JP5431319B2

JP5431319B2 - ６−シクロアミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよびこれらの誘導体、これらの調製および治療上の用途

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Publication number: JP5431319B2
Application number: JP2010516539A
Authority: JP
Inventors: ビユルニエ，フイリツプ; チエン，ユーリン; コート−デ−コンブ，シルバン; リ，アドリアン−タク; ピユエク，フレデリク
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2028-07-18
Also published as: US20100152157A1; CA2693116A1; US9108971B2; KR20100041771A; EA201070161A1; WO2009037394A3; EP2178879B1; EP2178879A2; EA016376B1; AU2008300449A1; CN101784552A; AR069272A1; NZ582683A; ES2429765T3; US8455491B2; WO2009037394A2; JP2010533686A; FR2918986A1; BRPI0814510A2; CO6290690A2

Description

本発明は、６−シクロアミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、これらを調製する方法、ならびにカゼインキナーゼ１εおよびまたはカゼインキナーゼ１δが関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療上の使用に関する。

本発明の１つの主題は、一般式（Ｉ）に相当する化合物である

［式中、
−Ｒ_２は、ハロゲン原子、ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキルオキシ基および−ＣＮ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し、
−Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し、
−Ｂは、Ｒ_ｂ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し、
−Ｌは、Ｒ_ｃ基もしくはＲ_ｄ基で場合によって置換されている窒素原子またはＲ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２つのＲ_ｅ２基で置換されている炭素原子を表し、
ＡおよびＢの炭素原子は１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは
２つのＲ_ａ基は一緒になってＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る
ものと定義され；
−Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基およびベンジル基から選択される基を表し；
−Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を場合によって含む環状モノアミンを表し、前記環状モノアミンはフッ素原子、ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびヒドロキシル基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており；
−２つのＲ_ｅ２基は、これらを有している炭素原子と共に、酸素原子を場合によって含む環状モノアミンを形成し、前記環状モノアミンは１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基もしくは、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。］
の塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物。

式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称性炭素原子を含む。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の部分を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は、本発明の部分を形成する。塩は、好都合には、薬剤として許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製するおよび単離するために有用な他の酸の塩も本発明の部分を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち１つまたは複数の水の分子または溶媒との会合または化合の形態でも存在し得る。かかる水和物および溶媒和物も本発明の部分を形成する。

本発明の場合は、以下の定義が当てはまる：
−Ｃ_ｔ−ｚは、ｔおよびｚが１から７の値を取り得て、ｔからｚ個の炭素原子を含有し得る炭素ベースの鎖、例えばＣ_１−７は１から７個の炭素原子を含有している炭素ベースの鎖であり；
−アルキルは、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基；例えば、Ｃ_１−７アルキル基は１から７個の炭素原子から成る直鎖または分枝鎖の炭素ベースの鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを表し；
−アルキレンは、直鎖または分枝鎖の、飽和で二価のアルキル基、例えばＣ_１−６アルキレン基は１から６個の炭素原子から成る直鎖または分枝鎖で二価の炭素ベースの鎖、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；
−シクロアルキルは、環状アルキル基、例えばＣ_３−７シクロアルキル基は３から７個の炭素原子から成る環状炭素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し；
−ヒドロキシルは、−ＯＨ基；
−−ＣＮは、ニトリル基；
−環状モノアミンは、飽和の環状または多環式炭素ベースの鎖、場合によって架橋されているまたは縮合しており、１個の窒素原子を含み；
酸素原子を場合によって含む環状モノアミンを構成しているＮ、Ａ、ＬおよびＢによって形成されている化合物の例としては、特にアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、ホモピペリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザオキソビシクロヘプタンおよびアザオキソビシクロオクタンを挙げることができ；
−環状ジアミンは、飽和の環状または多環式炭素ベースの鎖、場合によって架橋されているまたは縮合しており、２個の窒素原子を含み；
酸素原子を場合によって含む環状ジアミンを構成しているＮ、Ａ、ＬおよびＢによって形成されている化合物の例としては、特にピペラジン、ホモピペラジン、ジアザシクロオクタン、ジアザシクロノナン、ジアザシクロデカン、ジアザシクロウンデカン、オクタヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロジアゼピン、オクタヒドロピロロピロール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロナフチリジン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロノナン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジアザスピロノナン、ジアザスピロデカン、ジアザスピロウンデカンおよびオキサジアザスピロウンデカンを挙げることができ；
−ヒドロキシアルキルは、１つの水素原子がヒドロキシル基で置換されているアルキル基；
−アルキルオキシは、−Ｏ−アルキル基；
−アルキルチオは、−Ｓ−アルキル基；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
−フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−アリールは、６−１０個の間の炭素原子を含有している単環または二環の芳香族基。アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１の化合物群はＲ_２が１つまたは複数のハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基またはＣ_１−６フルオロアルキルで場合によって置換されているフェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第２の化合物群はＲ_２が１つまたは複数のフッ素または塩素原子またはメチルまたはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第３の化合物群はＲ_２がフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義された通りである化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第４の化合物群はＲ_７およびＲ_８が、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ_２、Ａ、ＬおよびＢは上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第５の化合物群は、
−Ａが、１つまたは２つのＲ_ａ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｒ_ｂ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｌが、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で場合によって置換されている窒素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ａおよびＲ_ｃが、一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが、一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ｄが、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基またはベンジル基から選択される置換基を表し；
−Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６フルオロアルキル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第６の化合物群は、−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、１つまたは複数のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシ（メチル）ブチル、フルオロメチル、フルオロエチルまたはベンジル基により場合によって置換されているピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロヘプチルまたはヘキサヒドロピロロピロリル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第７の化合物群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（ベンジル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルまたは３−フルオロメチルピペラジン−１−イル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第８の化合物群は；−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、１つまたは複数のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシ（メチル）ブチル、フルオロエチルまたはベンジル基により場合によって置換されているピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、ジザビシクロヘプチルまたはヘキサヒドロピロロピロリル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第９の化合物群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イルまたは５−（ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１０の化合物群は、
−Ａが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｌが、２つのＲ_ｅ２基で置換されている炭素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子が、１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６アルキル基を表し；
−２つのＲ_ｅ２基が、これらを有している炭素原子と共に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基またはモルホリン基を形成し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１１の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンは、ジアザスピロウンデシルまたはオキサジアザスピロウンデシル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１２の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基または１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表し；
−Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１３の化合物群は、
−Ａが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｌが、Ｒ_ｅ１およびＲ_ｄ基で置換されている炭素原子を表し；
−Ｒ_ｄが、水素原子を表し；
−Ｒ_ｅ１が、−ＮＲ_４Ｒ_５基または環状モノアミンを表し；
−Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基もしくはＣ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を表し：
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が、上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１４の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、ピロリジン基で置換されているピロリジンまたはピペリジン基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１５の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、（Ｒ，Ｓ）−３−［ピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル基または４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が、上記で定義された通りである
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１６の化合物群は、
−Ｒ_２が、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルまたは３−フルオロメチルピペラジン−１−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立に水素原子またはメチル基を表す
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１７の化合物群は、
−Ｒ_２が、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イルまたは５−（ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立に水素原子またはメチル基を表す
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１８の化合物群は、
−Ｒ_２が、４−フルオロフェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−３−イルまたは１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が水素原子を表す
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１９の化合物群は、
−Ｒ_２が、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、（Ｒ，Ｓ）−３−［ピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イルまたは４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が水素原子を表す
化合物によって構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内では、特に次の化合物を挙げることができる：
２−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；２−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛（５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル｝−エタノール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（＋／−）−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール；
（＋／−）−６−（３−フルオロメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。

