JP2023519634A - オクタヒドロピラジノジアザナフチリジンジオン化合物 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
Description
CN202010260612.X、出願日は2020年04月03日であり、
CN202010568775.4、出願日は2020年06月19日であり、
CN202011616152.6、出願日は2020年12月30日である。
本発明は、新規オクタヒドロピラジノジアザナフチリジンジオン化合物に関し、特に式(III)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
G12C変異は、より一般的なKRAS遺伝子変異の1つであり、グリシン12からシステインへの変異を指す。KRAS G12C変異は肺がんで最も多く、文献に報告されているデータによると、KRAS G12C変異は全肺がん患者の約10%を占めている。
mは0、1及び2から選択される。
nは0、1、2、3及び4から選択される。
Xは、NH及びOから選択される。
YはCH及びNから選択される。
ZはCH及びNから選択される。
R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1~3アルキルであり、前記C1~3アルキルは、任意に1、2又は3個のRaによって置換される。
R2は、H、F、Cl、Br、I及びC1~3アルキルから選択され、前記C1~3アルキルは、任意に1、2又は3個のRbによって置換される。
R3は、H、F、Cl、Br、I及びC1~6アルキルから選択され、前記C1~6アルキルは、任意に1、2又は3個のRcによって置換される。
R4は、H、F、Cl、Br、I及びC1~6アルキルから選択され、前記C1~6アルキルは、任意に1、2又は3個のRcによって置換される。
R5は、H、F、Cl、Br及びIから選択される。
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br及びIから選択される。
化合物は
ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は本発明で定義される通りである。
本発明は、下式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
別段の指定がない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語又は語句は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それは対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。ここで、使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形について信頼的な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症なしに、妥当な利益/リスク比に見合ったことである。
変数の1つが単結合から選択されている場合、それに接続されている2つの基が直接接続されていることを意味し、たとえば、A-L-ZのLが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zであることを意味する。
本発明の化合物は、優れたKRAS G12C突然変異タンパク質阻害剤である。
0℃で化合物4-5-A(50 g、 320.28 mmol、 1 eq)、炭酸カリウム(55.00 g、 397.93 mmol、 1.24 eq)、及びアセトニトリル(500 mL)の懸濁液にマロン酸メチルクロリド(51.20 g、 374.97 mmol、 40.00 mL、 1.17 eq)をゆっくり滴下し、滴下後20℃で16時間撹拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100 mL×2)で洗浄し、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(V/V=3/1; 150 mL/50 mL)で16時間スラリー化し、次いでろ過し、フィルターケーキを上記のスラリー化溶剤で洗浄し(50 mL×2)、固体を集めて乾燥させ、化合物4-5-Cを得た。関連する特性データは以下の通りである:LCMS m/z: 256.9 [M+1]+;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.92 (br s, 1H), 7.84 (td, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)。
化合物4-5-C(60 g、 234.20 mmol、 1 eq)のアセトニトリル(600 mL)溶液に炭酸セシウム(78 g、 239.40 mmol、 1.02 eq)を加えた後、反応溶液に化合物(E)-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン(40.12 g, 238.65 mmol, 34 mL, 1.02 eq)を滴下した。反応溶液を20℃で1時間攪拌し、反応終了後ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100 mL×2)で洗浄し、有機相を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(V/V=10/1,600 mL/60 mL)で1時間スラリー化した後、ろ過し、得られたフィルターケーキをこの溶媒で洗浄し(50 mL×3)、フィルターケーキを回収し、真空乾燥させて化合物4-5-Eを得た。関連する特性データは以下の通りである:LCMS m/z: 379.0 [M+1] +;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.40 (br s, 1H), 8.67 - 8.31 (m, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (dt, J=5.5, 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.02 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 3H)。
