WO2012020726A1 - カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤 - Google Patents

カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤 Download PDF

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WO2012020726A1
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casein kinase
disease
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oxazolone
kinase
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雅子 岡本
喜好 ▲高▼山
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株式会社ファルマデザイン
株式会社エヌビィー健康研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibitor containing an oxazolone derivative, a salt thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a medicament for the treatment of diseases in which the activation of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is associated with the pathological condition.
  • diseases in which the activation of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to its pathological condition, it is particularly useful for the treatment and / or prevention of circadian rhythm cycle disorders (including sleep disorders), central neurodegenerative diseases, and cancer.
  • the present invention relates to a medicament comprising a useful casein kinase 1 ⁇ and a casein kinase 1 ⁇ inhibitor.
  • Casein kinase 1 belongs to serine threonine kinase (which also phosphorylates tyrosine residues in some cases), and its isoforms in mammals are 7 of ⁇ , ⁇ , ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ and ⁇ . The seed is known. These isoforms are involved in the regulation of various different biological functions by phosphorylating a variety of different substrate proteins and activating, deactivating, stabilizing or destabilizing the function of the protein.
  • Mammalian casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ has a kinase domain similar in structure to other isoforms, but differs from other isoforms in the N-terminal and C-terminal domains. That is, the C terminal domain has multiple autophosphorylation sites and is considered to be involved in the regulation of autoenzyme activity.
  • the kinase domain has a sequence (NLS: nuclear location signal) and a kinesin-like domain (KHD) that are thought to be involved in nuclear translocation.
  • Casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ are involved in circadian rhythm disorders, casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ are involved in central neurodegenerative diseases, and casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ are involved in cancer.
  • the details of their involvement in pathological conditions are known in the study of the interaction between the target protein such as substrate protein for casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ , and casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ . It's getting on.
  • Specific examples of substrate proteins phosphorylated by casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ include period protein (Per), tau protein (tau), p53, and beta-catenin ( ⁇ -catenin). .
  • the central core clock (the core core of the circadian core rhythm) is the core core clock (the core core of the clock), which is today made up of a network of about 10 so-called clock genes (clock genes). It is considered. Of these 10 gene groups, Per1, 2, 3 (Period 1, 2, 3) and Cry 1, 2 (cryptochrome 1, 2) and Bmal 1 (brain and muscle ARNT-like 1) and Clock (circadian locomotor output) cycles kaput) encodes transcription factors, and CK1 ⁇ and ⁇ encode casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ that phosphorylate these transcription factors. It is known that the functional abnormality of these clock genes affects the circadian rhythm phenotype of various animals including humans.
  • Clock controls the pathway that generates an activation signal in the biological clock interaction network, and activates Per, Cry, and other downstream target genes.
  • Per and Cry which are responsible for the pathway that emits regulatory signals, act to suppress Clock activity.
  • Casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ promote Per-cytoplasmic degradation by phosphorylating Per and Cry.
  • the results of these phosphorylations are involved in the nuclear translocation of these transcription factors and the control of their stability in the nucleus.
  • the central biological clock in mammals is in the suprathalamic nucleus (SCN), but this SCN biological clock is linked to the gene expression biological clock in the central and peripheral tissues other than SCN.
  • SCN suprathalamic nucleus
  • Per is known as a circadian rhythm regulating protein in vivo. Per mRNA and protein levels oscillate in response to circadian rhythms and are closely involved in the control of the circadian clock. For example, it is known that a genetic disorder with a human Per2 phosphorylation site mutation (S662G) results in familial sleep advanced syndrome (FASPS: familial advanced sleep phase syndrome) due to a decrease in phosphorylation by casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ . This indicates that Per plays an important role in sleep regulation. It is known that the change in the intracellular protein amount of Per is controlled by phosphorylation by casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ . That is, it is known that when Per is phosphorylated by these kinases, the stability of the protein is significantly reduced.
  • S662G human Per2 phosphorylation site mutation
  • FASPS familial advanced sleep phase syndrome
  • PF-670462 By shifting or resetting the phase of the circadian rhythm, it can be expected to contribute to the treatment of circadian rhythm disorders including various sleep disorders.
  • conventional inhibitors such as PF-670462 have not been completed as pharmaceuticals because they also show an inhibitory action on kinases (eg, p38 ⁇ , etc.) for which side effects are a concern.
  • casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ and central neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease will be described.
  • tau protein aggregation at the site of Alzheimer's disease is an important marker of disease state.
  • excessive phosphorylation of this tau protein plays an important role in aggregation. Therefore, the casein kinase 1 family, which is an enzyme overexpressed at the lesion site, can be considered as a candidate kinase that phosphorylates this tau protein.
  • Li, Guibon, etc. of casein kinase 1 ⁇ are HEK-293 cells. We are conducting research using expression systems.
  • casein kinase 1 ⁇ and tau protein associate in situ, and casein kinase 1 ⁇ directly phosphorylates tau protein, and overexpression of casein kinase 1 ⁇ causes phosphorylation of tau protein in vitro.
  • non-selective casein kinase 1 inhibitor compound 3-[(2,3,6-trimethoxyphenyl) methylidenyl] -indolin-2-one (IC261), etc. Non-Patent Document 6
  • insoluble tau PHF-tau (paired helical filaments-tau) obtained from a lesion site of an Alzheimer's disease patient and a phosphorylation site with that of a normal human. Mass spectrometry to identify specific phosphorylation sites in the lesions of Alzheimer's disease patients, and from the characteristics of the phosphorylation sites, casein kinase together with glycogen synthase kinase 3 ⁇ as a candidate kinase This suggests that 1 ⁇ is likely to be involved in the lesion development process (Non-patent Document 7).
  • PHF-tau paired helical filaments-tau
  • casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ and central neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, will be further described.
  • Alzheimer's disease the accumulation of amyloid-beta (A ⁇ ), which is toxic to neurons, is thought to be involved in the lesion.
  • a ⁇ amyloid-beta
  • the expression of casein kinase 1 is increased at the lesion site of Alzheimer's disease patients.
  • a ⁇ is thought to be formed by cleaving APP (amyloid precursor protein) with beta-secretase (aspartyl protease ⁇ -secretase) and gamma-secretase (presenin-dependent protease ⁇ -secretase), Flajolet, Marc et al. The sites that are commonly phosphorylated by casein kinase 1, which is considered to exist in the subunit sequences of APP, beta-secretase, and gamma-secretase by in silico analysis, were examined.
  • Non-Patent Documents 6, 7 and 8 show that casein kinase 1, particularly casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in the development of Alzheimer's disease, and the inhibition of the enzyme activity enables treatment of Alzheimer's disease. It greatly suggests the possibility of being done.
  • Down syndrome is also a study of the genetic background or development of Alzheimer's disease because chromosome 21, which is assumed to have a causative gene for Alzheimer's disease, is trisomy (triploid) in somatic cells of patients with Down syndrome. It has been thought that it can become a model.
  • the abnormal accumulation of a specific protein commonly seen in both is considered to be one of the important pathological and biochemical indicators related to the pathogenesis.
  • casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ contributes to the regulation of various important physiological activities in cells, and its substrate proteins that are phosphorylated vary widely.
  • the tumor suppressor p53 and the oncogene mdm2 are both important proteins that control carcinogenesis and at the same time are substrates for casein kinase 1.
  • casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in a centrosome during cell division, a regulatory protein involved in spindle formation, or TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis inducing factor) and Fas. It is also known to be involved in mediated apoptosis.
  • pancreatic ductal adenocarcinoma PDACs
  • PDACs pancreatic ductal adenocarcinoma
  • No drug is known as an anticancer agent based on inhibition of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ in the prior art, and in particular, pharmacological treatment of intractable pancreatic cancer based on this mechanism in the prior art has not been completed.
  • An object of the present invention is to provide a casein kinase 1 ⁇ and a casein kinase 1 ⁇ inhibitor containing an oxazolone derivative, a salt thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also includes the selective inhibitor of casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ of the present invention as a pharmaceutically active ingredient to regulate the function of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ in vivo.
  • diseases in which the activation of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to the pathogenesis circadian rhythm cycle disorders (including sleep disorders), central neurodegenerative diseases, cancer treatment and / or prevention It aims at providing a useful medicine.
  • an object of the present invention is to provide a method for the treatment and / or prevention of circadian rhythm cycle disorders (including sleep disorders), central neurodegenerative diseases, and cancer using the above medicament.
  • this invention aims at provision of the novel oxazolone derivative and its pharmaceutically acceptable salt, and those hydrates.
  • Non-Patent Document 13 That is, until now, as in the present inventors, it has a highly selective inhibitory action on casein kinase 1, and the selective inhibitory action of casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ has been selected for the selectivity of isoform inhibition. Focusing on the fact that possession is therapeutically significant, there is no known fact that diligent studies have been conducted to search for the target compound.
  • the present inventors have included three-dimensional structure information of other similar proteins including casein kinase 1 ⁇ for the purpose of finding various compounds having an inhibitory action on the phosphorylation ability of casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ .
  • a virtual screening using DOCK4 in which a consensus score was introduced into a commercially available compound database was performed (the 3D structure information of casein kinase 1 ⁇ was registered in the Protein Data Bank).
  • Non-Patent Document 14 compounds were narrowed down. These compounds were purchased or newly synthesized and actually screened for biological activity.
  • the compound represented by the following general formula (1) has an inhibitory action on the phosphorylating ability of casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ . Furthermore, it has been found that the compound has an inhibitory action with a selectivity that is not known to date. Therefore, it was clarified that the compound is useful as an active ingredient of a medicine for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention is an oxazolone derivative represented by the general formula (1) having an inhibitory action on casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate or hydrate thereof.