本発明の主題は、式（Ｉ）の本発明の化合物を調製する方法でもある。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は下記のスキーム１に記載されている一般的方法によって調製され得る。

一般に、スキーム１に例示されている通り、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（Ｉ）の６−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りであり、Ｘ_６がハロゲンなどの脱離基を表す一般式（ＩＩａ）の（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体からＡ、ＬおよびＢが上記で定義された一般式（ＩＩｂ）のアミンを用いる処理によって調製され得る。この反応は試薬をペンタノールまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で加熱することによって行われ得る。

Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（Ｉ）の６−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＩＩＩａ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体およびＲ_２が上記で定義された通りである一般式（ＩＩＩｂ）の２−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）エタン−１−オン誘導体の間の縮合によっても調製され得る。この反応は、試薬を脂肪族アルコール例えばエタノールまたはブタノールなどの極性溶媒中で加熱することによって行われ得る。

Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（Ｉ）の６−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、あるいはＡ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＩＶａ）の２−ブロモ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＲ_２が上記で定義された通りであり、Ｍがトリアルキルスタンニル基、最も一般的にはトリブチルスタンニル基またはジヒドロキシボリルもしくはジアルキルオキシボリル基、最も一般的には４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を表す一般式（ＩＶｂ）のアリール誘導体の間のＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉの条件による金属によって触媒されるカップリングによっても調製され得る。

Ｓｔｉｌｌｅ法によるカップリングは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはヨウ化銅などの触媒の存在下においてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で加熱することによって行われる。

Ｓｕｚｕｋｉ法によるカップリングは、例えば［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒および炭酸セシウムなどの鉱物塩基の存在下において、ジオキサンおよび水などの溶媒混合物中で加熱することによって行われる。

最後に、一般式（Ｉ）の６−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（Ｖ）の６−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体から２段階で調製され得る。

したがって、一般式（Ｖ）の６−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体のピリダジンおよびアルキルクロロホルメート誘導体、例えばエチルクロロホルメートとの反応は、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＶＩ）の誘導体に導く。一般式（ＶＩ）の誘導体は、次いでトルエンなどの溶媒中でオルト−クロラニルを使用して酸化され、一般式（Ｉ）の６−アミノ（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を与える。

ある種の事例においては、Ｎ、Ｌ、ＡおよびＢによって形成されているアミンが第２の第二級または第三級アミンを含む一般式（Ｉ）の６−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、それぞれ対応する第一級または第二級アミンから当業者にとって慣習的な方法によるアルキル化または還元アミノ化によって調製され得る。

前駆体の合成

Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８およびＸ_６が上記で定義された通りである一般式（ＩＩａ）の３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りであり、Ｘ_６が脱離基を表す一般式（ＶＩＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体およびＲ_２が上記で定義された通りである一般式（ＩＩＩｂ）の２−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）エタン−１−オン誘導体の間の縮合によって調製され得る。

この反応は、試薬を脂肪族アルコールなどの極性溶媒、例えばエタノールまたはブタノール中で加熱することによって行い得る。

Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８およびＸ_６が上記で定義された通りである一般式（ＩＩａ）の３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＶＩＩＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体から２段階ででも調製され得る。

したがって、一般式（ＶＩＩＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体のピリダジンおよびアルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートとの反応は、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＩＸ）の誘導体をもたらす。一般式（ＩＸ）の誘導体は、次いでトルエンなどの溶媒中のオルト−クロラニルを使用して酸化されて一般式（ＩＩａ）の３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を与える。

Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＩＩＩａ）のピリダジンのまたは一般式（Ｖ）の６−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の調製は、文献独国特許第２７３７５４２号明細書および独国特許第３５４２６６１号明細書に記載されている方法によって、または別法として当業者に周知の類似の方法によって行われ得る。

Ｒ_７、Ｒ_８、Ａ、ＬおよびＢが上記で定義された通りである一般式（ＩＶａ）の２−ブロモ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（Ｘ）の３−アミノ−６−ハロピリダジン誘導体から５つの段階で調製され得る。

したがって、一般式（Ｘ）の３−アミノ−６−ハロピリダジン誘導体の、２−ブロモ酢酸エチルなどの２−ブロモ酢酸アルキルを使用し、エタノールなどの極性溶媒中で加熱することによるアルキル化は、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである式（ＸＩ）のヒドロブロミドをもたらす。後者は、トルエンなどの非プロトン性溶媒中のオキシ臭化リンの存在下における加熱によって、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＸＩＩ）の６−ハロ−２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を与えるように環化される。

