JP7290651B2 - Atr阻害剤及びその応用 - Google Patents
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Description
nは、1、2、3又は4であり、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立に、CH及びNから選ばれ、少なくとも1つはNであり、
T1、T2は、それぞれ独立に、C(R2)及びNから選ばれ、
環Aは、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のRで置換された、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R2は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のR’で置換された、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
前記5~6員ヘテロアリール基は、-NH-、-O-、-S-及びNから独立に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2F、CHF2、CF3、Et、-CH2OH、-O-CH3、
nは、1、2、3又は4であり、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立に、CH及びNから選ばれ、少なくとも1つはNであり、
T1、T2は、それぞれ独立に、C(R2)及びNから選ばれ、
環Aは、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のRで置換された、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R2は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のR’で置換された、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
前記5~6員ヘテロアリール基は、-NH-、-O-、-S-及びNから独立に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
nは、1、2、3又は4であり、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立に、CH及びNから選ばれ、少なくとも1つはNであり、
T1、T2は、それぞれ独立に、C(R2)及びNから選ばれ、
環Aは、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R2は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2又は3個のR’で置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
前記5~6員ヘテロアリール基は、-NH-、-O-、-S-及びNから独立に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
ただし、
T1、T2は、それぞれ独立に、C(R2)及びNから選ばれ、
R1、R2、Z1、Z2及びZ3は、本明細書で定義された通りである。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。1つの特定の用語又は連語は、特に定義されない場合に、不確定的又は不明確であると考えられるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させるのに好適であり、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び/又は剤形をいうとして定義する。
同じ方向で環Aと環Bを連結して
化合物A1-1(65g、331.56mmol)のジメチルスルホキシド(1L)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(126.29g、497.34mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12.13g、16.58mmol)及び酢酸カリウム(113.89g、1.16mol)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル1L(500mL×2)で抽出し、有機相を水3L(1L×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、4:1)で精製して化合物A1を得た。
化合物B1-1(90g、456.78mmol)のジクロロメタン(1L)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、685.17mL)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(7.75g、22.84mmol)を加え、p-トルエンスルホニルクロリド(174.17g、913.56mmol)をゆっくりと加え、反応液を25℃で15時間撹拌した。反応液をジクロロメタン500mL(250mL×2)で抽出し、有機相を水3L(1L×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、1:0)で精製して化合物B1-2を得た。
化合物B1-2(25g、71.18mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(36.15g、142.36mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(5.21g、7.12mmol)及び酢酸カリウム(20.96g、213.54mmol)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル1L(500mL×2)で抽出し、有機相を水3L(1L×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、4:1)で精製して化合物B1を得た。
化合物C1-1(3.00g、12.82mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30.00mL)溶液にC1-2(7.65g、64.23mmol、8.50mL)を室温で加え、160℃で窒素雰囲気下で8時間撹拌した。反応系を冷却してジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20ml×5)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸(5ml)で溶解させ、沸騰した鉄粉(7.16g、128.19mmol)、酢酸(5mL)溶液に滴下した。その後に反応液を40分間還流させた。反応液を室温になるまで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でpHを塩基性に調節し、その後にジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン=3/1)で精製して化合物C1-3を得た。
化合物C1-3(1.00g、4.67mmol)の1,4-ジオキサン(15.00mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(1.78g、7.00mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(341.71mg、467.00μmol)及び酢酸カリウム(1.37g、14.01mmol)を室温で加え、窒素雰囲気で90℃で12時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル(40mL)で希釈し、濾過し、その後に有機相を水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン=3/1)で精製して化合物C1を得た。
化合物D1-1(2.00g、10.90mmol、1.25mL)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリエチルアミン(3.15g、31.14mmol、4.32mL)を加え、-5℃で(R)-3-メチルモルホリンをゆっくりと滴下し、反応液を15℃までゆっくりと昇温させて15時間撹拌した。化合物を濃縮乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5:1)で精製して化合物D1-2を得た。
化合物D1-2(1.5g、6.05mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液にA1(1.62g、6.65mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(424.35mg、604.57μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、9.07mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、110℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル50mL(25mL×2)で抽出し、有機相を水60mL(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、1:1)で精製して化合物D1を得た。
化合物D1-2(9.03g、36.41mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液にB1(14.5g、36.41mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(2.555g、3.641mmol)及び炭酸ナトリウム(2M、54.61mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、110℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル600mL(200mL×3)で抽出し、有機相を水600mL(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=4:1、4:3)で精製して化合物E1を得た。
化合物D1-2(0.5g、2.02mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液にC1(578.80mg、2.22mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(70.73mg、100.76μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、3.02mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、110℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水60mL(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=4:1、1:1)で精製して化合物F1を得た。
