JP2021091691A - Ｋｒａｓｇ１２ｃ突然変異タンパク質阻害剤としてのピリドン−ピリミジン系誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質の阻害剤を提供する。【解決手段】具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、及び薬学的に許容される塩に関する。【選択図】なし

Description

本願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１００５５３９６．８、出願日：２０１８年０１月１９日；
ＣＮ２０１８１０７１２１０３．９、出願日：２０１８年０６月２９日。

本発明は新規な置換ピリドン-ピリミジン系誘導体に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、並びにがんを治療する薬物の製造における式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩及び医薬組成物の使用に関する。

最初のＲＡＳがん遺伝子はラット肉腫（ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ）で発見されたため、その名称が付けらた。ＲＡＳタンパク質はＲＡＳ遺伝子によって発現される産物であり、一連の密接に関連する、分子量が２１ＫＤａである、１８９個のアミノ酸からなる単量体グロブリンを指す。ＲＡＳタンパク質は、グアニントリヌクレオチドリン酸（ＧＴＰ）またはグアニンジヌクレオチドリン酸（ＧＤＰ）と結合することができ、ＲＡＳタンパク質の活性状態は、細胞の成長、分化、細胞骨格、タンパク質の輸送及び分泌などのいずれにも影響を与え、その活性はＧＴＰまたはＧＤＰへの結合によって調節される。ＲＡＳタンパク質がＧＤＰと結合する場合、それは休止状態、つまり「非アクティブ」状態になり；特定の上流の細胞増殖因子によって刺激されると、ＲＡＳタンパク質は誘導されＧＤＰを交換し、ＧＴＰと結合し、これは「アクティブ化」状態と呼ばれる。ＧＴＰと結合したＲＡＳタンパク質は、下流のタンパク質を活性化し、シグナルを伝達する。ＲＡＳタンパク質自体は弱いＧＴＰ加水分解活性を有し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解できる。これにより、アクティブ化状態から非アクティブ状態への変換を実現することができる。この加水分解プロセスでは、さらにＧＡＰ（ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ、ＧＴＰヒドロラーゼ活性化タンパク質）の関与が必要である。それはＲＡＳタンパク質と作用して、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する能力を大幅に促進できる。ＲＡＳタンパク質の突然変異は、それとＧＡＰの相互作用に影響を及ぼし、よってそれがＧＴＰをＧＤＰに加水分解する能力を影響し、常に活性化状態を保つようにする。活性化されたＲＡＳタンパク質は、下流のタンパク質に成長シグナルを持続的に提供し、最終的に、細胞の継続的な成長と分化を引き起こし、最終的には腫瘍につながる。ＲＡＳ遺伝子ファミリーには多くのメンバーがあり、その中でさまざまながんに密接に関連するサブファミリーは、主にキルステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）および神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）がん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）がある。人は、ヒト腫瘍の約３０％が特定の突然変異ＲＡＳ遺伝子を保有しており、そのうち、ＫＲＡＳ突然変異が最も有意であり、すべてのＲＡＳ変異の８６％を占めすことを発見した。ＫＲＡＳ突然変異に対して、最も一般的な突然変異はグリシン１２（Ｇ１２）、グリシン１３（Ｇ１３）、及びグルタミン（Ｑ６１）の残基にあり、そのなかで、Ｇ１２変異は８３％を占めす。

Ｇ１２Ｃ突然変異は、ＫＲＡＳ遺伝子の突然変異で比較的に一般的なサブタイプで、それはグリシン１２からシステインへの変異を指す。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異は肺がんで最も一般的で、文献（ＮａｔＲｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１４；１３：８２８〜８５１）に報道されたデータによって推算すると、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異は全肺がん患者の約１０％を占めす。

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質はフロンティアターゲットとして、現在ではあまり研究されていない。文献（Ｎａｔｕｒｅ．２０１３；５０３：５４８〜５５１）は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を標的とする共有結合阻害剤を報道したが、これらの化合物は酵素活性が低く、細胞レベルで活性を示していなかった。文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１６；３５１：６０４〜６０８、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ２０１６；６：３１６〜２９）で報道された一類の化合物は、細胞レベルでμＭ級の細胞抗増殖活性を示したが、その代謝安定性は低く、活性もさらに改善することは困難であった。近年、Ａｒａｘｅｓ Ｐｈａｒｍａ社はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するいくつかの特許を出願し、例えば、ＷＯ２０１６１６４６７５とＷＯ２０１６１６８５４０では、一類のキナゾリン誘導体が、比較的に高い酵素結合活性を有し、かつμＭ級の細胞抗増殖活性を示し、その構造は安定し、かつ、ある程度の選択性を持っていることを報道した。Ａｍｇｅｎ（ＷＯ２０１８１１９１８３Ａ２）社とＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＷＯ２０１８２０６５３９）社は、２０１８年、それぞれＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に関する特許を公開し、かつ、Ａｍｇｅｎ社のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤ＡＭＧ５１０は、２０１８年７月に第１相臨床試験を開始した。今までの文献で報告されているＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を見ると、それらはすべて、１個のアクリルアミドフラグメントを持っていて、それらはマイケル付加受容体として、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質のシステイン残基と相互作用して共有結合複合体を形成する。２０１８年、ＬｉｕＹｉらはＣｅｌｌ（Ｍａｔｔｈｅｗ Ｒ．Ｊａｎｅｓ、Ｙｉ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、２０１８、１７２、５７８〜５８９．）で、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を標的とする共有結合阻害剤ＡＲＳ−１６２０を公開報道し、当該化合物は優れた代謝安定性を有し、細胞レベルでｎＭ級の細胞増殖抑制活性を示し、かつ、膵臓がんＭＩＡ−Ｐａｃａ２細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を効果的に阻害することができた。

ＷＯ２０１８／０６４５１０Ａ１は化合物Ｅｘ３を開示したが、特性データおよびテスト結果は提供しなかった。

本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体を提供する。

ここで、
環Ａは３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記３〜８員のヘテロシクロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
或いは、Ｒ₁及びＲ₂は連結して環Ｂを形成し；
或いは、Ｒ₂及びＲ₃は連結して環Ｂを形成し；
或いは、Ｒ₃及びＲ₄は連結して環Ｂを形成し；
或いは、Ｒ₄及びＲ₅は連結して環Ｂを形成し；
環Ｂはフェニル、Ｃ_5-6シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル及び５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル、Ｃ_5-6シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル及び５〜６員のヘテロアリールは任意に１、２または３個のＲ_aにより置換され；
Ｒ_aはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｒ₆はＨ、ハロゲン及びＣ_1-6アルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｒ₇はＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール及びＣ_5-6シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール及びＣ_5-6シクロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｌは単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ_b）−及び−Ｃ（Ｒ_b）₂−から選択され；
Ｌ’は単結合及び−ＮＨ−から選択され；
Ｒ_bはＣ_1-3アルキル及びＣ_1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｒ₈はＨ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル及びＣ_3-6員のシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル及びＣ_3-6員のシクロアルキルは任意に１、２または３個のＲ’により置換され；
Ｒ’は：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ（ＣＨ₃）から選択され；
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、前記３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキルにおける“ヘテロ”はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−及び−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
前記のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２、および３から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ（ＣＨ₃）及びＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ａはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択され、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択され、前記ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏは任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ｂはピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択され、前記ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルは任意に１、２または３個のＲ_aにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ_aはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ｂはフェニル、ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル及び１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン基から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_1-3アルキルから選択され、前記Ｃ_1-3アルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆから選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルは任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択され、前記

は任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₈はＨ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換される。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₈はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂及びＣＨ₃ＮＨＣＨ₂から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択され、ここで、Ｒ₉はＨ及びＣ_1-3アルキルから選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

はＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂、

から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択される。

本発明の幾つかの解決策において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ（ＣＨ₃）及びＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ａはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択され、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択され、前記ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ｂはピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択され、前記ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルは任意に１、２または３個のＲ_aにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ_aはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ｂはフェニル、ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル及び１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン基から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_1-3アルキルから選択され、前記Ｃ_1-3アルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択され、前記

は任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₈はＨ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記Ｒ₈はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂及びＣＨ₃ＮＨＣＨ₂から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択され、ここで、Ｒ₉はＨまたはＣ_1-3アルキルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

はＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂、

から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記構造単位

は

から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

本発明の幾つかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は以下から選択され、

ここで、Ｌ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ_,9は本発明に定義された通りである。

本発明の幾つかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は以下から選択され、

ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｌ及び環Ｂは本発明に定義された通りである。

本発明の幾つかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は以下から選択され、

ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ_aは本発明に定義された通りである。

本発明は、さらに、以下から選択される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体を提供する。

本発明の幾つかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体は以下から選択される。

本発明はさらに、がんを治療する薬物の製造における、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体の使用を提供する。

本発明の幾つかの解決策において、前記がんは肺がん、リンパ腫、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、直腸がん、神経膠腫、子宮頸がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮内膜がん、肝がん、胆管がん、乳がん、結腸がん、白血病及び黒色腫を含む。