  • X represents a halogen atom (any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom)]
  • the present invention relates to casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibition comprising as an active ingredient an oxazolone derivative represented by the above general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or hydrate thereof. It is an agent.
  • the present invention also provides casein kinase 1 ⁇ or casein comprising an oxazolone derivative represented by the above general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. It is a pharmaceutical useful for the treatment and / or prevention of diseases in which the enzyme activation of kinase 1 ⁇ is associated with the pathogenesis of the disease state.
  • the present invention also provides a circadian rhythm cycle disorder comprising an oxazolone derivative represented by the above general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. It is a medicament for the treatment and / or prevention of central nervous degenerative diseases (including sleep disorders), cancer. Furthermore, the present invention is a method for treating a disease in which the enzyme activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in a disease state, which comprises administering the above-mentioned medicine to a patient.
  • the compound of the present invention can inhibit the activity of casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ . As a result, diseases in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in the disease state can be cured.
  • the compound of the present invention and a medicament containing this as a pharmaceutically active ingredient can be used for the treatment of diseases in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in the pathological state.
  • the compound of the present invention and a medicament containing the same as a pharmaceutically active ingredient have higher selectivity for casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ than the conventional compounds having casein kinase 1 inhibitory activity. Yes.
  • the compound of the present invention and the medicament containing this as a pharmaceutically active ingredient are compared with existing compounds for the treatment of diseases in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in the pathology. More clinical efficacy can be expected, and at the same time higher safety compared to existing compounds can be expected.
  • a preferred embodiment of the present invention is an oxazolone derivative represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate or hydrate thereof.
  • the compound has an inhibitory action on casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ .
  • the compound represented by the general formula (1) is newly synthesized in the present invention. Furthermore, it is disclosed for the first time by the present invention that the compound represented by the general formula (1) has an inhibitory activity on casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ activities.
  • the novel oxazolone derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by using a chemical synthesis method shown in Examples described later.
  • the oxazolone derivative represented by the general formula (1) contained as the casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ inhibitor and the pharmaceutical active ingredient according to the present invention includes its tautomers and geometric isomers unless otherwise specified.
  • E body, Z body, etc. are also included.
  • enantiomers, if present, are included in the scope of the present invention.
  • casein kinase comprising an oxazolone derivative represented by the general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate or hydrate thereof as an active ingredient. 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibitors are provided. Further, according to a further preferred embodiment of the present invention, a disease in which the activation of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to the pathological condition, particularly circadian rhythm, containing the compound as a pharmacologically effective component. Provided are medicaments for the treatment of cycle disorders (including sleep disorders), central nervous degenerative diseases, and cancer.
  • Casein kinase 1 ⁇ in the present invention means “casein kinase 1 delta”, “Casein Kinase 1 delta”, “Casein kinase 1 isoform delta”, CK1 ( ⁇ ) delta ”,“ CK1d ”,“ HCKID ”,“ Casein Kinase 1 ⁇ ”.
  • NCBI Reference Sequences published by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), sometimes referred to by relative names or aliases such as “,” “Casein kinase 1 isoform ⁇ ”, “CK1 (-) ⁇ ”
  • the protein having the same or substantially the same amino acid sequence as the NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690.1, and NP_082150.1 registered as the amino acid sequence.
  • the “protein containing substantially the same amino acid sequence” means about 60% or more, preferably about about the amino acid sequence represented by the above RefSeq numbers NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690.1, NP_082150.1.
  • a protein containing an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence represented by RefSeq numbers NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690.1, NP_082150.1, RefSeq numbers NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690 as a protein containing an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence represented by RefSeq numbers NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690.1, NP_082150.1, RefSeq numbers NP_001884.2, NP_620693.1, NP_620690.
  • amino acids in the amino acid sequence represented by NP_082150.1 are deleted or substituted Alternatively, it is a protein consisting of an added amino acid sequence and having protein kinase activity.
  • Casein kinase 1 ⁇ in the present invention means “casein kinase 1 epsilon”, “Casein Kinase 1 epsilon”, “Casein kinase 1 isoform epsilon”, “CK1 ( ⁇ ) epsilon”, “CK1e”, “HCKIE”, “Casein Kinase 1”.
  • the “protein containing substantially the same amino acid sequence” means about 60% or more, preferably about 70% or more, of the amino acid sequence represented by the above RefSeq numbers NP_001885.1, NP_689407.1, NP_038795.3, More preferably about 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98%, and most preferably a protein having an amino acid sequence having about 99% amino acid identity and having protein kinase activity.
  • a protein containing an amino acid sequence substantially the same as the amino acid sequence represented by RefSeq numbers NP_001885.1, NP_689407.1, NP_038795.3 is represented by RefSeq numbers NP_001885.1, NP_689407.1, NP_038795.3 It consists of an amino acid sequence in which one or several amino acids in the amino acid sequence (preferably about 1 to 30, more preferably about 1 to 10 and even more preferably 1 to 5) are deleted, substituted or added. And a protein having protein kinase activity.
  • Examples of diseases in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to the pathology include, but are not limited to, circadian rhythm cycle disorders (including sleep disorders), neurodegenerative diseases, and cancers. Can be mentioned.
  • circadian rhythm cycle disorder includes, but is not limited to, mood disorder and sleep disorder
  • the sleep disorder is circadian rhythm sleep disorder
  • circadian rhythm sleep disorder is shift work sleep disorder A disease selected from the group consisting of jet lag syndrome, advanced sleep phase syndrome and delayed sleep phase syndrome.
  • the sleep disorder includes a disease selected from the group consisting of insomnia, sleep-related breathing disorder, central hypersomnia, parasomnia, sleep-related movement disorder.
  • the mood disorder described above is selected from depression disorder or bipolar disorder
  • the depression disorder is major depressive disorder
  • the mood disorder is selected from depression disorder or bipolar disorder
  • bipolar disorder is bipolar I A disease selected from the group consisting of type disorder and bipolar type II disorder.
  • insomnia, sleep-related breathing disorder, central hypersomnia, circadian rhythmic sleep disorder, sleep-related comorbidity, sleep-related movement disorder, and sleep disorder due to other causes can be mentioned.
  • insomnia includes psychophysiological insomnia due to stress and the like, and insomnia due to medical diseases.
  • sleep-related breathing disorders include central sleep apnea syndrome, obstructive sleep apnea syndrome, sleep-related hypoventilation / hypoxemia syndrome, and the like.
  • central hypersomnia include narcolepsy, idiopathic hypersomnia, recurrent hypersomnia and the like.
  • the circadian rhythm sleep disorder includes shift work sleep disorder, jet lag syndrome, sleep phase advance syndrome, sleep phase delay syndrome, and the like.
  • sleep comorbidities include sleep aggression and REM sleep behavior disorder.
  • sleep-related movement disorders include restless leg syndrome and periodic limb movement disorders.
  • the neurodegenerative disease is not limited, but for example, the central neurodegenerative disease includes Alzheimer's disease, Parkinson's disease, neurodegenerative disease against Down's syndrome, nerve physical damage (cerebral contusion etc. Neurodegeneration caused by brain tissue damage, nerve damage caused by head trauma, etc., nerve damage after ischemia or ischemia reperfusion (stroke, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, aneurysm hemorrhage) , Neurodegeneration caused by myocardial infarction, hypoxia, an exacerbation due to anoxia / cerebral ischemia, etc.).
  • the central neurodegenerative disease includes Alzheimer's disease, Parkinson's disease, neurodegenerative disease against Down's syndrome, nerve physical damage (cerebral contusion etc. Neurodegeneration caused by brain tissue damage, nerve damage caused by head trauma, etc., nerve damage after ischemia or ischemia reperfusion (stroke, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral
  • cancers arising from the pancreas include, but are not limited to, pancreatic duct cancer and invasive pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor, intraductal papillary mucinous tumor, mucinous cystic tumor, acinar cell cancer, metastatic pancreatic cancer Etc.
  • physiologically acceptable salts thereof may be used.
  • the salt include alkali metal and alkaline earth metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium, and calcium; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris ( A salt of an amine such as hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine, L-glucamine; or lysine; Salts with basic amino acids such as ⁇ -hydroxylysine and arginine can be formed.
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid , Fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid and other organic acids Salts; or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • a solvate or hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can also be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention may be administered with an active ingredient compound represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof or a hydrate thereof.
  • an active ingredient compound represented by the general formula (1) a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient, one or more pharmaceutical additives, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention two or more of the above substances can be used in combination.
  • the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to its pathological condition.
  • the type of pharmaceutical composition is not particularly limited, and dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, ointments, creams, gels, patches, inhalants, An injection agent etc. are mentioned. These preparations are prepared according to a conventional method. The liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate solvent at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of injection, it is prepared by dissolving the compound of the present invention in water, but it may be dissolved in physiological saline or glucose solution as necessary, and a buffer or preservative may be added. Good. It is provided in any dosage form for oral or parenteral administration.
  • a pharmaceutical composition for oral administration in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, for intravenous administration, for intramuscular administration
  • it can be prepared as a pharmaceutical composition for parenteral administration in the form of injections, drops, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, inhalants, suppositories, etc. for subcutaneous administration.
  • Injections, infusions, and the like can be prepared as powdered dosage forms such as freeze-dried forms, and can be used by dissolving in an appropriate aqueous medium such as physiological saline at the time of use. It is also possible to administer a sustained release preparation coated with a polymer directly into the brain.
