(223mg)、甲醇(2.5mL)和乙醇(2.5mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.215mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时，而后在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(6mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.223mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(200mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.91-2.14(2H,m),3.21(1H,td,J＝11.2,4.3Hz),3.45(1H,t,J＝11.1Hz),3.73(1H,td,J＝11.7,3.0Hz),4.07(1H,dd,J＝11.5,4.0Hz),4.12-4.24(2H,m),4.36-4.49(1H,m),4.94(1H,td,J＝11.3,4.9Hz),7.12-7.24(1H,m),7.26-7.30(4H,m),7.51(1H,d,J＝7.9Hz),8.22(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.51(1H,d,J＝1.9Hz)。

实施例6

反式-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

A)5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯

向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(14.4g)的DMF(60mL)溶液中加入氰化铜(I)(8.45g)，并将该混合物在150℃下、在氮气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)。向所获得的级分中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。滤出不溶性物质，将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.68(3H,s),3.93(3H,s),7.37(1H,d,J＝7.9Hz),7.66(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.22(1H,d,J＝1.9Hz)。

B)2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯

在室温下，向5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(8.9g)、N-溴代琥珀酰亚胺(9.5g)的(三氟甲基)苯(200mL)悬浮液中加入2,2'-氮杂双(异丁腈)(0.834g)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌6小时。在室温下，将该反应混合物倒入水中，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(8.05g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.98(3H,s),4.96(2H,s),7.61(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.27(1H,d,J＝1.9Hz)。

C)反式-(2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(250mg)、反式-(2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(253mg)、DIEA(0.206mL)和THF(15mL)的混合物在50℃下、在氮气氛中搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(308mg)。

MS(API+),实测值∶256.1(M+1-Boc)。

D)反式-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

向反式-(2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(308mg)、甲醇(4mL)和乙醇(4mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.266mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时，而后在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(6mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.202mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(377mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.07(9H,s),1.33-1.44(2H,m),1.59-1.73(1H,m),1.85-1.97(4H,m),2.07-2.14(1H,m),3.58-3.74(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.39(1H,d,J＝17.4Hz),4.64(1H,d,J＝9.8Hz),4.78(1H,d,J＝17.4Hz),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,s)。

实施例7

反式-2-(2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向反式-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(373mg)和甲醇(10mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(295mg)。

实施例8

反式-N-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)乙酰胺

在0℃，向反式-2-(2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.078mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.8mg)和THF(5mL)的混合物中加入乙酸酐(0.025mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚-乙酸乙酯/己烷的混合物结晶，得到标题化合物(23.3mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.52(3H,m),1.68(1H,dd,J＝11.9,3.2Hz),1.74(3H,s),1.79-2.02(3H,m),2.05-2.17(1H,m),3.94-4.10(1H,m),4.13-4.26(1H,m),4.34-4.71(2H,m),5.75(1H,d,J＝9.4Hz),7.62(1H,d,J＝8.7Hz),8.30(1H,dd,J＝8.7,1.5Hz),8.58(1H,s)。

实施例9

反式-N-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)苯甲酰胺

在0℃，向反式-2-(2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.078mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.8mg)和THF(5mL)的混合物中加入苯甲酰氯(0.030mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(25.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40-1.54(3H,m),1.67-2.11(4H,m),2.20-2.36(1H,m),4.14-4.30(1H,m),4.31-4.41(1H,m),4.42-4.74(2H,m),6.57(1H,d,J＝9.1Hz),7.28-7.44(3H,m),7.60(3H,d,J＝8.3Hz),8.25(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.52(1H,s)。

实施例10

反式-2-(1-苯甲酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向反式-2-(4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.070mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.1mg)和THF(5mL)的混合物中加入苯甲酰氯(0.027mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(46.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.59-3.81(2H,m),3.83-4.05(2H,m),4.11-4.38(1H,m),4.38-4.61(2H,m),5.01-5.52(1H,m),7.27-7.48(8H,m),7.50-7.65(3H,m),8.28(1H,t,J＝6.6Hz),8.56(1H,d,J＝12.8Hz)。

实施例11

反式-2-(1-(环丙基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向反式-2-(4-苯基吡咯烷-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.070mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.1mg)和THF(5mL)的混合物中加入环丙羰基氯(0.021mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷-二异丙醚的混合物结晶，得到标题化合物(17.6mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.76-0.89(2H,m),0.97-1.10(2H,m),1.57-1.69(1H,m),3.44-4.34(5H,m),4.38-4.56(2H,m),5.16-5.30(1H,m),7.27-7.39(5H,m),7.58(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,ddd,J＝7.9,4.3,1.7Hz),8.58(1H,d,J＝5.3Hz)。

实施例12

反式-N-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向反式-2-(2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.052mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(4.6mg)和THF(5mL)的混合物中加入环丙羰基氯(0.016mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(30.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.07-0.21(1H,m),0.32-0.46(1H,m),0.49-0.62(1H,m),0.67-0.80(1H,m),1.08-1.23(1H,m),1.22-1.33(1H,m),1.34-1.51(3H,m),1.59-1.77(1H,m),1.83-2.00(2H,m),2.05-2.18(1H,m),3.94-4.14(1H,m),4.14-4.28(1H,m),4.31-4.72(2H,m),5.78(1H,d,J＝9.4Hz),7.55-7.67(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,s)。

实施例13

(3R,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

A)(3R,4R)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(200mg)、DIEA(0.302mL)、叔丁基(3R,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(353mg)和THF(15mL)的混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜，并减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(240mg)。

MS(API-),实测值∶416.0。

B)(3R,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向(3R,4R)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(240mg)、甲醇(3mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.176mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时30分钟，而后在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.203mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌9小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(230mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),1.83-2.01(2H,m),2.75-2.91(1H,m),3.03(2H,td,J＝11.4,3.6Hz),4.13-4.43(4H,m),4.83(1H,td,J＝11.5,4.2Hz),7.11-7.19(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.27-7.32(3H,m),7.49(1H,d,J＝7.9Hz),8.21(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.50(1H,s)。

实施例14

(3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

A)(3R,4S)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(200mg)、DIEA(0.165mL)、(3R,4S)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(261mg)和THF(15mL)的混合物在50℃下搅拌过夜，而后在氮气氛中、在75℃下搅拌20小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(221mg)。

MS(API-),实测值∶416.0。

B)(3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向(3R,4S)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(221mg)、甲醇(6mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.176mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.187mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌9小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(240mg)。

实施例15

2-((3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向(3R,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg)和甲醇(7mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(186mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.90-2.12(1H,m),2.16-2.37(1H,m),3.19-3.30(2H,m),3.35-3.54(3H,m),4.32-4.53(2H,m),4.67-4.83(1H,m),7.11-7.20(1H,m),7.25(2H,t,J＝7.4Hz),7.32-7.39(2H,m),7.78(1H,d,J＝7.9Hz),8.11(1H,d,J＝1.1Hz),8.17-8.27(1H,m),8.80(2H,brs)。

实施例16

2-((3R,4S)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向(3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg)和甲醇(7mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(190mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.13-2.42(2H,m),3.34-3.41(1H,m),3.43-3.66(3H,m),3.71-3.87(1H,m),4.24-4.55(2H,m),4.79(1H,q,J＝4.5Hz),7.07-7.31(5H,m),7.72(1H,d,J＝7.9Hz),8.13(1H,d,J＝0.8Hz),8.23(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),9.05(2H,brs)。

实施例17

反式-2-(2-苯基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)反式-3-氧代-2-(2-苯基环己基)异二氢吲哚-5-甲腈

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(100mg)、反式-2-苯基环己胺(76mg)、DIEA(0.082mL)和THF(7mL)的混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(73mg)。

MS(API+),实测值∶317.2。

B)反式-2-(2-苯基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

向反式-3-氧代-2-(2-苯基环己基)异二氢吲哚-5-甲腈(70mg)、甲醇(2mL)和乙醇(2mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.071mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(4mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.082mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(99mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-2.10(8H,m),2.88(1H,td,J＝11.6,3.6Hz),4.13-4.43(2H,m),4.62(1H,td,J＝11.6,3.6Hz),7.05-7.12(1H,m),7.17-7.25(4H,m),7.48(1H,d,J＝8.3Hz),8.20(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.48(1H,s)。

实施例18

反式-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)反式-4-氯-N-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丁酰胺

在0℃，向反式-2-(2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(36mg)、TEA(0.037mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.3mg)和THF(5mL)的混合物中加入4-氯代丁酰基氯(0.014mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩，得到标题化合物(42mg)。

MS(API+),实测值∶471.2。

B)反式-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向反式-4-氯-N-(2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丁酰胺(42mg)和THF(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，油，10.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时30分钟。在0℃，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。将所获得的残余物用制备HPLC纯化(柱∶L形柱，2ODS，流动相∶乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)，将该级分用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(4.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.55-2.08(11H,m),2.13-2.24(1H,m),3.25-3.39(1H,m),3.64(1H,dt,J＝9.3,6.7Hz),4.18(1H,td,J＝11.4,3.6Hz),4.29-4.46(2H,m),4.75(1H,d,J＝17.8Hz),7.60(1H,d,J＝7.9Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.55(1H,s)。

实施例19

(3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

A)(3S,4R)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(200mg)、DIEA(0.072mL)、(3S,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg)和THF(7mL)的混合物在75℃下、在氮气氛中搅拌20小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(102mg)。

MS(API-),实测值∶416.0。

B)(3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向(3S,4R)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(102mg)、甲醇(3mL)和乙醇(1.5mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.176mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.086mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,brs),1.68-1.79(1H,m),2.08-2.26(1H,m),2.91(1H,d,J＝18.1Hz),2.97-3.12(1H,m),3.34-3.52(2H,m),4.00(1H,d,J＝17.8Hz),4.37-4.64(2H,m),4.74(1H,dt,J＝13.1,4.6Hz),7.06-7.23(5H,m),7.33(1H,d,J＝8.3Hz),8.21(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),8.64(1H,s)。

实施例20

2-((3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向2-((3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.045mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.9mg)和THF(5mL)的混合物中加入乙酸酐(0.020mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(35.1mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.80-1.96(1H,m),1.98-2.12(1H,m),2.14-2.22(3H,m),2.55-2.90(1H,m),2.97-3.11(1H,m),3.17-3.48(1H,m),3.91-4.08(1H,m),4.10-4.21(1H,m),4.27-4.39(1H,m),4.78-5.01(2H,m),7.10-7.24(2H,m),7.27-7.32(3H,m),7.50(1H,d,J＝7.9Hz),8.22(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.46-8.54(1H,m)。

实施例21

2-((3R,4S)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

利用与实施例20相似的方法，使用相应的胺，获得标题化合物。

实施例22

2-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向(3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg)和甲醇(5mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(95mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.11-2.33(2H,m),3.33-3.41(1H,m),3.38-3.68(3H,m),3.71-3.87(1H,m),4.25-4.54(2H,m),4.73-4.84(1H,m),7.10-7.27(5H,m),7.71(1H,d,J＝7.9Hz),8.13(1H,d,J＝1.1Hz),8.23(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.98(2H,brs)。

实施例23

2-((3S,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在0℃，向2-((3S,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(45mg)、TEA(0.040mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.6mg)和THF(4mL)的混合物中加入乙酸酐(0.018mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(40mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.76-1.91(1H,m),2.06-2.11(3H,m),2.18-2.27(1H,m),2.81-3.02(2H,m),3.49-3.61(1H,m),3.73(1H,dd,J＝13.8,4.0Hz),3.94-4.06(1H,m),4.08-4.14(1H,m),4.74-4.85(1H,m),4.94-5.17(1H,m),7.04-7.25(5H,m),7.33(1H,d,J＝8.0Hz),8.17-8.28(1H,m),8.59-8.69(1H,m)。

实施例24

2-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯

利用与实施例6的步骤D相似的方法，使用5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.69(3H,s),3.95(3H,s),7.42(1H,d,J＝7.9Hz),8.13(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.65(1H,d,J＝1.9Hz)。

另一个步骤

向5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.08g)和甲醇(20mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(1.89mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯-THF的混合物提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物(250mg)和THF(15mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.424mL)，并将该混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(228mg)。

B)2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯

利用与实施例6的步骤B相似的方法，使用2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.00(3H,s),5.01(2H,s),7.66(1H,d,J＝7.9Hz),8.24(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.71(1H,d,J＝1.9Hz)。

另一个步骤

向2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(2.91g)的(三氟甲基)苯(60mL)悬浮液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.90g)和2,2'-氮杂双(异丁腈)(0.167g)，并将该混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.62g)。

C)2-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

将2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(50mg)、(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.022mL)、DIEA(0.021mL)和THF(3mL)的混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(24mg)。

实施例25

2-((1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

利用与实施例24相似的方法，获得标题化合物。

实施例26

((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

A)((1R,2R)-2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(200mg)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(202mg)和THF(15mL)的混合物中加入DIEA(0.165mL)，并将该混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(230mg)。

MS(API+),实测值∶256.2(M+1-Boc)。

B)((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

向((1R,2R)-2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(230mg)、甲醇(3mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.198mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时，而后在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(6mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.183mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，而后在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(277mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.07(9H,s),1.32-1.45(2H,m),1.58-1.71(1H,m),1.79-2.01(4H,m),2.03-2.17(1H,m),3.58-3.76(1H,m),4.08-4.21(1H,m),4.38(1H,d,J＝17.4Hz),4.55-4.68(1H,m),4.78(1H,d,J＝17.4Hz),7.62(1H,d,J＝8.7Hz),8.24-8.34(1H,m),8.59(1H,s)。

