JP7313492B2 - Dna-pk阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体 - Google Patents
Dna-pk阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7313492B2 JP7313492B2 JP2021577645A JP2021577645A JP7313492B2 JP 7313492 B2 JP7313492 B2 JP 7313492B2 JP 2021577645 A JP2021577645 A JP 2021577645A JP 2021577645 A JP2021577645 A JP 2021577645A JP 7313492 B2 JP7313492 B2 JP 7313492B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- group
- isomer
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
CN201910568738.0、出願日2019-06-27。
CN202010076183.0、出願日2020-01-23。
[技術分野]
本発明は、一連のDNA-PKキナーゼ阻害剤、それらの使用及び合成方法に関し、具体的には又はDNA-PKキナーゼ阻害剤に関連する薬物の製造における式(I)で示される化合物、それらの異性体又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
DNA二本鎖切断(DSB)は、深刻なDNA損傷として、遺伝物質の欠失、遺伝子組み換えを引き起こし、がん又は細胞死を引き起こす可能性がある。遺伝子の安定性と細胞活性を維持するために、生物は損傷検出、シグナル伝達及び損傷修復のためのDNA損傷応答(DDR)メカニズムを進化させてきた。DNA二本鎖切断修復は、主に二つを含む:相同組み換え(HR)修復と非相同末端結合(NHEJ)修復。MRNなどのDDR初期損傷因子は、損傷部位を検出して認識し、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーメンバー(ATM、ATR、DNA-PK)を動員し、H2AXをリン酸化してγH2AXの形成を促進し、関連するシグナルタンパク質(53BP1、Chk1、Chk2、BRCA1、NBS1など)を動員して損傷シグナルを伝達し、細胞を細胞周期停止状態にし、関連する修復タンパク質を動員し、損傷したDNAを修復する。
本発明は、式(I)で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
TはCH、CR3又はNであり、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5はそれぞれ独立してN又はCR4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R3は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRaで置換され、
R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRbで置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2であり、
ここで、TがCHであり、R2がFである場合、R1はF、Cl、Br、I、OH、又はNH2である。
はFであり、その他の変数は本発明によって定義される。
本発明のいくつかの態様において、上記R3は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基であり、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRaで置換され、その他の変数は、本発明によって定義される。
本発明のいくつかの態様において、上記Tは、CH、N、C(NH2)、C(OCH3)又はC(CHF2)であり、その他の変数は本発明によって定義される。
本発明のいくつかの態様において、上記構造の断片
本発明のいくつかの態様において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択される:
R1、R2、R3及びR4は、本発明によって定義される。
本発明はまた、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは以下から選択される:
本発明はまた、DNA-PKに関連する疾患を治療する薬物の製造における上記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
技術的効果
本発明の化合物は、DNA-PKキナーゼ活性について試験されており、データは、いくつかの化合物の活性が現在の臨床化合物M3814よりも優れているか又は等しいことを示している。PKの結果は、本発明のいくつかの化合物の薬物動態特性がM3814よりも優れており、経口投与用に開発することができる非常に優れた分子であることを示している。NCI-H69小細胞肺がん移植腫瘍モデルでは、化学療法薬エトポシド(10mpk)との併用による相乗効果が明らかであり、M3814と比較して、かなりの抗腫瘍効果を示し、安全性がより高い。FaDu頭頸部がん移植腫瘍モデルでは、放射線療法との併用により、腫瘍を完全に消失させることができ、後期薬剤を中止した後のリバウンドはなく、本発明の化合物は、様々な腫瘍阻害剤になる可能性がある。
特に説明がない限り、本明細書で使用する以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図する。一つの特定の用語又はフレーズは、特に定義されていない場合、不確定又は不明と見なすべきではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書において商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を意味する。
特に説明がない限り、「順反異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環状炭素原子の単結合が自由に回転できないことに起因する。
特に説明がない限り、「(+)」は右旋、「(-)」は左旋、「(±)」はラセミを意味する。
体との間の互変である。
合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する場合に限って許容される。
変数の一つが単結合から選択されると、その結合を示す二つの基が直接結合され、例えばA-L-Z中のLが単結合を示す場合、該構造が実際にA-Zであることを示す。
化合物は本分野の従来の命名原則に従って、又はChemDraw(登録商標)ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。
化合物1a(5g、22.3mmol、1eq)をオキシ塩化リン(18.6g、121mmol、11.2mL、5.42eq)に添加し、混合物を乾燥条件下、110℃で2時間撹拌し、反応終了後、混合物を飽和炭酸カリウム溶液(300mL)にゆっくり滴下して希釈し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、化合物1bを得た。
p-メトキシベンジルアルコール(5.70g、41.2mmol、5.13mL、2eq)をN、N-ジメチルホルムアミド(50.0mL)に溶解し、混合物を0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム(1.65g、41.2mmol、60%純度、2eq)を徐々に添加し、該温度で0.5時間反応を続けた。続いて化合物1b(5.00g、20.6mmol、1eq)を添加し、混合物を80℃で4.5時間撹拌し、反応終了後、水(250mL)を添加して希釈し濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、化合物1cを得た。
ステップ3
化合物1c(6g、17.4mmol、1eq)、モルホリン(7.59g、87.2mmol、7.67mL、5eq)、ナトリウムtert-ブトキシド(3.35g、34.9mmol、2eq)、トリ(ベンジルアセトン)ジパラジウム(798mg、872μmol、0.05eq)、(±)-2、2-ビス(ジフェニルホスホニル)-11-ナフタレン(542mg、872μmol、0.05eq)をトルエン(60ml)に添加し、混合物を窒素保護下、100℃で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、水(80mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、カラムクロマ
トグラフィーにより化合物1dを得た。
化合物1d(5.2g、14.9mmol、1eq)をトリフルオロ酢酸(20.0mL)に溶解し、混合物を80℃で20分間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮した後、石油エーテル:酢酸エチル20:1、スラリーにし、濾過し、乾燥して化合物1eを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.58(brs,1H),8.40(d,J=6.8Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.45(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),3.82-3.74(m,4H),3.34-3.42(m,4H)。
化合物1e(6g、17.4mmol、1eq)をオキシ塩化リン(45.5g、297mmol、27.6mL、17.0eq)に添加し、混合物を乾燥条件下、110℃で1時間撹拌し、反応終了後、減圧下でオキシ塩化リンの大部分を濃縮し、残りの混合物を飽和炭酸カリウム溶液(200mL)にゆっくり滴下して希釈し、酢酸エチル(50.0mL*3)で抽出し、併合した有機相を無水ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル20:1、スラリーにし、化合物1fを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.61(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.44(d,J=4.8Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),3.76-3.82(m,4H),3.34(brs,4H)。
化合物c(2.60g,10.5mmol,1eq)、ビスピナコラートジボロン(3.19g,12.6mmol,1.2eq)を無水ジオキサン(20.0mL)に添加し、続いて酢酸カリウム(2.05g,20.9mmol,2eq)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(367mg,523μmol,0.05eq)を添加し、窒素保護下、130℃で0.5時間撹拌した後、化合物1f(1.56g,6.28mmol,0.6eq)、1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(383mg,523μmol,0.05eq)、炭酸ナトリウム(2.22g,20.9mmol,2eq)と水(4.00mL)を添加し、窒素保護下、90℃で2時間反応させ、反応終了後、減圧下でジオキサンの大部分を濃縮し、水を添加して希釈した後に酢酸エチルで(50.0mL*3)抽出し、併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物1hを精製した。
MS-ESI計算値\[M+H]+382、384実測値382、384。
化合物1h(1.8g,4.71mmol,1eq)をジメチルスルホキシド(20.0mL)に溶解し、続いて水酸化カリウム(688mg,12.3mmol,2.6eq)と3,6-ジクロロピリダジン(632mg,4.24mmol,0.9eq)を添加し、40℃で1時間反応させ、反応終了後、水(30.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチルで(50.0mL*3)抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物1iを得た。
ステップ8
化合物1i(1.8g,3.64mmol,1eq)をアセトニトリル(15.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(688mg,12.3mmol,2.6eq)と30%過酸化水素水溶液(2.00mL)を添加し、20℃で20分間反応させ、反応終了後、0℃で飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)を添加してクエンチした後、水(50.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチルで(50.0mL*3)抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物1jを得た。
ステップ9
化合物1j(1.75g,3.62mmol,1eq)をメタノール(10.0mL)に溶解し、続いて炭酸カリウム(1.00g,7.24mmol,2eq)を添加し、40℃で30分間反応させ、反応終了後、水(100mL)を添加して希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で遠心脱水し、化合物1kを得た。
ステップ10