  • a person skilled in the art can appropriately select the type of pharmaceutical additive used for the production of the pharmaceutical composition, the ratio of the pharmaceutical additive to the active ingredient, or the method for producing the pharmaceutical composition depending on the form of the composition. It is.
  • an inorganic or organic substance, or a solid or liquid substance can be used, and generally it can be blended in an amount of 1 to 90% by weight based on the weight of the active ingredient.
  • examples of such substances are lactose, glucose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium.
  • Ion exchange resin methylcellulose, gelatin, gum arabic, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, Sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polyso Bate, macrogol, vegetable oils, waxes, liquid paraffin, white petrolatum, fluorocarbons, nonionic surfactants, propylene glycol, water and the like.
  • an active ingredient and excipient components such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate, anhydrous silicic acid and the like are mixed to form a powder, or if necessary, sucrose, Add a binder such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, a disintegrant such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium, and wet or dry granulate to form granules.
  • these powders and granules may be tableted as they are or after adding a lubricant such as magnesium stearate or talc.
  • granules or tablets should be coated with an enteric solvent base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate or methacrylic acid-methyl methacrylate polymer and coated with an enteric solvent preparation, or ethylcellulose, carnauba wax, hardened oil, etc. You can also.
  • an enteric solvent base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate or methacrylic acid-methyl methacrylate polymer
  • enteric solvent preparation or ethylcellulose, carnauba wax, hardened oil, etc.
  • active ingredients such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactose, lactic acid, sodium, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc. It can be dissolved in distilled water for injection together with an isotonic agent, filtered aseptically and filled into ampoules, or further lyophilized by adding mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin, etc. .
  • reticine, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like can be added to the active ingredient and emulsified in water to give an emulsion for injection.
  • the active ingredient is moistened with a suppository base material such as cacao butter, fatty acid tri, di- and monoglycerides, polyethylene glycol, etc., dissolved, poured into a mold and cooled, or the active ingredient is made of polyethylene. What is necessary is just to coat
  • the active ingredient is added to white petrolatum, beeswax, liquid paraffin, polyethylene glycol, etc., and if necessary, moistened and kneaded to make an ointment, or rosin, alkyl acrylate polymer After being kneaded with an adhesive such as polyalkyl, it is spread on a non-woven fabric such as polyalkyl to obtain a tape.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, and depending on conditions such as prevention of worsening / development of the disease to be treated and / or purpose of treatment, type of disease, patient weight and age, etc. It is possible to select appropriately according to the judgment.
  • the dose per day for an adult in oral administration is about 0.01 to 1000 mg (weight of active ingredient), and can be administered once or several times a day or every few days. it can.
  • daily dosages of 0.001 to 100 mg (active ingredient weight) are preferably administered continuously or intermittently to adults.
  • the medicament of the present invention can be prepared as a sustained-release preparation such as a delivery system encapsulated in implantable tablets and microcapsules, using a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Such materials can be readily prepared by those skilled in the art.
  • Liposome suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers.
  • Useful liposomes are prepared as a lipid composition comprising, but not limited to, phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanol (PEG-PE) through a filter of appropriate pore size so as to be of a size suitable for use. Purified by evaporation.
  • PEG-PE PEG-derivatized phosphatidylethanol
  • the medicament of the present invention can be included in the form of a kit as a pharmaceutical composition together with instructions for administration in containers and packs.
  • a kit When the pharmaceutical composition according to the present invention is supplied as a kit, different constituents of the pharmaceutical composition are packaged in separate containers and mixed immediately before use. The reason why the components are packaged separately in this way is to enable long-term storage without losing the function of the active component.
  • a sealed glass ampoule includes a buffer packaged under a neutral and non-reactive gas such as nitrogen gas.
  • Ampoules are composed of glass, polycarbonate, organic polymers such as polystyrene, ceramics, metals, or any other suitable material commonly used to hold reagents.
  • suitable containers include simple bottles made from similar materials such as ampoules, and packaging materials that are internally lined with foil such as aluminum or an alloy.
  • Other containers include test tubes, vials, flasks, bottles, syringes, or the like.
  • the container has a sterile access port such as a bottle having a stopper that can be penetrated by a hypodermic needle.
  • kits for use are attached to the kit.
  • Instructions for using the kit comprising the pharmaceutical composition are printed on paper or other material and / or floppy disk, CD-ROM, DVD-ROM, Zip disk, video tape, audio tape, etc. It may be supplied as an electrically or electromagnetically readable medium. Detailed instructions for use may be actually attached to the kit, or may be posted on a website designated by the manufacturer or distributor of the kit or notified by e-mail or the like.
  • the present invention relates to a medicament or medicament comprising the compound represented by the general formula (1) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, or an active ingredient thereof, or a solvate or hydrate thereof.
  • a therapeutic method is provided for treating a disease of interest by administering the composition to a patient.
  • the therapeutic method of the present invention includes a therapeutic method relating to a disease in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ develops in relation to the disease state or a mammal suffering from the disease.
  • “treatment” means to prevent or alleviate the progression and worsening of the disease state in a mammal that is likely to suffer from or suffers from the disease. Used to mean therapeutic treatment aimed at preventing or alleviating progression and worsening.
  • disease means any disease in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is involved in the pathology, and is not particularly limited.
  • insomnia sleep-related respiratory disorder , Central hypersomnia, circadian rhythm sleep disorder, sleep-related comorbidity, sleep-related movement disorder, etc., circadian rhythm cycle disorder sleep circadian rhythm sleep disorder, shift work sleep disorder Circadian rhythm disorder, including jet lag syndrome, advanced sleep phase syndrome and late sleep phase syndrome, include depression disorder or bipolar disorder, and in addition to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down syndrome Neurodegenerative diseases that occur, central neurodegenerative diseases caused by cerebrovascular disorders, cancers that do not specify any cancer type, and especially cancers derived from the pancreas such as pancreatic duct cancer, invasive pancreatic duct cancer, pancreas Secreting tumor, intraductal papillary mucinous neoplasm is a concept including mucinous cystic tumor, acinar cell carcinoma,
  • the subject of treatment is a “mammal”, which means any animal classified as a mammal, and is not particularly limited.
  • pet animals such as dogs, cats, rabbits, cows, pigs, It refers to livestock animals such as sheep and horses.
  • livestock animals such as sheep and horses.
  • Particularly preferred “mammals” are humans.
  • Example 1 4-((6-Methoxy-3-pyridinyl) methylene) -2- (5-fluoro-2-thienyl) -5 (4H) -oxazolone Since it is generally very difficult to introduce a fluoro group into the thiophene ring, the process shown in the following scheme 1 including many synthesis steps as compared to the synthesis method exemplified in the examples of Japanese Patent Application No. 2009-245477 is performed. As a result of trying to synthesize the compound represented by the formula (2), it was successfully produced. Note that the method for synthesizing the compound represented by the formula (2) is not limited to the process shown in Scheme 1.
  • ⁇ Third step> Compound 5 (100 mg, 0.68 mmol), thionyl chloride (3 ml) and formamide (50 ⁇ l) were added to an eggplant-shaped flask, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 100 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, thionyl chloride was removed under reduced pressure, and azeotroped with toluene twice to obtain 112 mg of Compound 6 quantitatively.
  • ⁇ Fifth step> 21.7 mg (0.107 mmol) of Compound 7, 200 ⁇ l of acetic anhydride and 65 ⁇ l of pyridine were added to an eggplant-shaped flask, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 100 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin-layer chromatography (toluene / diethyl ether 5/1) to obtain 14 mg (0.046 mmol, total yield 0.3%) of Compound 2. Obtained.
  • Example 2 4-((6-Methoxy-3-pyridinyl) methylene) -2- (5-chloro-2-thienyl) -5 (4H) -oxazolone Manufacture was performed also about the compound which introduce
  • Example 3 4-((6-Methoxy-3-pyridinyl) methylene) -2- (5-bromo-2-thienyl) -5 (4H) -oxazolone
  • the compound introduced with the bromo group represented by the formula (14) was also produced. Note that the method for synthesizing the compound into which the bromo group represented by the formula (14) is introduced is not limited to the process shown in Scheme 4.
  • the HPLC purity (254 nm absorption wavelength) of Compound 14 was 95.8%.
  • the peak observed as a result of measuring Compound 14 using a nuclear magnetic resonance apparatus AV-500 (500 MHz) manufactured by Burka is shown below.
  • the compound of formula (2) and the compounds of formula (11) and formula (14) were readily dissolved at final concentrations of 35 mM, 10 mM and 20 mM, respectively.
  • compounds having no halogen group introduced into the thiophene ring were dissolved by vigorous stirring at a final concentration of 10 mM. This shows that the compounds of formula (2), formula (11), and formula (14) have improved solubility compared to the prior art casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ selective inhibitor. I was able to. *
  • Casein Kinase 1 ⁇ and Casein Kinase 1 ⁇ Inhibitory Action of Oxazolone Derivatives Casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibitory activity of the compound is human recombinant casein kinase 1 ⁇ (INVITROGEN Cat No. PV3665) or human recombinant casein kinase 1 ⁇ (INVITROGEN Cat. No. PV3500) was used as an enzyme source, and Z′-LYTE Ser / Thr 11 Peptide (Catalog No. PV3671 from INVITROGEN) was used as a phosphorylated substrate.
  • the composition (final concentration) at the time of the assay activity measurement assay is as follows.
  • casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibitory compounds against various kinases can be examined using a Profiler Pro kit (manufactured by Caliper Life Sciences) according to the method of the attached document.