实施例27

((1S,2S)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

利用与实施例26相似的方法，使用相应的胺，获得标题化合物。

实施例28

2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(272mg)和甲醇(6mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(220mg)。

实施例29

2-((1S,2S)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

利用与实施例28相似的方法，使用相应的胺，获得标题化合物。

实施例30

(3S,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

A)(3S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸

向(3S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸(1S)-1-苯基乙胺盐(3.05g)中加入乙酸乙酯(100mL)和10％柠檬酸水溶液(100mL)，并搅拌该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(2.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,s),1.65-1.88(1H,m),1.94-2.08(1H,m),2.64-2.98(4H,m),4.06-4.37(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.27-7.33(2H,m)。

没有观察到COOH基团的¹H峰。

B)(3S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(3S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸(1.0g)、TEA(0.502mL)、叠氮磷酸二苯酯(0.774mL)和甲苯(25mL)的混合物在氮气氛中回流50分钟，向其中加入苯甲醇(0.409mL)，并将该混合物在氮气氛中回流5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用甲苯稀释，将该混合物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩，得到标题化合物(1.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,s),2.13-2.28(1H,m),2.47-2.62(1H,m),2.68-2.95(2H,m),3.86-4.00(1H,m),4.10-4.30(2H,m),4.40-4.54(1H,m),4.70(1H,d,J＝6.0Hz),4.95(2H,s),7.13-7.23(5H,m),7.28-7.38(5H,m)。

C)(3S,4S)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在氢气氛围中，在室温下，将(3S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.02g)、甲醇(25mL)和10％钯-碳(50％，湿润，0.20g)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.658mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,s),1.70-2.15(4H,m),2.33-2.47(1H,m),2.67-2.92(2H,m),3.00(1H,td,J＝10.8,4.2Hz),4.02-4.31(2H,m),7.16-7.23(2H,m),7.28-7.37(3H,m)。

D)(3S,4S)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(147mg)、DIEA(0.121mL)、(3S,4S)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(192mg)和THF(10mL)的混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(150mg)。

MS(API-),实测值∶416.2。

E)(3S,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向(3S,4S)-4-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg)、甲醇(2mL)和乙醇(2mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.110mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌2小时30分钟。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.125mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(180mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),1.82-2.02(2H,m),2.75-2.92(1H,m),2.95-3.12(2H,m),4.12-4.42(4H,m),4.83(1H,td,J＝11.5,4.2Hz),7.11-7.19(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.27-7.32(3H,m),7.49(1H,d,J＝7.9Hz),8.21(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.50(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例31

2-((3S,4S)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向(3S,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(175mg)和甲醇(5mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(1.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(143mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.90-2.09(1H,m),2.16-2.39(1H,m),3.20-3.30(2H,m),3.36-3.59(3H,m),4.43(2H,s),4.66-4.83(1H,m),7.12-7.20(1H,m),7.20-7.29(2H,m),7.30-7.41(2H,m),7.78(1H,d,J＝7.9Hz),8.07-8.13(1H,m),8.22(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.92(1H,brs)。

没有观察到HCl的¹H峰。

实施例32

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(75mg)、TEA(0.078mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(6.8mg)和THF(5mL)的混合物中加入环丙羰基氯(0.024mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(76mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.07-0.22(1H,m),0.32-0.45(1H,m),0.49-0.62(1H,m),0.68-0.81(1H,m),1.09-1.22(1H,m),1.34-1.52(3H,m),1.60-1.76(1H,m),1.79-2.01(3H,m),2.06-2.18(1H,m),3.98-4.11(1H,m),4.14-4.28(1H,m),4.37(1H,d,J＝17.4Hz),4.64(1H,d,J＝17.4Hz),5.80(1H,d,J＝9.5Hz),7.55-7.65(1H,m),8.29(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例33

N-((1S,2S)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

利用与实施例32相似的方法，使用相应的胺，获得标题化合物。

实施例34

利用HPLC，在下列条件下，将反式-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮的非对映异构体混合物(140mg)拆分，得到保留时间短的标题化合物(65.4mg)。

柱∶CHIRALPAK IA(RC068)，4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，

流动相∶己烷/乙醇＝40/60(v/v)

流速∶0.5mL/min

温度∶30℃

检测∶UV 220nm

浓度∶0.5mg/ml

注射量∶0.010mL

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.90-2.16(2H,m),3.21(1H,td,J＝11.1,4.2Hz),3.45(1H,t,J＝11.1Hz),3.73(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),4.07(1H,dd,J＝11.5,4.3Hz),4.12-4.25(2H,m),4.36-4.48(1H,m),7.12-7.21(1H,m),7.12-7.22(1H,m),7.26-7.31(4H,m),7.51(1H,d,J＝7.9Hz),8.22(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.51(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例35

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA(RC068)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/乙醇＝40/60(v/v))，将反式-2-(3-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮的非对映异构体混合物(140mg)拆分，得到保留时间长的标题化合物(66.0mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.91-2.16(2H,m),3.21(1H,td,J＝11.1,4.5Hz),3.45(1H,t,J＝11.1Hz),3.73(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),4.06(1H,dd,J＝11.7,3.8Hz),4.13-4.26(1H,m),4.13-4.26(2H,m),4.37-4.47(1H,m),7.12-7.21(1H,m),7.26-7.34(4H,m),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),8.22(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.51(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例36

1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.052mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(4.6mg)和THF(3mL)的混合物中加入1-甲基环丙羰基氯(30mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(55mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.14-0.23(1H,m),0.31-0.43(1H,m),0.85-0.97(1H,m),1.17(3H,s),1.23-1.33(1H,m),1.37-1.50(3H,m),1.63-1.77(1H,m),1.78-2.04(3H,m),2.07-2.16(1H,m),3.95-4.09(1H,m),4.15-4.28(1H,m),4.32-4.42(1H,m),4.56-4.67(1H,m),5.95(1H,d,J＝9.1Hz),7.58-7.64(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝1.1Hz)。

实施例37

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.052mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(4.6mg)和THF(3mL)的混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(0.022mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(58mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.28-1.56(7H,m),1.62-1.78(1H,m),1.82-2.01(3H,m),2.05-2.16(2H,m),3.15-3.33(2H,m),3.70-3.79(1H,m),3.82-3.90(1H,m),3.95-4.09(1H,m),4.14-4.27(1H,m),4.40(1H,d,J＝17.4Hz),4.67(1H,d,J＝17.4Hz),5.73(1H,d,J＝9.1Hz),7.62(1H,d,J＝8.7Hz),8.30(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),8.55(1H,s)。

实施例38

6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮

A)2-溴丙烯醛

在-63℃，向丙烯醛(acrylic aldehyde，100g)和二氯甲烷(1500mL)的混合物中逐滴加入溴(96.3mL)，并向其中逐滴加入TEA(658mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并用1M柠檬酸水溶液酸化(pH＝4)。分离有机层，并用二氯甲烷提取水层。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(112.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18(1H,d,J＝2.5Hz),7.27(1H,d,J＝2.5Hz),9.32(1H,s)。

B)5-溴-2-甲基烟酸乙酯

在室温下，向2-溴丙烯醛(220g)和乙酸(1500mL)的混合物中加入乙酸铵(502.5g)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(180g)，并将该混合物搅拌48小时。向该反应混合物中加入冰水(3000mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(28.2mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.33(3H,t,J＝7.2Hz),2.66(3H,s),4.32(2H,q,J＝7.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.0Hz),8.64(1H,d,J＝2.4Hz)。

C)5-溴-2-(溴甲基)烟酸乙酯

将5-溴-2-甲基烟酸乙酯(8.6g)、N-溴代琥珀酰亚胺(6.27g)、2,2'-氮杂双(异丁腈)(0.579g)和(三氟甲基)苯(80mL)的混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌18小时。滤出该反应混合物中的不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.33-1.37(3H,m),4.36(2H,q,J＝7.2Hz),4.94(2H,s),8.44(1H,d,J＝2.0Hz),8.90(1H,d,J＝2.4Hz)。

D)6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮

与实施例2、3和4相似的方法，使用5-溴-2-(溴甲基)烟酸乙酯和相应的胺，获得标题化合物。

实施例39-41

利用与实施例38相似的方法，使用相应的胺，获得实施例39至41的化合物。

实施例42

3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(41mg)、TEA(0.043mL)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(16.6mg)和DMF(3mL)的混合物中加入HATU(61.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)和Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(33mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34(3H,s),1.38-1.57(3H,m),1.68-1.81(1H,m),1.81-2.05(3H,m),2.06-2.20(1H,m),3.99-4.16(2H,m),4.18-4.30(2H,m),4.36-4.51(2H,m),4.61-4.74(2H,m),5.95(1H,d,J＝9.1Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.52-8.58(1H,m)。

另一个步骤

在室温下，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(90g)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(31.1g)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(87g)、2-丙醇(360mL)和水(180mL)的混合物中加入TEA(37.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(12.37g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水(360mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。在另一个批次中，重复相同的方法。将两个批次所获得的残余物合并，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(179mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.14(3H,s),1.27-1.89(8H,m),3.78-4.15(4H,m),4.30(1H,d,J＝6.04Hz),4.43(1H,d,J＝5.67Hz),4.48-4.74(2H,m),7.83-7.89(2H,m),8.20(1H,d,J＝0.76Hz),8.26(1H,dd,J＝7.93,1.51Hz)。

元素分析∶C₂₂H₂₃F₃N₄O₄计算值：C:56.89,H:4.99,N:12.06。

实测值：C:56.64,H:4.88..N:12.07。

实施例43

(3R,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺

在0℃，向2-((3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(45mg)、TEA(0.040mL)和THF(1.5mL)的混合物中加入异氰酰基(三甲基)硅烷(0.026mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入甲醇，并将该混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(34.7mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.84-2.09(2H,m),2.88-3.00(1H,m),3.05-3.24(2H,m),4.08-4.23(3H,m),4.30-4.40(1H,m),4.45-4.57(2H,m),4.88(1H,td,J＝11.3,4.5Hz),7.13-7.20(1H,m),7.26-7.32(4H,m),7.50(1H,d,J＝7.9Hz),8.21(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.50(1H,d,J＝1.5Hz)。

实施例44

(3R,4R)-N-乙基-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺

在0℃，向2-((3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(45mg)、TEA(0.040mL)和THF(1.5mL)的混合物中加入异氰酰乙烷(0.015mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(40.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.17(3H,t,J＝7.4Hz),1.82-2.07(2H,m),2.88(1H,dd,J＝13.2,11.3Hz),3.02-3.17(2H,m),3.27-3.38(2H,m),4.08-4.21(3H,m),4.30-4.40(1H,m),4.46(1H,t,J＝5.1Hz),4.86(1H,td,J＝11.5,4.2Hz),7.12-7.20(1H,m),7.26-7.34(4H,m),7.49(1H,d,J＝7.9Hz),8.21(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.50(1H,s)。

实施例45-58

将利用与实施例24的步骤C相似的方法、使用相应的胺所获得的化合物用乙酸乙酯稀释，向其中加入4M盐酸-CPME溶液，并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入己烷，过滤收集所得到的固体，并用己烷洗涤，得到实施例45至58的化合物。

实施例59-66

利用与实施例24的步骤C相似的方法，使用相应的胺，获得实施例59至66的化合物。

实施例67-70

利用与实施例38相似的方法，使用相应的胺和酰氯，获得实施例67至70的化合物。

实施例71

利用与实施例13相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯和3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，获得实施例71的化合物。

实施例72

利用与实施例15相似的方法，使用实施例71所获得的化合物，获得实施例72的化合物。

实施例73

利用与实施例20相似的方法，使用实施例72所获得的化合物，获得实施例73的化合物。

实施例74-77

利用与实施例38相似的方法，使用相应的胺，获得实施例74至77的化合物。

实施例78

利用与实施例13相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯和4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，获得实施例78的化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),1.76-2.03(2H,m),2.72-2.91(1H,m),3.05(2H,td,J＝11.3,4.2Hz),4.12-4.22(1H,m),4.24-4.46(3H,m),4.81(1H,td,J＝11.6,4.3Hz),7.11-7.19(1H,m),7.20-7.32(4H,m),7.88(1H,d,J＝7.9Hz),8.09(1H,s),8.16(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz)。

实施例79

利用与实施例15相似的方法，使用实施例78所获得的化合物，获得实施例79的化合物。

实施例80

利用与实施例20相似的方法，使用实施例79所获得的化合物，获得实施例80的化合物。

实施例81

((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

A)5-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

使用Dean-Stark装置，将5-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10g)、(1R)-1-苯基乙胺(8.13mL)、三(三氟甲磺酰基)镱(III)(1.80g)和甲苯(100mL)的混合物在回流下加热1小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(13.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27-1.33(3H,m),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.34(2H,t,J＝5.7Hz),3.54-3.75(2H,m),3.91(1H,d,J＝15.9Hz),4.14-4.22(2H,m),4.31(1H,d,J＝15.9Hz),4.35-4.47(1H,m),7.19-7.26(3H,m),7.28-7.37(2H,m),8.97(1H,d,J＝7.2Hz)。

B)(3S,4S)-3-(((1R)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

将5-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.24g)、乙酸(3.08mL)、氧化铂(IV)(1.098g)、乙醇(280mL)和THF(20mL)的混合物在室温下搅拌10分钟，而后在35℃、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，向滤液中加入氧化铂(IV)(1.098g)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟，而后在35℃、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，减压浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.42g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25-1.35(6H,m),1.60-1.72(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.69(1H,dt,J＝10.6,4.3Hz),3.00-3.09(1H,m),3.30-3.44(2H,m),3.62(1H,dd,J＝11.5,4.0Hz),3.75-3.81(1H,m),3.82-3.92(1H,m),4.16-4.27(2H,m),7.18-7.25(1H,m),7.27-7.33(4H,m)。

