JP7290651B2 - Ａｔｒ阻害剤及びその応用 - Google Patents

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Description

本願は、２０１８年２月７日出願の第ＣＮ２０１８１０１２４４９４．２号、及び２０１８年１１月１５日出願の第ＣＮ２０１８１１３６１５１２．５号の優先権を主張するものである。
本発明は、ＡＴＲ阻害剤としての一群の化合物、及びＡＴＲ阻害剤としての薬物の製造におけるその応用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調及びＲＡＤ－３関連プロテインキナーゼ）は、ＰＩＫＫｓ（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ－関連キナーゼ）ファミリーに属し、ＤＮＡの損傷修復に関与して遺伝子の安定性を維持する。ＡＴＲプロテインキナーゼは、ＤＮＡの損傷、複製ストレス及び細胞周期の妨害に対して相乗的応答を生じる。ＡＴＲ及びＡＴＭは、いずれもセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＰＩＫＫファミリーに属し、それらは、細胞周期及びＤＮＡの損傷修復の共通組成部分であり、それら以外、Ｃｈｋｌ、ＢＲＣＡｌ、ｐ５３をさらに含む。ＡＴＲは、主にＤＮＡ複製ストレス（複製フォーク停止）、一本鎖切断の修復を担当する。
ＤＮＡ二本鎖切断において切除又は複製フォーク停止が発生すると、ＡＴＲは、ＤＮＡ一本鎖構造によって活性化される。ＤＮＡポリメラーゼがＤＮＡ複製過程に留まり、複製ヘリカーゼがＤＮＡ複製フォークの先端で巻き戻し続けて、長い一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の生成を招き、その後、一本鎖ＤＮＡがＲＰＡ（複製プロテインＡ）と結合する。複製ストレス又はＤＮＡ損傷の場合に、ＲＰＡによってリクルートされたＡＴＲ／ＡＴＲは、タンパク質の複合体を損傷部位に作用させ、ＲＰＡ－一本鎖ＤＮＡ複合体は、ＲＡＤ１７／ｒｆｃ２－５複合体を活性化して損傷部位に結合させ、ＤＮＡ－ｓｓＤＮＡ接合部でＲａｄ９－ＨＵＳ１－ＲＡＤ１（９－１－１）ヘテロ三量体を活性化し、逆に９－１－１は、ＡＴＲを活性化するためにＴｏｐＢＰ１をリクルートする。ＡＴＲが活性化されると、ＡＴＲは、下流標的によってＤＮＡの修復、安定化を促進し、そして停止した複製フォークを再開し、一時的な細胞周期停止を再活性化する。これらの機能は、ＡＴＲが下流標的Ｃｈｋ１を媒介することで実現されている。ＡＴＲは、Ｓ期にＤＮＡ損傷細胞周期チェックポイントの役割を果たしている。それは、Ｃｈｋ１によりＣＤＣ２５Ａの分解を媒介することにより、ＤＮＡの複製過程を遅延させ、複製フォークの修復に時間を提供する。ＡＴＲもＧ２／Ｍ細胞周期チェックポイントの主要な調節者であり、ＤＮＡ複製が完了するか又はＤＮＡが損傷される前に、細胞が有糸分裂に早期に入ることを阻止する。このようなＡＴＲに依存するＧ２／Ｍ細胞周期停止は、主に以下の２つのメカニズムによって媒介される。１．ＣＤＣ２５Ａの分解。２．Ｃｈｋ１によりＣｄｃ２５Ｃをリン酸化して１４－３－タンパク質に結合させること。Ｃｄｃ２５Ｃと１４－３－３タンパク質との結合は、細胞核からのＣｄｃ２５Ｃの輸送及び細胞質の隔離を促進することにより、Ｃｄｃ２５Ｃが核Ｃｄｃ２を脱リン酸化して活性化する能力を抑制し、さらに有糸分裂に入ることを阻止する。
ＡＴＲ遺伝子の突然変異は、極めてまれであり、少数のＳｅｃｋｅｌ症候群患者のみにＡＴＲ遺伝子の突然変異があり、その特徴は発育遅延と小頭症である。ＡＴＲ関連経路の中断は、ゲノムの不安定を招く一方、ＡＴＲタンパク質は多くの癌化学療法によって活性化される。また、ＡＴＲ遺伝子の重複は、横紋筋肉腫の危険因子として記述されている。
ＡＴＲは、細胞の自己複製に不可欠であり、そして複製開始点を調節し、損傷した複製フォークを修復するためにＳ期に活性化される。複製フォークが損傷すると、プラチナ系とヒドロキシウレア系抗癌剤に対する癌細胞の感度を増加させ、癌細胞の薬剤耐性を低下させることができる。したがって、ＡＴＲの阻害は、将来の癌治療において有効な方法となる可能性がある。
ＷＯ２０１１１５４７３７号の特許には、ＡＺＤ６７３８が開示されており、ＡＴＲ阻害剤としては、具体的構造は、次のとおりである。
Figure 0007290651000001
国際公開第２０１１１５４７３７号
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007290651000002
 ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５～６員ヘテロアリール基は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び－Ｏ－ＣＨ３から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ３、
Figure 0007290651000003
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｅｔ及び－ＣＨ２－ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
Figure 0007290651000004
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000005
 は、
Figure 0007290651000006
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000007
 は、
Figure 0007290651000008
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000009
 は、
Figure 0007290651000010
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000011
 は、
Figure 0007290651000012
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
Figure 0007290651000013
 ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５～６員ヘテロアリール基は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び－Ｏ－ＣＨ３から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ３、
Figure 0007290651000014
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び－ＣＨ２－ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
Figure 0007290651000015
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000016
 は、
Figure 0007290651000017
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000018
 は、
Figure 0007290651000019
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000020
 は、
Figure 0007290651000021
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000022
 は、
Figure 0007290651000023
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
Figure 0007290651000024
 ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲ’で置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５～６員ヘテロアリール基は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ及び－ＣＨ２ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基及びイミダゾリル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
Figure 0007290651000025
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000026
 は、
Figure 0007290651000027
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000028
 は、
Figure 0007290651000029
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000030
 は、
Figure 0007290651000031
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
Figure 0007290651000032
 は、
Figure 0007290651000033
 から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明の更なるいくつかの態様は、上記各変量の任意の組み合わせからなる。
本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007290651000034
 から選ばれ、
ただし、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007290651000035
 から選ばれ、
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、本明細書で定義された通りである。
本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
Figure 0007290651000036
Figure 0007290651000037
Figure 0007290651000038
本発明は、ＡＴＲ関連疾患を治療する薬物の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記応用は、前記薬物が、固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする。
新たなＡＴＲ阻害剤として、本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼに対して優れた阻害活性を有すると共に、動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示し、新たな抗腫瘍薬物になる潜在力がある。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。１つの特定の用語又は連語は、特に定義されない場合に、不確定的又は不明確であると考えられるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させるのに好適であり、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形をいうとして定義する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基により調製されたものを指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似する酸を含む有機酸塩と、その他、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩とを含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物から通常の化学的方法で合成することができる。通常の場合に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シスとトランス異性体、（－）－と（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－と（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ体混合物、及び他の混合物を含み、例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物であり、これらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「鏡像異性体」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じされるものを指す。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子が２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像体の関係にある立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を表し、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を表す。
別途に説明しない限り、
Figure 0007290651000039
本発明の化合物は、特定の形態で存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、異なる官能基異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを指す。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による相互変換、例えば、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの２つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」又は「鏡像異性体に富む」とは、１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又は鏡像異性体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「鏡像異性体過剰率」とは、２つの異性体又は２つの鏡像異性体の間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が９０％で、もう１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像異性体の過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常技術により製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得ようとする場合には、不斉合成又はキラル補助剤による誘導作用によって製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて所望の純粋な鏡像異性体が提供される。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に本分野で公知の通常の方法でジアステレオマーの分割を行い、回収して純粋な鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体とジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然比率の原子同位元素を含有してもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は、通常の水素と炭素からなる結合よりも強く、重水素化されない薬物と比べ、重水素化薬物は、毒性と副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生物半減期を延長させるなどの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素で構成された変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意」又は「任意に」とは、後記の事件又は状況が出現する可能性があるが、必ずしも出現するわけではないことを意味し、かつ当該記述は、前記事件又は状況が発生する場合及び前記事項又は状況が発生しない場合を含む。
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことを指し、特定の原子の原子価状態が正常で、かつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキシ基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキシ基置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は、化学的に安定して実現できれば任意であってよい。
任意の変量（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造中に１回以上現れる場合、いずれの場合において独立に定義される。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は、多くとも２個のＲで任意に置換されてよく、かついずれの場合においてもＲが独立に選択される。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生じる場合に限り許容される。
１つの連結基の数が０である場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの１つの変量が単結合から選ばれる場合、これが連結している２つの基が直接連結していることを意味し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造が実際にＡ－Ｚであることを表す。
１つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸが空いている場合、当該構造が実際にＡ－であることを表す。挙げられた置換基において、どの原子を介して置換された基に連結しているかを明記しない場合、このような置換基は、その任意の原子によって結合してもよく、例えば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換された基に連結してもよい。
挙げられた連結基に対して、その連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
Figure 0007290651000040
 における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取り順序と
同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0007290651000041
 を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0007290651000042
 を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生じる場合に限り許容される。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。
別途に定義しない限り、「環」は、置換されるか又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環又は架橋環などの二環又は多環系も含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５～７員環」とは、環状に並ぶ５～７個の原子を指す。別途に定義しない限り、当該環は、任意に１～３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５～７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基を含み、一方、用語「５～７員のヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、さらに少なくとも１つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
別途に定義しない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、いくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１－１２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１－６アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１－３アルキル基である。それは、単置換（例えば－ＣＨ２Ｆ）又は多置換されたもの（例えば－ＣＦ３）であってもよく、１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキル基は、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、また１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基は、Ｃ１－２及びＣ２－３アルキル基などを含み、また１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、「アルケニル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を含む炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は、当該基の任意の位置に位置してもよい。いくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２－８アルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２－６アルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２－４アルケニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。アルケニル基の実例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「アルキニル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を含む炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は、当該基の任意の位置に位置してもよい。いくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２－８アルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２－６アルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２－４アルキニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。アルキニル基の実例としては、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１－６ヘテロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１－３ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の実例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続することができ、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３がある。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニル基はＣ２－６ヘテロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニル基はＣ２－４ヘテロアルケニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルケニル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルケニル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルケニルオキシ基」、「アルケニルアミノ基」及び「アルケニルチオ基」は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルケニル基を指す。ヘテロアルケニル基の実例としては、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＯＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続してもよく、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－ＮＨ－ＯＣＨ３である。