  • the compounds represented by the formulas (2), (11) and (14) were reacted with various kinases for 15 minutes so that the final concentration was 10 ⁇ M, 1 ⁇ M or 0.1 ⁇ M. After the reaction, the enzyme activity was examined.
  • the compound is an inhibitory compound with higher selectivity for casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ .
  • the compounds represented by the formulas (2), (11) and (14) have a weak inhibitory effect as compared with casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ by using the method of Profiler Pro kit (manufactured by Caliper Life Science).
  • Profiler Pro kit manufactured by Caliper Life Science
  • DYRK1A is known as a candidate kinase that phosphorylates tau protein and a kinase that controls circadian rhythm cycle.
  • the compound can be a more effective circadian rhythm disorder drug and neurodegenerative disease drug.
  • casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ -inhibiting compounds for treating circadian rhythm cycle disorders can be demonstrated by the following animal model. That is, rats are acclimated to light / dark (LD) conditions for 12 hours light period: 12 hours dark period for one week or longer. Immediately before the dark period, the compound represented by the formula (11) was mixed with a solubilizing agent and administered intraperitoneally at a dose of 60 mg / kg. In rats to which the compound represented by formula (11) was administered immediately after administration, a statistically significant decrease in behavioral amount and increase in non-REM sleep amount were observed compared to the compound-untreated rats.
  • LD light / dark
  • the compound represented by the formula (11) is a compound in which a halogen group or the like is not introduced into the thiophene ring ((4-((6- The medicinal effect was significantly improved compared to methoxy-3-pyridinyl) methylene) -2- (2-thienyl) -5 (4H) -oxazolone)). It has been shown that the compound represented by the formula (11) is effective for treating circadian rhythm cycle disorders.
  • the casein kinase 1 ⁇ inhibitory activity of the compound using tau as a substrate is determined by using human recombinant casein kinase 1 ⁇ (Carna Biosciences Cat No. 03-103) as an enzyme source and human recombinant tau (Sigma Aldrich Cat No. T0576). As a phosphorylated substrate.
  • the composition (final concentration) in the inhibition activity detection assay is as follows.
  • the compound and enzyme are reacted in advance for 15 minutes at room temperature, and then tau is added to perform phosphorylation for 2 hours.
  • Western blotting was performed using the reaction solution after phosphorylation, and phosphorylation of human recombinant tau transferred onto the PVDF membrane was performed using a chemiluminescence method (ECL Plus) using Phos-tag (Nard Cat No.
  • Typhoon (Amersham Biosciences, Model 9400) and Odyssey (LI-COR, Model 9120) were used to detect phosphorylation by chemiluminescence and total tau protein by infrared fluorescence, respectively.
  • the ratio of the signal intensity of phosphorylated tau to the signal intensity of the tau is determined and this is used as the phosphorylation rate of tau.
  • significant phosphorylation of the substrate was inhibited. I was able to observe. This indicates that the compounds represented by the formulas (2) and (11) may inhibit the pathological excess of tau phosphorylation in central neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease).
  • Inhibitory compounds are administered for a long time by feeding or drinking water using transgenic mice that overexpress mutant tau proteins that exhibit neurofibrillary tangles in the brain. It can be proved by pathological examination that the degree of synapse loss and nerve loss decreases compared to the non-administered group.
  • casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ -inhibiting compounds in pancreatic cancer can be demonstrated in the following animal models. Specifically, about 5 million cell lines of human pancreatic cancer are cultured in vitro, and then subcutaneously injected into the back of SCID mice. After 14 days, the inhibitory compound is mixed with a solubilizing agent (such as carboxymethylcellulose) and administered orally or intraperitoneally. Subcutaneous tumor size is observed daily. Further, on the 10th day after administration, the effectiveness of the inhibitor can be proved by removing the tumor subcutaneously and measuring the tumor weight.
  • solubilizing agent such as carboxymethylcellulose
  • casein kinase 1 ⁇ and casein kinase 1 ⁇ inhibitor of the present invention and a medicament containing the inhibitor as an active ingredient are used to treat and / or treat diseases in which the activation mechanism of casein kinase 1 ⁇ or casein kinase 1 ⁇ is related to the pathological condition. It greatly contributes to the development of medicines useful for prevention. Above all, it greatly contributes to the development of medicines useful for the treatment and / or prevention of circadian rhythm cycle disorders (including sleep disorders), central neurodegenerative diseases, and cancer.

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Abstract

　カゼインキナーゼ１δならびにカゼインキナーゼ１εに対する阻害活性を有する新規オキサゾロン誘導体を提供する。また、カゼインキナーゼ１δならびにカゼインキナーゼ１εを阻害することにより、該阻害剤はカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供する。とりわけ、該阻害剤は、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療のために有用な医薬を提供する。　一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、もしくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。 [式（１）中、Xはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）を表す]

Description

カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤
　本発明は、オキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤に関する。本発明は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素の活性化がその病態に関連している疾患の治療のための医薬に関する。カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化がその病態に関連している疾患のうち、とりわけ、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用なカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤を含む医薬に関する。
　カゼインキナーゼ１はセリンスレオニンキナーゼ（ある場合にはチロシン残基をもリン酸化する）に属し、哺乳類でのそのアイソフォーム（isoforms）として、α、β、γ１、γ２、γ３、δ及びεの７種が知られている。これらのアイソフォームは種々の異なる基質タンパク質をリン酸化し、そのタンパク質の機能を活性化したりあるいは不活性化したりあるいは安定化あるいは不安定化したりすることにより、種々の異なる生体の機能の調節に関与していることが知られている。哺乳類のカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εは、その構造として他のアイソフォームと類似したキナーゼドメインを有するが、Ｎ端末及びＣ端末ドメインにおいて他のアイソフォームと異なる。すなわち、Ｃ端末ドメインには複数の自己リン酸化部位があり自己酵素活性の調節に関与すると考えられている。また、キナーゼドメインには、核内移行に関与すると思われる配列（NLS: nuclear location signal）とキネシン様ドメイン（KHD：kinesin homology domain）が存在する。
　カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εが概日リズム周期障害に、またカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εが中枢神経変性疾患に、またカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εが癌に、それぞれ関与していることが知られており、それらの病態への関与の詳細は対応するカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対する基質タンパク質など相互作用する対象タンパク質とカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εとの相互作用の研究において知られる事となりつつある。具体的にカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εがリン酸化する基質タンパク質として、例示するならば、ピリオドタンパク質（Per）、タウタンパク質（tau）、ｐ５３、ベータカテニン（β-catenin）などをあげることができる。
　概日リズム発生中核装置（central generator of the circadian rhythm）としての中核体内時計（the core of the biological clock）は、およそ１０種のいわゆる時計遺伝子(clock genes)と呼ばれる遺伝子の相互作用ネットワークからなると今日では考えられている。これらの１０種の遺伝子グループのうち、Ｐｅｒ１，２，３（Period 1，2，3）及びＣｒｙ１，２（cryptochrome 1，2）及びＢｍａｌ１（brain and muscle ARNT-like 1）及びＣｌｏｃｋ（circadian locomotor output cycles kaput）は転写因子をコードし、また、ＣＫ１δ、εはこれらの転写因子をリン酸化するカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εをコードする。これらの時計遺伝子の機能的異常がヒトを含めた各種の動物の概日リズム表現型に影響を及ぼすことが知られている。この体内時計の分子機構は種を越えてよく保存されている為、ヒトでの概日リズム表現型の異常について時計遺伝子の研究をｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験でも行い得る有利性がある。Ｃｌｏｃｋは体内時計相互作用ネットワークのうち活性化信号を発する経路を司り、ＰｅｒやＣｒｙその他の下流標的遺伝子を活性化する。他方、調節性信号を発する経路を司るＰｅｒ及びＣｒｙはＣｌｏｃｋ活性を抑制するように働く。カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εはＰｅｒ及びＣｒｙをリン酸化することによりＰｅｒの細胞質内分解を促進する。また、これらのリン酸化の結果は、これら転写因子の核内移行及び核内での安定性の制御に関与する。このように、生体内における内在性の分子振動リズムが司られていると考えられている。哺乳類における中枢体内時計は視床叉上核(SCN：suprachiasmatic nucleus)にあるが、このＳＣＮ体内時計はＳＣＮ以外の中枢及び末梢組織の遺伝子発現体内時計と連動している。