化合物1k(1.6g,3.34mmol,1eq)をメタノール(20.0mL)に溶解し、ホウ素水素化ナトリウム(1.90g,50.1mmol,15eq)を徐々に添加し、25℃で1時間反応させ、反応終了後、減圧下でメタノールの大部分を濃縮し、水(30.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチルで(50.0mL*3)抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製後、高速液体クロマトグラフィーにより分離調製後、キラル分離を行った(クロマトグラフィーカラム:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm)。移動相:\[A相:二酸化炭素、B相:エタノール(0.05%ジエチルアミンを含む)。グラジエント:4.5分内でB相は5%から40%に上昇し、40%で2.5分間保持してから、5%のB相を1分間保持した]。流速:1分あたり2.8ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:8分)分離により化合物1(保持時間:3.406分)と2(保持時間:3.913分)を得た。
化合物1(保持時間:3.406分)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J=4.4Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.47(brs,2H),7.33(s,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),6.61(brs,1H),6.22(b
rs,1H),4.00(s,3H),3.76-3.81(m,4H),3.32-3.30(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J=4.4Hz,1H),7.77(brd,J=8.0Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.47(brs,2H),7.34(s,1H),7.27(d,J=4.4Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),6.62(brs,1H),6.23(brs,1H),4.01(s,3H),3.74-3.86(m,4H),3.26-3.32(m,4H)。
化合物a(48g,215mmol,1.00eq)、N-ブロモスクシンイミド(42.1g,236mmol,1.10eq)、過酸化ベンゾイル(1.04g,4.30
mmol,0.02eq)をアセトニトリル(80.0mL)に溶解し、90℃で4時間反応させ、反応終了後、減圧下で乾燥し、濾過し、酢酸エチルで(50.0mL)濾過ケーキを洗浄し、濾液に飽和食塩水(100mL)を添加して希釈した後に酢酸エチルで(200mL)抽出し、有機相を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水して化合物bを得た。
ステップ2
化合物b(73.4g,243mmol,1.00eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)と水(30.0mL)に溶解し、シアン化カリウム(25.3g,389mmol,1.60eq)を反応液にバッチ添加し、25℃で2時間反応させ、反応終了後、水(500mL)を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出(300mL)、有機相を飽和食塩水(150mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより化合物cを得た。
ステップ3
化合物c(10g,40.2mmol,1.00eq)、3,6-ジクロロトリアジン(8.99g,60.4mmol,1.5eq)をジメチルスルホキシド(50.0mL)に溶解し、反応液に水酸化カリウム(3.39g,60.4mmol,1.5eq)をバッチ添加して30℃で2時間反応させた。反応終了後、水(250mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(400mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより化合物dを精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J=4.0Hz,1H),7.82(d,J=4.0Hz,1H),6.49(s,1H)。
化合物d(6.00g,16.6mmol,1.00eq)、炭酸カリウム(2.99g,21.6mmol,1.30eq)をアセトニトリル(18.0mL)に溶解し、反応液に30%質量分率の過酸化水素水(6.01g,53.0mmol,3.19eq)を添加して20℃で20分間反応させた。反応終了後、反応液をゆっくりと冷たい飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(15.0mL)に滴下し、水(20.0mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(40.0mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(40.0mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H)。
化合物e(5.75g,16.4mmol,1.00eq)、炭酸カリウム(2.50
g、18.1mmol、1.10eq)をメタノール(50.0mL)に溶解し、20℃で6時間反応させた。反応終了後、水(200mL)を添加して希釈し、濾過し、濾過ケーキを水(40.0mL)で2回洗浄し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、化合物fを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),4.24(s,3H)。
化合物f(10.0g、28.9mmol、1.00eq)をメタノール(100mL)に溶解し、反応液に水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、34.4mmol、1.19eq)をバッチ添加し、15℃で1時間反応させた。反応終了後、水(20.0mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタン(500mL)で希釈し、飽和食塩水(200mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物gを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.66(d,J=4.8Hz,1H),6.10(d,J=4.8Hz,1H),3.99(s,3H)。
化合物g(409mg,1.18mmol,1eq)とビスピナコラートジボロン(448mg,1.77mmol,1.5eq)のジオキサン(20mL)溶液にPd(PPh3)2Cl2(41.31mg,58.86μmol,0.05eq)と酢酸カリウム(346.6mg,3.53mmol,3eq)を添加した。得られた反応液を130℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して化合物3eを精製した。
ステップ8
化合物3a(288mg,1.35mmol,1eq)を塩酸(5.00mL)と水(1.00mL)に添加し、0℃で亜硝酸ナトリウム(102mg,1.48mmol,1.1eq)の水(1.00mL)溶液を滴下し、この温度で30分間撹拌反応させ、70℃に昇温して12時間撹拌し、反応終了後、水(20.0mL)を添加して希釈し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化学化合物3bを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.53(brs,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.56(dd,J=1.6,8.7Hz,1H)。
化合物3b(70mg、311μmol、1eq)、モルホリン(54.2mg,622μmol,54.8μL,2eq)、メチルスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフ
ィン-2、6-ジイソプロピルオキシ-1、1-ビフェニル)(2-アミノ-1、1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(43.8mg、52.3μmol、1.68e-1eq)、カリウムtert-ブトキシド(105mg、933μmol、3eq)を、無水テトラヒドロフラン(1.00mL)に添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応終了後、濾過して減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20:1ジクロロメタン:メタノール)で化合物3cを精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,J=9.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.20(brd,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),3.77-3.75(m,4H),3.30-2.29(m,4H)。
化合物3c(70.0mg、303μmol、1eq)をオキシ塩化リン(2.18mL)に溶解し、混合物を110℃で30分間撹拌した。反応完了後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、続いて無水ジオキサン(20.0mL)で希釈し、減圧下で濃縮した後に化合物3dを得た。
ステップ11
化合物3e(250mg、801μmol、2eq)、化合物3d(100mg、401μmol、1eq)、1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(23.4mg、32.0μmol、0.08eq)、炭酸ナトリウム(127mg、1.20mmol、3eq)を無水ジオキサン(5.00mL)と水(1.00mL)に添加し、窒素保護下、80℃で2時間反応させ、反応終了後、減圧下でジオキサンの大部分を濃縮し、水(20.0mL)を添加して希釈した後にジクロロメタンで(25.0mL*2)抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製後にキラル分離を行った(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm)。移動相:\[40%(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:3分)化合物3(保持時間:0.845分)及び化合物4(保持時間:1.890分)を得た。
化合物3(保持時間:0.845分)
1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ:9.03(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.65-7.56(m,3H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),6.35(d,J=4.4Hz,1H),4.68(brd,J=4.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.87-3.83(m,4H),3.44-3.39(m,4H)。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ:9.04(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.64-7.57(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),6.35(d,J=4.4Hz,1H),4.68(brs,1H),4.05(s,3H),3.87-3.83(m,4H),3.43-3.40(m,4H)。
化合物5a(3.3g,14.0mmol,1eq)とモルホリン(1.22g,14.0mmol,1.23mL,1eq)のジオキサン(40.0mL)溶液に炭酸セシウム(9.09g,27.9mmol,2eq),Pd2(dba)3(639mg,698μmol,0.05eq)と4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルオキシヘテロアントラセン(808mg,1.40mmol,0.1eq)を添加した後に窒素保護下、85℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し除去した後、水(30.0mL)で希釈し、酢酸エチル(50.0mL)で抽出した。分離した有機相を飽和食塩水(50.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗品を得た。カラムクロマトグラフィーにより化合物5cを得た。
ステップ2
化合物5c(900mg,3.71mmol,1eq)のエタノール(10.0mL)と水(2.00mL)溶液に鉄粉(1.24g,22.2mmol,6eq)と塩化アンモニウム(1.19g,22.3mmol,778μL,6eq)を添加し、得られた混合物を85℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水(50.0mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50.0mL)で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(50.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗品を得て、粗品はカラムクロマトグラフィーにより化合物5dを得た。MS-ESI計算値\[M+H]+213、215実測値213、215。