特別に定義しない限り、用語「ヘテロアルキニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキニル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニル基はＣ２－６ヘテロアルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニル基はＣ２－４ヘテロアルキニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキニル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルキニル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルキニルオキシ基」、「アルキニルアミノ基」及び「アルキニルチオ基」は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルキニル基を指す。ヘテロアルキニル基の実例としては、
Figure 0007290651000043
 を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続することができ、例えば、
Figure 0007290651000044
 がある。
別途に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルキル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ３－８シクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ３－６シクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ５－６シクロアルキル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。このようなシクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は、単環及び二環系の３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価のものであってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、「シクロアルケニル基」は、任意の位置に１つ又は複数の不飽和の炭素－炭素二重結合が含まれる、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルケニル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、このような系の任意の環はいずれも非芳香性である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ３－８シクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ３－６シクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ５－６シクロアルケニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルケニル基の実例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「シクロアルキニル基」は、任意の位置に１つ又は複数の炭素－炭素三重結合が含まれる、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルキニル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルキル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は４～６員ヘテロシクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は５～６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラン基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基及び３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基及び２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジン基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジン基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基又はオキサシクロヘプタン基を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルケニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルケニル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、このような系の任意の環はいずれも非芳香性である。また、当該「ヘテロシクロアルケニル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルケニル基は４～６員ヘテロシクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルケニル基は５～６員ヘテロシクロアルケニル基である。ヘテロシクロアルケニル基の実例としては、
Figure 0007290651000045
 を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルキニル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキニル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキニル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は４～６員ヘテロシクロアルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は５～６員ヘテロシクロアルキニル基である。別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、その自身又はもう１つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基及び３－ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されないことを意味する。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」は、酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１－６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。いくつかの実施形態では、前記アルコキシ基はＣ１－３アルコキシ基であるアルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基及びＳ－ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結している、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルコキシ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１－６アルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、ペンチルオキシ基（ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシロキシ基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結している、１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基は、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１－３アルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「芳香環」と「アリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「芳香環」又は「アリール基」は、多不飽和炭素環系を表し、単環、二環又は多環系であってもよく、少なくとも１つの環が芳香族性であり、前記二環及び多環系における各環が縮環している。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよく、いくつかの実施形態では、前記アリール基はＣ６－１２アリール基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリール基はＣ６－１０アリール基である。アリール基の実例としては、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基及び２－ナフチル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。上記いずれかのアリール基環系の置換基は、本発明の前記許容される置換基から選ばれる。
別途に定義しない限り、本発明の用語「ヘテロ芳香環」と「ヘテロアリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「ヘテロアリール基」とは、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は芳香環）を指し、単環、二環又は三環系であってもよく、窒素原子は、置換でも非置換でもよく（即ちＮ又はＮＲで、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）、かつ任意に第四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５－１０員ヘテロアリール基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５－６員ヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基及び５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基及び３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾール基（５－ベンゾチアゾール基などを含む）、プリニル基、ベンズイミダゾリル基（２－ベンズイミダゾリル基などを含む）、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル基及び５－イソキノリニル基などを含む）、キノキサリン基（２－キノキサリン基及び５－キノキサリン基などを含む）、キノリル基（３－キノリル基及び６－キノリル基などを含む）、ピラジニル基、プリニル基、ベンゾオキサゾール基を含むが、これらに限定されない。上記いずれかのヘテロアリール基の環系の置換基は、本発明の前記許容される置換基から選ばれる。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５－６員ヘテロ芳香環」と「５－６員ヘテロアリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「５～６員ヘテロアリール基」は、５～６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。窒素原子は、任意に第四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。５－６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。前記５－６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５－６員ヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基及び５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基及び３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基を含むことを意味し、いくつかの実施形態では、前記アラルキル基はＣ６－１０アリール基－Ｃ１－４アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アラルキル基はＣ６－１０アリール基－Ｃ１－２アルキル基である。アラルキル基の実例としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ基」及び「アリールチオ基」は、アラルキル基における炭素原子（例えばメチル）が既に酸素又は硫黄原子によって置換された基をそれぞれ表し、いくつかの実施形態では、前記アリールオキシ基はＣ６－１０アリール基－Ｏ－Ｃ１－２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリールオキシ基はＣ６－１０アリール基－Ｃ１－２アルキル基－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオ基はＣ６－１０アリール基－Ｓ－Ｃ１－２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリールチオ基はＣ６－１０アリール基－Ｃ１－２アルキル基－Ｓ－である。アリールオキシ基及び「アリールチオ基の実例としては、フェノキシメチル基、３－（１－ナフトキシ）プロピル基、フェニルチオメチル基などを含むが、これらに限定さらない。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアラルキル基」は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合している基を含むことを意味し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキル基は５－８員ヘテロアリール基－Ｃ１－４アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキル基は５－６員ヘテロアリール基－Ｃ１－２アルキル基である。ヘテロアラルキル基の実例としては、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ基」及び「ヘテロアリールチオ基」は、ヘテロアラルキル基における炭素原子（例えばメチル）が既に酸素又は硫黄原子によって置換された基をそれぞれ表し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシ基は５－８ヘテロアリール基－Ｏ－Ｃ１－２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシ基は５－６ヘテロアリール基－Ｃ１－２アルキル基－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオ基は５－８ヘテロアリール基－Ｓ－Ｃ１－２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオ基は５－６ヘテロアリール基－Ｃ１－２アルキル基－Ｓ－である。ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリールチオ基の実例としては、ピロリルオキシメチル基、ピラゾリルオキシメチル基、２－ピリジルオキシメチル基、ピロリルチオメチル基、ピラゾリルチオメチル基、２－ピリジルチオメチル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれか１種の状況を含み、例えばＣ１－１２がＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２を含み、またｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えばＣ１－１２がＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２及びＣ9－１２を含み、同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば３～１２員環が３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、またｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、３－１２員環が３－６員環、３－９員環、５－６員環、５－７員環、６－７員環、６－８員環及び６－１０員環などを含む。
用語「脱離基」とは、別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのようなスルホン酸エステル基、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのようなアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基としては、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなようアシル基、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価な置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造でき、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、本明細書に列挙された特定の用途又は適応疾患を含むが、これらに限定されない様々な用途又は適応疾患を有することができる。
本発明で使用される溶媒は、市販品として入手可能である。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量又は等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔ－ブトキシカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。ＢｏＣ２Ｏは、ジ－ｔ－ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンイミドを表す。ｎ－Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
化合物は、人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアで命名され、市販の化合物は、サプライヤーによるカタログ名称を採用する。
ヒト結腸直腸癌ＬｏＶｏ細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスに本発明の化合物を投与した後の腫瘍増殖曲線である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を不利に限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態をも開示しているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の実施形態に対して様々な変更及び改良を行うのは当業者にとって自明である。
Figure 0007290651000046
合成経路：
Figure 0007290651000047
工程１、化合物Ａ１の合成
化合物Ａ１－１（６５ｇ、３３１．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１Ｌ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１２６．２９ｇ、４９７．３４ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１２．１３ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１３．８９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル１Ｌ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ａ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．４２（ｓ，１３Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