　Ｐｅｒは、生体内における概日リズム調節タンパク質として知られている。ＰｅｒのｍＲＮＡ及びタンパク質レベルは概日リズムに応答して振動し、体内時計の制御に密接に関与する。例えばヒトＰｅｒ２リン酸化部位変異(S662G)を有する遺伝子疾患では、カゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるリン酸化の低下に伴い家族性睡眠相前進症候群(FASPS: familial advanced sleep phase syndrome)となることが知られており、これはＰｅｒが睡眠調節に重要な役割を果たすことを示している。Ｐｅｒの細胞内タンパク質量の変化はカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるリン酸化により制御されていることが知られている。すなわち、これらのキナーゼによりＰｅｒがリン酸化されると、著しくタンパク質の安定性が低下することが知られている。
　Xu, Y.等により、ヒトＰｅｒ２リン酸化部位変異(S662G)トランスジェニックマウスではヒトで認められるＦＡＳＰＳと同様な表現型が認められたとの報告が為されているが、同研究者らは更に、このトランスジェニックマウスとカゼインキナーゼ１δＷＴ（WT：wild type、野生型）及びカゼインキナーゼ１δ＋／－(heterozygous knockout)マウスとの交雑マウスによるカゼインキナーゼ１δ発現量の変化による影響を検討した結果、この表現型が影響を受け、野生型で認められた概日リズム表現型の異常が、＋／－マウスでは是正されたと報告し、Ｐｅｒ２のリン酸化状況とリン酸化に与かるカゼインキナーゼ１δの関与の重要性を示している（非特許文献５）。また、Badula, Loi等は、カゼインキナーゼ１ε阻害化合物4-[3-cyclohexyl-5-(4-fluoro-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-pyrimidin-2- ylamine (PF-670462)をラットに皮下投与することにより、概日リズムの位相を有意に遅延し得たと報告している（非特許文献４）。この如くＰｅｒのリン酸化の状況と概日リズムとが関係しており、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの阻害剤は、概日リズムを調整する新たな方法を提供する。概日リズムの位相をシフトさせ、あるいはリセットすることで様々な睡眠障害を含む概日リズム障害の治療に寄与することが期待できる。しかしなしながら、PF-670462をはじめとする従来の阻害剤は、副作用発現が懸念されるキナーゼ（例えばp38αなど）に対しても阻害作用を示すことから医薬品として完成には至っていない。
　従来技術における直接的な概日リズム障害の治療を目的とする医薬は殆ど知られておらず、また従来技術における睡眠障害治療薬としては、睡眠導入剤が開発され臨床において使用されている。一方、概日リズム性睡眠障害（交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群）などを改善する薬物の完成には至っていない。　またその他の睡眠障害（不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害）における概日リズムの位相をシフトさせ、あるいはリセットすることに基づく薬物治療についても完成には至っていない。
　以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと中枢神経変性疾患、特にアルツハイマー病との関連について述べる。
　アルツハイマー病病変部位におけるタウタンパク質の凝集は病態の重要なマーカーであることはよく知られている。且つこのタウタンパク質の過剰なリン酸化が凝集に重要な関与をしていることもよく知られている。そこで、このタウタンパク質をリン酸化する候補キナーゼとして当該病変部位に過剰に発現している酵素であるカゼインキナーゼ１ファミリーが考えられるため、そのうち、カゼインキナーゼ１δについてLi, Guibon等は、ＨＥＫ-２９３細胞発現系を用いた研究を行っている。その結果、まず、カゼインキナーゼ１δとタウタンパク質とはｉｎ　ｓｉｔｕで会合し直接カゼインキナーゼ１δがタウタンパク質をリン酸化すること、そして、カゼインキナーゼ１δの過剰発現により、タウタンパク質のｉｎ　ｖｉｔｒｏでリン酸化される部位と同じ部位のリン酸化が増加することなどを、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物3-[(2,3,6-trimethoxy phenyl) methylidenyl]　-indolin-2-one (IC261)を用いるなどして示している（非特許文献６）。他方、Hanger, Diane P.等は、アルツハイマー病患者の病変部位より得られた極めてリン酸化され凝集した、いわゆる不溶性タウ：ＰＨＦ－ｔａｕ(paired helical filaments-tau)及び正常ヒトのそれとのリン酸化部位を質量分析により比較を行い、アルツハイマー病患者の病変部位に特有のリン酸化部位を同定するとともに、そのリン酸化部位の特徴から、対象候補キナーゼとしてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β(glycogen synthase kinase 3β)とともにカゼインキナーゼ１δが病変発生過程に関与している可能性の高さを示唆している（非特許文献７）。
　以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと中枢神経変性疾患、特にアルツハイマー病との関連について更に述べる。
　アルツハイマー病においては、神経細胞に毒性を示すアミロイドベータ(amyloid-β: Aβ)の蓄積がその病変に関与すると考えられている。他方、同時にアルツハイマー病患者の病変部位にはカゼインキナーゼ１の発現が増加している事実が知られている。ＡβはＡＰＰ(amyloid precursor protein) がベータセクレターゼ（aspartyl protease β-secretase）及びガンマセクレターゼ（presenin-dependent protease γ-secretase）によって切断されて形成されると考えられているため、Flajolet, Marc等は、ｉｎ　ｓｉｌｉｃｏ解析によってこれらＡＰＰ、ベータセクレターゼ、ガンマセクレターゼのサブユニットの配列の中に存在すると考えられるカゼインキナーゼ１によって共通にリン酸化される部位を検討した。次に、これらの結果を参考にして、ＡＰＰを安定に発現しているＮ２Ａ細胞（N2A- APP695 cells）に対して常時安定に活性な(constitutively active)カゼインキナーゼ１εを過剰発現したところ、Ａβ４０及びＡβ４２の量が対照に比して、夫々約２倍と２．５倍となったと報告している。更に、この系に、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１を添加した際にＡβ４０及びＡβ４２の量が低下したとされ、更に、別の２種の非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物、ＣＫＩ－７及びＤ４４７６によっても同様の結果が得られたと報告をしている（非特許文献８）。
　これらの報告（非特許文献６、７及び８）は、アルツハイマー病の発症にカゼインキナーゼ１、特にカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εが関与しており、その酵素活性の阻害によりアルツハイマー病の治療が為される可能性を大きく示唆するものである。
　また、アルツハイマー病の原因遺伝子が存在すると想定される第２１染色体がダウン症患者の体細胞でトリソミー（３倍体）になっていることなどから、ダウン症は、アルツハイマー病の遺伝的背景あるいは発症の研究などのモデルになりうると考えられてきた。特に、両者に共通して見られる特定のタンパク質の異常蓄積は、その発症機序に関係する重要な病理学的、生化学的指標の一つであると考えられ研究されてきた。実際に、ダウン症患者では中年期（３５歳前後）以降にアルツハイマー様脳病変が多発することが知られている。これらの事実は、ダウン症を背景とする神経変性疾患に関しても、カゼインキナーゼ１、特にカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性の阻害により、ダウン症を背景とする神経変性疾患の治療が為される可能性を大きく示唆するものである。
　従来技術における直接的なタウタンパク質あるいはアミロイドベータの凝集阻害を作用点とするアルツハイマー病を含む中枢神経変性疾患の治療を目的とする医薬は全く知られておらず、また従来技術における本機序に基づく中枢神経変性疾患の進行を妨げる薬物治療についても完成には至っていない。
　以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと癌、特に膵癌との関連について述べる。
　カゼインキナーゼ１ファミリーは細胞内の様々な重要な生理活性の調整に与っており、そのリン酸化される基質タンパク質は多岐にわたっている。例えば、癌抑制因子ｐ５３及び癌遺伝子ｍｄｍ２は何れも癌化を制御する重要なタンパク質であり同時にカゼインキナーゼ１の基質でもある。これらのリン酸化の状況により細胞の癌化が亢進されると考えられているが、カゼインキナーゼ１のアイソフォームのうち、中でもカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるｐ５３のリン酸化、及びその結果としてのｐ５３とｍｄｍ２との相互作用の変化及びｐ５３の安定化と活性化などについて大いに注目されている。更には、カゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δが、細胞分裂の際の中心体、紡錘体形成の際に関与する調整タンパク質に関与する事実、あるいはＴＲＡＩＬ(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing factor)及びＦａｓを介するアポトーシスに関与することも知られている。
　ところで、膵管腺癌(PDACs: pancreatic ductal adenocarcinomas)は難治性癌とされるが、Brockschmidt, C.等は、ＰＤＡＣｓではカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δが強く発現していることを検討した。その結果に基づき、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１をヒト膵癌細胞株にｉｎ　ｖｉｔｒｏで添加したところその細胞増殖の抑制が認められた。また同様膵癌細胞株をマウスの皮下に移植し、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１を投与したところ、gemcitabine投与群と同じく有意な腫瘍細胞の増殖抑制効果が認められたと報告している（非特許文献９）。
　従来技術におけるカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δの阻害に基づく抗癌剤としての医薬は知られておらず、また特に従来技術における本機序に基づく難治性の膵癌の薬物治療についても完成には至っていない。
特表２００８－５１０７１２ 特表２００８－５１０７０４
Uwe Knippschild et al.,Cellular Signaling, 17, 675-689（2005） Takashi Ebisawa, J. Pharmacol. Sci., 103, 150-154 (2007) Caroline H. Ko et Jpseph S. Takahashi, Hu.Mol.Genetics, 15(2) R271-R277（2006） Lori Badura et al, J.Pharmacol. Exp.Therapy，322, 730-738（2007） Xu, Y． et al., Cell 128, 59-70（2007） Li, Guibin et al., J. Biol. Chem., 279(16), 15938-15945（2004) Hanger, Diane P. Et al., J. Biol. Chem., 282(32), 23645-23654 (2007) Flajolet, Marc et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 104(10), 4159-4164 (2007) Brockschmidt, C. et al.: Gut, 57, 799-809（2008) Mashhoon, Neda et al., J. Biol.Chem., 275(26), 20052-20060 (2000) Rena, Graham, et al., EMBO Rep., 5(1), 60-65, (2004) Godl, Klaus, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 100(26), 15434-15439（2003) Cozza, Giorgio et al., Bioorg. Medicinal Chem. Lett., 18(20), 5622-5675 (2008) Protein Data Bank［online］、＜URL：http：//www.rcsb.org/pdb/＞、ID番号； 2CMW（CK1gamma1）、2C47（CK1gamma2）、2CHL、2IZR、2IZS、2IZT、2IZU（CK1gamma3）、1CKI、1CKJ（CK1delta）
　　本発明は、オキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤の提供を目的とする。
　また、本発明は、本発明のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εの選択的阻害剤を医薬上の有効性成分として含む、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの生体内での機能を調節することにより、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患のうち、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。さらに、本発明は、上記医薬を用いた概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防方法を提供することを目的とする。
　さらに、本発明は、新規オキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物の提供を目的とする。
　これまで、カゼインキナーゼ１アイソフォームに対して非特異的なカゼインキナーゼ１阻害作用を有する研究用試薬としての化合物は知られており、その代表的な化合物を例としてあげるならば、ＩＣ２６１、Ｄ４４７６、ＳＢ２０３５８０などを示すことができる（非特許文献１０、１１及び１２）。これら化合物は未だ課題を解決するのに十分な性質を有していない。これら化合物は、当初単純にカゼインキナーゼ１選択的阻害作用を期待したのであって、そのアイソフォームとしてカゼインキナーゼ１δを対象とした。他方、カゼインキナーゼ１ε選択的阻害作用を期待した結果得られた化合物として、ＰＦ－６７０４６２があるが、この化合物とて他のキナーゼに対する阻害作用を有しており、偶然そのうち、カゼインキナーゼ１δに対する阻害作用をも有することが薬理学的に有意義であることに気付いたにすぎない（非特許文献４）。さらに同様にカゼインキナーゼ１ε選択的阻害作用を標榜する化合物が示されているものの、そのアイソフォーム阻害の選択性についての言及はあいまいである（特許文献１、２）。また、対象タンパク質の立体構造情報に基づいたモデルを構築した上での所謂バーチャルスクリーニングを実施した報告があるが、得られた化合物の作用はカゼインキナーゼ１δを対象とした阻害作用について述べているにとどまる（非特許文献１３）。すなわち、これまで、本発明者らの如く、カゼインキナーゼ１に選択性の高い阻害作用であって、かつ、そのアイソフォーム阻害の選択性についてはカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εの選択的阻害作用を有することが治療的に有意義であることに着目して、目的とする化合物を探索するために鋭意検討を行った事実は知られていない。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εのリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物を見出す目的で、カゼインキナーゼ１δを含めその他の類似タンパク質の立体構造情報に基づいた複合体モデルを構築した上で、市販化合物データベースに対してコンセンサススコアを導入したＤＯＣＫ４を用いたバーチャルスクリーニングを実施し（カゼインキナーゼ１δの立体構造情報については、Protein Data Bankヘの登録がなされるなど既に知られている（非特許文献１４））、化合物の絞り込みを行った。これらの化合物を購入、若しくは新規に合成して、実際に生物活性のスクリーニングを実施した。
　その結果、下記の一般式（１）で表される化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εのリン酸化能に対する阻害作用を有することを見出した。さらに、該化合物はこれまでに知られていない程度に選択性の高い阻害作用を有することを見出した。よって該化合物が上記の疾患の治療のための医薬の有効成分として有用であることを明らかにした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明は、カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対する阻害作用を有する一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの溶媒和物もしくは水和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式（１）中、Xはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）を表す］
　さらに、本発明は、上記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δおよびカゼインキナーゼ１ε阻害剤である。
　また、本発明は、上記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬である。また本発明は、上記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物若もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防のための医薬である。
　さらに、本発明は、上記医薬を患者に投与することを含む、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患の治療方法である。
　本発明の化合物は、カゼインキナーゼ１δならびにカゼインキナーゼ１ε活性を阻害することができる。その結果、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患を治癒せしめることができる。
　本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療のために用いることができる。
　本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、従来のカゼインキナーゼ１阻害活性を有する化合物と比較して、よりカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対して高い選択性を有している。その結果、本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療に対して、既存化合物と比較してより臨床的な有効性が期待できると同時に、既存化合物と比較してより高い安全性が期待できる。
　本発明の好ましい態様は、一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの溶媒和物もしくは水和物である。該化合物は、カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対する阻害作用を有する。
　一般式（１）で表される化合物は、本発明において新規に合成されたものである。さらに、一般式（１）で表される化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε活性の阻害活性を有することは、本発明により初めて開示される。本発明の一般式（１）で表される新規オキサゾロン誘導体は、後述の実施例で示す化学的合成方法を用いて製造することができる。
　本発明に係るカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１ε阻害剤及び医薬の有効成分として含まれる一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）も含まれる。また、鏡像異性体についても、存在する場合には、本発明の範囲に含まれる。
　一般式（１）で示される化合物及びその塩並びに水和物としては、限定はしないが、例えば次のものが挙げられる。
４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－フルオロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、
４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－クロロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、
４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、
４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－ヨード－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物。
　さらに、本発明の他の好ましい態様によれば、一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δおよびカゼインキナーゼ１ε阻害剤が提供される。また、本発明のさらなる好ましい態様によれば、該化合物を薬理学的に有効な成分として含有する、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化がその病態に関連している疾患、とりわけ概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療のための医薬が提供される。
　本発明におけるカゼインキナーゼ１δとは、“カゼインキナーゼ１デルタ”、Casein Kinase １ delta”、”Casein kinase １ isoform delta”、CK1（-）delta”、”CK1ｄ”、”HCKID”、”Casein Kinase １ δ”、”Casein kinase 1 isoform δ”、”CK1（-）δ”などの類縁名あるいは別名で称されることもあり、National Center for Biotechnology Information （NCBI）が公開しているNCBI Reference Sequences (RefSeq)のデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。
　ここで、「実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質」とは、上記RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列と約６０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，最も好ましくは約９９％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
　あるいは、RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列中の１又は数個（好ましくは、１～３０個程度、より好ましくは１～１０個程度、さらに好ましくは１～５個）のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
　本発明におけるカゼインキナーゼ1εとは、“カゼインキナーゼ１イプシロン”、Casein Kinase １ epsilon”、”Casein kinase １ isoform epsilon”、”CK1（-）epsilon”、”CK1e”、”HCKIE”、”Casein Kinase １ ε”、”Casein kinase 1 isoform ε”、”CK1（-）ε” などの類縁名あるいは別名で称されることもあり、National Center for Biotechnology Information （NCBI）が公開しているNCBI Reference Sequences (RefSeq)のデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。
　ここで、「実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質」とは、上記RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列と約６０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，最も好ましくは約９９％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
　あるいは、RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列中の１又は数個（好ましくは、１～３０個程度、より好ましくは１～１０個程度、さらに好ましくは１～５個）のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
　カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連している疾患としては、限定はしないが、例えば、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、神経変性疾患、癌などが挙げられる。
　本明細書において概日リズム周期障害とは、限定はしないが、気分障害及び睡眠障害を含み、その睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群から成るグループから選択される疾患を含む。かつ睡眠障害が、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害からなるグループから選択される疾患を含む。さらに、上記記載の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、抑うつ障害が大うつ病性障害であり、また、気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、双極性障害が双極Ｉ型障害及び双極ＩＩ型障害から成るグループから選択される疾患を含む。更には、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害やその他の原因による睡眠障害などが挙げられる。
　本明細書において不眠症としては、ストレス等による精神生理性不眠、内科的疾患による不眠などが挙げられる。睡眠関連呼吸障害としては、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠関連低換気・低酸素血症候群などが上げられる。中枢性過眠症としてはナルコレプシー、特発性過眠症、反復性過眠症などが上げられる。概日リズム性睡眠障害としては、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群などが上げられる。睡眠時随伴症としては、睡眠時遊行症、レム睡眠行動障害などが上げられる。睡眠関連運動障害としてはむずむず脚症候群、周期性四肢運動障害等が上げられる。
　本明細書において神経変性疾患としては、限定はしないが、例えば、中枢性神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、神経の物理的損傷（脳挫傷等の脳組織損傷、頭部外傷等により生じる神経損傷）に起因する神経変性、虚血若しくは虚血再灌流後における神経損傷（脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、クモ膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症による外発作／大脳虚血等により生じる神経損傷）神経変性などが上げられる。
　本明細書において膵臓から発生した癌としては、限定はしないが例えば、膵管癌及び浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌などが挙げられる。
　本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（１）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ－ ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
　さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（１）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
　本発明の医薬は、有効成分である一般式（１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と１又は２以上の製剤用添加物、薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連している疾患の治療及び／又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。それら疾患のうち、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。
　医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
　医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、或いは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
　経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸－ メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、或いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
　注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０ 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
　直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。
　皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。
　本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１～１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１～１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
　本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
　本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
　キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
　また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からなるキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
　さらに、本発明は、本発明の一般式（１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物の有効成分を含む医薬又は医薬組成物を患者に投与することで対象の疾患を治療する、治療方法を提供する。
　本発明の治療方法には、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連して発症する疾患又は疾病に罹患した哺乳動物の該疾患に関する治療方法が含まれる。
　ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする治療的処置の意味として使用される。