化合物5e(610mg、4.23mmol、1.5eq)のオルトギ酸トリエチル(4.46g、30.1mmol、5.00mL、10.66eq)溶液を135℃で1時間還流した。室温(10~20℃)まで冷却した後、化合物5d(600mg、2.82mmol、1eq)を反応液に添加し、135℃で2時間還流した。減圧下で濃縮して溶剤を除去した後に化合物5fを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.65(brd,J=13.6Hz,1H),8.74(d,J=13.6Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),3.78-7.738(m,4H),3.01-2.95(m,4H),1.69(s,6H)。
化合物5f(1.3g,3.54mmol,1eq)をダウサムA(3.54mmol,13.0mL,1eq)の溶液中で260℃に加熱して1時間反応させた。反応液を室温(10~20℃)まで冷却し、冷却に伴って形成された沈殿物を濾過し、石油エーテル(5.00mL*3)で洗浄し、化合物5gを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.18(brd,J=5.6Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.03(d,J=6.8Hz,1H),3.81-3.76(m,4H),3.14-3.09(m,4H)。
化合物5g(0.5g,1.89mmol,1eq)とオキシ塩化リン(19.2g,125mmol,11.6mL,66.3eq)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応液を10~20℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に滴下し、酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水(30.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品はカラムクロマトグラフィーにより化合物5hを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J=4.8Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),3.99-3.94(m,4H),3.31-3.26(m,4H)。
化合物g(409mg,1.18mmol,1eq)とビスピナコラートジボロン(448mg,1.77mmol,1.5eq)のジオキサン(20mL)溶液にPd(PPh3)2Cl2(41.3mg,58.9μmol,0.05eq)と酢酸カリウム(347mg,3.53mmol,3eq)を添加した。得られた反応液を130℃で4時間撹拌した。10~20℃まで冷却した後、化合物5h(200mg、706μmol、0.6eq)、炭酸ナトリウム(250mg、2.35mmol、2eq)、Pd(dppf)Cl2(68.9mg、94.2μmol、0.08eq)及びH2O(4.00mL)を添加した。反応液を窒素で3回置換した後、90℃で2時間反応させた。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、続いて酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗品を得た。粗品は高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、SFCにかけた(クロマトグラフィーカラム:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3μm。移動相:A相:二酸化炭素、B相:エタノール(0.05%ジエチルアミン)。グラジエント:五分内で5%から40%に上昇し、40%で2.5分間保持してから、5%で2.5分間保持した。 流速:2.5ミリリットル/分。カラム温度:35摂氏度。溶出時間:10分)化合物5(保持時間5.118分)と化合物6(保持時間:5.569分)を精製した。
MS-ESI計算値\[M+H]+515、516、517実測値515、516、517。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(brs,1H),7.55(brd,J=7.6Hz,1H),7.47-7.29(m,4H),7.21(brs,1H),6.99(d,J=9.2Hz,1H),6.42(brs,1H),5.12(brs,1H),4.13(s,3H),3.96(brs,4H),3.25(brs,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+515、516、51実測値515、516、517。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.96(brd,J=4.4Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.21(m,4H),7.18-7.08(m,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.97(brs,1H),4.05(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.18(brs,4H)。
化合物7a(7.00g,31.8mmol,1eq)、モルホリン(5.54g,63.6mmol,5.60mL,2eq)、炭酸セシウム(20.7g,63.6mmol,2eq)、トリ(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(1.46g,1.59mmol,0.05eq)を無水ジオキサンに添加し、混合後に窒素保護下で85℃まで加熱して3時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮し、水(100mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル10:1)で化合物7bを精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(m,1H),7.19-7.16(m,2H),3.91-3.851(m,4H),3.16-3.10(m,4H)。
化合物7b(2.5g,11.1mmol,1eq)をエタノール(25.0mL)及び水(5.00mL)に添加した。続いて鉄粉(6.17g,111mmol,10eq)と塩化アンモニウム(8.87g,166mmol,5.80mL,15eq)を添加し、混合物を85℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、水(50.0mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(50.0mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで化合物7cを精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.78-6.718(m,1H),6.42-6.40(m,1H),6.19-6.16(m,1H),4.97(s,2H),3.78-3.66(m,4H),2.96-2.87(m,4H)。
化合物7c(420mg,2.14mmol,1eq)を無水テトラヒドロフラン(15.0mL)に溶解し、続いてN-ヨードスクシンイミド(578mg,2.57mmol,1.2eq)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応終了後、濾過し、得られた濾液カラムはカラムクロマトグラフィーにより化合物7dを精製した。
ステップ4
化合物7d(432mg、1.34mmol、1eq)、トリメチルシリルアセチレン(527mg、5.36mmol、743μL、4eq)、ヨード化亜銅(25.5mg、134μmol、0.1eq)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(47.1mg、67.1μmol、0.05eq)をトリエチルアミン(5.00mL)に添加し、混合物を窒素保護下、50℃で5時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物7eを精製した。
ステップ5
化合物7e(350mg、1.20mmol、1eq)を希塩酸(3.00mL)に溶解し、0℃で亜硝酸ナトリウム(124mg、1.80mmol、1.5eq)の水(1.00mL)溶液をゆっくり滴下し、この温度で30分間撹拌した後、20℃に昇温して2時間反応させた。反応終了後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)に添加し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物7fを精製した。
ステップ6
化合物g(100mg,288μmol,1eq)、ビスピナコラートジボロン(110mg,432μmol,1.5eq)を無水ジオキサン(10.0mL)に添加し、続いて酢酸カリウム(84.7mg,863μmol,3eq)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10.1mg,14.4μmol,0.05eq)を添加し、窒素保護下、130℃で2時間撹拌した後、化合物7f(69.3mg、259μmol、0.9eq)、1,1-ビス(ジフェニルリン)ジクロルベートパラジウム(16.8mg,23.0μmol,0.08eq)、炭酸ナトリウム(61.0mg、575μmol、2eq)と水(2.00mL)を添加し、窒素保護下、90℃で2時
間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水(40.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、キラル分離を行った(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm)。移動相:\[40%の(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:3分)分離により化合物7(保持時間:0.586分)と化合物8(保持時間:0.830分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+500、502実測値500、502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.80(t,J=8.8Hz,1H),7.74-7.72(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),6.65(d,J=4.8Hz,1H),6.23(d,J=4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.85-3.78(m,4H),3.39-3.36(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+500、502実測値500、502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=8.8Hz,1H),7.73-7.71(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),6.64(d,J=4.8Hz,1H),6.23(d,J=4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.87-3.73(m,4H),3.39-3.32(m,Hz,4H)。
化合物9a(2.00g、10.7mmol、1eq)とモルホリン(6.60g、75.8mmol、6.67mL、7.09eq)を混合して100℃に加熱し、12時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物9bを精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.47(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),6.40(s,2H),6.26(t,J=8.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.74-3.64(m,4H),3.14-3.06(m,4H)。
化合物9b(730mg、2.87mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(3.00mL)及び水(2.00mL)に添加した。続いて水酸化ナトリウム(230mg,5.74mmol,2eq)の水溶液(1.00mL)を添加し、混合物を40℃で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸を滴下して反応液を中性にし、減圧下で濃縮して化合物9cを得た。
ステップ3
化合物9c(1.10g、4.58mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解し、続いてトリホスゲン(2.11g、35.8mmol、2.05mL、5eq)を反応に添加した。混合物を80℃で40分間撹拌した。反応終了後、ゆっくり水(50.0mL)に添加し、濾過し、固体を得て減圧下で濃縮した後、石油エーテル(20.0mL)でスラリーにし、化合物9dを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.73(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),6.88(t,J=8.4Hz,1H),3.81-3.69(m,4H),3.30-3.17(m,4H)。
化合物9d(720mg,2.70mmol,1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に添加し、続いてマロノニトリル(312mg,3.25mmol,1.2eq)とトリエチルアミン(328mg,3.25mmol,452μL,1.2eq)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2mL)を滴下し、混合物を60℃で0.4時間撹拌し、冷たい0.2モルの希塩酸(14.9mL)に添加し、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、8モルの水酸化カリウム溶液(15.0mL)に添加し、120℃で40時間撹拌した。反応終了後、12モルの塩酸で中性に中和し、濾過して固体を得て、乾燥した後に化合物9eを得た。
