KR20100041771A - 6-시클로아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 그의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 - Google Patents

6-시클로아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 그의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 Download PDF

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위린 치앙
실뱅 코트-데-콤베
아드리앙-탁 리
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 6-시클로아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체, 그의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00078

식 중, R2는 임의로 치환되는 아릴이고, A는 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌이고, B는 치환되는 C1 -7-알킬렌이고, L은 Rc 또는 Rd에 의해 임의로 치환되는 N, 또는 Re1과 Rd 또는 2개의 Re2에 의해 임의로 치환되는 C이고, A 및 B의 탄소 원자는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Rf기에 의해 임의로 치환되고, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이다.

Description

6-시클로아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 그의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 {6-CYCLOAMINO-3-(PYRIDAZIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE AND DERIVATIVES THEREOF, PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF}
본 발명은 6-시클로아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체, 그의 제조 방법, 및 카세인 키나아제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나아제 1 델타와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 주제는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
- R2는 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6-플루오로알킬옥시 및 -CN기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기를 나타내고;
- A는 1 또는 2개의 Ra기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- B는 Rb기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- L은 Rc 또는 Rd기에 의해 임의로 치환되는 질소 원자, 또는 Re1기와 Rd기 또는 2개의 Re2기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
- Ra, Rb 및 Rc는,
2개의 Ra기가 함께 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
Ra와 Rb가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
Ra와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
Rb와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있는 것으로 정의되고;
- Rd는 수소 원자 및 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 및 벤질기로부터 선택된 기를 나타내고;
- Re1은 -NR4R5기, 또는 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시 및 히드록실기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 시클릭 모노아민을 나타내고;
- 2개의 Re2기는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
- Rf는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1-6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 벤질기를 나타내고;
- R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬기를 나타내고;
- R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이것은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부분을 형성한다. 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 및 단리하는 데 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합물 또는 조합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 발명의 맥락에서는, 하기 정의가 적용된다.
- t 및 z가 1 내지 7의 값을 취할 수 있는 Ct -z는 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 쇄로서, 예를 들어 C1 -7은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 쇄이고;
- 알킬은 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기로서; 예를 들어 C1 -7-알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄소계 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸을 나타내고;
- 알킬렌은 선형 또는 분지형의 포화 2가 알킬기로서, 예를 들어 C1 -6-알킬렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 2가 탄소계 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타내고;
- 시클로알킬은 시클릭 알킬 기로서, 예를 들어 C3 -7-시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄소계 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내고;
- 히드록실은 -OH기이고;
- -CN은 니트릴기이고;
- 시클릭 모노아민은 1개의 질소 원자를 포함하는, 임의로 브릿지화되거나 축합되는 포화 시클릭 또는 폴리시클릭 탄소계 쇄이고;
산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민을 구성하는 N, A, L 및 B에 의해 형성되는 화합물의 예로는 특히 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 호모피페리딘, 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 아자비시클로헵탄, 아자비시클로옥탄, 아자비시클로노난, 아자옥소비시클로헵탄 및 아자옥소비시클로옥탄을 언급할 수 있고;
- 시클릭 디아민은 2개의 질소 원자를 포함하는, 임의로 브릿지화되거나 축합되는 포화 시클릭 또는 폴리시클릭 탄소계 쇄이고;
산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 디아민을 구성하는 N, A, L 및 B에 의해 형성되는 화합물의 예로는 특히 피페라진, 호모피페라진, 디아자시클로옥탄, 디아자시클로노난, 디아자시클로데칸, 디아자시클로운데칸, 옥타히드로피롤로피라진, 옥타히드로피롤로디아제핀, 옥타히드로피롤로피롤, 옥타히드로피롤로피리딘, 데카히드로나프티리딘, 디아자비시클로헵탄, 디아자비시클로옥탄, 디아자비시클로노난, 디아자스피로헵탄, 디아자스피로옥탄, 디아자스피로노난, 디아자스피로데칸, 디아자스피로운데칸 및 옥사디아자스피로운데칸을 언급할 수 있고;
- 히드록시알킬은 1개의 수소 원자가 히드록실기로 치환된 알킬기이고;
- 알킬옥시는 -O-알킬기이고;
- 알킬티오는 -S-알킬기이고;
- 플루오로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기이고;
- 플루오로알킬옥시는 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬옥시기이고;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고;
- 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기이다. 아릴기의 예로는 페닐 또는 나프틸기를 언급할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1군의 화합물은 R2가 1개 이상의 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬기에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2군의 화합물은 R2가 1개 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸기에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3군의 화합물은 R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고; A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4군의 화합물은 R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고; R2, A, L 및 B가 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5군의 화합물은,
- A가 1 또는 2개의 Ra기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- B가 Rb기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- L이 Rc 또는 Rd기에 의해 임의로 치환되는 질소 원자를 나타내고;
A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
- Ra와 Rb가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
- Ra와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
- Rb와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있고;
- Rd가 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 벤질기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
- Rf가 C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬기를 나타내고;
- R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 1개 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시(메틸)프로필, 히드록시(메틸)부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸 또는 벤질기에 의해 임의로 치환되는 피페라지닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 디아자비시클로헵틸 또는 헥사히드로피롤로피롤릴기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(벤질)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 3-(히드록시메틸)피페라진-1-일 또는 3-플루오로메틸피페라진-1-일기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제8군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 1개 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸프로필, 히드록시에틸, 히드록시(메틸)프로필, 히드록시(메틸)부틸, 플루오로에틸 또는 벤질기에 의해 임의로 치환되는 피페라지닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 디아자비시클로헵틸 또는 헥사히드로피롤로피롤릴기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제9군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일 또는 5-(벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제10군의 화합물은,
- A가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- B가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- L이 2개의 Re2기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
- Rf가 C1 -6-알킬기를 나타내고;
- 2개의 Re2기가, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린기를 형성하고;
- R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제11군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 디아자스피로운데실 또는 옥사디아자스피로운데실기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제12군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제13군의 화합물은,
- A가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- B가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
- L이 Re1기와 Rd기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
- Rd가 수소 원자를 나타내고;
- Re1이 -NR4R5기 또는 시클릭 모노아민을 나타내고;
- R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬기를 나타내고;
- R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제14군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피롤리딘기에 의해 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제15군의 화합물은 -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 (R,S)-3-[피롤리딘-1-일]피롤리딘-1-일 또는 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기를 나타내고; R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제16군의 화합물은,
- R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고;
- -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 3-(히드록시메틸)피페라진-1-일 또는 3-플루오로메틸피페라진-1-일기를 나타내고;
- R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제17군의 화합물은,
- R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고;
- -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필-피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일 또는 5-(벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일기를 나타내고;
- R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제18군의 화합물은,
- R2가 4-플루오로페닐기를 나타내고;
- -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-3-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일기를 나타내고;
- R7 및 R8이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제19군의 화합물은,
- R2가 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고;
- -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 (R,S)-3-[피롤리딘-1-일]피롤리딘-1-일 또는 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기를 나타내고;
- R7 및 R8이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다.
2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-에탄올;
6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-페닐-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7,8-디메틸-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디메틸페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(4-벤질피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올;
4-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸부탄-2-올;
2-(4-플루오로페닐)-6-(S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
6-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-{5-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄올;
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-{(5-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일}-에탄올;
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자-스피로[5.5]운데칸;
6-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디클로로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
(+/-)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}메탄올;
(+/-)-6-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-페닐-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진.
본 발명의 주제는 또한 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 반응식 1에 예시된 바와 같이, R2, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 6-아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는, R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같고, X6이 할로겐과 같은 이탈기를 나타내는 것인 화학식 IIa의 (피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터, A, L 및 B가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIb의 아민으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 펜탄올 또는 디메틸 술폭시드와 같은 극성 용매 중에서 시약을 가열함으로써 수행될 수 있다.
R2, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 6-아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 또한 A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIIa의 피리다진-3-일아민 유도체와 R2가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIIb의 2-브로모-2-(피리다진-4-일)에탄-1-온 유도체 사이의 축합에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 지방족 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매 중에서 시약을 가열함으로써 수행될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
R2, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 6-아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는, 별법으로는 A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IVa의 2-브로모-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체와 R2가 상기 정의된 바와 같고, M이 트리알킬스타닐기, 가장 일반적으로는 트리부틸스타닐기, 또는 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴기, 가장 일반적으로는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,3,2-디옥사보롤란-2-일기를 나타내는 것인 화학식 IVb의 아릴 유도체 사이의 스틸(Stille) 또는 스즈끼(Suzuki) 조건에 따른 금속-촉매화 커플링에 의해 제조될 수 있다.
스틸 방법에 따른 커플링은, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 요오드화구리와 같은 촉매의 존재 하에, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에서 가열함으로서 수행된다.
스즈끼 방법에 따른 커플링은, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐과 같은 촉매 및 탄산세슘과 같은 무기 염기의 존재 하에, 디옥산 및 물과 같은 용매 혼합물 중에서 가열함으로서 수행된다.
<반응식 2>
Figure pct00003
끝으로, 화학식 I의 6-아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R2, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 2 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 화학식 V의 6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유도체와 피리다진 및 알킬 클로로포르메이트 유도체, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트의 반응은, R2, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 VI의 유도체를 생성시킨다. 그 다음, 화학식 VI의 유도체를 톨루엔과 같은 용매 중에서 오르토-클로라닐을 사용하여 산화시킴으로써 화학식 I의 6-아미노(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체를 제공한다.
특정 경우에, N, L, A 및 B에 의해 형성되는 아민이 제2의 2차 또는 3차 아민을 포함하는 것인 화학식 I의 6-아미노-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는, 당업자에게 통상적인 방법에 따른 알킬화 또는 환원적 아민화에 의해 상응하는 1차 또는 2차 아민으로부터 각각 제조될 수 있다.
전구체의 합성
<반응식 3>
Figure pct00004
R2, R7, R8 및 X6이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIa의 3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같고, X6이 이탈기를 나타내는 것인 화학식 VII의 피리다진-3-일아민 유도체와 R2가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIIb의 2-브로모-2-(피리다진-4-일)에탄-1-온 유도체 사이의 축합에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 지방족 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올과 같은 극성 용매 중에서 시약을 가열함으로써 수행될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00005
R2, R7, R8 및 X6이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIa의 3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 또한 X6, R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 VIII의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 2 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 화학식 VIII의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체와 피리다진 및 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트의 반응은, X6, R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 유도체를 생성시킨다. 그 다음, 화학식 IX의 유도체를 톨루엔과 같은 용매 중에서 오르토-클로라닐을 사용하여 산화시킴으로써 화학식 IIa의 3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체를 제공한다.
A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIIa의 피리다진 유도체 또는 화학식 V의 6-아미노-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체의 제조는 문헌 DE-2737542 및 DE-3542661에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 익히 공지된 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00006
R7, R8, A, L 및 B가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IVa의 2-브로모-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 X6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 X의 3-아미노-6-할로피리다진 유도체로부터 5 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 가열함으로써 알킬 2-브로모아세테이트, 예컨대 에틸 2-브로모아세테이트를 사용하여 화학식 X의 3-아미노-6-할로피리다진 유도체를 알킬화시켜, X6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XI의 히드로브로마이드를 생성시킨다. 이것을 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 옥시브롬화인의 존재 하에 가열함으로써 고리화시켜, X6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XII의 6-할로-2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 유도체를 제공한다.
그 다음, 상기 유도체를 A, L 및 B이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IIb의 아민과 함께 가열함으로써 처리하여, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XIII의 6-아미노-2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진을 제공한다.
상기 유도체를 피리다진 및 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트로 처리하여, A, L, B, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XIV의 유도체를 제공한다. 끝으로, 화학식 XIV의 유도체를 톨루엔과 같은 용매 중에서 오르토-클로라닐로 산화시킴으로써 화학식 IVa의 6-아미노(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체를 제공한다.
상기 본문에서, 용어 "이탈기"는 한 쌍의 전자 이탈로 인한 불균일 결합 분해에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것이다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어 치환 반응에서 다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화 히드록시기, 예컨대 메틸, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조법에 대한 참조는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316]에 제공되어 있다.
보호기
상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIIa의 화합물에서 N-A-L-B기가 1차 또는 2차 아민 관능기를 포함하는 경우에, 상기 관능기는 합성 동안 보호기, 예를 들어 벤질 또는 t-부티옥시카르보닐로 임의로 보호될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 조건에 따라 보호기를 탈보호시키는 최종적인 추가 단계 후에, 기재된 방법에 따라 수득된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 기재한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 각각 나타낸 이하의 표 1에 제시된 번호를 지칭한다.
실시예 1 (화합물 번호 30) : 6-(5- 벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2-(1H)-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-3- 피리다진 -4- 일이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00007
단계 1.1. 에틸 4-[6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트
Figure pct00008
에틸 클로로포르메이트 2.90 ml (30.3 mmol)를 10℃에서 디클로로메탄 40 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS: 244081-70-7) 3.00 g (12.1 mmol) 및 피리다진 4.40 ml (60.6 mmol)의 용액에 30분 내에 적가하였다. 매질을 10℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 그 다음, 이것을 빙냉시킨 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.2/2/98)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 갖는 생성물을 함유하는 오렌지빛 발포체 2.3 g을 수득하였다.
Figure pct00009
단계 1.2. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00010
이전 단계에서 수득한 생성물 2.30 g (5.75 mmol)을 톨루엔 30 ml에 용해시키고, 톨루엔 중 오르토-클로라닐 1.66 g (6.33 mmol)의 용액을 첨가하였다.
반응 매질을 30분 주위 온도에서 교반한 다음, 수산화나트륨의 2 N 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.2/2/98)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 1.0 g을 수득하였다.
Figure pct00011
단계 1.3. 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00012
펜탄올 15 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 0.90 g (2.8 mmol) 및 5-벤질옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 1.7 g (8.3 mmol)의 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다.
반응 매질을 염산의 1 N 수용액에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음, 수성상을 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.2/2/98)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 무정형의 백색 발포체 형태인 고체 1.2 g을 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2 (화합물 번호 26) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-( 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2-(1H)-일)-3-( 피리다진 -4-일)- 이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00014
메탄올 40 ml 중 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 1.2 g (2.4 mmol) 및 암모늄 포르메이트 2.3 g (36 mmol)의 혼합물을 50％ 수분을 함유하는 팔라듐 흡착 목탄 (10％)의 존재 하에 2시간 동안 환류시켰다.
반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 녹이고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 메탄올 및 디클로로메탄 (10/90)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 0.60 g을 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 3 (화합물 번호 12) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-7,8-디메틸-3- 피리다진 -4- 일이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00016
단계 3.1. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00017
에탄올 130 ml 중 6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일아민 13.0 g (82.5 mmol) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 23.2 g (107 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 녹이고, 수성 암모니아의 희석 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 갈색 고체를 아세톤 중에서 분쇄하고, 여과 및 건조 후에 베이지색 분말 19.2 g을 수득하였다
Figure pct00018
단계 3.2. 에틸 4-[6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트
Figure pct00019
에틸 클로로포르메이트 7.8 ml (82 mmol)를 10℃에서 디클로로메탄 160 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 9.00 g (32.6 mmol) 및 피리다진 11.9 ml (163 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 매질을 10℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 그 다음, 이것을 빙냉시킨 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 수회 세척한 후, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 그 다음, 흑색 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수탄의 존재 하에 교반하고, 부흐너(Buchner) 깔때기를 통한 여과 및 용매의 감압 하 증발 후에 암갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 석유 에테르 (80/20)의 혼합물로 용리를 수행하면서 중성 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 디에틸 에테르로부터의 결정화 및 건조 후에 베이지색 분말 11.5 g을 수득하였다.
Figure pct00020
단계 3.3. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00021
에틸 4-[6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트 11.5 g (5.6 mmol)을 톨루엔 300 ml 및 클로로포름 대략 50 ml에 용해시켰다. 그 다음, 오르토-클로라닐 7.3 g (30 mmol)을 격렬하게 교반하면서 일부분씩 첨가하였다.
반응 매질을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 수산화나트륨의 2 N 수용액에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다.
유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 흑색 고체를 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.2/2/98)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 베이지색 분말 6.0 g을 수득하였다.
Figure pct00022
단계 3.4. 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7,8-디메틸-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00023
펜탄올 4 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 0.40 g (1.1 mmol), 트리에틸아민 0.16 ml (1.1 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 0.29 g (2.3 mmol)의 혼합물을 180℃ (300 W)에서 6시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다.
반응 매질을 염산의 1 N 수용액에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음, 수성상을 수성 암모니아를 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 갈색 고체를 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.3/3/97)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 0.39 g을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 4 (화합물 번호 19) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-( 피리다진 -4-일)- 이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00025
단계 4.1. 6-(4-벤질피페라진-1-일)피리다진-3-일아민
Figure pct00026
1-벤질피페라진 48.9 g (278 mmol) 및 3-아미노-6-클로로피리다진 12.0 g (92.6 mmol)을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득한 갈색 오일을 중탄산나트륨의 수용액 500 ml에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 오일을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과 및 건조 후에 고체 20.5 g을 단리하였다.
Figure pct00027
단계 4.2. 1-(4-플루오로페닐)-2-피리다진-4-일에타논
Figure pct00028
무수 테트라히드로푸란 50 ml 중 4-메틸피리다진 1.88 g (20.0 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트 3.36 g (20.0 mmol)의 아르곤 하 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (THF) 중 나트륨 헥사메틸디실라잔의 2 M 용액 20.0 ml (40.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 온도를 주위 온도로 되돌리면서 반응 매질의 점진적 응고를 관찰하였다. 1시간 후, 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 오렌지빛 적색 고체를 수득하였다. 이것을 수 ml의 이소프로필 알콜을 함유하는 디이소프로필 에테르 80 ml 중에서 환류 하에 분쇄한 다음, 0℃로 냉각시킨 후 여과에 의해 고체를 단리하였다. 이에 따라, 건조 후에 담황색 분말 3.35 g을 단리하였다.
Figure pct00029
단계 4.3. 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-피리다진-4-일에타논
Figure pct00030
나트륨 아세테이트 0.70 g (5.2 mmol)을 아세트산 20 ml 중 1-(4-플루오로페닐)-2-피리다진-4-일에타논 1.02 g (4.70 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 수 ml의 아세트산 중 브롬 0.26 ml (5.2 mmol)의 용액을 적가하였다 (약한 발열). 30분 후, 주위 온도에서 반응 매질을 냉각시키고, 물 60 ml를 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 냉각시킨 유기상을 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다.
상기 용액 (대략 50 ml)을 그대로 나머지 합성에 신속하게 사용하였다.
단계 4.4. 6-(4-벤질피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00031
이전에 수득한 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-피리다진-4-일에타논의 에테르성 용액 (대략 50 ml)을 부탄올 50 ml 중 6-(4-벤질피페라진-1-일)피리다진-3-일아민 1.30 g (4.41 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 디에틸 에테르를 증류에 의해 분리하고, 혼합물을 1시간 초과 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 갈색 오일을 염산의 3 N 수용액으로 녹이고, 상기 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 암모니아로 염기성화시켰다. 생성물을 최종적으로 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 발포체 1.6 g을 수득하였고, 상기 발포체를 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.7/7/93)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색빛 고체 0.6 g을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 5 (화합물 번호 1) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(피페라진-1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00033
메탄올 60 ml 중 6-(4-벤질피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.40 g (0.86 mmol), 암모늄 포르메이트 0.81 g (13 mmol) 및 50％ 수분을 함유하는 팔라듐 흡착 목탄 (10％) 0.5 g의 혼합물을 15분 동안 환류 하에 교반하였다.
그 다음, 감압 하 증류에 의해 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 염산의 3 N 수용액으로 녹이고, 상기 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 암모니아로 염기성화시켰다. 생성물을 최종적으로 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색빛 고체 0.27 g을 수득하였고, 이것을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (1/10/90)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색빛 고체 0.15 g을 수득하였다.
이것을 환류 하에 아세토니트릴 25 ml로부터 재결정시키고, 여기에 용해될 때까지 부탄올을 첨가하였다.
여과 및 건조 후에 고체 0.11 g을 최종적으로 단리하였다.
Figure pct00034
실시예 6 (화합물 번호 11) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00035
펜탄올 6 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.26 g (0.8 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 0.66 g (3.2 mmol)의 혼합물을 130℃에서 10시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다.
용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 녹이고, 유기상을 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (2/4/96)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 건조 후에 베이지색 고체 0.25 g을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 7 (화합물 번호 2) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-((R)-3- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00037
펜탄올 4 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.26 g (0.8 mmol) 및 (R)-3-메틸피페라진 0.32 g (3.2 mmol)의 혼합물을 130℃에서 32시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다.
용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 녹이고, 유기상을 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (2/4/96)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 건조 후에 베이지색 고체 0.24 g을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 8 (화합물 번호 6) : 2-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -6-일]-피페라진-1-일}에탄올
Figure pct00039
펜탄올 4 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.26 g (0.8 mmol) 및 2-히드록시에틸피페라진 0.425 g (3.2 mmol)의 혼합물을 130℃에서 32시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다.
용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 녹이고, 유기상을 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (2/4/96)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 건조 후에 베이지색 고체 0.29 g을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 9 (화합물 번호 8) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00041
디메틸 술폭시드 4 ml 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.35 g (1.07 mmol), 2-플루오로에틸피페라진 디히드로클로라이드 0.441 g (2.15 mmol) 및 트리에틸아민 0.75 ml (5.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.5/5/95)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 아세토니트릴로부터의 결정화 및 건조 후에 갈색 분말 0.17 g을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 10 (화합물 번호 9) : 2- 페닐 -6-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00043
단계 10.1. 에틸 4-[6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트
Figure pct00044
에틸 클로로포르메이트 26.2 ml (30.3 mmol)를 8℃에서 디클로로메탄 550 ml 중 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 25.2 g (109 mmol) 및 피리다진 39.8 ml (548 mmol)의 용액에 30분 내에 적가하였다. 매질을 10℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 추가 1시간 동안 교반되도록 하였다. 매질을 8℃로 냉각시킨 다음, 피리다진 14.9 ml (273 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 13.1 ml (137 mmol)를 15분 동안 첨가하였다. 반응을 추가 1시간 동안 교반하면서 주위 온도로 되돌렸다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1 L로 녹였다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 클로로포름 및 시클로헥산 (6/4)의 혼합물로 용리를 수행하면서 중성 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 오렌지빛 고체 35 g을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르 250 ml로부터 결정화시켜 베이지색 고체 30.1 g을 수득하였다.
Figure pct00045
단계 10.2. 6-클로로-2-페닐-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00046
에틸 4-[6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트 22.3 g (58.4 mmol)을 클로로포름 450 ml에 용해시키고, 오르토-클로라닐 15.1 g (61.3 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 매질을 30분 주위 온도에서 교반한 다음, 수산화나트륨의 2 N 수용액에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 어두운 베이지색 잔류물을 고온 조건 하에 이소프로판올 80 ml 및 디이소프로필 에테르 60 ml의 혼합물로부터 결정화시키고, 냉각, 및 여과 및 건조에 의한 단리 후에 베이지색 분말 12.8 g을 수득하였다.
Figure pct00047
단계 10.3. 2-페닐-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00048
펜탄올 6 ml 중 6-클로로-2-페닐-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.45 g (1.5 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 0.38 g (2.9 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2일 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 염산의 1 N 수용액에 부었다. 이 용액을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 수산화나트륨의 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 생성물을 최종적으로 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 수성 암모니아, 메탄올 및 디클로로메탄 (0.4/4/96)의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 0.50 g을 수득하였다.
이것을 디에틸 에테르 30 ml로부터 재결정시켰다. 여과 및 건조 후, 백색 고체 0.29 g을 최종적으로 단리하였다.
Figure pct00049
실시예 11 (화합물 번호 18) : 2-(4- 플루오로페닐 )-6-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일)-3-( 피리다진 -4-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00050
아세트산 0.15 ml 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.32 ml (1.6 mmol)를 반응기 내에서 메탄올 3 ml 중 2-(4-플루오로페닐)-6-(피페라진-1-일)-3-(피리다진-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.10 g (0.27 mmol)에 첨가하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란 중 나트륨 시아노보로히드라이드의 몰 용액 1.2 ml (1.2 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소수성 카트리지 상에서 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.064 g을 수득하였다. 이것을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 건조 후 연황색 결정 0.053 g을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 12 (화합물 번호 36) : 2-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-( 피리다진 -4-일)-6-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00052
단계 12.1. 6-아미노-3-클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)피리다진-1-윰 브로마이드
Figure pct00053
고온 에탄올 230 ml 중 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 25.6 g (198 mmol)의 혼합물을 에틸 브로모아세테이트 34.0 g (206 mmol)으로 처리하였다. 24시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 결정을 여과에 의해 분리하였다.
건조 후 생성물 36.6 g을 단리하였다.
감압 하 용매의 증발 및 에탄올로부터의 재결정에 의해 추가 7.1 g을 단리하였다
Figure pct00054
단계 12.2. 2-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 및 2,6-디브로모이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00055
톨루엔 50 ml 중 6-아미노-3-클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)피리다진-1-윰 브로마이드 20 g (65 mmol) 및 옥시브롬화인 63 g의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음 (300 ml)에 부었다. 교반 후, 여과에 의해 고체를 분리한 다음, 디클로로메탄 중 메탄올의 0→10％의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 2가지 생성물의 혼합물 8.05 g을 수득하여, 나머지 합성에 추가 변형 없이 사용하였다.
단계 12.3. 2-브로모-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00056
부탄올 15 ml 중 이전 단계에서 수득한 혼합물 1.42 g (5.1 mmol) 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘 2.42 g (15.7 mmol)을 180℃에서 5시간 동안 밀봉 튜브 내에서 마이크로웨이브 가열하였다. 그 다음, 감압 하 증류에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올의 0→10％의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이에 따라, 생성물 1.58 g을 단리하였다.
Figure pct00057
단계 12.4. 에틸 4-[2-브로모-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트
Figure pct00058
에틸 클로로포르메이트 1.3 g (12 mmol)을 얼음조 내에서 냉각시키면서 클로로포름 25 ml 중 2-브로모-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 1.68 g (4.8 mmol) 및 피리다진 1.92 g (24 mmol)의 혼합물에 5분 내에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 용액을 중탄산나트륨의 용액에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 겔 첨가 후 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 로딩하고, 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올의 0→10％의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 나머지 합성에 대해 충분히 순수한 생성물 1.93 g을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 12.5. 2-브로모-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00060
톨루엔 1 ml 중 오르토-클로라닐 0.101 g (0.41 mmol)의 용액을 클로로포름 4 ml 중 에틸 4-[2-브로모-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리다진-1-카르복실레이트 0.16 g (0.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 40 ml로 희석하였다. 용액을 수산화나트륨의 2 N 수용액 2 ml에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 겔 첨가 후 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 로딩하고, 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올의 0→10％의 혼합물로 용리를 수행하면서 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 생성물 0.080 g을 수득하였다.
Figure pct00061
단계 12.6. 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(피리다진-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00062
2-브로모-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.090 g (0.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 0.014 g (0.02 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐보론산 0.043 g (0.27 mmol)의 혼합물 및 디옥산 2 ml 중 탄산세슘의 2 M 수용액의 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 오븐 내에서 가열하였다. 그 다음, 염화나트륨의 포화 수용액 1 ml 및 에틸 아세테이트 4 ml를 튜브에 주입하였다. 교반 후, 시린지로 유기상을 제거하여 황산나트륨 카트리지 상에 통과시켰다. 용액을 실리카 겔 칼럼에 직접 주입하고, 디클로로메탄 중 메탄올의 0→10％의 혼합물로 용리를 수행하면서 크로마토그래피하였다. 이에 따라, 생성물 0.037 g을 수득하였다.
Figure pct00063
하기 표 1은 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한 것이다.
표에서,
- "m.p. ℃" 칼럼은 생성물의 융점을 섭씨도 단위로 제공하고, "N.D."는 융점이 측정되지 않았음을 의미하며,
- "LC-MS 또는 (MS)" 칼럼은 애질런트(Agilent) LC-MSD 트랩 기계 상에서 양성 ESI 모드로 수행된 LC-MS (질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피) 또는 DCI-NH3 기술을 사용한 오토스펙(Autospec) M 기계 (EBE) 상의 MS (질량 분광법)에 의한 생성물 분석을 제공하고,
- "CH3"는 메틸을 의미한다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
생물학적 실시예
카세인 키나아제 1 엡실론 및 델타에 의한 카세인의 인산화를 억제하는 본 발명 화합물의 능력은 US 2005/0131012에 기재된 절차에 따라 평가할 수 있다.
CK1 엡실론 억제제의 스크리닝을 위한 ATP - 33 P의 필터-플레이트 분석:
시험관 내 ATP-33P의 여과에 의한 카세인 분석을 사용하여, 효소 카세인 키나아제 1 엡실론 (CK1 엡실론)에 의한 카세인의 인산화를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
카세인 키나아제 1 엡실론 (0.58 mg/ml)은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 수행되는 발효 및 정제 과정을 통해 수득하거나, 또는 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)™으로부터 입수할 수도 있다 (인간 CK1 엡실론).
화합물을 5가지 상이한 농도에서 시험하여 IC50 값, 즉 화합물이 효소 활성을 50％까지 억제할 수 있는 농도, 또는 다르게는 10 마이크로몰 농도에서의 억제율을 생성시켰다.
"U"자-바닥 팔콘(Falcon) 플레이트를 개개의 웰에 10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액 5 ㎕를 넣음으로써 준비하였다. 이들 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액은 10 mM 농도의 DMSO 중 원액을 시험 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 10 M MgCl2, 2 mM DTT 및 1 mM EGTA)에 희석함으로써 제조하였다. 다음으로, 탈인산화 카세인 5 ㎕를 0.2 ㎍/㎕의 최종 농도로, CK1 엡실론 20 ㎕를 3 ng/㎕의 최종 농도로, 그리고 ATP-33P 20 ㎕를 저온 ATP와 혼합하여 0.02 μCi/㎕의 최종 농도로 첨가하였다 (10 μM 최종 - 웰 당 대략 2 × 106 CPM). 최종적인 웰 당 전체 시험 부피는 50 ㎕였다.