　また、「疾患」とは、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害などを含み、概日リズム周期障害の睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群を含み概日リズム周期障害の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害を含むのであって、加えて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、脳血管障害に起因する中枢神経変性疾患、更に、癌種を特定しない癌全般、及び特に膵臓由来の癌として、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌等を含む概念である。
　治療の対象は、「哺乳動物」であり、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
　次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
〔実施例１〕４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－フルオロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　チオフェン環にフルオロ基を導入することは一般には非常に困難であるため、特願２００９－２４５４７７の実施例に例示した合成方法と比較して多くの合成段階を含む以下のスキーム１に示す工程で、式（２）で示される化合物の合成を試みた結果、製造することに成功した。なお、式（２）で示される化合物の合成方法は、スキーム１に示す工程に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　＜第一工程＞　三口フラスコに５－ニトロ－２－チオフェンカルボニトリル３．０ｇ（化合物３、１９．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム５．６６ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）、テトラフェニルフォスフォニウムブロミド０．８２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、スロホラン７０ｍｌ、二塩化フタロイル２．８１ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、内温１８０℃で２時間過熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水３００ｍｌを加え、ジエチルエーテル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍｌで２回、水２００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフ（ペンタン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製を行い、化合物４を１５０ｍｇ得た。
　＜第二工程＞　ナス型フラスコに化合物４　１３８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、２時間外温１００℃で加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えｐＨ＝１にし、ジクロロメタン３０ｍｌで２回抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、化合物５を１１０ｍｇ得た。
　＜第三工程＞　ナス型フラスコに化合物５　１００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル３ｍｌ、ホルムアミド５０μｌを加え、２時間外温１００℃で加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、塩化チオニルを減圧除去しさらにトルエンで２回共沸させ、化合物６を定量的に１１２ｍｇ得た。
　＜第四工程＞　ナス型フラスコにグリシン５１ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、６Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌを加え氷冷下攪拌し、化合物６のジエチルエーテル溶液５ｍｌを加え、３時間室温で攪拌した。反応終了後氷冷し、水１０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えｐＨ＝１にし、ジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出した。有機層を集め飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、化合物７を２４ｍｇ得た。
　＜第五工程＞　ナス型フラスコに化合物７　２１．７ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、無水酢酸２００μｌ、ピリジン６５μｌを加え、１時間外温１００℃で加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し分取薄層クロマトグラフ（トルエン／ジエチルエーテル＝５／１）で精製し、化合物２を１４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ、総収率０．３％）得た。
MALDI-TOFF MS 計算値 C14H9FN2O3S,304.03,実測値,304.23
なお、化合物２を合成するための工程中、第一工程でのチオフェン環へのフルオロ基導入が極めて困難であり総収率および純度は低いものであった。その結果、最終生成物である化合物２の純度が低く確度が高いとは言えないが、ブルカ社製核磁気共鳴装置AV-500(500MHz)を用いてDMSO-d6に化合物２を溶解することにより観測されたピークについて以下に示す。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ) 8.73(s,1H),8.19(d,1H),7.72(m,1H),7.36(d,1H),7.26(m,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H)
　上述のスキーム１に示した方法で、式（２）で示される化合物を合成することができたが、生成物の純度が低いことが問題であった。
　そこで、他の合成方法も検討した結果、以下に示すスキーム２の方法により、生成物の総収率及び純度を著しく改善することに成功した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　＜第一工程＞　三口フラスコに５－フルオロチオフェンカルボン酸１．００ｇ（純度９５％，５．９１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）、ベンゼン１０ｍｌを加え、２時間バス温１０５℃で加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。別途用意した三口フラスコにグリシン６２１．０ｍｇ（８．２７ｍｍｏｌ）、０，５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、１時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、析出した固形物を濾取し、冷水３０ｍｌで洗浄した。固形物中の水をアセトンで共沸除去した後、室温で減圧乾燥し化合物９を４３２．３ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ，３６．０％）淡黄色固体で得た。生成物のＨＰＬＣ分析において溶離時間９．０４分、純度は９０％であった。
　＜第二工程＞　三口フラスコに化合物９を１００ｍｇ（純度９０．０％，０．４４ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカルボアルデヒド８０．９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、無水酢酸１０２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン１００μｌ（１．２４ｍｍｏｌ）、を加え、１５分オイルバス１００度で加熱攪拌した。反応終了後４℃で冷却し、析出した固形物をエタノール５ｍｌに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物２を４０．１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，２９．５％）黄色固体で得た。
化合物２のＨＰＬＣ純度（２５４nm吸収波長）は９８．７％であった。化合物２をHPLC/ESI-LIT-TOF MS装置（NanoFrontier LD）を用いて測定した結果、m/z = 355.0, 356.0 [M + CH4O-H]- が確認された。また、化合物２をブルカ社製核磁気共鳴装置AV-500(500MHz)を用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δppm (500MHｚ): 4.02 (s, 3H), 6.63 (dd, 1H, JHH = 8.4 Hz, JHF = 1.4 Hz), 6.86 (d, 1H, JHH = 8.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, JHH = 8.4 Hz, JHF = 4.1 Hz), 8.60 (dd, 1H, JHH = 8.8 Hz, JHH = 2.3 Hz), 8.67 (d, 1H, JHH = 2.3 Hz)
13C-NMR (CDCl3) δppm (125MHｚ): 53.9, 110.0, 110.1, 111.8, 117.4, 117.5, 123.5, 127.6, 130.6, 130.6, 131.7, 140.9, 152.1, 158.2, 165.3, 166.5, 169.4, 171.8
今回得られた化合物２はＨＰＬＣ純度９８．７%、質量分析およびＮＭＲスペクトルパターンからも、化合物２の生成が支持される。
　上述のように、スキーム２の合成方法を用いることにより、スキーム１の場合と比較して、総工程数を５から３に削減できたことに加え、総収率は約７倍、最終生成物である化合物２の純度も著しく改善することができた。これらのことから、化合物の安定供給への可能性も拡がったと考えられる。
〔実施例２〕４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－クロロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（２）で示されるフルオロ基を導入した化合物とともに、式（１１）で示されるクロロ基を導入した化合物についても製造を実施した。なお、式（１１）で示されるクロロ基を導入した化合物の合成方法は、スキーム３に示す工程に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　＜第一工程＞　三口フラスコに５－クロロチオフェンカルボン酸１．００ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）、ベンゼン１０ｍｌを加え、２時間バス温１０５℃で加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去し、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。
　別途用意した三口フラスコにグリシン３２３．２ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、１時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、析出した固形物を濾取し、冷水３０ｍｌで洗浄した。固形物を室温で減圧乾燥し化合物１３を３８６．２ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ，５３％）淡黄色固体で得た。生成物のＨＰＬＣ分析において溶離時間１０．０６分、純度は９９．５％以上であった。
　＜第二工程＞　三口フラスコに化合物１３を１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカルボアルデヒド７３．９ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、無水酢酸１０２μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン４８μｌ（０．５９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン１ｍｌを加え、１５分オイルバス１００度で加熱攪拌した。反応終了後４℃で冷却し、析出した固形物をエタノール５ｍｌに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物１１を１０．１ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ，６．０％）黄色固体で得た。
　化合物１１のＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ吸収波長）は９９．５％であった。化合物１１をHPLC/ESI-LIT-TOF MS 装置（NanoFrontier LD）を用いて測定した結果、m/z = 351.0, 352.0 [M + CH4O-H]- が確認された。また、化合物１１をブルカ社製核磁気共鳴装置AV-500（500MHz）を用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δppm (500MHｚ): 4.02 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, JHH = 8.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, JHH = 4.1 Hz), 8.62 (dd, 1H, JHH = 8.7 Hz, JHH = 2.4 Hz), 8.67 (d, 1H, JHH = 2.4 Hz)
13C-NMR (CDCl3) δppm (125MHｚ): 54.0, 111.8, 123.6, 126.7,126.9, 128.0, 128.1, 131.7, 132.2, 140.9, 152.2, 157.7, 165.4, 166.5
今回得られた化合物１１はＨＰＬＣ純度９９．５％以上、質量分析およびＮＭＲスペクトルパターンからも、化合物２の生成が支持される。
〔実施例３〕４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（２）で示されるフルオロ基を導入した化合物とともに、式（１４）で示されるブロモ基を導入した化合物についても製造を実施した。なお、式（１４）で示されるブロモ基を導入した化合物の合成方法は、スキーム４に示す工程に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　＜第一工程＞　三口フラスコに５－ブロモチオフェンカルボン酸１．００g(４．８３mmol)、塩化チオニル５ml（６８．９mmol）、ベンゼン４mlを加え、２時間バス温１０５℃で加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。
別途用意した三口フラスコにグリシン４１２．９mg(５．８０mmol)、６Ｎ水酸化ナトリウム５mlを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、１時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸１mlを加え、析出した固形物を濾取し、冷水３０mlで洗浄した。固形物中の水をアセトンで共沸除去した後、室温で減圧乾燥し化合物１６を４９２．６mg(０．１９mmol,　３９．０％)淡黄色固体で得た。生成物のＨＰＬＣ分析において溶離時間１０．３９分、純度は９９．７％であった。
　＜第二工程＞　三口フラスコに化合物１６を２４２．７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカルボアルデヒド１３８．１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、無水酢酸１ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン３５０μｌ（１．２４ｍｍｏｌ）、を加え、１５分オイルバス１００度で加熱攪拌した。反応終了後４℃で冷却し、析出した固形物をエタノール５ｍｌに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物１４を３２．２ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ，１０．０％）黄色固体で得た。