ステップ5
化合物9e(650mg、2.47mmol、1eq)をオキシ塩化リン(9.22g、60.1mmol、5.59mL、24.4eq)に溶解し、混合物を125℃で12時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水(10.0mL)に添加し、混合物を125℃で4時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液1モルを滴下して中性に中和し、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮し、化合物9fを得た。
ステップ6
化合物g(200mg,575μmol,1eq)、ビスピナコラートジボロン(219mg,863μmol,1.5eq)を無水ジオキサン(10.0mL)に添加し、酢
酸カリウム(169mg,1.73mmol,3eq)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20.2mg,28.8μmol,0.05eq)を添加し、窒素保護下、130℃で2時間撹拌した後、化合物9f(250mg、887μmol、1.54eq)、1,1-ビス(ジフェニルリン)ジフェロ塩化パラジウム(33.7mg、46.0μmol、0.08eq)、炭酸ナトリウム(244mg、2.30mmol、4eq)と水(2.00mL)を添加し、窒素保護下、90℃で2時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水(40.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチル(50.0mL*3)で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、キラル分離を行った(クロマトグラフィーカラム:Chiralcel OJ-H 150*4.6mm I.D.,5μm)。移動相:\[A相:二酸化炭素、B相:メタノール(0.05%ジエチルアミンを含む)。グラジエント:5%のB相を0.5分間保持し、3.5分内でB相は5%から40%に上昇し、40%で2.5分間保持してから、5%のB相を1.5分間保持した]。流速:1分あたり3ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:8分)分離により化合物9(保持時間:4.607分)と化合物10(保持時間:5.167分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+514、516実測値514、516。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(brd,J=8.8Hz,2H),7.62(brd,J=8.8Hz,1H),7.21(brd,J=8.8Hz,1H),7.06-6.87(m,2H),6.78(brs,2H),6.69-6.55(m,2H),6.21(brs,1H),4.00(s,3H),3.77(brs,4H),3.11(brs,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+514、516実測値514、516。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.70(dd,J=5.2,8.4Hz,2H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),7.03-6.87(m,2H),6.78(brs,2H),6.67-6.54(m,2H),6.20(s,1H),4.00(s,3H),3.82-3.73(m,4H),3.17-3.00(m,4H)。
化合物11a(500mg、2.25mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解し、更にトリホスゲン(1.45g、4.89mmol、2.17eq)をゆっくりと反応に添加した。混合物を80℃で40分間撹拌した。反応終了後、ゆっくり水(50.0mL)に注ぎ、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮して化合物11bを得た。
ステップ2
化合物11b(496mg,2.00mmol,1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)に添加し、続いてマロノニトリル(230mg,2.40mmol,1.2eq)及びトリエチルアミン(243mg,2.40mmol,334μL,1.2eq)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.00mL)を滴下し、混合物を60℃で0.6時間撹拌し、冷たい0.2モルの希塩酸(11.0mL)に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、8モルの水酸化カリウム溶液(11.1mL)に添加し、120℃で40時間撹拌した。反応終了後、12モルの塩酸で中性に中和し、濾過して固体を得て、乾燥して化合物11cを得た。
ステップ3
化合物11c(500mg,2.04mmol,1eq)をオキシ塩化リン(4.95g,32.3mmol,3mL,15.8eq)に溶解し、混合物を125℃で12時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水(10.0mL)に添加し、混合物を125℃で4時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液1モルを滴下して中性に中和し、濾過し、得られた固体を減圧下で濃縮し、化合物11dを得た。
ステップ4
化合物g(200mg,575μmol,1eq)、ビスピナコラートジボロン(219mg,863μmol,1.5eq)を無水ジオキサン(10.0mL)に添加し、酢酸カリウム(169mg,1.73mmol,3eq)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20.2mg,28.8μmol,0.05eq)を添加し、窒素保護下、130℃で2時間撹拌した後、化合物11d(273mg,1.04mmol,1.8eq)、1,1-ビス(ジフェニルリン)ジフェロ塩化パラジウム(33.7mg、46.0μmol、0.08eq)、炭酸ナトリウム(122mg,1.15mmol,2eq)と水(2.00mL)を添加し、窒素保護下、90℃で2時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水(40.0mL)を添加して希釈した後に酢酸エチル(50.0mL*3)で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー精製後にキラル分離を行った(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm)。移動相:\[40%(0.05%ジエチルアミンを含む)イソプロパノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:3分)分離により化合物11(保持時間:0.793分)及び化合物12(保持時間:1.203分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+496、498実測値496、498。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.96(s,1H),6.86(s,1H),6.59(d,J=5.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.36(brs,2H),6.20(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.76(brs,4H),3.21(brs,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+496、498実測値496、498。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(brd,J=9.2Hz,2H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.85(s,1H),6.59(d,J=5.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.36(brs,2H),6.20(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.76(brs,4H),3.20(brs,4H)。
化合物13a(10.0g,39.8mmol,1eq.)をN、N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)に溶解し、次いで2,4-ジメトキシベンジルアミン(6.66g,39.8mmol,6.00mL,1eq.)と炭酸セシウム(26.0g,79.7mmol,2eq.)を順次添加した。混合後に60℃に加熱して2時間撹拌して反応させた。反応終了後、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、石油エーテル酢酸エチル混合溶液(20:1)(100mL)をスラリーにして化合物13bを得た。
化合物13b(6.8g、17.1mmol、1eq.)、モルホリン(7.44g、85.4mmol、7.51mL、5eq.)、炭酸セシウム(11.1g、34.1mmol、2eq.)、トリ(ベンジルアセトン)ジパラジウム(469mg、512μmol,0.03eq.)及び4,5-ビス(ジフェニルリン)-9,9-ジメチルオキシヘテロアントラセン(593mg,1.02mmol,0.06eq.)をトルエン(40.0mL)に添加し、窒素保護下、110℃で4時間撹拌し、反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。80g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、溶出剤0~30%酢酸エチル/石油エーテル@30mL/min)により化合物13cを精製した。
化合物13c(6g,14.8mmol,1eq.)をメタノール(100mL)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合溶液に溶解した後、窒素雰囲気下で湿潤パラジウム炭素(1g,10%純度)を添加し、水素で3回置換した後、水素圧力50Psiを保持して50℃で12時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた固体をジクロロメタン(150mL)で溶解し、続いてトリフルオロ酢酸(23.10g、202.59mmol、15mL、13.66eq.)を添加し、混合物を25℃で2時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。40g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、溶出剤0~35%酢酸エチル/石油エーテル@30mL/min)により化合物13dを精製した。
化合物13d(3.00g,11.80mmol,1eq.)をメタノール(10.0mL)と水(10.0mL)の混合溶液に添加した。続いて水酸化ナトリウム(2.36g、59.0mmol、5eq.)を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応終了後、メタノールの大部分を減圧下で濃縮し、残りの混合液を1モルの塩酸でpH=5に調節し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物13eを得た。
化合物13e(1g,4.16mmol,1eq.)をテトラヒドロフラン(25.0mL)に溶解し、続いてトリホスゲン(2.55g,8.59mmol,2.06eq.)を反応に添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、残りの混合物をゆっくりと水に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物13fを得た。
化合物13f(430mg,1.62mmol,1eq.)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した後、マロノニトリル(186mg,1.94mmol,1.2eq.)とトリエチルアミン(196mg,1.94mmol,269μL,1.2eq.)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1mL)を滴下し、混合物を60℃で0.6時間撹拌した後、冷たい0.2モルの希塩酸(8.80mL)に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、8モルの水酸化カリウム溶液(20.0mL)に添加し、120℃で12時間撹拌した。反応終了後、6モルの塩酸で中性に中和し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して化合物13gを得た。
ステップ7
化合物13g(320mg、1.22mmol、1eq.)をオキシ塩化リン(11.2g、73.2mmol、6.81mL、60.26eq.)に溶解し、混合物を125℃で4時間反応させた。続いて、減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去し、得られた固体混合物を水(20mL)に添加し、混合物を80℃で0.5時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物13hを得た。
ステップ8