本発明の幾つかの解決策は前記の各変数の任意の組み合わせからなる。

本発明の化合物は、置換のピリドン-ピリミジン誘導体を含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異タンパク質に対して高い細胞抗増殖活性を有し、かつ、野生型細胞に対してより弱い活性を有し、良好な選択性を示し、このタイプの化合物が潜在的な治療薬として優れた安全性を持っていることを示した。本発明の化合物の母核はピリドン-ピリミジン構造で、極性が高く、高い溶解性を有し、左側の芳香環の置換基は、この化合物の活性、選択性、及び薬物動態特性に有意な影響を与える。当該構造は化学的安定性が高く、体外でもより高い代謝安定性を示した。ラットの薬物動態評価実験において、本発明の化合物は、参照化合物ＡＲＳ−１６２０よりも高い露出量およびより良好な経口利用能を示した。本発明の化合物は、ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ−Ｈ３５８皮下異種移植腫瘍モデルおよびヒト膵臓がんｘ−ＭＩＡ−ＰａＣａ２皮下異種移植腫瘍モデルのいずれにおいても、参照化合物ＡＲＳ−１６２０よりも有意な抗腫瘍効果を示した。さらに、ピリドン-ピリミジン構造に関する文献の報道は少なく、化学においてその構造を置換または誘導体化するには一定的な困難がある。本発明はまた、異なる置換のアミンから出発して、先にピリドン構造を構築し、次いでピリミジン環を構築する方法により一連の誘導体を合成することができる新規のピリドン-ピリミジン構造の合成方法を提供する。当該方法は文献には報道されていない、そのような化合物の合成に有効な方法である。

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されていない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基で製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびに他の混合物、例えば鏡像異性体または非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミを表す。

別途に説明しない限り、楔形実線結合

および楔形点線結合

で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合

および棒状点線結合

で一つの立体中心の相対配置を、波線

で楔形実線結合

または楔形点線結合

を、あるいは波線

で棒状実線結合

および棒状点線結合

を表す。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２、４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」または「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体または二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体またはエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬または他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）またはＣ−１４（¹⁴Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキシ（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキシ置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０である場合、例えば−（ＣＲＲ）₀−は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。

挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、

における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。前記の環は単環も、スピロ環、縮合環および架橋環などの二環または多環系も含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば「５〜７員環」とは５〜７個の原子が環状に並んでいることを表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は例えばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分岐鎖の飽和の炭化水素基を表し、一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ_1-12アルキル基で、もう一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ_1-6アルキル基で、またもう一部の実施形態において、前記アルキル基はＣ_1-3アルキル基である。それは単置換のもの（例えば−ＣＨ₂Ｆ）でも多置換のもの（例えば−ＣＦ₃）でもよく、１価のもの（例えばメチル基）、２価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えばメチン基）でもよい。アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基およびネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「アルケニル基」は直鎖または分岐鎖の１個または複数個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ_2-8アルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ_2-6アルケニル基で、またもう一部の実施形態において、前記アルケニル基はＣ_2-4アルケニル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の実例は、ビニール基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキル基はＣ_1-6ヘテロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキル基はＣ_1-3ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルキル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキル基の分子の他の部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子の他の部分と連結するアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の実例は、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＣＨ₂（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルケニル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニル基はＣ_2-6ヘテロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニル基はＣ_2-4ヘテロアルケニル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルケニル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルケニル基の分子の他の部分と連結する箇所を含むが、用語「アルケニルオキシ基」、「アルケニルアミノ基」および「アルケニルチオ基」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子の他の部分と連結するアルケニル基を指す。ヘテロアルケニル基の実例は、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ₂）−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ₂および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₃を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ₃が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキニル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキニル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニル基はＣ_2-6ヘテロアルキニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニル基はＣ_2-4ヘテロアルキニル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルキニル基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキニル基の分子の他の部分と連結する箇所を含むが、用語「アルキニルオキシ基」、「アルキニルアミノ基」および「アルキニルチオ基」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子の他の部分と連結するアルキニル基を指す。ヘテロアルキニル基の実例は、

を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、

が挙げられる。

別途に定義しない限り、「シクロアルキル基」は任意の安定した環状アルキル基を含み、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基で、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルキル基はＣ５−６シクロアルキル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状アルケニル基を含み、当該基の任意の位置に１個または複数個の炭素−炭素二重結合が含まれ、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ_3-8シクロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ_3-6シクロアルケニル基で、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルケニル基はＣ_5-6シクロアルケニル基である。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状アルキニル基を含み、当該基の任意の位置に１個または複数個の炭素−炭素三重結合が含まれ、それは単環、二環または三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自身あるいは他の用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基および３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基および２−ピペラジル基などを含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基および４−モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアジル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１、２−オキサジニル基、１、２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やオキセパニル基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルケニル基」自身あるいは他の用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルケニル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。また、当該「ヘテロシクロアルケニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニル基は４〜６員ヘテロシクロアルケニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニル基は５〜６員ヘテロシクロアルケニル基である。ヘテロシクロアルケニル基の実例は、

を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキニル基」自身あるいは他の用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキニル基」を表し、それは単環、二環および三環系を含み、ここで、二環および三環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキニル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキニル基の分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニル基は４〜６員ヘテロシクロアルキニル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニル基は５〜６員ヘテロシクロアルキニル基である。別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_1-6アルコキシ基は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅およびＣ₆のアルコキシ基を含む。一部の実施形態において、前記アルコキシ基はＣ_1-3アルコキシ基である。アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明において用語「芳香環」と「アリール基」は入れ替えて使用してもよく、用語「芳香環」または「アリール基」は多不飽和の炭素環系を表し、それは単環、二環または多環系でもよく、ここで、そのうちの少なくとも一つの環が芳香性のもので、前記二環および多環系における各環が縮合している。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、一部の実施形態において、前記アリール基はＣ_6-12アリールで、もう一部の実施形態において、前記アリール基はＣ_6-10アリール基である。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのアリール基の環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、本発明において用語「ヘテロ芳香環」と「ヘテロアリール基」は入れ替えて使用してもよく、用語「ヘテロアリール基」とは１、２、３または４個の独立にＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含有するアリール基（または芳香環）で、それは単環、二環または三環系でもよく、ここで、窒素原子は置換されたものでも無置換のものでもよく（すなわち、ＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で既に定義された他の置換基である）、かつ任意に第四級アンモニウム化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子の他の部分と連結してもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロアリール基は５〜１０員ヘテロアリール基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアリール基は５〜６員ヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基および３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基および３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基および５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基および５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、２Ｈ−１、２、３−トリアゾリル基、１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基および４Ｈ−１、２、４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基および５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基および５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基および３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基および３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基および４−ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５−ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２−ベンゾイミダゾリル基などを含む）、インドリル基（５−インドリル基などを含む）、イソキノリル基（１−イソキノリル基および５−イソキノリル基などを含む）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基および５−キノキサリニル基などを含む）、キノリル基（３−キノリル基および６−キノリル基などを含む）、ピラジニル基、プリニル基、ベンゾオキサゾリル基を含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、Ｃ_n-n+mまたはＣ_n−Ｃ_n+mはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_1-12はＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁、およびＣ₁₂を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_1-12はＣ_1-3、Ｃ_1-6、Ｃ_1-9、Ｃ_3-6、Ｃ_3-9、Ｃ_3-12、Ｃ_6-9、Ｃ_6-12、およびＣ_9-12などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、および６〜１０員環などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１、１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の実施例の試験品において、ある化合物のギ酸塩は、当該化合物をギ酸系クロマトグラフィー（Ａ相：Ｈ２Ｏ＋０．２２５％ギ酸、Ｂ相：アセトニトリル）で分離精製することににより得られる。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。

本発明は下記略号を使用する：ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを表し；Ｂｏｃはアミン保護基のｔ−ブトキシカルボニルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランをを表し；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＤＩＰＥＡはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを表し；ＴＦＥはトリフルオロエタノールを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し；ＥＤＣＩ．ＨＣｌは１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を表し、ＮＣＳは代表Ｎ−クロロスクシンイミドを表し；ＥＤＴＡ−Ｋ₂はエチレンジアミン四酢酸二カリウムを表し；ＰＥＧ４００はポリエチレングリコール４００を表し；ＰＯは経口投与を表し；ＩＶは静脈内投与を表す。

化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

以下では本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることによって形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替案を含み、好ましい実施方法は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

方法Ａ

Ｌ−Ｒ₇がＨで、かつＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅がいずれもＯＨではない場合、反応は方法Ａで行われる。

化合物Ａ１と適切な試剤（例えば、オルトギ酸トリエチル、硫酸／ギ酸）を閉環反応させ、化合物Ａ２を得る。化合物Ａ２を適切な塩素化試薬（例えば、オキシ塩化リン）と反応させ、化合物Ａ３を得た。化合物Ａ３とＢｏｃ基で保護されたアミンを、適切な塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の作用下で反応させ、化合物Ａ４を得る。化合物Ａ４を酸性条件下で脱保護反応させ、化合物Ａ５を得る。化合物Ａ５のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がない場合、化合物Ａ５を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る。化合物Ａ５のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がある場合、化合物Ａ５を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、得られた中間体化合物をさらに対応する位置のニトロ基に還元反応を発生させ、化合物（Ｉ）を得る。