　化合物１４のＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ吸収波長）は９５．８％であった。化合物１４をHPLC/ESI-LIT-TOF MS装置（NanoFrontier LD）を用いて測定した結果、m/z = m/z = 396.9, 397.9 [M + CH4O-H]- が確認された。また、化合物１４をブルカ社製核磁気共鳴装置AV-500(500MHz)を用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。
1H-NMR(CDCl3)δppm (500MHｚ): 4.02 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, JHH = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, JHH = 4.0 Hz), 7.60 (d, 1H, JHH = 4.0 Hz), 8.63 (dd, 1H, JHH = 8.8 Hz, JHH = 2.4 Hz), 8.67 (d, 1H, JHH = 2.4 Hz)
13C-NMR (CDCl3) δppm (125MHｚ): 54.0, 111.8, 121.5, 123.6, 128.2, 129.9, 131.7, 131.7, 132.8, 140.9, 152.2, 157.6, 165.4, 166.5
　今回得られた化合物１４はＨＰＬＣ純度９５．８％、質量分析およびＮＭＲスペクトルパターンからも、化合物１４の生成が支持される。
　式（２）に示される化合物及び式（１１）、式（１４）、に示される化合物と、式（２）のチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物（４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン）のＤＭＳＯ溶液に対する溶解性を比較した。式（２）の化合物及び式（１１）、式（１４）の化合物は、それぞれ最終濃度３５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭにおいて容易に溶解した。　一方、チオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物では最終濃度１０ｍＭにおいては激しく撹拌することで溶解した。このことにより、式（２）及び式（１１）、式（１４）の化合物が、従来技術のカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１ε選択的阻害剤と比較して溶解性が向上していることを示すことができた。　
〔実験例〕
１．オキサゾロン誘導体のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害作用
　当該化合物のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害活性は、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ１δ(INVITROGEN社Cat No.PV3665)もしくは、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ１ε (INVITROGEN社Cat No.PV3500) を酵素源として使用し、Z’-LYTE Ser/Thr 11 Peptide(INVITROGEN社Cat No.PV3671)をリン酸化基質として測定した。阻害活性測定アッセイ時の組成（最終濃度）は下記の通りである。
カゼインキナーゼ１δのアッセイ
　カゼインキナーゼ１δ　３．０μｇ／ｍｌ、あるいは１．０μｇ／ｍｌ、当該化合物　０．３μｇ／ｍｌ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　１．０μＭ、ＡＴＰ　２０μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）　５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ－３５　０．０１％、ＤＭＳＯ　０．５％　
カゼインキナーゼ１εのアッセイ
　カゼインキナーゼ１ε　０．５μｇ／ｍｌ、当該化合物０．３μｇ／ｍｌ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　１．０μＭ、ＡＴＰ　２０μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）　５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ－３５　０．０１％、ＤＭＳＯ　０．５％
　あらかじめ当該化合物と酵素を１５分間室温で反応させたのち、２時間後の残存するリン酸化活性を、Z’-LYTE Kinase Assay Kit-Ser/Thr 11 Peptide(INVITROGEN社Cat No.PV3670)を用いて測定した。
　化合物を添加しない場合のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε酵素のリン酸化活性に対する、当該化合物による阻害率を算出した。その結果、上記に示すスキーム１により得られた式（２）の化合物は純度が低かったが、上述の条件下でカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ1εに対して有意な阻害活性が認められた。スキーム２により得られた高純度の式（２）の化合物、及び式（１１）、式（１４）で示される化合物は、表１に示す通り、カゼインキナーゼ１δ、カゼインキナーゼ1εに対して高い酵素阻害活性がみられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の各種キナーゼに対する阻害特異性は、Profiler Pro kit（キャリパーライフサイエンス社製）を用い、添付書類の方法に従って調べることができる。式（２）、（１１）ならびに（１４）で示される化合物を、１０μＭ、１μＭ, あるいは０．１μＭが最終濃度となるように各種キナーゼと１５分間反応させた。反応後酵素活性を検討した。その結果、酵素阻害による細胞増殖抑制等の副作用発現が懸念される各種キナーゼ (MAPKAPK2, AurA, PKCζ, RSK1, PRAK,　Erk1, PKD2, CHK1, ABL, FYN, LYN, CHK2, MET, LCK, SRC, GSK3β, Erk2, PKA, AKT2, INSR, 　p38α, AKT1, MSK1, PKCβ2, ROCK2, CDK2, MST2, PKG1α, PAK2, IGF1R, FGFR1, MARK1,　CAMK2δ, PIM2, BTK, c-TAK1, CAMK4, AMPK, FLT3, HGK, VEGFR2, KDR, c-RAF, p70S6K, IRAK4,　SGK1, SYK)　に対する有意な阻害活性が認められなかった。当該化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対してより選択性の高い阻害化合物であることを示すことができた。
　一方、式（２）、（１１）ならびに（１４）で示される化合物は、Profiler Pro kit（キャリパーライフサイエンス社製）の方法を用いることで、カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εと比べ阻害効果は弱いものの、Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A （DYRK1A）に対して化合物濃度１μＭを添加することで、酵素活性をそれぞれ ６５％、７８％、８５％阻害することを見出した。DYRK1Aは、カゼインキナーゼ１δと同様、タウタンパク質をリン酸化する候補キナーゼならびに概日リズム周期を制御するキナーゼとして知られている。カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εとDYRK1Aをそれぞれ阻害することで、当該化合物はより効果的な概日リズム周期障害治療薬、神経変性疾患治療薬となりうる。
２．本発明の化合物の有効性について
　カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の概日リズム周期障害治療に対する有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ラットを、１２時間明期：１２時間暗期の明暗（light／dark: LD）条件に１週間以上馴化させる。暗期直前に式（１１）で示される化合物を、溶解補助剤と混合し、６０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔投与した。投与直後より式（１１）で示される化合物を投与したラットでは、化合物未処置ラットと比較して、統計的有意な行動量の低下およびノンレム睡眠量の増加が観察された。一方、式（２）のチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物（（４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン））についても同様の試験をおこなった。その結果、有意な行動量の低下およびノンレム睡眠量の増加が観察されたが、式（１１）で示される化合物はチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物（（４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン））よりもより飛躍的に薬効が向上した。式（１１）で示される化合物は概日リズム周期障害治療に対して有効であることを示している。
　当該化合物のタウを基質とするカゼインキナーゼ１δ阻害活性は、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ１δ(Carna Biosciences 社 Cat No. 03-103)を酵素源として使用し、ヒトリコンビナントタウ(シグマアルドリッチ社 Cat No. T0576)をリン酸化基質として調べることができる。阻害活性検出アッセイ時の組成（最終濃度）は下記のとおりである。
　カゼインキナーゼ１δ　２５μｇ／ｍｌ、タウ　１０μｇ／ｍｌ、当該化合物（２５μＭ　～１μＭ）、ＡＴＰ　２００μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）　５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ－３５　０．０１％、Ｎａ３ＶＯ４　２００μＭ、ＤＭＳＯ　０．２５％　
　あらかじめ当該化合物と酵素を１５分間室温で反応させたのち、タウを加えて２時間リン酸化反応を行う。リン酸化反応後の反応液を用いてウエスタンブロットをおこない、ＰＶＤＦ膜上に転写したヒトリコンビナントタウのリン酸化をPhos-tag (ナード社 Cat No. BTL-104)を用いて化学発光法(ECL Plus、GEヘルスケア社 Cat No. RPN2132)により検出する。リン酸化反応検出後のPVDF膜は、Phos-tagのプロトコルにしたがって脱プローブをおこなったのち、抗体反応により全タウ蛋白質量を検出することができる。
　一次抗体として抗タウ抗体(DAKO Cytomation社、Cat No. A0024)と反応させたのち、IR Dye 680LT標識ヤギ抗ウサギ二次抗体(LI-COR社、Cat No. 926-68021)との反応をおこない、赤外蛍光を検出して全タウ蛋白質のシグナルとする。
　化学発光によるリン酸化反応検出と、赤外蛍光による全タウ蛋白質の検出には、それぞれTyphoon (アマシャムバイオサイエンス社、モデル9400)とOdyssey (LI-COR社、モデル9120)を使用し、全タウ蛋白質のシグナル強度に対するリン酸化タウのシグナル強度の比を求めてこれをタウのリン酸化率とする。
　このリン酸化率を、当該化合物の非添加反応液と添加反応液で比較した結果、式（２）、（１１）で示される化合物を添加した反応液において、基質のリン酸化に有意な阻害を観察することができた。式（２）、（１１）で示される化合物が中枢神経変性疾患（アルツハイマー病など）における病的な過剰なタウのリン酸化を阻害する可能性があることを示している。
　カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の中枢神経変性疾患の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。神経原線維変化を呈する変異タウタンパク質を脳内に過剰に発現するトランスジェニックマウスを用いて、阻害化合物を混餌あるいは飲水により長期投与する。非投与群と比較してシナプス消失，神経脱落が起こる程度が減少することを病理学的に検討することにより証明することができる。
　カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の膵癌の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ヒト膵臓癌の細胞株をｉｎ　ｖｉｔｒｏで約５００万個培養したのち、ＳＣＩＤマウスの背面に皮下注射する。１４日後より、阻害化合物を、溶解補助剤（カルボキシメチルセルロースなど）と混合し、経口あるいは腹腔投与する。皮下の腫瘍サイズを経日的に観察する。さらに投与後１０日目に、皮下より腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測することで阻害剤の有効性を証明することができる。
　本発明のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤及び該阻害剤を有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬の開発に大きく貢献するものである。なかんずく、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用な医薬の開発に大きく貢献するものである。

Claims (11)

  1. 　下記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式（１）中、Xはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）を表す］
  2. 　一般式（１）で表される化合物が、
    ４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－フルオロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン、
    ４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－クロロ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン、
    ４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－ブロモ－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン、
    ４－（（６－メトキシ－３－ピリジニル）メチレン）－２－（５－ヨード－２－チエニル）－５（４Ｈ）－オキサゾロン、
    のいずれかである、請求項１に記載のオキサゾロン誘導体。
  3. 　請求項１又は２に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  4. 　請求項１又は２に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分とする、カゼインキナーゼ１δあるいは１εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患の治療のための医薬組成物。
  5. 前記疾患が睡眠障害を含む概日リズム周期障害である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記疾患が神経変性疾患である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 前記疾患が癌である、請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 　請求項１又は２に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物を投与することにより、カゼインキナーゼ１δあるいは１εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患を治療する方法。
  9. 　前記疾患が睡眠障害を含む概日リズム周期障害である、請求項８に記載の方法。
  10. 　前記疾患が神経変性疾患である、請求項８に記載の方法。
  11. 　前記疾患が癌である、請求項８に記載の方法。
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