C)(3S,4R)-3-(((1R)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

向(3S,4S)-3-(((1R)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(2.2g)和乙醇(54mL)的混合物中加入20％乙醇钠-乙醇溶液(6.22mL)，并将该混合物在氮气氛中、在65℃下搅拌3.5小时。在0℃，用2M盐酸-乙醇溶液(9.91ml)酸化该反应混合物(pH＝3至4)，并减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.334g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26-1.35(6H,m),1.78-1.89(2H,m),2.29-2.44(1H,m),2.83-2.95(2H,m),3.23-3.35(1H,m),3.62-3.74(1H,m),3.76-3.89(2H,m),4.08-4.26(2H,m),7.18-7.25(1H,m),7.27-7.33(4H,m)。

D)(3S,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯

在氢气氛围中，在室温下，将(3S,4R)-3-(((1R)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(1.334g)、20％氢氧化钯-碳(50％，湿润，0.204g)和乙醇(35mL)的混合物搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。在0℃，向所获得的残余物和THF(25mL)的混合物中加入TEA(2.021mL)和二碳酸二叔丁基酯(1.346mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩，得到标题化合物(1.32g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.23-1.30(3H,m),1.43(9H,s),1.84-2.00(2H,m),2.51-2.69(1H,m),3.21-3.34(1H,m),3.37-3.56(1H,m),3.77-3.99(3H,m),4.09-4.23(2H,m),4.76(1H,brs)。

E)(3S,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸

向(3S,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(1.32g)、THF(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(15mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并用水稀释残余物。用乙醚洗涤水层，用2M盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(0.876g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,s),2.60-4.11(8H,m),4.73-5.87(1H,m)。

F)(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯

将(3S,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(876mg)、叠氮磷酸二苯酯(0.921mL)、TEA(0.597mL)和甲苯(12mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入苯甲醇(1.857ml)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(727mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.49(9H,m),1.97-2.13(1H,m),2.98-3.14(1H,m),3.31-3.66(3H,m),3.85-4.12(2H,m),4.45-4.77(1H,m),4.99-5.21(2H,m),7.27-7.42(5H,m)。

G)((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯(197mg)、乙醇(10mL)和10％钯-碳(50％，湿润，29.9mg)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向所获得的残余物和THF(10mL)的混合物中加入2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(203mg)和DIEA(0.116mL)，并将该混合物在60℃、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(175mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.14(9H,s),1.82-2.13(2H,m),3.20(1H,t,J＝10.8Hz),3.54(1H,td,J＝11.7,2.3Hz),3.82-3.99(1H,m),4.12(2H,td,J＝12.2,4.3Hz),4.28-4.61(3H,m),4.74(1H,d,J＝17.4Hz),7.65(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.61(1H,s)。

实施例82

N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺

A)2-((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(170mg)和甲醇(6mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(146mg)。

MS(API+),实测值∶369.0。

B)N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(35mg)、TEA(0.036mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.2mg)和THF(2mL)的混合物中加入环丙羰基氯(0.011mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(35mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.34-0.56(2H,m),0.58-0.70(1H,m),0.74-0.86(1H,m),1.17-1.26(1H,m),1.86-1.97(1H,m),1.99-2.16(1H,m),3.23(1H,t,J＝10.4Hz),3.56(1H,td,J＝11.7,2.3Hz),4.07-4.33(3H,m),4.38-4.53(2H,m),4.57-4.69(1H,m),5.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.64(1H,d,J＝7.6Hz),8.33(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.58-8.63(1H,m)。

实施例83

3-甲基-N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(35mg)、TEA(0.036mL)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(14mg)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(52.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(35mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39(3H,s),1.89-2.01(1H,m),2.04-2.20(1H,m),3.17-3.31(1H,m),3.50-3.64(1H,m),4.09-4.31(5H,m),4.40-4.72(5H,m),6.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.66(1H,d,J＝7.9Hz),8.34(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54-8.61(1H,m)。

实施例84

N-((1R,2R)-2-(5-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)环丙基甲酰胺

A)5-氰基-2-甲基烟酸甲酯

将5-溴-2-甲基烟酸甲酯(3.33g)、氰化铜(I)(1.945g)和DMF(15mL)的混合物在150℃、在氮气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。向滤液中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(980mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.92(3H,s),3.97(3H,s),8.47(1H,d,J＝2.3Hz),8.87(1H,d,J＝2.3Hz)。

B)5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基烟酸甲酯

向5-氰基-2-甲基烟酸甲酯(980mg)和甲醇(20mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(1.704mL)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加入甲苯，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物。该化合物无需纯化，直接在步骤C中使用。

C)2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯

向5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基烟酸甲酯和THF(56mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(2.336g)，并将该混合物在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。向其中加入三氟乙酸酐(0.584g)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.440g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.00(3H,s),4.01(3H,s),9.01(1H,d,J＝1.9Hz),9.40(1H,d,J＝1.9Hz)。

D)2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯

将2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯(300mg)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(195mg)、2,2'-氮杂双(异丁腈)(17.15mg)和(三氟甲基)苯(10mL)的混合物在氮气氛中、在80℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(103.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.04(3H,s),5.10(2H,s),8.96(1H,d,J＝1.9Hz),9.40(1H,d,J＝2.3Hz)。

E)((1R,2R)-2-(5-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯(103.9mg)、((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(66.9mg)、DIEA(44.0mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下加热2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(27.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.09(9H,s),1.33-1.49(3H,m),1.61-1.76(1H,m),1.81-2.00(3H,m),2.07-2.17(1H,m),3.57-3.77(1H,m),4.19(1H,td,J＝11.3,3.4Hz),4.45(1H,d,J＝18.1Hz),4.59(1H,d,J＝9.8Hz),4.89(1H,d,J＝18.1Hz),8.79(1H,d,J＝1.9Hz),9.45(1H,d,J＝1.9Hz)。

F)6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮盐酸盐

向((1R,2R)-2-(5-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(27.2mg)和甲醇(1.0mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(0.25mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物减压干燥，得到标题化合物。该化合物无需纯化，直接在步骤G中使用。

G)N-((1R,2R)-2-(5-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)环己基)环丙基甲酰胺

将6-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮盐酸盐(24.2mg)、环丙羰基氯(9.4mg)、TEA(18.19mg)和THF(0.3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.6mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.14-0.28(1H,m),0.36-0.50(1H,m),0.53-0.65(1H,m),0.69-0.82(1H,m),1.11-1.24(1H,m),1.37-1.54(3H,m),1.62-1.78(1H,m),1.82-2.02(3H,m),2.08-2.22(1H,m),3.96-4.15(1H,m),4.19-4.33(1H,m),4.44(1H,d,J＝18.1Hz),4.76(1H,d,J＝18.5Hz),5.84(1H,d,J＝9.4Hz),8.78(1H,s),9.47(1H,brs)。

实施例85

((1S,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

A)((1S,2R)-2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(226mg)、((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(229mg)和THF(10mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入DIEA(0.186ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，而后在50℃、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(205mg)。

MS(API-),实测值∶354.1。

B)((1S,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

向((1S,2R)-2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(205mg)、甲醇(3mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入50％羟胺水溶液(0.177mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时，而后在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物。向所获得的残余物和THF(6mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.162mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(90mg)。浓缩母液，并用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(110mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.81-1.36(10H,m),1.38-1.52(1H,m),1.62-1.75(1H,m),1.76-2.02(5H,m),4.22-4.40(2H,m),4.44-5.17(3H,m),7.47-7.64(1H,m),8.19-8.35(1H,m),8.63(1H,s)。

实施例86

N-((1S,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2S)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(35mg)(利用与实施例84的步骤F相似的方法，使用((1S,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯获得)、TEA(0.036mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.2mg)和THF(2mL)的混合物中加入环丙羰基氯(0.011mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(33.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.80(3H,m),0.85-0.96(1H,m),1.38-1.44(1H,m),1.45-1.53(2H,m),1.60-1.72(2H,m),1.83-2.09(3H,m),2.39-2.58(1H,m),3.94(1H,dt,J＝12.6,3.7Hz),4.44-4.55(2H,m),4.56-4.65(1H,m),7.00(1H,d,J＝7.2Hz),7.54-7.62(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝1.5Hz)。

实施例87

N-((1R,2R)-4,4-二氟-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺

A)(1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,5-二氟环己烷甲酸乙酯

将(1R,2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟环己甲酸乙酯(184mg)、乙醇(10mL)和10％钯-碳(50％，湿润，28.7mg)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。在0℃，向所获得的残余物和THF(4mL)的混合物中加入TEA(0.226mL)和二碳酸二叔丁基酯(0.151mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(166mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27(3H,t,J＝6.9Hz),1.42(9H,s),1.70-2.37(6H,m),2.51-2.69(1H,m),3.65-3.89(1H,m),4.16(2H,q,J＝6.9Hz),4.39-4.70(1H,m)。

B)((1R,2R)-4,4-二氟-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

向(1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,5-二氟环己甲酸乙酯(166mg)、THF(3mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，用1M盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物和甲苯(1.8mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(0.231mL)和TEA(0.150mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入苯甲醇(0.261ml)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物、乙醇(10mL)和10％钯-碳(50％，湿润，26.7mg)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中加入2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(85mg)和DIEA(0.065mL)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜，而后在70℃下、在氮气氛中搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(36mg)。

MS(API+),实测值∶403.2(M+1-Boc)。

C)N-((1R,2R)-4,4-二氟-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺

向((1R,2R)-4,4-二氟-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(36mg)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(1mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。在0℃，向所获得的残余物和DMF(1mL)的混合物中加入TEA(0.029mL)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(11mg)和HATU(41.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(28.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34(3H,s),1.67-1.82(1H,m),1.83-2.02(1H,m),2.08-2.32(3H,m),2.37-2.53(1H,m),4.10-4.28(3H,m),4.34-4.49(2H,m),4.55-4.73(3H,m),6.06(1H,d,J＝9.4Hz),7.65(1H,d,J＝8.7Hz),8.30-8.37(1H,m),8.56(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例88

(3R,4R)-4-(5-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯(73mg)、叔丁基(3R,4R)-4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸酯4-甲基苯磺酸盐(89mg)、DIEA(56.7mg)和THF(4mL)的混合物在50℃搅拌过夜，而后在70℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(17.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),1.81-2.10(2H,m),2.72-3.21(3H,m),4.16-4.48(4H,m),4.85(1H,td,J＝11.6,4.3Hz),7.10-7.36(5H,m),8.69(1H,d,J＝1.9Hz),9.36(1H,d,J＝1.9Hz)。

实施例89

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙烷磺酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(35mg)、TEA(0.036mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(3.2mg)和THF(2mL)的混合物中加入环丙基磺酰氯(0.126mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入TEA(0.072mL)和环丙基磺酰氯(0.126mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(40mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.67-0.81(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.29-1.54(3H,m),1.62-1.77(1H,m),1.80-1.94(2H,m),1.95-2.08(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.24-2.37(1H,m),3.41-3.62(1H,m),4.23(1H,td,J＝11.5,3.8Hz),4.40-4.52(1H,m),4.62-4.71(1H,m),4.79(1H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),8.61(1H,s)。

实施例90

(2S)-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(32mg)、(S)-四氢-2-糠酸(11mg)、DIEA(0.034mL)、HATU(37mg)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。浓缩有机层，并将残余物用制备HPLC纯化(柱∶YMC Triart C18，流动相∶乙腈/10mM碳酸铵水溶液)。利用鼓风的方式，将所获得的级分中的溶剂蒸发，同时升温至60℃，得到标题化合物(16.6mg)。

另一个步骤

在室温下，向(S)-四氢-2-糠酸(21.57mL)和DMF(0.673mL)的无水THF(490mL)溶液中加入亚硫酰氯(16.49mL)，并将该混合物搅拌2小时。在冰冷却下，将所获得的反应混合物用30分钟加入到2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(70g)和TEA(121mL)的THF(700mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，而后向其中加入水(500mL)。在另一个批次中，重复相同的方法。将两个批次所获得的混合物合并，用乙酸乙酯(4200ml)提取，将有机层用水(500ml)和饱和盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚/庚烷结晶，得到标题化合物(133g)。

熔点∶132℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.97-1.13(1H,m),1.17-1.55(4H,m),1.58-1.88(7H,m),3.53-3.64(1H,m),3.67-3.78(1H,m),3.84-4.05(2H,m),4.07-4.21(1H,m),4.46-4.69(2H,m),7.47(1H,d,J＝9.82Hz),7.86(1H,d,J＝7.93Hz),8.21(1H,s),8.27(1H,dd,J＝7.93,1.51Hz)。

元素分析∶C₂₂H₂₃F₃N₄O₄的分析：

计算值：C:56.89,H:4.99,N:12.06.

实测值：C:56.95,H:5.05..N:12.02.

实施例91-94

利用与实施例90相似的方法，使用相应的羧酸，获得实施例91至94的化合物。

实施例95

2-羟基-2-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(200mg)、2-羟基-2-甲基丙酸(72.4mg)、HATU(302mg)、TEA(151mg)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后制备HPLC(柱∶L形柱，2ODS，流动相∶乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)，得到标题化合物(157.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.94(3H,s),1.18-2.16(11H,m),3.87-4.05(1H,m),4.12-4.27(1H,m),4.40(1H,d,J＝17.4Hz),4.75(1H,d,J＝17.4Hz),6.89(1H,d,J＝9.8Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54(1H,d,J＝1.1Hz)。

另一个步骤

在5℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100g)、2-羟基-2-甲基丙酸(38.8g)和DMF(1167mL)的混合物中加入DIEA(91mL)，并将该混合物搅拌15分钟。在5℃，向该反应混合物中加入EDCI盐酸盐(95g)和HOBt一水合物(76g)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(96g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.70(3H,s),1.06(3H,s),1.35(2H,brs),1.54-1.71(2H,m),1.72-1.83(4H,m),3.81-3.95(1H,m),4.07-4.20(1H,m),4.52(1H,d,J＝1.00Hz),4.64(1H,d,J＝1.00Hz),5.19(1H,s),7.43(1H,d,J＝9.82Hz),7.84(1H,d,J＝7.93Hz),8.19(1H,s),8.25(1H,d,J＝7.74Hz)。

实施例96

3-羟基-3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丁酰胺

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(82mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(206mg)、TEA(201mg)和乙醇(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(47.7mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.82(3H,s),1.02(3H,s),1.32-1.53(3H,m),1.64-1.78(1H,m),1.81-2.02(3H,m),2.04-2.27(3H,m),3.92-4.30(3H,m),4.38-4.54(1H,m),4.60-4.78(1H,m),6.23(1H,d,J＝9.1Hz),7.63(1H,d,J＝8.7Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.55(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例97-124

利用与实施例90相似的方法，使用相应的羧酸，获得实施例97至124的化合物。

实施例125

3,3-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丁基甲酰胺

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(200mg)、3,3-二氟环丁甲酸(95mg)、HATU(302mg)、TEA(151mg)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(197.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.54(3H,m),1.67-1.78(1H,m),1.80-2.02(3H,m),2.04-2.25(2H,m),2.28-2.48(1H,m),2.49-2.73(3H,m),3.90-4.12(1H,m),4.15-4.28(1H,m),4.35-4.48(1H,m),4.59-4.76(1H,m),5.95(1H,d,J＝9.4Hz),7.64(1H,d,J＝7.9Hz),8.32(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例126-133

利用与实施例90相似的方法，使用相应的羧酸，获得实施例126至133的化合物。

实施例134

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-苯基氧杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(31mg)、TEA(0.032mL)、3-苯基氧杂环丁烷-3-甲酸(19.2mg)和DMF(3mL)的混合物中加入HATU(46.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(38mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.06-1.49(4H,m),1.68-2.08(4H,m),3.87-4.18(2H,m),4.30-4.42(1H,m),4.52-4.61(1H,m),4.63(1H,d,J＝5.7Hz),4.74(1H,d,J＝6.0Hz),4.84(1H,d,J＝5.7Hz),5.08(1H,d,J＝5.7Hz),5.57(1H,d,J＝8.7Hz),7.00-7.08(2H,m),7.11-7.25(3H,m),7.60(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.53(1H,s)。

实施例135

利用与实施例24相似的方法，使用相应的胺，获得实施例135的化合物。

实施例136

利用与实施例15相似的方法，使用实施例135所获得的化合物，获得实施例136的化合物。

实施例137

利用与实施例20相似的方法，使用实施例136所获得的化合物，获得实施例137的化合物。

实施例138

3-乙基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(33mg)、TEA(0.034mL)、3-乙基氧杂环丁烷-3-甲酸(0.013mL)和DMF(1.5mL)的混合物中加入HATU(49.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(39mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.49(3H,t,J＝7.4Hz),1.36-1.52(3H,m),1.69-1.85(4H,m),1.90-2.03(2H,m),2.08-2.22(1H,m),4.02-4.17(1H,m),4.21-4.34(3H,m),4.39-4.70(4H,m),6.08(1H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,dd,J＝8.1,0.8Hz),8.56(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例139

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)吗啉-4-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.069mL)、4,4-二甲基氨基吡啶(4.6mg)和THF(3mL)的混合物中加入吗啉-4-甲酰氯(0.028mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟，而后在45℃下、在氮气氛中搅拌20分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(56mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25-1.46(3H,m),1.64-1.79(1H,m),1.80-2.06(3H,m),2.12-2.27(1H,m),3.11(4H,t,J＝4.9Hz),3.37-3.54(4H,m),3.82-3.98(1H,m),4.20(1H,td,J＝11.6,3.6Hz),4.37-4.70(2H,m),4.95(1H,d,J＝8.3Hz),7.64(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,0.8Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例140-141

利用与实施例26相似的方法，使用相应的胺，获得实施例140至141的化合物。

实施例142-143

利用与实施例7相似的方法，使用实施例140至141所获得的化合物，获得实施例142至143的化合物。

实施例144

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺

A)((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

在室温下，向2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(13.14g)、DIEA(10.06mL)和THF(300mL)的混合物中加入((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(8.10g)，将该混合物在60℃、在氮气氛中搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(13.79g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.07(9H,s),1.31-1.54(3H,m),1.61-1.73(1H,m),1.78-2.01(3H,m),2.10(1H,d,J＝7.2Hz),3.66(1H,td,J＝10.7,7.0Hz),4.06-4.23(1H,m),4.38(1H,d,J＝17.4Hz),4.62(1H,d,J＝10.2Hz),4.78(1H,d,J＝17.4Hz),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝0.8Hz)。

B)2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(13.79g)的甲醇(220mL)混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(222mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(11.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.22-1.58(3H,m),1.79(4H,brs),2.11(1H,d,J＝12.5Hz),3.44(1H,td,J＝11.1,4.2Hz),4.02-4.18(1H,m),4.51-4.68(2H,m),7.83-8.02(4H,m),8.27(1H,d,J＝1.1Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz)。

C)4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(2000mg)、4-硝基苯基氯碳酸酯(1101mg)、吡啶(0.420mL)和DIEA(0.867mL)的混合物在THF(40mL)中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(2389mg)。

D)N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(203mg)、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸盐(1:1)(81mg)和DIEA(0.267mL)的混合物在DMF(4mL)中、在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(117mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.55(3H,m),1.59-1.78(2H,m),1.81-2.02(3H,m),2.20(1H,d,J＝9.1Hz),2.37-2.49(1H,m),3.48(2H,ddd,J＝10.6,5.1,1.3Hz),3.85(1H,d,J＝10.6Hz),3.89-4.02(4H,m),4.15-4.27(1H,m),4.43(1H,d,J＝17.4Hz),4.65-4.82(2H,m),7.63(1H,d,J＝8.3Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.58(1H,s)。

实施例145

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(182mg)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(51mg)和DIEA(0.239mL)的混合物在DMF(4mL)中、在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(107mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-2.03(11H,m),2.20(1H,d,J＝9.4Hz),3.23-3.48(4H,m),3.79-4.00(3H,m),4.16-4.27(1H,m),4.43(1H,d,J＝17.8Hz),4.72(1H,d,J＝17.8Hz),4.88(1H,d,J＝7.9Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.55(1H,s)。

实施例146

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(188mg)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(40mg)和DIEA(0.185mL)的混合物在DMF(4mL)中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(104mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.08-1.22(1H,m),1.31-2.03(10H,m),2.14(1H,d,J＝9.4Hz),2.81-2.92(2H,m),3.20(1H,d,J＝12.1Hz),3.31(1H,d,J＝12.5Hz),3.83-4.01(1H,m),4.15-4.26(3H,m),4.40(1H,d,J＝17.8Hz),4.70(1H,d,J＝17.4Hz),4.80(1H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),8.57(1H,s)。

实施例147

(1S)-2,2-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

A)(4R)-3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮和(4R)-3-(((1R)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮

在0℃，向2,2-二氟环丙基甲酸(1.0g)、DMF(2滴)和THF(15mL)的混合物中加入草酰氯(0.753mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入THF(20mL)、氯化锂(1.736g)、(4R)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.404g)和TEA(5.71mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1M盐酸，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用0.1M盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到(4R)-3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(0.645g，Rf值较大)和(4R)-3-(((1R)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(0.770g，Rf值较小)。

(4R)-3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮∶¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.66-1.81(1H,m),2.08-2.24(1H,m),3.82-3.95(1H,m),4.34(1H,dd,J＝8.9,4.0Hz),4.74(1H,t,J＝8.9Hz),5.47(1H,dd,J＝8.9,4.0Hz),7.29-7.47(5H,m)。

(4R)-3-(((1R)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮∶¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.70-1.82(1H,m),2.10-2.23(1H,m),3.84-3.97(1H,m),4.27-4.32(1H,m),4.73(1H,t,J＝8.9Hz),5.45(1H,dd,J＝8.7,3.8Hz),7.26-7.43(5H,m)。

B)(1S)-2,2-二氟环丙基甲酸

在0℃，向(4R)-3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(611mg)、THF(24mL)和水(8mL)的混合物中加入35％双氧水(1.333mL)和氢氧化锂一水合物(192mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入亚硫酸钠(2017mg)和水(20mL)的混合物，并将该混合物搅拌10分钟。减压浓缩该反应混合物，向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯洗涤。用6M盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向残余物中加入甲苯，并将该混合物减压浓缩，得到标题化合物(260mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.74-1.89(1H,m),2.01-2.17(1H,m),2.36-2.54(1H,m)。

C)(1S)-2,2-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(40mg)、4-甲基吗啉(0.033mL)、(1S)-2,2-二氟环丙基甲酸(17mg)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(60.4mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合物提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(40.8mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.55(4H,m),1.69-1.76(1H,m),1.79-2.02(4H,m),2.04-2.18(2H,m),4.01-4.17(1H,m),4.19-4.31(1H,m),4.33-4.64(2H,m),6.22(1H,d,J＝9.1Hz),7.59(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例148

(1R)-2,2-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

A)(1R)-2,2-二氟环丙基甲酸

在0℃，向(4R)-3-(((1R)-2,2-二氟环丙基)羰基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(718mg)、THF(24mL)和水(8mL)的混合物中加入35％双氧水(1.567mL)和氢氧化锂一水合物(225mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入亚硫酸钠(2371mg)和水(24mL)的混合物，并将该混合物搅拌10分钟。减压浓缩该反应混合物，向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯洗涤。用6M盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向残余物中加入甲苯，并将该混合物减压浓缩，得到标题化合物(290mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.75-1.89(1H,m),2.05-2.16(1H,m),2.40-2.52(1H,m)。

B)(1R)-2,2-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(40mg)、4-甲基吗啉(0.033mL)、(1R)-2,2-二氟环丙基甲酸(17mg)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(60.4mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合物提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。T用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(38.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.51(4H,m),1.62-1.76(2H,m),1.79-2.02(3H,m),2.04-2.21(2H,m),3.94-4.12(1H,m),4.17-4.29(1H,m),4.33-4.66(2H,m),6.10-6.21(1H,m),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.56(1H,d,J＝1.5Hz)。

实施例149

(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(30mg)、4-甲基吗啉(0.024mL)、(1S)-2,2-二氟环丙基甲酸(12.7mg)和DMF(1.5mL)的混合物中加入HATU(45.1mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合物提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(32.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47-1.61(1H,m),1.87-1.97(2H,m),2.02-2.11(1H,m),2.12-2.29(1H,m),3.29(1H,t,J＝10.8Hz),3.51-3.64(1H,m),4.09-4.22(2H,m),4.24-4.38(1H,m),4.39-4.70(3H,m),6.48-6.77(1H,m),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,d,J＝7.9Hz),8.52(1H,s)。

实施例150

(1R)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(30mg)、4-甲基吗啉(0.024mL)、(1R)-2,2-二氟环丙基甲酸(12.7mg)和DMF(1.5mL)的混合物中加入HATU(45.1mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合物提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(32.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40-1.55(1H,m),1.73-1.86(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.01-2.26(2H,m),3.18-3.32(1H,m),3.50-3.63(1H,m),4.08-4.31(3H,m),4.42-4.66(3H,m),6.50(1H,d,J＝7.9Hz),7.65(1H,d,J＝7.9Hz),8.33(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54(1H,d,J＝1.5Hz)。

实施例151-152

利用与实施例32相似的方法，使用相应的甲酰氯，获得实施例151至152的化合物。

实施例153

1-(羟甲基)-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

将2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、1-(羟甲基)环丙基甲酸(34.6mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(103mg)、TEA(100mg)和乙醇(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(30.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.27(1H,ddd,J＝9.5,5.8,4.3Hz),0.31-0.40(1H,m),0.41-0.51(1H,m),0.96(1H,ddd,J＝9.7,6.3,4.0Hz),1.21-1.78(4H,m),1.82-2.15(4H,m),3.09(1H,brs),3.29(1H,d,J＝12.1Hz),3.64-3.77(1H,m),3.97-4.25(2H,m),4.39(1H,d,J＝17.4Hz),4.69(1H,d,J＝17.4Hz),7.18(1H,d,J＝9.4Hz),7.62(1H,d,J＝8.7Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例154

1-环丙基-3-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)脲

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、TEA(50.2mg)和THF(3mL)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(25.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入环丙胺(28.3mg)和TEA(25.1mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(18.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.27-0.42(2H,m),0.58-0.73(2H,m),1.32-1.50(3H,m),1.63-1.78(1H,m),1.80-2.03(3H,m),2.14-2.32(2H,m),3.80-4.00(1H,m),4.24(1H,td,J＝11.4,3.6Hz),4.41(2H,d,J＝17.8Hz),4.71(1H,d,J＝17.8Hz),5.16(1H,d,J＝9.4Hz),7.62(1H,d,J＝8.3Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例155

1-环丙基-1-甲基-3-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)脲

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、TEA(50.2mg)和THF(1.3mL)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(25.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入N-甲基环丙胺盐酸盐(53.4mg)和TEA(50.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，而后制备HPLC(柱∶YMC TriartC18，流动相∶乙腈/10mM碳酸铵水溶液)，得到标题化合物(18.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.32-0.61(2H,m),0.66-0.89(2H,m),1.29-1.58(3H,m),1.69(1H,qd,J＝12.1,3.0Hz),1.80-2.02(3H,m),2.11-2.22(1H,m),2.25-2.39(1H,m),2.58(3H,s),3.78-4.01(1H,m),4.25(1H,td,J＝11.6,3.6Hz),4.40(1H,d,J＝17.8Hz),4.70(1H,d,J＝17.8Hz),5.35(1H,d,J＝9.1Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例156

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺

在室温下，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、DIEA(0.106mL)和THF(5mL)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(12.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(25.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(36mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32-1.55(3H,m),1.61-1.78(3H,m),1.81-2.03(3H,m),2.08-2.20(1H,m),2.85-2.97(1H,m),3.05-3.14(1H,m),3.16-3.25(1H,m),3.33-3.41(1H,m),3.85-4.01(1H,m),4.14-4.27(1H,m),4.29-4.54(4H,m),4.67-4.77(1H,m),7.58-7.66(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59-8.64(1H,m)。

实施例157

在0℃，向4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(63.8mg)、DIEA(0.103mL)和THF(5mL)的混合物中加入2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(4.4mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(46mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.55(3H,m),1.63-1.79(3H,m),1.80-2.04(3H,m),2.09-2.19(1H,m),2.85-2.97(1H,m),3.05-3.13(1H,m),3.16-3.24(1H,m),3.33-3.41(1H,m),3.84-4.01(1H,m),4.14-4.27(1H,m),4.29-4.55(4H,m),4.66-4.78(1H,m),7.58-7.66(1H,m),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59-8.64(1H,m)。

实施例158

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(63.8mg)、1-吡咯烷甲酰氯(0.055mL)和THF(5mL)的混合物中加入TEA(0.138mL)和4,4-二甲基氨基吡啶(9.1mg)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟，而后在45℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1-吡咯烷甲酰氯(0.055mL)和TEA(0.138mL)，并将该混合物在加热下、在45℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(47mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.51(3H,m),1.61-2.01(8H,m),2.11-2.22(1H,m),2.89-3.01(2H,m),3.10-3.21(2H,m),3.85-4.00(1H,m),4.14-4.25(1H,m),4.34-4.49(2H,m),4.70-4.80(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54-8.57(1H,m)。

实施例159

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在室温下，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、DIEA(0.212mL)和THF(5mL)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(25.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入氮杂环丁烷盐酸盐(34.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(40mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.53(3H,m),1.63-1.76(1H,m),1.79-2.16(6H,m),3.53-3.65(2H,m),3.72-3.93(3H,m),4.10-4.30(2H,m),4.34-4.44(1H,m),4.68-4.79(1H,m),7.61-7.67(1H,m),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59-8.63(1H,m)。

实施例160

3-氰基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺

将粗品2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(133mg)、3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(50mg)、二(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(67.8mg)和THF(3.0mL)的混合物在微波照射下、在110℃下加热60分钟。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(44mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.51(3H,m),1.62-1.79(1H,m),1.79-2.14(4H,m),2.14-2.28(6H,m),3.85-4.03(1H,m),4.14-4.24(1H,m),4.35-4.45(1H,m),4.49-4.62(1H,m),5.99(1H,d,J＝9.1Hz),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),8.33(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例161

利用与实施例156相似的方法，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，获得实施例161的化合物。

实施例162

3,3-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在室温下，将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(159mg)的THF(3mL)溶液加入到DIEA(0.256mL)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(58.3mg)的THF(2mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(45mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.55(3H,m),1.62-1.78(1H,m),1.81-2.04(3H,m),2.08-2.20(1H,m),3.77-3.97(3H,m),4.04-4.25(3H,m),4.36-4.46(1H,m),4.59-4.73(2H,m),7.60-7.67(1H,m),8.32(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),8.57-8.62(1H,m)。

实施例163

与实施例157相似的方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷，获得实施例163的化合物。

实施例164

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酰胺

在室温下，将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(159mg)的THF(3mL)溶液加入到DIEA(0.256mL)和6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(61mg)的THF(2mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(60mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32-1.60(4H,m),1.65-2.03(4H,m),2.16-2.28(1H,m),3.00-3.23(2H,m),3.31-3.51(3H,m),3.89-4.05(1H,m),4.17-4.29(1H,m),4.37-4.57(3H,m),4.67-4.77(1H,m),4.82(1H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.50-8.55(1H,m)。

实施例165

1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)脲

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(80mg)、THF(0.2mL)、氧杂环丁烷-3-胺(21.93mg)、DIEA(103mg)和THF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(45.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.56(3H,m),1.68-1.78(1H,m),1.81-2.02(3H,m),2.13-2.27(1H,m,J＝9.4Hz),3.78-3.97(1H,m),4.00-4.19(2H,m),4.28-4.52(3H,m),4.52-4.65(1H,m),4.66-4.79(2H,m),5.22(1H,d,J＝9.4Hz),5.42(1H,d,J＝7.2Hz),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.26(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.41(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例166

1,1-二异丙基-3-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)脲

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(80mg)、THF(0.2mL)、N,N-二异丙胺(30.4mg)、DIEA(103mg)和THF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(62.1mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.85(6H,d,J＝6.8Hz),1.06(6H,d,J＝6.8Hz),1.32-1.52(3H,m),1.62-1.76(1H,m),1.80-2.00(3H,m),2.07-2.22(1H,m),3.47(2H,spt,J＝6.7Hz),3.92-4.07(1H,m),4.12-4.26(1H,m),4.31-4.44(2H,m),4.86(1H,d,J＝17.8Hz),7.53-7.65(1H,m),8.26(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54(1H,d,J＝1.1Hz)。

实施例167

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(159mg)、THF(3.0mL)、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(49.1mg)和DIEA(0.157mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(133mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.16-1.81(9H,m),1.82-2.03(3H,m),2.10-2.22(1H,m),2.31(1H,td,J＝9.4,5.7Hz),3.42(1H,d,J＝10.6Hz),3.56(2H,d,J＝10.6Hz),3.71(3H,q,J＝11.7Hz),3.90-4.07(1H,m),4.14-4.26(1H,m),4.42(1H,d,J＝17.4Hz),4.71-4.87(2H,m),7.64(1H,dd,J＝7.9,0.8Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.55(1H,d,J＝1.1Hz)。

实施例168

N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(159mg)、THF(3.0mL)、硫吗啉1,1-二氧化物(40.6mg)和DIEA(0.052mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(95mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.22-1.33(1H,m),1.34-1.56(3H,m),1.72-2.03(3H,m),2.11-2.25(1H,m),2.49-2.63(2H,m),2.76-2.91(2H,m),3.59(2H,ddd,J＝14.9,7.7,2.6Hz),3.73-3.95(3H,m),4.15-4.26(1H,m),4.39-4.51(1H,m),4.63-4.76(1H,m),5.37(1H,d,J＝7.9Hz),7.66(1H,d,J＝7.9Hz),8.34(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例169

3,3-二氟-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺

将4-硝基苯基((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸酯(159mg)、THF(3.0mL)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(43.1mg)和DIEA(0.157mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(118mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-2.04(7H,m),2.10-2.32(3H,m),3.18-3.63(4H,m),3.80-3.98(1H,m),4.21(1H,td,J＝11.6,3.6Hz),4.37-4.47(1H,m),4.69(1H,d,J＝17.4Hz),4.76(1H,d,J＝9.1Hz),7.64(1H,d,J＝7.9Hz),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.56(1H,s)。

实施例170

2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺(保留时间短的旋光性化合物)

A)2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(105mg)、4-甲基吗啉(0.086mL)、2,2-二氟-1-甲基环丙基甲酸(49.7mg)和DMF(3mL)的混合物中加入HATU(159mg)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合物提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩，得到标题化合物(120mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.94-1.13(1H,m),1.20-1.31(3H,m),1.32-1.55(4H,m),1.73-2.03(4H,m),2.07-2.22(1H,m),3.93-4.16(1H,m),4.19-4.32(1H,m),4.35-4.66(2H,m),6.14-6.35(1H,m),7.55-7.67(1H,m),8.23-8.36(1H,m),8.53-8.62(1H,m)。

B)2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺(保留时间短的旋光性化合物)

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(RC042)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/甲醇＝95/5(v/v))，在下列条件下，将2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺拆分，得到保留时间短的标题化合物(45.6mg)。

柱∶CHIRALPAK AD(RC042)，4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶己烷/甲醇＝95/5(v/v)

流速∶1.0mL/min

温度∶30℃

检测∶UV 220nm

浓度∶0.5mg/ml

注射量∶0.010mL

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.02-1.13(1H,m),1.27-1.30(3H,m),1.36-1.51(3H,m),1.61-1.77(1H,m),1.80-2.04(4H,m),2.06-2.22(1H,m),3.99-4.12(1H,m),4.25(1H,td,J＝11.5,3.8Hz),4.34-4.60(2H,m),6.12(1H,d,J＝9.1Hz),7.55-7.63(1H,m),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.59(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例171

2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺(保留时间长的旋光性化合物)

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(RC042)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/甲醇＝95/5(v/v))，在下列条件下，将2,2-二氟-1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丙基甲酰胺拆分，得到保留时间长的标题化合物(54.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.97-1.06(1H,m),1.23-1.25(3H,m),1.36-1.51(4H,m),1.75-2.01(4H,m),2.07-2.20(1H,m),3.90-4.11(1H,m),4.21-4.33(1H,m),4.37-4.63(2H,m),6.12(1H,d,J＝9.1Hz),7.57-7.67(1H,m),8.31(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例172

(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

A)((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯(727mg)、乙醇(30mL)和10％钯-碳(50％，湿润，110mg)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(449mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,s),1.82-2.01(1H,m),2.63(1H,td,J＝9.4,4.2Hz),2.96-3.10(1H,m),3.20-3.53(3H,m),3.82-4.10(3H,m),4.30-5.06(2H,m)。

B)(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

在0℃，向((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(77.7mg)、(1S)-2,2-二氟环丙基甲酸(61.4mg)、TEA(0.150mL)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(219mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。向所获得的残余物和乙酸乙酯(2mL)和THF(2mL)的混合物中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。在室温下，向所获得的残余物、THF(5mL)和2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(131mg)的混合物中加入DIEA(0.163mL)，并将该混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)和Diol(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶)硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用制备HPLC纯化(柱∶L形柱，2ODS，流动相∶乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)，将所获得的级分用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩，得到标题化合物(13.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46-1.57(1H,m),1.76-1.95(2H,m),2.09-2.20(2H,m),3.46-3.63(2H,m),4.04-4.12(2H,m),4.27-4.40(2H,m),4.40-4.54(1H,m),4.65(1H,d,J＝17.0Hz),6.28(1H,d,J＝8.7Hz),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),8.29(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),8.56(1H,d,J＝1.5Hz)。

另一个步骤

向((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(106g)和2-丙醇(500mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(600mL)，并将该混合物在室温下搅拌22小时。向该反应混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在室温下，向该反应混合物中加入CPME(800mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用CPME(250)洗涤两次，并干燥。在另一个批次中，重复相同的方法。将两个批次所获得的产物合并，得到2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(164g)。在0℃，向所获得的2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(160g)和DMF(1600mL)的混合物中加入DIEA(138mL)、EDCI盐酸盐(114g)和HOBt一水合物(91g)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯)。将所获得的级分用乙醇/水结晶，得到标题化合物(167g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.77(3H,m),1.82-1.91(1H,m),2.33-2.47(1H,m),3.43-3.62(2H,m),3.82(1H,dd,J＝11.00,4.65Hz),3.92(1H,dd,J＝11.37,4.28Hz),4.14(1H,td,J＝10.88,4.65Hz),4.21-4.32(1H,m),4.52(1H,d,J＝18.10Hz),4.64(1H,d,J＝18.10Hz),7.82(1H,d,J＝8.07Hz),8.23(1H,s),8.25(1H,d,J＝8.22Hz),8.56(1H,d,J＝9.05Hz)。

元素分析∶C₂₀H₁₇F₅N₄O₄的分析：

计算值：C:50.85,H:3.63,N:11.86。

实测值：C:50.86,H:3.65,N:11.84。

实施例173

1-羟基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丁基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、TEA(0.104mL)、1-羟基环丁甲酸(40.4mg)和DMF(3mL)的混合物中加入HATU(151mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用乙醚-THF的混合物/己烷-二异丙醚的混合物结晶，得到标题化合物(23.8mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.55(3H,m),1.59-1.82(5H,m),1.84-2.12(5H,m),2.22-2.37(1H,m),3.14(1H,s),3.89-4.24(2H,m),4.40(1H,d,J＝17.8Hz),4.72(1H,d,J＝17.4Hz),6.68(1H,d,J＝10.2Hz),7.64(1H,d,J＝7.9Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.51(1H,d,J＝0.8Hz)。

实施例174

1-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丁基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.052mL)、1-甲基环丁烷甲酸(19.8mg)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(76mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(53.2mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.10(3H,s),1.35-2.18(14H,m),3.97-4.14(1H,m),4.15-4.28(1H,m),4.39(1H,d,J＝17.4Hz),4.70(1H,d,J＝17.4Hz),5.60(1H,d,J＝9.4Hz),7.62(1H,d,J＝7.9Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.56(1H,d,J＝1.5Hz)。

实施例175

1-甲氧基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)环丁基甲酰胺

在0℃，向2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、TEA(0.052mL)、1-甲氧基环丁烷甲酸(22.6mg)和DMF(2mL)的混合物中加入HATU(76mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(54.1mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39-1.56(4H,m),1.61-2.11(9H,m),2.19-2.32(1H,m),2.98(3H,s),3.96-4.15(1H,m),4.20-4.31(1H,m),4.41(1H,d,J＝17.4Hz),4.76(1H,d,J＝17.4Hz),6.45(1H,d,J＝9.4Hz),7.63(1H,d,J＝7.9Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.54(1H,s)。