化合物13h(50mg,177μmol,1eq.),化合物3e(49.92mg,160μmol,0.9eq.),1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(6.49mg,8.87μmol,0.05eq.)及び炭酸ナトリウム(37.6mg,355μmol,2eq.)をジオキサン(2.5mL)と水(0.5mL)の混合溶液に添加し、窒素保護下、96℃で3時間撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィーにより(HPLC)(分離カラム:Xtimate C18 150x25mmx5μm。移動相:\[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]。B%:30%-60%,7min)精製し、超臨界流体(クロマトグラフィーカラム:Chiralcel OD-3 100x4.6mm
I.D.,3μm)。移動相:\[40%の(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり2.8ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:8分)化合物13(保持時間:5.171分)と化合物14(保持時間:5.765分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+514、516実測値514、516。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.60-7.75(m,2H),7.48(brd,J=8.4Hz,1H),7.15-7.27(m,1H),6.74(s,1H),6.68(s,1H),6.59(brd,J=4.4Hz,2H),6.55(brs,1H),6.40(d,J=6.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.00(d,J=6.0Hz,3H),3.74(s,4H),3.21(s,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+514、516実測値514、516。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.61-7.72(m,2H),7.48(brd,J=8.0Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),6.74(s,1H),6.68(s,1H),6.58-6.64(m,2H),6.56(brs,1H),6.40(d,J=6.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.00(d,J=6.0Hz,3H),3.73(s,4H),3.21(s,4H)。
化合物15a(0.5g,2.81mmol,1eq.)及び15b(475mg,3.65mmol,461μL,1.3eq.)のメタンスルホン酸(2mL)の混合系に五酸化二リン(796mg,5.61mmol,346μL,2eq.)を添加した。反応系は135℃で2時間反応した。反応終了後、反応液を30mLの氷水にゆっくりと注ぎ、続いて2Mの炭酸水素ナトリウム溶液でPh>7に調節し、濾過し、濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥して化合物15cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69-7.67(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.23(s,1H),7.11-7.09(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.88-3.82(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.88-2.86(m,2H),2.60(s,3H)。
化合物15c(8.5g,34.8mmol,1eq)の塩化ホスホリル(8.55g,512mmol,47.6mL,14.7eq)混合系を110℃で1時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して塩化ホスホリルの大部分を除去し、水(300mL)を添加して希釈し、且つ飽和炭酸ナトリウム溶液で体系をpH>7に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。80g SepaFlash(登録商標)高速シリカゲルカラム、溶出剤0~100%-酢酸エチル/石油エーテル@20mL/min)により化合物15dを精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-7.99(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.17(s,1H),3.93-3.87(m,4H),3.38-3.30(m,4H),2.69-2.62(s,3H)。
化合物15d(2g,7.61mmol,1eq.)のキシレン(50mL)溶液に二酸化セレン(2.11g,19mmol,2.07mL,2.5eq.)を添加し、反応系を100℃、窒素雰囲気下で5時間反応させ、反応終了後、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。20g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~100%-石油エーテル/酢酸エチル流速10mL/min)により化合物15eを精製した。
化合物15e(0.32g,1.16mmol,1eq.)のジクロロメタン(8mL)溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(373mg,2.31mmol,306μL,2eq.)を添加した。反応系は25℃で2時間反応した。反応終了後、反応液に水10mLを添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。12g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~100%-石油エーテル/酢酸エチル流速10mL/min)により化合物15fを精製した。
ステップ5
化合物g(0.05g,144μmol,1eq.)、15g(54.8mg,216μmol,1.5eq.)、酢酸カリウム(42.4mg,432μmol,3eq.)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5.05mg,7.19μmol,0.05eq.)のジオキサン2mL混合液を130℃、窒素雰囲気下で4時間反応させ、室温まで冷却した後、15f(25.8mg,86.3μmol,0.6eq.)、炭酸カリウム(59.7mg,432μmol,3eq.)、1,1-ジ(tert-ブチルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(4.69mg,7.19μmol,0.05eq)及び水0.4mLに添加し、混合物を115℃、窒素雰囲気下で14時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(分離カラム:超限カラムC18 150x25mmx5μm。移動相:\[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]。B%:42%-72%,7min)により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um)。移動相:\[40%(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:40℃。溶出時間:3分)分離により化合物15(保持時間:0.487分)と化合物16(保持時間:0.756分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+531、533実測値531、533。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ:7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,2H),7.52-7.45(m,3H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),7.00-6.70(m,1H),6.37(d,J=5.2Hz,1H),4.62(d,J=4.8Hz,1H),4.08(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.41-3.36(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+531、533実測値531、533。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ:7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,2H),7.52-7.44(m,3H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),7.00-6.70(m,1H),6.37(d,J=4.8Hz,1H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.42-3.36(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+502、504実測値502、504。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.24(brd,J=4.0Hz,1H),8.48-8.29(m,2H),7.90(brt,J=7.2Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.60(brd,J=9.6Hz,1H),6.47(brs,1H),6.26-6.20(m,1H),3.83-3.76(m,4H),3.45-3.40(m,4H),2.71(brd,J=17.2Hz,3H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+502、504実測値502、504。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.25(brd,J=3.6Hz,1H),8.51-8.28(m,2H),7.91(brt,J=7.6Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.61(brd,J=9.6Hz,1H),
6.48(brs,1H),6.24(brs,1H),3.83-3.76(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.72(brd,J=17.6Hz,3H)。
化合物19a(26g,95.6mmol,1eq),ベンゾフェノンイミン(17.3g,95.6mmol,16.1mL,1eq),Pd2(dba)3(2.63g,2.87mmol,0.03eq),BINAP(5.95g,9.56mmol,0.1eq)とt-BuONa(13.8g,143mmol,1.5eq)のトルエン混合溶液(260mL)を3回泳動窒素置換した後,この雰囲気中、80℃で16時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去した後、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により化合物19bを精製した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79-7.74(m,2 H),7.56-7.50(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),6.86-6.84(m,1H),6.48-6.45(m,1H)。
化合物19b(21g,56.4mmol,1eq)、モルホリン(9.83g,113mmol,9.93mL,2eq)、BINAP(3.51g,5.64mmol,0.1eq)、t-BuONa(8.13g,84.6mmol,1.5eq)及びPd2(dba)3(1.55g,1.69mmol,0.03eq)の210mLトルエン溶液を窒素で3回置換した後、この雰囲気中、120℃で16時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去した後、水200mLで希釈し、酢酸エチル200mLで2回抽出した。併合した有機相を200mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過濃縮して粗品を得た。シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により化合物19cを精製した。
ステップ3
窒素雰囲気中で化合物19c(21g,55.5mmol,1eq)の300mLメタノール溶液にPd/C(10%,6.8g)を添加した。反応液を水素で3回置換した後、水素雰囲気下(50Psi)、60℃で16時間撹拌した。反応液は珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮して粗品を得て、粗品はシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により化合物19dを精製した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.17-6.15(m,1H),6.08-6.03(m,1H),3.85-3.88(m,4H),3.79(s,2H),3.04-3.08(m,4H)。