方法Ｂ

Ｌ−Ｒ₇がＨで、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅にＯＨがある（例えば、Ｒ₁がＯＨである）場合、反応は方法Ｂで行われる。

化合物Ａ１と適切な試薬（例えば、オルトギ酸トリエチル、硫酸／ギ酸）を閉環反応させ、化合物Ｂ１を得、次に、化合物Ｂ１をピリジン塩酸塩で処理して、脱メチル化生成物Ｂ２を得る。化合物Ｂ２を適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下で無水酢酸と反応させ、化合物Ｂ３を得る。化合物Ｂ３を適切な塩素化試薬（例えば、オキシ塩化リン）と反応させ、化合物Ｂ４を得、次に、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下でＢｏｃ基で保護されたアミンと反応させ、化合物Ｂ５を得る。化合物Ｂ５に対して脱アセチル基および脱Ｂｏｃ保護基を行って、それぞれ化合物Ｂ６および化合物Ｂ７を得た。化合物Ｂ７のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がない場合、化合物Ｂ７を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、化合物（Ｉ）を得；化合物Ｂ７のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がある場合、化合物Ｂ７を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、得られた中間体化合物をさらに対応する位置のニトロ基に還元反応を発生させ、化合物（Ｉ）を得る。

方法Ｃ

Ｌ−Ｒ₇がＨではなく、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のいずれもＯＨではない場合、反応は方法Ｃで行われる。

化合物Ａ１を適切な試薬（例えば、尿素またはＤＢＵおよびＴＦＥで調製したプラズマ液体［ＨＤＢＵ⁺］［ＴＦＥ^-］及び二酸化ガス）と閉環反応させ、化合物Ｃ１を得る。化合物Ｃ１を適切な塩素化試薬（例えば、オキシ塩化リン）と反応させて二塩化生成物Ｃ２を得、次に、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下でＢｏｃで保護されたアミンと反応させ、化合物Ｃ３を得る。化合物Ｃ３を適切な塩基（ＤＩＰＥＡまたはフッ化カリウム）の存在下で求核剤（例えば、置換されたアミノ、アルコール、またはシアン化カリウム）と反応させ、化合物Ｃ４を得る。化合物Ｃ４を脱保護反応させ、化合物Ｃ５を得る。化合物Ｃ５のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がない場合、化合物Ｃ５を適切な塩基（例えば、ＴＥＡなど）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る。化合物Ｃ５のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がある場合、化合物Ｃ５を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、得られた中間体化合物をさらに対応する位置のニトロ基に還元反応を発生させ、化合物（Ｉ）を得る。

方法Ｄ

Ｌ−Ｒ₇がＨではなく、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅にＯＨがある（例えば、Ｒ₁がＯＨである）場合、反応は方法Ｄで行われる。

化合物Ａ１を適切な試薬（例えば、尿素またはＤＢＵおよびＴＦＥで調製したプラズマ液体［ＨＤＢＵ⁺］［ＴＦＥ^-］及び二酸化炭酸ガス）と閉環反応させ、化合物Ｄ１を得、次に、化合物Ｄ１をピリジン塩酸塩で処理して、脱メチルの生成物Ｄ２を得た。化合物Ｄ２を適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下で無水酢酸と反応しさせて、化合物Ｄ３を得る。化合物Ｄ３を適切な塩素化試薬（例えば、オキシ塩化リン）と反応させ、化合物をＤ４得、次に、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下でＢｏｃで保護されたアミンと反応させ、化合物Ｄ５を得る。化合物Ｄ５を適切な塩基（ＤＩＰＥＡまたはフッ化カリウム）の存在下で求核剤（例えば、置換されたアミノ、アルコール、またはシアン化カリウム）と反応させ、化合物Ｄ６を得る。化合物Ｄ６に対して脱アセチル化および脱Ｂｏｃ保護基化を行って、それぞれ化合物Ｄ７および化合物Ｄ８を得る。化合物Ｄ８のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がない場合、化合物Ｄ８を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、化合物（Ｉ）を得；化合物Ｄ８のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅にＮＨ₂がある場合、化合物Ｄ８を適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で適切なアシル化試薬（例えば、塩化アルケニル）と反応させ、得られた中間体化合物をさらに対応する位置のニトロ基に還元反応を発生させ、化合物（Ｉ）を得る。

方法Ｅ

前記方法Ｅでは、化合物Ｅ１を適切な酸塩化物（例えば、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル）と反応させ、化合物Ｅ２を得た。化合物Ｅ４の合成方法には以下の二つがある：（１）化合物Ｅ２と適切なエーテル（例えば、（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン）と縮合させ、化合物Ｅ３を得る。化合物Ｅ３を、ｐ−トルエンスルホン酸などの脱水剤の作用下で加熱反応させ、脱水した後、閉環して化合物Ａ４を得る；（２）化合物Ｅ２を強塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で直接閉環し、化合物Ｅ４を得る。化合物Ｅ４を加水分解して化合物Ｅ５を得、次に、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応させ、Ｂｏｃで保護されたアミノ化合物Ｅ６を得る。化合物Ｅ６を脱保護して化合物Ｅ７を得、次に、化合物Ｅ７を適切な臭素化試薬（例えば、ＮＢＳ）で臭素化して化合物Ｅ８を得る。化合物Ｅ８を適切なシアン化試薬（例えば、シアン化銅）と反応させ、化合物Ｅ９を得る。化合物Ｅ９を加水分解して化合物Ａ１を得る。

実施例１

ステップ１：
化合物１ａ（４．８ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でパラジウム／炭素（５００ｍｇ、１０％）を添加した。反応溶液を水素ガスで数回置換した後、水素バルーン下で１５℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して化合物１ｂを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ６．７１−６．６２（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）。

ステップ２：
化合物１ｂ（４．００ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．７４ｇ、５６．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１５℃で時間攪拌しながら３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（５．０ｇ、３６．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を１５℃で５分間攪拌し反応させ、次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。反応液をそれぞれ５％希塩酸（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、化合物１ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０（Ｍ＋２３）。

ステップ３：
化合物１ｃ（６．５０ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−エトキシ−１、１、１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（４．５３ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．３１ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１５℃で２時間撹拌した後、濃縮させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、それぞれ５％希塩酸（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して化合物１ｄを得た。

ステップ４：
化合物１ｄ（１０．５０ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１４．３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させた。反応により生成された水を水分離器を使用して分離させた。反応溶液を１時間還流した後、還流を停止し、１５℃に冷却し、次に、それぞれ水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を収集した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．９（Ｍ＋１）。

ステップ５：
化合物１ｅ（８．２０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、次に、ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ、２Ｍ）を添加した。反応液を１５℃で０．５時間攪拌し反応させた後、加圧濃縮して溶媒の一部を除去し、次に水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ×２）で洗浄し、水相を分離した。水相を濃塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物１ｆを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：
化合物１ｆ（６．３０ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．８９ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００．００ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（６．２８ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７５℃に加熱して２時間反応させた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物１ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋２３）。

ステップ７：
化合物１ｇ（４．７０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、１２℃で１３時間攪拌しながら反応させた後、減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１ｈを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋１）。

ステップ８：
ＮＢＳ（６４．７８ｍｇ、３６３．９７μｍｏｌ）を化合物１ｈ（１００ｍｇ、３３０．８８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、２０℃で０．５時間攪拌しながら反応させ、次に、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチングさせた。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過した。ろを減圧濃縮し、次に、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１ｉを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．９（Ｍ＋１）。

ステップ９：
化合物１ｉ（２．６０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（７３３．１７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波リアクターで１９０℃に加熱し、４．５時間反応させた。反応液を２０℃に冷却し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び濃アンモニア水（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１ｊを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋１）。

ステップ１０：
濃硫酸（３６．８０ｇ、３７５．２２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）で希釈し、次に、化合物１ｊ（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌しながら反応させた後冷却し、氷水（２００ｇ）に注ぎ、次に濃アンモニア水でｐＨを８に調整した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１ｋを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋１）。

ステップ１１：
化合物１ｋ（０．９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ）に添加し、８０℃に加熱して２時間反応させた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．０（Ｍ＋１）。

ステップ１２：
化合物１１（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７．６１ｍｍｏｌ）に添加し、８０℃に加熱して１時間反応させ、次に、減圧濃縮した。残留物にトルエン（１５ｍｌ）を添加し、減圧濃縮して化合物１ｍを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．０（Ｍ＋１）。

ステップ１３：
化合物１ｍ（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４９８．４１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１２．３６ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、次に、１５℃で２時間反応させた。次にＴＥＡ（８１２．３６ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を追加し、続いて１５℃で１６時間反応させた。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、次に、それぞれ５％希塩酸（５０ｍｌ）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物１ｎを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、７Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋１）。