实施例176

2-((1R,2S)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

向((1S,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(105mg)和甲醇(3mL)的混合物中加入4M盐酸-CPME溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(91mg)。

实施例177-179

利用与实施例24的步骤C相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，获得实施例177至179的化合物。

实施例180

2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

A)((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯(20g)、乙醇(200mL)和10％钯-碳(50％，湿润，2g)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(10.3g)。

MS(API+),实测值∶217.3。

B)((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g)和TEA(0.77mL)的THF(20mL)溶液中加入4-氯代丁酰基氯(0.57mL)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，并向其中加入叔丁醇钾(1621mg)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时，向其中加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。用0.1M盐酸和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.2g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.35(9H,s),1.50-1.95(4H,m),2.14(2H,m,J＝8.69Hz),3.17(1H,q,J＝7.55Hz),3.25-3.32(2H,m),3.44-3.85(5H,m),6.85(1H,d,J＝9.06Hz)。

C)1-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐

向((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.19g)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(10.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(860mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.53-1.78(1H,m),1.80-2.09(3H,m),2.11-2.39(2H,m),3.16-3.29(1H,m),3.29-3.36(1H,m),3.37-3.49(2H,m),3.51-3.62(1H,m),3.62-3.73(1H,m),3.78-3.96(2H,m),8.18(3H,brs)。

D)2-((3S,4R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

在80℃，向1-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(3.0g)和DIEA(12mL)的乙腈(60mL)溶液中加入2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(5.5g)。将该混合物回流10小时。在室温下，向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(3.8g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.65-1.93(4H,m),1.95-2.16(2H,m),3.19-3.30(1H,m),3.42-3.68(3H,m),3.80(1H,dd,J＝10.8,4.7Hz),3.96(1H,dd,J＝11.4,3.8Hz),4.05-4.19(1H,m),4.44-4.69(3H,m),7.84-7.91(1H,m),8.22-8.25(1H,m),8.25-8.31(1H,m)。

实施例181

利用与实施例24的步骤C和实施例34相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯和相应的胺，获得实施例181的化合物。

实施例182

利用与实施例34相似的方法，使用实施例178的化合物，获得实施例182的化合物。

实施例183

利用与实施例35相似的方法，使用实施例178的化合物，获得实施例183的化合物。

实施例184

利用与实施例1的步骤C、D、F和G相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯和相应的胺，获得实施例184的化合物。

实施例185

利用与实施例1的步骤C和D相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯和相应的胺，获得实施例185的化合物。

实施例186

利用与实施例84的步骤E相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)烟酸甲酯和相应的胺，获得实施例186的化合物。

实施例187

利用与实施例156相似的方法，使用2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐和相应的胺，获得实施例187的化合物。

实施例188

N,N-二甲基-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酰胺

A)5-氰基-2-(((2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯

在室温下，向2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(300mg)和2-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(194mg)的DMF(5mL)溶液中加入DIEA(458mg)。将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌15小时，并减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(262mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.95(6H,brs),3.89(3H,s),4.71(2H,d,J＝6.1Hz),6.03(1H,t,J＝6.2Hz),6.39(1H,d,J＝8.3Hz),6.60(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),7.00-7.14(2H,m),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),8.00(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),8.24(1H,d,J＝1.9Hz)。

B)2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

在室温下，向5-氰基-2-(((2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(258mg)的甲醇(5mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。将该混合物搅拌1小时，向其中加入1M盐酸，并将该混合物减压浓缩。向残余物中加入DMF(5mL)、TEA(0.32mL)和HATU(436mg)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(158mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.84(3H,s),2.91(3H,s),4.95(2H,s),7.37-7.51(2H,m),7.53-7.63(2H,m),7.82-7.93(1H,m),8.05-8.18(1H,m),8.24(1H,s)。

C)N,N-二甲基-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酰胺

在室温下，向2-(6-氰基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(150mg)的甲醇(3mL)溶液中加入50％羟胺水溶液(0.15mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时，并减压浓缩。向残余物中加入THF(3mL)，并在室温下，向该混合物中加入三氟乙酸酐(0.21mL)。将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.85(3H,s),2.93(3H,s),4.98(2H,brs),7.40-7.49(2H,m),7.51-7.64(2H,m),7.94(1H,d,J＝8.3Hz),8.31(1H,s),8.33-8.40(1H,m)。

实施例189

2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

A)4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

在-70℃，向四氢-4H-吡喃-4-酮(500g)和甲苯(6600mL)的混合物中加入1M的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-化锂的THF溶液(5500mL)。将该混合物在-70℃下搅拌30分钟，向其中加入氯甲酸乙酯(611g)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入乙酸(777g)和水(1100mL)，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向残余物中加入甲苯(1300mL)和(1R)-1-苯基乙胺(153g)，向其中加入对甲苯磺酸(24g)，并将该混合物在回流下加热过夜。向该混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(189g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.02-2.06(1H,m),2.35-2.40(1H,m),3.60-3.71(2H,m),4.13-4.19(2H,m),4.30(2H,s),4.59-4.62(1H,m),7.21-7.26(3H,m),7.30-7.34(2H,m),9.10-9.11(1H,m)。

B)(3R,4R)-4-(((1R)-1-苯基乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

向4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(189g)和甲苯(1300mL)的混合物中加入硫酸镁(329g)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入乙酸(216mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(216g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中加入水，用浓氨水将该混合物的pH值调节至8，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(162g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.27-1.34(6H,m),1.56-1.64(1H,m),1.81-1.98(1H,m),2.18(1H,brs),2.78-2.85(2H,m),3.31-3.47(2H,m),3.85-3.96(2H,m),4.14-4.26(3H,m),7.20-7.27(1H,m),7.29-7.38(4H,m)。

C)(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

将(3R,4R)-4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(80g)、10％钯-碳(50％，湿润，15g)和乙醇(1000mL)的混合物在氢气氛围中(3.4atm)、在45℃下搅拌12小时。过滤该混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(48g)。

D)(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

将(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(95g)、二碳酸二叔丁基酯(127g)、TEA(141.7g)和甲醇/二氯甲烷(1/1)混合物(2000mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，并向残余物中加入乙酸乙酯。用饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(148.3g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.21(3H,d,J＝7.2Hz),1.43(9H,s),1.70(1H,d,J＝13.6Hz),1.96-2.10(1H,m),2.74(1H,d,J＝2.8Hz),3.40-3.52(1H,m),3.57(1H,dd,J＝11.80,2.4Hz),3.88-4.02(2H,m),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),4.24-4.36(1H,m),5.60(1H,d,J＝8.8Hz)。

E)(3S,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

在0℃，将钠(18.6g)加入到乙醇(715mL)中，并在0℃，搅拌该混合物，直到钠溶解为止，制备乙醇化钠。将(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(148.3g)和乙醇(382mL)的混合物加入到所制备的乙醇化钠中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入0.5M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(89.0g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.25(3H,t,J＝7.2Hz),1.42(9H,s),1.97-2.07(1H,m),2.48(1H,m),3.42-3.61(2H,m),3.86-3.97(2H,m),4.03(1H,dd,J＝11.6,4.0Hz),4.14(2H,m),4.64(1H,brs)。

F)(3S,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸

向(3S,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(30g)、THF(300mL)和乙醇(300mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(300mL)，将该混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙醚洗涤。将水层的pH值用2M盐酸调节至大约5，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(25g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.44(9H,s),2.04(1H,m),2.54(1H,s),3.43-3.65(2H,m),3.96(2H,d,J＝11.6Hz),4.03-4.14(1H,m),4.75(1H,s)。

G)(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯

将(3S,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(75.8g)、叠氮磷酸二苯酯(80mL)、TEA(51.6mL)和甲苯(1000mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌2小时。向该反应混合物中加入苯甲醇(160ml)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将该级分减压浓缩。将所获得的残余物用石油醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(32.5mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,s),1.95(1H,m),3.04(1H,t,J＝10.4Hz),3.33-3.44(1H,m),3.46-3.63(2H,m),3.97(1H,m),4.12(1H,m),4.67(1H,d,J＝7.2Hz),5.04-5.14(2H,m),5.38(1H,d,J＝5.0Hz),7.33(5H,m)。

H)((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(3S,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯(32.5g)、10％钯-碳(50％，湿润，6g)和乙醇(320mL)的混合物在氢气氛围中(3.4atm)、在45℃下搅拌12小时。过滤该混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(20g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,s),1.96-2.09(1H,m),2.51-2.65(1H,m),3.05(1H,t,J＝10.0Hz),3.29-3.48(2H,m),3.72(1H,m),3.87-4.01(2H,m),4.61(1H,brs)。

I)((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(20g)、2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(33.8g)、DIEA(19.3mL)和THF(1500mL)的混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌过夜，并将该混合物减压浓缩。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(28.8g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.13(9H,s),2.05-2.10(1H,m),3.46-3.57(2H,m),3.90-3.99(1H,m),4.03-4.13(2H,m),4.30-4.39(2H,m),4.70-4.85(2H,m),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),8.29(1H,d,J＝8.0Hz),8.60(1H,s)。

J)2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

将((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.9g)和4M盐酸-二噁烷溶液(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到标题化合物(4.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.72-1.82(1H,m),2.11-2.14(1H,m),3.35(1H,brs),3.43(1H,t,J＝11.2Hz),3.62(1H,t,J＝11.2Hz),3.82-3.95(3H,m),4.17-4.24(1H,m),4.54-4.72(2H,m),7.89(1H,d,J＝8.0Hz),8.26-8.32(5H,m)。

实施例190

(1R)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(2.8g)、4-甲基吗啉(2.0g)、2,2-二氟环丙基甲酸(1.05g)和DMF(35mL)的混合物中加入HATU(3.76g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.15g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.53-1.74(3H,m),1.84-1.90(1H,m),2.34-2.43(1H,m),3.46(1H,t,J＝11.6Hz),3.55(1H,t,J＝11.2Hz),3.81(1H,dd,J＝11.2,4.8Hz),3.90(1H,dd,J＝11.2,4.4Hz),4.12(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),4.22-4.31(1H,m),4.54-4.65(2H,m),7.86(2H,d,J＝7.6Hz),8.23(1H,s),8.27(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),8.50(1H,d,J＝8.8Hz)。

实施例191

2-((1R,2R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮

利用与实施例24的步骤C相似的方法，使用2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，获得实施例191的化合物。

实施例192

3-甲基-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，向2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(100mg)、TEA(0.103mL)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(34.4mg)和DMF(5mL)的混合物中加入HATU(150mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(80mg)。

实施例193

3-甲基-N-((1S,2S)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

利用与实施例42相似的方法，使用2-((1S,2S)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸，获得实施例193的化合物。

实施例194

3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐

向3-甲基-3-(((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(450mg)的甲醇(6mL)溶液中加入4M盐酸-CPME溶液(6.0mL，24.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩。将残余物悬浮在己烷中，并过滤收集固体，得到标题化合物(389mg)。

实施例195

1-乙酰基-3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

向3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(100mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入乙酸酐(20μl)和DIEA(70μl)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(88mg)。

实施例196

1,3-二甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

向3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(270mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(343mg)、37％甲醛溶液(80μl)和DIEA(94μl)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(165mg)。

实施例197

3-甲基-3-(((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

利用与实施例42相似的方法，使用2-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐和1-(叔丁氧羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸，获得实施例197的化合物。

实施例198

(顺式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯

将2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(500mg)、顺式-N1-(叔丁氧羰基)-1,2-环己二胺(308mg)、DIEA(0.383mL)和THF(6mL)的混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(172mg)。

实施例199

2-(顺式-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐

利用与实施例194相似的方法，使用(顺式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯，获得实施例199的化合物。

实施例200

3-甲基-N-(顺式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺

将3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(38.1mg)、2-(顺式-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(120mg)、HATU(136mg)、DIEA(0.156mL)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(116mg)。

实施例201-202

(1S)-2,2-二氟-N-((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

(1R)-2,2-二氟-N-((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

利用与实施例7和实施例147的步骤C相似的方法，使用((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，获得实施例201-202的化合物。

实施例203-204

3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺(实施例203∶极性小)，和

3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺(实施例204∶极性大)

A)(反式-6-氨基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷却下，向反式-环己-4-烯-1,2-二胺二盐酸盐(200mg)的甲醇(3mL)混合物中加入8M氢氧化钠水溶液(0.135mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(0.251mL)的甲醇(1mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1M氢氧化钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(231mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.37-1.49(11H,m),1.85-2.03(2H,m),2.38-2.58(2H,m),2.78(1H,td,J＝8.9,5.4Hz),3.35-3.75(1H,m),4.35-5.03(1H,m),5.52-5.66(2H,m)。

B)(反式-6-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基)氨基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(反式-6-氨基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(228mg)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(137mg)、EDCI盐酸盐(247mg)、HOBt一水合物(181mg)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用庚烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(157mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.89-2.10(2H,m),2.47(1H,d,J＝17.1Hz),2.65(1H,d,J＝16.6Hz),3.68-3.82(1H,m),3.87-4.00(1H,m),4.37(2H,dd,J＝5.9,3.4Hz),4.62(1H,d,J＝8.1Hz),4.90(2H,dd,J＝12.2,5.9Hz),5.60(2H,brs),6.56(1H,d,J＝4.6Hz)。