化合物19d(5.5g,25.7mmol,1eq.)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、続いてN-ヨードスクシンイミド(6.07g,27.0mmol,1.05eq.)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。80g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~8%酢酸エチル/石油エーテル流速60mL/min)により化合物19eを精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.24(dd,J=6.8,10.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.75-3.66(m,4H),3.01-2.90(m,4H)。
化合物19e(2g,5.88mmol,1eq.)、トリメチルシリルアセチレン(1.73g,17.6mmol,2.44mL,3eq.)、ヨード化亜銅(112mg,588μmol,0.1eq.),ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(206mg,294μmol,0.05eq.)をトリエチルアミン(60mL)に添加し、混合物を窒素保護下、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。40g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~10%酢酸エチル/石油エーテル流速35mL/min)により化合物19fを精製した。
ステップ6
化合物19f(1.6g,5.15mmol,1eq.)を濃塩酸(10mL)に溶解した後、0℃で亜硝酸ナトリウム(533mg,7.73mmol,1.5eq.)の水(2mL)溶液をゆっくり滴下し、この温度で30分間撹拌した後、20℃に昇温して1時間反応させた。反応終了後、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液に入れてpH=8に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。12g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~50%酢酸エチル/ジクロロメタン流速30mL/min)により化合物19gを精製した。
MS-ESI計算値\[M+H]+286、288実測値286、288。
化合物19g(0.65g,2.28mmol,1eq.),化合物3e(2.5g,8.00mmol,3.52eq.),1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(83.2mg,114μmol,0.05eq.)、炭酸ナトリウム(723mg,6.83mmol,3eq.)をジオキサン(30mL)と水(5mL)の混合溶媒に添加し、窒素保護下、95℃で3時間反応させ、反応終了後、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(分離カラム:Xtimate C18150x25mm,5μm。移動相:\[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]。B%:42%-62%,7min)により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50x4.6mm I.D.,3μm)移動相:\[40%の(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:35℃。溶出時間:2分)分離により化合物19(保持時間:0.671分)と化合物20(保持時間:1.128分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+518、520実測値518、520。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35-9.18(m,1H),7.91(brt,J=7.6Hz,1H),7.82-7.61(m,3H),7.28-7.17(m,1H),6.65(brs,1H),6.23(brs,1H),4.01(brd,J=10.4Hz,3H),3.81(m,4H),3.41(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+518、520実測値518、520。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35-9.18(m,1H),7.91(brt,J=8.4Hz,1H),7.80-7.59(m,3H),7.28-7.17(m,1H),6.65(brs,1H),6.23(brs,1H),4.01(brd,J=10.4Hz,3H),3.81(m,4H),3.41(m,4H)。
化合物19d(7g,32.7mmol,1eq.)をオルトギ酸トリエチル(71.3g,481mmol,80mL,14.7eq.)に溶解し、続いてメルドラム酸(12.5g,86.7mmol,2.65eq.)を添加した。温度を145℃に上げて3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物21aを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.39(brd,J=13.6Hz,1H),8.72(d,J=13.6Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),6.79-6.74(m,1H),3.81-3.67(m,4H),3.14-3.00(m,4H),1.68(s,6H)。
化合物21a(8g,21.7mmol,1eq.)とジフェニルエーテル(107g,629mmol,100mL,28.94eq.)を240℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、イソプロピルエーテルで希釈して濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物21bを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.44(brd,J=4.0Hz,1H),7.66(dd,J=6.0,7.2Hz,1H),6.75(dd,J=6.8,14.0Hz,1H),5.87(d,J=8.0Hz,1H),3.80-3.67(m,4H),3.26-3.05(m,4H)。
化合物21b(5.45g,20.5mmol,1eq.)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解した後、三臭化リン(8.31g,30.7mmol,1.5eq.)をゆっくり滴下し、混合物を25℃で0.5時間撹拌して反応させた。反応終了後、(200mL)飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、
有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。石油エーテルをスラリーにして化合物21cを得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+329、331実測値329、331。
化合物21c(1g,3.04mmol,1eq.),化合物3e(3.5g,11.2mmol,3.68eq.),1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(111mg,152μmol,0.05eq.)、炭酸ナトリウム(644mg,6.08mmol,2eq.)をジオキサン(30mL)と水(5mL)の混合溶媒に添加し、窒素保護下、95℃で3時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮し、水を添加して希釈、酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)。20g高速シリカゲルカラム、溶出剤0~100%酢酸エチル/石油エーテル流速35mL/min)により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD-3 50x4.6mm I.D.,3μm)移動相:\[40%の(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:35℃。溶出時間:2.5分)分離により化合物21(保持時間:0.806分)と化合物22(保持時間:1.224分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+517、519実測値517、519。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(brs,1H),7.79(brs,1H),7.75-7.60(m,1H),7.56(brd,J=8.8Hz,1H),7.38(brs,2H),7.21(brs,1H),6.60(brs,1H),6.21(brs,1H),4.01(brd,J=6.4Hz,3H),3.87-3.70(m,4H),3.37-3.20(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+517、519実測値517、519。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.92-9.03(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.73-7.60(m,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.20(dd,J=5.2,9.6Hz,1H),6.63-6.57(m,1H),6.21(brd,J=3.6Hz,1H),4.01(d,J=7.6Hz,3H),3.83-3.73(m,4H),3.33-3.22(m,4H)。
化合物21c(100mg,304μmol,1eq.),化合物17a(351mg,1.18mmol,3.9eq.),1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(17.8mg,24.3μmol,0.08eq.),炭酸ナトリウム(96.6mg,911μmol,3eq.)をジオキサン(5mL)と水(1mL)の混合溶媒に添加し、窒素保護下、95℃で3時間反応させ、反応終了後、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(分離カラム:Xtimate C18
150x25mm,5μm。 移動相:\[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]。B%:42%-62%,7min)により精製し、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(クロマトグラフィーカラム:Chiralpak IG-3 50x4.6mm I.D.,3μm)。移動相:\[40%の(0.05%ジエチルアミンを含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:35℃。溶出時間:3分)分離により化合物23(保持時間:0.926分)と化合物24(保持時間:1.512分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+501、503実測値501、503。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.99(d,J=4.0Hz,1H),8.43(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),8.35(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.81(t,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),6.45(brs,1H),6.21(d,J=4.4Hz,1H),3.76-3.82(m,4H),3.30-3.25(m,4H),2.74-2.67(m,3H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+501、503実測値501、503。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.98(d,J=4.0Hz,1H),8.48-8.29(m,2H),7.81(t,J=8.8Hz,1H),7.52(brd,J=9.2Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),6.44(brs,1H),6.21(brs,1H),3.83-3.73(m,4H),3.33-3.23(m,4H),2.75-2.67(m,3H)。
化合物15a(500mg、2.25mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解し、続いて25b(1.45g、4.89mmol、2.17eq)を反応に添加した。混合物を80℃で40分間撹拌した。反応終了後、ゆっくりと水(50.0mL)に注ぎ、濾過し、25cを得た。
ステップ2
化合物25c(496mg,2.00mmol,1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)に添加し、続いてマロノニトリル(230mg,2.40mmol,1.2eq)及びトリエチルアミン(243mg,2.40mmol,334μL,1.2eq)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.00mL)を滴下し、混合物を60℃で0.6時間撹拌し、冷たい0.2モルの希塩酸(11.0mL)に注ぎ、濾過し、得られた濾過ケーキを減圧下で濃縮した後、8モルの水酸化カリウム溶液(11.1mL)に添加し、120℃で40時間撹拌した。反応終了後、12モルの塩酸で中性に中和し、濾過し乾燥して化合物25dを得た。
ステップ3