Figure 0007290651000048
合成経路：
Figure 0007290651000049
工程１、化合物Ｂ１－２の合成
化合物Ｂ１－１（９０ｇ、４５６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、６８５．１７ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７．７５ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）を加え、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７４．１７ｇ、９１３．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を２５℃で１５時間撹拌した。反応液をジクロロメタン５００ｍＬ（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、１：０）で精製して化合物Ｂ１－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物Ｂ１の合成
化合物Ｂ１－２（２５ｇ、７１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３６．１５ｇ、１４２．３６ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（５．２１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０．９６ｇ、２１３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル１Ｌ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｂ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．３２－１．３９（ｍ，１Ｈ）１．３３－１．３８（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｓ，１０Ｈ）６．９５－７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２－７．７８（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２－８．０４（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007290651000050
合成経路：
Figure 0007290651000051
工程１、化合物Ｃ１－３の合成
化合物Ｃ１－１（３．００ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．００ｍＬ）溶液にＣ１－２（７．６５ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ、８．５０ｍＬ）を室温で加え、１６０℃で窒素雰囲気下で８時間撹拌した。反応系を冷却してジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×５）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸（５ｍｌ）で溶解させ、沸騰した鉄粉（７．１６ｇ、１２８．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）溶液に滴下した。その後に反応液を４０分間還流させた。反応液を室温になるまで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを塩基性に調節し、その後にジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）で精製して化合物Ｃ１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ ６．５０（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６－７．００（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
工程２、化合物Ｃ１の合成
化合物Ｃ１－３（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１．７８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３４１．７１ｍｇ、４６７．００μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気で９０℃で１２時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その後に有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）で精製して化合物Ｃ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３４（ｓ，１２Ｈ）６．７４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）１１．１８（ｂＲｓ，１Ｈ）。
Figure 0007290651000052
合成経路：
Figure 0007290651000053
工程１、化合物Ｄ１－２の合成
化合物Ｄ１－１（２．００ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．１５ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ）を加え、－５℃で（Ｒ）－３－メチルモルホリンをゆっくりと滴下し、反応液を１５℃までゆっくりと昇温させて１５時間撹拌した。化合物を濃縮乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、５：１）で精製して化合物Ｄ１－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物Ｄ１の合成
化合物Ｄ１－２（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液にＡ１（１．６２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４２４．３５ｍｇ、６０４．５７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、９．０７ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、１：１）で精製して化合物Ｄ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000054
合成経路：
Figure 0007290651000055
工程１、化合物Ｅ１の合成
化合物Ｄ１－２（９．０３ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にＢ１（１４．５ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２．５５５ｇ、３．６４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、５４．６１ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６００ｍＬ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６００ｍＬ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１、４：３）で精製して化合物Ｅ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000056
合成経路：
Figure 0007290651000057
工程１、化合物Ｆ１の合成
化合物Ｄ１－２（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＣ１（５７８．８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７０．７３ｍｇ、１００．７６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．０２ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１、１：１）で精製して化合物Ｆ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000058
合成経路：
Figure 0007290651000059
工程１、化合物Ｇ１－２の合成
化合物Ｇ１－１（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液にＡ１（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（３５９．８２ｍｇ、５１２．６４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、７．６９ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｇ１－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物Ｇ１の合成
化合物Ｇ１－２（１．０９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５．９３ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６７１．３６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を２５℃で１５時間撹拌し、反応液をジクロロメタン９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｇ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000060
合成経路：
Figure 0007290651000061
工程１、化合物Ｈ１の合成
化合物Ｇ１－１（４８７．０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＢ１（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８７．６３ｍｇ、１２４．８５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．７５ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、５：１）で精製して化合物Ｈ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000062
合成経路：
Figure 0007290651000063
工程１、化合物Ｉ１の合成
化合物Ｇ１－１（４９３．０９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＣ１（０．６６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８８．７１ｍｇ、１２６．３９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．７９ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、５：１）で精製して化合物Ｉ１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000064
合成経路：
Figure 0007290651000065
工程１、化合物ＸＸ１－２の合成
化合物ＸＸ１－１（５００．００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）－３－メチルモルホリン（３０４．８７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４６．７４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）で精製して化合物ＸＸ１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．５６－３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８２－３．９６（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｂＲｄｄ，Ｊ＝６．５２，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２、化合物ＸＸ１の合成
化合物ＸＸ１－２（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に化合物Ｂ１（１．６９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９８．２３ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、６．３７ｍＬ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で９時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、１／１）で精製して化合物ＸＸ１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ） ３．４５－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６２－３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７１－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９２－３．９９（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007290651000066
合成経路：
Figure 0007290651000067
工程１、化合物ＸＸ２－１の合成
４－メトキシベンジルアルコール（１．１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３８６．８９ｍｇ、９．６７ ｍｍｏｌ、６０％）を摂氏零度で加え、０．５時間撹拌し、反応液にＤ１－２（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加えて窒素ガスで３回置換し、２０℃で１２時間加熱撹拌した後、水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＸＸ２－２の合成
化合物ＸＸ２－１（４．５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に１，４－ジメチルトリアゾール（１．８７ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（４５１．４６ｍｇ、６４３．２μｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムアセテート（２．０６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を封管中で１３０℃で１２時間加熱撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＸＸ２－３の合成
化合物ＸＸ２－２（０．８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（０．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を３０℃で１２時間加熱撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＸＸ２の合成
塩化ホスホリル（２０．３５ｇ、１３２．７２ｍｍｏｌ）に化合物ＸＸ２－３（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１時間撹拌し、反応液を摂氏零度で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ｐＨを９に調節し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000068
合成経路：
Figure 0007290651000069
工程１、化合物ＸＸ３の合成
化合物ＸＸ３－１（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．００ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）及び（１４．７２ ｍｇ， １２．７４ μｍｏｌ）１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．３ｇ、４１０．００μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で８時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000070
合成経路：
Figure 0007290651000071
工程１：化合物１の合成
化合物Ｄ１－２（３．７０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（３．３１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（５２３．３６ｍｇ、７４５．６４μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２２．３７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１１０℃で１５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000072
合成経路：
Figure 0007290651000073
工程１、化合物ＸＸ５の合成
対応する原料を使用する以外、中間体Ｄ１の実施例で化合物Ｄ１を合成する方法と同様である。化合物ＸＸ５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000074
合成経路：
Figure 0007290651000075
工程１、化合物ＸＸ６－２の合成
化合物ＸＸ６－１（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（８５６．０７ｍｇ、２１．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した後、０度まで冷却してヨウ化メチル（１１．４ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて（７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ６－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＸＸ６の合成
化合物ＸＸ６－２（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．７６ｍＬ）を０℃で加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した後に－７８℃まで冷却し、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（８１８．５２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で０．５時間撹拌した後、０度まで昇温させて１時間撹拌した。反応液を０～５℃で飽和食塩水でクエンチし、１モル濃度の塩酸でｐＨ＝６～７に調節し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：１２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000076
合成経路：
Figure 0007290651000077
工程１、化合物ＸＸ７－２の合成
化合物ＸＸ７－１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２３３．３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．０６ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、９０３．５１μＬ）及び濃度３０％の水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液を０℃でそれぞれ順次加え、反応液を０℃で３時間撹拌し、その後に２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（１３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２、化合物ＸＸ７－４の合成
化合物ＸＸ７－３（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にデス－マーチンペルヨージナン（２．６１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で８時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３、化合物ＸＸ７－５の合成
化合物ＸＸ７－４（０．５１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（７１２．４１ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．１４ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（４．５０ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１３時間撹拌し、有機溶媒を濾過して濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ７－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０８（ｂＲｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４、化合物ＸＸ７の合成
化合物ＸＸ７－５（０．５３５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＸＸ７－２（４３９．５４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７２５．７１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で４８時間撹拌した後に７０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応液を濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007290651000078
