CN113683616B - Kras g12c突变蛋白抑制剂 - Google Patents

Kras g12c突变蛋白抑制剂

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Abstract

本发明公开了不可逆地抑制KRAS G12C突变的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐以及含有所述化合物或其盐的药物组合物，本发明还公开了所述化合物或其盐以及所述药物组合物在治疗KRAS G12C突变肿瘤等增殖性疾病中的应用。

Description

KRAS G12C突变蛋白抑制剂
技术领域
本发明涉及不可逆地抑制KRAS G12C突变的化合物，所述化合物的药学上可接受的盐以及含所述化合物或其盐的药物组合物，还涉及所述化合物或其盐以及所述药物组合物在治疗KRAS G12C突变引起的肿瘤等增殖性疾病中的应用。
背景技术
RAS蛋白根据其氨基酸序列可分为KRAS、HRAS和NRAS三种。RAS蛋白通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合分别进入“活化”或“失活”状态。RAS蛋白在静止细胞与GDP结合，使RAS处于失活状态；当细胞被激活时，RAS蛋白与GTP结合，形成GTP-RAS，并同时激活RAS及其下游信号(Nature Review cancer 3:11-22,2003)。当RAS蛋白发生突变时，由于活化型GTP-RAS增加，使RAS信号处于持续的活化状态，不断地激活下游信号，刺激细胞的异常增殖，诱导肿瘤的发生。
KRAS、HRAS和NRAS都能发生突变，但K-RAS(Kirsten rat sarcomavirusoncogene)是肿瘤中突变率最高的癌基因。最常见的K-RAS突变出现在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)和第61位的谷氨酰胺(Q61)残基上；其中G12位的突变发生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。K-RAS G12C突变是指K-RAS蛋白的第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，是K-RAS突变最常的见类型。K-RAS G12C突变肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、大肠癌(35％)、胆道癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019Jun 27.pii:S1044-579X(18)30060-9)。K-RAS G12C突变的恶性肿瘤对常规的治疗不敏感，因而患者愈后差，存活时间短。
RAS癌基因的发现已有30多年的历史，医药界对RAS抑制剂，特别是抗K-RAS G12C突变的RAS抑制剂，保持着高度的期待。K-RAS G12C突变蛋白抑制剂是近年来发现抗RAS靶向治疗的新型药物靶点(Nature 503:548-551,2013)。
K-RAS G12C共价抑制剂是利用突变后的第12位半胱氨酸的亲核反应性来设计小分子化合物；通过用二硫键修饰，化合物进入到K-RAS G12C变构口袋，通过用二硫键修饰，阻断K-RAS G12C突变蛋白的激活而抑制肿瘤生长。然而至今仍没有高活性和高安全性的新型K-RAS G12C抑制剂获得监管机构的批准上市(Cell Chem Biol.2019，26(10):1338-1348)。因此，在该技术领域仍然亟待发现新的高选择性K-RAS G12C抑制剂用于K-RAS G12C突变肿瘤的分子靶向治疗(Cancer Treat Rev.2020，84:101974)。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供新的抑制KRAS G12C突变蛋白的化合物。
一方面，本发明提供式I或式II或式III所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：
其中：
W是4-12元饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环任选被一个或多个R2取代；
P和K是氮或碳，优选地，P和K可以同时是氮，或至少P和K有一个是氮；
B是不存在或-NH-；当B不存在的情况下，P与R1直接相连；
R1是
E是CR7或NR8；
G是CR9或NR10；
Q是CR11、NR12、N或C＝O；
是单键或双键；
R2是C1-C3烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基或氧代，其中C1-C3烷基可任选被卤素、氰基或杂芳基取代；
R3是不存在、氢、卤素、CF3、羟基烷基或C1-C3烷基；
R4是不存在、氢、C1-C3烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、卤素、酰胺基、腈基、羟基烷基、CF3、CF2、甲氧基、三氟甲基、氨基或烯基；
R5是不存在、氢、烷基或羟基烷基；
R6是不存在、氢或C1-C3烷基；
R7是氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基、氰基、炔基、卤素、氧代、氨基烷基、烷基氨基烷基或卤代烷基；
R8是氢、C1-C4烷基、环烷基、炔基或-CONH2；
R9是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基可任选组合成单环、双环或三环基团；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基中的每一个可被一个或多个R13取代；
R10是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基可任选组合成单环、双环或三环基团；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基中的每一个可被一个或多个R15取代；
R11是不存在、氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基或卤素；
R12是氢、C1-C4烷基、环烷基或炔基；
R13是卤素、羟基、C1-C6烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、杂烷基、羟基烷基、氧代烷基或硫代烷基；
R14是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二羟基烷基、4-6元杂环基、4-6元杂环基烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基或杂芳基烷基，其中，杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基可任选被1个或多个相同或不同的R15取代；
R15是卤素、羟基、氢、C1-C6烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、杂烷基、氧代烷基、芳烷基或酰基；
R17是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基的每一个可任选被一个或多个R16取代；
R16是氢、C1-C4烷基、氨基、氰基、炔基、卤素、氧代、氨基烷基或卤代烷基；
R18是氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基、卤素或三氟甲基；
J是O或S。
本发明还包括式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：
当式I中E是NR8、G是CR9、Q是CR11时，得到式I-1；
当式I中E是CR7、G是NR10、Q是C＝O时，得到式I-2；
当式I中E是NR8、G是CR9、Q是N时，得到式I-3；
当式I中E是CR7、G是NR10、Q是CR11时，得到式I-4；
当式I中E是CR7、G是CR9、Q是NR12时，得到式I-5；
当式II中E是NR8、G是CR9、Q是CR11时，得到式II-1；
当式II中E是CR7、G是NR10、Q是CR11时，得到式II-2；
当式II中E是CR7、G是CR9、Q是NR12时，得到式II-3；
当式III中E是CH、G是NR10、Q是C＝O时，得到式III-1；
其中，R1、R2、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R17、R18、W、P、K、B和J如本文的定义。
本发明还提供制备所述式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐和赋形剂。
本发明还提供所述式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的制备方法，
其中，
(1)式I-2或式I-4的化合物按如下步骤制备：
将与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物在合适的碱存在下反应，进一步在合适的碱和亲核试剂存在下反应，在H2和Pd/C催化下脱保护，在合适的碱、在Pd催化下与合适的溴代物反应，在TFA存在下，脱去Boc，在合适的碱存在下与合适的酰化试剂反应得到化合物式I-2或式I-4的化合物；
(2)式I-1、式I-3或式I-5的化合物按如下步骤制备；