化合物25d(500mg,2.04mmol,1eq)をオキシ塩化リン(4.95g,32.3mmol,3mL)に溶解し、混合物を125℃で12時間反応させた。その後、オキシ塩化リンを減圧下で濃縮し、得られた固体混合物を水(10.0mL)に添加し、混合物を125℃で4時間反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム溶液1モルを滴下して中性に中和し、濾過して化合物25eを得た。
ステップ4
化合物25e(50mg、0.177mmol)を濃塩酸(510mg、4.76mmol)に溶解し、反応液を65℃で反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、乾燥して化合物25fを得た。
ステップ5
化合物25f(40mg,151μmol,1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解し、続いて酸化銀(37.4mg,302μmol,5.00μL,2eq),ヨウ化メチル(0.4g,2.82mmol,175μL,18.7eq),炭酸カリウム(41.8mg,302μmol,2eq)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.6mg,453μmol,78.9μL,3eq)を添加し、混合物を60℃で12時間反応させた。続いてヨウ化メチル(2.19g、15.4mmol、961μL,102eq)を補充し、1時間反応を継続した。反応終了後、得られた固体混合物を水(30.0mL)に添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物25gを得た。
ステップ6
化合物25g(374mg、1.20mmol、5eq)、化合物3e(40mg、144μmol,0.6eq)を無水ジオキサン(2.5mL)及び水(0.5mL)に添加し、続いて炭酸ナトリウム(50.7mg,478μmol,2eq)及び1,1-ビス(ジフェニルリン)ジメチルフェライト塩化パラジウム(14.0mg,19.1μmol,0.08eq)を添加し、窒素保護下、90℃で1時間反応させ、反応終了後、ジオキサンの大部分を減圧下で濃縮し、水(20.0mL)を添加して希釈した後、酢酸エチル(50.0mL*3)で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル:酢酸エチル)で精製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(クロマトグラフィーカラム:YMC CHIRAL,Amylose-C(250mm*30mm,5μm)にかけた。移動相:\[45%の(0.1%アンモニア水を含む)エタノール二酸化炭素溶液]。流速:1分あたり4ミリリットル。カラム温度:35℃。溶出時間:4分)分離により化合物25(保持時間:0.729分)と化合物26(保持時間:2.168分)を得た。
MS-ESI計算値\[M+H]+511、513実測値511、513。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.20(brd,J=8.0Hz,1H),7.06(brs,1H),6.91(brs,1H),6.85(s,1H),6.58(d,J=5.2Hz,1H),6.36-6.32(m,1H),6.19(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.77(brs,4H),3.65(s,3H),3.36-3.33(m,4H)。
MS-ESI計算値\[M+H]+511、513実測値511、513。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.20(brd,J=8.0Hz,1H),7.07(brs,1H),6.91(brs,1H),6.85(s,1H),6.59(d,J=5.2Hz,1H),6.36-6.34(m,1H),6.19(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.77(brs,4H),3.65(s,3H),3.34(brs,4H)。
本実験はEurofins Pharma Discovery Service,Reaction Biology Corp.(RBC)で行った。
ヒト由来DNA-PK。Mg/ATP。GST-cMyc-p53。EDTA。Ser15抗体。ATP:10μM。ビオチン化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸。GSTタグのGRP1 PHドメイン。ストレプトアビジン別フィコシアニン。ユーロピウム標識のGSTモノクローナル抗体。
DNA-PK(h)を、50nMgST-cMyc-p53及びMg/ATP(必要な濃度)を含む測定緩衝液中でインキュベートした。反応は、Mg/ATP混合物の添加によって開始された。室温で30分間インキュベートした後、EDTAを含む終止溶液を添加して反応を終了させた。最後に、検出緩衝液(標識を含む抗GSTモノクローナル抗体と、リン酸化p53に対するユーロピウム標識の抗リン酸Ser15抗体)を添加した。続いて時間分解蛍光モードでプレートを読み、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に従って均一時間分解蛍光(HTRF)信号を測定した。
を測定した。
注:
「ND」は、IC50が検出されていないことを示す。
「-」は検出されていないことを示す。
1.実験方法
被験化合物を10%DMSO/50%PEG400/40%水と混合し、渦巻き超音波により、0.2mg/mL又は0.4mg/mLのほぼ清澄溶液を調製し、微細孔濾過膜で濾過して使用に備えた。18~20グラムのBalb/c雌性マウスを選択し、1又は2mg/kgの用量で候補化合物溶液を静脈内投与した。被験化合物を10%DMSO/50%PEG400/40%水と混合し、渦巻き超音波により、0.2mg/mL又は1mg/mLのほぼ清澄溶液を調製し、微細孔濾過膜で濾過して使用に備えた。18~20グラムのBalb/c雌性マウスを選択し、2又は10mg/kgの用量で候補化合物溶液を経口投与した。一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国Pharsight社)を用いて薬物パラメータを計算した。
C0:静脈注射後の瞬時の必要濃度。Cmax:投与後の血中濃度最高値。Tmax:投与後のピーク濃度到達に必要な時間。T1/2:血中濃度が半分に下がるまでの時間。Vdss:見かけ分布容積とは、薬物が体内で動的平衡に達したときの体内薬物量と血中薬物濃度の割合定数を指す。Cl:クリアランスとは、単位時間当たり体内からクリアランスされた薬物の見かけ分布容積数を指す。Tlast:最後の検出点の時間。AUC0-last:薬時曲線下面積とは、血中濃度曲線が時間軸に囲まれた面積を指す。Bioavailability:薬物が血液循環に吸収される速度と程度の尺度であり、薬物吸収の程度を評価する重要な指標である。
試験結果は表2~表6に示す。
実験目的:ヒト小細胞肺がんNCI-H69細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルに対する測定対象化合物の体内薬効学の研究
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6-8週齢、体重15-22グラム。サプライヤー:上海霊暢生物科技有限公司(霊暢、上海)
実験方法とステップ:
3.1細胞培養
ヒト小細胞肺がんNCI-H69細胞(ATCC、品番:HTB-119及びECACC-95111733)体外懸濁培養、培養条件はRPMI-1640培地に10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン及び100μg/mLペニシリンを添加し、37℃、5%CO2インキュベータ培養。週に2回通常の世代交代を行った。細胞飽和度が80%~90%であり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種した。
0.2mL(10×106個)のNCI-H69細胞(マトリゲル添加、体積比率1:1)をマウスの右背に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約110~120mm3に達した時に群投与を開始した。
被験化合物は、10%DMSO+50%ポリエチレングリコール400+40%水を溶媒として5mg/mLの清澄溶液に調製した。
実験指標は腫瘍の成長が抑制され、遅延又は治癒されたかどうかを考察することである。腫瘍の直径を週に2回カーソルスケールで測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2,ここでaとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
3.5統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値及び標準誤り(SEM)を含む。治療群は、試験終了時に投与後21日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づいて群間差異を統計学的に分析評価した。両群間の比較はT-testで分析し、三群又は複数群間の比較はone-way ANOVAで分析し、F値に有意差があれば、Games-Howell法を用いて検査した。F値に有意差がなければ、Dunnet(2-sided)法を用いて分析した。SPSS17.0を用いて全てのデータ分析を行った。p<0.05で有意差が認められた。
1)溶媒群と比較して、ヒト乳がんヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、M3814(40mg/kg、経口投与、1日1回)+エトキシド(10mg/kg、IP、3日間投与、4日間投与中止)、実施例2(40mg/kg、経口投与、1日1回)+エトキシド(10mg/kg、腹腔内投与、3日間投与、4日間投与中止)、実施例19(40mg/kg、経口、1日1回)+エトポシド(10mg/kg、IP、3日間投与、4日間投与中止)、及び実施例19(80mg/kg、経口、1日1回)+エトポシド(10mg/kg、IP、3日間投与、4日間投与)は、溶媒対照群と比較して有意差があり、TGIはそれぞれ74%、89%、64%、80%であった。各群の体重変化は、M3814(40mg/kg、-16.00%)、実施例2(40mg/kg、-16.66%)、実施例19(40mg/kg、-5.88%)、及び実施例19(80mg/kg、0.13%)であった。実施例19は、顕著な腫瘍抑制効果及びより高い安全性を有する。
実験目的:本試験はヒト頭頚がんFaDu細胞皮下異種移植腫瘍ヌードマウスモデルを用いて被験化合物の抗腫瘍作用を評価する
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6-8週齢、体重17-23グラム。サプライヤー:上海西普爾-必凱実験動物有限公司
実験方法とステップ:
4.1細胞培養
ヒト頭頚がんFaDu細胞(ATCC、マナサス、バージニア州、品番:HTB-43)、体外単層培養、培養条件はEMEM培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリンと100μg/mLペニシリンを添加し、37℃、5%CO2インキュベータ培養。1週間に2回インスリン-EDTAを用いて通常の消化処理継代を行った。
各マウスは右背位置に0.1mL(5×106)FaDu細胞を皮下接種し、腫瘍の平均体積が約106mm3に達した場合、ランダムにグループ化し、投与を開始した。
被験化合物は、10%DMSO+50%ポリエチレングリコール400+40%水を溶媒として5mg/mLの清澄溶液に調製した。3日ごとに調製した。
実験指標は腫瘍の成長が抑制され、遅延又は治癒されたかどうかを考察することである。腫瘍の直径を週に2回カーソルスケールで測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2,ここでaとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
4.5統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値及び標準誤り(SEM)を含む。治療群は、試験終了時に投与後21日目に最良の治療効果を示したため、このデータに基づいて群間差異を統計学的に分析評価した。両群間の比較はT-testで分析し、三群又は複数群間の比較はone-way ANOVAで分析し、F値に有意差があれば、Games-Howell法を用いて検査した。F値に有意差がなければ、Dunnet(2-sided)法を用いて分析した。SPSS17.0を用いて全てのデータ分析を行った。p<0.05で有意差が認められた。
1)本実験では、ヒト頭頚がんFaDu細胞異種移植腫瘍モデルにおける実施例19の化合物の薬効を評価し、溶媒群を参照した。投与21日間、放射線治療群(2Gy、放射線治療5日間、2日間停止)、M3814(50mg/kg、経口投与、1日1回)+放射線治療群(2Gy、放射線治療5日間、2日間停止)、実施例19(25mg/kg、経口投与、1日1回)+放射線治療群(2Gy、放射線治療5日間、2日間停止)及び実施例19(50mg/kg、経口投与、1日1回)+放射線治療群(2Gy、放射線治療5日間、2日間停止)のT/C値はそれぞれ4.35%、0.24%、0.08%及び0.08%であり、TGIはそれぞれ103.91%、108.46%、108.61%及び108.64%であり、いずれも腫瘍成長を著しく抑制する作用があり、溶媒対照群と比較していずれもp<0.001であった。M3814(50mg/kg、経口、1日1回)及び実施例19(50mg/kg、経口、1日1回)のT/C値はそれぞれ99.60%と114.35%、TGIはそれぞれ-0.43%と-15.37%であり、溶媒対照群と比較してp=1.000と0.990であり、有意な腫瘍抑制作用は認められなかった。
Claims (12)
- 式(I)で示される化合物、その(R)-異性体、(S)-異性体又はその薬学的に許容される塩。
TはCH、CR3又はNであり、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5はそれぞれ独立してN又はCR4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R3は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRaで置換され、