合成経路：
Figure 0007290651000079
工程１、化合物ＸＸ８－２の合成
化合物ＸＸ８－１（１０ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（７４４．９６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に二炭酸－ｔｅｒｔ－ブチル（２９．２８ｇ、１３４．１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応液を３０℃で３６時間撹拌した後に、氷水（１２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＸＸ８の合成
化合物ＸＸ８－２（６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．８３ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１０時間撹拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂＲｓ，１Ｈ），３．９９（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１８Ｈ），１．３１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007290651000080
合成経路：
Figure 0007290651000081
工程１、化合物ＸＸ９－２の合成
化合物ＸＸ９－１（６．２ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（１０ｍＬ）溶液に１，１－ジクロロアセトン（４．５７ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１４時間撹拌した後、濾過し、濾過ケーキをシクロヘキサン１００（ｍＬ）で洗浄し、固体を回転させて溶媒を除去して粗生成物の化合物ＸＸ９－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．８８（ｂＲｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
工程２、化合物ＸＸ９の合成
化合物シクロプロピルアミン（１．２５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１．０８ｇ、１０９．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した後、ＸＸ９－２（７．１１ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加え、反応液を３０℃まで昇温させて１６時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：１２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007290651000082
合成経路：
Figure 0007290651000083
工程１、化合物ＸＸ１０－２の合成
化合物ＸＸ１０－１（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．６１ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（５ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波で１８０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ１０－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２８．０Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＸＸ１０の合成
化合物ＸＸ１０－２（１．４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に二炭酸－ｔｅｒｔ－ブチル（４．０３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を０～５℃でゆっくりと加え、反応液を３０℃で５時間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２８．６Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１、化合物ＷＸ０１
Figure 0007290651000084
合成経路：
Figure 0007290651000085
工程１、化合物ＷＸ０１－２の合成
化合物Ａ１（３００．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に化合物ＸＸ１－１（３９８．７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５．１１ｍｇ、１６４．００μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２．４６ｍＬ）を室温で加え、その後に９０℃で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、６／１）で精製して化合物ＷＸ０１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．０３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）１１．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
工程２、化合物ＷＸ０１－３の合成
化合物ＷＸ０１－２（１００．００ｍｇ、３８０．０５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ホウ酸（４７．８６ｍｇ、３８０．０５μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．６８ｍｇ、３８．００μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、５７０．０８μＬ）を室温で加え、その後に９０℃で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物の化合物をシリカゲルプレートで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）化合物ＷＸ０１－３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０１の合成
化合物ＷＸ０１－３（７０．００ｍｇ、２２６．７１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４５．８６ｍｇ、４５３．４３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６．６８ｍｇ、３８．００μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２１．６２ｍｇ、４５．３４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２１．６０ｍｇ、６８０．１４μｍｏｌ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）で分離して化合物ＷＸ０１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．３１－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｂＲｓ，１Ｈ）３．７０－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．０４－４．１３（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂＲｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２、化合物ＷＸ０２
Figure 0007290651000086
合成経路：
Figure 0007290651000087
工程１、化合物ＷＸ０２の合成
化合物Ｄ１（０．０８ｇ、２４３．３１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（７５．９４ｍｇ、３６４．９７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１７．０８ｍｇ、２４．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３６４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．２８－３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｓ，４Ｈ）４．６８（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９８－７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２－７．５７（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２２－１１．３４（ｍ，１Ｈ）１１．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例３、化合物ＷＸ０３
Figure 0007290651000088
合成経路：
Figure 0007290651000089
工程１、化合物ＷＸ０３の合成
化合物Ｄ１（０．０８ｇ、２４３．３１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１，３－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（５４．０４ｍｇ、２４３．３１μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１７．０８ｍｇ、２４．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３６４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｓ，１Ｈ）２．２６－２．２７（ｍ，１Ｈ）３．２３－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．４８－３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．５４－４．８０（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６４－６．８５（ｍ，１Ｈ）６．６９－６．８３（ｍ，１Ｈ）６．７１－６．８２（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．９２－７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例４、化合物ＷＸ０４
Figure 0007290651000090
合成経路：
Figure 0007290651000091
工程１、化合物ＷＸ０４－１の合成
化合物Ｇ１（０．３ｇ、６９７．７７μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（１８８．７４ｍｇ、９０７．１０μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４８．９８ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．０５ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０４－２の合成
化合物ＷＸ０４－１（０．２０５ｇ、４３１．０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８７．５１ｍｇ、４３１．０５μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０４－３の合成
化合物ＷＸ０４－２（２１３．９０ｍｇ、４３５．１２μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２２０．０６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（５６２．３６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ０４の合成
化合物ＷＸ０４－３（０．３５ｇ、６６２．１０μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、９９３．１４μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌し、反応液を酢酸エチル４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９９，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５２－７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例５、化合物ＷＸ０５
Figure 0007290651000092
合成経路：
Figure 0007290651000093
工程１、化合物ＷＸ０５－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４－１を合成する方法と同様である。ＷＸ０５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０５－２の合成
化合物ＷＸ０５－１（０．１９３ｇ、３９４．１９μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８０．０３ｍｇ、３９４．１９μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０５－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４－３を合成する方法と同様である。ＷＸ０５－３粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ０５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ０５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．５９－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．０４，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｂＲｓ，１Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２９－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例６、化合物ＷＸ０６
Figure 0007290651000094
合成経路：
Figure 0007290651000095
工程１、化合物ＷＸ０６－１の合成
化合物Ｈ１（２００．４６ｍｇ、４６５．１８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（１２５．８２ｍｇ、６０４．７３μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１６．３３ｍｇ、２３．２６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、６９７．７７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０６－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０６－２の合成
化合物ＷＸ０６－１（０．２１ｇ、４４０．６５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８９．４６ｍｇ、４４０．６５μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０６－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０６－３の合成
化合物ＷＸ０６－２（２２６．４５ｍｇ、４５９．７４μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２３２．５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（５９４．１７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０６－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ０６の合成
化合物ＷＸ０６－３（０．３３０ｇ、６２３．１０μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、９３４．６５μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌し、反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．３７－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７８－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．９１（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂＲｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５－６．８８（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９８－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．８４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例７、化合物ＷＸ０７
Figure 0007290651000096
合成経路：
Figure 0007290651000097
工程１、化合物ＷＸ０７－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－１を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０７－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－２を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７－２粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０７－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－３を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７－３粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ０７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ０７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）９．０９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例８、化合物ＷＸ０８
Figure 0007290651000098
合成経路：
Figure 0007290651000099
工程１、化合物ＷＸ０８－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－１を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０８－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－２を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８－２粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０８－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６－３を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８－３粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ０８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ０８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．２９（ｂＲｓ，３Ｈ）１．３９（ｂＲｓ，３Ｈ）３．３２（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．５９－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｂＲｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｂＲｓ，３Ｈ）６．６６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３２－７．７４（ｍ，３Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）９．８３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例９、化合物ＷＸ０９
Figure 0007290651000100
合成経路：
Figure 0007290651000101
工程１、化合物ＷＸ０９－１の合成
化合物Ｉ１（０．１ｇ、３４０．４３μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（９２．０８ｍｇ、４４２．５６μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１．９５ｍｇ、１７．０２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、５１０．６４μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０９－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ０９－２の合成
化合物ＷＸ０９－１（１０２ｍｇ、３００．５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（６１．０２ｍｇ、３００．５４μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０９－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ０９の合成
化合物ＷＸ０９－２（２０６ｍｇ、５７９．６５μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２９３．１５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（７４９．１４ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１０、化合物ＷＸ１０
Figure 0007290651000102
合成経路：
Figure 0007290651000103
工程１、化合物ＷＸ１０－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９－１を合成する方法と同様である。ＷＸ１０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１０－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９－２を合成する方法と同様である。ＷＸ１０－２粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ１０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１１、化合物ＷＸ１１
Figure 0007290651000104
合成経路：
Figure 0007290651000105
工程１、化合物ＷＸ１１－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９－１を合成する方法と同様である。ＷＸ１１－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１１－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９－２を合成する方法と同様である。ＷＸ１１－２粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ１１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ）３．６４－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．９０（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１２、化合物ＷＸ１２
Figure 0007290651000106
合成経路：
Figure 0007290651000107
工程１、化合物ＷＸ１２－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４－１を合成する方法と同様である。ＷＸ１２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１２－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４－２を合成する方法と同様である。黄色いＷＸ１２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ１２－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４－３を合成する方法と同様である。ＷＸ１２－３粗生成物を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ１２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４１－１．４５（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９２，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．７４－４．８６（ｍ，２Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｓ，２Ｈ）７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１３、化合物ＷＸ１３
Figure 0007290651000108
合成経路：
Figure 0007290651000109
工程１、化合物ＷＸ１３の合成
化合物Ｄ１（０．０７５ｇ、２２８．１１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１，４－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（７５．９９ｍｇ、３４２．１７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８．０１ｍｇ、１１．４１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３４２．１７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２０（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．３４（ｓ，１Ｈ）４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４１－６．５６（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５０－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ）８．２５－８．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４、化合物ＷＸ１４
Figure 0007290651000110
合成経路：
Figure 0007290651000111
工程１、化合物ＷＸ１４の合成
化合物Ｄ１（０．０７５ｇ、２２８．１１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－エチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（７５．９９ｍｇ、３４２．１７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８．０１ｍｇ、１１．４１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３４２．１７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１５、化合物ＷＸ１５
Figure 0007290651000112
合成経路：
Figure 0007290651000113
工程１、化合物ＷＸ１５－１の合成
化合物Ｅ１（０．０５ｇ、１０３．３１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２５．７９ｍｇ、１２３．９７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７．２５ｍｇ、１０．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、１５４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物ＷＸ１５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１５の合成
化合物ＷＸ１５－１（１０３ｍｇ、１９４．４８μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、２９１．７２μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１５時間撹拌し、反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８８－３．９４（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６－６．７１（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１６、化合物ＷＸ１６
Figure 0007290651000114
合成経路：
Figure 0007290651000115
工程１、化合物ＷＸ１６－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。粗生成物ＷＸ１６－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９３（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．３。
実施例１７、化合物ＷＸ１７
Figure 0007290651000116
工程１、化合物ＷＸ１７－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様であり、粗生成物ＷＸ１７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ１７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８８－３．９３（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．１７（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）８．１５（ｂＲｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）９．６７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１８、化合物ＷＸ１８
Figure 0007290651000117
合成経路：
Figure 0007290651000118
工程１、化合物ＷＸ１８－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。白色固体の粗生成物ＷＸ１８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ１８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ１８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４６（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｂＲｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．７５－３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８９－３．９７（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．２２（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｂＲｓ，１Ｈ）４．６９－４．８２（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６０－７．７０（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｂＲｄ，Ｊ＝１８．３２Ｈｚ，２Ｈ）１２．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例１９、化合物ＷＸ１９
Figure 0007290651000119
合成経路：
Figure 0007290651000120
工程１、化合物ＷＸ１９の合成
化合物Ｆ１（５０ｍｇ、１４４．１８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（３６．００ｍｇ、１７３．０２μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１０．１２ｍｇ、１４．４２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、２１６．２７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．６２－６．６５（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例２０、化合物ＷＸ２０
Figure 0007290651000121
合成経路：
Figure 0007290651000122
工程１、化合物ＷＸ２０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ２０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８６－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例２１、化合物ＷＸ２１
Figure 0007290651000123
合成経路：
Figure 0007290651000124
工程１、化合物ＷＸ２１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ２１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．９５－４．０１（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）７．０５－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例２２、化合物ＷＸ２２
Figure 0007290651000125
合成経路：
Figure 0007290651000126
工程１、化合物ＷＸ２２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ２２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６２－６．６６（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例２３、化合物ＷＸ２３
Figure 0007290651000127
合成経路：
Figure 0007290651000128
工程１、化合物ＷＸ２３－１の合成
化合物Ｅ１（０．１６ｇ、３３０．６０μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１１０．１３ｍｇ、４９５．９０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（３０．２７ｍｇ、３３．０６μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３８．２６ｍｇ、６６．１２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１０．５３ｍｇ、９９１．８０μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２３－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２３の合成
化合物ＷＸ２３－１（０．０４５ｇ、８２．７８μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２０６．９４μＬ）を室温で加え、その後に３０℃で１６時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ２３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．４３－２．４５（ｍ，６Ｈ）３．３７－３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５８（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７７（ｂＲｓ，１Ｈ）１２．５４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４、化合物ＷＸ２４
Figure 0007290651000129
合成経路：
Figure 0007290651000130
工程１、化合物ＷＸ２４－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製してＷＸ２４－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２４の合成
化合物ＷＸ２４－１（０．１０５ｇ、１８８．２８μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、９４１．４２μＬ）を室温で加え、その後に３０℃で１５時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１２／１）で精製して化合物ＷＸ２４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｂＲｓ，３Ｈ）３．３０（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５０－３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｂＲｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂＲｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５、化合物ＷＸ２５
Figure 0007290651000131
合成経路：
Figure 0007290651000132
工程１、化合物ＷＸ２５－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２５－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ２５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）３．２０－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４９－３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８５（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｂＲｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６、化合物ＷＸ２６
Figure 0007290651000133
合成経路：
Figure 0007290651000134
工程１、化合物ＷＸ２６－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２６－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、１２／１）で精製して化合物ＷＸ２６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．４８－３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８４（ｍ，４Ｈ）３．９６－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７、化合物ＷＸ２７
Figure 0007290651000135
合成経路：
Figure 0007290651000136
工程１、化合物ＷＸ２７－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２７－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、２０／１）で精製して化合物ＷＸ２７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．２５－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８４，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．９８－４．０６（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．４０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１１．７７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８、化合物ＷＸ２８
Figure 0007290651000137
合成経路：
Figure 0007290651000138
工程１、化合物ＷＸ２８－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２８－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、９／１）で精製して化合物ＷＸ２８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，３Ｈ）２．３１－２．４７（ｍ，３Ｈ）２．７０（ｂＲｓ，３Ｈ）３．５６（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｂＲｓ，１Ｈ）６．８４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２２（ｂＲｓ，１Ｈ）７．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｂＲｓ，１Ｈ）８．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９、化合物ＷＸ２９
Figure 0007290651000139
合成経路：
Figure 0007290651000140
工程１、化合物ＷＸ２９－２の合成
化合物ＷＸ２９－１（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（９０．１６ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（６４．８１ｍｇ、７９．３６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６７．３２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波装置中で１００度で１時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）で精製して化合物ＷＸ２９－２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ２９－３の合成
化合物Ｅ１（０．１５、３０９．９４μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液にＷＸ２９－２（８７．８０ｍｇ、３７１．９３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（２８．３８ｍｇ、３０．９９μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５．８７ｍｇ、６１．９９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９７．３７ｍｇ、９２９．８２μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２９－３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ２９－４の合成
化合物ＷＸ２９－３（０．１２ｇ、２１５．２０μｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６．２８ｍｇ，４３０．４０μｍｏｌ）を室温で加え、その後に３０℃で４時間撹拌した。反応系を４５度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して化合物ＷＸ２９－４の粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ２９の合成
化合物ＷＸ２９－４（０．０９ｇ、１５０．６０μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、７５３．００μＬ）を室温で加え、その後に３０度で１５時間撹拌した。反応系を４５度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１５／１）で精製して化合物ＷＸ２９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５１－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂＲｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）５．０５（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０、化合物ＷＸ３０
Figure 0007290651000141
合成経路：
Figure 0007290651000142
工程１、化合物ＷＸ３０－１の合成
化合物ＸＸ１（０．１ｇ、２０７．０５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５５．４２ｍｇ、２４８．４６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（１８．９６ｍｇ、２０．７０μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３．９６ｍｇ、４１．４１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３１．８５ｍｇ、６２１．１４μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製して化合物ＷＸ３０－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３０の合成
化合物ＷＸ３０－１（０．０６ｇ、１１０．３７μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５５１．８４μＬ）を室温で加え、その後に４０℃で１５時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、２０／１）で精製して化合物ＷＸ３０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｂＲｓ，３Ｈ）３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．５５－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１、化合物ＷＸ３１
Figure 0007290651000143
合成経路：
Figure 0007290651000144
工程１、化合物ＷＸ３１－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３１－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５６－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２、化合物ＷＸ３２
Figure 0007290651000145
合成経路：
Figure 0007290651000146
工程１、化合物ＷＸ３２－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３２－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．２７－２．３９（ｍ，６Ｈ）３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５０－３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９５－４．０３（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂＲｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５２－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７６（ｂＲｓ，１Ｈ）１２．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３、化合物ＷＸ３３
Figure 0007290651000147
合成経路：
Figure 0007290651000148
工程１、化合物ＷＸ３３－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３３－１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｓ，４Ｈ）４．１１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Figure 0007290651000149
合成経路：
Figure 0007290651000150
工程１、化合物ＷＸ３４－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。粗生成物を得た後にカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物３４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ３４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｂＲｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．２２－４．３７（ｍ，４Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例３５
Figure 0007290651000151
合成経路：
Figure 0007290651000152
工程１、化合物ＷＸ３５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２８（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｂＲｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｂＲｓ，２Ｈ）４．１４（ｂＲｓ，１Ｈ）４．２９（ｓ，１Ｈ）４．３９（ｂＲｓ，３Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６
Figure 0007290651000153
合成経路：
Figure 0007290651000154
工程１、化合物ＷＸ３６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｂＲｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．５０－３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）１１．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例３７
Figure 0007290651000155
合成経路：
Figure 0007290651000156
工程１、化合物ＷＸ３７－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３７の合成
化合物ＷＸ３７－１（０．１５ｇ、３３５．２０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２５．４４ｍｇ、６７０．４１μｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを０℃で加え、その後に水（１ｍｌ）を加えてクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗品をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．３４－１．３４（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）１１．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例３８
Figure 0007290651000157
合成経路：
Figure 0007290651000158
工程１、化合物ＷＸ３８－１の合成
化合物ＸＸ５（０．２８ｇ、７２５．６８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１４０．９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（５０．９４ｍｇ、７２．５７μｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムアセテート（１１５．９８ｍｇ、８７０．８２μｍｏｌ）を加え、反応液を封管中で１４０℃で４時間加熱撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．１６－３．２３（ｍ，１Ｈ）３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ）４．００（ｂＲｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ）１１．２１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例３９
Figure 0007290651000159
合成経路：
Figure 0007290651000160
工程１、化合物ＷＸ３９－１の合成
対応する原料を使用する以外、中間体ＷＸ３８－１の実施例で化合物ＷＸ３８－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３９－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ３９の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．２６（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５７－７．６１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例４０
Figure 0007290651000161
合成経路：
Figure 0007290651000162
工程１、化合物ＷＸ４０－１の合成
対応する原料を使用する以外、中間体ＷＸ１５－１の実施例で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：化合物ＷＸ４０の合成
化合物ＷＸ４０－１（０．０９５ｇ、１７０．０６μｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２モルの水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応は１５～２０℃で７２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をス回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１
Figure 0007290651000163
合成経路：
Figure 0007290651000164
工程１、化合物ＷＸ４１－１の合成
化合物Ｅ１（２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に２モル濃度の水酸化ナトリウム（１０．３３ｍＬ）を加え、反応液を１５～２０℃で１４時間撹拌し、さらに６０度まで昇温させて５時間撹拌した。反応液に対して２モル濃度の塩酸でｐＨを６～７まで調節し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥させて粗生成物の化合物ＷＸ４１－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４１の合成
化合物ＷＸ４１－１（０．０６ｇ、１８１．９４μｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メチルピリジン－５－ボロン酸（４２．２８ｍｇ、２７２．９１μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．７２ｍｇ、１２．７４μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、２７２．９１μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９５℃で５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例ＷＸ４２
Figure 0007290651000165
合成経路：
Figure 0007290651000166
工程１、化合物ＷＸ４２－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例ＷＸ３７で化合物ＷＸ３７－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４２－１を得た。
化合物ＸＸ４（０．１１ｇ、３５７．４０μｍｏｌ）、ＸＸ３（１６１．４４ｍｇ、５３６．１０μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、２５．９６μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（５３４．１μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２０～５５％）で分離して化合物ＷＸ４２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４２を得た。
０～５℃の条件下で化合物ＷＸ４２－１（０．１３ｇ、２９１．１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０～５℃で１時間撹拌し、その後に２５℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応液に１滴の水、２滴の１０％水酸化ナトリウム、３滴の水を０～５℃でゆっくりと順次加え、その後に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０～１００％）で分離して化合物ＷＸ４２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１１（（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３
Figure 0007290651000167
合成経路：
Figure 0007290651000168
工程１、化合物ＷＸ４３－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。粗生成物ＷＸ４３－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．７４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ），８．１６（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４
Figure 0007290651000169
合成経路：
Figure 0007290651000170
工程１、化合物ＷＸ４４－１の合成
化合物ＸＸ７（０．０５ｇ、１６２．４５μｍｏｌ）、Ｂ１（７７．６４ｍｇ、１９４．９５μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７７ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、２４３．６８μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で１４時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０９（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５
Figure 0007290651000171
合成経路：
Figure 0007290651000172
工程１、化合物ＷＸ４５－１の合成
化合物ＸＸ８（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、インドール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．１８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（１８３．２８ｍｇ、２６１．１３μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、５．６ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９５℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４５－２の合成
化合物ＷＸ４５－１（１．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１２７．５４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０～５℃で加え、反応液を０～５℃で１０分間撹拌した後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５６１．１７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０～５℃で５０分間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ４５－３の合成
化合物ＷＸ４５－２（１．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モルの塩酸／１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２５～７５％）で分離して化合物ＷＸ４５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ４５－４の合成
化合物ＷＸ４５－３（０．３ｇ、６４７．１８μｍｏｌ）、２，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール（１９０．４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（３ｍＬ）の溶液に無水ｐ－トルエンスルホン酸（１１１．４５ｍｇ、６４７．１８μｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２００℃で１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせた後に、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～１０％）で分離して化合物ＷＸ４５－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ４５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６０（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２５（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６
Figure 0007290651000173
合成経路：
Figure 0007290651000174
工程１、化合物ＷＸ４６－１の合成
化合物Ｃ１（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＸＸ８（８３０．９５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（１４８．９２ｍｇ、２１２．１７μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４．５５ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を８５℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４６－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４６－２の合成
化合物ＷＸ４６－１（１．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１３３．０６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、６０％純度）を０～５℃で加え、反応液を０～５℃で１０分間撹拌した後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５８５．４０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０～５℃で３０分間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４６－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ４６－３の合成