C)N-(反式-6-氨基环己-3-烯-1-基)-3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰胺

向(反式-6-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)羰基)氨基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(157mg)的甲醇(4mL)溶液中加入4M盐酸-CPME溶液(3.8mL，15.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用1M氢氧化钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(99mg)。

MS(API+),实测值∶247.3。

D)N-(反式-2-氨基环己基)-3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰胺

将N-(反式-6-氨基环己-3-烯-1-基)-3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰胺(97mg)、甲醇(5mL)和10％钯-碳(50％，湿润，50mg)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(94mg)。

MS(API+),实测值∶249.3。

E)3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺(实施例203∶极性小)，和3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺(实施例204∶极性大)

将N-(反式-2-氨基环己基)-3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰胺(94mg)、2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(161mg)、DIEA(0.123mL)和THF(5.0mL)的混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸钾(122mg)，并将该混合物在60℃下、在氮气氛中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺的极性小的对映体混合物(63mg，实施例203)，以及3-氯-2-(羟甲基)-2-甲基-N-(反式-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺的极性大的对映体混合物(41mg，实施例204)。

实施例205

N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺

利用与实施例203的步骤B相似的方法，使用2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐和四氢呋喃-3-甲酸，获得实施例205的化合物(含有衍生自原料化合物的3R,4S-形式)。

实施例206

(3R)-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(SL013)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/异丙醇＝60/40)，将N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(120mg，含有衍生自原料化合物的3R,4S-形式)拆分，得到峰的保留时间(tR1-1,2)最短的化合物，将所获得的化合物用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK IC(KK012)，4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶己烷/乙醇＝45/55)，得到峰的保留时间(IC-tR2)较长的标题化合物(52mg)。

实施例207

((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

A)4-(((1S)-1-苯乙基)氨基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

在氩气氛围中，在0℃，向四氢-4H-吡喃-4-酮(15g)和甲苯(300mL)的混合物中加入1M的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-化锂的THF溶液(121mL)，并将该混合物搅拌5分钟。在0℃，向其中加入氯甲酸乙酯(14.99mL)，并将该混合物搅拌5分钟。在0℃，向该反应混合物中加入乙酸(50mL)和水(50mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入(1S)-1-苯基乙胺(19.99mL)和甲苯(300mL)，并将该混合物在回流下加热2小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(13.32g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.50(3H,d,J＝6.8Hz),1.99-2.11(1H,m),2.33-2.43(1H,m),3.56-3.75(2H,m),4.16(2H,qd,J＝7.1,1.8Hz),4.30(2H,s),4.61(1H,quin,J＝7.0Hz),7.18-7.26(3H,m),7.30-7.37(2H,m),9.11(1H,d,J＝7.3Hz)。

B)(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

将4-(((1S)-1-苯乙基)氨基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(25.28g)、无水硫酸镁(44.2g)和甲苯(180mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，在0℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.2g)和乙酸(30.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用浓氨水将该混合物的pH值调节至8，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.76g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.27-1.36(6H,m),1.55-1.65(1H,m),1.82-2.01(2H,m),2.78-2.87(2H,m),3.36(1H,ddd,J＝11.5,10.0,3.2Hz),3.44(1H,dd,J＝11.7,2.9Hz),3.84-3.96(2H,m),4.14-4.19(1H,m),4.22(2H,q,J＝7.2Hz),7.21-7.26(1H,m),7.29-7.37(4H,m)。

C)(3S,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

将(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(14.76g)、10％钯-碳(2.83g)和乙醇(140mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃下搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(8.90g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.73-1.93(2H,m),2.73(1H,dt,J＝7.1,3.8Hz),3.29-3.39(1H,m),3.56(1H,ddd,J＝11.3,6.5,4.4Hz),3.72(1H,dd,J＝11.6,3.8Hz),3.87(1H,ddd,J＝11.4,7.2,4.2Hz),4.09(1H,dd,J＝11.7,6.8Hz),4.18(2H,q,J＝7.3Hz)。

D)(3S,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

在室温下，将(3S,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(8.9g)、二碳酸二叔丁基酯(14.32mL)、TEA(14.32mL)和THF(120mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将该残余物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(12.48g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.29(3H,t,J＝7.1Hz),1.44(9H,s),1.65-1.74(1H,m),1.94-2.14(1H,m),2.70-2.81(1H,m),3.48(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),3.58(1H,dd,J＝11.9,3.1Hz),3.87-4.03(2H,m),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),4.31(1H,dd,J＝11.9,1.6Hz),5.60(1H,d,J＝9.0Hz)。

E)(3R,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯

在室温下，向(3S,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(5.78g)和乙醇(60mL)的混合物中加入乙醇化钠(20％乙醇溶液)(16.19mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入0.1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.85g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.43(9H,s),1.45-1.56(1H,m),1.98-2.09(1H,m),2.48(1H,td,J＝10.4,4.2Hz),3.49(1H,td,J＝11.7,2.4Hz),3.57(1H,t,J＝11.0Hz),3.95(2H,dt,J＝11.7,3.3Hz),4.04(1H,dd,J＝11.6,4.3Hz),4.09-4.20(2H,m),4.57(1H,brs)。

F)(3R,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸

向(3R,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(4.44g)、THF(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(40.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入盐酸(40.6mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.84g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.44(10H,s),1.95-2.08(1H,m),2.54(1H,td,J＝10.0,4.2Hz),3.43-3.67(2H,m),3.95(2H,dt,J＝11.6,3.4Hz),4.09(1H,dd,J＝11.5,4.4Hz),4.66(1H,brs)。

G)(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯

将(3R,4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(4g)、氨基磷酸二苯基酯(diphenyl phosphoramidate，4.21mL)、TEA(2.73mL)和甲苯(65mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌3小时。向该反应混合物中加入苯基甲醇(8.48ml)，并将该混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.18g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,s),1.51-1.69(1H,m),1.95(1H,d,J＝12.0Hz),3.03(1H,t,J＝10.5Hz),3.39(1H,td,J＝11.9,2.2Hz),3.46-3.66(2H,m),3.91-4.02(1H,m),4.05-4.16(1H,m),4.64(1H,d,J＝7.8Hz),4.97-5.15(2H,m),5.36(1H,d,J＝5.6Hz),7.28-7.40(5H,m)。

H)((3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基双(氨基甲酸)苄基叔丁基酯(1g)、10％钯-碳(0.304g)和乙醇(30mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.630g)。

I)((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将((3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(600mg)、2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(1013mg)、DIEA(0.727mL)和无水THF(14mL)的混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(327.2mg)。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(921mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.13(9H,s),1.73(1H,qd,J＝12.4,4.6Hz),2.09(1H,d,J＝13.0Hz),3.43-3.65(2H,m),3.94(1H,qd,J＝10.8,4.4Hz),4.02-4.10(2H,m),4.26-4.43(2H,m),4.67(1H,d,J＝9.5Hz),4.83(1H,d,J＝16.9Hz),7.63(1H,d,J＝8.1Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),8.61(1H,s)。

实施例208

(3S)-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(SL013)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/异丙醇＝60/40)，将N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(120mg，含有衍生自原料化合物的3R,4S-形式)拆分，得到峰的保留时间(tR1-1,2)最短的化合物，将所获得的化合物用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK IC(KK012)，4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶己烷/乙醇＝45/55)，得到峰的保留时间(IC-tR1)较长的标题化合物(46.7mg)。

实施例209

(3R)-N-((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(SL013)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/异丙醇＝60/40)，将N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(120mg，含有衍生自原料化合物的3R,4S-形式)拆分，得到峰的保留时间(tR2)第二短的标题化合物(7.6mg)。

实施例210

(3S)-N-((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺

利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(SL013)，4.6mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶己烷/异丙醇＝60/40)，将N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(120mg，含有衍生自原料化合物的3R,4S-形式)拆分，得到峰的保留时间(tR3)最长的标题化合物(11.8mg)。

实施例211

(1R)-或(1S)-2,2-二氟-N-((3R,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

A)1,5-脱水-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇

用35分钟或更长时间，向2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(120g)、甲醇(1200mL)和TEA(124g)的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(240g)和甲醇(530mL)的混合物，将用于加入的容器用甲醇(30ml)洗涤，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并向其中加入二氯甲烷(1000mL)。用1M盐酸(500ml)和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(200g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.34-1.38(10H,m),1.80-1.84(1H,m),2.86-2.91(1H,m),3.15-3.26(2H,m),3.35-3.41(1H,m),3.67-3.77(2H,m),4.80(1H,s),6.64(1H,d,J＝8.0Hz)。

B)1,5-脱水-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二脱氧-3-O-(甲磺酰基)-L-苏式-戊糖醇

在0℃，向1,5-脱水-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(197g)、TEA(137g)和二氯甲烷(900mL)的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(114g)和二氯甲烷(100mL)的混合物，并将该混合物搅拌30分钟，而后在室温下搅拌2小时。用1M盐酸(500ml)洗涤该反应混合物，干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(270g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,s),1.93-1.94(1H,m),2.17-2.19(1H,m),3.10(3H,s),3.43-3.46(1H,m),3.48-3.66(2H,m),3.83-3.88(1H,m),3.98-4.02(1H,m),4.75-4.73(1H,m),5.05(1H,d,J＝6.8Hz)。

C)((3R,4R)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将1,5-脱水-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二脱氧-3-O-(甲磺酰基)-L-苏式-戊糖醇(100g)、乙酸钠(55.0g)、叠氮化钠(43.0g)和DMF(500mL)的混合物在95℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(2L)和乙酸乙酯(1.5L)，将混合物搅拌5分钟，并用乙酸乙酯(1L)提取。将有机层用水(2L)洗涤两次，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(46g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.39(9H,s),1.84-1.85(2H,m),3.43-3.48(1H,m),3.54-3.56(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.84(2H,m),4.97(1H,s)。

D)((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将((3R,4R)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(120g)、氧化铂(15.0g)和乙醇(1.2L)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。在氮气氛中，通过硅藻土过滤该反应混合物，并将硅藻土用乙醇(500ml)洗涤两次。减压浓缩滤液，得到标题化合物(105g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.33(2H,s),1.46-1.53(10H,m),1.68-1.72(1H,m),3.01-3.03(1H,m),3.41-3.52(2H,m),3.73-3.75(1H,m),3.79-3.82(1H,m),3.88-3.91(1H,m),5.16(1H,d,J＝7.2Hz)。

E)(1R)-或(1S)-2,2-二氟-N-((3R,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

利用与实施例172相似的方法，使用((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯和2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，获得实施例211的化合物。

实施例212

利用与实施例211相似的方法，获得实施例212的化合物。

实施例213-214

(1R)-或(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺，和

(1R)-或(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺

A)((3S,4S)-3-叠氮基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

利用与实施例211的步骤A-C相似的方法，使用相应的氨基醇，获得标题化合物。

B)((3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将((3S,4S)-3-叠氮基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.91g)、10％钯-碳(0.8g)和甲醇(60mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(3.45g)。

C)(1R)-或(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺，和

利用与实施例207的步骤I、实施例7和实施例147的步骤C相似的方法，使用((3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸酯，甲基2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸叔丁基酯和相应的甲酸，获得实施例213-214的化合物。

实施例215

2-氯-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺

将2-((3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、氯乙酰氯(14.76μl)、TEA(51.7μl)和THF(600μl)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(34.4mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.84(1H,qd,J＝12.4,4.9Hz),2.08-2.18(1H,m),3.46-3.66(2H,m),3.72-3.93(2H,m),4.10(2H,dd,J＝11.0,4.6Hz),4.24-4.39(2H,m),4.50(1H,td,J＝10.9,4.8Hz),4.67(1H,d,J＝17.1Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),7.63(1H,d,J＝7.8Hz),8.32(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),8.61(1H,d,J＝1.0Hz)。

实施例216

2-氯-N-((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺

利用与实施例215相似的方法，使用((3R,4S)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，获得实施例216的化合物。

实施例217

(2S)-N-((1S,2S)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺

将2-((1S,2S)-2-氨基环己基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)异二氢吲哚-1-酮盐酸盐(50mg)、(2S)-四氢呋喃-2-甲酸(17.78μl)、EDCI盐酸盐(47.6mg)、HOBt(33.5mg，0.25mmol)、DIEA(64.2mg)和DMF(700μl)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(33.9mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.28-1.39(2H,m),1.41-1.63(4H,m),1.66-1.81(5H,m),1.81-1.93(1H,m),3.50-3.65(1H,m),3.68-3.75(1H,m),3.83-3.97(2H,m),4.07-4.19(1H,m),4.51-4.70(2H,m),7.75(1H,d,J＝9.3Hz),7.85(1H,d,J＝7.8Hz),8.22(1H,s),8.27(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。

实施例218-219

利用与实施例217相似的方法，使用相应的羧酸，获得实施例218-219的化合物。

实施例220-221

(1S)-2,2-二氟-N-((3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺(实施例220)，和

(1R)-2,2-二氟-N-((3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺(实施例221)

A)((3R,4S)-3-(((2,2-二氟环丙基)羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯

将((3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg)、2,2-二氟环丙基甲酸(176mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(398mg)、THF(3mL)和2-丙醇(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，并用水洗涤，得到标题化合物(243mg)。

B)(1S)-2,2-二氟-N-((3R,4S)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺(实施例220)，和

利用与实施例172的步骤B相似的方法，使用((3R,4S)-3-(((2,2-二氟环丙基)羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯和2-(溴甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，获得实施例220-221的化合物。