将与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物在合适的碱存在下反应，进一步在合适的碱和亲核试剂反应，然后与合适的硼化合物反应，在TFA存在下脱去Boc，在合适的碱存在下与合适的酰化试剂反应得到式I-1、式I-3或式I-5的化合物；
(3)式II-2的化合物按如下步骤制备；
将与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物在合适的碱存在下反应，然后在氧化剂存在下反应，进一步在碱性条件下反应，在H2和Pd/C催化下脱保护，在合适的碱、在Pd催化下与合适的溴代物反应，然后在TFA存在下脱去Boc，在合适的碱存在下与合适的酰化试剂反应得到式II-2的化合物；
(4)式II-1或式II-3的化合物按如下步骤制备；
将与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物在合适的碱存在下反应，进一步在碱性条件下反应，然后与合适的硼化合物反应，在TFA存在下脱去Boc，在合适的碱存在下与合适的酰化试剂反应得到式II-1或式II-3的化合物；
(5)式III-1的化合物按如下步骤制备：
将与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物在合适的碱存在下反应，进一步在合适的碱和亲核试剂存在下反应，在H2和Pd/C催化下脱保护，在合适的碱、在Pd催化下与合适的溴代物反应，在TFA存在下，脱去Boc，在合适的碱存在下与合适的酰化试剂反应得到化合物式I-2或式I-4的化合物。
本发明还提供药物组合物，其包括本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐和赋形剂。
本发明还提供所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或者所述药物组合物在制备用于治疗KRAS G12C突变相关的肿瘤的药物中的用途。
其中，所述KRAS G12C突变相关的肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织；
优选地，所述肿瘤包括：肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤)、胃癌、食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤)、小肠(腺癌)、肾(腺癌、肾母细胞瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤)、肝细胞癌、胆管癌、脑星形细胞瘤、脑胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤。
本发明还提供一种组合物，其包括本发明所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，以及其他抗肿瘤药物。
本发明还提供所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或所述药物组合物，或所述组合物，在与疗法如放疗或化疗的联合中的用途。
本发明还提供所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或所述药物组合物，或所述组合物，在抑制KRAS G12C突变蛋白中的用途。
本发明还提供所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或所述药物组合物，或所述组合物，在制备用于抑制KRAS G12C突变蛋白的药物中的用途。
本发明还提供抑制KRAS G12C突变蛋白的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本发明的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或所述药物组合物，或所述组合物。
本发明还提供治疗KRAS G12C突变相关的肿瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物，或所述药物组合物，或所述组合物，其中，所述KRAS G12C突变相关的肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织；
优选地，所述肿瘤包括：肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤)、胃癌、食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤)、小肠(腺癌)、肾(腺癌、肾母细胞瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤)、肝细胞癌、胆管癌、脑星形细胞瘤、脑胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤。
优选地，本发明还提供式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物用于制备治疗KRAS G12C相关癌症和疾病的药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明涉及不可逆地抑制KRAS G12C突变蛋白的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用方法。
定义
除非另有定义，本文使用的术语和技术的含义与本发明所属领域的技术人员的理解相同。
本文所述的“KRAS G12C”是指KRAS蛋白第12位的氨基酸甘氨酸被半胱氨酸取代后引起的KRAS蛋白突变形式。
本文所述的“KRAS G12C抑制剂”是指本发明式I和式II所示的化合物；这些化合物通过与KRAS突变蛋白第12位的半胱氨酸残基形成共价键，与KRAS G12C不可逆地结合，导致KRAS G12C的抑制。
本文所述的“KRAS G12C相关癌症或疾病”是指与KRAS G12C突变相关或由KRASG12C突变导致的癌症或疾病。
术语“烷基”是指含1-10个、优选1-8个、更优选1-6个、进一步优选1-4个碳原子的直链或支链脂族基团，任选被一个或多个取代基取代；示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基等。
术语“亚烷基”是指上述定义的烷基位于两个化学基团之间并连接这两个化学基团的基团；示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢被卤素替代的烷基链；示例性的卤代烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基和三氟甲基等。
术语“羟基烷基”是指-烷基-OH。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。
术语“烷氧基”是指-O-(C1-C5)烷基。
术语“环烷基”是指具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个碳的饱和或部分饱和的环状烃基团，可任选被取代。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“杂烷基”是指上述定义的烷基基团的其中一个或多个碳原子被O、S和N原子取代。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指成环的原子中除碳原子外还包有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的3-12元环、优选3-10元环、更优选3-6元环的基团。“杂环基”或“杂环基团”是单环、双环、螺环或桥环；上述“杂环基”或“杂环基团”可任选在一个或多个位置的碳或氮上被取代；示例性的“杂环基”或“杂环基团”包括但不限于哌嗪基、哌啶基、环氧基、氮丙啶基、呋喃基、吡咯基、六氢吡啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷酮基、噻唑基、噁唑基、六氢哌啶基、吖丁啶基、噻吩基、四氢噻吩基、哌啶基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、十氢喹啉基、哌啶酮基等。
术语“杂环基烷基”是指通过与杂环基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团。示例性的“杂环基烷基”包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、氮杂双环已烷基、氮杂双环庚烷基等。
术语“芳基”是指含6-20个、优选6-14个、更优选6-12个、进一步优选6-10个碳原子的芳环，可任选被取代；示例性的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。
术语“芳烷基”是指与烷基共价连接的芳基基团，可任选被取代；示例性的芳烷基包括但不限于(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基，优选苄基和萘基乙基。