化合物4-5-E(129 g、 341.06 mmol、 1eq)の2,2,2-トリフルオロエタノール(650 mL)にトリエチルアミン(50.89 g、 502.92 mmol、 70 mL、 1.47 eq)を加えた。反応溶液を80℃で16時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮して残留物を得た。残留物に酢酸エチル500mLを加えて1時間攪拌した後、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し(50mL×2)、フィルターケーキを集めて真空乾燥させ、化合物4-5-Fを得た。関連する特性データは以下の通りである:LCMS m/z: 346.9 [M+1] +;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
窒素ガスの保護下、化合物4-1(2.00g、12.20mmol)と化合物4-2(8.20 g、48.78mmol)のジオキサン(20ml)と水(5ml)の混合溶液に、1,1-ビス(ジフェニルホスホニウム)フェロセンパラジウムクロリド(892.36mg、1.22mmol)と炭酸カリウム(3.37g、24.39mmol)を一度に加え、85℃で12時間攪拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、後で飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0~3:1(v/v))で分離し、化合物4-3を得た。
化合物4-3(1.90g、10.84mmol)をメタノール(20mL)溶液に溶解し、湿式炭素担持パラジウム(190mg、純度10%)を溶液に加え、水素ガス(15 Psi)を加えて25℃で12 時間攪拌した。反応溶液を珪藻土でろ過し、濃縮して化合物4-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 180.2(M+1)。
LCMS (ESI) m/z: 750.1(M+1)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2 ( s, 1H), 6.99 - 6.74 (m, 1H), 6.25 - 6.07 (m, 3H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.71 - 4.35 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.14 ( s, 2H), 1.13 - 0.83 (m, 13H)
RPMI-1640培地、ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質はVicenteから購入し、ウシ胎児血清はBioseraから購入した。CellTiter-Glo(細胞生存率化学発光検出試薬)試薬はPromegaから購入した。NCI-H358細胞株は、中国科学院の細胞バンクから購入した。Nivoマルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
NCI-H358細胞を白色の96ウェルプレートに播種し、80μLの細胞懸濁液には1ウェルあたり4000個のNCI-H358細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩インキュベートした。
テストする化合物をスプレーガンで3倍に希釈して9番目の濃度にし、即ち2mMから304nMに希釈し、ダブルウェル実験を設定した。ミドルプレートに78μLの培地を追加し、対応する位置に従って化合物の各ウェル2μLをミドルプレートに移し、よく混合し、各ウェル20μLを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物の濃度は、10μMから1.52nMの範囲であった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに5日間置いた。別の細胞プレートを用意し、投与当日のシグナル値を最大値(下記式のMax値)として読み取り、データ解析に使用した。この細胞プレートの各ウェルに25μLの細胞生存率の化学発光検出試薬を加え、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定させた。マルチラベルアナライザーを使用して読み取った。
式(試料-Min)/(Max-Min)×100%を使用して生データを阻害率に変換すると、IC50の値は4つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって取得できる(GraphPad Prism中“log(inhibitor) vs. response -- Variable slope” モデル取得)。表1は、NCI-H358細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
本発明の化合物は、H358細胞の増殖に対して強力な阻害効果を有する。
DMEM培地、ウシ胎児血清はBioseraから購入し、馬の血清はGibcoから購入した。CellTiter-Glo(細胞生存率の化学発光検出試薬)試薬はPromegaから購入した。MIA-PACA-2細胞株は南京科佰バイオテクノロジー株式会社から購入した。EnVisionマルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
MIA-PA-CA-2細胞を白い96ウェルプレートに播種し、80μLの細胞懸濁液には1ウェルあたり1000個のMIA-PA-CA-2細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩インキュベートした。
テストする化合物をスプレーガンで5倍に希釈して8番目の濃度にし、即ち2mMから26nMに希釈し、ダブルウェル実験を設定した。ミドルプレートに78μLの培地を追加し、対応する位置に従って化合物の各ウェル2μLをミドルプレートに移し、よく混合し、各ウェル20μLを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物の濃度は、10μMから0.13nMの範囲であった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに3日間置いた。別の細胞プレートを用意し、投与当日のシグナル値を最大値(下記式のMax値)として読み取り、データ解析に使用した。この細胞プレートの各ウェルに25μLの細胞生存率の化学発光検出試薬を加え、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定させた。マルチラベルアナライザーを使用して読み取った。
式(試料-Min)/(Max-Min)×100%を使用して生データを阻害率に変換すると、IC50の値は4つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって取得できる(GraphPad Prismソフトウェア“log(阻害剤)/応答--可変スコープ」”モデル取得)。表2は、MIA-PA-CA-2細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