상기 언급된 "U"자-바닥 팔콘® 시험 플레이트를 와동시킨 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2시간 후, 시험 완충액 중에 제조된 ATP (2 mM) 65 ㎕의 빙냉시킨 용액을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다.
그 다음, 반응 혼합물 100 ㎕를 "U"자-바닥 팔콘® 플레이트로부터, 빙냉시킨 100％ TCA 25 ㎕로 미리 함침시킨 밀리포어(Millipore)® MAPH 필터 플레이트로 이동시켰다.
밀리포어 MAPH 필터 플레이트를 부드럽게 교반하고, 주위 온도에 30분 이상 방치함으로써 단백질을 침전시켰다.
30분 후, 필터 플레이트를 20％ TCA 2 × 150 ㎕, 10％ TCA 2 × 150 ㎕ 및 5％ TCA 2 × 150 ㎕로 연속 세척하고 (플레이트 당 총 6회 세척/웰 당 900 ㎕) 여과하였다.
플레이트를 하룻밤 동안 주위 온도에서 건조되도록 하였다. 다음에, 웰마다 40 ㎕의 마이크로신트-20 팩커드(Microscint-20 Packard)® 섬광 액체를 첨가하고, 플레이트를 누설 밀봉 방식으로 폐쇄하였다. 그 다음, 각 웰에서 방출되는 방사선을 2분 동안 팩커드® 탑카운트(Topcount) NXT 섬광 계수기로 측정하는데, 여기서는 CPM/웰의 값이 측정되었다.
기질 (카세인)을 인산화시키는 효소의 능력에 대한 억제율을 시험되는 화합물의 각각의 농도에 대해 측정하였다. 백분율로서 표현되는 이들 억제 데이터를 사용하여 대조군과 비교한 각 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
동역학 연구에서는 이 시험 시스템에서의 ATP에 대한 KM 값이 21 μM로 측정되었다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 다수의 화합물의, 카세인 키나아제 1 엡실론의 인산화 억제에 대한 IC50 값을 제시한다.
화합물 번호 CK1 엡실론 IC50 (nM)
5 16 - 33
21 134 - 166
28 54 - 69
39 98
상기 조건 하에, 최대 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 IC50 값 (카세인 키나아제 1 엡실론의 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 나타냈다.
카세인 키나아제 1 엡실론 및 델타에 의한 카세인의 인산화를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 제조자의 지침에 따라 "Z'Lyte™ 키나아제 분석 키트" (참조번호 PV3670; 인비트로젠 코포레이션™)의 보조 하에 FRET (형광 공명 에너지 전이) 형광 시험을 사용하여 평가할 수 있다.
사용되는 카세인 키나아제 1은 인비트로젠 코포레이션으로부터 입수하였다 (인간 CK1 엡실론 PV3500 및 인간 CK1 델타 PV3665).
FRET 시스템을 구성하는 형광단 공여기 (쿠마린) 및 형광단 수용기 (형광)로 양 말단이 표지된 펩티드 기질을, 증가하는 농도의 본 발명 화합물의 존재 하에 카세인 키나아제 1 엡실론 또는 델타에 의해서 ATP의 존재 하에 인산화시켰다.
펩티드 기질을 특이적으로 절단하는 부위-특이적 프로테아제로 혼합물을 처리하여 큰 형광 방출비를 갖는 2개의 형광 단편을 형성시켰다.
이에 따라 관찰되는 형광은 카세인 키나아제 1 엡실론 또는 카세인 키나아제 1 델타에 의한 펩티드 기질의 인산화를 억제하는 본 발명의 생성물의 능력에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을, 카세인 키나아제 1 엡실론에 대해 50 mM HEPS, pH 7.5, 1 m MEGTA, 0.01％ 브리즈-35, 10 mM MgCl을 함유하고, 카세인 키나아제 1 델타에 대해 트리즈마 염기 (50 mM), pH 8.0 및 NaN3 (0.01％ 최종)를 보충한 완충액에 희석시키는 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 시작하여 상이한 농도로 용해시켰다.
인비트로젠 코포레이션™으로부터 입수한 펩티드 기질 SER/THR 11의 인산화를 2 μM의 최종 농도로 수행하였다. ATP 농도는, 카세인 키나아제 1 엡실론에 대해 2 μM이고 카세인 키나아제 1 델타에 대해 4 μM인 KM 값의 4배였다.
방출되는 형광을 445 및 520 nm (400 nm에서 여기)의 파장에서 측정하였다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 다수의 화합물의, 카세인 키나아제 1 델타의 인산화 억제에 대한 IC50 값을 제시한다.
화합물 번호 CK1 델타 IC50 (nM)
1 1
5 41 - 56
11 50 - 65
상기 조건 하에, 최대 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 IC50 값 (카세인 키나아제 1 델타의 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 카세인 키나아제 1 엡실론 또는 카세인 키나아제 1 델타 효소에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
일주기 세포 분석에 대한 실험 프로토콜:
Mper1-luc Rat-1 (P2C4) 섬유모세포 배양물 (대략 10-20％ 콘플루언스)을 3-4일마다 150 ㎠의 탈기된 폴리스티렌 조직 배양 플라스크 (팔콘® # 35-5001)에 나누고, 성장 배지 [EMEM (셀그로(Cellgro) # 10-010-CV); 10％ 소 태아 혈청 (FBS; 깁코(Gibco) # 16000-044); 및 50 I.U./ml의 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 # 30-001-Cl)] 내에 37℃에서 5％ CO2 하에 유지시킴으로써 준비하였다.