前記誘導体は、次いでＡ、ＬおよびＢが上記で定義された通りである一般式（ＩＩｂ）のアミンを加熱することによって処理され、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般構造（ＸＩＩＩ）の６−アミノ−２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを与える。

この誘導体は、ピリダジンおよびクロロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチルを用いて処理され、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記で定義された通りである一般式（ＸＩＶ）の誘導体を与える。最後に、一般式（ＸＩＶ）の誘導体は、オルト−クロラニルを用いてトルエンなどの溶媒中で酸化され、一般式（ＩＶａ）の６−アミノ（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を与える。

先の文中において、「脱離基」という用語は、不均等開裂による結合の切断によって電子対の離脱を伴ってすぐに分子から開裂され得る基を意味するものとする。こうしてこの基は、例えば置換反応において別の基で簡単に置き換えられ得る。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメチル、トシル、トリフレート、アセチルなどの活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびまたこれらの調製のための参考文献は「ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３版、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６頁に与えられている。

保護基
上記で定義された一般式（Ｉ）または（ＩＩＩａ）の化合物についておよびＮ−Ａ−Ｌ−Ｂ基が第一級または第二級アミン官能基を含む場合には、この官能基は、合成の間中は、保護基、例えばベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニルで場合によって保護され得る。

上記で定義された一般構造（Ｉ）の生成物は、記載されている方法によって、当業者に知られている通常の条件による最終的な保護基の脱保護のさらなる段階の後で得られる。

以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を例示する。例として挙げられた化合物の番号は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性をそれぞれ例示している本明細書の以後の表１に与えられている番号のことである。

（化合物番号３０）：６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階１．１．エチル４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート

クロロギ酸エチル２．９０ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）を６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ：２４４０８１−７０−７）３．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）およびピリダジン４．４０ｍｌ（６０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍｌ中溶液に１０℃において３０分間で滴加する。媒体を１０℃においてさらに１時間撹拌し、その後３時間撹拌を続ける。次いでこれを氷冷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。

有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛けて、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．２／２／９８）の混合物で溶離を行い、次の段階で使用するのに足る純度の生成物を含有しているオレンジ色がかった発泡体２．３ｇを得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．９（２ｍ，１Ｈ）；５．０−４．８（２ｍ，およそ２Ｈ）；４．３５（ｍ，＞２Ｈ）；１．３５（ｍ，＞３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．２．６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

前の段階において得た生成物２．３０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌ中に溶解させて、トルエン中の溶液中のオルト−クロラニル１．６６ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）を加える。

反応媒体を周囲温度において３０分間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。

有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．２／２／９８）の混合物で溶離を行い、白色固体１．０ｇを得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．３５（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．３．６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．９０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）および５−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール１．７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のペンタノール１５ｍｌ中混合物を密封管中で１５０℃において１８時間加熱する。反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、水相を酢酸エチルで洗浄する。次いで水相を水酸化ナトリウム水溶液を使用して塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．２／２／９８）の混合物で溶離を行い、無定形の白色発泡体の形態の固体１．２ｇを得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．６０（ｄ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，５Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．７（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号２６）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム２．３ｇ（３６ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌ中混合物を、水分５０％を含有しているパラジウム木炭（１０％）の存在下で２時間還流させる。

反応媒体を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させて水で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、メタノールおよびジクロロメタン（１０／９０）の混合物で溶離を行い、白色固体０．６０ｇを得る。
融点：１３０−１３５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．７５（ｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｄｄ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．８−３．１（ｍ，４Ｈ）；２．７（広幅シグナル）ｐｐｍ。

（化合物番号１２）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階３．１．６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イルアミン１３．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン２３．２ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のエタノール１３０ｍｌ中混合物を、１６時間還流させる。溶媒を減圧下において蒸発除去し、残留物をクロロホルムで溶解させ、希薄なアンモニア水で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた茶色の固体をアセトン中で磨砕して、ろ過および乾燥後に１９．２ｇのベージュ色粉末を得る。
融点：１７２−１７４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．００（擬似ｄｄ，１Ｈ）；７．１５（擬似ｔ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ

段階３．２．エチル４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート

クロロギ酸エチル７．８ｍｌ（８２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン９．００ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）およびピリダジン１１．９ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１６０ｍｌ中懸濁液に１０℃で滴加する。媒体を１０℃でさらに１時間撹拌し、次いで３時間撹拌させる。次いでこれを氷冷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。数回水で洗浄後、有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮する。次いで黒色残留物をジクロロメタン中で可溶化し、獣炭の存在下で撹拌し、ブフナーロートを通すろ過および減圧下においての溶媒の蒸発後に濃い茶色の固体を得る。生成物を中性アルミナカラム上でクロマトグロフに掛け、ジクロロメタンおよび石油エーテル（８０／２０）の混合物で溶離を行い、ジエチルエーテルからの結晶化および乾燥の後にベージュ色の粉末１１．５ｇを得る。
融点：１５９−１６１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｑ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階３．３６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

エチル４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート１１．５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３００ｍｌおよびクロロホルム約５０ｍｌ中に溶解させる。次いで激しく撹拌しながらオルト−クロラニル７．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。
反応媒体を周囲温度において１時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液中に注ぐ。生成物をジクロロメタンで抽出する。
有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。得られた黒色固体をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．２／２／９８）の混合物で溶離を行い、ベージュ色粉末６．０ｇを得る。
融点：２７６−２７８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．４０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｐｔ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階３．４．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン０．２９ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のペンタノール４ｍｌ中の混合物を、１８０℃（３００Ｗ）において６時間マイクロウエーブ加熱する。
反応媒体を塩酸の１Ｎ水溶液中に注ぎ、水相を酢酸エチルで洗浄する。次いで水相をアンモニア水を使用して塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。得られた茶色の固体をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．３／３／９７）の混合物で溶離を行い、白色固体０．３９ｇを得る。
融点：２２２−２２４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．５０（ｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｐｔ，２Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，５Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号１９）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階４．１．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミン

１−ベンジルピペラジン４８．９ｇ（２７８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−クロロピリダジン１２．０ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）を１６０℃で１時間加熱する。得られた茶色のオイルを重炭酸ナトリウムの水溶液５００ｍｌ中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、次いで減圧濃縮する。得られたオイルをジエチルエーテル中で磨砕し、ろ過および乾燥後に２０．５ｇの固体が単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４５−７．６５（ｍ，６Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；５．５（未分割の広幅なピーク，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

段階４．２．１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリダジン−４−イルエタノン

アルゴン下の無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の４−メチルピリダジン１．８８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）およびエチル４−フルオロベンゾエート３．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のナトリウムヘキサメチルジシラザンの２Ｍ溶液２０．０ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、温度を周囲温度まで戻らせ、その間に反応媒体が徐々に沈降するのが観察される。１時間後、混合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してオレンジ色がかった赤色の固体を得る。後者を数ｍｌのイソプロピルアルコールを含有しているジイソプロピルエーテル８０ｍｌ中の還流下において磨砕し、次いで０℃に冷却後のろ過によって固体が単離される。こうして乾燥後に薄い黄色の粉末３．３５ｇが単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄｄ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階４．３．２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリダジン−４−イルエタノン

酢酸ナトリウム０．７０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を、酢酸２０ｍｌ中の１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリダジン−４−イルエタノン１．０２ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで酢酸数ｍｌ中の溶液中の臭素０．２６ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を滴加する（わずかな発熱）。３０分後に周囲温度において、反応媒体を冷却し水６０ｍｌを加える。生成物をジエチルエーテルで抽出する。冷却された有機相を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。この溶液（約５０ｍｌ）は、そのままで合成の残りの部分において迅速に使用する。

段階４．４．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

前に得た２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリダジン−４−イルエタノンのエーテル溶液（約５０ｍｌ）を、注意しながら、６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミン１．３０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）のブタノール５０ｍｌ中溶液に加える。ジエチルエーテルを蒸留によって分離し、混合物を還流下において１時間を超えて撹拌する。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、この溶液を減圧濃縮する。得られた茶色のオイルを３Ｎの塩酸水溶液に溶解させ、この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、アンモニア水で塩基性化する。生成物は最終的にクロロホルムで抽出し、有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。茶色の発泡体１．６ｇが得られ、この発泡体をシリカゲル上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．７／７／９３）の混合物で溶離を行い、黄色がかった固体０．６ｇを得る。
融点：１９８−２０１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．５５（ｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，６Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号１）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム０．８１ｇ（１３ｍｍｏｌ）およびメタノール６０ｍｌ中の水分５０％を含有しているパラジウム木炭（１０％）０．５ｇの混合物を還流下において１５分間撹拌する。
次いで溶媒を減圧下において蒸留によって除去し、得られた残留物を３Ｎの塩酸溶液に溶解させ、この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、アンモニア水で塩基性化する。生成物を最後にジクロロメタンで抽出し、有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。黄色がかった固体０．２７ｇが得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（１／１０／９０）の混合物で溶離を行い、黄色がかった固体０．１５ｇを得る。
後者は、アセトニトリル２５ｍｌから還流下において再結晶化され、融解するまでこれにブタノールを加える。
ろ過および乾燥後、固体０．１１ｇが最終的に単離される。
融点：２４０−２４６℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．６０（ｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｓｌ，１Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号１１）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン０．６６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のペンタノール６ｍｌ中混合物を密封管中で１３０℃において１０時間加熱する。
溶媒を減圧下において蒸発除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解させて有機相を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（２／４／９６）の混合物で溶離を行い、ジイソプロピルエーテルからの結晶化および乾燥後にベージュ色固体０．２５ｇを得る。
融点：１７２−１７４℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．３０（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（擬似ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号２）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルピペラジン０．３２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のペンタノール４ｍｌ中混合物を密封管中で１３０℃において３２時間加熱する。
溶媒を減圧下において蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解させて有機相を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（２／４／９６）の混合物で溶離を行い、ジイソプロピルエーテルからの結晶化および乾燥後にベージュ色固体０．２４ｇを得る。
融点：１６２−１６４℃
［α］_Ｄ＝−７．９°（ｃ＝０．４４，ＭｅＯＨ）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．３５（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（擬似ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；２．６５−３．０５（ｍ，５Ｈ）；１．００（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号６）：２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−イル｝エタノール

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルピペラジン０．４２５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のペンタノール４ｍｌ中混合物を密封管中で１３０℃において３２時間加熱する。
溶媒を減圧下において蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させて有機相を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（２／４／９６）の混合物で溶離を行い、ジイソプロピルエーテルからの結晶化および乾燥後にベージュ色固体０．２９ｇを得る。
融点：２００−２０２℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．３５（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（擬似ｔ，２Ｈ）；４．４５（ｔ，１Ｈ）；３．４−３．６（ｍ，６Ｈ）；２．３５−２．６５（ｍ，＞６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号８）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルピペラジン二塩酸塩０．４４１ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７５ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド４ｍｌ中混合物を８５℃において１時間マイクロウエーブで加熱する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．５／５／９５）の混合物で溶離を行い、アセトニトリルからの結晶化および乾燥後に茶色の粉末０．１７ｇを得る。
融点：１７７−１７９℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．６０（ｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（擬似ｔ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；２．８５−２．７５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号９）：２−フェニル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階１０．１．エチル４−［６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート

クロロギ酸エチル２６．２ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２５．２ｇ（１０９ｍｍｏｌ）およびピリダジン３９．８ｍｌ（５４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５５０ｍｌ中溶液に８℃において３０分間で滴加する。媒体を１０℃においてさらに１時間撹拌し、次いでさらに１時間撹拌を続ける。媒体を８℃まで冷却し、次いでピリダジン１４．９ｍｌ（２７３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル１３．１ｍｌ（１３７ｍｍｏｌ）を１５分間で加える。反応物を周囲温度まで戻らせてさらに１時間撹拌する。溶媒を減圧下において蒸発除去し、残留物を酢酸エチル１ｌに溶解させる。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下において蒸発除去する。生成物を天然アルミナカラム上でクロマトグラフに掛けて、クロロホルムおよびシクロヘキサン（６／４）の混合物で溶離を行い、オレンジがかった固体３５ｇを得て、これをジエチルエーテル２５０ｍｌから結晶化させてベージュ色の固体３０．１ｇを得る。
融点：１２６−１３１℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；５．１（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１０．２．６−クロロ−２−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

エチル４−［６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート２２．３ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム４５０ｍｌに溶解させ、オルト−クロラニル１５．１ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応媒体を周囲温度において３０分間撹拌し、次いで２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。生成物をクロロホルムで抽出する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。濃いベージュ色の残留物をイソプロパノール８０ｍｌおよびジイソプロピルエーテル６０ｍｌの混合物から熱い状態で結晶化させて、冷却、ろ過単離、乾燥後ベージュ色の粉末１２．８ｇを得る。
融点：２００−２０７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階１０．３．２−フェニル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン０．３８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のペンタノール６ｍｌ中混合物を密封管中で１５０℃において２日間加熱する。混合物を冷却し、１Ｎの塩酸水溶液中に注ぐ。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウムの水溶液を使用して塩基性化する。生成物をジクロロメタンで最終的に抽出し、有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮する。茶色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフに掛け、アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（０．４／４／９６）の混合物で溶離を行い、０．５０ｇの固体を得る。
後者はジエチルエーテル３０ｍｌから再結晶化させる。ろ過および乾燥後に０．２９ｇの白色固体が最終的に単離される。
融点：１５４−１５６℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．３５（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号１８）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

酢酸０．１５ｍｌおよび（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン０．３２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を反応器中でメタノール３ｍｌ中の２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−４−イル）−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に加える。次いでテトラヒドロフラン中のナトリウムシアノボロヒドリドの１Ｍ溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加える。１５分間撹拌後、混合物を５０℃において２時間加熱する。冷却後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を疎水性カートリッジ上でろ過し、次いで減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛けて生成物０．０６４ｇを得る。後者をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、乾燥後に薄黄色の結晶０．０５３ｇを得る。
融点：２０６−２０９℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（擬似ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．７０（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；０．４５（ｍ，２Ｈ）；０．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号３６）：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ビリダジン

段階１２．１．６−アミノ−３−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウムブロミド

６−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２５．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）の熱エタノール２３０ｍｌ中混合物をブロモ酢酸エチル３４．０ｇ（２０６ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間還流後、混合物を冷却して結晶をろ別する。
乾燥後に生成物３６．６ｇを単離する。
減圧下における溶媒の蒸発およびエタノールからの再結晶化によってさらなる７．１ｇが単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：９．８（広幅シグナル，１Ｈ）；９．４（広幅シグナル，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１２．２．２−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび２，６−ジプロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−アミノ−３−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウムブロミド２０ｇ（６５ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン６３ｇのトルエン５０ｍｌ中混合物を１６０℃において３時間加熱する。次いで混合物を氷（３００ｍｌ）上に注ぐ。撹拌後、固体をろ別し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中のメタノール０から１０％の混合物で溶離を行う。こうして２つの生成物の混合物８．０５ｇが得られ、さらなる改変を行うことなく合成の残りの部分のために使用される。

段階１２．３．２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

前の段階において得られた混合物１．４２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）および４−ピロリジン−１−イルピペリジン２．４２ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のブタノール１５ｍｌ中混合物を密封管中で１８０℃において５時間マイクロウエーブ加熱する。次いで溶媒を減圧下における蒸発によって除去し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに掛け、溶離をジクロロメタン中のメタノール０から１０％の混合物で行う。こうして生成物１．５８ｇを単離する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６（ｄ＋ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階１２．４．エチル４−［２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート

クロロギ酸エチル１．３ｇ（１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５ｍｌ中の２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．６８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびピリダジン１．９２ｇ（２４ｍｍｏｌ）の混合物にアイスバス中で冷却しながら５分間で滴加する。混合物を周囲温度において１時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、続いて溶液を重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカゲルの添加後に減圧濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルカラムに装填し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、溶離をジクロロメタン中のメタノール０から１０％の混合物を用いて行う。こうして合成の残りの部分のために十分に純粋な生成物１．９３ｇが単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ）；６．８（ｍ，２Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．５（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１２．５．２−ブロモ−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

オルト−クロラニル０．１０１ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍｌ中溶液を、エチル４−［２−ブロモ−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボキシレート０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム４ｍｌ中混合物に加える。混合物を周囲温度において１時間撹拌し、次いでジクロロメタン４０ｍｌで希釈する。溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相に硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカゲルの添加後に減圧濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルカラムに装填し、生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製し、溶離をジクロロメタン中のメタノール０から１０％の混合物で行う。こうして生成物０．０８０ｇが単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．９５（ｄ，１Ｈ）；９．２９（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階１２．６．２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．０９０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム０．０１４ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルフルオロフェニルボロン酸０．０４３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）ならびにジオキサン２ｍｌ中の炭酸セシウムの２Ｍ水溶液の混合物をマイクロウエーブオーブン中で１２０℃において２０分間加熱する。次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液１ｍｌおよび酢酸エチル４ｍｌを管内に注入する。撹拌後、有機相をシリンジを用いて取り出し、硫酸ナトリウムカートリッジに移す。溶液を直接シリカゲルカラムに注入してクロマトグラフに掛け、溶離はジクロロメタン中のメタノール０から１０％の混合物で行う。こうして生成物０．０３７ｇが単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．６（ｍ，１Ｈ）；９．２（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，２Ｈ）；１．９（ｍ，４Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

次の表１は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を例示している。

この表において
−「ｍ．ｐ．℃」欄は、生成物の摂氏温度による融点である。「Ｎ．Ｄ．」は、融点が決定されていないことを意味する。
−「ＬＣ−ＭＳまたは（ＭＳ）」欄は、正ＥＳＩモードのＡｇｉｌｅｎｔＬＣ−ＭＳＤＴｒａｐ機で実施したＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）またはＡｕｔｏｓｐｅｃＭ機（ＥＢＥ）でＤＣＩ−ＮＨ_３技法を使用して実施したＭＳ（質量分析）による分析を示す。
−「ＣＨ_３」は、メチルを意味する。