ヒト非小細胞肺癌H358を使用して、in vivo腫瘍モデルにおける試験化合物単独の腫瘍抑制効果を調査した。
H358ヒト非小細胞肺癌細胞株をメスのBalb/cヌードマウスに皮下接種し、接種後6日目に、動物を腫瘍サイズ及び体重に従ってランダムにグループ化し、下記の記載のように投与した。
ここで、TV1はグループ化投与当日の腫瘍体積であり、TVnは測定当日の腫瘍体積である。
相対腫瘍増殖率(T/C%)=RTVt/RTVc×100%
ここで、RTVtは治療群の平均相対腫瘍体積であり、RTVcは溶媒対照群の平均相対腫瘍体積である。
投与28日後、溶媒対照群の平均腫瘍体積は669.16mm3に達し、1、3及び10mg/kgの用量での化合物1Dの平均腫瘍体積は、それぞれ341.36mm3、199.4mm3及び37.5mm3であり、TGIは、それぞれ58.78%、84.17%、113.19%であり、T/Cは、それぞれ51.35%、27.59%及び5.76%であり、溶媒対照群と比較して、腫瘍の増殖を有意に阻害することができる(P値はそれぞれ0.0629、0.0029及びp<0.0001)。
本発明の化合物は、良好な用量依存傾向を有し、腫瘍の増殖を有意に阻害することができ、マウスの体重は有意に減少せず、良好な耐性を有する。
ヒト結腸癌CO-04-0070皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルにおける化合物のin vivo有効性を評価した。
CO-04-0070 FP7 腫瘍ブロックの体積約30mm3を各動物の右背部に接種し、平均腫瘍体積が151mm3に達した時点でランダムにグループ化して投与を開始した。
腫瘍の直径は、週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
TGI(%)=[(1-(処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%である。
1)タンパク質の抽出と定量化
-80℃の冷蔵庫から急速凍結した組織サンプルを取り出した。ドライアイスで、組織の一部(約50~100mg)を切り取り、スチールビーズを入れた2mL遠沈管に入れ、500μLの細胞ライセートRIPA(新鮮なプロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤1%添加済み)を加えた。Tissuelyser LTは最高の周波数を使用して組織を5分間破壊した。組織ライセートを氷上で30分間溶解した。4℃で12000rpmで10分間遠心分離し、上清を取り、新しい1.5mL遠心管に入れた。タンパク質の定量化は、BCA定量化キットを使用して実行された。定量結果に従い、ローディング用のタンパク質サンプルを準備し、試料タンパク質濃度を2μg/μLに統一し、LDSローディングバッファー(4倍)とサンプル還元剤(10倍)を加え、試料を100℃の一定温度で10分間加熱した。ウエスタンブロッティング、又は変性試料を-80℃の冷蔵庫に保存した。
ロードされた試料を解凍した。ローディング:SDS-PAGEゲル、ウェルあたり10μLをロードした。電気泳動は、80ボルトで30分、続いて120ボルトで90分である。転写フィルム:iBlot2転写キットと転写フィルム転写装置を使用し、P3プログラムを7分間実行した。メンブレンへの転写後、検出するタンパク質の分子量に合わせてメンブレンをカットした。ブロッキング:メンブレンをブロッキング溶液(1×TBSTで調製した5%脱脂乳)で室温で1時間振とうしてブロッキングした。一次抗体のインキュベーション:適切な希釈の一次抗体(1:1000)(1×TBST中の5%脱脂乳又はウシ血清アルブミンで希釈)を加え、4℃で一晩、ゆっくりと振とうした。メンブレンを1×TBSTで3回、室温で、一回あたり10分間、振とうしながら洗浄した。二次抗体のインキュベーション:適切な希釈の二次抗体(1:10000)を室温で加え、1時間ゆっくりと振とうした。メンブレンを1×TBSTで3回、室温で、一回あたり10分間、振とうしながら洗浄した。化学発光:WestFemto超高感度化学発光キットのHRP基質を膜に添加した。化学発光は、Tanon 5200マルチマシンで検出され、撮影された。
イムノブロッティングの化学発光バンドの強度の相対的な定量化は、ImageJ及びその他の関連ソフトウェアを使用して実行された。
Claims (18)
- 式(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
mは0、1及び2から選択され、
nは0、1、2、3及び4から選択され、
XはNH及びOから選択され、
YはCH及びNから選択され、
ZはCH及びNから選択され、
R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1~3アルキルであり、前記C1~3アルキルは、任意に1、2又は3個のRaによって置換され、
R2は、H、F、Cl、Br、I及びC1~3アルキルから選択され、前記C1~3アルキルは、任意に1、2又は3個のRbによって置換され、
R3は、H、F、Cl、Br、I及びC1~6アルキルから選択され、前記C1~6アルキルは、任意に1、2又は3個のRcによって置換され、
R4は、H、F、Cl、Br、I及びC1~6アルキルから選択され、前記C1~6アルキルは、任意に1、2又は3個のRcによって置換され、
R5は、H、F、Cl、Br及びIから選択され、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br及びIから選択される。) - R1はそれぞれ独立してF、Cl、NH2及びOHから選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はCH3から選択され、前記CH3は任意に1、2又は3個Rbによって置換される、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はCF3から選択される、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5はH及びFから選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として治療有効量の請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- KRAS G12C突然変異タンパク質阻害剤の製造における、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- がんの治療のための薬物の製造における、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項16に記載の医薬組成物の使用。
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