전술한 바와 같은 30-50％ 콘플루언스의 Rat-1 섬유모세포 배양물로부터 수득한 세포를, 안정한 형질감염을 위한 제오신 저항성 선택 마커 및 mPer-1 프로모터에 의해 제어되는 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 벡터로 공동-형질감염시켰다. 24 내지 48시간 후, 배양물을 96-웰 플레이트에 나누고, 제오신 (인비트로젠® # 45-0430) 50-100 ㎍/ml로 보충한 성장 배지 내에 10-14일 동안 유지시켰다. 100 μM 루서핀 (프로메가(Promega)® # E1603®)을 성장 배지에 첨가하여 탑카운트® 섬광 계수기 (팩커드 모델 # C384V00)로 루시퍼라제 활성을 분석함으로써, 제오신 저항성의 안정한 형질감염체를 리포터의 발현에 대해 평가하였다. 제오신 저항성 및 mPer1에 의해 제어되는 루시퍼라제 활성 둘 다를 발현하는 Rat-1 세포 클론을 50％ 말 혈청 [HS (깁코® # 16050-122)]으로 혈청-쇼크 동기화시키고, 일주기 리포터의 활성을 평가하였다. 화합물을 시험하기 위해 Mper1-luc Rat-1 섬유모세포의 P2C4 클론을 선택하였다.
전술한 프로토콜에 따라 수득한 40-50％ 콘플루언스의 Mper1-luc Rat-1 (P2C4) 섬유모세포를 96-웰 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)® # 6005680) 상에 플레이팅하였다. 배양물을 100％ 콘플루언스에 도달할 때까지 (48-72시간) 제오신 (인비트로젠 # 45-0430) 100 ㎍/ml로 보충한 성장 배지 내에 유지시켰다. 그 다음, 배양물을 동기화 배지 [EMEM (셀그로 # 10-010-CV); 100 I.U./ml의 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 # 30-001-C1); 50％ HS (깁코 # 16050-122)] 100 ㎕로 2시간 동안 37℃에서 5％ CO2 하에 동기화시켰다. 동기화 후, 배양물을 EMEM (셀그로 # 10-010-CV) 100 ㎕로 10분 동안 주위 온도에서 세정하였다. 세정 후, 배지를 CO2 독립성 배지 [CO2I (깁코 # 18045-088); 2 mM L-글루타민 (셀그로 # 25-005-C1); 100 U.I./ml의 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 # 30-001-C1); 100 μM 루시페린 (프로메가 # E 1603)] 300 ㎕로 대체하였다. 일주기 효과에 대해 시험되는 본 발명의 화합물을 0.3％ (최종 농도)로 DMSO 중 CO2-독립성 배지에 첨가하였다. 배양물을 즉시 탑씰(TopSeal)-A® 필름 (팩커드 # 6005185)을 이용하여 누출 밀봉 방식으로 폐쇄시키고, 루시퍼라제 활성 측정을 위해 이동시켰다. 동기화 후, 시험 플레이트를 조직 배양 인큐베이터 (포르마 사이어언티픽(Forma Scientific) 모델 # 3914) 내 37℃에서 유지시켰다. 탑카운트 섬광 계수기 (팩커드 모델 # C384V00)로 상대적 빛 방출을 측정함으로써 생체 내 루시퍼라제 활성을 추정하였다.
수일에 걸쳐 상대적 빛 방출 최소량 사이의 간격을 측정함으로써, 또는 푸리에(Fourier) 변환에 의해 기간 분석을 수행하였다. 2가지 방법은 일정 범위의 일주기 기간에 대해 사실상 동일한 기간 추정치를 생성하였다. 능력은 CE 델타 (t+1h)로 보고되며, 이는 기간의 1시간 연장을 유도하는 유효한 마이크로몰 농도로서 표시된다. XLfit™ 소프트웨어로 시험 화합물의 농도 (x축)에 대한 함수로서의 기간 변화 (y축)로 표현되는 데이터에 대한 쌍곡선을 조정함으로써 데이터를 분석하여, 이 곡선으로부터 CE 델타 (t+1h)를 보간하였다.
하기 표 4는 다수의 본 발명의 화합물에 대한 CE 델타 (t+1h)를 제시한다.
화합물 번호 CE 델타 (t+1h) (nM)
2 164
5 5
14 62
39 178
상기 조건 하에, 최대 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 CE 델타 (t+1h) 값 (1시간의 기간 연장을 유도하는 유효한 마이크로몰 농도)을 가졌다.
효소 CK1엡실론 및/또는 CK1델타를 억제함으로써, 본 발명의 주제인 화합물은 일주기성을 조절하며, 일주기 리듬 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 수면 장애: 일주기 리듬 장애, 예컨대 특히 시차증 또는 교대 근무에 의해 야기되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특히 구분되는 수면 장애 중에는 원발성 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예를 들어, 원발성 불면증), 사건수면, 과다수면 (예를 들어, 과도한 졸음증), 기면증, 수면성 무호흡과 관련된 수면 장애, 일주기 리듬과 관련된 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 수면이상, 의학적/정신의학적 장애와 관련된 수면 장애가 있다.
본 발명의 주제인 화합물은 또한 일주기 상 이동을 야기하며, 이러한 특성은 기분 장애의 경우에 임상적으로 유효한 잠재적 단일요법 또는 조합요법의 맥락에서 유용할 수 있다.
특히 구분되는 기분 장애 중에는 우울 장애 (단극성 우울증), 양극성 장애, 일반적인 의학적 질병에 의해 야기되는 기분 장애 및 약리학적 물질에 의해 유도되는 기분 장애가 있다.
특히 구분되는 양극성 장애 중에는 특히 계절성 정동 장애를 비롯한 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애가 있다.
일주기성을 조절하는 본 발명의 주제인 화합물은 특히 CRF 분비에서의 손상에 의해 야기되는 불안 및 우울 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특히 구분되는 우울 장애 중에는 주요 우울 장애, 기분저하 장애 및 달리 특정되지 않는 우울 장애가 있다.
일주기성을 조절하는 본 발명의 주제인 화합물은 코카인, 모르핀, 니코틴, 에탄올 또는 대마초와 같은 남용 물질에 대한 의존과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용할 수 있다.