化合物ＷＸ４６－２（１．７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モル濃度の塩酸／１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で１２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４６－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ４６－４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４６－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ４６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７－８．５９（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂＲｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂＲｓ，１Ｈ），４．１７（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．３７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７
Figure 0007290651000175
合成経路：
Figure 0007290651000176
工程１、化合物ＷＸ４７－１の合成
化合物ＸＸ９（０．３ｇ、８５７．６１μｍｏｌ）、ＸＸ２－１（１２６．７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７．０５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２６．７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリメチル酢酸（１７．５２ｍｇ、１７１．５２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の溶液に酢酸パラジウム（１９．２５ｍｇ、８５．７６μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで３回置換し、１３０～１５０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４７－２の合成
化合物ＷＸ４７－１（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、反応液を水素ガスで数回置換した後、水素（１５ｐｓｉ）の３０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３１７．２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ４７－３の合成
塩化ホスホリル（１１．７５ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ）の溶媒にＷＸ４７－２（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中で反応液を１００℃で５時間加熱撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×８）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して化合物ＷＸ４７－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３５．２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ４７－４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５７１．４Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ４７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４１７．３Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．４１（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８
Figure 0007290651000177
合成経路：
Figure 0007290651000178
工程１、化合物ＷＸ４８－１の合成
化合物ＸＸ１０（１．６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｂ１（２．２３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７７ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４．６７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で２０時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６６４．５Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４８－２の合成
化合物ＷＸ４８－１（２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モル濃度の塩酸／１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で３５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６４．７Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ４８－３の合成
化合物ＷＸ４８－２（０．３ｇ、６４７．１８μｍｏｌ）、２，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール（１２４０．００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）の溶液に無水ｐ－トルエンスルホン酸（１１１．４４ｍｇ、６４７．１８μｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２００℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．１Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ４８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．３Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．７５（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９
Figure 0007290651000179
合成経路：
Figure 0007290651000180
工程１、化合物ＷＸ４９－１の合成
化合物ＷＸ４７－３（０．１ｇ、２９８．６８μｍｏｌ）、ＸＸ３（１２５．９３ｍｇ、４１８．１６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．１６ｍｇ、２０．９１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４４８．０２μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９０℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４９－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７４．４Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ４９の合成
０～５℃の条件下で化合物ＷＸ４９－１（０．０６ｇ、１２６．７１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０℃まで昇温させて３時間撹拌した。反応液に１滴の水、２滴の濃度１０％水酸化ナトリウム、３滴の水を０～５℃でゆっくりと順次加え、その後に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４４６．１Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４３（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０
Figure 0007290651000181
合成経路：
Figure 0007290651000182
工程１、化合物ＷＸ５０－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０－１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～６０％）で分離してＷＸ５０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ５０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．３７－３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５７－７．６１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例５１
Figure 0007290651000183
合成経路：
Figure 0007290651000184
工程１、化合物ＷＸ５１－１の合成
化合物Ｄ１－２（４．５１ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、ＸＸ３（４．９６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（８９３．１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２７．２７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１１０℃で１５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１５～３５％）で分離してＷＸ５１－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５１－２の合成
化合物ＷＸ５１－１（０．２１ｇ、５４２．８７μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１８１．６５ｍｇ、８１４．３１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２．７３ｍｇ、５４．２９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、８１４．３１μＬ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を室温になるまで冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３３％～５０％）で精製して化合物ＷＸ５１－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ５１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．２４－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５１－３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｂＲｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５８－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．２５ （ｂＲｓ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．２０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実施例５２
Figure 0007290651000185
合成経路：
Figure 0007290651000186
工程１、化合物ＷＸ５２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．１５（ｂＲｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂＲｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３
Figure 0007290651000187
合成経路：
Figure 0007290651000188
工程１、化合物ＷＸ５３の合成
化合物ＷＸ４２－１（１００ｍｇ、１６６．４８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で１．５時間加熱撹拌した後、塩酸でｐＨ値を５まで調節し、その後にジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を飽和食塩水で一回洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（中性条件）で分離して化合物５３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．６５（ｂＲｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂＲｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４
Figure 0007290651000189
合成経路：
Figure 0007290651000190
工程１、化合物ＷＸ５４－１の合成
化合物ＸＸ１０（０．３５ｇ、８１７．９１μｍｏｌ）、Ｃ１（２５６．２７ｍｇ、９８１．４９μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６．１６ｍｇ、５７．２５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．０２ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９０℃で３６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１５～４５％）で分離して化合物ＷＸ５４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５４－２の合成
化合物ＷＸ５４－１（０．４３ｇ、８１６．５６ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（３７．５６ｍｇ、９３９．０５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０～５℃で加え、反応液を０～５℃で１５分間撹拌した後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１８６．８１ｍｇ、９７９．８７μｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０～５℃で２時間撹拌した後に、０～５℃で水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮してＷＸ５４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ５４－３の合成
化合物ＷＸ５４－２（０．５６ｇ、８２２．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モルの塩酸／１，４－ジオキサン（４Ｍ、４．６７ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で３６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２５～５０％）で分離して化合物ＷＸ５４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ５４－４の合成
化合物ＷＸ５４－３（０．１２ｇ、２４９．７１μｍｏｌ）、２，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール（９７．９９ｍｇ，９９８．８５μｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）の溶液に無水ｐ－トルエンスルホン酸（４３．００ｍｇ、２４９．７１ｕｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２２０℃で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：２～８％）で分離して化合物ＷＸ５４－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ５４の合成
化合物ＷＸ５４－４（０．０５ｇ、８９．１８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に２モルの水酸化ナトリウム（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。１モルの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：１０：１）で分離して化合物ＷＸ５４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５０（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂＲｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．３０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５
Figure 0007290651000191
合成経路：
Figure 0007290651000192
工程１、化合物ＷＸ５５－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５５－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ５５－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ５５－４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ５５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８０（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂＲｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂＲｓ，１Ｈ），４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５６
Figure 0007290651000193
合成経路：
Figure 0007290651000194
工程１、化合物ＷＸ５６－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５６－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ５６－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ５６－４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ５６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．４７（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４８（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂＲｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．５１（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０８（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７
Figure 0007290651000195
合成経路：
Figure 0007290651000196
工程１、化合物ＷＸ５７－１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２、化合物ＷＸ５７－２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：６６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３、化合物ＷＸ５７－３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４、化合物ＷＸ５７－４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４－４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５、化合物ＷＸ５７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，６Ｈ）３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０５－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
実験例１、インビトロ評価
ＩＣ５０を測定することによってヒトＡＴＲキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を評価した。