术语“杂芳基”是指由5-14个、优选6-14个、更优选6-10个环原子组成的单环、双环或三环基团；这些由“杂芳基”组成的单环、双环或三环基团在芳杂环化合物的环状阵列中共用6或10或14个π电子；组成环的原子中，除碳原子外还含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子；示例性“杂芳基”或“杂芳基团”包括但不限于吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁嗪基、苯骈呋喃基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基，苯骈吡喃基、苯骈吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹嗪基、喋啶基、萘啶基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吖啶基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并吡咯基、咪唑并噻唑基、吖庚因基、吖辛因基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔啉基、色满基、异色满基、异吲唑基、色烯基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、异吲哚基、异噻唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基、吲嗪基、三氢吲哚基、异苯并呋喃基、异噁唑基、萘啶基、二唑基、亚甲基二氧苯基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、噁唑基、菲啶基、吩噻嗪基、吡唑烷基、四氢喹嗪基、奎宁环基、四唑基、喋啶基、吩嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡咯啉基、吡咯基、二氢吡咯基、二氢吲哚基、吡啶并噻唑基、噁唑烷基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和噻吩并咪唑基等。
术语“杂芳基烷基”基团指通过与杂芳基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团，其中杂芳基烷基基团的每一个均可独立地任选被取代。示例性的杂芳基烷基基团包括但不限于异喹啉基甲基、四氢异喹啉基甲基、喹啉基甲基、四氢喹啉基甲基、喹啉基乙基、四氢喹啉基乙基、喹唑啉基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吲哚基甲基、异吲哚基甲基、咪唑基甲基、咪唑基环丙基、吡咯基异丙基、苯并咪唑基甲基、噻唑基甲基和吡啶基乙基等。
以上定义中，“一个或多个”可指一个或两个、一个或三个、一个或四个、一个或五个、一个或六个、一个或八个、一个或十个、一个或更多个。
化合物
第一方面，本发明提供式I或式II或式III所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：
其中：
W是4-12元饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环、双环、桥环或螺环任选被一个或多个R2取代；
P和K是氮或碳，优选地，P和K同时是氮或至少P和K中有一个是氮；
B是不存在或-NH-；当B不存在的情况下，P与R1直接相连；
R1是
E是CR7或NR8；
G是CR9或NR10；
Q是CR11、NR12、N或C＝O；
是单键或双键；
R2是C1-C3烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基或氧代，其中C1-C3烷基可任选被卤素、氰基或杂芳基取代；
R3是不存在、氢、卤素、CF3、羟基烷基或C1-C3烷基；
R4是不存在、氢、C1-C3烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、卤素、酰胺基、腈基、羟基烷基、CF3、CF2、甲氧基、三氟甲基、氨基或烯基；
R5是不存在、氢、烷基或羟基烷基；
R6是不存在、氢或C1-C3烷基；
R7是氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基、氰基、炔基、卤素、氧代、氨基烷基、烷基氨基烷基或卤代烷基；
R8是氢、C1-C4烷基、环烷基、炔基或-CONH2；
R9是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基可任选组合成单环、双环或三环基团；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基中的每一个可被一个或多个R13取代；
R10是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基可任选组合成单环、双环或三环基团；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基中的每一个可被一个或多个R15取代；
R11是不存在、氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基或卤素；
R12是氢、C1-C4烷基、环烷基或炔基；
R13是卤素、羟基、C1-C6烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、杂烷基、羟基烷基、氧代烷基或硫代烷基；
R14是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二羟基烷基、4-6元杂环基、4-6元杂环基烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基或杂芳基烷基，其中，杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基可任选被1个或多个相同或不同的R15取代；
R15是卤素、羟基、氢、C1-C6烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、杂烷基、氧代烷基、芳烷基或酰基；
R17是环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基的每一个可任选被一个或多个R16取代；
R16是氢、C1-C4烷基、氨基、氰基、炔基、卤素、氧代、氨基烷基或卤代烷基；
R18是氢、C1-C4烷基、环烷基、氨基、卤素或三氟甲基；
J是O或S。
在某些实施方案中，W独立地是：
在某些实施方案中，
是
在某些实施方案中，R1是R3和R4如本文所定义。
在某些实施方案中，R1是R5如本文所定义。
在某些实施方案中，R1是R6如本文所定义。
优选地，R1独立地是：
在某些实施方案中，本发明还包括式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：
其中，R1、R2、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R17、R18、W、P、K、B和J如本文中所定义。
在一个优选的具体实施方式中，本发明包括式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式II-1、式II-2、式II-3、式III-1的化合物及其药学上可接受的盐及由其组成的药物组合物。本发明还提供下式所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：
以上具体化合物中，R和S分别表示立体构型。
药物组合物
本发明的药物组合物，是指通过本发明的化合物(包括消旋体、对映异构体、立体异构体、氘代物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药及其药学上可接受的载体、赋形剂或辅剂制备成的有利于给药的药物组合物。
优选地，本发明的药物组合物，其包括本发明的抑制KRAS G12C的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。本发明的化合物和药物组合物的给药途径可以为：1)口服：例如片剂、胶囊等；2)注射：例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射等；3)直肠内：例如栓剂、凝胶剂等；(4)鼻孔吸入：例如喷雾剂、气雾剂等；还可以通过脂质体、缓释技术、控释技术等药物释放体系给药。其中优选的方法为口服或注射给药。
术语“药学上可接受的盐”是指能维持本发明化合物所具有的生物活性而不表现出不希望的毒理学效应的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐的示例包括但不限于与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢漠酸等无机酸形成的酸加成盐，以及与乙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、鞣酸、藻酸、聚谷氨酸等有机酸形成的盐；本发明化合物还能以药学上可接受的季铵盐给药。
本文中的药物组合物除了含有本发明化合物或其药学上可接受的盐外，还可以含有缓冲剂、稀释剂、填充剂、稳定剂、增溶剂和本领域公开的其他辅剂物质。
本发明的化合物组成的药物组合物的各种剂型采用医药工业中常用的方法制备，包括但不限于混合、溶解、制粒、研磨、乳化、糖衣、冷冻干燥等。
本发明的“药学上可接受的载体”是指药物组合物中的非活性成分，包括但不限于：磷酸钙、碳酸钙、乳糖或甘露醇等各种糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝胶、乙二醇、蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
本发明提供的含抑制KRAS G12C的化合物的药物组合物以及应用方法可用于治疗KRAS G12C突变相关的各种肿瘤，包括但不限于以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、喉、口腔、前列腺、甲状腺和软组织。更具体地，本发明的化合物或药物组合物可用于治疗：肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤)、胃癌、食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤)、小肠(腺癌)、肾(腺癌、肾母细胞瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸癌(精原细胞瘤)、肝细胞癌、胆管癌、脑星形细胞瘤、脑胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤。
本发明的所述化合物和其药学上可接受的盐，以及含这样的化合物或其盐的药物组合物可与其他抗肿瘤药物或疗法如放疗或化疗联合应用。
反应方案与实施例
以下通过实施例对本发明进行详细描述，但实施例仅对本发明的实施方案进行描述，而不是对本发明的范围进行限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括但不限于本发明实施例采用的方法以及本领域技术人员所熟知的替代方法，所优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本领域中专业技术人员在本发明设计思路的前提下，对本发明的技术方案做出的各种改变和替换，均属于本发明的保护范围。
反应方案
当G是氮时，式I-2和式I-4的化合物按反应I-A合成；
当G是碳时，式I-1、式I-3和式I-5的化合物按反应方案I-B合成；
当G是氮时，式II-2的化合物按反应方案II-C合成；
当G是碳时，式II-1和和II-3的化合物按反应方案II-D合成；
当G是氮时，式III-1的化合物按反应方案III-E合成。
方案I-A：
如方案I-A所示，其中，W、P、K、B、E、Q、J、R1、R2、R10、R14如本文所定义。中间体(1)与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物，在合适的碱(如PIPEA)存在下反应生成(2)，结构(2)在合适的碱(如NaH)和亲核试剂(如取代的醇或胺)反应生成(3)，结构(3)在H2和Pd/C催化下，脱保护生成(4)，(4)在合适的碱(SeCO3)、在Pd催化下与合适的溴代物反应生成(5)，结构(5)在TFA存在下，脱去Boc生成(6)，结构(6)在合适的碱(如TEA)存在下与合适的酰化试剂(如丙烯酰氯)反应得到化合物(I)。
方案I-B：
如方案I-B所示，W、P、K、B、E、Q、R1、R2、R9、R14如本文所定义。中间体(1)与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物，在合适的碱(如PIPEA)存在下反应生成(2)，结构(2)在合适的碱(如NaH)和亲核试剂(如取代的醇或胺)反应生成(3)，结构(3)与合适的硼化合物生成(4)，结构(4)在TFA存在下，脱去Boc生成(5)，结构(5)在合适的碱(如TEA)存在下与合适的酰化试剂(如丙烯酰氯)反应得到化合物(I)。
方案II-C
如方案II-C所示，W、P、K、B、E、Q、R1、R2、R10、R17如本文所定义。中间体(1)与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物，在合适的碱(如PIPEA)存在下反应生成(2)，结构(2)在氧化剂存在下生成(3)，结构(3)在碱性条件下生成(4)，结构(4)在碱性条件下反应生成(5)，结构(5)在H2和Pd/C催化下，脱保护生成(6)，结构(6)在合适的碱(SeCO3)，在Pd催化下与合适的溴代物反应生成(7)，结构(7)在在TFA存在下，脱去Boc生成(8)，结构(8)在合适的碱(如TEA)存在下与合适的酰化试剂(如丙烯酰氯)反应得到化合物(II)。
方案II-D
如方案II-D所示，W、P、K、B、E、Q、R1、R2、R9、R17如本文所定义。中间体(1)与Boc保护的胺或Boc保护的含硼化合物，在合适的碱(如PIPEA)存在下反应生成(2)，结构(2)在碱性条件下反应生成(3)，结构(3)在碱性条件下反应生成(4)，结构(4)与合适的硼化合物反应生成(5)，结构(5)在TFA存在下，脱去Boc生成(6)，结构(6)在合适的碱(如TEA)存在下与合适的酰化试剂(如丙烯酰氯)反应得到化合物(II)。
方案III-E：
按方案I-A同法制备化合物(III)不同之处在于起始原料为
实施例1
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成见实施例1的反应流程；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例1的合成路线：
第一步：化合物1(1.09ml，8.76mmol)和苄胺(1.05ml，9.64mmol)的混合溶液，100℃反应18h。反应混合物减压浓缩，纯化得到化合物2(1.1g，56％)，MS(M+H)+＝222。
第二步：向化合物2(1.1g，4.97mmol)和草酸二乙酯(0.75mL.5.52mmol)的混合物中逐滴添加21％乙醇钠的乙醇溶液(21:79，乙醇钠：乙醇，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC监测，浓缩反应混合物，然后加入水(约10mL)。搅拌5分钟，用1M HCl调pH至1后，过滤。收集固体真空干燥过夜，然后从乙醇中结晶，得到化合物3(0.8g，58％)，MS(M+H)+＝276。
第三步：将化合物3(2g，7.26mmol)和甲酸铵(0.925g，14.67mmol)加入到乙醇(10mL)中，78℃下搅拌24h。反应结束后，将反应混合物浓缩，所得固体水洗，过滤干燥。乙醇重结晶得到化合物4(1.5g，75％)MS(M+H)+＝275。
第四步：将盐酸胍(2.77g)溶于乙醇(30mL)，然后加入21％乙醇钠的乙醇溶液(21:79，乙醇钠：乙醇，13mL)，然后再加入化合物4(1.5g)。然后将反应混合物在78℃下搅拌3天。浓缩反应混合物，然后加入水(30mL)。搅拌混合物直到所有固体溶解后，滴加冰醋酸直至pH＝6。将混合物过滤，固体用乙醇洗后干燥，DMF重结晶得到化合物5(0.5g，33％)MS(M+H)+＝271。
第五步：将化合物5(2.5g)和水(150mL)混合，混合物加热到100℃。缓慢加入浓盐酸，直到溶液澄清。继续滴加8ml浓盐酸，将混合物冷却至90℃，逐滴加入亚硝酸钠水溶液(1.9g溶于20ml水)。90℃继续搅拌30min，然后趁热过滤，得到化合物6(0.9g，35％)MS(M+H)+＝272。
第六步：向烧瓶中加入化合物6(0.5g)、POCl3(8.50mL)和N-二乙基苯胺(0.53mL)。将混合物在106℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用CH2Cl2萃取3次。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc石油醚溶液)，得到化合物7(0.35g，61％)MS(M+H)+＝309。
第七步：将化合物7(0.5g，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32g，1.7mmol)和DIPEA(4.06mmol)溶于DMSO，55℃反应10h，TLC监测反应。反应结束后乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(0-50％的EA的石油醚溶液)，得到化合物8(0.65g，87％)，MS(M+H)+＝459。
第八步：将N-甲基-L-脯氨醇(0.75g，6.55mmol)和THF(20ml)加入圆底烧瓶，冰浴，搅拌下分批加入NaH(0.39g，9.83mmol)，混合物在氮气保护下继续在冰浴下反应40min，加入化合物8(1.5g，3.28mmol)，70℃反应过夜。反应结束后加入饱和氯化铵溶液，水层用EA萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离，得到化合物9(1.08g，61％)，MS(M+H)+＝537。
第九步：将化合物9(1.8g，2.79mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入Pd(OH)2/C(500mg,10％)，用氢气置换三次，氢气保护下40℃反应12h。反应结束后，过滤，滤液浓缩，经硅胶色谱纯化得到化合物10(0.7g，56％)，MS(M+H)+＝447。
第十步：将化合物10(0.5g，1.12mmol)和5-溴-2-甲基四氢异喹啉(0.379g，1.68mmol)溶于8ml无水甲苯，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(153mg)，RuPhos(104mg)和Cs2CO3(729mg),氮气保护下，110℃反应12h。反应结束后，加入EA和水，EA萃取2次(30ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱纯化得到化合物11(0.34g，51％)，MS(M+H)+＝592。