ステップ１４：
化合物１ｎ（０．４５ｇ、８５９．６３μｍｏｌ）を塩酸／メタノール溶液（２０ｍｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）に添加し、１５℃で２時間反応させ、濃縮して化合物１ｏを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ１５：
１ｏ（５０ｍｇ、１０８．７４μｍｏｌ）とＴＥＡ（３３．０１ｍｇ、３２６．２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に添加し、−３０℃に冷却した後、塩化アクリロイル（１１．８１ｍｇ、１３０．４８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−３０℃で０．５時間攪拌しながら反応させ、次に、希塩酸（５ｍｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）で反応をクエンチさせた。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実施例１を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８１、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．０（Ｍ＋１）。

実施例２及び実施例３

ステップ１：
化合物１ｊ（１８ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ）を２５℃でイオン液体［ＨＤＢＵ⁺］［ＴＦＥ^-］（３０．４４ｇ）に溶解し、二酸化炭素ガスを満たしたバルーン下で１２時間反応させ、次に、反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１；１５ｍｌ）に添加し、攪拌し、ろ過した。ケーキを乾燥させて、化合物２ａを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．０３−１１．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。

ステップ２：
化合物２ａ（１１．４ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（３５．４９ｇ、３０７．０８ｍｍｏｌ）を混合して１８０℃に加熱し、１５分間反応させた後、冷却した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物２ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：
化合物２ｂ（１０ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０９ｇ、１００ｍｌ）に溶解し、次に、ピリジン（２．２１ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃で１０分間反応させ、水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１；２５ｍｌ）に添加して攪拌し、ろ過し、乾燥させて化合物２ｃを得た。

ステップ４：
化合物２ｃ（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．８４ｇ、２．３３ｍｌ）に溶解し、１２０℃に加熱して０．５時間反応させた。反応液を減圧濃縮して化合物２ｄを得た。

ステップ５：
化合物２ｅの合成は、化合物１ｎを参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７０（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

ステップ６：
化合物２ｅ（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（２．７６ｍｇ、１０％）を添加した。反応を水素ガスを満たしたバルーン下で３０℃で１時間反応させた。反応溶液をろ過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物２ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．０（Ｍ＋１）。

ステップ７：
化合物２ｇの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．０（Ｍ＋１）。

ステップ８：
化合物２ｇ（８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９．５５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃で塩化アクリロイル（１７．６９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。滴下完了後、２０℃で１０分間反応させ、次に、反応液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製して、ラセミ混合物２ｈを得、さらにＳＦＣ（カラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３、１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：メタノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で精製して実施例２（ｔ_R＝１．７６３ｍｉｎ）及び実施例３（ｔ_R＝１．９５４ｍｉｎ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。

実施例２：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．８７（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。

実施例３：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．８８（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。

実施例４

ステップ１：
４−アミノ−１−メチルピペリジン（３８．９８ｍｇ、３４１．３４μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５１．８１ｍｇ、５１２μｍｏｌ）と化合物２ｅ（１００ｍｇ、１７０．６７μｍｏｌ）を添加し、１５℃で１４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物４ａを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、９Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１．９（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物４ｂの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．３（Ｍ＋１）。

ステップ３：
実施例１の合成を参照して実施例４のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、９Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．１（Ｍ＋１）。

実施例５

実施例４の合成を参照して実施例５のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、８Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．１（Ｍ＋１）。

実施例６

実施例６の合成は、実施例４を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、９Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．１（Ｍ＋１）。

実施例７

実施例７の合成は、実施例４を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７７（ｍ、１０Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．２（Ｍ＋１）。

実施例８

実施例４の合成を参照して実施例８のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、８Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１（Ｍ＋１）。

実施例９及び実施例１０

実施例８はＳＦＣ（カラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３、１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：メタノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で精製し、実施例９（ｔ_R＝２．９０ｍｉｎ）および実施例１０（ｔ_R＝３．１１ｍｉｎ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１（Ｍ＋１）。

実施例９：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７１（ｓ、９Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１（Ｍ＋１）。

実施例１０：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７１（ｓ、９Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１（Ｍ＋１）。

実施例１１

ステップ１：
化合物２ｅ（８０ｍｇ、１３６．５３μｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２９．５０ｍｇ、５４６．１４μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物１１ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物１１ｂの合成は、化合物１ｏを参照した。

ステップ３：
実施例１１の合成は、実施例１を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．２１−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．０（Ｍ＋１）。

実施例１２

ステップ１：
化合物２ｅ（１００ｍｇ、１７０．６７μｍｏｌ）と１−メチルピペリジン−４−オール（１９６．５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、当該溶液にフッ化カリウム（９９．１６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次に１２０℃に加熱して２時間撹拌しながら反応させた。反応液に水（１０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過した。ろ液を濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物１２ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物１２ｂの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：
実施例１２の合成は、実施例１を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．６１（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７５（ｍ、８Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．２（Ｍ＋１）。

実施例１３

ステップ１：
シアン化カリウム（０．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、当該溶液に１８−クラウンエーテル−６（３３８．３３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と化合物２ｅ（１５０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を添加し、次に、１５℃で１５時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１３ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物１３ｂの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：
実施例１の合成を参照して、実施例１３のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７−５．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．０（Ｍ＋１）。

実施例１４

ステップ１：
化合物１３ａ（５５ｍｇ、１０２．９１μｍｏｌ）をジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、次に、当該溶液に塩酸／ジオキサン溶液（４．１３ｍｌ、４Ｍ）を添加し、１５℃で１時間撹拌反応させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１４ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：
実施例１の合成を参照して、実施例１４のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．２２（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．０（Ｍ＋１）。

実施例１５

実施例１５の合成は、実施例１２を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．３３−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８５−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．１（Ｍ＋１）。

実施例１６

ステップ１：
化合物１ｌ（７．００ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（２２．７７ｇ、１９７．０５ｍｍｏｌ）を混合し、次に、１８０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１６ａを得た。

ステップ２：
化合物１６ａ（６．０ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３５．９ｇ、３５１．６８ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、ピリジン（１．３９ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２０℃で１０分間反応させた後、水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１６ｂを得た。

ステップ３：
化合物１６ｃの合成は、化合物１ｍを参照した。

ステップ４：
化合物１６ｄ的合成は、化合物１ｎを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：
化合物１６ｄ（６０．０ｍｇ、１０６．１μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５１．８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を当該溶液に添加し、次に、２５℃で０．２時間撹拌した。反応混合物を希塩酸（１０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物１６ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：
化合物１６ｆの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ７：
実施例１６の合成は、実施例１を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）。

実施例１７

実施例１７の合成は、実施例１６を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．６７（ｍ、３Ｈ）、６．２１−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、４Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋１）。

実施例１８

実施例１８の合成は、実施例１６を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．１６（ｍ、２Ｈ）、５．８６−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．５０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．０（Ｍ＋１）。

実施例１９

化合物１９ａ（２２．２９ｍｇ、１３４．５９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．０９ｍｇ、６７．３０μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２．９０ｍｇ、６７．３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護下で当該溶液にＴＥＡ（６．８１ｍｇ、６７．３０μｍｏｌ）と化合物２ｇ（３０ｍｇ、６７．３０μｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍｌ）でクエンチングさせ、次にＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を、順次に分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）および分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、実施例１９のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．７４（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１（Ｍ＋１）。

実施例２０

ステップ１：
化合物２０ａ（９３．２１ｇ、５６７．６９ｍｍｏｌ、９３．９７ｍｌ、１．５当量）および塩化亜鉛（２．５８ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、８８６．２９μｌ、０．０５当量）の無水酢酸（７７．２７ｇ、７５６．９２ｍｍｏｌ、７０．８９ｍｌ、２当量）の混合液にマロン酸ジメチル（５０ｇ、３７８．４６ｍｍｏｌ、４３．４８ｍｌ、１当量）を添加し、滴下は０．５時間以内に完了させた。前記反応液を１４０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を無水酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、１時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、新しいポイントが形成したことを示した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物２０ｂを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）。

ステップ２：
化合物２０ｂ（２８．３７ｇ、１４１．７０ｍｍｏｌ、１当量）及び２−フルオロ−６−メトキシ−アニリン（２０ｇ、１４１．７０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、前記混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより目標の生成物のＭＳを検出した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２０ｃを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：
化合物２０ｄの合成は、化合物１ｆを参照した。

ステップ４：
化合物２０ｅの合成は、化合物１ｇを参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．６７（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、９Ｈ）。

ステップ５：
化合物２０ｆの合成は、化合物１ｈを参照した。

ステップ６：
化合物２０ｇの合成は、化合物１ｉを参照した。

ステップ７：
化合物２０ｈの合成は、化合物１ｊを参照した。

ステップ８：
化合物２０ｈ（１．４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ギ酸（５．１９ｇ、１０８．０１ｍｍｏｌ、２０当量）および硫酸（１．５９ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、８６３．６０μｌ、３当量）の混合物を１００℃に加熱し、０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、新しいポイントが形成したことを示した。前記反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、化合物２０ｉを得、これは粗生成物であり、精製せずに次のステップで直接使用した。