实施例的化合物示于下列表中。表中的MS是指实测值。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

表1-9

表1-10

表1-11

表1-12

表1-13

表1-14

表1-15

表1-16

表1-17

表1-18

表1-19

表1-20

表1-21

表1-22

表1-23

表1-24

表1-25

表1-26

表1-27

表1-28

表1-29

表1-30

表1-31

表1-32

表1-33

实验实施例1

HDAC1/6酶抑制试验

从SignalChem购买了将全长HDAC1和HDAC6基因转导到Sf-9昆虫细胞中并利用GST亲和柱纯化而制备得到的HDAC1酶和HDAC6酶。使用这些酶，评价本发明化合物的HDAC1和/或HDAC6酶抑制活性。在-70℃保存之后，使用所述酶。按照下列实验方法，使用HDAC-Glo^TMI/II试验试剂盒(Promega)，测定本发明化合物的HDAC1或HDAC6酶抑制活性。将试验缓冲剂(24mM Tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl₂，0.35mM KCl，135mM NaCl，0.6mM谷胱甘肽，0.01％Tween-20)稀释的试验化合物加入到384孔板中，各2μL。然后，向其中加入用试验缓冲液稀释的HDAC1或HDAC6酶溶液，各4μL，并将板在室温下培养60分钟。培养之后，将按照试验试剂盒所附的Promega方案制备的HDAC底物显影液加入到384孔板中，各2μL，使酶反应开始。在室温下反应20分钟之后，使用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定发光水平。以不含有酶的孔的发光水平作为100％抑制，以相对活性值形式计算每个化合物的抑制活性。结果示于表2中。

HDAC9酶抑制试验

将全长HDAC9基因转导到Sf-9昆虫细胞中并用Ni-NTA亲和柱纯化，由此制备酶，评价了HDAC9酶抑制活性。在-70℃保存之后，使用所述酶。按照下列实验方法，使用HDAC-Gloclas IIa(Promega)，测定试验化合物的HDAC9酶抑制活性。

将试验缓冲剂(24mM Tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl₂，0.35mM KCl，135mM NaCl，0.6mM谷胱甘肽，0.01％Tween-20)稀释的试验化合物加入到384孔板中，各2μL。然后，向其中加入用试验缓冲液稀释的HDAC9酶溶液，各2μL，并将板在室温下培养60分钟。培养之后，将按照Promega方案制备的HDAC底物显影液加入到384孔板中，各4μL，使酶反应开始。在室温下反应20分钟之后，使用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定发光水平。以不含有酶的孔的发光水平作为100％抑制，以相对活性值形式计算每个化合物的抑制活性。结果示于表2中。

表2-1

表2-2

表2-3

表2-4

表2-5

表2-6

表2-7

表2-8

实验实施例2∶

小鼠体内的乙酰化微管蛋白的增加

给药及样品的回收∶

使用BALB/c小鼠(雌性，Charles River Japan，使用时8周大)。将化合物悬浮在0.5％甲基纤维素(在下文中，称为MC)/蒸馏水(在下文中，称为DW)中，并口服给予30mg/kg(10mL/kg)的该悬浮液。1、4、8和24小时之后，在异氟烷麻醉下，使颈椎脱臼，确定死亡之后，用开腹术取出脾。切割大约30mg的脾，回收到含有珠粒的管(Lysing Matrix I)中，立即浸泡在液氮中进行冷冻，并在-80℃下冻结保存，直到使用为止。将含有蛋白酶抑制剂(Nacalai tesque)的0.5mL RIPA缓冲液加入至置于Lysing Matrix I管中的脾，并用专用机械将脾破碎。将样品管离心(15,000rpm，4℃，5分钟)，并将上清液转入另一个管中。将管再次离心，并将上清液分配到96孔板中，在-80℃下保存，直到Western印迹测定为止。使用Pierce BCA蛋白试验试剂盒，测定样品的蛋白量。对于每个给药组，每个组进行三个实例，数据表示为平均值±标准误差。

Western印迹法：将0.1M DTT/样品缓冲溶液(如下制备：用样品缓冲液(BioRAD)将1M DTT溶液(Sigma)稀释十倍)与脾样品按1:1的比例混合，并将该样品在100℃下煮沸3分钟。将样品施加到15％的28孔凝胶(DRC)，使得蛋白量是5至10μg/泳道，并在42mA/gel下电泳40分钟。电泳之后，通过半干印迹(semidryblotting)(2mA/cm²，60min)，将凝胶中的蛋白转入到PVDF膜中。将膜在室温下浸在封闭试剂(Can Get Signal)中1小时，洗涤，并在4℃下，与针对Ac-tubulin(AC-微管蛋白)的一抗(抗小鼠Ac-微管蛋白mAb，Cat#T7451，Sigma)反应过夜。洗涤之后，在室温下，使膜与二抗(抗小鼠IgG-HRP，Cat#7076，CST)反应1小时，浸于ECL prime检测液(GE)中，并通过luminoimage分析仪(LAS3000，Fuji Photo Film)检测化学发光。通过LAS3000，定量所检测的大约52kDa的谱带的强度，以相对于溶媒给予组的倍率(fold increase)的方式评估Ac-微管蛋白(Ac-tubulin)的蛋白表达水平。结果示于图1中。

实验实施例3∶小鼠体内的乙酰化微管蛋白的增加

给药以及样品的回收∶

使用C57BL/6小鼠(雄性，Charles River Japan，使用时9周大)。将化合物悬浮在0.5％MC/DW中，并口服给予30mg/kg(10mL/kg)的该悬浮液。1、2、4、8和24小时之后，在异氟烷麻醉下，使颈椎脱臼，确定死亡之后，用开腹术取出脾。切割大约20mg的脾，回收到含有珠粒的管中，立即浸泡在液氮中进行冷冻，并在-80℃下冻结保存，直到使用为止。将含有蛋白酶抑制剂的0.5mL RIPA缓冲液加入至置于含有珠粒的管中的脾，并用专用机械将脾破碎。将样品管离心(15,000rpm，4℃，5分钟)，并将上清液转入另一个管中。将管再次离心，并将上清液分配到96孔板中，在-80℃下保存，直到Western印迹测定为止。使用Pierce BCA蛋白试验试剂盒，测定样品的蛋白量。对于每个给药组，每个组进行四个实例，数据表示为平均值±标准误差。

Western印迹：利用与实验实施例2相似的方法，进行Western印迹。结果示于图2中。

实验实施例4∶

人全血中的乙酰化微管蛋白的增加

在签署了公司内部同意之后，从健康志愿者(3至6名)处收集人全血。将人全血加入到圆底96孔板中，各25μL，并向其中加入用RPMI1640培养基(GIBCO)(含有10％FBS)稀释100倍的化合物，各10μL，其中，化合物已经预先溶于100％二甲亚砜(DMSO，Wako)中。对于对照组，将DMSO加入到板中，最后浓度为0.1％。加入化合物之后，将板在37℃下静置30分钟。然后，向其中加入65μL PRMI1640培养基，并将板在37℃下静置3.5小时。

将化合物处理的人全血转入检测板(Costar)中，向其中加入DW稀释的Lyse/Fix缓冲液(BD Biosciences)，并充分移液。将样品在室温下静置10分钟，并在400xg下离心5分钟。离心之后，取出上清液，并向其中加入250μL的Perm/Wash缓冲液I(BD Biosciences)。将样品转入V形底的96孔板中，并将板在冰上静置20分钟。将这些样品在室温下、在400xg下离心5分钟，并取出上清液。使用Zenon AF647结合的Ac-微管蛋白(Cat#ab179484，Abcam)或同种型(isotype)对照物(Cat#ab172730，Abcam)，在冰上，将样品染色大约20-30分钟。按照所附的方案，使用Zenon Rabbit IgG Labeling Kit AF647(Molecular Probes)。将样品在400xg下离心5分钟，取出上清液，并将残余物用200μL的Perm/Wash缓冲液I洗涤。再次离心之后，取出上清液，并将残余物悬浮在200μL的FACS染色缓冲液(1％FBS/PBS)中。利用流式细胞仪(BD Fortessa)分析细胞，并使用FlowJo软件分析结果。用平均值±标准误差来表示数据。结果示于图3和图4中。

制剂实施例1(胶囊剂的制备)

1)实施例1的化合物：30mg

2)细粉末纤维素∶10mg

3)乳糖：19mg

4)硬脂酸镁：1mg

合计：60mg

将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。

制剂实施例2(片剂的制备)

1)实施例1的化合物：30g

2)乳糖：50g

3)玉米淀粉：15g

4)羧甲纤维素钙：44g

5)硬脂酸镁：1g

1000片，合计140g

将全部量的1)、2)和3)以及4)(30g)与水一起捏合，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并将该用压片机冲压，由此获得1000个片剂，每个片剂含有30mg实施例1的化合物。

工业实用性

本发明的化合物具有HDAC抑制作用，可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病(炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、舍格伦(氏)综合征、Behcet's疾病、系统性红斑狼疮，等等)、移植物抗宿主疾病(GvHD)、癌症(多发性骨髓瘤、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、恶病质、骨髓纤维化，等等)、中枢神经疾病，包括神经变性疾病(阿尔茨海默氏病、额颞叶变性、进行性核上麻痹、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症，等等)、进行性神经性腓骨肌萎缩症，等等。

本申请基于专利申请2015-143354(2015年7月17日在日本申请)和2016-029020(2016年2月18日在日本申请)，本文涵盖其全部内容。

Claims

1.下式所代表的化合物或其盐∶

其中

X是CH或N，

Y和Z中的一个是C(O)，另一个是C(R²)(R³)，

R²和R³独立地是氢原子或取代基，

R¹是任选取代的环基团。

2.按照权利要求1的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

R¹是任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的非芳香杂环基团，其中所述任选取代的C_3-10环烷基任选与任选取代的苯环稠合。

3.按照权利要求1的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(a)卤素原子，

(b)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，和

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(a)卤素原子，

(b)氨基，

(c)C_6-14芳基，

(d)C_7-16芳烷基，

(e)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(i)羟基，

(ii)卤素原子，

(iii)氰基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_3-10环烷基，和

(v)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(g)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，和

(v)C_1-6烷氧基，

(i)任选被1至3个氰基取代的C_6-14芳基-羰基氨基，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基取代的5至14元芳香杂环基羰基氨基，

(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基：

(i)氧代，

(ii)卤素原子，

(iii)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，

(iv)C_1-6烷氧基，

(v)C_6-14芳基，

(vi)C_1-6烷基-羰基，和

(vii)C_1-6烷氧基-羰基，

(l)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基，

(m)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基，

(n)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基，

(o)3至14元非芳香杂环基氨甲酰基氨基，和

(p)C_3-10环烷基磺酰氨基，或

(a)氧代，

(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：

(i)卤素原子，

(ii)C_1-6烷基，和

(iii)C_1-6烷氧基，

(c)C_7-16芳烷基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(f)C_3-10环烷基-羰基，

(g)C_6-14芳基-羰基，

(h)任选被1至3个卤素原子取代的C_7-16芳烷基-羰基，

(i)氨基甲酰基，

(j)C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(k)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(l)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-10环烷基-羰基氨基，

(n)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(o)羟基，

(p)氨基，和

(q)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基-羰基氨基。

4.按照权利要求1的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

R¹是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_3-10环烷基：

(a)卤素原子，

(b)C_6-14芳基，

(c)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团，

(d)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羟基，

(iv)任选被1至3个羟基取代的C_1-6烷基，和

(v)C_1-6烷氧基，

(g)C_6-14芳基-羰基氨基，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基：

(i)卤素原子，

(ii)C_1-6烷基，和

(iii)C_6-14芳基，

(i)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰基氨基，

(j)C_3-10环烷基-氨甲酰基氨基，

(k)(C_1-6烷基)(C_3-10环烷基)氨甲酰基氨基，

(l)3至14元非芳香杂环基氨甲酰基氨基，和

(m)C_3-10环烷基磺酰氨基，或

(a)C_6-14芳基，

(b)C_1-6烷基-羰基，

(c)C_1-6烷氧基-羰基，

(d)C_3-10环烷基-羰基，

(e)C_6-14芳基-羰基，

(f)氨基甲酰基，

(g)C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(h)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(i)任选被1至3个卤素原子取代的C_3-10环烷基-羰基氨基，

(j)任选被1至3个C_1-6烷基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基，和

(k)任选被1至3个氧代取代的3至14元非芳香杂环基团。

5.按照权利要求1的化合物或盐，其中

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选取代的四氢吡喃基。

6.按照权利要求1的化合物或盐，其中

Y是C(O)；

Z是C(R²)(R³)；

R²和R³两者都是氢原子；

在R¹上与Y-N-Z的N键合的原子是C；

7.按照权利要求1的化合物或盐，其中

X是CH；

Y是C(O)；

R²和R³两者都是氢原子；

R¹是任选取代的环己基或任选取代的四氢吡喃基。

8.3-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺，或其盐。

9.(2S)-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺，或其盐。

10.2-羟基-2-甲基-N-((1R,2R)-2-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基)丙酰胺，或其盐。

11.(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-4-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲酰胺，或其盐。

12.(1S)-2,2-二氟-N-((3S,4R)-3-(1-氧代-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基甲酰胺，或其盐。

13.含有按照权利要求1的化合物或盐的药物。

14.按照权利要求13的药物，其是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

15.按照权利要求13的药物，其是预防或治疗EP4神经变性疾病的药物制剂。

16.按照权利要求13的药物，其是预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症的药物制剂。

17.按照权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗神经变性疾病。

18.按照权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症。

19.在哺乳动物中抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或盐。

20.预防或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或盐。

21.预防或治疗哺乳动物的进行性神经性腓骨肌萎缩症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或盐。

22.按照权利要求1的化合物或盐用于制备预防或治疗神经变性疾病的药物制剂的用途。

23.按照权利要求1的化合物或盐用于制备预防或治疗进行性神经性腓骨肌萎缩症的药物制剂的用途。