第十一步：化合物11(0.5g)溶于2.5ml DCM中，冰浴下缓慢滴加TFA(2ml)，反应混合物冰浴下继续反应1h，TLC监测反应。浓缩反应液得到化合物12的粗产品。
第十二步：将上一步的化合物12粗产品溶于4ml DCM中，缓慢加入DIPEA(900ul)，冰浴下滴加丙烯酰氯(65ul)，继续反应10min，TLC监测反应。反应结束后加入饱和NaHCO3，EA萃取(30ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备HPLC纯化(ACN-H2O，C18柱)得到实施例1，LCMS(ESI)m/z 546.3。
实施例2
(S)-1-(4-(5-异丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成见实施例2的反应流程；LCMS(ESI)m/z:560.3[M+H]+。
实施例2的合成路线：
第一步：将化合物1(1.02ml，6.32mmol)和苄胺(690ul，6.32mmol)溶解于无水甲苯(8ml)中，氮气保护下110℃回流(Dean-Stark分水器)3h。蒸干溶剂，残留物溶解于10ml冰醋酸中，分批加入NaCNBH3(1.8g，28.45mmol)，反应混合物室温搅拌2h。残留物加乙醚提取，有机层1N NaOH和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得化合物1(1.2g，76％)，MS(M+H)+＝250。
第二步：化合物1(1.5g，6.02mmol)、溴乙酸甲酯(677ul，7.16mmol)和K2CO3(1.66g，12.3mmol)溶于乙腈(20ml)中，室温搅拌过夜，反应液硅藻土过滤，浓缩的化合物2(1.6g，82％)，MS(M+H)+＝322。
第三步：将化合物2(1.6g)溶于10ml甲苯中，冰浴，缓慢滴加1N的叔丁醇钾四氢呋喃溶液(6ml)，室温搅拌过夜。加入1N的HCl(10ml)，继续搅拌8h，加入Na2CO3终止反应，DCM萃取(50ml×3)，合并有机相，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得化合物3(1.05g，72％)，MS(M+H)+＝290。
第四步：参考实施例1的第四步。
第五步：将化合物5(3g)加入30ml三氯氧磷，回流过夜。TLC监测反应完成后，冰浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得化合物6(3.1g)MS(M+H)+＝323。
第六步至第十一步，参考实例1，得到实例2(200mg)，LCMS(ESI)m/z 560.3。
实施例3
(S)-1-(4-(7-甲基-6-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成见实施例3的合成反应流程；LCMS(ESI)m/z:525.2
[M+H]+。
实施例3的合成路线：
第一步：将化合物1(1g，5.32mmol)溶于无水THF(10ml)，冰浴下，分批加入NaH(320mg，60％，7.98mmol)，继续反应50min，加入苯磺酰氯(1.22g，6.91mmol)，室温反应1.5h，TLC监测反应完成。缓慢加入饱和NH4Cl溶液(50ml)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到目标化合物2(1.53g，87％)。LC/MS(ESI):328。
第二步：将化合物2(910mg，2.77mmol)溶于无水THF(10ml)，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(5ml，2M溶于THF/n-庚烷乙苯)，继续反应30min，加入1,2-二溴四氯乙烷(2.71g，8.32mmol)，-78℃搅拌2h，TLC监测反应完成后，加入饱和NH4Cl溶液(20ml)，EA萃取(3×)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物3(650mg，57％)，LC/MS(ESI):408。
第三步：将化合物3(650mg，1.6mmol)溶于无水THF(15ml)，加入叔丁醇钾(896mg，7.98mmol)，室温过夜，加入饱和NaHCO3淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物经硅胶柱纯化，得到化合物4(240mg，56％)LC/MS(ESI):268。
第四步：将化合物4(240mg，899umol)溶于无水THF(6ml)，冰浴，分批加入NaH(54mg，60％，1.35mmol)，冰浴下继续反应30min，反应混合液中滴加碘甲烷(168ul，2.7mmol)，室温过夜，TLC监测反应完成，加水淬灭，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物5(148mg，59％)，LC/MS(ESI):281。
第五步：将化合物5(351mg，1.25mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(256mg，1.37mmol)和DIPEA(620ul，3.75mmol)溶于DMSO，60℃反应3h，TLC监测反应。反应结束后乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析得到化合物6(320mg，59％)，MS(M+H)+＝432。
第六步：将N-甲基-L-脯氨醇(112mg，975umol)溶于THF(4ml)，冰浴下分批加入NaH(60mg，60％，1.47mmol)，氮气保护下冰浴反应40min，加入化合物6(210mg，487umol)，室温反应过夜。反应结束后将反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液中，水层用EA萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离，得到化合物7(118mg，47％)，MS(M+H)+＝510。
第七步：将化合物7(118mg，232umol)，8-甲基萘-1-硼酸(51.7mg，278umol)，乙酸钾(56mg，579umol)，Pd(dppf)2Cl2(17mg，23umol)和二氧六环(4ml)，水(1ml)，氮气保护下回流过夜，TLC监测反应，反应完后加水淬灭，EA萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱纯化的化合物8(56mg，46％)，LC/MS(ESI):571。
第八步：化合物8(56mg)溶于1ml DCM中，冰浴下缓慢滴加TFA(1ml)，氮气保护下反应1h，TLC监测反应完成，浓缩反应液得到化合物9的粗产品。
第九步：将上一步的化合物9粗产品溶于2ml DCM中，缓慢加入DIPEA(40ul)，冰浴下滴加丙烯酰氯(10ul)，TLC监测反应完成。体系加入饱和NaHCO3淬灭，EA萃取(20ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备HPLC纯化得到实施例3，LCMS(ESI)m/z525.2。
实施例4
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成见实施例4的合成反应流程；LCMS(ESI)m/z:547.2[M+H]+。
实施例4的合成路线：
第一步：向β-苄基氨基丙酸乙酯(384ul，2.41mmol)和草酸二乙酯(360ul，2.65mmol)的混合物中逐滴添加21％乙醇钠的乙醇溶液(21:79，乙醇钠：乙醇，1.26mL)。氮气保护下将反应混合物在室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩反应混合物，然后加入水(约5mL)。将混合物搅拌5分钟，然后用1M HCl调pH＝1后，真空过滤。收集固体并真空干燥过夜，然后从乙醇中结晶，得到化合物2(366mg，58％)。
第二步：将化合物2(366mg，1.4mmol)和甲酸铵(176mg，2.81mmol)加入到乙醇(2mL)中，然后在78℃下搅拌24h。反应结束后，旋干，残留物乙醇结晶得到化合物3(364mg)。MS(M+H)+＝261。
第三步：将盐酸胍(664m g，6.9mmol)溶于无水乙醇(1mL)，然后加入21％乙醇钠的乙醇溶液(21:79，乙醇钠：乙醇，3mL)，然后再加入化合物3(360mg，1.38mmol)。反应混合物在78℃下搅拌3天。浓缩反应混合物，然后加入水(10mL)。搅拌，逐滴添加乙酸直至pH＝6。过滤，DMF研磨，得到化合物4(193mg，54％)。
第四步：将化合物4(193mgl)和水(10mL)混合，加热到100℃，缓慢加入浓盐酸直至样品溶解。冷却至90℃，缓慢逐滴加入亚硝酸钠(155mg)的水(1.5ml)溶液。90℃搅拌1小时，然后趁热过滤，得到固体化合物5(82mg，42％)。
第五步：向烧瓶中加入化合物5(80mg)、POCl3(1.2ml)和N-二乙基苯胺(74ul)。106℃搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰水中，用CH2Cl2萃取3次(30ml×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化得到化合物6(40mg，43％)。