ステップ９：
化合物２０ｊの合成は、化合物２ｂを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．０（Ｍ＋１）。

ステップ１０：
化合物２０ｋの合成は、化合物２ｃを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２（Ｍ＋１）。

ステップ１１：
化合物２０ｌの合成は、化合物１ｍを参照した。

ステップ１２：
化合物２０ｍの合成は、化合物１ｎを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）。

ステップ１３：
化合物２０ｎの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２（Ｍ＋１）。

ステップ１４：
実施例２０の合成は実施例１を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ、４Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋１）。

実施例２１

ステップ１：
化合物１ｃ（１９．５ｇ、８０．８４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、新しく調製したナトリウムメトキシド（ナトリウム（２．２３ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ、２．３０ｍｌ、１．２当量）およびメタノール（１００ｍｌ）で調製）をゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳは、原料の反応が完了したことを示し、かつ、目的生成物のＭＳが検出された。反応液を濃縮し、得られた残留物を水（３００ｍｌ）に溶解し、３０℃で３０分間攪拌し、次に、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。３５％濃塩酸で有機相のｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。２５℃で、得られた残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（３０ｍｌ）の混合溶液で１６時間攪拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥させて化合物２１ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物２１ｂの合成は、化合物１ｇを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．２（Ｍ＋１−５６）。

ステップ３：
化合物２１ｃの合成は、化合物１ｈを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：
化合物２１ｄの合成は、化合物１ｉを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：
化合物２１ｅの合成は、化合物１ｊを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：
化合物２１ｆの合成は、化合物２０ｉを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：
化合物２１ｇの合成は、化合物２ｂを参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１（Ｍ＋１）。

ステップ８：
化合物２１ｈの合成は、化合物２ｃを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．２（Ｍ＋１）。

ステップ９：
化合物２１ｉの合成は、化合物１ｍを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．０（Ｍ＋１−３５＋３１）。

ステップ１０：
化合物２１ｊの合成は、化合物１ｎを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．４（Ｍ＋１）。

ステップ１１：
化合物２１ｋの合成は、化合物１ｏを参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．３（Ｍ＋１）。

ステップ１２：
実施例２１の合成は、実施例１を参照した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７４−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、８Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．０（Ｍ＋１）。

実施例２２

０℃下で、かつ窒素ガスの保護下で、実施例２（２０ｍｇ、４３．１６μｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（５ｍｇ、４９．４１μｍｏｌ、６．８８μｌ、１．１４当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジメチルカルバモイルクロリド（５ｍｇ、４６．４９μｍｏｌ、４．２７μｌ、１．０８当量）を添加した。前記反応液を０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは目的生成物が形成したことを検出した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実施例２２を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．０（Ｍ＋１）。

実施例２３

実施例２３の合成は、実施例４を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ、８Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、５Ｈ）、１．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．５（Ｍ＋１）。

実施例２４

実施例２４の合成は、実施例４を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６５（ｍ、９Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９６−２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．４（Ｍ＋１）。

実施例２５

実施例２５の合成は、実施例１および実施例２０を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．３（Ｍ＋１）。

実施例２６

化合物２６ａの合成は実施例１を参照した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋１）。

化合物２６ａ（１．１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、当該溶液に鉄粉（６１１．３６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．１７ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、７０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、目的生成物を示した。混合物をセライトでろ過し、ケーキを水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、混合したろ液をＤＣＭ（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製して、実施例２６を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．３（Ｍ＋１）。

実施例２７及び実施例２８

ステップ１：
化合物２７ａ（５００ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２０９．９２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２７．１７ｍｇ、１０２．８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１００．９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、２５℃で１５分間攪拌し、次に、亜硝酸イソアミル（３６１．３２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは目的生成物が形成されたことを示し、ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）は反応が完了したことを示し、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、粗生成物を得た。当該生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜２０：１）で精製し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製して、実施例２７を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７３（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：
実施例２７（１５０ｍｇ、２５０．４６μｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、当該溶液に塩酸溶液（０．６６ｍｌ）を添加し、水（０．６６ｍｌ）の混合溶に溶解し、次に２５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは目的生成物が生成したことを示し、混合物を濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製して実施例２８を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋１）。

実施例２９、実施例３０及び実施例３１

実施例２９の合成は、実施例２６を参照した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．２（Ｍ＋１）。

実施例２９をＳＦＣ（カラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：メタノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で分離および精製した後、実施例３０（ｔ_R＝１．４５ｍｉｎ）および実施例３１（ｔ_R＝１．７６ｍｉｎ）を得た。

実施例３０：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２６（ｍ、１Ｈ）、５．８７−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．２（Ｍ＋１）。

実施例３１：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．２（Ｍ＋１）。

実施例３２及び実施例３３

化合物３２ａの合成は、実施例１、実施例２及び実施例２６を参照した。化合物３２ａをＳＦＣ（カラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：メタノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｍｍ）で分離および精製し、実施例３２（ｔ_R＝２．０３ｍｉｎ）および実施例３３（ｔ_R＝２．５０ｍｉｎ）を得た。

実施例３２：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．１３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．４（Ｍ＋１）。

実施例３３：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．１３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．４（Ｍ＋１）。

実施例３４、実施例３５及び実施例３６

実施例２及び実施例２６の合成を参照して、実施例３４のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５−５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、９Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．２（Ｍ＋１）。

実施例３４はＳＦＣ（カラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：メタノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で分離および精製し、実施例３５（ｔ_R＝２．４１ｍｉｎ）と実施例３６（ｔ_R＝３．０４ｍｉｎ）を得た。

実施例３５：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．７３（ｍ、９Ｈ）、２．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．３（Ｍ＋１）。

実施例３６：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．７３（ｍ、９Ｈ）、２．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．３（Ｍ＋１）。

実施例３７

実施例３４（４０ｍｇ、６６．８２μｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に酢酸（１２．０４ｍｇ、２００．４５μｍｏｌ、１１．４６μｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、前記反応液に酢酸カリウム（１．９７ｍｇ、２０．０４μｍｏｌ、０．３当量）および亜硝酸イソアミル（１５．６５ｍｇ、１３３．６３μｍｏｌ、１７．９９μＬ、２当量）を添加した。前記混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、２５℃に温度を上げ、１．４時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）は原料が完全に反応したことを示し、かつ、ＬＣＭＳにより目的化合物のＭＳを検出した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）で精製し、得られた粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製して実施例３７を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．４２−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８４７（ｍ、９Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０．４（Ｍ＋１）。

実施例３８

実施例１、実施例２及び実施例２６を参照して、実施例３８のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．４（Ｍ＋１）。

実施例３９

実施例１、実施例２及び実施例２６を参照して、実施例３９のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、１０Ｈ）、３．４２（ｂｒｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．１（Ｍ＋１）。

実施例４０

実施例２及び実施例２６を参照して、実施例４０のギ酸塩を合成した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．２（Ｍ＋１）。

実施例４１及び実施例４２

実施例３２（１０２．３２ｍｇ、１６４．０７μｍｏｌ、１当量、ｔ_R＝２．０３ｍｍ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、次に、ＮＣＳ（２８．４８ｍｇ、２１３．２９μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、得られた反応液を７０℃で１３時間攪拌した。ＬＣＭＳは目的生成物が生成したことをモニタリングした。水（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、得られた混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロエタン：メタノール＝１０：１）でさらに精製し、実施例４１および実施例４２を得た。

実施例４１：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８７、１０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８１、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３−５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｔ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．８１（ｍ、９Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、４Ｈ）；０．９８（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．４（Ｍ＋１）。

実施例４２：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．１４（ｔ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７５、１０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．７５、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．０４（ｂｒｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．１（Ｍ＋１）。

実施例４３、実施例４４及び実施例４５

ステップ１：
化合物３２ａ（５．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（１．３９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０分以内に滴下し、得られた混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、原料の４６．８６％が残り、３４．２２％の目的生成物が形成されたことを示した。反応系に再びＮＣＳ（６９４．７５ｍｇ、５．２０１ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣは、原料の４．１１％が残り、５３．３６％の目的生成物が形成されたことを示した。前記反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、濃縮した残留物をジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製して化合物４３ａを得た。

ステップ２：
化合物４３ａ（２００ｍｇ、２４１．５６μｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にＮＣＳ（６４．５１ｍｇ、４８３．１１μｍｏｌ、２当量）を滴下し、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣは原料が残っていることを示た。混合物を８０℃で続いて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロエタン：メタノール＝１０：１）は、原料が完全に反応し、目的の生成物が形成されたことを示した。前記反応溶液を（１００ｍｌ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実施例４３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：
実施例４３を、ＳＦＣキラル分離（カラムモデル：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相Ａ：エタノール（０．１％もアンモニア水を含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）で分離し、実施例４４（ｔ_R＝２．１５５ｍｉｎ）および実施例４５（ｔ_R＝２．３６１ｍｉｎ）を得た。