生物学的実施例
カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の、能力は、米国特許第２００５／０１３１０１２号明細書に記載されている手順によって評価され得る。

ＣＫ１ε阻害剤のスクリーニングのためのＡＴＰ−^３３Ｐのフィルタープレートアッセイ：

酵素カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）によるカゼインのリン酸化の阻害についての化合物の効果は、インビトロのＡＴＰ−^３３Ｐのろ過を用いるカゼインアッセイを使用して測定される。
カゼインキナーゼ１ε（０．５８ｍｇ／ｍｌ）は、当業者に周知の方法によって行われる発酵および精製方法によって得られ、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）（ヒトＣＫ１ε）からも得ることができる。
化合物はＩＣ_５０値、すなわち化合物に酵素活性を５０％阻害する能力がある濃度、または別法として１０μモルの濃度における阻害のパーセンテージを生じるように５つの異なる濃度で試験される。

「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎプレートを１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度の本発明による化合物の溶液５μＬを様々なウェルに入れることによって準備する。これらの様々な濃度の本発明による化合物の溶液は、試験緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＤＴＴおよび１ｍＭＥＧＴＡ）中に、ＤＭＳＯ中の濃度１０ｍＭの原液を希釈することによって調製される。次に、脱リン酸化カゼイン５μＬを加えて０．２μｇ／μＬの最終濃度に、ＣＫ１ε２０μｌを加えて３ｎｇ／μｌの最終濃度に、およびＡＴＰ−^３３Ｐ２０μｌを加えて０．０２μＣｉ／μｌの最終濃度に（冷ＡＴＰと混合されている）（最終１０μＭ−約２×１０^６ＣＰＭ／ウェル）する。最終の１ウェルあたりの全試験容積は５０μｌに等しい。
上述の「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスし、次いで周囲温度で２時間インキュベートする。２時間後、試験緩衝液中で調製されたＡＴＰ（２ｍＭ）の氷冷溶液６５μｌを加えることによって反応を停止させる。
次いで反応混合物１００μｌを、「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートから氷冷の１００％ＴＣＡ２５μｌで予備含浸されたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレート中に移す。
ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかに撹拌し、タンパク質を沈殿させるために周囲温度において少なくとも３０分間放置する。
３０分後に、フィルタープレートを順次２０％ＴＣＡ２×１５０μｌ、１０％ＴＣＡ２×１５０μｌおよび５％ＴＣＡ２×１５０μｌで洗浄およびろ過する（１プレート当り合計６回の洗浄／１ウェル当り９００μｌ）。
プレートを周囲温度で一晩放置して乾燥させる。次に、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液を１ウェル当り４０μｌ加え、プレートを漏れのないように閉じる。次いでそれぞれのウェルから放出される放射をＰａｃｋａｒｄ（登録商標）ＴｏｐｃｏｕｎｔＮＸＴシンチレーションカウンター中で２分間測定し、ここでＣＰＭ／ウェルの値が測定される。
基質（カゼイン）をリン酸化する酵素の能力の阻害パーセンテージは、試験される化合物のそれぞれの濃度について測定される。パーセンテージで表されたこれらの阻害データは対照と比較してそれぞれの化合物についてのＩＣ_５０値を計算するために使用される。

動力学研究はこの試験系においてＡＴＰに関するＫ_Ｍ値が２１μＭであると決定した。

下の表２は、本発明によるいくつかの化合物についてカゼインキナーゼ１εのリン酸化の阻害に関するＩＣ_５０値を示している。

これらの条件下において、本発明の最も活性な化合物は１ｎＭ−２μＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１εの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。
カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、「Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット」（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）、商品番号ＰＶ３６７０）の助けを借りてＦＲＥＴ（「蛍光共鳴エネルギー移動（ＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅＲｅｓｏｎａｎｃｅＥｎｅｒｇｙＴｒａｎｓｆｅｒ）」蛍光試験をメーカーの指示に従って使用して評価され得る。

使用されたカゼインキナーゼ１は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得る（ヒトＣＫ１εＰＶ３５００およびヒトＣＫ１δＰＶ３６６５）。

両末端においてフルオロフォアドナー基（クマリン）およびフルオロフォア受容体基（蛍光）で標識されてＦＲＥＴ系を構成しているペプチド基質はＡＴＰの存在下においてカゼインキナーゼ１εまたはδによって増加する濃度の本発明の化合物の存在下においてリン酸化される。混合物は、ペプチド基質を特異的に切断して大きな蛍光発光比を有する２つの蛍光性断片を形成する、部位特異的プロテアーゼを用いて処理される。
したがって、観察される蛍光はカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δによるペプチド基質のリン酸化を阻害する本発明の生成物の能力に関連している。

本発明の化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液から出発してカゼインキナーゼ１εのためには５０ｍＭＨＥＰＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭＭｇＣｌを含有し、カゼインキナーゼ１δのためにはＴｒｉｚｍａＢａｓｅ（５０ｍＭ）、ｐＨ８．０、およびＮａＮ_３（０．０１％最終）で補完された緩衝液中に希釈されて、いろいろな濃度で溶解されている。
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手されたペプチド基質ＳＥＲ／ＴＨＲ１１のリン酸化は、２μＭの最終濃度において行われる。ＡＴＰ濃度はＫ_Ｍの４倍であり、この値はカゼインキナーゼ１εについては２μＭであり、カゼインキナーゼ１δについては４μＭである。
放出された蛍光は４４５および５２０ｎｍの波長で測定される（４００ｎｍにおいて励起）。

下の表３は、本発明によるいくつかの化合物についてのカゼインキナーゼ１δのリン酸化の阻害に関するＩＣ_５０値を示している。

これらの条件の下では、最も活性な本発明の化合物は１ｎＭ−２μＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１δの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。

したがって、本発明による化合物はカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δ酵素に対して阻害活性を有することが分かる。

概日性細胞アッセイのための実験手順書
Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞の培養物は、この培養物を３−４日毎に（約１０−２０％の集密）１５０ｃｍ^２の脱気されたポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）上で分割し、増殖培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ＃１６０００−０４４）；および５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−ＣＩ）］中で３７℃および５％ＣＯ_２下に保持することにより準備した。

Ｒａｔ−１線維芽細胞培養物（上記の通り３０−５０％の集密）から得られた細胞を安定な形質移入のためのゼオシン耐性の選択マーカーを含有するベクターおよびｍＰｅｒ−１プロモーターによって制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子で同時形質移入した。２４から４８時間後、培養物を９６ウェルのプレート上で分割し、５０−１００μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）で補完された増殖培地中に１０−１４日間維持した。ゼオシン耐性の安定な形質移入体をレポーターの発現に関して１００μＭのルセルフィン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））を増殖培地に添加し、ルシフェラーゼ活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）でアッセイすることによって評価した。ゼオシン耐性およびｍＰｅｒ１によって制御されるルシフェラーゼ活性の両方を発現するＲａｔ−１細胞のクローンは５０％のウマ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］を用いて血清ショック同期させ、概日性レポーターの活性を評価した。Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１線維芽細胞のＰ２Ｃ４クローンが化合物を試験するために選択される。

上記の手順書によって得た４０−５０％集密のＭｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウェルの不透明組織培養プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）上に蒔いた。培養物は１００μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃４５−０４３０）で補完された増殖培地中に１００％の集密に到達するまで維持した（４８−７２時間）。次いで培養物を同期培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）；１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）；５０％ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１６０５０−１２２）］１００μｌを用いて３７℃および５％ＣＯ_２下において２時間同期させた。同期後、培養物をＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）１００μｌを用いて周囲温度において１０分間リンスした。リンス後、培地をＣＯ_２非依存性培地［ＣＯ_２（Ｇｉｂｃｏ＃１８０４５−０８８）；２ｍＭＬ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃２５−００５−Ｃ１）；１００Ｕ．Ｉ．／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）；１００μＭルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ１６０３）］３００μｌで置き換えた。概日性への影響について試験された本発明の化合物は、ＤＭＳＯ中に０．３％（最終濃度）のＣＯ_２非依存性培地に加えた。この培養物は直ちにＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１８５）で漏れのないように閉じてルシフェラーゼ活性測定に移った。同期後、試験プレートを３７℃において組織培養インキュベーター（ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＭｏｄｅｌ＃３９１４）中に保持した。インビボのルシフェラーゼ活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）で相対的発光を測定することによって推定した。

周期分析は、数日間にわたって相対的な発光の最小値の間の間隔を決定することによってまたはフーリエ変換によって行った。２つの方法が、概日周期の範囲について実際上同一の周期推定値を生じた。パワーは、周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度で提示されるＣＥδ（ｔ＋１時間）で報告される。データは、双曲線を試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数としての周期（ｙ軸）の変化として表現されたデータにＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウエア中で適合させることにより分析し、ＣＥδ（ｔ＋１時間）は、この曲線から補間した。

下の表４は、いくつかの本発明による化合物についてのＣＥδ（ｔ＋１時間）を示している。

これらの条件の下では、最も活性な本発明の化合物は、１ｎＭ−２μＭの間のＣＥδ（ｔ＋１時間）値（周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度）を有する。

本発明の主題である化合物は酵素ＣＫ１εおよび／またはＣＫ１δを阻害することによって概日周期性を調節し、概日リズム障害を治療するために有用であり得る。

本発明による化合物は、特に睡眠障害；特に時差または交替勤務によって起こるものなどの概日リズム障害を予防または治療するための薬剤の調製のために使用され得る。睡眠障害の内で特に際立つものは原発性睡眠障害、例えば睡眠異常（例えば原発性不眠症）、睡眠時異常行動、睡眠過剰（例えば過度の傾眠）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害、概日リズムに関連する睡眠障害および他の詳細不明の睡眠異常、医学的／精神医学的障害に伴う睡眠障害である。

本発明の主題である化合物は、概日の位相シフトの原因となり、かかる特性は気分障害の場合に臨床的に有効な可能な単独療法または併用療法に関連して有用であり得る。気分障害の内で特に際立つものは抑鬱性障害（単極性鬱病）、双極性障害、一般的医療不満に起因する気分障害であり、薬剤物質によって誘導される気分障害もそうである。

双極性障害の内で特に際立つものは、特に季節性情動障害を含む双極性障害Ｉ型および双極性障害ＩＩ型である。

概日周期性を調節する本発明の主題である化合物は、特にＣＲＦの分泌における障害によって起こる不安および抑鬱性障害の治療において有用であり得る。抑鬱性障害の内で特に際立つものは大抑鬱性障害、気分変調性障害および他の詳細不明の抑鬱性障害である。

概日周期性を調節する本発明の主題である化合物は、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールまたは大麻などの乱用物質依存性に関連する疾患の治療のための薬剤を調製するために有用であり得る。

カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害することによって、本発明による化合物は薬剤を調製するために、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病の予防または治療のための薬剤を調製するために特に使用され得る。

これらの薬剤は治療における、細胞特に腫瘍細胞の増殖によって起こるまたは悪化する疾患の特に治療または予防においても用途がある。

腫瘍細胞増殖の阻害剤としてこれらの化合物は白血病などの液性腫瘍、原発腫瘍および転移性腫瘍の両方である固形腫瘍、癌腫および癌、特に乳癌、肺癌、小腸癌、結腸直腸癌；呼吸経路の癌、中咽頭の癌、下咽頭の癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆嚢の癌、膵臓癌、腎臓、尿路上皮、膀胱を含む泌尿器の癌；子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、絨毛癌および子宮頸部微小浸潤腺癌を含む女性生殖器の癌；前立腺癌，精嚢の癌、精巣癌、胚細胞腫瘍を含む男性生殖器の癌；甲状腺癌、下垂体癌、および副腎腺の癌を含む内分泌腺の癌；血管腫、メラノーマを含む皮膚癌およびカポジ肉腫を含む肉腫；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽腫、神経線維腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、および髄膜腫を含む脳、神経、眼または髄膜の腫瘍；悪性造血器腫瘍；白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、緑色腫、形質細胞腫ＴまたはＢ細胞白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、および種々の悪性血液病の予防および治療において有用である。