第六至十一步：参考实例1，经制备HPLC纯化得到实施例4，LCMS(ESI)m/z 547.2。
实施例5
(S)-1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成见实施例5的合成反应流程；
LCMS(ESI)m/z:518.3[M+H]+。
实施例5的合成路线：
第一步：将化合物1(2.37g，9.58mmol)与脲(3.26g，54.29mmol)溶于11ml无水乙醇中，缓慢滴加21％乙醇钠的乙醇溶液(21:79，乙醇钠：乙醇，1.4ml)，80℃回流过夜。减压蒸干乙醇，加入20ml水，搅拌30min，用DCM萃取(60ml×2)，留取水相，用1N HCl调整ph至4左右，过滤收集固体，干燥得化合物2(537mg，23％)。
第二步：化合物2(200mg，822umol)加入三氯氧磷(2ml，21.54mmol)，氮气保护下110℃回流过夜，TLC监测反应完后，冷却，冰浴下缓慢滴加10ml饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱纯化得化合物3(80mg，34％)，MS(M+H)+＝281。
第三步：将化合物3(300mg，1.07mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(209mg，1.12mmol)和DIPEA(350ul，2.14mmol)溶于DMSO，60℃反应3h，TLC监测反应。反应结束后乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析得到化合物4(280mg，60％)，MS(M+H)+＝431。
第四步：将N-甲基-L-脯氨醇(267mg，2.33mmol)溶于THF(8ml)，冰浴下分批加入NaH(139mg，60％，3.49mmol)，氮气保护下冰浴反应40min，加入化合物4(500mg，1.16mmol)，70℃反应过夜。反应结束后将反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液中，水层用EA萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离，得到化合物5(360mg，60％)，MS(M+H)+＝509。
第五步：将化合物5(1g，1.97mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入Pd(OH)2/C(230mg，10％)，氢气保护下40℃反应12h。过滤，滤液浓缩，经硅胶色谱纯化得到化合物6(0.7g，85％)，MS(M+H)+＝419。
第六步：将化合物6(519mg，1.33mmol)和5-溴-2-甲基四氢异喹啉(389mg，1.72mmol)溶于13ml无水甲苯，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(121mg,132umol)，RuPhos(123mg，265umol)和Cs2CO3(1.3g，3.98mmol),氮气保护下，110℃回流过夜。EA萃取2次(30ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱纯化得到化合物7(0.48g，64％)，MS(M+H)+＝564。
第七步：化合物7(0.38g)溶于3mlDCM中，冰浴下缓慢滴加TFA(1ml)继续反应1h，TLC监测反应。浓缩反应液得到化合物8的粗产品。
第八步：将上一步的化合物8粗产品溶于4ml DCM中，缓慢加入DIPEA(200ul，1.21mmol)，冰浴下滴加丙烯酰氯(49ul，604umol)，继续反应10min，TLC监测反应。反应结束后加入饱和NaHCO3，EA萃取(30ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备HPLC纯化得到实施例5，LCMS(ESI)m/z 518.3。
实施例6
(S)-1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+。
实施例7
(S)-1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+。
实施例8
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
实施例9
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(5H)-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例10
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-C；LCMS(ESI)m/z:518.3[M+H]+。
实施例11
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1,7-二氢-2H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-D；LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+。
实施例12
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1,5-二氢-2H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-D；LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+。
实施例13
(S)-1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+。
实施例14
(S)-2-甲基-8-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-(乙烯磺基)哌嗪-1-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:554.2[M+H]+。
实施例15
(S)-1-(7-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:556.3[M+H]+。
实施例16
(S)-1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:530.3[M+H]+。
实施例17
1-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:492.3[M+H]+。
实施例18
1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-(吗啉氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:520.3[M+H]+。
实施例19
1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-(吡咯烷-1-基甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:504.3[M+H]+。
实施例20
1-(4-(6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:518.3[M+H]+。
实施例21
(S)-1-(4-(5-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
实施例22
(S)-1-(4-(5-环丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:558.3[M+H]+。
实施例23
(S)-1-(4-(5,5-二甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例24
(S)-1-(4-(5-乙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例25
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-异丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
实施例26
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-异丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
实施例27
(S)-5-甲基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例28
(S)-5-甲基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例29
(S)-1-(4-(5-异丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:560.3[M+H]+。
实施例30
(S)-1-(4-(6-(异色满-5-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:505.2[M+H]+。
实施例31
(R)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
实施例32