実施例４４：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、８Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、０．９６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．２（Ｍ＋１）。

実施例４５：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、８Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、０．９６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．２（Ｍ＋１）。

実施例４６

実施例８（４００ｍｇ、６７８．４５μｍｏｌ、１当量）の酢酸（１０ｍｌ）溶液にＮＣＳ（１８１．１９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、原料が残り、かつ、目的生成物が形成したことを示した。ＴＬＣ（ジクロロエタン：メタノール＝１０：１）は、原料の反応が完了し、３つの新しいポイントが形成したことを示した。前記反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロエタン：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実施例４６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５８．０（Ｍ＋１）。

実施例４７及び実施例４８

実施例３０（１５０ｍｇ、３１６．０４μｍｏｌ、１当量、ｔ_R＝１．４５ｍｉｎ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液に窒素ガスの保護下でＮＣＳ（３３．７６ｍｇ、２５２．８３μｍｏｌ、０８当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＤ−ＭＳは目的生成物が生成したことを示し、かつ、ＴＬＣは新しいポイントが生成したことを示した。前記反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）で精製し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実施例４７および実施例４８を得た。

実施例４７：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．３（Ｍ＋１）。

実施例４８：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１６．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋１）。

実施例４９

窒素ガスの保護下で実施例３０または３１（１００ｍｇ、２１０．６９μｍｏｌ、１当量、ｔ_R＝１．４５ｍｉｎ）のアセトニトリル（５ｍｌ）の溶液にＮＣＳ（２８．１３ｍｇ、２１０．６９μｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を１５℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、原料が完全に反応していないことを示した。次に、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物が検出されたことを示した。前記反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせて得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、実験例４９を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１６．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．８３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋１）。

実施例５０

化合物２ｈ（８００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（６９１．５９ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応液を２５℃で３６時間攪拌した。ＬＣＭＳは目的生成物が形成したことをモニタリングした。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を順次に水（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で分離し、実験例５０を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５−５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．７０（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．２（Ｍ＋１）。

実施例５１及び実施例５２

ステップ１：
実施例２９を参照して、化合物５１ａを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：
化合物５１ａ（３４０ｍｇ、７１３．６５μｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にＮＣＳ（２００．１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱して２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、原料が完全に変換したことを示し、かつ、目的生成物が形成したことを示した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で分離し、化合物５１ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋１）。

ステップ３：
化合物５１ｂをＳＦＣキラル分離（カラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：エタノール（０．１％のアンモニアを含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素）で分離し、実験例５１（ｔ_R＝１．５６９ｍｉｎ）および実験例５２（ｔ_R＝２．３５０ｍｉｎ）を得た。

実施例５１：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１６．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５３−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｂｒｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋１）。

実施例５２：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｂｒｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋１）。

実施例５３及び実施例５４

ステップ１：
化合物５１ｂを参照して、化合物５３ａを合成した。

ステップ２：
化合物５３ａをＳＦＣキラル分離（カラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：エタノール（０．１％のアンモニア水を含む）；移動相Ｂ：二酸化炭素）で分離し、実験例５３５３（ｔ_R＝１．４２９ｍｉｎ）及び実験例５２（ｔ_R＝２．０２８ｍｉｎ）を得た。

実施例５３：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２６−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋１）。

実施例５４：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝６．０、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋１）。

実施例５５

ステップ１：
化合物５５ａ（２０ｇ、１３８．７３ｍｍｏｌ、５７．１４ｍｌ、１当量）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１１．１０ｇ、２７７．４５ｍｍｏｌ、純度：６０％、２当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（２９．５４ｇ、２０８．０９ｍｍｏｌ、１２．９５ｍｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で続いて１８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、少量の原料が残り、目的生成物が形成したことを示した。反応系に水（２００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、化合物５５ｂの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９．０（Ｍ＋１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９２−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９．０（ｍ＋１）．

ステップ２：
化合物５５ｂ（１０ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、１当量）を無水酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、０℃下で濃硝酸（６．３７ｇ、１０１．１４ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、１．６当量）を滴下し、添加が完了した後、反応系を０℃に冷却して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、原料が完全に反応したことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製し、化合物５５ｃを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）．

ステップ３：
化合物５５ｃ（３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液に溶解し、塩化アンモニウム（７．９ｇ、１４７．６４ｍｍｏｌ、１０当量）及び鉄粉（８．２５ｇ、１４７．６４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、９０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、目的生成物が検出された。反応系をろ過し、減圧濃縮して化合物５５ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：
化合物５５ｄ（２．５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（５．９８ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ、３当量）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、０℃下でモノメチルマロニルクロリド（２．９６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、２．３１ｍｌ、１．５当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは原料の一部が残っていることを示し、モノメチルマロニルクロリド（２．９６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、２．３１ｍｌ、１．５当量）を追加し、２５℃で続いて２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、かつ目的生成物が検出されたことを示した。水（１００ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮した粗生成物を２時間スラリー化し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、１２ｍｌ）、ろ過し、ケーキを減圧して乾燥させた。化合物５５ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．０（Ｍ＋１）。

ステップ５：
化合物５５ｅ（３．８ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（２．８２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、２．３９ｍｌ、１．５当量）及びナトリウムメトキシド（９０７．０１ｍｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応系を９０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは原料が残っていることを示し、反応系を９０℃で持続的に６時間攪拌した。ＬＣＭＳは原料がまだ残っていることを示し、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（９４０．８９ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、７９７．３６μｌ、０．５当量）及びナトリウムメトキシド（３０２．３６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．５当量）を追加し、反応系を９０℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、生成物の生成が検出されたことを示した。反応系を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｇ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して、化合物５５ｆの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：
化合物５５ｆ（４．６ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１当量）を水（３０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ、２４、３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、目的生成物が検出されたことを示した。水（１００ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、希塩酸（１Ｍ）を添加してｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、化合物５５ｇの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．９（Ｍ＋１）。

ステップ７：
化合物５５ｇ（４．４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、１当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．４５ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、３．３７ｍｌ、２当量）および４Ａモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、ＤＰＰＡ（３．５０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、２．７６ｍｌ、１．０５当量）を添加し、９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、目的の生成物が検出されたことを示した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物５５ｈを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１−５６）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃−ｄ）δ８．１４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。

ステップ８：
化合物５５ｈ（３００ｍｇ、６９０．６０μｍｏｌ、１当量）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍｌ、２３．１７当量）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料の一部が残っていることを示し、温度を４５℃に上げて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、きわめて少ない原料が残って、目的生成物の形成が検出されたことを示した。反応液を直接減圧濃縮し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ×２）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮し、化合物５５ｉの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋１）。

ステップ９：
化合物５５ｉ（１．２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でブロモスクシンイミド（６３８．９０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、完全に反応し、新しいポイントが形成したことを示した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物５５ｊを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）．

ステップ１０：
窒素ガスの保護下で、化合物５５ｊ（８５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（１．７５ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（３７６．７６ｍｇ、４１１．４３μｍｏｌ、０．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（４５６．１８毫克、８２２．８７μｍｏｌ、０．４当量）及びシアン化亜鉛（９６６．２５ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、５２２．３０μｌ、４当量）を添加し、１２０℃に加熱して１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、目的生成物が検出されたことを示した。反応液をろ過し、酢酸エチル（５０μｌ）を添加し、水（５０μｌ×２）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物５５ｋの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。

ステップ１１：
化合物５５ｋ（８８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）をギ酸（１０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１．２０ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ、６５２．７５μｌ、５当量）を添加し、１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、目的生成物が検出されたことを示した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ろ過し、ケーキを減圧乾燥させた。ケーキを１時間スラリー化し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、１０ｍｌ）、ろ過し、ケーキを減圧濃縮し、化合物５５ｌを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ＋１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。

ステップ１２：
化合物５５ｌ（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）を三塩化リン（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０ｍｌ、６９．４６当量）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９３８．６２ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、９８１．８２μｌ、５当量）を添加し、反応溶液を加熱して２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応液を減圧濃縮し、化合物５５ｍの粗生成物を得た。

ステップ１３：
化合物５５ｍ（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でＴＥＡ（２．７９ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、３．８４ｍｌ、１６当量）およびＮ−Ｂｏｃピペラジン（２．５７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、次に、５０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、目的生成物が検出されたことを示した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物５５ｎを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．５（Ｍ＋１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．８５、６．３０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。

ステップ１４：
化合物５５ｎ（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２８．１４当量）を添加し、反応溶液を１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、目的生成物が検出されたことを示した。反応液を減圧濃縮し、化合物５５ｏのトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）；

ステップ１５：
化合物５５ｏ（８００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃でＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．９６ｍｌ、１０当量）および塩化アクリロイル（２５４．３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２２９．１０μｌ、２当量）を添加し、０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全に反応し、目的生成物が検出されたことを示した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をスラリー化し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２、１２ｍｌ）、ろ過し、ケーキを減圧して乾燥させ、化合物５５ｐを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋１）；