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）を、５０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要に応じた濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることにより反応を開始した。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡを含む停止溶液を加えて反応を停止させた。最後に、ｄ２で標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体を含む検出緩衝液と、抗リン酸化ｐ５３のオスミウムで標識された抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を加えた。その後に時間分解蛍光モードでプレートを読み取り、かつ均一相時間分解を行った。
公式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に基づいて蛍光（ＨＴＲＦ）信号を決定した。
ＸＬＦｉｔバージョン５．３（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてＩＣ５０データを解析した。非線形回帰分析を用いてＳ形線量反応（可変勾配）曲線をフィッティングした。実験結果を表１に示す。
Figure 0007290651000197
結論：本発明に係る化合物は、ＡＴＲに対して優れた阻害活性を有する。
実験例２、インビトロ細胞活性実験
本実験では、腫瘍細胞系ＬｏＶｏにおける化合物のインビトロ細胞活性への影響を検出することにより化合物の細胞増殖に対する阻害作用を研究した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法による細胞活性の検出
以下の手順は、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法による細胞活性の検出用キット（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ ７５７３）の説明書に従って行った。
（１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を融解させ、かつ室温になるまで放置する。
（２）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を室温になるまで放置する。
（３）、１本のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を加えて基質を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作動液を調製する。
（４）、ゆっくりとボルテックスして十分に溶解させる。
（５）、細胞培養プレートを取り出し３０分間放置して、室温になるまで平衡させる。
（６）、各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作動液（各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい）を加える。光を避けるために細胞プレートをアルミ箔紙で被覆する。
（７）、培養プレートをオービタルシェーカー上で２分間振盪して細胞溶解を誘導する。
（８）、培養プレートを室温で１０分間放置して発光信号を安定させる。
（９）、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ ３ ｘ ｏＦＭｏｌｅｃｕｌａＲＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダー上で発光信号を検出する。
データ分析
次式で検出された化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算する。ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵ空白対照）／（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ空白対照））＊１００％。Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて阻害折れ線グラフを作成し、かつ最小抑制率、最大抑制率及びＩＣ ５０を含む相関パラメータを計算する。
この実験結果を表２に示す。
Figure 0007290651000198
実験結論：本発明の化合物は、ＡＴＭシグナル伝達経路が突然変異してなるＬｏＶｏ腫瘍細胞に対していずれも優れた阻害作用を有する。
実験例３：インビボ薬物動態性質の研究
供試試料：上記実験に基づいて、その中のいくつかの高活性、構造の代表的な化合物を選択して更なる実験を行う。
実験方法：本研究の目的は、当該化合物の薬物動態パラメータを測定し、かつ雌Ｂａｌｂ／ＣＮｕｄｅマウスにおける経口バイオアベイラビリティを計算することである。当該項目では、６匹の雌Ｂａｌｂ／ＣＮｕｄｅマウスを用い、３匹のマウスに対して静脈内投与を行い、投与量が１ｍｇ／ｋｇであり、０ｈ（投与前）と投与後０．０８３３、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈの血漿試料を収集し、他の３匹のマウスに対して経口胃内投与を行い、投与量が１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇであり、０ｈ（投与前）と投与後０．５、１、２、３、４、６、６、８、２４ｈの血漿試料を収集し、その後に収集された試料に対してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、かつデータを採取し、採取された分析データをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．２．１ソフトウェアを用いて関連薬物動態パラメータを計算した。
実験結果を、表３．１及び３．２に示す。
３．１ 静脈内注射投与の結果
Figure 0007290651000199
３．２ 経口投与の結果
Figure 0007290651000200
実験結論：本発明の化合物は、経口にも優れた吸収と露出量を有し、経口投与に適する。
実験例４：結腸直腸癌ＬｏＶｏ ＣＤＸインビボ薬効研究
実験目的：
ＬｏＶｏは、ＭＲＥ１１Ａが突然変異してなる（ＭＲＥ１１Ａは、ＤＮＡ二本鎖切断修復においてＡＴＭシグナル伝達経路に関する重要な組成部分である）結腸直腸腺癌腫瘍細胞であり、ＡＴＲ阻害剤に敏感である。本実験では、直腸癌ＬｏＶｏ ＣＤＸモデルによりＡＴＭシグナル伝達経路欠陥による腫瘍に対するＡＴＲ阻害剤の単剤の阻害作用を検証した。
実験方法：
１、実験動物：
種：マウス
品種：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
サプライヤ：北京維通利華実験動物技術有限公司
週齢及び体重：６～８週齢、体重１８～２２グラム
性別：雌性
２．細胞培養
ヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞（ＥＣＡＣＣ、品番：８７０６０１０１）を、インビトロで単層培養し、培養条件は、Ｈａｍ‘ｓ Ｆ－１２培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンを加え、３７℃で５％ＣＯ２で培養することである。膵酵素－ＥＤＴＡで週２回通常消化処理して継代した。細胞飽和度が８０％～９０％になると、細胞を受け取り、計数し、接種した。０．１ｍＬ（１０×１０６個）のＬｏＶｏ細胞を、各ヌードマウスの右背部に皮下接種し、腫瘍平均体積が１７３ｍｍ３に達すると、群分け投与を開始した。
３、受験物の調製と投与量
１）化合物ＷＸ１５を調製する場合、２５．５１ｍｇのＷＸ１５を０．５００ｍＬ ＤＭＳＯに溶解させ、２．０００ｍＬのプロピレングリコール及び２．５００ｍＬ脱イオン水を加え、ボルテックス混合し、ＰＨ＝６．０に調節し、澄明溶液を得た。化合物ＷＸ４２、ＷＸ４５、ＷＸ４６の調製方法は、化合物ＷＸ１５の調製方法と同じである。
投与量：全ての試験化合物を、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、１日に８時間間隔で投与した。
４、腫瘍測定及び実験指標
カーソルスケールで週２回腫瘍径を測定した。腫瘍の体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の腫瘍抑制効果を、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶは、治療群のＲＴＶ平均値であり、ＣＲＴＶは、陰性対照群のＲＴＶ平均値である）。腫瘍測定の結果から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏＲｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、Ｖ０は、群分け投与時（即ちＤ０）で測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは、ある測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶとは同じ日のデータである。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映するものである。ＴＧＩ（％）＝［１－（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後に、腫瘍重量を検出し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、ＴｗｅｉｇｈｔとＣｗｅｉｇｈｔは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
５、実験結果
本実験では、ヒト結腸直腸癌異種移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効を評価し、溶媒対照群を参照した。各群の異なる時点での腫瘍体積を図１に示す。１７日間投与した場合、ＷＸ４２（２５ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ２７．８％と９０．７％であり、ＷＸ４５（２５ ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ３２．３％と７９．９％であり、ＷＸ４６（２５ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ４３．８％と７９．９％であり、ＷＸ１５（２５ｍｇ／ｋｇ）群はと溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ４６．７％と６６．８％であった。
６、結論
本実験では、本発明の化合物は、ヒト結腸直腸癌ＬｏＶｏ細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して一定の阻害作用がある。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007290651000201
     （ただし、
    ｎは、１、２、３又は４であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
    Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
    環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、
    Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
    Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
    （ただし、式（I）の化合物は、(3R)-3-メチル-4-[6-(ピリジン-3-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン、(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、及び(R)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミンを除く））
  2. 請求項１に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007290651000202
     （ただし、
    ｎは、１、２、３又は４であり、
    Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
    Ｔ １ 、Ｔ ２ は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ ２ ）及びＮから選ばれ、
    Ｒ ２ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＯＯＨ、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ １－３ アルキル基から選ばれ、
    Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ １－３ アルキル基及びＣ １－３ アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ ２ から選ばれ；
    (i) 環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基及び１，２，４－トリアゾリル基から選ばれ、
    Ｒ １ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ １－６ アルキル基、Ｃ １－６ アルコキシ基及びＣ ３－６ シクロアルキル基から選ばれ、
    或いは、
    (ii) 式（Ｉ）における構造単位
    Figure 0007290651000203
     は、
    Figure 0007290651000204
     及び
    Figure 0007290651000205
     からなる群から選択される）
  3. Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び－Ｏ－ＣＨ３から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれる、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ３、
    Figure 0007290651000206
     から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｅｔ及び－ＣＨ２－ＯＨから選ばれる、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａは、
    Figure 0007290651000207
     から選ばれる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  8. 構造単位
    Figure 0007290651000208
     は、
    Figure 0007290651000209
     から選ばれる、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  9. 構造単位
    Figure 0007290651000210
     は、
    Figure 0007290651000211
     から選ばれる、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. 構造単位
    Figure 0007290651000212
     は、
    Figure 0007290651000213
     から選ばれる、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  11. 構造単位
    Figure 0007290651000214
     は、
    Figure 0007290651000215
     から選ばれる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 0007290651000216
     （ただし、
    Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、請求項１又は２の通り定義され、
    Ｒ１は、請求項１、２、３、４又は５のいずれか一項の通り定義され、
    Ｒ２は、請求項１又は６で定義された通りである）
    から選ばれる、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  13. Figure 0007290651000217
     （ただし、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、請求項１又は２の通り定義され、
    Ｒ１は、請求項１、２、３、４又は５のいずれか一項の通り定義され、
    Ｒ２は、請求項１又は６で定義された通りである）
    から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 0007290651000218
    Figure 0007290651000219
    Figure 0007290651000220
    Figure 0007290651000221
     で表されるものから選ばれる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  15. 固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020244613A1 (zh) * 2019-06-06 2020-12-10 北京泰德制药股份有限公司 作为atr激酶抑制剂的2，4，6-三取代的嘧啶化合物
BR112022001393A2 (pt) * 2019-08-06 2022-03-22 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co Ltd Forma cristalina do inibidor de atr e seu uso
WO2021233376A1 (zh) * 2020-05-20 2021-11-25 北京泰德制药股份有限公司 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物
AU2021282122B2 (en) * 2020-05-29 2023-09-21 Wuxi Life Fountain Biotech Co., Ltd Fluoropyrrolopyridine compound and application thereof
KR20230043109A (ko) * 2020-06-24 2023-03-30 아스트라제네카 유케이 리미티드 항체-약물 접합체 및 atr 억제제의 조합
CN116134022A (zh) * 2020-07-03 2023-05-16 上海德琪医药科技有限公司 Atr抑制剂和其用途
CN116178366A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 深圳市瓴方生物医药科技有限公司 氟代吡啶并吡咯类化合物的晶型及其制备方法
WO2023131234A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Shanghai Antengene Corporation Limited Crystalline forms of an atr inhibitor
WO2023215133A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 AcuraStem Incorporated Pikfyve kinase inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009093981A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
JP2012513388A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ 癌を処置するためのピリミジンインドール誘導体
JP2013528204A (ja) 2010-06-11 2013-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用
JP2016510803A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 フンダシオン セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス カルロス ザ サードＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ Ｃａｒｌｏｓ ＩＩＩ 化学物質
JP2017523987A (ja) 2014-08-04 2017-08-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン
JP2020533410A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ブルーバレー・ファーマシューティカル・エルエルシー Ａｔｒ阻害剤としての置換ピロロピリジン

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US9481670B2 (en) 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009093981A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
JP2012513388A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ 癌を処置するためのピリミジンインドール誘導体
JP2013528204A (ja) 2010-06-11 2013-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用
JP2016510803A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 フンダシオン セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス カルロス ザ サードＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ Ｃａｒｌｏｓ ＩＩＩ 化学物質
JP2017523987A (ja) 2014-08-04 2017-08-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン
JP2020533410A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ブルーバレー・ファーマシューティカル・エルエルシー Ａｔｒ阻害剤としての置換ピロロピリジン

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