化合物G1-1(1g、5.13mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)溶液にA1(1.37g、5.64mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(359.82mg、512.64μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、7.69mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を水90mL(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、4:1)で精製して化合物G1-2を得た。
化合物G1-2(1.09g、3.95mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、5.93mL)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(671.36mg、1.98mmol)を加え、p-トルエンスルホニルクロリド(1.13g、5.93mmol)をゆっくりと加え、反応液を25℃で15時間撹拌し、反応液をジクロロメタン90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を水90mL(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、4:1)で精製して化合物G1を得た。
化合物G1-1(487.08mg、2.50mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液にB1(1g、2.50mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(87.63mg、124.85μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、3.75mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を水90mL(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、5:1)で精製して化合物H1を得た。
化合物G1-1(493.09mg、2.53mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液にC1(0.66g、2.53mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(88.71mg、126.39μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、3.79mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、有機相を水90mL(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、5:1)で精製して化合物I1を得た。
化合物XX1-1(500.00mg、2.74mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)溶液に(R)-3-メチルモルホリン(304.87mg、3.01mmol)、炭酸カリウム(946.74mg、6.85mmol)を室温で加え、その後に100℃で窒素雰囲気下で12時間撹拌した。反応系を酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機相を水(20mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、5/1)で精製して化合物XX1-2を得た。
化合物XX1-2(1.05g、4.25mmol)の1,4-ジオキサン(10.00mL)溶液に化合物B1(1.69g、4.25mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(298.23mg、424.89μmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、6.37mL)を室温で加え、その後に100℃で窒素雰囲気下で9時間撹拌した。反応系を20mLの水で希釈し、次に酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1、1/1)で精製して化合物XX1を得た。
4-メトキシベンジルアルコール(1.11g、8.06mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に水素化ナトリウム(386.89mg、9.67 mmol、60%)を摂氏零度で加え、0.5時間撹拌し、反応液にD1-2(2g、8.09mmol)を加えて窒素ガスで3回置換し、20℃で12時間加熱撹拌した後、水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX2-1を得た。
化合物XX2-1(4.5g、12.86mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に1,4-ジメチルトリアゾール(1.87g、19.30mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(451.46mg、643.2μmol)、テトラメチルアンモニウムアセテート(2.06g、15.44mmol)を加え、反応液を封管中で130℃で12時間加熱撹拌した後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(80mL×2)、飽和食塩水(80ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX2-2を得た。
化合物XX2-2(0.85g、2.07mmol)のエタノール(20mL)溶液に湿潤パラジウム炭素(0.2g、2.07mmol、10%)を加え、水素ガスで3回置換し、反応液を30℃で12時間加熱撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物XX2-3を得た。
塩化ホスホリル(20.35g、132.72mmol)に化合物XX2-3(0.6g、2.07mmol)を加え、反応液を100℃で1時間撹拌し、反応液を摂氏零度で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、pHを9に調節し、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物XX2を得た。
化合物XX3-1(2g、7.87mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.00g、15.74mmol)及び(14.72 mg, 12.74 μmol)1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.3g、410.00μmol)の1,4-ジオキサン(25mL)溶液に酢酸カリウム(2.32g、23.61mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で8時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX3を得た。
化合物D1-2(3.70g、14.91mmol)、1,4-ジメチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(3.31g、14.91mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(523.36mg、745.64μmol)の1,4-ジオキサン(90mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(22.37mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で15時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX4を得た。
対応する原料を使用する以外、中間体D1の実施例で化合物D1を合成する方法と同様である。化合物XX5を得た。
化合物XX6-1(2g、17.84mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に水素化ナトリウム(856.07mg、21.40mmol、純度60%)を0℃で加え、反応液を25℃で1時間撹拌した後、0度まで冷却してヨウ化メチル(11.4g、80.32mmol、5.00mL)を加え、反応液を25℃で10時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて(70mL)、食塩水(70mL)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物の化合物XX6-2を得た。
化合物XX6-2(0.5g、3.96mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液にn-ブチルリチウム(2.5M、4.76mL)を0℃で加え、反応液を25℃で1時間撹拌した後に-78℃まで冷却し、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル(818.52mg、4.40mmol)を加え、-78℃で0.5時間撹拌した後、0度まで昇温させて1時間撹拌した。反応液を0~5℃で飽和食塩水でクエンチし、1モル濃度の塩酸でpH=6~7に調節し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX6を得た。
化合物XX7-1(1g、5.12mmol)のジクロロメタン(10mL)にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(233.33mg、1.02mmol)、ヨウ化メチル(2.06g、14.51mmol、903.51μL)及び濃度30%の水酸化ナトリウム(10mL)水溶液を0℃でそれぞれ順次加え、反応液を0℃で3時間撹拌し、その後に25℃で2時間撹拌した。反応液を水(130mL)で希釈し、ジクロロメタン(75mL×2)で抽出し、有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX7-2を得た。
化合物XX7-3(1g、4.10mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にデス-マーチンペルヨージナン(2.61g、6.16mmol)を加えた。反応液を30℃で8時間撹拌した後、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(20mL)で洗浄し、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX7-4を得た。