ステップ１６：
化合物５５ｐ（２００ｍｇ、３９２．５６μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素（２．９５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１．１３ｍｌ、３０当量）を添加し、２５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳは、約２２．８２％の生成物が形成したことを示した。０℃で水（３０ｍｌ）をゆっくりと添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（０．０７５％トリフルオロ酢酸）で精製し、実施例５５のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．２（Ｍ＋１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．２３４４（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．６９、１０．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．６９、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．７３（ｍ、８Ｈ）。

実験例１：細胞実験
実験目的：
本実験は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異のＮＣＩ−Ｈ３５８ヒト非小細胞肺がん細胞、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異のＭＩＡ ＰａＣａ２ヒト膵臓がん細胞および野生型のＡ３７５ヒト悪性黒色腫細胞に対する本発明の化合物の増殖阻害効果を検証することを目的とする。

主な試薬：
細胞株ＮＣＩ−Ｈ３５８、細胞株Ａ３７５、細胞株ＭＩＡ Ｐａｃａ２、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ検出キット、ＲＰＭＩ１６４０培地、ＤＭＥＭ細胞培養液、ウシ胎児血清、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ消化液、ＤＰＢＳ、細胞培養グレードのＤＭＳＯ、ペニシリン。

主な機器：
マルチラベルマイクロプレート検出器Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、細胞培養フラスコ、３８４細胞培養マイクロウェルプレート、Ｖｉ−ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率アナライザー、ＣＯ２恒温インキュベーター、３００μＬ１２チャネル電動ピペット、Ｅｃｈｏ超音波ナノアップグレード液体ワークステーション。

実験方法：
それぞれ３つの３８４マイクロウェルプレートの周辺ウェルに４０μｌのリン酸緩衝液を添加し、それぞれ各プレートの他のウェルに４０μｌのテスト用細胞懸濁液を添加した（プレート１：５００個のＮＣＩ−Ｈ３５８細胞を含むＮＣＩ−Ｈ３５８細胞懸濁液；プレート２：３００個のＭＩＡ ＰａＣａ２細胞を含むＭＩＡ ＰａＣａ２細胞懸濁液；プレート３：３００個のＡ３７５細胞を含むＡ３７５細胞懸濁液）。次に、３枚の細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、一晩培養した。Ｅｃｈｏを使用して、テスト用化合物に対して３倍勾配希釈を実行し、各化合物を１０個の濃度勾配（５０μＭから０．００３μＭに希釈）で希釈し、それぞれ１００ｎｌを細胞プレートの対応するウェルに添加し、薬物を添加した後、行Ａ、Ｐ、列１、２４の各ウェルに４０μＬのリン酸緩衝液を添加し、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに戻せ、５日間培養した。ウェルあたり２０μｌのＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し、光を避け、室温で１０分間振とうして発光シグナルを安定化させた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマーカーアナライザーを使用してデータを読み取った。

データ分析：ＩＣ₅₀結果はＩＤＢＳ社のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアで分析した。

実験結果：
ＮＣＩ−Ｈ３５８（Ｇ１２Ｃ突然変異）細胞、Ａ３７５（野生型）細胞およびＭＩＡ ＰａＣａ２（Ｇ１２Ｃ突然変異）細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性ＩＣ₅₀のデータは表１および表２に示した通りであった。

結論：本発明の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異細胞ＮＣＩ−Ｈ３５８およびＭＩＡ ＰａＣａ２に対して高い細胞増殖抑制活性を示すことと同時に、野生型Ａ３７５細胞に対する増殖抑制活性は弱く、高い選択性を示した。

実験例２：肝ミクロソームの安定性試験
実験目的：
マウス、ラットおよびヒト肝ミクロソームにおけるテスト用物質の代謝安定性を試験する。

実験材料：
テスト用物質（１０ｍＭ）、Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ（テストステロン、対照品、１０ｍＭ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（ジクロフェナック、対照品、１０ｍＭ）Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ（プロパフェノン、対照品、１０ｍＭ）、ヒト肝ミクロソーム、ラット肝ミクロソーム、マウス肝ミクロソーム。

緩衝系：
１．１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）。

２．１０ｍＭ塩化マグネシウム溶液。

化合物の希釈：
１．中間体溶液：４５μＬのＤＭＳＯ（４５０μＬ１：１メタノール／水を含有）を使用して、５μＬの試験物質または対照品を希釈した。

２．作業溶液：４５０μＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液を使用して、中間体溶液を希釈した。

ＮＡＤＰＨ再生システム：
１．β−ホスホアミドアデニンジヌクレオチド、株式会社シグマから提供され、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｎ０５０５。

２．イソクエン酸、株式会社シグマから提供され、カタログ番号Ｉ１２５２。

３．イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、株式会社シグマから提供され、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ２００２。

肝ミクロソーム溶液の調製（最終濃度：０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）：
停止液：
１００ｎｇ／ｍＬ Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ（トルブタミド）と１００ｎｇ／ｍＬ Ｌａｂｅｔａｌｏｌ（ラベタロール）を含む冷たいアセトニトリルを内部標準物質として使用した。

実験方法：
１．全部のプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に１０μＬのテスト用物質または対照品の作業溶液を添加した。

２．６８０μＬ／ウェルの肝ミクロソーム溶液を９６ウェルプレートに分注し、次に、８０μＬ／ウェルを各プレートに添加し、前記インキュベーションプレートを３７℃に置き、約１０分間プレインキュベーションした。

３．ＮＣＦ６０プレートの各ウェルに１０μＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液を添加した。

４．プレインキュベーション終了後、９０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系作業液を９６ウェルプレートに分配し、各プレートに１０μＬ／ウェルで１を添加して反応を開始させた。

５．適切な時間（例：５、１０、２０、３０及び６０分）をインキュベーションした。

６．各サンプルヴェールにそれぞれ３００μＬの停止液（４℃で冷蔵し、１００ｎｇ／ｍＬ Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅと１００ｎｇ／ｍＬ Ｌａｂｅｔａｌを含む）を添加した。

７．サンプルプレートを約１０分間振とうし、４℃下で４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。

８．遠心分離時、各ウェルに３００μＬのＨＰＬＣ水を添加し、１００μＬの上澄みを取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

データ分析：
Ｔ_1/2及びＣｌ_int(mic)を以下の公式を使用して計算した。

肝臓はグラムあたり、４５ｍｇのミクロソームタンパク質を含み、マウス、ラット、イヌ、サル及びヒトの肝重量はそれぞれ８８ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、３２ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇおよび２０ｇ／ｋｇである。

Ｃ_tはｔ時間の濃度で、ｔはインキュベーション時間で、Ｃ₀は０時の濃度で、Ｋ_eは消失速度定数で、Ｃｌ_int(mic)は肝ミクロソーム固有のクリアランスで、Ｃｌ_int(liver)は肝臓固有のクリアランスである。

ＣＬ_int(mic)＝０．６９３／半減期／ｍｇｍＬあたりミクロソームタンパク質（インキュベーション時のミクロソーム濃度）である。

ＣＬ_int(liver)＝ＣＬ_int(mic)×ｍｇミクロソームタンパク質／ｇ肝重量×肝重量と体重の比である。

実験結果：表３に示した通りである。

実験結論：
ヒト、ラット及びマウスの肝ミクロソーム安定性実験において、本発明の化合物がより長い半減期を示したことから、本発明の化合物は、生体内での代謝安定性が優れていると推測できる。

実験例３：ラット薬物動態評価実験
実験目的：
オスＳＤラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物の静脈内および経口投与後の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定する。ラットにおける試験化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価する。

実験方法：試験動物：健康な成体オスＳＤラット１０匹を、体重が似たことにより、ＩＶ群（２群）は毎群２匹、ＰＯ群（２群）は毎群３匹で、４つの群に分けた。動物は北京ＷｅｉｔｏｎｇＬｉｈｕａ実験動物株式会社から購入した。

試薬の調整：
ＩＶ群：適切な量の試料を称量し、１０：６０：３０の体積比に従って順次に適切な量のＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、および水を添加し、超音波で攪拌した後、１．５ｍｇ／ｍＬの透明な状態になった。

ＰＯ群：適切な量の試料を称量り、１０：６０：３０の体積比に従って順次に適切な量のＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、および水を添加し、超音波で攪拌した後、１．０ｍｇ／ｍＬの透明な状態になった。

投与：
一晩断食させた後、ＩＶ群はそれぞれ２ｍＬ／ｋｇの投与体積、３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し；ＰＯ群はそれぞれ１０ｍＬ／ｋｇの投与体積、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。

実験操作：
オスＳＤラットの静脈内注射群にそれぞれ試験化合物を投与した後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間に２００ｕｌの血液を採取し、事前にＥＤＴＡ−Ｋ₂を入れた市販の抗凝固チューブに置いた。経口投与群はそれぞれ試験化合物を投与した後、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間に２００ｕｌの血液を採取し、事前にＥＤＴＡ−Ｋ₂を入れた市販の抗凝固チューブに置いた。チューブを１５分間遠心分離して血漿を分離し、−６０℃で保存した。動物は投与２時間後で食べることができた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でラットの静脈内および経口投与後の血漿中の試験化合物の含有量を測定した。この方法の直線範囲は２．００〜６０００ｎＭで；血漿サンプルはアセトニトリルでタンパク質を沈殿させた後、分析した。