したがって、本発明による化合物は薬剤の調製、特にカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害するための薬剤の調製のために使用され得る。

したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、またはこの薬剤として許容される酸との付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む薬剤である。

別の態様によれば、本発明は活性主剤として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含有している。
前記賦形剤は、薬剤としての形態および所望の投与の方式によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、部位的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性主剤またはこれの可能な塩、溶媒和物または水和物は、単位投与形態において、標準的な薬剤賦形剤との混合物としてヒトおよび動物に対して上記の障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。

適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードゲルのカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントを含む。局所的な投与のためには本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて使用され得る。

例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は次の成分を含み得る：
本発明による化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース６．０ｍｇ
コーンスターチ１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ

経口によって、１日当りに投与される活性主剤の用量は、１回または複数の用量摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達し得る。
もっと多いまたは少ない用量が適切であるという特別な場合があり得るが、かかる用量は本発明の趣旨からは逸脱しない。通常の慣行によれば、それぞれの患者に適切な用量は、投与の方式および前記患者の体重および応答に照らして、医師によって決定される。

別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物または薬剤として許容されるこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法にも関する。

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、
−Ｒ_２は、ハロゲン原子、ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキルオキシ基および−ＣＮ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し、
−Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し、
−Ｂは、Ｒ_ｂ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し、
−Ｌは、Ｒ_ｃ基もしくはＲ_ｄ基で場合によって置換されている窒素原子またはＲ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２つのＲ_ｅ２基で置換されている炭素原子を表し、
ＡおよびＢの炭素原子は１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは
２つのＲ_ａ基は一緒になってＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成し得る
ものと定義され；
−Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基およびベンジル基から選択される基を表し；
−Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を場合によって含む環状モノアミンを表し、前記環状モノアミンは、１個の窒素原子を含み、場合によって架橋または縮合している、飽和の環状炭素鎖であり、ならびに、フッ素原子ならびにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびヒドロキシル基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており；
−２つのＲ_ｅ２基は、これらを有している炭素原子と共に、酸素原子を場合によって含む環状モノアミンを形成し、前記環状モノアミンは、１個の窒素原子を含み、場合によって架橋または縮合している、飽和の環状炭素鎖であり、ならびに、１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基もしくは、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。］
の塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物。
Ｒ_２が、１つまたは複数のハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基もしくはＣ_１−６フルオロアルキル基で場合によって置換されているフェニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２が、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ａが、１つまたは２つのＲ_ａ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し：
−Ｂが、Ｒ_ｂ基で場合によって置換されているＣ_１−７アルキレン基を表し：
−Ｌが、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基で場合によって置換されている窒素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ａおよびＲ_ｂが一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ａおよびＲ_ｃが一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが一緒になって結合またはＣ_１−６アルキレン基を形成してもよく；
−Ｒ_ｄが、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６フルオロアルキル基またはベンジル基から選択される置換基を表し：
−Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６フルオロアルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルまたは３−フルオロメチルピペラジン−１−イル基
を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ａが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｌが、２つのＲ_ｅ２基で置換されている炭素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子が、１つまたは複数のＲ_ｆ基で場合によって置換されており、これらのＲ_ｆ基は互いに同一でありまたは異なっていてもよく；
−Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６アルキル基を表し；
−２つのＲ_ｅ２基が、これらを有している炭素原子と共に、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基またはモルホリン基を形成する
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−３−イル基または１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ａが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｃ_１−７アルキレン基を表し；
−Ｌが、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基で置換されている炭素原子を表し；
−Ｒ_ｄが、水素原子を表し；
−Ｒ_ｅ１が、−ＮＲ_４Ｒ_５基または環状モノアミンを表し、前記環状モノアミンは、１個の窒素原子を含み、場合によって架橋または縮合している、飽和の環状炭素鎖であり；
−Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基もしくはＣ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、（Ｒ，Ｓ）−３−［ピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル基または４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｒ_２が、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基または３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、ピペラジン−１−イル、３−（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−イソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、５−（ベンジル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルまたは３−フルオロメチルピペラジン−１−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｒ_２が、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基または３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成されている環状アミンが、（Ｒ，Ｓ）−３−［ピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル基または４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基を表し；
−Ｒ_７およびＲ_８が、水素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
以下の化合物：
２−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７，８−ジメチル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−イソプロピル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛（５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル｝−エタノール；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリダジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（＋／−）−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール；
（＋／−）−６−（３−フルオロメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニル−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリダジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
式（ＩＩａ）

［式中、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１において定義された通りであり、Ｘ_６は脱離基を表す。］の化合物を一般式（ＩＩｂ）

［式中、Ｎ、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１において定義された通りである。］のアミンと、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
式（ＩＩＩａ）

［式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１において定義された通りである。］の化合物を一般式（ＩＩＩｂ）

［式中、Ｒ_２は、請求項１において定義された通りである。］の２−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）エタン−１−オン誘導体と、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
一般式（ＩＶａ）

［式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１において定義された通りである。］の化合物を一般式（ＩＶｂ）
Ｍ−Ｒ_２（ＩＶｂ）
［式中、Ｒ_２は、請求項１によって定義された通りであり、Ｍは、トリアルキルスタンニル基またはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基を表す。］のアリール誘導体と、触媒の存在下において溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
以下の段階：
ａ）式（Ｖ）

［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１によって定義された通りである。］の化合物をピリダジンおよびクロロギ酸アルキルと反応させて一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１によって定義された通りである。］の化合物を得る段階、
ｂ）前の段階において得られた一般式（ＶＩ）の化合物をオルト−クロラニルと溶媒中で反応させる段階
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、塩基の形態または薬剤として許容される酸との付加塩の形態で含むことを特徴とする薬剤。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を塩基の形態または薬剤として許容される酸との付加塩の形態で含み、さらに少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤も含むことを特徴とする薬剤組成物。
睡眠障害または概日リズム障害を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
乱用物質依存を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
アルツハイマー病を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
癌を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
カゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害するための薬剤の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
睡眠障害または概日リズム障害を治療または予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
乱用物質依存を治療または予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
アルツハイマー病を治療または予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
癌を治療または予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
カゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。