카세인 키나아제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나아제 1 델타를 억제함으로써, 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조를 위해, 특히 타우(tau) 단백질의 과인산화와 관련된 질환, 특히 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
상기 의약은 또한 치료요법, 특히 세포, 특히 종양 세포의 증식에 의해 야기되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
종양 세포 증식 억제제로서, 상기 화합물은 백혈병과 같은 액상 종양, 원발성 및 전이성인 고형 종양, 암종 및 암, 특히 유방암, 폐암, 소장암, 결장직장암; 기도암, 구인두암 및 하인두암; 식도암; 간암, 위암, 담관암, 담낭암, 췌장암; 요로암 (신장암, 요로상피암 및 방광암 포함); 여성 생식로의 암 (자궁암, 경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양 포함); 남성 생식로의 암 (전립선암, 정낭암, 고환암 및 생식 세포 종양 포함); 내분비선암 (갑상선암, 뇌하수체암 및 부신암 포함); 피부암 (혈관종, 흑색종 및 육종 (카포시 육종 포함) 포함); 뇌 종양, 신경 종양, 안구 종양 또는 수막 종양 (성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경초종, 신경모세포종, 슈반종 및 수막종 포함); 악성 조혈성 종양; 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 녹색종, 형질세포종, T-세포 또는 B-세포 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 골수종 및 각종 악성 혈액 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조를 위해, 특히 카세인 키나아제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나아제 1 델타를 억제하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따른 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 다르게는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효한 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적한 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비내, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 구강내, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장내 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국부 도포의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태인 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
경구로 투여되는 활성 성분의 1일 용량은 1회 이상의 투여량 섭취 시에 0.1 내지 20 mg/kg에 도달할 수 있다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으나, 이러한 투여량도 본 발명의 맥락을 벗어나지는 않는다. 통상적인 실시에 따르면, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (29)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00070

    식 중,
    - R2는 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6-플루오로알킬옥시 및 -CN기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기를 나타내고;
    - A는 1 또는 2개의 Ra기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - B는 Rb기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - L은 Rc 또는 Rd기에 의해 임의로 치환되는 질소 원자, 또는 Re1기와 Rd기 또는 2개의 Re2기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
    A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
    - Ra, Rb 및 Rc는,
    2개의 Ra기가 함께 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
    Ra와 Rb가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
    Ra와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
    Rb와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있는 것으로 정의되고;
    - Rd는 수소 원자 및 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 및 벤질기로부터 선택된 기를 나타내고;
    - Re1은 -NR4R5기, 또는 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시 및 히드록실기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 시클릭 모노아민을 나타내고;
    - 2개의 Re2기는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
    - Rf는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1-6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 벤질기를 나타내고;
    - R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬기를 나타내고;
    - R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 1개 이상의 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬기에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - A가 1 또는 2개의 Ra기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - B가 Rb기에 의해 임의로 치환되는 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - L이 Rc 또는 Rd기에 의해 임의로 치환되는 질소 원자를 나타내고;
    A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
    - Ra와 Rb가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
    - Ra와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있거나;
    - Rb와 Rc가 함께 결합 또는 C1 -6-알킬렌기를 형성할 수 있고;
    - Rd가 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 벤질기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    - Rf가 C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬옥시-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필-피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 3-(히드록시메틸)피페라진-1-일 또는 3-플루오로메틸피페라진-1-일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - A가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - B가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - L이 2개의 Re2기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
    A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 Rf기에 의해 임의로 치환되고;
    - Rf가 C1 -6-알킬기를 나타내고;
    - 2개의 Re2기가, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - A가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - B가 C1 -7-알킬렌기를 나타내고;
    - L이 Re1기와 Rd기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내고;
    - Rd가 수소 원자를 나타내고;
    - Re1이 -NR4R5기 또는 시클릭 모노아민을 나타내고;
    - R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 (R,S)-3-[피롤리딘-1-일]피롤리딘-1-일 또는 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    - R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고;
    - -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-(R)-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-시클로프로필-피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-이소프로필)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 5-(벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일, 3-(히드록시메틸)피페라진-1-일 또는 3-플루오로메틸피페라진-1-일기를 나타내고;
    - R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    - R2가 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐기를 나타내고;
    - -N-A-L-B-에 의해 형성되는 시클릭 아민이 (R,S)-3-[피롤리딘-1-일]피롤리딘-1-일 또는 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기를 나타내고;
    - R7 및 R8이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-에탄올;
    6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-페닐-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7,8-디메틸-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디메틸페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(4-벤질피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올;
    4-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸부탄-2-올;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-{5-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄올;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필-(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-{(5-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일}-에탄올;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸;
    9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자-스피로[5.5]운데칸;
    6-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디클로로페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리다진-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;
    (+/-)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}메탄올;
    (+/-)-6-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-페닐-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리다진-4-일이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  14. 하기 화학식 IIa의 화합물을 극성 용매 중에서 하기 화학식 IIb의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00071

    식 중, R2, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같고, X6은 할로겐과 같은 이탈기를 나타낸다.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00072

    식 중, N, L, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 IIIa의 화합물을 극성 용매 중에서 하기 화학식 IIIb의 2-브로모-2-(피리다진-4-일)에탄-1-온 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00073

    식 중, A, L, B, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
    <화학식 IIIb>
    Figure pct00074

    식 중, R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화학식 IVa의 화합물을 촉매의 존재 하에 용매 중에서 하기 화학식 IVb의 아릴 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IVa>
    Figure pct00075

    식 중, A, L, B, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
    <화학식 IVb>
    M-R2
    식 중, R2는 제1항에 정의된 바와 같고, M은 트리알킬스타닐기 또는 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴기를 나타낸다.
  17. a) 하기 화학식 V의 화합물을 피리다진 및 알킬 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 하기 화학식 VI의 화합물 수득하는 단계, 및
    b) 상기 단계에서 수득한 화학식 VI의 화합물을 용매 중에서 오르토-클로라닐과 반응시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure pct00076

    식 중, R2, A, L, B, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
    <화학식 VI>
    Figure pct00077

    식 중, R2, A, L, B, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태인 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  19. 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태인 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  20. 수면 장애 또는 일주기 리듬 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 남용 물질에 대한 의존과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 타우(tau) 단백질의 과인산화와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 세포 증식에 의해 야기되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 세포가 종양 세포인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 수면 장애 또는 일주기 리듬 장애의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  26. 남용 물질에 대한 의존과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  27. 타우 단백질의 과인산화와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  28. 세포 증식에 의해 야기되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 세포가 종양 세포인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
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