実験結果：
実験結果は表４に示した通りである。

実験結論：
ラットの薬物動態評価実験において、本発明の化合物は、参照化合物ＡＲＳ−１６２０よりも高い曝露量およびより良好な経口有効性を示した。

実験例４：生体内有効性試験（一）
実験目的：
ヒト膵臓がんＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内の有効性を評価する。

実験操作：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６〜８週齢、体重は約１８〜２２ｇである。各マウスの右背部に、０．２ｍＬ（１×１０⁷个）のＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞（マトリゲルを添加し、体積比は１：１である）を皮下接種した。平均腫瘍体積が約１６９ｍｍ³に達したときに投与を開始した。試験化合物を毎日経口投与し、投与量は表５に示す通りであった。腫瘍体積は週に２回測定し、体積はｍｍ³で測定され、次の式で計算された：Ｖ＝０．５ａ×ｂ²、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。

実験結果：表５に示す通りであった。

実験結論：
本発明の化合物は、ヒト膵臓がんＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好な生体内有効性を示した。投与を開始してから２０日後、本発明の化合物は溶媒対照群と比較して有意な抗腫瘍効果があり、かつ、明らかな用量反応関係があった。

実験例５：生体内有効性試験（二）
実験目的：
ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ−Ｈ３５８皮下異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内有効性を評価する。

実験操作：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６〜８週齢、体重は１８〜２１ｇである。合計１００匹が必要であった。上海ＬＩＮＧＣＨＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨから提供された。ＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍細胞をＰＢＳに再懸濁して０．１ｍＬ（５×１０６个）の細胞懸濁液に調製し、各マウスの右背部に皮下接種（５×１０６ ／匹）し、腫瘍が成長するのを待った。平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達したときに無作為にグループを分けて、投与を開始し、投与量は表６に示す通りであった。腫瘍の直径を週２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ²で、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表した。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。

実験結果：表６に示す通りであった。

実験結論：本発明の化合物は、ヒト膵臓がんＮＣＩ−Ｈ３５８細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好な生体内有効性を示した。投与を開始してから２０日後、本発明の化合物は参照化合物ＡＲＳ−１６２０と比較して有意な抗腫瘍効果を有した。

実験例６：生体内有効性試験（三）
実験目的：
ヒト膵臓がんｘ−ＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内有効性を評価する。

実験操作：
ＮＵ／ＮＵマウス、メス、６〜８週齢、体重は１７〜２０ｇである。合計１００匹の動物が必要であった（３０％多い動物がワクチン接種される）。北京Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．が提供された。０．２ｍＬ（１０×１０⁶個）のｘ−ＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞（マトリゲル添加、体積比は１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ³に達したとき、グループを分けて、投与を開始し、投与量は表７に示す通りであった。腫瘍の直径を週２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ²で、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表した。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。

実験結果：表７に示す通りであった。

実験結論：本発明の化合物は、ヒト膵臓がんｘ−ＭＩＡ−ＰａＣａ２細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好な生体内有効性を示した。投与を開始してから１４日後、本発明の化合物は参照化合物ＡＲＳ−１６２０と比較して有意な抗腫瘍効果を有した。

実験例７：生体内有効性試験（四）
実験目的：
ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ−Ｈ３５８皮下異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の生体内有効性を評価する。

実験操作：
ＢＡＬＢ／ ヌードマウス、メス、６〜８週齢、体重は１８〜２０ｇである。合計４０匹が必要であった。上海ＬＩＮＧＣＨＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨから提供された。ＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍細胞をＰＢＳに再懸濁して５×１０⁷个／ｍＬの細胞懸濁液に調製し、各マウスの右背部に皮下接種（０．１ｍＬ、５×１０⁶／匹）して腫瘍が成長するのを待った。平均腫瘍体積が約１６６ｍｍ³に達したときに無作為のグループを分け、投与を開始し、投与量は表８に示す通りであった。腫瘍の直径を週に２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ²で、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表した。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。

実験結果：表８に示す通りであった。

実験結論：投与開始から２７日後、同じ投与量（１５ｍｇ／ｋｇ）下で、本発明の化合物は参照化合物ＡＲＳ−１６２０と比較して有意な抗腫瘍効果を有した。さらに、本発明の化合物は、投与量（５ｍｇ／ｋｇ）が参照化合物ＡＲＳ−１６２０の投与量（１５ｍｇ／ｋｇ）よりも低い場合でも、依然として有意な腫瘍縮小効果を示した。これは、本発明の化合物がヒト非小細胞肺がんＮＣＩ−Ｈ３５８皮下異種移植腫瘍モデルにおいて良好な生体内効果を示し、かつ、抗腫瘍効果が投与量依存する傾向を有することを示した。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ａはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチルから選択され、前記アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチルは任意に１、２または３個のＲにより置換される。
少なくとも１つのメチオニン残基を含むエラスチン様ポリペプチドの下限臨界溶液温度を変化させることを目的とした、チオエーテルアルキル化法の利用。

本発明の幾つかの解決策において、前記環Ａはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチルから選択され、前記アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチルは任意に１、２または３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
   

   

   （ここで、
   環Ａは３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記３〜８員のヘテロシクロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   或いは、Ｒ₁及びＲ₂は連結して環Ｂを形成し；
   或いは、Ｒ₂及びＲ₃は連結して環Ｂを形成し；
   或いは、Ｒ₃及びＲ₄は連結して環Ｂを形成し；
   或いは、Ｒ₄及びＲ₅は連結して環Ｂを形成し；
   環Ｂはフェニル、Ｃ_5-6シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル及び５〜６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル、Ｃ_5-6シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル及び５〜６員のヘテロアリールは任意に１、２または３個のＲ_aにより置換され；
   Ｒ_aはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｒ₆はＨ、ハロゲン及びＣ_1-6アルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｒ₇はＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール及びＣ_5-6シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール及びＣ_5-6シクロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｌは単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ_b）−及び−Ｃ（Ｒ_b）₂−から選択され；
   Ｌ’は単結合及び−ＮＨ−から選択され；
   Ｒ_bはＣ_1-3アルキル及びＣ_1-3ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｒ₈はＨ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換され；
   Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル及びＣ_3-6員のシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル及びＣ_3-6員のシクロアルキルは任意に１、２または３個のＲ’により置換され；
   Ｒ’は：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ（ＣＨ₃）から選択され；
   「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、前記３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルケニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_1-8ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキルの“ヘテロ”はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−及び−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
   前記のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して、１、２、および３から選択される。）
2. ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ（ＣＨ₃）及びＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
3. 環Ａはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択され、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアザシクロヘプチルおよび３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
4. Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択され、前記ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏは任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
5. Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ及びＣＨ₃ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏから選択される、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
6. 環Ｂはピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択され、前記ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルは任意に１、２または３個のＲ_aにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
7. Ｒ_aはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
8. 環Ｂはフェニル、ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル及び１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン基から選択される、請求項６または７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
9. Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_1-3アルキルから選択され、前記Ｃ_1-3アルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
10. Ｒ₆はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆから選択される、請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
11. Ｒ₇はＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルから選択され、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンタニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルは任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
12. Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、
    

    

    から選択され、前記
    

    

    は任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
13. Ｒ₇はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＮＨ₂、
    

    

    から選択される、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
14. Ｒ₈はＨ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4ヘテロアルキルは任意に１、２または３個のＲにより置換される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
15. Ｒ₈はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃ＮＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂及びＣＨ₃ＮＨＣＨ₂から選択される、請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
16. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選択され、ここで、Ｒ₉はＨ及びＣ_1-3アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
17. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選択される、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
18. 構造単位
    

    

    はＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂Ｎ、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂、
    

    

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
19. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
20. 以下から選択される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
    

    

    （ここで、
    Ｌは請求項１に定義された通りであり、
    Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅は請求項１または４に定義された通りであり、
    Ｒ₆は請求項１または９に定義された通りであり、
    Ｒ_,7は請求項１、１１、１２または１３に定義された通りであり、
    Ｒ_,8は請求項１、１４または１５に定義された通りであり、
    Ｒ_,9は請求項１６に定義された通りである。）
21. 以下から選択される請求項２０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
    

    

    （ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＬは請求項２０に定義された通りであり、環Ｂは請求項１または６に定義された通りである。）
22. 以下から選択される請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
    

    

    （ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｌ、Ｒ₉及びＲ_aは請求項２１に定義された通りである。）
23. 下記の式から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
    

    

    

    

    
24. 以下から選択される請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
    

    

    
25. がんを治療する薬物の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体の使用。
26. 前記がんは肺がん、リンパ腫、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、直腸がん、神経膠腫、子宮頸がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮内膜がん、肝がん、胆管がん、乳がん、結腸がん、白血病及び黒色腫を含む、請求項２５に記載の使用。