化合物XX7-4(0.51g、2.11mmol)及びメチルアミン塩酸塩(712.41mg、10.55mmol)のトルエン(20mL)溶液にトリエチルアミン(2.14g、21.10mmol)及び無水硫酸ナトリウム(4.50g、31.65mmol)を順次加え、50℃で13時間撹拌し、有機溶媒を濾過して濃縮して粗生成物の化合物XX7-5を得た。
化合物XX7-5(0.535g、2.10mmol)及びXX7-2(439.54mg、2.10mmol)のエタノール(25mL)溶液に炭酸カリウム(725.71mg、5.25mmol)を加え、反応液を25℃で48時間撹拌した後に70℃まで昇温させて12時間撹拌した。反応液を濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX7を得た。
化合物XX8-1(10g、60.98mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(744.96mg、6.10mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に二炭酸-tert-ブチル(29.28g、134.15mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応液を30℃で36時間撹拌した後に、氷水(120mL)を入れ、ジクロロメタン(150mL×2)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX8-2を得た。
化合物XX8-2(6g、16.47mmol)及び(R)-3-メチルモルホリン(1.83g、18.12mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.13g、16.47mmol)を加え、反応液を50℃で10時間撹拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX8を得た。
化合物XX9-1(6.2g、33.29mmol)のプロピオン酸(10mL)溶液に1,1-ジクロロアセトン(4.57g、35.96mmol)を加え、30℃で14時間撹拌した後、濾過し、濾過ケーキをシクロヘキサン100(mL)で洗浄し、固体を回転させて溶媒を除去して粗生成物の化合物XX9-2を得た。
化合物シクロプロピルアミン(1.25g、21.89mmol、1.52mL)のエタノール(50mL)溶液にトリエチルアミン(11.08g、109.45mmol)を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した後、XX9-2(7.11g、24.08mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を加え、反応液を30℃まで昇温させて16時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX9を得た。
化合物XX10-1(2g、12.27mmol)及び(R)-3-メチルモルホリン(1.61g、15.95mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(5mL)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74g、13.50mmol)を加えた。反応液をマイクロ波で180℃で1時間加熱した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX10-2を得た。
化合物XX10-2(1.4g、6.15mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(1g、8.19mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に二炭酸-tert-ブチル(4.03g、18.45mmol)を0~5℃でゆっくりと加え、反応液を30℃で5時間撹拌した後に、水(30mL)を入れ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物XX10を得た。
化合物A1(300.00mg、1.64mmol)の1,4-ジオキサン(10.00mL)溶液に化合物XX1-1(398.70mg、1.64mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(115.11mg、164.00μmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、2.46mL)を室温で加え、その後に90℃で12時間撹拌した。反応系を20mLの水で希釈し、次に酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、6/1)で精製して化合物WX01-2を得た。
化合物WX01-2(100.00mg、380.05μmol)の1,4-ジオキサン(3.00mL)溶液に1-メチル-1H-ピラゾール-5-ホウ酸(47.86mg、380.05μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26.68mg、38.00μmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、570.08μL)を室温で加え、その後に90℃で12時間撹拌した。反応系を20mLの水で希釈し、次に酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物の化合物をシリカゲルプレートで分離精製して(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)化合物WX01-3を得た。
化合物WX01-3(70.00mg、226.71μmol)の1,4-ジオキサン(3.00mL)溶液に(R)-3-メチルモルホリン(45.86mg、453.43μmol)、酢酸パラジウム(26.68mg、38.00μmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(21.62mg、45.34μmol)、炭酸セシウム(221.60mg、680.14μmol)を室温で加え、その後に100℃で窒素雰囲気下で12時間撹拌した。反応系を20mLの水で希釈し、次に酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(15mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性)で分離して化合物WX01を得た。
化合物D1(0.08g、243.31μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(75.94mg、364.97μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(17.08mg、24.33μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、364.97μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX02を得た。
化合物D1(0.08g、243.31μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1,3-ジメチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(54.04mg、243.31μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(17.08mg、24.33μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、364.97μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX03を得た。
化合物G1(0.3g、697.77μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(188.74mg、907.10μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(48.98mg、69.78μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、1.05mL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、3:1)で精製して化合物WX04-1を得た。
化合物WX04-1(0.205g、431.05μmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(87.51mg、431.05μmol)を加え、反応液を20℃で15時間撹拌した。反応液を20℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLでクエンチし、その後にジクロロメタン40mL(20mL×2)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX04-2を得た。
化合物WX04-2(213.90mg、435.12μmol)及び(R)-3-メチルモルホリン(220.06mg、2.18mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液にエチルジイソプロピルアミン(562.36mg、4.35mmol)を加えた。反応液を100℃で65時間撹拌した。反応液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水60mL(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX04-3を得た。
化合物WX04-3(0.35g、662.10μmol)のメタノール(5mL)に水酸化ナトリウム(2M、993.14μL)を加えた。反応液を60℃で17時間撹拌し、反応液を酢酸エチル40mL(20mL×2)で抽出し、有機相を60mL(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX04を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04-1を合成する方法と同様である。WX05-1を得た。
化合物WX05-1(0.193g、394.19μmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(80.03mg、394.19μmol)を加え、反応液を20℃で15時間撹拌した。反応液を20℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLでクエンチし、その後にジクロロメタン40mL(20mL×2)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX05-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04-3を合成する方法と同様である。WX05-3粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04を合成する方法と同様である。化合物WX05を得た。
化合物H1(200.46mg、465.18μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(125.82mg、604.73μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(16.33mg、23.26μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、697.77μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、3:1)で精製して化合物WX06-1を得た。
化合物WX06-1(0.21g、440.65μmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(89.46mg、440.65μmol)を加え、反応液を20℃で15時間撹拌した。反応液を20℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLでクエンチし、その後にジクロロメタン40mL(20mL×2)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX06-2を得た。
化合物WX06-2(226.45mg、459.74μmol)及び(R)-3-メチルモルホリン(232.50mg、2.30mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液にエチルジイソプロピルアミン(594.17mg、4.60mmol)を加えた。反応液を100℃で65時間撹拌した。反応液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX06-3を得た。
化合物WX06-3(0.330g、623.10μmol)のメタノール(5mL)に水酸化ナトリウム(2M、934.65μL)を加えた。反応液を60℃で17時間撹拌し、反応液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX06を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-1を合成する方法と同様であり、WX07-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-2を合成する方法と同様であり、WX07-2粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-3を合成する方法と同様であり、WX07-3粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06を合成する方法と同様であり、化合物WX07を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-1を合成する方法と同様であり、WX08-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-2を合成する方法と同様であり、WX08-2粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06-3を合成する方法と同様であり、WX08-3粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例6で化合物WX06を合成する方法と同様であり、化合物WX08を得た。
化合物I1(0.1g、340.43μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(92.08mg、442.56μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(11.95mg、17.02μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、510.64μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:0、3:1)で精製して化合物WX09-1を得た。
化合物WX09-1(102mg、300.54μmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(61.02mg、300.54μmol)を加え、反応液を20℃で15時間撹拌した。反応液を20℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLでクエンチし、その後にジクロロメタン40mL(20mL×2)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物WX09-2を得た。
化合物WX09-2(206mg、579.65μmol)及び(R)-3-メチルモルホリン(293.15mg、2.90mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液にエチルジイソプロピルアミン(749.14mg、5.80mmol)を加えた。反応液を100℃で65時間撹拌した。反応液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX09を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例9で化合物WX09-1を合成する方法と同様である。WX10-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例9で化合物WX09を合成する方法と同様である。化合物WX10を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例9で化合物WX09-1を合成する方法と同様である。WX11-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例9で化合物WX09-2を合成する方法と同様である。WX11-2粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04-1を合成する方法と同様である。WX12-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04-2を合成する方法と同様である。黄色いWX12-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04-3を合成する方法と同様である。WX12-3粗生成物を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例4で化合物WX04を合成する方法と同様である。化合物WX12を得た。
化合物D1(0.075g、228.11μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1,4-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(75.99mg、342.17μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(8.01mg、11.41μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、342.17μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX13を得た。
化合物D1(0.075g、228.11μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-エチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(75.99mg、342.17μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(8.01mg、11.41μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、342.17μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水30mL(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX14を得た。
化合物E1(0.05g、103.31μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(25.79mg、123.97μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(7.25mg、10.33μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、154.97μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、90℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物WX15-1を得た。
化合物WX15-1(103mg、194.48μmol)のメタノール(2mL)に水酸化ナトリウム(2M、291.72μL)を加えた。反応液を60℃で15時間撹拌し、反応液を酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、有機相を60mL(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX15を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。粗生成物WX16-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX16を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様であり、粗生成物WX17-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様であり、化合物WX17を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。白色固体の粗生成物WX18-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様であり、化合物WX18を得た。
化合物F1(50mg、144.18μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に1-メチルピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(36.00mg、173.02μmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(10.12mg、14.42μmol)及び炭酸ナトリウム(2M、216.27μL)を加え、反応液を窒素ガスで保護し、9℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、有機相を水45mL(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物を得て、粗化合物を分取HPLC(中性条件)で精製して化合物WX19を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例19で化合物WX19を合成する方法と同様である。化合物WX20を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例19で化合物WX19を合成する方法と同様である。化合物WX21を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例19で化合物WX19を合成する方法と同様であり、化合物WX22を得た。
化合物E1(0.16g、330.60μmol)の1,4-ジオキサン(2.00mL)溶液に3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(110.13mg、495.90μmol)、トリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(30.27mg、33.06μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38.26mg、66.12μmol)、リン酸カリウム(210.53mg、991.80μmol)、水(0.2mL)を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で120℃で20分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を水(30mL)で洗浄し、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1、2/1)で精製して化合物WX23-1を得た。
化合物WX23-1(0.045g、82.78μmol)のメタノール(10.00mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、206.94μL)を室温で加え、その後に30℃で16時間撹拌した。反応系を45℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル(30mL)で溶解させ、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1、10/1)で精製して化合物WX23を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2/1、1/2)で精製してWX24-1を得た。
化合物WX24-1(0.105g、188.28μmol)のメタノール(10.00mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、941.42μL)を室温で加え、その後に30℃で15時間撹拌した。反応系を45℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン(30mL)で溶解させ、水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1、12/1)で精製して化合物WX24を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2/1、1/2)で精製して化合物WX25-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100/1、10/1)で精製して化合物WX25を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2/1、1/2)で精製して化合物WX26-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100/1、12/1)で精製して化合物WX26を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4/1、2/1)で精製して化合物WX27-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100/1、20/1)で精製して化合物WX27を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2/1、2/1)で精製して化合物WX28-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例23で化合物WX23を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100/1、9/1)で精製して化合物WX28を得た。
化合物WX29-1(0.3g、1.59mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(90.16mg、464.91μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(64.81mg、79.36μmol)、酢酸カリウム(467.32mg、4.76mmol)を室温で加え、マイクロ波装置中で100度で1時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル(30mL)で希釈した。濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、5/1)で精製して化合物WX29-2を得た。
化合物E1(0.15、309.94μmol)の1,4-ジオキサン(2.00mL)溶液にWX29-2(87.80mg、371.93μmol)、トリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(28.38mg、30.99μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(35.87mg、61.99μmol)、リン酸カリウム(197.37mg、929.82μmol)、水(0.2mL)を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で120℃で20分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、1/2)で精製して化合物WX29-3を得た。
化合物WX29-3(0.12g、215.20μmol)のメタノール(8.00mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(16.28mg,430.40μmol)を室温で加え、その後に30℃で4時間撹拌した。反応系を45度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル(30mL)で溶解させ、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して化合物WX29-4の粗生成物を得た。
化合物WX29-4(0.09g、150.60μmol)のメタノール(10.00mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、753.00μL)を室温で加え、その後に30度で15時間撹拌した。反応系を45度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン(30mL)で溶解させ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1、15/1)で精製して化合物WX29を得た。
化合物XX1(0.1g、207.05μmol)の1,4-ジオキサン(10.00mL)溶液に3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(55.42mg、248.46μmol)、トリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(18.96mg、20.70μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(23.96mg、41.41μmol)、リン酸カリウム(131.85mg、621.14μmol)、水(0.2mL)を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で120℃で20分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、1/1)で精製して化合物WX30-1を得た。
化合物WX30-1(0.06g、110.37μmol)のメタノール(10.00mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(2M、551.84μL)を室温で加え、その後に40℃で15時間撹拌した。反応系を45℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル(30mL)で溶解させ、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1、20/1)で精製して化合物WX30を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX31-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX31を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX32-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX32を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX33-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX33を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。粗生成物を得た後にカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX34-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様であり、化合物WX34を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例13で化合物WX13を合成する方法と同様である。化合物WX35を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例13で化合物WX13を合成する方法と同様である。化合物WX36を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例13で化合物WX13を合成する方法と同様である。化合物WX37-1を得た。
化合物WX37-1(0.15g、335.20μmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(25.44mg、670.41μmol)を0℃で加え、反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを0℃で加え、その後に水(1ml)を加えてクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗品をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX37を得た。
化合物XX5(0.28g、725.68μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(140.95mg、1.45mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(50.94mg、72.57μmol)、テトラメチルアンモニウムアセテート(115.98mg、870.82μmol)を加え、反応液を封管中で140℃で4時間加熱撹拌した後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX38-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例37で化合物WX37を合成する方法と同様である。化合物WX38を得た。
対応する原料を使用する以外、中間体WX38-1の実施例で化合物WX38-1を合成する方法と同様である。化合物WX39-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX39を得た。
対応する原料を使用する以外、中間体WX15-1の実施例で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。化合物WX40-1を得た。
化合物WX40-1(0.095g、170.06μmol)のメタノール(15mL)溶液に2モルの水酸化ナトリウム(2M、1mL)を加えた。反応は15~20℃で72時間撹拌した後、水(30mL)で希釈し、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をス回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX40を得た。
化合物E1(2g、4.13mmol)のエタノール(25mL)溶液に2モル濃度の水酸化ナトリウム(10.33mL)を加え、反応液を15~20℃で14時間撹拌し、さらに60度まで昇温させて5時間撹拌した。反応液に対して2モル濃度の塩酸でpHを6~7まで調節し、水(40mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥させて粗生成物の化合物WX41-1を得た。
化合物WX41-1(0.06g、181.94μmol)、2-フルオロ-6-メチルピリジン-5-ボロン酸(42.28mg、272.91μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.72mg、12.74μmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、272.91μL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を95℃で5時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX41を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例WX37で化合物WX37-1を合成する方法と同様である。化合物WX42-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例37で化合物WX37を合成する方法と同様である。化合物WX42を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。粗生成物WX43-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX43を得た。
化合物XX7(0.05g、162.45μmol)、B1(77.64mg、194.95μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18.77mg、16.25μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、243.68μL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で14時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してWX44-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX44を得た。
化合物XX8(1.6g、3.73mmol)、インドール-4-ボロン酸ピナコールエステル(1.18g、4.85mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(183.28mg、261.13μmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、5.6mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を95℃で16時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX45-1を得た。
化合物WX45-1(1.25g、2.45mmol)のN’N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に水素化ナトリウム(127.54mg、3.19mmol、純度60%)を0~5℃で加え、反応液を0~5℃で10分間撹拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド(561.17mg、2.94mmol)をさらに加えた。反応液を0~5℃で50分間撹拌した後に、水(30mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水(30mL×2)及び飽和食塩水(50mL×2)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物WX45-2を得た。
化合物WX45-2(1.7g、2.56mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に4モルの塩酸/1,4-ジオキサン(4M、5mL)を加え、反応液を30℃で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7~8に調節し、水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:25~75%)で分離して化合物WX45-3を得た。
化合物WX45-3(0.3g、647.18μmol)、2,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール(190.47mg、1.94mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(3mL)の溶液に無水p-トルエンスルホン酸(111.45mg、647.18μmol)を加え、反応液をマイクロ波で200℃で1.5時間撹拌した。水(20mL)を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタン(30mL×4)で抽出し、有機相を合わせた後に、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン:0~10%)で分離して化合物WX45-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX45を得た。
化合物C1(1.3g、3.03mmol)、XX8(830.95mg、3.18mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(148.92mg、212.17μmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、4.55mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を85℃で16時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX46-1を得た。
化合物WX46-1(1.35g、2.56mmol)のN’N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に水素化ナトリウム(133.06mg、3.33mmol、60%純度)を0~5℃で加え、反応液を0~5℃で10分間撹拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド(585.40mg、3.07mmol)をさらに加えた。反応液を0~5℃で30分間撹拌した後に、水(30mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水(20mL×2)及び飽和食塩水(25mL×2)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物WX46-2を得た。
化合物WX46-2(1.75g、2.56mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に4モル濃度の塩酸/1,4-ジオキサン(4M、10mL)を加え、反応液を30℃で12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7~8に調節し、水(40mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX46-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。化合物WX46-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX46を得た。
化合物XX9(0.3g、857.61μmol)、XX2-1(126.74mg、1.03mmol)、炭酸カリウム(237.05mg、1.72mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(126.74mg、1.03mmol)及びトリメチル酢酸(17.52mg、171.52μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)の溶液に酢酸パラジウム(19.25mg、85.76μmol)を加え、反応液を窒素ガスで3回置換し、130~150℃で18時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX47-1を得た。
化合物WX47-1(0.45g、1.03mmol)のエタノール(25mL)溶液にPd/C(0.1g、1.03mmol、純度10%)を加え、反応液を水素ガスで数回置換した後、水素(15psi)の30℃の条件下で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物WX47-2を得た。
塩化ホスホリル(11.75g、76.63mmol)の溶媒にWX47-2(0.33g、1.04mmol)を加え、窒素雰囲気中で反応液を100℃で5時間加熱撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH8まで調節し、ジクロロメタン(30mL×8)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して化合物WX47-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15-1を合成する方法と同様である。化合物WX47-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX47を得た。
化合物XX10(1.6g、3.74mmol)、B1(2.23g、5.61mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18.77mg、16.25μmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、4.67mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で20時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してWX48-1を得た。
化合物WX48-1(2g、3.01mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に4モル濃度の塩酸/1,4-ジオキサン(4M、5mL)を加え、反応液を30℃で35時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7~8に調節し、水(30mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX48-2を得た。
化合物WX48-2(0.3g、647.18μmol)、2,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール(1240.00mg、2.45mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(2mL)の溶液に無水p-トルエンスルホン酸(111.44mg、647.18μmol)を加え、反応液をマイクロ波で200℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX48-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例15で化合物WX15を合成する方法と同様である。化合物WX48を得た。
化合物WX47-3(0.1g、298.68μmol)、XX3(125.93mg、418.16μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.16mg、20.91μmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、448.02μL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を90℃で16時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してWX49-1を得た。
0~5℃の条件下で化合物WX49-1(0.06g、126.71μmol)のテトラヒドロフラン(10mL)に水素化リチウムアルミニウム(0.05g、1.32mmol)を加え、反応液を30℃まで昇温させて3時間撹拌した。反応液に1滴の水、2滴の濃度10%水酸化ナトリウム、3滴の水を0~5℃でゆっくりと順次加え、その後に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物WX49を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30-1を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:0~60%)で分離してWX50-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例30で化合物WX30を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30/1、10/1)で精製して化合物WX50を得た。
化合物D1-2(4.51g、18.18mmol)、XX3(4.96g、16.47mmol)及びビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムジクロリド(893.11mg、1.27mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(27.27mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で15時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:15~35%)で分離してWX51-1を得た。
化合物WX51-1(0.21g、542.87μmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(181.65mg、814.31μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(62.73mg、54.29μmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、814.31μL)を室温で加え、その後に100℃で窒素雰囲気下で12時間撹拌した。反応系を室温になるまで冷却して酢酸エチル(50mL)で希釈し、それぞれ水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=33%~50%)で精製して化合物WX51-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例37で化合物WX37を合成する方法と同様である。化合物WX50を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例13で化合物WX13を合成する方法と同様である。化合物WX52を得た。
化合物WX42-1(100mg、166.48μmol)の1,4-ジオキサン(2mL)の溶液に2モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を加え、反応液を80℃で1.5時間加熱撹拌した後、塩酸でpH値を5まで調節し、その後にジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を飽和食塩水で一回洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をpre-HPLC(中性条件)で分離して化合物53を得た。
化合物XX10(0.35g、817.91μmol)、C1(256.27mg、981.49μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(66.16mg、57.25μmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液に2モル濃度の炭酸ナトリウム(2M、1.02mL)水溶液を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を90℃で36時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:15~45%)で分離して化合物WX54-1を得た。
化合物WX54-1(0.43g、816.56mmol)のN’N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に水素化ナトリウム(37.56mg、939.05mmol、純度60%)を0~5℃で加え、反応液を0~5℃で15分間撹拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド(186.81mg、979.87μmol)をさらに加えた。反応液を0~5℃で2時間撹拌した後に、0~5℃で水(40mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮してWX54-2を得た。
化合物WX54-2(0.56g、822.58mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に4モルの塩酸/1,4-ジオキサン(4M、4.67mL)を加え、反応液を30℃で36時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7~8に調節し、水(30mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(40mL*3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:25~50%)で分離して化合物WX54-3を得た。
化合物WX54-3(0.12g、249.71μmol)、2,5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾール(97.99mg,998.85μmol)の1-メチル-2-ピロリドン(2mL)の溶液に無水p-トルエンスルホン酸(43.00mg、249.71umol)を加え、反応液をマイクロ波で220℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン:2~8%)で分離して化合物WX54-4を得た。
化合物WX54-4(0.05g、89.18μmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に2モルの水酸化ナトリウム(2M、3mL)を加え、反応液を80℃で12時間撹拌した。1モルの塩酸でpH=7に調節し、水(15mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(25mL*3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン:10:1)で分離して化合物WX54を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-1を合成する方法と同様である。化合物WX55-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-2を合成する方法と同様である。化合物WX55-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-3を合成する方法と同様である。化合物WX55-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-3を合成する方法と同様である。化合物WX55-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54を合成する方法と同様である。化合物WX55を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-1を合成する方法と同様である。化合物WX56-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-2を合成する方法と同様である。化合物WX56-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-3を合成する方法と同様である。化合物WX56-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-3を合成する方法と同様である。化合物WX56-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54を合成する方法と同様である。化合物WX56を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-1を合成する方法と同様である。化合物WX57-1を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-2を合成する方法と同様である。化合物WX57-2を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-3を合成する方法と同様である。化合物WX57-3を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54-4を合成する方法と同様である。化合物WX57-4を得た。
対応する原料を使用する以外、実施例54で化合物WX54を合成する方法と同様である。化合物WX57を得た。
IC50を測定することによってヒトATRキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を評価した。
本実験では、腫瘍細胞系LoVoにおける化合物のインビトロ細胞活性への影響を検出することにより化合物の細胞増殖に対する阻害作用を研究した。
(2)、CellTiter-Glo基質を室温になるまで放置する。
(3)、1本のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo緩衝液を加えて基質を溶解させ、CellTiter-Glo作動液を調製する。
(4)、ゆっくりとボルテックスして十分に溶解させる。
(5)、細胞培養プレートを取り出し30分間放置して、室温になるまで平衡させる。
(6)、各ウェルに50μLのCellTiter-Glo作動液(各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい)を加える。光を避けるために細胞プレートをアルミ箔紙で被覆する。
(7)、培養プレートをオービタルシェーカー上で2分間振盪して細胞溶解を誘導する。
(8)、培養プレートを室温で10分間放置して発光信号を安定させる。
(9)、SpectraMax i 3 x oFMoleculaRDevicesプレートリーダー上で発光信号を検出する。
次式で検出された化合物の阻害率(Inhibition rate、IR)を計算する。IR(%)=(1-(RLU化合物-RLU空白対照)/(RLU溶媒対照-RLU空白対照))*100%。Excelで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にGraphPad Prismソフトウェアを用いて阻害折れ線グラフを作成し、かつ最小抑制率、最大抑制率及びIC 50を含む相関パラメータを計算する。
供試試料:上記実験に基づいて、その中のいくつかの高活性、構造の代表的な化合物を選択して更なる実験を行う。
実験目的:
LoVoは、MRE11Aが突然変異してなる(MRE11Aは、DNA二本鎖切断修復においてATMシグナル伝達経路に関する重要な組成部分である)結腸直腸腺癌腫瘍細胞であり、ATR阻害剤に敏感である。本実験では、直腸癌LoVo CDXモデルによりATMシグナル伝達経路欠陥による腫瘍に対するATR阻害剤の単剤の阻害作用を検証した。
1、実験動物:
種:マウス
品種:BALB/cヌードマウス
サプライヤ:北京維通利華実験動物技術有限公司
週齢及び体重:6~8週齢、体重18~22グラム
性別:雌性
ヒト結腸癌LoVo細胞(ECACC、品番:87060101)を、インビトロで単層培養し、培養条件は、Ham‘s F-12培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び2mMのグルタミンを加え、37℃で5%CO2で培養することである。膵酵素-EDTAで週2回通常消化処理して継代した。細胞飽和度が80%~90%になると、細胞を受け取り、計数し、接種した。0.1mL(10×106個)のLoVo細胞を、各ヌードマウスの右背部に皮下接種し、腫瘍平均体積が173mm3に達すると、群分け投与を開始した。
1)化合物WX15を調製する場合、25.51mgのWX15を0.500mL DMSOに溶解させ、2.000mLのプロピレングリコール及び2.500mL脱イオン水を加え、ボルテックス混合し、PH=6.0に調節し、澄明溶液を得た。化合物WX42、WX45、WX46の調製方法は、化合物WX15の調製方法と同じである。
投与量:全ての試験化合物を、25mg/kgで1日2回経口投与し、1日に8時間間隔で投与した。
カーソルスケールで週2回腫瘍径を測定した。腫瘍の体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、ここで、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
本実験では、ヒト結腸直腸癌異種移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効を評価し、溶媒対照群を参照した。各群の異なる時点での腫瘍体積を図1に示す。17日間投与した場合、WX42(25mg/kg)群と溶媒対照群とを比較して、T/CとTGIは、それぞれ27.8%と90.7%であり、WX45(25 mg/kg)群と溶媒対照群とを比較して、T/CとTGIは、それぞれ32.3%と79.9%であり、WX46(25mg/kg)群と溶媒対照群とを比較して、T/CとTGIは、それぞれ43.8%と79.9%であり、WX15(25mg/kg)群はと溶媒対照群とを比較して、T/CとTGIは、それぞれ46.7%と66.8%であった。
本実験では、本発明の化合物は、ヒト結腸直腸癌LoVo細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して一定の阻害作用がある。
Claims (16)
- 式(I)で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
nは、1、2、3又は4であり、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立に、CH及びNから選ばれ、少なくとも1つはNであり、
T1、T2は、それぞれ独立に、C(R2)及びNから選ばれ、
環Aは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のRで置換された、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びC3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R2は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、任意に1、2又は3個のR’で置換された、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
(ただし、式(I)の化合物は、(3R)-3-メチル-4-[6-(ピリジン-3-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン、(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、及び(R)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミンを除く)) - 請求項1に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
nは、1、2、3又は4であり、
Z 1 、Z 2 、Z 3 は、それぞれ独立に、CH及びNから選ばれ、少なくとも1つはNであり、
T 1 、T 2 は、それぞれ独立に、C(R 2 )及びNから選ばれ、
R 2 は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、COOH、及び任意に1、2又は3個のRで置換されたC 1-3 アルキル基から選ばれ、
Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、任意に1、2又は3個のR’で置換された、C 1-3 アルキル基及びC 1-3 アルコキシ基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH及びNH 2 から選ばれ;
(i) 環Aは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基及び1,2,4-トリアゾリル基から選ばれ、
R 1 は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、任意に1、2又は3個のRで置換された、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基及びC 3-6 シクロアルキル基から選ばれ、
或いは、
(ii) 式(I)における構造単位
- Rは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及び-O-CH3から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、1、2又は3個のRで置換された、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれる、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R2は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CH3、Et及び-CH2-OHから選ばれる、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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