(S)-1-(4-(7-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:530.3[M+H]+。
实施例33
(S)-1-(4-(7-甲基-5-异丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:572.3[M+H]+。
实施例34
(S)-1-(4-(7-甲基-5-乙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:558.3[M+H]+。
实施例35
(S)-1-(4-(7-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:545.2[M+H]+。
实施例36
(S)-1-(4-(5-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:530.3[M+H]+。
实施例37
(S)-1-(4-(6-(异色满-5-基)-5,7-二甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:531.3[M+H]+。
实施例38
(S)-1-(4-(7-甲基-5-氨基-6-(异色满-5-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
实施例39
(S)-1-(4-(6-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:489.2[M+H]+。
实施例40
(R)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例41
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例42
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:546.3[M+H]+。
实施例43
(S)-1-(4-(5-甲基-6-(色满-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:517.2[M+H]+。
实施例44
(S)-1-(4-(6-(色满-5-基)-5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:517.2[M+H]+。
实施例45
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:531.3[M+H]+。
实施例46
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:545.3[M+H]+。
实施例47
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:545.3[M+H]+。
实施例48
(S)-8-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲腈的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:542.2[M+H]+。
实施例49
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:517.2[M+H]+。
实施例50
(S)-5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢萘-2(1H)-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:517.2[M+H]+。
实施例51
(S)-5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
实施例52
(S)-8-(5-甲基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
实施例53
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(8-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:535.2[M+H]+。
实施例54
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(5H)-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:541.28[M+H]+。
实施例55
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:527.2[M+H]+。
实施例56
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(2-氟-6-羟基苯基)-5-甲基-1,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-C；LCMS(ESI)m/z:505.2[M+H]+。
实施例57
5-乙基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-C；LCMS(ESI)m/z:547.2[M+H]+。
实施例58
5-甲基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,5,6,7-四氢-2H-吡咯[3,4-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-C；LCMS(ESI)m/z:533.2[M+H]+。
实施例59
5-甲基-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,5-二氢-2H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-D；LCMS(ESI)m/z:531.2[M+H]+。
实施例60
(S)-1-(4-(5-环丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:576.3[M+H]+。
实施例61
(S)-1-(4-(5-异丙基-6-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
实施例62
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,7-二氢-2H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮的合成参考一般反应流程II-D；LCMS(ESI)m/z:517.2[M+H]+。
实施例63
(S)-1-(4-(7-甲基-8-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:546.2[M+H]+。
实施例64
(S)-1-(4-(7-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:526.2[M+H]+。
实施例65
(4-(7-甲基-6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:529.3[M+H]+。
实施例66
(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-d]嘧啶-7-酮的合成参考一般反应流程I-A；LCMS(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
实施例67
(S)-1-(4-(7-甲基-8-(1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成参考一般反应流程I-B；LCMS(ESI)m/z:502.2[M+H]+。
实施例68
2-(2S)-4-[6-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 603.2。
实施例69
2-(2S)-4-[5-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实施例70
2-(2S)-4-[5-(5R)甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实施例71
2-(2S)-4-[5-(5S)-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实施例72
2-(2S)-4-[5-(5S)-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实施例73
2-(2S)-4-[5-(5R)-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实施例74
2-(2R)-4-[5-(5S)-甲基-6-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，其合成参见原专利实施例1的合成路线，m/z 617.2。
实验例A
KRAS G12C共价结合的测定
采用凝胶迁移分析法(gel mobility shift assay)测定实施例化合物与细胞KRAS G12C突变蛋白的共价结合。
采用三种人非小细胞肺癌细胞株：NCI-H358细胞(KRAS G12C突变)、A549细胞(KRAS G12S突变)和HCC827细胞(KRAS野生型)。
实验试剂和仪器：RPMI1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、KRAS抗体(Sigma)，二抗为Anti-rabbit IgG-HRP、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96或384孔)、CO2恒温培养箱，FluorChemR检测仪(ProteinSimple)。
采用凝胶迁移分析法(gel mobility shift assay)测定化合物与细胞KRAS G12C突变蛋白形成的共价复合物的电泳迁移改变。基于化合物和K-RAS G12C突变蛋白结合形成的共价复合物的分子量增大，与未结合的KRAS G12C突变蛋白相比，在电泳时出现相应的电泳带滞后现象；用FluorChemR检测仪定量扫描电泳带，计算化合物-KRAS G12C突变蛋白的复合物与未结合化合物的G12C突变蛋白的电泳迁移比值，快速和直接测定化合物与KRASG12C突变蛋白的共价结合特征；化合物与KRAS G12C突变蛋白结合越多，其计算的比值就越大。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞后，用含10％胎牛血清、10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，消化离心收集细胞重悬于培养液中；按每孔5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。
化合物以不同浓度以及不同的时间处理细胞后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞，然后在RIPA缓冲液(50mm Tris，pH7.5，150mmNaCl，1％NP-40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，含蛋白酶和磷酸酶抑制剂)中裂解细胞，提取细胞总蛋白，用BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白质浓度；取等量蛋白质进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，将电泳凝胶转移至硝化纤维素膜上；转膜后在TBS-0.1％吐温-20中用5％脱脂牛奶阻断膜，然后加入一抗，并在4℃轻微震摇，孵育过夜。过夜孵育后的膜经洗涤后，在室温下与荧光结合的二抗孵育1小时，用FluorChemR检测仪(ProteinSimple)扫描电泳带。
在凝胶迁移率分析中，本发明的KRAS G12C抑制剂能选择性地与含有KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌NCI-H358细胞的KRAS G12C突变蛋白形成共价复合物，形成的化合物-G12C突变蛋白共价复合物出现凝胶迁移阻滞，而化合物不能与KRAS G12S突变的非小细胞肺癌A549细胞形成共价复合物，也不能与含有野生型KRAS的非小细胞肺癌HCC827细胞形成共价复合物(表1)。实验结果表示如下：“A”≤25％比值；“B”>25％-≤50％；“C”≥50％。
表1实施例化合物与KRAS G12C突变蛋白共价复合物的测定
实验例B
化合物抑制细胞增殖的活性测定
本实验例采用Luminometer发光法测定示例性化合物对KRAS G12C突变肿瘤细胞的抗增殖活性。
采用三种人非小细胞肺癌细胞株：NCI-H358细胞(KRAS G12C突变)、A549细胞(KRAS G12S突变)和HCC827细胞(KRAS野生型)。
实验试剂和仪器：RPMI1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96或384孔)、CO2恒温培养箱。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞复苏，用含10％胎牛血清、10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，消化离心收集细胞重悬于培养液中；按每孔5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度二氧化碳培养箱中过夜培养。
化合物作用72h后，从37℃孵箱中取出96孔板室温下放置30min以进行CTG检测，实验过程中不要晃动板。加入100μl CTG试剂，混匀2min，然后再室温下孵育10min，GloMax 96微孔板发光仪检测记录发光值(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，Promega)，观察细胞活力。
将本发明的每个待测化合物稀释成10个浓度梯度，分别加入细胞板的相应孔中，然后将细胞板放回二氧化碳培养箱中继续培养72小时。培养结束后，向细胞板中每孔加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温下孵育10min，采用Promega微孔板检测仪检测发光信号，并计算IC50值。本发明化合物抗增殖活性的结果以A、B、ND表示：“A”≥0.001-≤1μM；“B”>1μM；ND＝未测定。
本发明化合物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌NCL-H358细胞显示出较高的抗增殖活性抑制活性，但对KRAS G12S突变的人非小细胞肺癌A549细胞以及KRAS野生型HCC827细胞显示出较弱的抗增殖活性(表2)。抗增殖实验结果与上述凝胶迁移率分析法得出的结果一致，表明了本发明化合物对KRAS G12C突变肿瘤细胞作用的高选择性。
表2实施例化合物抗KRAS-G12C突变肿瘤细胞的增殖作用
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.式III-1所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
；
；
R2是氢；
R10是任选被1个或多个相同或不同的R15取代的萘基或四氢异喹啉基；R14是任选被1个或多个相同或不同的R15取代的四氢吡咯基甲基；R15是氢或C1-C6烷基；
R16是氢；
R18是氢；
J是O。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R14是任选被1个或多个甲基取代的四氢吡咯基甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R10是任选被1个或多个甲基取代的萘基或四氢异喹啉基。
5.下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
6.药物组合物，其包括权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和赋形剂。
7. 权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗KRAS G12C突变相关的肿瘤的药物中的用途。
8. 根据权利要求7所述的用途，其中，所述KRAS G12C突变相关的肿瘤包括以下肿瘤发生部位：肺、结直肠、胰腺、脑、头颈、肝、胃、食道、乳腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、前列腺、甲状腺和软组织。
9. 根据权利要求7所述的用途，其中，所述KRAS G12C突变相关的肿瘤包括以下肿瘤发生部位：喉、口腔。
10.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤包括：肺癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、小肠癌、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、肝细胞癌、胆管癌、脑星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤。
11.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺部鳞状细胞癌、胰腺导管腺癌、胰岛瘤、食道鳞状细胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、小肠腺癌、肾腺癌、肾母细胞瘤、膀胱和尿道鳞状细胞癌、膀胱和尿道腺癌、前列腺肉瘤、精原细胞瘤、脑胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤。
12.一种组合物，其包括权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及其他抗肿瘤药物。
13. 权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物，或权利要求12所述的组合物在抑制KRAS G12C突变蛋白中的非治疗性的用途。
14. 权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物，或权利要求12所述的组合物在制备用于抑制KRAS G12C突变蛋白的药物中的用途。
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