R4は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRbで置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2であり、
ここで、TがCHであり、R2がFである場合、R1はF、Cl、Br、I、OH、又はNH2である。) - R1及びR2はそれぞれ独立してH、Cl又はFであり、
あるいは、R3はF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基であり、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRaで置換され、
あるいは、R4は独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル基又はC1-3アルコキシ基であり、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は、任意選択的に1、2又は3個のRbで置換され、
あるいは、TはCH、N、C(NH2)、C(OCH3)、又はC(CHF2)であり、
あるいは、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5はそれぞれ独立してN、CH、C(OCH3)又はC(CH3)であり、
あるいは、
- R3は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3又はOCH3であり、前記CH3、CH2CH3及びOCH3は、任意選択的に1、2又は3個のRaで置換される、請求項2に記載の化合物、その(R)-異性体、(S)-異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R3はF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3又はOCH3である、請求項3に記載の化合物、その(R)-異性体、(S)-異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3又はOCH3である、請求項2に記載の化合物、その(R)-異性体、(S)-異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分としての治療有効量の請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその(R)-異性体、(S)-異性体、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- DNA-PK関連疾患を治療するために使用される請求項11に記載の医薬組成物であって、前記DNA-PK関連は腫瘍から選択される、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910568738 | 2019-06-27 | ||
CN201910568738.0 | 2019-06-27 | ||
CN202010076183.0 | 2020-01-23 | ||
CN202010076183 | 2020-01-23 | ||
CN202010209372.0 | 2020-03-23 | ||
CN202010209372 | 2020-03-23 | ||
PCT/CN2020/098198 WO2020259613A1 (zh) | 2019-06-27 | 2020-06-24 | 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022540360A JP2022540360A (ja) | 2022-09-15 |
JP7313492B2 true JP7313492B2 (ja) | 2023-07-24 |
Family
ID=74059859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021577645A Active JP7313492B2 (ja) | 2019-06-27 | 2020-06-24 | Dna-pk阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220267310A1 (ja) |
EP (1) | EP3992189A4 (ja) |
JP (1) | JP7313492B2 (ja) |
KR (1) | KR20220027183A (ja) |
CN (1) | CN114072396B (ja) |
WO (1) | WO2020259613A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022143671A1 (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-07 | 南京明德新药研发有限公司 | 吗啉取代的苯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016522190A (ja) | 2013-05-11 | 2016-07-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | アリールキナゾリン |
WO2018114776A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Merck Patent Gmbh | Combination of a protein kinase inhibitor and an additional chemotherapeutic agent |
WO2018178129A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol |
WO2018178134A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation |
WO2018178040A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
WO2018178133A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Solid form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)methanol |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111909144A (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 喹唑啉类dna-pk抑制剂 |
-
2020
- 2020-06-24 US US17/622,522 patent/US20220267310A1/en active Pending
- 2020-06-24 WO PCT/CN2020/098198 patent/WO2020259613A1/zh unknown
- 2020-06-24 CN CN202080045905.4A patent/CN114072396B/zh active Active
- 2020-06-24 EP EP20831428.6A patent/EP3992189A4/en active Pending
- 2020-06-24 KR KR1020227002871A patent/KR20220027183A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-06-24 JP JP2021577645A patent/JP7313492B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016522190A (ja) | 2013-05-11 | 2016-07-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | アリールキナゾリン |
WO2018114776A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Merck Patent Gmbh | Combination of a protein kinase inhibitor and an additional chemotherapeutic agent |
WO2018178129A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol |
WO2018178134A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation |
WO2018178040A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
WO2018178133A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Solid form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)methanol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114072396B (zh) | 2024-02-02 |
EP3992189A1 (en) | 2022-05-04 |
US20220267310A1 (en) | 2022-08-25 |
CN114072396A (zh) | 2022-02-18 |
JP2022540360A (ja) | 2022-09-15 |
EP3992189A4 (en) | 2022-12-07 |
WO2020259613A1 (zh) | 2020-12-30 |
KR20220027183A (ko) | 2022-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210198277A1 (en) | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds | |
EP3555070B1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
WO2022109182A9 (en) | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds | |
JP7046940B2 (ja) | 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物 | |
TW202304911A (zh) | 吡啶醯胺類化合物 | |
JP7290651B2 (ja) | Atr阻害剤及びその応用 | |
TW201823249A (zh) | Menin-mll相互作用之稠合二環抑制劑 | |
JP7260718B2 (ja) | ジアザインドール誘導体及びそのChk1阻害剤としての使用 | |
US20200317642A1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and derivatives thereof | |
JP7418051B2 (ja) | フルオロピロロピリジン系化合物及びその使用 | |
JP2021500334A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
US20220274961A1 (en) | Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors | |
WO2023160572A1 (zh) | 吡唑类衍生物、药物组合物及应用 | |
JP7313492B2 (ja) | Dna-pk阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体 | |
CN113045569B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
AU2020386189B2 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
BR112020026337A2 (pt) | Compostos tricíclicos | |
WO2024051727A1 (zh) | 吡唑类衍生物、药物组合物及应用 | |
CN115819418B (zh) | Plk1激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN116425770A (zh) | 作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物 | |
US8343977B2 (en) | Substituted triazolo-pyrimidine compounds | |
CN114907387B (zh) | 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN111909147B (zh) | Dna-pk抑制剂 | |
CN112300132A (zh) | 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂 | |
WO2022070071A1 (en) | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230531 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230613 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230711 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7313492 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |