ES2969284T3 - Derivado de piridona-pirimidina que actúa como inhibidor de la muteína krasg12c - Google Patents

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Abstract

Se proporciona una clase de inhibidores de muteína KRAS G12C, que se relacionan en particular con un compuesto representado por la fórmula (I), un isómero del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piridona-pirimidina que actúa como inhibidor de la muteína krasg12c
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridona-pirimidina sustituido, en particular a un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como al uso del compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable y una composición farmacéutica del mismo en el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la técnica
El primer oncogén RAS se encontró en un sarcoma de rata, de ahí su nombre. La proteína RAS es un producto expresado por el gen RAS y se refiere a una clase de globulinas monoméricas estrechamente relacionadas que constan de 189 aminoácidos con un peso molecular de 21 KDa. La proteína RAS puede unirse al fosfato de trinucleótido de guanina (GTP) o al fosfato de dinucleótido de guanina (GDP). El estado activo de la proteína RAS tiene efectos sobre el crecimiento celular, la diferenciación, el citoesqueleto, el transporte y la secreción de proteínas, y su actividad se regula mediante la unión a GTP o GDP: cuando la proteína RAS se une a GDP, se encuentra en estado latente, es decir, estado "inactivado"; cuando es estimulada por un factor de crecimiento celular anterior específico, se induce a la proteína RAS a intercambiar GDP y se une a GTP, y la proteína RAS se encuentra en el estado llamado "activado". La proteína RAS que se une al GTP puede activar proteínas posteriores para la transducción de señales. La propia proteína RAS tiene una actividad hidrolítica de GTP débil y puede hidrolizar GTP a GDP. De esta manera se puede conseguir la transición del estado activado al estado inactivado. También se requieren GAP (proteínas activadoras de GTPasa) para participar en este proceso de hidrólisis. Pueden interactuar con la proteína RAS, promoviendo en gran medida la capacidad de hidrolizar GTP a GDP. La mutación de la proteína RAS afectaría su interacción con las GAP y afectaría aún más su capacidad para hidrolizar GTP a GDP, haciendo que esté siempre activado. La proteína RAS activada envía continuamente señales de crecimiento a las proteínas posteriores, lo que conduce a un crecimiento y diferenciación celular continuo y, finalmente, produce tumores. Hay muchos miembros en la familia de genes RAS, entre las cuales las subfamilias estrechamente relacionadas con diversos cánceres incluyen principalmente el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Harvey (HRAS) y el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de neuroblastoma (NRAS). Se ha descubierto que alrededor del 30% de los tumores humanos portan ciertos genes RAS mutantes, en donde las mutaciones KRAS son las más importantes y representan el 86% de todas las mutaciones RAS. Para las mutaciones KRAS, las mutaciones más comunes aparecen en los residuos de glicina 12 (G12), glicina 13 (G13) y glutamina 61 (Q61), representando las mutaciones G12 el 83%.
La mutación G12C es un subtipo relativamente común de las mutaciones del gen KRAS y se refiere a la mutación de glicina 12 a cisteína. La mutación KRAS G12C es la más común en el cáncer de pulmón y, según los datos reportados en la literatura (Nat Rev Drug Discov 2014; 13: 828-851), la mutación KRAS G12C representa alrededor del 10% de todos los pacientes con cáncer de pulmón.
En la actualidad, no hay mucha investigación sobre la proteína mutante KRAS G12C como objetivo de frontera. La literatura (Nature. 2013; 503: 548-551) presentó una clase de inhibidores unidos covalentemente dirigidos a la mutación KRAS G12C; sin embargo, dichos compuestos tienen una actividad enzimática baja y no muestran actividad a nivel celular. La literatura (Science 2016; 351: 604-608, Cancer Discov 2016; 6: 316-29) presentó una clase de compuestos que muestran una actividad antiproliferativa celular a nivel pM a nivel celular; sin embargo, dichos compuestos tienen una estabilidad metabólica pobre y una actividad que es difícil de mejorar aún más. En los últimos años, Araxes Pharma ha solicitado varias patentes para inhibidores de KRAS G12C, por ejemplo, las patentes internacionales WO 2016164675 y WO 2016168540 presentaron una clase de derivados de quinazolina que tienen una alta actividad de unión a enzimas y que muestran una actividad antiproliferativa celular a nivel pM, con estructura estable y cierta selectividad. En 2018, Amgen (patente internacional WO 2018119183 A2) y AstraZeneca (patente internacional WO 2018206539) publicaron respectivamente patentes para inhibidores de KRAS G12C y, en julio de 2018, se inició un estudio clínico de fase 1 sobre el inhibidor de KRAS G12C AMG 510 de Amgen. Todos los inhibidores de KRAS G12C presentados en la literatura actual tienen un fragmento de acrilamida, que interactúa como un receptor de adición de Michael con residuos de cisteína en la proteína mutante KRASG12C para formar un complejo unido covalentemente. En 2018, LIU, Yi et al. presentaron en Cell (Matthew R. Janes, Yi Liu et al., Cell, 2018, 172, 578-589) ARS-1620, un inhibidor unido covalentemente dirigido a la mutación KRAS G12C, en donde el compuesto tiene buena estabilidad metabólica, muestra una actividad antiproliferativa celular a nivel nM a nivel celular y puede inhibir eficazmente el crecimiento tumoral en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de páncreas de células MIA-Paca2.
La patente internacional WO 2018/064510 A1 describe un compuesto Ex3, pero no se proporcionan datos de caracterización ni resultados de pruebas.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
el anillo A se selecciona de heterocicloalquilo de 3-8 miembros, y el heterocicloalquilo de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>cada uno se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;
o R<1>y R<2>están conectados entre sí para formar el anillo B;
o R<2>y R<3>están conectados entre sí para formar el anillo B;
o R<3>y R<4>están conectados entre sí para formar el anillo B;
o R<4>y R<5>están conectados entre sí para formar el anillo B;
el anillo B se selecciona de fenilo, cicloalquenilo C<5-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, y el fenilo, cicloalquenilo C<5-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra;
Ra se selecciona de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;
R6 se selecciona de H, halógeno y alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R<7>se selecciona de heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y cicloalquilo C<5-6>, y el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y cicloalquilo C<5-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;
L se selecciona de un enlace sencillo, -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -CH<2>-, -CH(Rb)- y -C(Rb)<2>-;
L' se selecciona de un enlace sencillo y -NH-;
Rb se selecciona de alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;
R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 y heteroalquilo Ci-6, y el alquilo Ci-6 y heteroalquilo Ci-6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;
R se selecciona de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>y cicloalquilo con C<3-6>miembros, y el alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>y cicloalquilo con C<3-6>miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R';
R' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, CH<3>O, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, ciclopropilo, propilo, isopropilo, N(CH3)2 y NH(CH3);
"hetera" significa un heteroátomo o un grupo heteroatómico, el "hetera" en el heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heteroalquilo C<1-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroalquilo C<1-3>se selecciona cada uno independientemente de -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C (=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroatómicos se selecciona cada uno independientemente de 1, 2 y 3.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R mencionado anteriormente se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, CH<3>O, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, ciclopropilo, propilo, isopropilo, N(CH3)2, NH(CH3) y N(CH2CH3)2.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A mencionado anteriormente se selecciona de fromaziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, y el aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>mencionados anteriormente se selecciona cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH<3>O, CH<3>NH y CH3NH(C=O)O, y el CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3NH y CH3NH(C=O)O están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>mencionados anteriormente cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3NH, (CH3)2N, (CH3)2N(C=O)O y CH3NH(C=O)O.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B mencionado anteriormente se selecciona de pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, y el pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 Ra.
En algunas realizaciones de la presente invención, el Ra mencionado anteriormente se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH<3>O y CH3C(=O).
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo B mencionado anteriormente se selecciona del grupo fenilo, pirazolilo, 1-metil-1H-pirazolilo y 1-(1H -pirazol-1-il)etanona.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R6 mencionado anteriormente se selecciona de H, F, Cl, Br, I y alquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R6 mencionado anteriormente se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CH<3>, CF<3>, CHF<2>y CH<2>F.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R<7>mencionado anteriormente se selecciona de morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y el morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 mencionado anteriormente se selecciona de
"O5"O »?"O5
y el
están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R<7>mencionado anteriormente se selecciona de
En algunas realizaciones de la presente invención, el R8 mencionado anteriormente se selecciona de H, alquilo C<1-4>y heteroalquilo C<1-4>, y el alquilo C<1-4>y heteroalquilo C<1-4>están opcionalmente sustituidos con<1 , 2>o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R8 mencionado anteriormente se selecciona de H, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CHCH2, (CH3)2CH, CH<3>O, CH<3>NH, (CH3)2N , (CH3)2NCH2 y CH<3>NHCH<2>.
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
, en donde Rg se selecciona de H y alquilo C<1-3>.
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R mencionado anteriormente se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, CH<3>O, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, ciclopropilo, propilo, isopropilo, N(CH3)2, NH(CH3) y N(CH2CH3)2, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A mencionado anteriormente se selecciona de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, y la aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>mencionados anteriormente cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH<3>)<2>CH, CH<3>O, CH<3>NH y CH3NH(C=O)O, y el CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH<3>O, CH<3>NH y CH3NH(C=O)O están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>mencionados anteriormente cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3NH, (CH3)2N , (CH<3>)<2>N(C=O)O y CH<3>NH(C=O)O y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo B mencionado anteriormente se selecciona de pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, y el pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Ra mencionado anteriormente se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH<3>O y CH3C(=O), y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo B mencionado anteriormente se selecciona del grupo fenilo, pirazolilo, 1 -metil-1 H-pirazolilo y 1 -(1 H-pirazol-1 -il)etanona, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R6 mencionado anteriormente se selecciona de H, F, Cl, Br, I y alquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R6 mencionado anteriormente se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CH<3>, CF<3>, CHF<2>y CH<2>F, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<7>mencionado anteriormente se selecciona de H, CN, NH<2>, alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y el alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>, morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<7>mencionado anteriormente se selecciona de H, CH<3>, CN, NH<2>,
y el
están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<7>mencionado anteriormente se selecciona de H, CH<3>, CN, NH<2>,
y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R8 mencionado anteriormente se selecciona de H, alquilo C<1>-<4>y heteroalquilo C<1-4>, y el alquilo C<1-4>y heteroalquilo C<1-4>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R8 mencionado anteriormente se selecciona de H, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CHCH2, (CH3)2CH, CH<3>O, CH<3>NH, (CH3)2N, (CH3)2NCH2 y CH<3>NHCH<2>,y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
en donde Rg se selecciona de H y alquilo C<1-3>, y otras variables son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona d
y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural mencionada anteriormente
se selecciona de
y otras variables son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
en donde L, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8 y R<9>son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
en donde Ri, R<2>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, Rs, R<9>, L y el anillo B son como se definen en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
en donde R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, L, R<9>y Ra son como se definen en la presente invención.
La presente invención también proporciona un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionada de
��
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
La presente invención proporciona además el compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cánceres.
En algunas realizaciones de la presente invención, los cánceres mencionados anteriormente incluyen cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de recto, glioma, cáncer de cuello uterino, cáncer urotelial, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, colangiocarcinoma. cáncer de mama, cáncer de colon, leucemia y melanoma.
Otras soluciones de la presente invención se generan mediante cualquier combinación de las variables anteriores.
Efectos técnicos
El compuesto de la presente invención comprende un derivado de piridona-pirimidina sustituido, que tiene una mayor actividad antiproliferativa celular en términos de la proteína mutante KRAS G12C, y tiene una actividad más débil contra la célula de tipo salvaje, exhibiendo una buena selectividad y demostrando que dichos compuestos tener mayor seguridad como potencial agente terapéutico. El núcleo del compuesto de la presente invención tiene una estructura de piridona-pirimidina, una gran polaridad y una alta solubilidad. El sustituyente del anillo aromático izquierdo tiene un efecto significativo sobre la actividad, selectividad y propiedades farmacocinéticas de este compuesto. Dicha estructura tiene una alta estabilidad química y también muestra una alta estabilidad metabólicain vitro.En el experimento de evaluación farmacocinética en ratas, los compuestos de la presente invención muestran una exposición mayor y una mejor disponibilidad oral que el compuesto de referencia ARS-1620. El compuesto de la presente invención exhibe un efecto supresor de tumores más significativo que el compuesto de referencia ARS-1620 tanto en el modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas NCI-H358 como en el modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de páncreas humano x-MIA-PaCa2. Además, debido a que la estructura de piridona-pirimidina rara vez se presenta en la literatura, es difícil realizar la sustitución o derivatización de la estructura. La presente invención también proporciona un método novedoso para sintetizar la estructura de piridona-pirimidina, mediante el cual, a partir de diferentes aminas sustituidas, se puede sintetizar una serie de derivados construyendo primero una estructura de piridona y luego construyendo un anillo de pirimidina. Este método, un método eficaz para sintetizar dichos compuestos, no se ha presentado en la literatura.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases usados en la presente memoria tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no debe considerarse incierta o poco clara a menos que se defina específicamente, sino que debe entenderse en su sentido corriente. Cuando un nombre comercial aparece en la presente memoria, se pretende hacer referencia al producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, que sea proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención, que se prepara a partir del compuesto que tiene sustituyentes específicos encontrados en la presente invención con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de bases se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de base, ya sea en disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, aminas orgánicas o magnesio o sales similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de ácido, ya sea en disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, incluyendo los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico y ácido fosforoso o similares; y sales de ácidos orgánicos, incluyendo los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico o similares; sales de aminoácidos (p. ej., arginina); y sales de ácidos orgánicos (p.ej., ácido glucurónico). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales básicos y ácidos y, por tanto, pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental que contiene radicales ácidos o radicales básicos mediante métodos químicos convencionales. En general, el método para preparar dichas sales comprende: en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos, hacer reaccionar estos compuestos en forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado para preparar las sales.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas formas hidratadas. En términos generales, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, -isómeros (D), isómeros (L), y mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecidas, todas las cuales caen dentro del alcance de la presente invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente invención.
A menos que se indique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómeros ópticos" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, el término "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" se debe al hecho de que los enlaces dobles o enlaces sencillos de los átomos de carbono que forman anillos no pueden girar libremente.
A menos que se indique lo contrario, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros en donde las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, "(D)" o "(+)" significa dextrógiro, "(L)" o "(-)" significa levógiro, y "(DL)" o "(±)" significa racémico.
A menos que se indique lo contrario, el enlace sólido en forma de cuña ) y el enlace punteado en forma de cuña (■■ ' ' ) representan la configuración absoluta de un centro estereoscópico; el enlace sólido recto)y enlace
punteado recto ( '' ' ) representan la configuración relativa de un centro estereoscópico; la línea ondulada)representa el enlace sólido en forma de cuña{?*)o el enlace punteado en forma de cuña (" ’ ); o la línea ondulada ( ;) representa el enlace sólido recto ) y el enlace recto punteado ( ) ;;Los compuestos de la presente invención pueden existir de forma específica. A menos que se indique lo contrario, el término "tautómero" o "forma tautómera" significa que, a temperatura ambiente, los isómeros con diferentes grupos funcionales están en equilibrio dinámico y pueden convertirse rápidamente entre sí. Cuando la tautomerización es posible (tal como en disolución), se puede lograr un equilibrio químico de tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen la interconversión mediante la migración de un protón, como la isomerización ceto-enol y la isomerización imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen la interconversión mediante la recombinación de algunos electrones formadores de enlaces. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros, pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. ;;A menos que se indique lo contrario, los términos "rico en un isómero", "enriquecido en isómero", "rico en un enantiómero" o "enantioméricamente enriquecido" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100%, y el contenido del isómero o enantiómero es mayor o igual al 60%, o mayor o igual al 70%, o mayor o igual al 80%, o mayor o igual al 90%, o mayor o igual al 95%, o mayor o igual al 96%, o mayor o igual al 97%, o mayor o igual al 98%, o mayor o igual al 99%, o mayor o igual al 99,5%, o mayor o igual a 99,6%, o mayor o igual al 99,7%, o mayor o igual al 99,8%, o mayor o igual al 99,9%. ;;A menos que se indique lo contrario, el término "exceso de isómero" o "exceso enantiomérico" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si el contenido de un isómero o enantiómero es del 90% y el contenido del otro isómero o enantiómero es del 10%, el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80%. ;;Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos y los isómerosDyLse pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o derivatización con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y los grupos auxiliares se escinden para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (tal como un grupo carboxilo), se pueden formar sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros. usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se logra frecuentemente mediante cromatografía, que usa fases estacionarias quirales, opcionalmente en combinación con métodos de derivatización química (p. ej., formación de carbamatos a partir de aminas). Los compuestos de la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Como otro ejemplo, el hidrógeno puede sustituirse por hidrógeno pesado para formar fármacos deuterados. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno y el carbono ordinarios. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios tóxicos reducidos, mayor estabilidad de los fármacos, mayor eficacia, vida media biológica prolongada de los fármacos y otras ventajas. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención ya sean radiactivas o no, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir, aunque no necesariamente, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en donde dicho evento o circunstancia no ocurre. ;;El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado están sustituidos por un sustituyente, que puede incluir hidrógeno pesado y variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo designado sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. La sustitución de oxígeno no ocurre en los grupos aromáticos. El término "opcionalmente sustituido" significa que puede o no estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario sobre la base de que se pueden lograr en química. ;Cuando cualquier variable (tal como R) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos R, y R en cada caso tiene opciones independientes. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. ;;Cuando el número de un grupo de unión es 0, tal como -(CRR)<0>-, significa que el grupo de unión es un enlace sencillo. ;Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos a los que está conectada están directamente conectados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo en A-L-Z, significa que la estructura es en realidad A-Z. ;;Cuando un sustituyente está vacío, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacío en A-X, significa que la estructura en realidad es A. Cuando los sustituyentes enumerados no indican a través de qué átomo están conectados al grupo sustituido, dichos sustituyentes pueden estar unidos a través de cualquiera de sus átomos, por ejemplo, por ejemplo, el piridilo como sustituyente puede unirse al grupo sustituido mediante cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. ;;Cuando el grupo de unión enumerado no indica la dirección de unión del mismo, la dirección de unión es arbitraria, por ejemplo, el grupo de unión L es -M-W- en ;;; ;;; en esta situación, -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha para formar ;;; ;;; y también puede conectar el anillo A y el anillo B en la dirección opuesta al orden de lectura de izquierda a derecha para formar ;;; ;;; Las combinaciones de los grupos de unión, sustituyentes y/o variantes de los mismos sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. ;A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" significa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (es decir, un grupo atómico que contiene un heteroátomo), incluidos átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), así como grupos atómicos que contienen dichos heteroátomos, por ejemplo. ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=s )-, -S(=O), -S(=O)<2>-, y opcionalmente sustituido -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>N(H)- o -S(=O)N(H)-. ;;A menos que se especifique lo contrario, "anillo" significa cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido. El anillo incluye un anillo monocíclico y también incluye un anillo espiro, un anillo condensado, un anillo en puente y otros sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos. El número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembro del anillo. Por ejemplo, "anillo de 5 a 7 miembros" significa que hay de 5 a 7 átomos dispuestos en un círculo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo y piperidinilo; por otra parte, el término "heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye sistemas de anillos que contienen al menos un anillo, cada anillo del cual se ajusta independientemente a la definición anterior. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se usa para representar un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C<1-12>. En otras realizaciones, el alquilo es alquilo C<1>-6. En otras realizaciones, el alquilo es alquilo C<1-3>. Puede estar monosustituido (como -CH<2>F) o polisustituido (como -CF<3>), y puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluidos n-propilo e isopropilo), butilo (incluidos n-butilo, isobutilo, s-butilo y í-butilo), pentilo (incluidos n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo. ;;A menos que se especifique lo contrario, "alquenilo" se usa para representar un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que pueden estar ubicados en cualquier posición del grupo. En algunas realizaciones, el alquenilo es alquenilo C<2-8>. En otras realizaciones, el alquenilo es alquenilo C<2>-6. En otras realizaciones, el alquenilo es alquenilo C<2-4>. Puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, piperileno y hexadienilo. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquilo" por sí solo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquilo lineal o ramificado estable que consta de un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)<2>-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquilo C<1-6>. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquilo C<1-3>. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede ubicarse en cualquier posición interna del heteroalquilo, incluidas las posiciones de conexión del alquilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH<2>CH<2>CH<3>, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CH3, -CH2-CH2-S(=O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como -CH<2>-NH-OCH<3>. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquenilo" por sí solo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquenilo lineal o ramificado estable que consta de un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)<2>-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquenilo es heteroalquenilo C<2-6>. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquenilo C<2-4>. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede ubicarse en cualquier posición interna del heteroalquenilo, incluidas las posiciones de conexión del alquenilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alqueniloxi", "alquenilamino" y "alqueniltio" se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquenilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de heteroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, -O-CH=CH<2>, -O-CH=CHCH3, -O-CH=C(CH3)2, -CH=CH-O-CH3, -O-CH=CHCH2CH3, -CH2-CH=CH-OCH3, -NH-CH=CH2, -N(CH=CH2)-CH3, -CH=CH-NH-CH<3>, -CH=CH-N(CH<3>)<2>, -S-CH=CH<2>, -S-CH=CHCH<3>, -S-CH=C(CH<3>)<2>, -CH<2>-S-CH=CH<2>, -S(=O)-CH=CH<2>y -CH=CH-S(=O)2-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, por ejemplo, -CH=CH-NH-OCH3. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquinilo" por sí solo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquinilo lineal o ramificado estable que consta de un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)<2>-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)<2>N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquinilo es heteroalquinilo C<2-6>. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquinilo C<2-4>. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede ubicarse en cualquier posición interna del heteroalquinilo, incluidas las posiciones de conexión del alquinilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alquiniloxi", "alquinilamino" y "alquiniltio" se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquinilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo aminoO — =o un átomo de azufre, respectivamente. Los eemplos de heteroalquinilo inclu en, pero no se limitan a , ' > ;;; ;;; Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, por ejemplo, ;;; ;;; A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquilo" incluye cualquier alquilo cíclico estable que incluye un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C<3-8>. En otras realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C<3-6>. En otras realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C<5-6>. Puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, [2.2.2] biciclooctano y [4.4.0] biciclodecano. ;;A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquenilo" incluye cualquier alquenilo cíclico estable que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del grupo, que incluye un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente, pero cualquier anillo en los sistemas no es aromático. En algunas realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C<3-8>. En otras realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C<3-6>. En otras realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C<5-6>. Puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciclohexenilo. ;;A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquinilo" incluye cualquier alquinilo cíclico estable que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición del grupo, que incluye un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquilo" ciclado, que incluye un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Además, en términos de "heterocicloalquilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del alquilo heterocíclico con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tiatanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (incluidos tetrahidrotien-2-ilo y tetrahidrotien-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluido tetrahidrofuran-2-ilo), tetrahidropiranilo, piperidinilo (incluidos 1-piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo), piperazinilo (incluidos 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo), morfolinilo (incluidos 3-morfolinilo y 4-morfolinilo), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo u oxepanilo. ;;A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquenilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquenilo" ciclado, que incluye un sistema de anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente, pero cualquier anillo en los sistemas no es aromático. Además, en términos de "heterocicloalquenilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquenilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros. Ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ;;; ;;; A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquinilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquinilo" ciclado, que incluye un sistema de anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico, en donde los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Además, en términos de "heterocicloalquinilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquinilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquinilo es heterocicloalquinilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquinilo es heterocicloalquinilo de 5 a 6 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que el término "haloalquilo" incluya monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C<1>-C<4>)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. ;;"Alcoxi" representa el alquilo anterior que tiene un número específico de átomos de carbono conectados mediante un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C<1-6>incluye alcoxi C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6. En algunas realizaciones, el alcoxi es alcoxi C<1-3>. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, íerc-butoxi, n-pentoxi y S-pentoxi. ;;A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo aromático" y "arilo" en la presente invención se pueden usar indistintamente. El término "anillo aromático" o "arilo" significa un sistema carbocíclico poliinsaturado, que puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde al menos un anillo es aromático, y los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos están condensados. Puede ser monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. En algunas realizaciones, el arilo es arilo C<6-12>. En otras realizaciones, el arilo es arilo C<6-10>. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (incluidos 1 -naftilo y 2-naftilo). El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de arilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables descritos en la presente invención. ;;A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" de la presente invención se pueden usar indistintamente. El término "heteroarilo" se refiere a arilo (o anillo aromático) que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de B, N, O y S, que puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde el átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria), y opcionalmente cuaternizado, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, en donde p es 1 o 2). El heteroarilo puede estar conectado al resto de la molécula mediante un heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo (incluido W-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo), pirazolilo (incluidos 2-pirazolilo y 3-pirazolilo), imidazolilo (incluidos W-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo), oxazolilo (incluidos 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo), triazolilo (1AV-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo), tiazolilo (incluidos 2-tiazolilo, 4-tiazol y 5-tiazolilo), furilo (incluido 2-furanilo y 3-furanilo), tienilo (incluidos 2-tienilo y 3-tienilo), piridilo (incluidos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo (incluidos 2-pirimidinilo y 4-pirimidinilo), benzotiazolilo (incluido 5-benzotiazolilo), purinilo, benzimidazolilo (incluido 2-benzimidazolilo), indolilo (incluido 5-indolilo), isoquinolinilo (incluido 1-isoquinolinilo y 5-isoquinolinilo), quinoxalinilo (incluido 2-quinoxalinilo y 5-quinoxalinilo), quinolinilo (incluyendo 3-quinolinilo y 6-quinolinilo), pirazinilo, purinilo y benzoxazolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos heteroarilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables descritos en la presente invención. ;A menos que se especifique lo contrario, Cn-n+m o Cn-Cn+m incluye cualquier caso específico de n a n+m carbonos, por ejemplo, C<1-12>incluye C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<7>, C8, C<9>, C<10>, C<11>y C<12>, y también incluye cualquier intervalo de n a n+m, por ejemplo, C<1-12>incluye C<1-3>, C<1-6>, C<1-9>, C<3-6>, C<3-9>, C<3-12>, C<6-9>, C<6-12>, y C<9-12>; de manera similar, n miembros a n m miembros significa que el número de átomos en el anillo es n a n m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 miembros, un anillo de 4 miembros, un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 7 miembros, un anillo de 8 miembros, un anillo de 9 miembros, un anillo de 10 miembros, un anillo de 11 miembros y un anillo de 12 miembros, y también incluye cualquier intervalo de n a n m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 a 6 miembros, un anillo de 3 a 9 miembros, un anillo de 5 a 6 miembros, un anillo de 5 a 7 miembros, un anillo de 6 a 7 miembros, un anillo de 6 a 8 miembros y un anillo de 6 a 10 miembros. ;;El término "grupo saliente" se refiere a un grupo o átomo funcional que puede sustituirse por otro grupo o átomo funcional mediante una reacción de sustitución (p. ej., una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen trifluorometanosulfonato; cloro, bromo y yodo; sulfonatos, tales como metanosulfonato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, y p-toluensulfonato; y aciloxi, tal como acetoxi y trifluoroacetoxi. ;El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector amino", "grupo protector hidroxi" o "grupo protector mercapto". El término "grupo protector amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar que se produzcan reacciones secundarias en el átomo de nitrógeno de un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (p. ej., acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), trifenilmetilo (Tr), 1, 1 -bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS). El término "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias de un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo, tal como metilo, etilo yferc-butilo; acilo, tal como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS). ;;En las muestras de prueba de los ejemplos de la presente invención, el formiato de un compuesto se obtiene mediante separación y purificación del compuesto mediante cromatografía bajo el sistema de ácido fórmico (fase A: H<2>O 0,225% de ácido fórmico, fase B: acetonitrilo). ;;Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante diversos métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la técnica, incluidas las realizaciones específicas enumeradas a continuación, las realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por un experto en la técnica, en donde las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a los ejemplos de la presente invención. ;;Los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente. ;;La presente invención usa las siguientes abreviaturas: DCM representa diclorometano; DMF representaN,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; NMP representa N-metilpirrolidona; Boc representa fercbutoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; THF representa tetrahidrofurano; NBS representa N-bromosuccinimida; TEA representa trietilamina; DIPEA representa N,N-diisopropiletilamina; NaOH representa hidróxido de sodio; DBU representa 1,8-diazabiciclo-undec-7-eno; TFE representa trifluoroetanol; TFA representa ácido trifluoroacético; HOBt representa 1-hidroxibenzotriazol; EDCI.HCl representa hidrocloruro de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; NCS representa N-clorosuccinimida; EDTA-K<2>representa etilendiaminatetraacetato dipotásico; PEG400 representa polietilenglicol 400; PO representa administración oral; IV representa la administración intravenosa. ;;Los compuestos se nombran a mano o mediante software ChemDraw® y los compuestos disponibles comercialmente se nombran mediante los nombres del catálogo del proveedor. ;;Descripción detallada de la realización preferida;;La presente invención se describirá en detalle con los siguientes ejemplos, pero no implica ninguna limitación adversa a la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante diversos métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la técnica, incluidas las realizaciones específicas enumeradas a continuación, las realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por un experto en la técnica, en donde las realizaciones preferidas incluyen pero no se limitan a los ejemplos de la presente invención. ;;Los siguientes ejemplos 1-3, 5, 11, 13-14, 16-22, 24-31,39, 47-55 no son según la invención y están presentes a modo de ilustración. ; ;;; Cuando L-R<7>es H y Ri, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>no son OH, la reacción transcurre según el Esquema A. ;;El compuesto A1 y un reactivo adecuado (tal como ortoformiato de trietilo y ácido sulfúrico/ácido fórmico) se someten a una reacción de cierre de anillo para obtener el compuesto A2. El compuesto A2 se hace reaccionar con un reactivo clorado adecuado (p. ej., oxicloruro de fósforo) para obtener el compuesto A3. El compuesto A3 se hace reaccionar con una amina protegida con Boc bajo la acción de una base adecuada (tal como TEA o DIPEA) para obtener el compuesto A4. El compuesto A4 se somete a una reacción de desprotección en condiciones ácidas para obtener el compuesto A5. Si R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto A5 no son NH<2>, el compuesto A5 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) para obtener el compuesto (I); si cualquiera de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto A5 es NH<2>, el compuesto A5 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA), y luego el compuesto intermedio obtenido se somete a una reacción de reducción en el grupo nitro en la posición correspondiente para obtener el compuesto (I). ; ;;; Cuando L-R<7>es H y cualquiera de Ri, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>es OH (por ejemplo, Ri es OH), la reacción transcurre según el Esquema B. ;;El compuesto A1 y un reactivo adecuado (tal como ortoformiato de trietilo y ácido sulfúrico/ácido fórmico) se someten a una reacción de cierre de anillo para obtener el compuesto B1, y luego el compuesto B1 se trata con hidrocloruro de piridina para obtener un producto desmetilado B2. El compuesto B2 se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de una base adecuada (p. ej., piridina) para obtener el compuesto B3. El compuesto B3 se hace reaccionar con un reactivo clorado adecuado (p. ej., oxicloruro de fósforo) para obtener el compuesto B4, que luego se hace reaccionar con una amina protegida con Boc en presencia de una base adecuada (p. ej., DIPEA) para obtener el compuesto B5. El compuesto B5 se somete a desacetilación y desprotección de Boc para obtener el compuesto B6 y el compuesto B7, respectivamente. Si R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto B7 no son NH<2>, el compuesto B7 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) para obtener el compuesto (I); si cualquiera de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto B7 es NH<2>, el compuesto B7 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA), y luego el compuesto intermedio obtenido se somete a una reacción de reducción en el grupo nitro en la posición correspondiente. para obtener el compuesto (I). ; ;;; Cuando L-R<7>no es H y Ri, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>no son OH, la reacción transcurre según el Esquema C. ;;El compuesto A1 y un reactivo adecuado (tal como urea o líquido plasmático [HDBU+][TFE-] preparados con DBU y TFE, y dióxido de carbono gaseoso) se someten a una reacción de cierre de anillo para obtener el compuesto C1. El compuesto C1 se hace reaccionar con un reactivo clorado adecuado (p. ej., oxicloruro de fósforo) para obtener un producto diclorado C2, que luego se hace reaccionar con una amina protegida con Boc en presencia de una base adecuada (p. ej., DIPEA) para obtener el compuesto C3. El compuesto C3 se hace reaccionar con un reactivo nucleófilo (tal como amino sustituido, alcohol o cianuro potásico) en presencia de una base adecuada (tal como DIPEA o fluoruro potásico) para obtener el compuesto C4. El compuesto C4 se somete a una reacción de desprotección para obtener el compuesto C5. Si R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto C5 no son NH<2>, el compuesto C5 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) para obtener el compuesto (I); si cualquiera de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto C5 es NH<2>, el compuesto C5 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA), y luego el compuesto intermedio obtenido se somete a una reacción de reducción en el grupo nitro en la posición correspondiente para obtener el compuesto (I). ; ;;; Cuando L-R<7>no es H y cualquiera de Ri, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>es OH (por ejemplo, Ri es OH), la reacción transcurre según el Esquema D. ;;Compuesto A1 y un reactivo adecuado (como urea o líquido plasmático [HDBU+][TFE-] preparados con DBU y TFE, y dióxido de carbono gaseoso) se someten a una reacción de cierre de anillo para obtener el compuesto D1, y luego el compuesto D1 se trata con hidrocloruro de piridina para obtener un producto desmetilado D2. El compuesto D2 se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de una base adecuada (p. ej., piridina) para obtener el compuesto D3. El compuesto D3 se hace reaccionar con un reactivo clorado adecuado (p. ej., oxicloruro de fósforo) para obtener el compuesto D4, que luego se hace reaccionar con una amina protegida con Boc en presencia de una base adecuada (p. ej., DIPEA) para obtener el compuesto D5. El compuesto D5 se hace reaccionar con un reactivo nucleófilo (tal como amino sustituido, alcohol o cianuro potásico) en presencia de una base adecuada (tal como DIPEA o fluoruro potásico) para obtener el compuesto D6. El compuesto D6 se somete a desacetilación y desprotección de Boc para obtener el compuesto D7 y el compuesto D8, respectivamente. Si R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto D8 no son NH<2>, el compuesto D8 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) para obtener el compuesto (I); si cualquiera de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>en el compuesto D8 es NH<2>, el compuesto D8 se hace reaccionar con un reactivo acilante adecuado (p. ej., cloruro de alquenilo) en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA), y luego el compuesto intermedio obtenido se somete a una reacción de reducción en el grupo nitro en la posición correspondiente para obtener el compuesto (I). ; ;;; En el Esquema E anterior, el compuesto E1 se hace reaccionar con un cloruro de acilo adecuado (p. ej., 3-cloro-3-oxopropionato de metilo) para obtener el compuesto E2. Se pueden usar dos métodos para la síntesis del compuesto E4: @ el compuesto E2 se condensa con un éter adecuado (p. ej., (E)-4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona) para obtener el compuesto E3. El compuesto E3 se calienta para reaccionar bajo la acción de un agente deshidratante como ácido p-toluensulfónico, y luego el compuesto deshidratado se somete a una reacción de cierre de anillo para obtener el compuesto A4;@el compuesto E2 se somete a una reacción directa de cierre de anillo en presencia de una base fuerte (p. ej., metóxido de sodio) para obtener el compuesto E4. El compuesto E4 se hidroliza para obtener el compuesto E5, que luego se somete a una reacción de transposición de Curtius para obtener un compuesto amino E6 protegido con Boc. El compuesto E6 se desprotege para obtener el compuesto E7, y luego el compuesto E7 se broma con un reactivo de bromación adecuado (p. ej., NBS) para obtener el compuesto E8. El compuesto E8 se hace reaccionar con un reactivo de cianación adecuado (p. ej., cianuro cuproso) para obtener el compuesto E9. El compuesto E9 se hidroliza para obtener el compuesto A1. ;Ejemplo 1 ;;; ;;; Primera etapa: ;;El compuesto 1a (4,8 g, 28,34 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió a esto paladio/carbono (500 mg, 10%) bajo la protección de nitrógeno. La disolución de reacción se sometió a sustitución con hidrógeno varias veces y luego se agitó bajo un globo de hidrógeno a 15 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 1b. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,71-6,62 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (brs, 2H). ;;Segunda etapa: ;;El compuesto 1b (4,00 g, 28,34 mmoles) y TEA (5,74 g, 56,68 mmoles) se disolvieron en DCM (50 ml) y se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropionato de metilo (5,00 g, 36,62 mmoles) con agitación a 15 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se continuó agitando a 15 °C durante 5 minutos y luego se diluyó con DCM (50 ml). La disolución de reacción se lavó respectivamente con 5% de ácido clorhídrico diluido (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 1c. LCMS (ESI) m/z: 264,0 (M+23). ;;Tercera etapa: ;;El compuesto 1c (6,50 g, 26,95 mmoles), (£)-4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (4,53 g, 26,95 mmoles) y DBU (4,31 g, 28,30 mmoles) se disolvieron en THF (100 ml) y se agitaron a 15 °C durante 2 horas y luego se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó respectivamente con 5% de ácido clorhídrico diluido (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La fase orgánica se separó y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 1d. ;;Cuarta etapa: ;;El compuesto 1d (10,50 g, 27,54 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (314,32 mg, 1,65 mmoles) se disolvieron en tolueno (150 ml) y se calentaron a reflujo. El agua generada por la reacción se separó usando un separador de agua. La disolución de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora antes de detenerse, y se enfrió a 15 °C y luego se lavó respectivamente con agua (50 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y agua (50 ml). Se recogió la fase orgánica y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 1e. LCMS (ESI) m/z: 345,9 (M+1). ;Quinta etapa: ;;El compuesto 1e (8,20 g, 23,75 mmoles) se disolvió en THF (80 ml) y luego se añadió a esto una disolución acuosa de NaOH (80 ml, 2 M). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se concentró a presión aumentada para eliminar parte del disolvente y después se diluyó con agua (50 ml). La mezcla resultante se lavó con metil-íerc-butiléter (80 ml x 2) y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (120 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 1f. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,61 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,05 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,86 6,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 332,1 (M+1). ;;Sexta etapa: ;;El compuesto 1f (6,30 g, 19,02 mmoles) y TEA (2,89 g, 28,53 mmoles) se disolvieron en í-butanol (100,00 ml) y luego se añadió a esto azida de difenilfosforilo (6,28 g, 22,82 mmoles). La disolución de reacción se calentó a 75 °C durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 1g. LCMS (ESI) m/z: 425,0 (M+23). ;;Séptima etapa: ;;El compuesto 1g (4,70 g, 11,68 mmoles) se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico/metanol (50 ml, 4 M), se agitó a 12 °C durante 13 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (40 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La disolución de extracción se combinó, se lavó con salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 1 h. LCM<s>(ESl) m/z: 303,0 (M+1). ;;Octava etapa: ;;Se añadió NBS (64,78 mg, 363,97 gmoles) a la disolución del compuesto 1h (100 mg, 330,88 gmoles) en DMF (2 ml) y luego se agitó a 20 °C durante 0,5 horas y la reacción se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3) y la disolución de extracción combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto. 1 i. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,38 7,34 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79-6,73 (m, 2H), 4,92 (brs, 2H), 3,72 (s, 3H); LCMS (ESl) m/z: 380,9 (M+1). ;;Novena etapa: ;;El compuesto 1 i (2,60 g, 6,82 mmoles) y cianuro de cobre (733,17 mg, 8,18 mmoles) se disolvieron en NMP (15 ml) y se calentaron a 190 °C en un reactor de microondas durante 4,5 horas. La disolución de reacción se enfrió a 20 °C y se añadieron a esto acetato de etilo (30 ml), agua (30 ml) y agua con amoníaco concentrado (10 ml). La fase orgánica se separó y luego se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto. 1j. LCMS (ESl) m/z: 328,0 (M+1). ;;Décima etapa: ;;El ácido sulfúrico concentrado (36,80 g, 375,22 mmoles) se diluyó con agua (5 ml) y luego el compuesto 1j (1,20 g, 3,67 mmoles) se añadió a esto. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C, se agitó durante 1 hora, luego se enfrió, se vertió en agua helada (200 g) y luego se ajustó a pH 8 con agua con amoníaco concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2) y la disolución de extracción se combinó, se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto. 1k. LCMS (ESl) m/z: 346,0 (M+1). ;Undécima etapa: ;;El compuesto 1k (0,9 g, 2,61 mmoles) se añadió a ortoformiato de trietilo (30 ml), se calentó a 80 °C durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó respectivamente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 11. LCMS (ESl) m/z: 356,0 (M+1). ;;Duodécima etapa: ;;El compuesto 1l (0,9 g, 2,53 mmoles) a oxicloruro de fósforo (10 ml, 107,61 mmoles), se calentó a 80 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno (15 ml) al residuo, que después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 1m. LCMS (ESl) m/z: 374,0 (M+1). ;Decimotercera etapa: ;;El compuesto 1m (1,00 g, 2,68 mmoles), se disolvieron piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (498,41 mg, 2,68 mmoles) y TEA (812,36 mg, 8,03 mmoles) en DCM (20 ml) y después se hicieron reaccionar a 15 °C durante 2 horas. Se añadió más TEA (812,36 mg, 8,03 mmoles) a esto y la reacción continuó a 15 °C durante 16 horas. La disolución de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se lavó respectivamente con 5% de ácido clorhídrico diluido (50 ml) y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto 1n. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,81 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80-6,75 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 7H), 3,59-3,52 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 524,3 (M+1). ;;Decimocuarta etapa: ;;El compuesto 1n (0,45 g, 859,63 gmoles) se añadió a una disolución de ácido clorhídrico/metanol (20 ml, 4 mol/l), se hizo reaccionar a 15 °C durante 2 horas y se concentró para obtener el compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 424,1 (M+1). ;Decimoquinta etapa: ;;El 1o (50 mg, 108,74 gmoles) y TEA (33,01 mg, 326,21 gmoles) se añadieron a DCM (5 ml) y se enfriaron a -30 °C, y luego se añadió cloruro de acriloilo (11,81 mg, 130,48 gmoles) a esto. La disolución de reacción se agitó a -30 °C durante 0,5 horas y luego la reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido (5 ml, 0,5 mol/l). La fase orgánica se separó y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,96 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,30 (dd,J= 16,81, 1,88 Hz, 1H), 5,83 (dd,J= 10,67, 1,88 Hz, 1H), 4,01 (brs, 4H), 3,91 (brs, 4H), 3,84 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 478,0 (M+1). ;;Ejemplo 2 y Ejemplo 3 ;;; ; Primera etapa: ;;El compuesto 1j (18 g, 55,01 mmoles) se disolvió en líquido iónico [HDBU+][TFE'j (30,44 g) a 25 °C, y la reacción se llevó a cabo bajo un globo lleno de gas dióxido de carbono durante 12 horas, y luego la disolución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se añadió a una mezcla de disolventes de éter de petróleo y acetato de etilo (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1; 15 ml), se agitó y se filtró. La torta de filtración se secó para obtener el compuesto 2a. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 12,03-11,34 (m, 2H), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17-7,04 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). ;;Segunda etapa: ;;El compuesto 2a (11,4 g, 30,71 mmoles) e hidrocloruro de piridina (35,49 g, 307,08 mmoles) se mezclaron, se calentaron a 180 °C y se hicieron reaccionar durante 15 minutos, y luego se enfriaron. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 2b. LCMS (ESI) m/z: 358,1 (M+1). ;;Tercera etapa: ;;El compuesto 2b (10 g, 27,99 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (109 g, 100 ml) y después se añadió gota a gota a esto piridina (2,21 g, 27,99 mmoles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 20 °C durante 10 minutos, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La disolución de extracción se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una mezcla de disolventes de éter de petróleo y acetato de etilo (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1; 25 ml), se agitó, se filtró y se secó para obtener el compuesto 2c. ;;Cuarta etapa: ;;El compuesto 2c (1 g, 2,5 mmoles) se disolvió en oxicloruro de fósforo (3,84 g, 2,33 ml), se calentó a 120 °C y se hizo reaccionar durante 0,5 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 2d. ;Quinta etapa: ;;La síntesis del compuesto 2e se refiere al de compuesto 1n. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 57,70 (dt,J= 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,50-7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 3,88 (d,J= 3,2 Hz, 4H), 3,57 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). ;;Sexta etapa: ;;El compuesto 2e (150 mg, 0,256 mmoles) y TEA (26 mg, 0,256 mmoles) se disolvieron en metanol (15 ml) y se añadió a esto paladio sobre carbón (2,76 mg, 10%). La reacción se llevó a cabo bajo un globo lleno de hidrógeno a 30 °C durante 1 hora. La disolución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto 2f. LCMS (ESI) m/z: 510,0 (M+1). ;Séptima etapa: ;;La síntesis del compuesto 2g se refiere a la del compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 410,0 (M+1). ;;Octava etapa: ;;El compuesto 2g (80 mg, 0,195 mmoles) y TEA (39,55 mg, 0,390 mmoles) se disolvieron en DCM (10 ml) y después se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (17,69 mg, 0,195 mmoles) a la disolución de reacción a 0 °C. Después de que se completó la adición gota a gota, la disolución de reacción se hizo reaccionar a 20 °C durante 10 minutos, luego se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), y las fases orgánicas se combinaron, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2), y la mezcla racémica resultante 2h se purificó mediante SFC (modelo de columna: Chiralcel OJ-3, 100 x 4,6 mm D.I., 3 gm; fase móvil A: metanol (que contiene 0,05% de dietilamina); fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener un ejemplo 2 (tR = 1,763 min) y ejemplo 3 (tR = 1,954 min). LCMS (ESI) m/z: 464,1 (M+1). ;;Ejemplo 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,94-6,71 (m, 3H), 6,29 (dd,J= 16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,09-3,87 (m, 8H); LCMS (ESI) m/z: 464,1 (M+1). ;;Ejemplo 3: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,94-6,72 (m, 3H), 6,29 (d,J= 16,8 Hz, 1H), 5,83 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 4,13-3,88 (m, 8H); LCMS (ESI) m/z: 464,1 (M+1). ;Ejemplo 4 ;;; ;;; Primera etapa: ;;La 4-amino-1-metilpiperidina (38,98 mg, 341,34 gmoles) se disolvió en DCM (3 ml) y TEA (51,81 mg, 512 gmoles) y el compuesto 2e (100 mg, 170,67 gmoles) a esta disolución y luego se agitó a 15 °C durante 14 horas. La disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) se añadió a la disolución de reacción para inactivar la reacción y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto 4a. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,28-7,19 (m, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,66-6,62 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 9H), 2,70 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,38 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 621,9 (M+1). ;;Segunda etapa: ;;La síntesis del compuesto 4b se refiere al de compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 522,3 (M+1). ;;Tercera etapa: ;;El formiato de ejemplo. 4 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,54 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,86-6,77 (m, 3H), 6,28 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 9H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,22 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 576,1 (M+1). ;;Ejemplo 5 ;;; ;;; El formiato del ejemplo 5 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,56 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,83-6,75 (m, 3H), 6,29 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 8H), 3,71 -3,69 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,29-3,28 (m, 2H), 1,27 (t,J= 5,8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 578,1 (M+1). ;Ejemplo 6 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 6 se refiere al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,39-7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,86 6,74 (m, 3H), 6,28 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd,J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 3,95 (t,J= 4,0 Hz, 9H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,85-3,81 (m, 4H), 3,77-3,75 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 549,1 (M+1). ;Ejemplo 7 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 7 se refiere al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,39-7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,86 6,76 (m, 3H), 6,29 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,43-4,16 (m, 2H), 3,96-3,77 (m, 10H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 2H), 1,49 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 604,2 (M+1). ;Ejemplo 8 ;;; ;; El formiato de ejemplo 8 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,48 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,86-6,74 (m, 3H), 6,28 (dd,J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 4,40-4,35 (m, 4H), 4,19-4,15 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 8H), 2,87-2,82 (m, 4H), 1,16 (t,J= 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 590,1 (M+1). ;Ejemplo 9 y Ejemplo 10 ;;; ;; El ejemplo 8 se purificó mediante SFC (modelo de columna: Chiralcel OJ-3, 100 x 4,6 mm D.I., 3 pm; fase móvil A: metanol (que contiene 0,05% de dietilamina); fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener un ejemplo 9 (tR = 2,90 min) y ejemplo 10 (tR = 3,11 min). LCMS (ESI) m/z: 590,1 (M+1). El ejemplo 9: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,36 (dt,J= 8,4, 6,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89-6,71 (m, 3H), 6,28 (dd,J= 16.8, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd,J= 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,92-3,71 (s, 9H), 2,71 (q,J= 7,2 Hz, 4H), 1,10 (t,J= 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 590,1 (M+1). ;El ejemplo 10: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,36 (dt,J= 8,4, 6,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89-6,71 (m, 3H), 6,28 (dd,J= 16.8, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd,J= 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,92-3,71 (s, 9H), 2,71 (q,J= 7,2 Hz, 4H), 1,10 (t,J= 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 590,1 (M+1). ;Ejemplo 11 ;;; ;; Primera etapa: ;El compuesto 2e (80 mg, 136,53 pmoles) y metóxido de sodio (29,50 mg, 546,14 pmoles) se disolvieron en metanol (3 ml) y luego se agitaron a 20 °C durante 30 minutos. La disolución de reacción se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto 11 a. LCMS (ESI) m/z: 558,3 (M+1). ;Segunda etapa: ;La síntesis del compuesto 11b se refiere al de compuesto 1o. ;Tercera etapa: ;La síntesis del ejemplo. 11 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,45 (brs, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77-6,60 (m, 3H), 6,21-6,14 (m, 1H), 5,73-5,68 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,83-3,75 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 494,0 (M+1). ;Ejemplo 12 ;;; ;; Primera etapa: ;El compuesto 2e (100 mg, 170,67 gmoles) y 1 -metilpiperidin-4-ol (196,56 mg, 1,71 mmoles) se disolvieron en DMSO (2 ml) y dioxano (2 ml), y se añadió fluoruro de potasio (99,16 mg, 1,71 mmoles) a esta disolución, y luego se calentó a 120 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) a la disolución de reacción para inactivar la reacción y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto 12a. LCMS (ESI) m/z: 623,1 (M+1). ;Segundo etapa: ;La síntesis del compuesto 12b se refiere al de compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 523,1 (M+1). ;Tercera etapa: ;La síntesis del ejemplo 12 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,30-7,21 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,75 6,61 (m, 3H), 6,18 (dd,J= 16,0, 4,0 Hz, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 5,28-5,14 (m, 1H), 3,91-3,75 (m, 8H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 577,2 (M+1). ;Ejemplo 13 ;;; ;; Primera etapa: ;El cianuro de potasio (0,2 g, 3,07 mmoles) se disolvió en DMSO (4 ml), y se añadió 18-corona-6 (338,33 mg, 1,28 mmoles) y el compuesto 2e (150 mg, 256 gmoles) a esta disolución y luego se agitó a 15 °C durante 15 horas. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto. 13a. LCMS (ESI) m/z: 535,1 (M+1). ;Segunda etapa: ;La síntesis del compuesto 13b se refiere al de compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 435,0 (M+1). ;Tercera etapa: ;La síntesis del formiato de ejemplo 13 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,54 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,86-6,74 (m, 3H), 6,31 (dd,J= 1,6, 1,6 Hz, 1H), 5,87-5,80 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 4H), 3,92-3,88 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 489,0 (M+1). ;Ejemplo 14 ;;; ;;; Primera etapa: ;El compuesto 13a (55 mg, 102,91 gmoles) se disolvió en disolución de dioxano (2 ml), y a esta disolución se le añadió una disolución de ácido clorhídrico/dioxano (4,13 ml, 4 M), y luego se agitó a 15 °C durante 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 14a. LCMS (ESI) m/z: 453,0 (M+1). ;Segundo etapa: ;El formiato de ejemplo 14 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,55 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,84 (dd,J= 10,4, 10,4 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,57-6,22 (m, 1H), 6,32 (dd,J= 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,85 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 4,30-4,16 (m, 4H), 3,99-3,91 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 507,0 (M+1). ;Ejemplo 15 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 15 se refiere al ejemplo 12. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,91 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,86-6,74 (m, 3H), 6,33-6,25 (m, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 3,99-3,94 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,90 3,85 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 560,1 (M+1). ;Ejemplo 16 ;;; ;; Primera etapa: ;El compuesto 11 (7,00 g, 19,70 mmoles) e hidrocloruro de piridina (22,77 g, 197,05 mmoles) se mezclaron y luego se agitaron a 180 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 16a. ;Segunda etapa: ;El compuesto 16a (6,00 g, 17,58 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (35,9 g, 351,68 mmoles) y después se añadió piridina (1,39 g, 17,58 mmol) a esto. La disolución de reacción se hizo reaccionar a 20 °C durante 10 minutos, después se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 16b. ;Tercera etapa: ;La síntesis del compuesto 16c se refiere a la del compuesto 1 m. ;Cuarta etapa: ;La síntesis del compuesto 16d se refiere a la del compuesto 1 n. LCMS (ESI) m/z: 566,1 (M+1). ;Quinta etapa: ;El compuesto 16d (60,0 mg, 106,1 gmoles) se disolvió en THF (3 ml) y agua (3 ml), y a esta disolución se añadió monohidrato de hidróxido de litio (251,8 mg, 6,0 mmoles) y después se agitó a 25 °C durante 0,2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido (10 ml, 1 mol/l) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 16e. LCMS (ESI) m/z: 524,1 (M+1). ;Sexta etapa: ;La síntesis del compuesto 16f se refiere a la del compuesto 1°. LCMS (ESI) m/z: 424,1 (M+1). ;Séptima etapa: ;La síntesis del ejemplo 16 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,75 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,25 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 5,69 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 4,43 (d,J= 10,0 Hz, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,10 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 478,2 (M+1). Ejemplo 17 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 17 se refiere al ejemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,68 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 6,88-6,67 (m, 3H), 6,21-6,08 (m, 1H), 5,80-5,64 (m, 1H), 4,61 (s, 4H), 4,20-4,13 (m, 2H), 4,12-3,94 (m, 4H), 3,87-3,71 (m, 2H), 2,15 (br s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 478,1 (M+1). ;Ejemplo 18 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 18 se refiere al ejemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,81-6,71 (m, 1H), 6,59-6,16 (m, 2H), 5,86-5,70 (m, 1H), 5,30-5,05 (m, 1H), 4,77-4,54 (m, 3H), 4,50-4,15 (m, 1H), 4,00-3,59 (m, 3H), 3,51-3,38 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 476,0 (M+1). ;Ejemplo 19 ;;; ;;; El compuesto 19a (22,29 mg, 134,59 gmoles), HOBt (9,09 mg, 67,30 gmoles) y EDCI.HCl (12,90 mg, 67,30 gmoles) se disolvieron en DMF (5 ml), y TEA (6,81 mg, 67,30 gmoles) y el compuesto 2g (30 mg, 67,30 gmoles) se añadieron a esta disolución bajo la protección de nitrógeno y luego se agitó a 25 °C durante 2 horas. La disolución de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó sucesivamente mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) y HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el formiato del ejemplo 19. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,80 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,87-6,74 (m, 4H), 4,05-3,96 (m, 4H), 3,96-3,86 (m, 4H), 3,69-3,64 (m, 2H), 2,68 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 521,1 (M+1). ;;Ejemplo 20 ;;; ;;; Primera etapa: ;;Se añadió gota a gota malonato de dimetilo (50 g, 378,46 mmoles, 43,48 ml, 1 eq) a la disolución mixta del compuesto 20a (93,21 g, 567,69 mmoles, 93,97 ml, 1,5 eq) y cloruro de zinc (2,58 g, 18,92 mmoles, 886,29 gl, 0,05 eq) en anhídrido acético (77,27 g, 756,92 mmoles, 70,89 ml, 2 eq), y se completó la adición gota a gota dentro de 0,5 horas. La disolución de reacción anterior se calentó a 140 °C y se agitó durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en anhídrido acético (80 ml) y se puso a reflujo y se hizo reaccionar durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) mostró que se generaron nuevas manchas. La disolución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 20b. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,45 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 6,25 (t,J= 12,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,76 (d,J= 4,0 Hz, 6H). ;;Segunda etapa: ;;A una disolución de compuesto 20b (28,37 g, 141,70 mmoles, 1 eq) y 2-fluoro-6-metoxianilina (20 g, 141,70 mmoles, 1 eq) en metanol (150 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2,70 g, 14,17 mmoles, 0,1 eq), y la mezcla anterior se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 horas. LCMS detectó la MS del producto objetivo. La disolución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto 20c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,69-7,54 (m, 2H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,74-6,59 (m, 2H), 6,40 (dt,J= 12,4, 2,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 278,0 (M+1). ;Tercera etapa: ;La síntesis del compuesto 20d se refiere a la del compuesto 1f. ;Cuarta etapa: ;La síntesis del compuesto 20e se refiere a la del compuesto 1g. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,97 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (dt,J= 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,86-6,67 (m, 3H), 6,21 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 3,80-3,69 (m, 3H), 1,49-1,36 (m, 9H). ;Quinta etapa: ;La síntesis del compuesto 20f se refiere a la del compuesto 1 h. ;Sexta etapa: ;La síntesis del compuesto 20g se refiere a la del compuesto 1 i. ;Séptima etapa: ;La síntesis del compuesto 20h se refiere a la del compuesto 1j. ;Octava etapa: ;Una mezcla de compuesto 20h (1,4 g, 5,40 mmoles, 1 eq), ácido fórmico (5,19 g, 108,01 mmoles, 20 eq) y ácido sulfúrico (1,59 g, 16,20 mmoles, 863,60 pl, 3 eq) se calentó a 100 °C y se agitó durante 0,5 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) mostró que se generaron nuevas manchas. La disolución de reacción anterior se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró para obtener un compuesto bruto 20i, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. ;Novena etapa: ;La síntesis del compuesto 20j se refiere a la del compuesto 2b. LCMS (ESI) m/z: 274,0 (M+1). ;Décima Etapa: ;La síntesis del compuesto 20k se refiere a la del compuesto 2c. LCMS (ESI) m/z: 316,2 (M+1). ;Undécima etapa: ;La síntesis del compuesto 20l se refiere a la del compuesto 1m. ;Duodécima etapa: ;La síntesis del compuesto 20m se refiere a la del compuesto 1 n. LCMS (ESI) m/z: 442,2 (M+1). ;Decimotercera etapa: ;La síntesis del compuesto 20n se refiere a la del compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 342,2 (M+1). ;Decimocuarta etapa: ;La síntesis del ejemplo 20 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,73 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 2H), 6,95 6,75 (m, 4H), 6,28 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,6, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 8H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 (M+1). ;Ejemplo 21 ;;; ;;; Primera etapa: ;A una disolución de compuesto 1c (19,5 g, 80,84 mmoles, 1 eq) en metanol (100 ml) se añadió lentamente metóxido de sodio recién preparado (preparado a partir de sodio (2,23 g, 97,01 mmoles, 2,30 ml, 1,2 eq) y metanol (100 ml)). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas. LCMS mostró que la reacción de las materias primas estaba completa y detectó la MS del producto objetivo. La disolución de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en agua (300 ml) y se agitó a 30 °C durante 30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se ajustó a pH 2 con 35% de ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A 25 °C, el residuo resultante se agitó en una disolución mixta de éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2 (30 ml) durante 16 horas y se filtró, y la torta de filtración se secó al vacío para obtener el compuesto 21 a. LCMS (ESI) m/z: 278,0 (M+1). ;Segunda etapa: ;La síntesis del compuesto 21b se refiere a la del compuesto 1g. LCMS (ESI) m/z: 293,2 (M+1-56). ;Tercera etapa: ;La síntesis del compuesto 21c se refiere a la del compuesto 1 h. LCMS (ESI) m/z: 249,2 (M+1). ;Cuarta etapa: ;La síntesis del compuesto 21d se refiere a la del compuesto 1 i. LCMS (ESI) m/z: 327,1 (M+1). ;Quinta etapa: ;La síntesis del compuesto 21e se refiere a la del compuesto 1j. LCMS (ESI) m/z: 274,3 (M+1). ;Sexta etapa: ;La síntesis del compuesto 21f se refiere a la del compuesto 20i. LCMS (ESI) m/z: 302,2 (M+1). ;Séptima etapa: ;La síntesis del compuesto 21 g se refiere a la del compuesto 2b. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,10 (s, 1H), 7,44 7,22 (m, 1H), 6,96-6,78 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 2,01 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 288,1 (M+1). ;Octava etapa: ;La síntesis del compuesto 21 h se refiere a la del compuesto 2c. LCMS (ESI) m/z: 330,2 (M+1). ;Novena etapa: ;La síntesis del compuesto 21 i se refiere a la del compuesto 1m. LCMS (ESI) m/z: 344,0 (M+1-35+31). ;Décima etapa: ;La síntesis del compuesto 21j se refiere a la del compuesto 1 n. LCMS (ESI) m/z: 456,4 (M+1). ;Undécima etapa: ;La síntesis del compuesto 21k se refiere a la del compuesto 1o. LCMS (ESI) m/z: 356,3 (M+1). ;Duodécima etapa: ;La síntesis del ejemplo 21 se refiere al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,74-8,63 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,39 (dt,J= 8,4, 6,6 Hz, 1H), 6,93-6,79 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,29 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,89-5,78 (m, 1H), 3,89 (s, 8H), 2,17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 410,0 (M+1). ;Ejemplo 22 ;;; ;; A 0 °C y bajo la protección de nitrógeno, a una disolución del ejemplo 2 (20 mg, 43,16 pmoles, 1 eq) y TEA (5 mg, 49,41 pmoles, 6,88 pl, 1,14 eq) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo (5 mg, 46,49 pmoles, 4,27 pl, 1,08 eq). La disolución de reacción anterior se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. LCMS detectó la producción del producto objetivo. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 22. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,79 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 1H), 6,30 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (dd,J= 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,95-3,85 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 535,0 (M+1). Ejemplo 23 ;;; ;; La síntesis del ejemplo 23 se refiere al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,40-7,28 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,76 (m, 3H), 6,17 (dd,J= 16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,83-5,66 (m, 1H), 4,95-4,79 (m, 2H), 4,86 (br d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,88-3,48 (m, 8H), 3,04-2,91 (m, 4H), 2,78 (br s, 5H), 1,92 (br d,J= 11,2 Hz, 2H), 1,47 (br d,J= 8,8 Hz, 2H), 1,09 (br t,J= 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 618,5 (M+1). ;Ejemplo 24 ;;; ;;; La síntesis del ejemplo 24 se refiere al ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5 7,23 (br d,J =6,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (br d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,67 (br t,j= 8,3 Hz, 1H), 6,57 (dd,j= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,41-6,28 (m, 1H), 5,83 5,71 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 9H), 3,52 (br s, 2H), 2,96-2,75 (m, 7H), 2,65-2,47 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 578,4 (M+1). ;Ejemplo 25 ;;; ;;; La síntesis del ejemplo 25 se refiere al ejemplo 1 y al ejemplo 20. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,79 (s, 1H), 7,33 7,20 (m, 2H), 6,91-6,74 (m, 3H), 6,30 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,00 (br s, 4H), 3,91 (br s, 4H), 2,09 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 460,3 (M+1). ;;Ejemplo 26 ;;; ;;; La síntesis del compuesto 26a se refiere al ejemplo 1. LCMS (ESI) m/z: 503,2 (M+1). ;;El compuesto 26a (1,1 g, 2,19 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y agua (5 ml), y a esta disolución se añadió polvo de hierro (611,36 g, 10,95 mmoles) y cloruro de amonio (1,17 g, 21,89 mmoles), y luego se agitó a 70 °C durante 1 hora. LCMS mostró que se detectó el producto objetivo. La mezcla se filtró a través de celite; la torta de filtración se lavó con agua (20 ml x 2); el filtrado mixto se extrajo con DCM (40 ml x 3); y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro (50 g), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,75 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,78 (dd,J= 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,17 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (dd,J= 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,79 (br d,J= 13,6 Hz, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 473,3 (M+1). ;Ejemplo 27 y Ejemplo 28 ;;; ;;; Primera etapa: ;;El compuesto 27a (500 mg, 8,12 mmoles), anhídrido acético (209,92 mg, 2,06 mmoles), 18-corona-6 (27,17 mg, 102,81 mmoles) y acetato de potasio (100,9 mg, 1,03 mmoles) se disolvieron en cloroformo (10 ml) y se agitaron a 25 °C durante 15 minutos y luego se añadió nitrito de isoamilo (361,32 mg, 3,08 mmoles) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 18 horas. LCMS mostró la producción del producto objetivo; la TLC (acetato de etilo:metanol = 20:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto, que se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado (15 ml x 3), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol = 1:0 a 20:1) y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo. 27. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,91 -6,78 (m, 1H), 6,19 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 3,95-3,73 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 484,2 (M+1). ;;Segunda etapa: ;;El ejemplo 27 (150 mg, 250,46 pmoles) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió a esto una disolución mixta de disolución de ácido clorhídrico (0,66 ml) disuelto en agua (0,66 ml), y luego se agitó a 25 °C durante 30 minutos. LCMS mostró la producción del producto objetivo; la mezcla se concentró para obtener un producto bruto, que se purificó mediante Hp LC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,80 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,84 (dd,J= 16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,18 (dd,J= 16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd,J= 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (br s, 4H), 3,87-3,74 (m, 4H), 2,12 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 526,2 (M+1). ;;Ejemplo 29, Ejemplo 30 y Ejemplo 31 ;;; ;;; La síntesis del ejemplo 29 se refiere al ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,78 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,83 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,49-6,42 (m, 1H), 6,29 (dd,J= 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 4H), 3,94-3,86 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 463,2 (M+1). ;;El ejemplo 29 se separó y purificó mediante SFC (modelo de columna: Chiralpak AS-350 x 4,6 mm D.I., 3 pm; fase móvil A: metanol (que contiene 0,05% de dietilamina); fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener el ejemplo 30 (tR = 1,45 min) y ejemplo 31 (tR = 1,76 minutos). ;;Ejemplo 30: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,78 (s, 1H), 7,28-7,17 (m, 2H), 6,83 (dd,J= 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,45 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 6,34-6,26 (m, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 4H), 3,94-3,85 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 463,2 (M+1). ;;Ejemplo 31: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,66 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 6,71 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,33 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 6,22-6,13 (m, 1H), 5,76-5,62 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 4H), 3,82-3,73 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 463,2 (M+1). ;Ejemplo 32 y Ejemplo 33 ;;; ;;; La síntesis del compuesto 32a se refiere al ejemplo 1, ejemplo 2 y ejemplo 26. El compuesto 32a se separó y purificó mediante SFC (modelo de columna: Chiralpak AS-350 x 4,6 mm D.I., 3 pm; fase móvil A: metanol (que contiene 0,05% de dietilamina); fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener un ejemplo 32 (tR = 2,03 min) y ejemplo 33 (tR = 2,50 min). ;;Ejemplo 32: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 7,13-6,98 (m, 2H), 6,70 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,32 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 6,16 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 5,70 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 4,03-3,88 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 8H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,53 (q,J= 6,9 Hz, 4H), 0,96 (t,J= 7,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 589,4 (M+1). ;Ejemplo 33: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,13-6,97 (m, 2H), 6,70 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,32 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 6,16 (d,J= 16,8 Hz, 1H), 5,69 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,80 3,67 (m, 8H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,53 (q,J= 6,9 Hz, 4H), 0,96 (t,J= 7,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 589,4 (M+1). ;Ejemplo 34, Ejemplo 35 y Ejemplo 36 ;;; ;;; El formiato de ejemplo 34 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 2 y al ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,50 (br s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,29 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,85-5,77 (m, 1H), 4,45-4,32 (m, 2H), 4,17 (dd,J= 9,6, 5,6 Hz, 2H), 3,97-3,83 (m, 9H), 2,82 (q,J= 7,2 Hz, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,16 (t,J= 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 599,2 (M+1). ;;El ejemplo 34 se separó y purificó mediante SFC (modelo de columna: Chiralpak AS-350 x 4,6 mm D.I., 3 pm; fase móvil A: metanol (que contiene 0,05% de dietilamina); fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener un ejemplo 35 (tR = 2,41 min) y ejemplo 36 (tR = 3,04 min). ;Ejemplo 35: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,22 (s, 1H), 6,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,74 (m, 2H), 6,29 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,11 (br d,J= 9,6 Hz, 2H), 3,96-3,73 (m, 9H), 2,73 (br d,J= 7,2 Hz, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,18-1,16 (m, 1H), 1,18-1,08 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 590,3 (M+1). ;Ejemplo 36: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,22 (s, 1H), 6,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,74 (m, 2H), 6,29 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,11 (br d,J= 9,6 Hz, 2H), 3,96-3,73 (m, 9H), 2,73 (br d,J= 7,2 Hz, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,18-1,16 (m, 1H), 1,18-1,08 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 590,3 (M+1). ;Ejemplo 37 ;;; ;;; A una disolución del ejemplo 34 (40 mg, 66,82 gmoles, 1 eq) en cloroformo (1 ml) se añadió ácido acético (12,04 mg, 200,45 gmoles, 11,46 gl, 3 eq), y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, y después se añadió acetato de potasio (1,97 mg, 20,04 gmoles, 0,3 eq) y nitrito de isoamilo (15,65 mg, 133,63 gmoles, 17,99 gl, 2 eq) a la disolución de reacción anterior. La mezcla anterior se agitó a 0 °C durante 0,5 horas y luego se agitó a 25 °C durante 1,4 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 12:1) mostró que la reacción de las materias primas estaba completa y la LCMS detectó la MS del compuesto objetivo. La disolución de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 12:1), y el producto bruto resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo. 37. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 7,77 (s, 1H), 7,65 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,44 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (dd,J= 16,8, 10,8 Hz, 1H), 6,29 (dd,J= 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (br s, 4H), 4,42-4,29 (m, 2H), 4,14 (dd,J =5,2, 9,6 Hz, 2H), 3,90-3,847 (m, 9H), 2,77 (q,J= 7,2 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t,J= 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 610,4 (M+1). ;Ejemplo 38 ;;; ;;; El formiato de ejemplo 38 se obtuvo por síntesis haciendo referencia al ejemplo 1, ejemplo 2 y ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,28 (br s, 1H), 7,26-7,11 (m, 2H), 6,82 (dd,J =16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,45 (t,J =8,9 Hz, 1H), 6,28 (dd,J= 16,7, 1,8 Hz, 1H), 5,82 (dd,J= 10,6, 1,7 Hz, 1H), 4,48-4,34 (m, 2H), 4,21 (br dd,J =10,2, 4,8 Hz, 2H), 3,86 (br s, 8H), 3,78-3,66 (m, 1H), 2,59 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 561,4 (M+1). ;;Ejemplo 39 ;;; ;;; La síntesis del formiato de ejemplo 39 se refiere al ejemplo 1, ejemplo 2 y ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,43 (brs, 1H), 7,30-7,14 (m, 2H), 6,83 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,68 (br d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,47 (br t,J= 8,9 Hz, 1H), 6,30 (br d,J= 16,9 Hz, 1H), 5,83 (br d,J= 10,7 Hz, 1H), 4,01 -3,85 (m, 10H), 3,42 (br d,J= 4,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 563,1 (M+1). ;;Ejemplo 40 ;;; ;;; La síntesis del formiato de ejemplo 40 se refiere al ejemplo 2 y ejemplo 26. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,43 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t,J =7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,29 (dd,J= 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,87-5,74 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 2H), 4,21 (dd,J =10,0, 5,6 Hz, 2H), 4,10-3,92 (m, 1H), 3,87 (br s, 8H), 2,93 (q,J= 7,2 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,20 (t,J =7,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 585,2 (M+1). ;Ejemplo 41 y Ejemplo 42 ;;; ;;; El ejemplo 32 (102,32 mg, 164,07 gmoles, 1 eq, tR = 2,03 min) se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y luego se añadió a esto NCS (28,48 mg, 213,29 gmoles, 1,3 eq) y la disolución de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 13 horas. LCMS detectó la producción del producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) y la mezcla resultante se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (dicloroetano:metanol = 10:1) para obtener el ejemplo 41 y ejemplo 42. ;Ejemplo 41: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 7,26 (dd,J= 8,93, 5,62 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (dd,J= 16,87, 10,64 Hz, 1H), 6,38 (t,J =8,99 Hz, 1H), 6,17 (dd,J =16,81, 1,90 Hz, 1H), 5,63-5,76 (m, 1H), 4,20 (br t,J= 8,01 Hz, 2H), 3,98 (br d,J= 5,50 Hz, 2H), 3,55-3,81 (m, 9H), 2,57 (q,J =7,09 Hz, 4H); 0,98 (t,J =7,15 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 623,4 (M+1). ;;Ejemplo 42: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,14 (t,J= 8,56 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,71 (dd,J= 16,75, 10,64 Hz, 1H), 6,53 (dd,J= 8,99, 1,53 Hz, 1H), 6,17 (dd,J= 16,75, 1,83 Hz, 1H), 5,70 (dd,J =10,64, 1,83 Hz, 1H), 4,18-4,34 (m, 2H), 3,94-4,11 (m, 2H), 2,70 (br s, 4H), 1,04 (br t,J =7,09 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 563,1 (M+1). ;Ejemplo 43, Ejemplo 44 y Ejemplo 45 ;;; ;;; Primera etapa: ;;A una disolución del compuesto 32a (5,5 g, 8,67 mmoles, 1 eq) en acetonitrilo (70 ml) se añadió gota a gota NCS (1,39 g, 10,41 mmoles, 1,2 eq) durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15,5 horas. La HPLC mostró que quedó el 46,86% de la materia prima y se produjo el 34,22% del producto objetivo. Se añadió adicionalmente NCS (694,75 mg, 5,201 mmoles, 0,6 eq.) al sistema de reacción y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. La HPLC mostró que quedó el 4,11% de la materia prima y se produjo el 53,36% del producto objetivo. La disolución de reacción anterior se inactivó con agua (20 ml); el residuo concentrado se disolvió con dicloroetano (200 ml) y se filtró; el filtrado se lavó con agua (50 ml) y se secó; y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dicloroetano:metanol = 50:1 a 20:1) para obtener el compuesto 43a. ;Segunda etapa: ;;A una disolución del compuesto. 43a (200 mg, 241,56 pmoles, 1 eq) en acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota NCS (64,51 mg, 483,11 pmoles, 2 eq), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. La HPLC mostró que quedaban materias primas. La mezcla se agitó continuamente a 80 °C durante 12 horas. La TLC (dicloroetano:metanol = 10:1) mostró que la reacción de las materias primas se había completado y se produjo el producto objetivo. La disolución de reacción anterior se inactivó con (100 ml) y se extrajo con diclorometano (40 ml x 3), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 43. LCMS (ESI) m/z: 657,2 (M+1). ;;Tercera etapa: ;;El ejemplo 43 se resolvió quiralmente mediante SFC (modelo de columna: Cellucoat 50 x 4,6 mm D.I., 3 um; fase móvil A: etanol (que contiene 0,1% de agua con amoníaco) fase móvil B: dióxido de carbono; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para obtener el ejemplo 44 (tR = 2,155 min) y ejemplo 45 (tR = 2,361 min). ;;Ejemplo 44: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,41 (br d,J =7,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6.16 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 5,69 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 4,17 (d,J =7,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,73 (d,J =8,8 Hz, 8H), 3.65- 3,54 (m, 1H), 2,53 (q,J =7,2 Hz, 4H), 0,96 (br t,J =7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 657,2 (M+1). ;;Ejemplo 45: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,41 (br d,J =7,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6.16 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 5,69 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,18 (d,J =7,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,73 (d,J =8,8 Hz, 8H), 3.65- 3,54 (m, 1H), 2,53 (q,J =7,2 Hz, 4H), 0,96 (br t,J =7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 657,2 (M+1). ;Ejemplo 46 ;;; ;;; A una disolución del ejemplo 8 (400 mg, 678,45 gmoles 1 eq) en ácido acético (10 ml) se añadió gota a gota NCS (181,19 mg, 1,36 mmoles, 2 eq), y la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 3 horas. LC-MS mostró que quedaban materias primas y que se producía el producto objetivo. La TLC (dicloroetano:metanol = 10:1) mostró que la reacción de las materias primas se había completado y se generaron tres nuevas manchas. La disolución de reacción anterior se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3); la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; la mezcla resultante se purificó mediante TLC preparativa (dicloroetano:metanol = 10:1); y el producto bruto resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 46. LCMS (ESI) m/z: 658,0 (M+1). ;Ejemplo 47 y Ejemplo 48 ;;; ;;; A una disolución del ejemplo 30 (150 mg, 316,04 gmoles, 1 eq, tR = 1,45 min) en acetonitrilo (8 ml) se añadió NCS (33,76 mg, 252,83 gmoles, 0,8 eq) bajo la protección de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora. La LC-MS mostró que se produjo el producto objetivo y la TLC mostró que se generaron nuevas manchas. La disolución de reacción anterior se vertió en agua (30 ml); la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3); la fase orgánica combinada resultante se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro (30 g), luego se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 12:1), y el producto bruto resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 47 y ejemplo 48. ;;Ejemplo 47: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,66 (s, 1H), 7,28 (dd,J =5,6, 8,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,71 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,40 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 6,17 (dd,J= 16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76-5,64 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,82-3,73 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 497,3 (M+1). ;;Ejemplo 48: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,78 (br s, 1H), 7,35-7,20 (m, 2H), 6,83 (br dd,J= 16,8, 11,4 Hz, 1H), 6,66 (br d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,29 (br d,J= 16,9 Hz, 1H), 5,82 (br d,J= 10,3 Hz, 1H), 4,06-3,95 (m, 4H), 3,94-3,82 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 497,1 (M+1). ;Ejemplo 49 ;;; ;;; Bajo la protección de nitrógeno, a una disolución del ejemplo 30 o 31 (100 mg, 210,69 gmoles, 1 eq, tR = 1,45 min) en acetonitrilo (5 ml) se añadió NCS (28,13 mg, 210,69 gmoles, 1 eq) y la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 horas. LC-MS mostró que la reacción de las materias primas no fue completa. Luego la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. LC-MS mostró que se detectó el producto. La disolución de reacción anterior se vertió en agua (30 ml); la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3); la fase orgánica combinada resultante se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro (30 g), luego se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 49. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,80 (s, 1H), 7,56 (br d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,83 (br dd,J= 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,30 (br d,J= 16,6 Hz, 1H), 5,83 (br d,J= 10,6 Hz, 1H), 4,06-3,95 (m, 4H), 3,95-3,83 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 531,2 (M+1). ;;Ejemplo 50 ;;; ;;; El compuesto 2h (800 mg, 1,73 mmoles, 1 eq) se disolvió en ácido acético (30 ml) y luego se añadió NCS (691,59 mg, 5,18 mmoles, 3 eq) a esto y la disolución de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 36 horas. LCMS detectó la producción del producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml x 3), salmuera saturada (100 ml) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se separó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el ejemplo 50. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,37 (br s, 1H), 8,90-8,73 (m, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,83 (dd,J= 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,18 (dd,J= 16,8, 2,3 Hz, 1H), 5,85-5,62 (m, 1H), 3,99-3,70 (m, 8H); LCMS (ESI) m/z: 532,2 (M+1). ;Ejemplo 51 y Ejemplo 52 ;;; ;;; Primera etapa: ;;La síntesis del compuesto 51a se refiere al ejemplo 29. LCMS (ESI) m/z: 477,1 (M+1). ;;Segunda etapa: ;;A una disolución del compuesto 51a (340 mg, 713,65 gmoles, 1 eq) en acetonitrilo (10 ml) se añadió NCS (200,12 mg, 1,50 mmoles, 2,1 eq) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. LC-MS y HPLC mostraron que la conversión de las materias primas estaba completa y detectaron la producción del producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3), y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se separó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico) para obtener el compuesto 51b. LCMS (ESI) m/z: 545,3 (M+1). ;;Tercera etapa: ;;El compuesto 51b se resolvió quiralmente mediante SFC (modelo de columna: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvil A: etanol (que contiene 0,1% de agua con amoníaco); fase móvil B: dióxido de carbono) para obtener el ejemplo 51 (tR = 1,569 min) y ejemplo 52 (tR = 2,350 min). ;;Ejemplo 51: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,68 (s, 1H), 7,44 (d,J= 7,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,81-6,58 (m, 1H), 6,19 (br dd,J= 16,8, 6,4 Hz, 1H), 5,71 (br d,J =10,6 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,53-3,90 (m, 3H), 3,72-3,34 (m, 2H), 3,17-2,95 (m, 1H), 1,33 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 545,1 (M+1). ;;Ejemplo 52: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,8 (s, 1H), 7,44 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,81-6,46 (m, 1H), 6,19 (br d,J= 16,4 Hz, 1H), 5,71 (dd,J= 10,8, 1,2 Hz, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,51 -4,24 (m, 1H), 4,26-3,84 (m, 2), 3,68-3,36 (m, 2H), 3,17 -2,95 (m, 1H), 1,34 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 545,1 (M+1). ;Ejemplo 53 y Ejemplo 54 ;;; ;; Primera etapa: ;La síntesis del compuesto 53a se refiere a la del compuesto 51b. ;Segunda etapa: ;El compuesto 53a se resolvió quiralmente mediante SFC (modelo de columna: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvil A: etanol (que contiene 0,1% de agua con amoníaco); fase móvil B: dióxido de carbono) para obtener el ejemplo 53 (tR = 1,429 min) y ejemplo 52 (tR = 2,028 min). ;Ejemplo 53: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,79 (s, 1H), 7,56 (br d,J =7,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1H), 6,97-6,70 (m, 1H), 6,31 (br d,J= 16,0 Hz, 1H), 5,83 (br d,J= 10,4 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,62-4,27 (m, 2H), 4,26-3,97 (m, 1H), 3,79 3,48 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 1H), 1,46 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 545,1 (M+1). ;Ejemplo 54: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,80 (s, 1H), 7,56 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93-6,71 (m, 1H), 6,31 (br dd,J= 6,0, 16,4 Hz, 1H), 5,83 (dd,J= 10,4, 1,7 Hz, 1 H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 4,61 -4,24 (m, 2H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,83-3,48 (m, 2 H), 3,30-3,12 (m, 1H), 1,45 (br d,J= 5,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 545,1 (M+1). ;Ejemplo 55 ;;; ;;; Primera etapa: ;;El compuesto 55a (20 g, 138,73 mmoles, 57,14 ml, 1 eq) se disolvió en THF (200 ml), se añadió a esto hidruro de sodio (11,10 g, 277,45 mmoles, pureza: 60%, 2 eq) a 0 °C, se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se añadió yoduro de metilo (29,54 g, 208,09 mmoles, 12,95 ml, 1,5 eq) y la mezcla resultante se continuó haciendo reaccionar a 25 °C durante 18 horas. LC-MS mostró que quedaba una pequeña cantidad de materias primas y se produjo el producto objetivo. Se añadió agua (200 ml) al sistema de reacción, que se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto crudo 55b. LCMS (ESI) m/z: 159,0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,92-7,85 (m, 3H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 4,05 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 159,0 (m+1). ;Segunda etapa: ;;El compuesto 55b (10 g, 63,21 mmoles, 1 eq) se disolvió en anhídrido acético (100 ml) y se añadió gota a gota a esto ácido nítrico concentrado (6,37 g, 101,14 mmol, 4,55 ml, 1,6 eq) a 0 °C; una vez completada la adición gota a gota, el sistema de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción de las materias primas estaba completa. El reactivo se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (óxido de silicio, acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10) para obtener el compuesto 55c. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,97 (d,J= 9,17 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,31 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,35 (d,J= 9,17 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). ;;Tercera etapa: ;;El compuesto 55c (3 g, 14,76 mmoles, 1 eq) se disolvió en una disolución mixta de etanol (40 ml) y agua (20 ml), se añadió a esto cloruro de amonio (7,9 g, 147,64 mmoles, 10 eq) y polvo de hierro (8,25 g, 147,64 mmoles, 10 eq.) y se agitaron a 90 °C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. El sistema de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 55d. LCMS (ESI) m/z: 174,0 (M+1). ;;Cuarta etapa: ;;El compuesto 55d (2,5 g, 14,43 mmoles, 1 eq) y carbonato de potasio (5,98 g, 43,30 mmoles, 3 eq) se disolvieron en acetonitrilo (50 ml) y se añadió a esto cloruro de monometilmalonilo (2,96 g, 21,65 mmoles, 2,31 ml, 1,5 eq) a 0 °C, y se agitó a 25 °C durante 12 horas. LCMS mostró que quedaban algunas materias primas; se añadió más cloruro de monometilmalonilo (2,96 g, 21,65 mmoles, 2,31 ml, 1,5 eq) y se agitó continuamente a 25 °C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó la producción del producto. La reacción se inactivó añadiendo agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto concentrado se suspendió (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1, 12 ml) durante 2 horas y se filtró, y la torta de filtración se secó a presión reducida. El compuesto 55e así se obtuvo. Lc Ms (ESI) m/z: 274,0 (M+1). ;;Quinta etapa: ;;El compuesto 55e (3,8 g, 11,19 mmoles, 1 eq) se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió a esto 4-etoxi-1,1,1 -trifluoro-3-buten-2-ona (2,82 g, 16,79 mmoles, 2,39 ml, 1,5 eq) y metóxido de sodio (907,01 mg, 16,79 mmoles, 1,5 eq), y el sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 12 horas. LCMS mostró que quedaban materias primas; el sistema de reacción se agitó continuamente a 90 °C durante 6 horas. LCMS mostró que todavía quedaban materias primas; se añadieron más 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (940,89 mg, 5,60 mmoles, 797,36 gl, 0,5 eq) y metóxido de sodio (302,36 mg, 5,60 mmoles, 0,5 eq), y el sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 15 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó la producción del producto. El sistema de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) a esto, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto crudo 55f. LCMS (ESI) m/z: 378,1 (M+1). ;;Sexta etapa: ;;El compuesto 55f (4,6 g, 12,19 mmoles, 1 eq) se disolvió en un disolvente mixto de agua (30 ml) y THF (30 ml), y se añadió a esto monohidrato de hidróxido de litio (1,02 g, 24,38 mmoles, 2 eq) y se agitó a 25 °C durante 16 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó la producción del producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo agua (100 ml), se ajustó a pH 2 añadiendo ácido clorhídrico diluido (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto bruto 55g. LCMS (ESI) m/z: 363,9 (M+1). ;;Séptima etapa: ;;El compuesto 55g (4,4 g, 12,11 mmoles, 1 eq) se disolvió en t-butanol (50 ml), y se añadió a esto trietilamina (2,45 g, 24,22 mmoles, 3,37 ml, 2 eq) y tamiz molecular 4A (4 g), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora. Posteriormente, se añadió DPPA (3,50 g, 12,72 mmoles, 2,76 ml, 1,05 eq) y se agitó a 90 °C durante 1 hora. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (óxido de silicio, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 55h. LCMS (ESI) m/z: 379,1 (M+1-56); 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 58,14 (br d,J= 7,70 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 9,05 Hz, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,21 (d,J =8,56 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 7,95 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). ;;Octava etapa: ;;El compuesto 55h (300 mg, 690,60 gmoles, 1 eq) se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml), y se añadió a esto disolución de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (4 M, 4 ml, 23,17 eq), luego se agitó a 25 °C durante 12 horas. LCMS mostró que quedaban algunas materias primas; la agitación se realizó a una temperatura elevada a 45 °C durante 2 horas. LCMS mostró que quedaban algunas materias primas y detectó la producción del producto objetivo. La disolución de reacción se concentró directamente a presión reducida y se disolvió adicionalmente con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml x 2) y la fase orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener un compuesto bruto 55i. LCMS (ESI) m/z: 335,1 (M+1). ;;Novena etapa: ;;El compuesto 55i (1,2 g, 3,59 mmoles, 1 eq) se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió a esto bromosuccinimida (638,90 mg, 3,59 mmoles, 1 eq) a 0 °C, y se agitó continuamente durante 0,5 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que la reacción se había completado y se generó una nueva mancha. La reacción se inactivó añadiendo disolución saturada de sulfito de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (óxido de silicio, éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto 55j. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,01 (d,J= 9,05 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 8,19 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,25 (d,J= 8,44 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,02 (br s, 2H), 3,92 (s, 3H). ;;Décima etapa: ;;Bajo la protección del nitrógeno, el compuesto 55j (850 mg, 2,06 mmoles, 1 eq) se disolvió en W,W-dimetilacetamida (20 ml) y se añadió polvo de zinc (1,75 g, 26,74 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(376,76 mg, 411,43 gmoles, 0,2 eq), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (456,18 mg, 822,87 gmoles, 0,4 eq) y cianuro de zinc (966,25 mg, 8,23 mmoles, 522,30 gl, 4 eq) y se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 horas. LCMs mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. La disolución de reacción se filtró y se añadió acetato de etilo (50 ml) a esto y se lavó con agua (50 ml x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (óxido de silicio, éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para obtener un compuesto bruto 55k. LCMS (ESI) m/z: 360,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,02 (d,J= 9,17 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 8,07 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,23 (d,J= 8,44 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,78 (br, s, 2H), 3,92 (s, 3H). ;Undécima etapa: ;;El compuesto 55k (880 mg, 2,45 mmoles, 1 eq) se disolvió en ácido fórmico (10 ml) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,20 g, 12,25 mmoles, 652,75 gl, 5 eq) a esto y se agitó a 100 °C durante 1 hora. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó la producción del producto objetivo. La disolución de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y se filtró y la torta de filtración se secó a presión reducida. La torta de filtración se suspendió (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1, 10 ml) durante 1 hora y se filtró, y la torta de filtración se secó a presión reducida para obtener el compuesto 55l. LCMS (ESl) m/z: 388,1 (M+1); 1H RMn (400 MHz, DMSO-afe) 5 13,06 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d,J= 9,17 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 7,83 Hz, 1H), 7,65 (d,J =9,17 Hz, 1H), 7,52-7,35 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 3,87 (s, 3H). ;;Duodécima etapa: ;;El compuesto 55l (600 mg, 1,55 mmoles, 1 eq) se disolvió en oxicloruro de fósforo (16,50 g, 107,61 mmoles, 10 ml, 69,46 eq), y se añadió a esto W,W-dimetilanilina (938,62 mg, 7,75 mmoles, 981,82 gl, 5 eq) y la disolución de reacción se calentó y se agitó durante 2 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostró que la reacción estaba completa. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un compuesto bruto 55m. ;;Decimotercera etapa: ;;El compuesto 55m (700 mg, 1,73 mmoles, 1 eq) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y TEA (2,79 g, 27,60 mmoles, 3,84 ml, 16 eq) y se añadió W-Boc-piperazina (2,57 g, 13,80 mmoles, 8 eq) a esto a 0 °C, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), y la fase orgánica se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de silicio, éter de petróleo:acetato de etilo). = 1:1) para obtener el compuesto 55n. LCMS (ESl) m/z: 556,5 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,93 (s, 1H), 8,03 (d,J= 9,05 Hz, 1H), 7,86 (d,J =7,46 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 4H), 3,69 (dd,J =3,85, 6,30 Hz, 4H), 1,52 (s, 9H). ;;Decimocuarta etapa: ;;El compuesto 55n (800 mg, 1,44 mmoles, 1 eq) se disolvió en DCM (10 ml), se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmoles, 3 ml, 28,14 eq) a esto y la disolución de reacción se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el trifluoroacetato del compuesto 55o. LCMS (ESl) m/z: 456,2 (M+1); ;;Decimoquinta etapa: ;;El trifluoroacetato del compuesto 55o (800 mg, 1,40 mmoles, 1 eq) se disolvió en DCM (15 ml), TEA (1,42 g, 14,05 mmoles, 1,96 ml, 10 eq) y se añadió a esto cloruro de acriloilo (254,30 mg, 2,81 mmoles, 229,10 gl, 2 eq) a 0 °C y se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. LCMS mostró que la reacción estaba completa y detectó el producto objetivo. La reacción se inactivó añadiendo cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se suspendió (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:2, 12 ml) y se filtró, y la torta de filtración se secó a presión reducida para obtener el compuesto 55p. LCMS (ESI) m/z: 510,2 (M+1); ;;Decimosexta etapa: ;;El compuesto 55p (200 mg, 392,56 gmoles, 1 eq) se disolvió en DCM (10 ml), se añadió tribromuro de boro (2,95 g, 11,78 mmoles, 1,13 ml, 30 eq) a esto a 0 °C y se hizo reaccionar durante 1 hora a 25 °C. LCMS mostró que se produjo aproximadamente el 22,82% del producto. La reacción se inactivó añadiendo lentamente agua (30 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2); las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida; el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 20:1) y luego mediante HPLC preparativa (ácido trifluoroacético al 0,075%) para obtener el trifluoroacetato del ejemplo 55. LCMS (ESI) m/z: 496,2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,33 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,44-7,2344 (m, 5H), 6,83 (dd,J= 16,69, 10,45 Hz, 1H), 6,18 (dd,J= 16,69, 2,14 Hz, 1H), 5,81-5,70 (m, 1H), 3,99-3,73 (m, 8H). ;;Ejemplo experimental 1: experimento celular ;;Propósito del experimento: ;;Este experimento tiene como objetivo verificar que los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor sobre la proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H358 con mutación KRAS G12C, células de cáncer de páncreas humano MIA PaCa2 con mutación KRAS G12C y células de melanoma maligno humano A375 tipo salvaje. ;;Reactivos principales: ;;Línea celular NCI-H358, línea celular A375, línea celular MIA Paca2, kit de detección Cell Titer-Glo, medio de cultivo RPMI1640, medio de cultivo celular DMEM, suero fetal bovino, disolución de digestión con tripsina-EDTA al 0,25%, DPBS, DMSO de grado de cultivo celular, y micilina. ;;Instrumentos principales: ;;detector de microplacas de etiquetas múltiples Envision, matraz de cultivo celular, microplaca de cultivo celular 384, analizador de viabilidad celular Vi-cell XR, incubadora a temperatura constante de CO<2>, pipeta eléctrica de 12 canales de 300 gL y estación de trabajo de líquido ultrasónico Echo a nivel de nanolitros ;;Método de experimento: ;;Se añadieron 40 gl de tampón fosfato a los pocillos periféricos de tres microplacas de 384 pocillos respectivamente, y se añadieron 40 gl de suspensión celular a analizar a los otros pocillos de cada placa respectivamente (placa 1: suspensión de células NCI-H358 que contiene 500 células NCI-H358; placa 2: suspensión de células MIA PaCa2 que contiene 300 células MIA PaCa2; placa 3: suspensión de células A375 que contiene 300 células A375). Luego se colocaron las tres placas de células en una incubadora de dióxido de carbono y se incubaron durante la noche. Se usó Echo para realizar una dilución en gradiente de 3 veces de los compuestos a probar, y cada compuesto se diluyó con 10 gradientes de concentración (diluidos de 50 gM a 0,003 gM), de los cuales se añadieron 100 nl respectivamente a los pocillos correspondientes de las placas celulares; después de la dosificación, se añadieron 40 gl de tampón fosfato a cada pocillo de las filas A y P y de las columnas 1 y 24, y luego las placas celulares se volvieron a colocar en la incubadora de dióxido de carbono para cultivar durante 5 días. Se añadieron 20 gl de reactivo CellTiter-Glo de Promega por pocillo a las placas celulares, que se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos en la oscuridad para estabilizar la señal de luminiscencia. Para la lectura se usó un analizador de etiquetas múltiples Envision de PerkinElmer. ;;Análisis de datos: Los resultados de CI<50>fueron analizados por el software GraphPad Prism 5.0 de IDBS. ;;Resultados del experimento: ;;Los datos de la actividad antiproliferativa CI<50>de los compuestos de la presente invención en la célula NCI-H358 (mutación G12C), la célula A375 (tipo salvaje) y la célula MIA PaCa2 (mutación G12C) se mostraron en la Tabla 1 y la Tabla 2. ;;Conclusión: Los compuestos de la presente invención muestran una mayor actividad antiproliferativa celular contra la célula mutante KRAS G12C NCI-H358 y MIA PaCa2, y una actividad antiproliferativa más débil contra la célula A375 de tipo salvaje, lo que refleja una alta selectividad. ;Tabla 1 ; ; Tabla 2 ;;; ;;; Ejemplo experimental 2: prueba de estabilidad de microsomas hepáticos ;Propósito del experimento: ;Probar la estabilidad metabólica del artículo de prueba en microsomas de hígado de ratones, ratas y seres humanos. Materiales del experimento: ;Artículo de prueba (10 mM), testosterona (artículo de control, 10 mM), diclofenaco (artículo de control, 10 mM), propafenona (artículo de control, 10 mM), microsomas de hígado humano, microsomas de hígado de rata y microsomas de hígado de ratón. ;Sistema de amortiguación: ;1. Tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4). ;2. Disolución de dicloruro de magnesio 10 mM. ;Dilución del compuesto: ;1. Disolución intermedia: usando 45 pL de DMSO (con 450 pL de 1:1 metanol/agua) para diluir 5 pL del artículo de prueba o control. ;2. Disolución de trabajo: usando 450 pL de tampón de fosfato de potasio 100 mM para diluir la disolución intermedia. Sistema de regeneración de NADPH: ;1. p-fosfoamida adenina dinucleótido, de Sigma, cat. No. N0505. ;2. Isocitrato, de Sigma, cat. No. I1252. ;3. Isocitrato deshidrogenasa, de Sigma, cat. No. I2002. ;Preparación de disolución de microsomas hepáticos (concentración final: 0,5 mg de proteína/mL): ;Disolución de parada: ;Acetonitrilo frío que contiene 100 ng/ml de tolbutamida y 100 ng/ml de labetalol como sustancia patrón interno. Método de experimento: ;1. Se añadieron 10 pL de la disolución de trabajo del artículo de prueba o control a todas las placas (T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60). ;2. La disolución de microsomas hepáticos se dispensó en una placa de 96 pocillos a 680 pl/pocillo, y se realizó la adición en cada placa a 80 pl/pocillo, y la placa de incubación mencionada anteriormente se colocó a 37 °C para preincubación durante aproximadamente 10 minutos. ;3. Se añadieron 10 pL de tampón fosfato de potasio 100 mM a cada pocillo de la placa NCF60. ;4. Después de la preincubación, la disolución de trabajo del sistema de regeneración de NADPH se dispensó en la placa de 96 pocillos a 90 pl/pocillo y se realizó la adición en cada placa a 10 pl/pocillo para iniciar la reacción. ;5. La incubación se realizó durante un tiempo apropiado (p. ej., 5, 10, 20, 30 y 60 minutos). ;6. Se añadieron respectivamente 300 pL de la disolución de parada (refrigerada a 4 °C, que contenía 100 ng/ml de tolbutamida y 100 ng/ml de labetalol) a cada pocillo de muestra. ;7. La placa de muestra se agitó bien durante aproximadamente 10 minutos y se centrifugó a 4000 rpm durante 20 minutos a 4 °C. ;8. Durante la centrifugación, se añadieron 300 pl de agua para HPLC a cada pocillo y se tomaron 100 pl de sobrenadante para el análisis LC-MS/MS. ;Análisis de los datos: ;T<1/2>y Clint(mic) se calcularon mediante la siguiente fórmula. ;;-k • t;; ;; cuando ;;C = - C;t 2 0 ;_ Ln2 _0,693 ;1 /2k k;e e;;;CL_0,693 ________________________ 1________________________ ;<i n t>(míe)7^<. c o n c e n tra c ió n d e p ro te m a m ic ro s o m a l d u ra n te la in c u b a c ió n (m g /m L )>;;; ;; El hígado por gramo contiene 45 mg de proteínas microsomales, y los pesos del hígado de ratones, ratas, perros, monos y seres humanos son de 88 g/kg, 40 g/kg, 32 g/kg, 30 g/kg y 20 g/kg. respectivamente. ;Ctes la concentración en el tiempo t, siendo t el tiempo de incubación; Co es la concentración en 0; ke es la tasa de eliminación constante; Clint(mic) es la tasa de aclaramiento intrínseco de los microsomas hepáticos; y Clint(hígado) es la tasa de aclaramiento intrínseco hepático. ;;CLint(mic) = 0,693/vida media/mg de proteína microsomal por mL (concentración de microsomas durante la incubación) ;;CLint(hígado) = CLint(mic) x mg de proteína microsomal/g de peso del hígado x relación de peso del hígado a peso corporal Resultados del experimento: consulte la Tabla 3. ;;Conclusión del experimento: ;;Los compuestos de la presente invención muestran una vida media más larga en la prueba de estabilidad de microsomas hepáticos de seres humanos, ratas y ratones y, por lo tanto, se puede especular que los compuestos de la presente invención tienen una mejor estabilidad metabólicain vivo.;;Tabla 3 ;;; ;;; Ejemplo experimental 3: Experimento de evaluación farmacocinética en ratas ;;Propósito del experimento: ;;Determinar las concentraciones del fármaco en plasma en diferentes momentos después de la administración intravenosa e intragástrica de los compuestos de prueba a las ratas usando el método LC/MS/MS y usando ratas SD macho como animales de prueba; estudiar los comportamientos farmacocinéticos de los compuestos de prueba en ratas y evaluar las características farmacocinéticas de los mismos. ;;Esquema del experimento: se usaron 10 ratas SD macho adultas sanas como animales de experimentación y se dividieron en 4 grupos según el principio de peso corporal similar, con 2 en cada grupo del grupo IV (dos grupos) y 3 en cada grupo del grupo PO (dos grupos). Los animales se adquirieron en Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. ;;Preparación de medicamentos: ;;Grupo IV: se pesó una cantidad adecuada de muestras; se añadió sucesivamente a estas una cantidad apropiada de DMSO, PEG400 y agua según la relación de volumen de 10:60:30; y la agitación se realizó bajo sonicación para alcanzar un estado claro de 1,5 mg/ml. ;;Grupo PO: se pesó una cantidad adecuada de muestras; se añadió sucesivamente a estas una cantidad apropiada de DMSO, PEG400 y agua según la relación de volumen de 10:60:30; y la agitación se realizó bajo sonicación para alcanzar un estado claro de 1,0 mg/ml. ;;Administración: ;;Luego de ayunar durante la noche, a cada rata del grupo IV se le administró por vía intravenosa un volumen de 2 mL/kg y una dosis de 3 mg/kg; a cada rata del grupo PO se le administró por vía intragástrica un volumen de 10 mL/kg y una dosis de 10 mg/kg. ;;Operación experimental: ;;Después de administrar los compuestos de prueba a cada una de las ratas SD macho del grupo IV, se recogieron 200 ul de muestras de sangre a las 0,0833, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas, y se colocaron en un tubo de anticoagulación comercial precargado con EDTA-K<2>. Después de que a cada rata del grupo PO se le administraron los compuestos de prueba, se recogieron 200 ul de muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas respectivamente, y se colocaron en un tubo de anticoagulación comercial precargado con EDTA-K<2>. El tubo de ensayo se centrifugó durante 15 minutos para separar el plasma y se almacenó a -60 °C. 2 horas después de la administración, los animales pueden ser alimentados. El contenido de los compuestos de prueba en plasma se determinó mediante el método LC/MS/MS después de administración intravenosa e intragástrica a las ratas. El intervalo lineal del método fue de 2,00 a 6000 nM; Las muestras de plasma se analizaron después del tratamiento de precipitación de las proteínas con acetonitrilo. ;Resultados del experimento: ;;Los resultados del experimento se mostraron en la Tabla 4. ;Conclusión del experimento: ;En el experimento de evaluación farmacocinética en ratas, los compuestos de la presente invención muestran una exposición mayor y una mejor disponibilidad oral que el compuesto de referencia ARS-1620. ;Tabla 4 ;;; ;; Nota: Cl: tasa de aclaramiento; Vd: volumen de distribución; AUC: exposición; T<1/2>: vida media; Cmáx: concentración máxima del compuesto después de la administración oral; Tmáx: tiempo para llegar a Cmáx; F: biodisponibilidad. ;Ejemplo experimental 4: pruebain vivode la eficacia de fármacos (1) ;Propósito del experimento: ;Evaluar la eficaciain vivode los compuestos de prueba en un modelo tumoral de xenoinjerto subcutáneo de células MIA-PaCa2 de cáncer de páncreas humano. ;Operación experimental: ;Ratones desnudos BALB/c, hembras, de 6 a 8 semanas de edad, que pesan aproximadamente 18 a 22 gramos. Cada ratón fue inoculado por vía subcutánea con 0,2 ml (1 x 107) de células MIA-PaCa2 (más matrigel, siendo la relación de volumen de 1: 1) en el dorso derecho. La administración se realizó cuando el volumen medio del tumor alcanzó aproximadamente 169 milímetros cúbicos. Los compuestos de prueba se administraron por vía oral diariamente y la dosis de administración se mostró en la Tabla 5. El volumen del tumor se midió dos veces por semana, midiendo el volumen en milímetros cúbicos, y calculándose mediante la siguiente fórmula: V = 0,5 a x b2, donde a y b eran los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El efecto supresor de tumores de los compuestos se evaluó mediante TGI (%). TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [(1-(volumen medio del tumor al final de la administración en el grupo de tratamiento - volumen medio del tumo al comienzo de la administración en el grupo de tratamiento))/(volumen medio tumor al final del tratamiento en el grupo de control con disolvente - volumen medio del tumor al comienzo del tratamiento en el grupo de control con disolvente)] x 100%. Resultados del experimento: consulte la Tabla 5. ;Tabla 5 ;;; ;;; Conclusión del experimento: ;Los compuestos de la presente invención muestran buena eficacia del fármacoin vivoen un modelo tumoral de xenoinjerto subcutáneo de células MIA-PaCa2 de cáncer de páncreas humano. 20 días después de la administración, los compuestos de la presente invención tienen un efecto supresor de tumores significativo en comparación con el grupo de control con disolvente, y tienen una relación dosis-efecto obvia. ;;Ejemplo experimental 5: Prueba de eficacia de fármacosin vivo(2) ;;Propósito del experimento: ;;Evaluar la eficaciain vivode los compuestos de prueba en un modelo tumoral de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H358. ;;Operación experimental: ;;Ratones desnudos BALB/c, hembras, de 6 a 8 semanas de edad, que pesan entre 18 y 21 gramos. Se requirieron un total de 100. Fueron proporcionados por Shanghai Lingchang Experimental Animal Co., Ltd ( ;Las células tumorales NCI-H358 se resuspendieron en PBS para preparar 0,1 mi (5 x 106) de suspensión celular, que se inoculó por vía subcutánea en el dorso derecho de cada ratón (5 x 106/ratón) para esperar el crecimiento del tumor. Cuando el volumen medio del tumor alcanzó aproximadamente 150-200 mm3, se realizaron el agrupamiento y la administración aleatorios, y la dosis de administración se mostró en la Tabla 6. El diámetro del tumor se midió con calibres vernier dos veces por semana. La fórmula para calcular el volumen del tumor es: V = 0,5a x b2, en donde a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El efecto supresor de tumores de los compuestos se evaluó mediante TGI (%). TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [(1-(volumen medio del tumor al final de la administración en un grupo de tratamiento - volumen medio del tumor al comienzo de la administración en el grupo de tratamiento))/(volumen medio del tumor al final del tratamiento en el grupo de control con disolvente - volumen medio del tumor al comienzo del tratamiento en el grupo de control con disolvente)] x 100%. ;;Resultados del experimento: consulte la Tabla 6. ;;Tabla 6 ;;; ;;; Conclusión del experimento: Los compuestos de la presente invención muestran buena eficacia del fármacoin vivoen un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H358. ;20 días después de la administración, los compuestos de la presente invención tienen un efecto supresor de tumores significativo en comparación con el compuesto de referencia ARS-1620. ;;Ejemplo experimental 6: Prueba de eficacia de fármacosin vivo(3) ;;Propósito del experimento: ;;Evaluar la eficaciain vivode los compuestos de prueba en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de células x-MIA-PaCa2 de cáncer de páncreas humano. ;;Operación experimental: ;;Ratones NU/NU, hembras, de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 17 a 20 gramos. Se requirieron un total de 100 (se inoculó un 30% adicional de animales). Fueron proporcionados por Beijing Vital River Science and Technology Co., Ltd. Cada ratón fue inoculado por vía subcutánea con 0,2 ml (10 x 106) de células x-MIA-PaCa2 (más matrigel, siendo la relación de volumen de 1:1) en el dorso derecho. Cuando el volumen medio del tumor alcanzó unos 150 mm3, se realizaron el agrupamiento y la administración, y la dosis de administración se mostró en la Tabla 7. El diámetro del tumor se midió con calibres vernier dos veces por semana. La fórmula para calcular el volumen del tumor es: V = 0,5a x b2, en donde a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El efecto supresor de tumores de los compuestos se evaluó mediante TGI (%). TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [(1-(volumen medio del tumor al final de la administración en un grupo de tratamiento - volumen medio del tumor al comienzo de la administración en el grupo de tratamiento))/(volumen medio del tumor al final del tratamiento en el grupo de control con disolvente - volumen medio del tumor al comienzo del tratamiento en el grupo de control con disolvente)] x 100%. ;;Resultados del experimento: consulte la Tabla 7. ;;Tabla 7 ;;; ;;; Conclusión del experimento: Los compuestos de la presente invención muestran buena eficaciain vivodel fármaco en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de células x-MIA-PaCa2 de cáncer de páncreas humano. 14 días después de la administración, los compuestos de la presente invención tienen un efecto supresor de tumores significativo en comparación con el compuesto de referencia ARS-1620. ;;Ejemplo experimental 7: Prueba de eficacia de fármacosin vivo(4) ;;Propósito del experimento: ;;Evaluar la eficaciain vivode los compuestos de prueba en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H358. ;;Operación experimental: ;;Ratones desnudos BALB/c, hembras, de 6 a 8 semanas de edad, que pesan entre 18 y 20 gramos. Se requirieron un total de 40. Fueron proporcionados por Shanghai Lingchang Experimental Animal Co., Ltd ( ;;^ Las cé|u|as tumorales NCI-H358 se resuspendieron en PBS para preparar una suspensión celular con una densidad de 5 x 107/ml, que se inoculó por vía subcutánea en el dorso derecho de cada ratón (0,1 ml, 5 x 106/ratón) para esperar el crecimiento del tumor. Cuando el volumen medio del tumor alcanzó aproximadamente 166 mm3, se realizaron el agrupamiento y la administración aleatorios, y la dosis de administración se mostró en la Tabla 8. El diámetro del tumor se midió con calibres vernier dos veces por semana. La fórmula para calcular el volumen del tumor es: V = 0,5a x b2, en donde a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El efecto supresor de tumores de los compuestos se evaluó mediante TGI (%). TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [(1-(volumen medio del tumor al final de la administración en el grupo de tratamiento - volumen medio del tumor al comienzo de la administración en el grupo de tratamiento))/(volumen medio del tumor al final del tratamiento en el grupo de control con disolvente - volumen medio del tumor al comienzo del tratamiento en el grupo de control con disolvente)] x 100%. ;;Resultados del experimento: consulte la Tabla 8. ;;Tabla 8 ;;; ; ;;; Conclusión del experimento: 27 días después de la administración, a la misma dosis de administración (15 mg/kg), los compuestos de la presente invención tienen un efecto supresor de tumores significativo en comparación con el compuesto de referencia ARS-1620. Además, los compuestos de la presente invención todavía muestran un efecto significativo de reducción del tumor cuando la dosis de administración (5 mg/kg) de los mismos es menor que la (15 mg/kg) del compuesto de referencia ARS-1620. Esto indica que los compuestos de la presente invención muestran buena eficacia del fármacoin vivoen un modelo tumoral de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H358, y el efecto antitumoral del mismo tiene una tendencia dependiente de la dosis. *

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde el anillo A se selecciona de heterocicloalquilo de 3-8 miembros, y el heterocicloalquilo de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>cada uno se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; o R<1>y R<2>están conectados entre sí para formar el anillo B; o R<2>y R<3>están conectados entre sí para formar el anillo B; o R<3>y R<4>están conectados entre sí para formar el anillo B; o R<4>y R<5>están conectados entre sí para formar el anillo B; el anillo B se selecciona de fenilo, cicloalquenilo C<5-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, y el fenilo, cicloalquenilo C<5-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra; Ra se selecciona de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R6 se selecciona de H, halógeno y alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; R<7>se selecciona de heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y cicloalquilo C<5-6>, y el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y cicloalquilo C<5-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; L se selecciona de un enlace sencillo, -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -CH<2>-, -CH(Rb)- y -C(Rb)<2>-; L' se selecciona de un enlace sencillo y -NH-; Rb se selecciona de alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>y heteroalquilo C<1-3>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R8 se selecciona de H, alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>y heteroalquilo C<1-6>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R se selecciona de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>y cicloalquilo de C<3-6>miembros, y el alquilo C<1-6>, heteroalquilo C<1-6>y cicloalquilo de C<3-6>miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R'; R' se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, CH<3>O, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, ciclopropilo, propilo, isopropilo, N(CH3)2 y NH(CH3); "hetera" significa un heteroátomo o un grupo heteroatómico, el "hetera" en el heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heteroalquilo C<1-6>, heterocicloalquenilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroalquilo C<1-3>se selecciona cada uno independientemente entre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -NH-, N, -O , -S-, -C(=O)O-, -C (=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- y -N(R)C(=O)N(R)-; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroatómicos se selecciona cada uno independientemente de 1,2 y 3. 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, CH<3>O, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, ciclopropilo, propilo, isopropilo, N(CH3)2, NH(CH3) y N(CH2CH3)2. 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el anillo A se selecciona de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo, y el aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo y 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; o, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH3O, CH3NH y CH3NH(C=O)O, y el CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3NH y CH3NH(C=O)O están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; o el anillo B se selecciona de pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, y el pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, morfolinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra; o, Ra se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CH, CH<3>O y CH3C(=O); o, R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I y alquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; o, R8 se selecciona de H, alquilo C<1-4>y heteroalquilo C<1-4>, y el alquilo C<1-4>y heteroalquilo C<1-4>están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; o, la unidad estructural
    se selecciona de
    y donde R<9>se selecciona de H y alquilo C<1-3>; o, la unidad estructural se selecciona de
    4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en donde Ri, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, CN, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH<3>)<2>CH, CH<3>O, CH<3>NH, (CH3)2N , (CH3)2N(C=O)O y CH3NH(C=O)O; o el anillo B se selecciona del grupo fenilo, pirazolilo, 1 -metil-1 H-pirazolilo y 1 -(1 H-pirazol-1 -il)etanona; o, R6 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CH<3>, CF<3>, CHF<2>y CH<2>F; o, R8 se selecciona de H, CH<3>, CH<3>CH<2>, (CH3)2CHCH2, (CH3)2CH, CH<3>O, CH<3>NH, (CH3)2N, (CH3)2NCH2 y CH<3>NHCH<2>; o, la unidad estructural
    se selecciona de
    5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R<7>se selecciona de morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y el morfolinilo, piperidilo, azetidinilo, azaciclopentanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclohexilo, ciclopentanilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R. 6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en donde R<7>se selecciona de
    y
    y el
    están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R. 7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación<6>, en donde R<7>es seleccionado de
    <8>. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde la unidad estructural
    se selecciona de
    9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de
    y en donde L es como se define en la reivindicación 1, R<1>, R<2>, R<4>y R<5>son como se definen en la reivindicación 1 o 3, R6 es como se define en la reivindicación 1 o 3, R<7>es como se define en la reivindicación 1,5, 6 o 7, R8 es como se define en la reivindicación 1,3 o 4, R<9>es como se define en la reivindicación 3. 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, seleccionado de
    y en donde R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, R<9>y L son como se definen en la reivindicación 9, y el anillo B es como se define en la reivindicación 1 o 3 11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, seleccionado de
    y en donde Ri, R<2>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, Rs, L, R<9>y Ra son como se definen en la reivindicación 10. 12. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de
    13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, seleccionado de
    14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento del cáncer. 15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 14, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de recto, glioma, cáncer de cuello uterino, cáncer urotelial, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, colangiocarcinoma, cáncer de mama, cáncer de colon, leucemia o melanoma.
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