JP2012510453A - ６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents

６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）に対応する６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
Figure 2012510453

［式中、Ｒ２は、１個以上のハロゲン原子もしくはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルオキシおよび−ＣＮ基により場合により置換されているアリール基を表し、またはＲ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基から選択される基を表し；Ａは、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；Ｂは、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；Ｌは、ＲｃまたはＲｄ基により場合により置換されている窒素原子と、Ｒｅ１基およびＲｄ基または２個のＲｅ２基により置換されている炭素原子のいずれかを表し；ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されている。］に関する。調製方法および治療的使用。

Description

本発明は、６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、この調製、ならびにカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δが関与する疾患の治療または予防におけるこの治療的使用に関する。
本発明の１つの対象は、一般式（Ｉ）に対応する化合物：
Figure 2012510453
 ［式中、
−Ｒ２は、ハロゲン原子、ならびにＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルオキシおよび−ＣＮ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されているアリール基を表し、またはＲ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表し；
−Ａは、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｂは、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｌは、ＲｃまたはＲｄ基により場合により置換されている窒素原子と、Ｒｅ１基およびＲｄ基または２個のＲｅ２基により置換されている炭素原子のいずれかを表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
−Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは：
２個のＲａ基は、Ｃ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
ＲａおよびＲｂは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
ＲａおよびＲｃは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
ＲｂおよびＲｃは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
ものと定義され；
−Ｒｄは、水素原子およびＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはベンジル基から選択される基を表し；
−Ｒｅ１は、−ＮＲ４Ｒ５基または酸素原子を場合により含む環式モノアミンを表し、該環式モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されており；
−２個のＲｅ２基は、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を場合により含む環式モノアミンを形成しており、該環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
−Ｒｆは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
−Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表し；ならびに
−Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。］である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにさらにはラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製および単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１個以上の水の分子または溶媒との会合または化合の形態でも存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
本発明に関して、以下の定義が当てはまる：
−Ｃｔ−ｚは、ｔおよびｚが１から７の値を取ることができ、ｔからｚ個の炭素原子を含有すると考えられる炭素ベース鎖であり、例えば、Ｃ１−７は、１から７個の炭素原子を含有することができる炭素ベース鎖であり；
−アルキルは、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基であり；例えば、Ｃ１−７−アルキル基は、１から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭素ベース鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを表し；
−アルキレンは、直鎖または分枝鎖の飽和二価アルキル基であり、例えば、Ｃ１−６−アルキレン基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の二価炭素ベース鎖、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレンまたはブチレンを表し；
−シクロアルキルは、環式アルキル基であり、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子の環式炭素ベース基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し；
−ヒドロキシルは、−ＯＨ基であり；
−−ＣＮは、ニトリル基であり；
−環式モノアミンは、１個の窒素原子を含む、場合により架橋されており、または縮合している飽和の環式または多環式炭素ベース鎖であり；
酸素原子を場合により含むＮ、Ａ、ＬおよびＢにより形成されている環式モノアミンの例として、特に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、ホモピペリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザオキソビシクロヘプタンおよびアザオキソビシクロオクタンを挙げることができ；
−ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシル基により置換されたアルキル基であり；
−アルキルオキシは、−Ｏ−アルキル基であり；
−アルキルチオは、−Ｓ−アルキル基であり；
−フルオロアルキルは、１個以上の水素原子がフッ素原子により置換されたアルキル基であり；
−フルオロアルキルオキシは、１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルオキシ基であり；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり；
−アリールは、６から１０個の間の炭素原子を含有する単環または二環式の芳香族基である。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１の化合物群は、Ｒ２が、１個以上のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６フルオロアルキル基により場合により置換されているフェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第２の化合物群は、Ｒ２が、１個以上のフッ素原子により場合により置換されているフェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第３の化合物群は、Ｒ２が、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルを表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第４の化合物群は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第５の化合物群は、Ｒ２がメチル基を表し；
Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第６の化合物群は、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し；
Ａ、Ｌ、ＢおよびＲ２が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第７の化合物群は、
−Ａが、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｌが、ＲｃまたはＲｄ基により場合により置換されている窒素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
−２個のＲａ基が、Ｃ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
−ＲａおよびＲｂが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
−ＲａおよびＲｃが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
−ＲｂおよびＲｃが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
−Ｒｄが、水素原子およびＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはベンジル基から選択される基を表し；ならびに
−Ｒｆが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはフェニル基を表し；
−Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第８の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、１個以上のメチル、イソプロピル、ブチレン、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピルまたはヒドロキシメチルブチル基により場合により置換されているピペラジニル、ジアザビシクロヘプチル、ヘキサヒドロピロロピロリルまたはオクタヒドロピロロピリジニル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第９の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル、３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、または（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１０の化合物群は、
−Ａが、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｌが、２個のＲｅ２基により場合により置換されている炭素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子が、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
−２個のＲｅ２基が、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を場合により含む環式モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；ならびに
−Ｒｆが、Ｃ１−６−アルキル基を表し；
−Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１１の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンは、ジアザスピロウンデシル基を表し；
Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１２の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表し；
Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１３の化合物群は、
−Ａが、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｂが、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；
−Ｌが、Ｒｅ１基およびＲｄ基により置換されている炭素原子を表し；
−Ｒｄが、水素原子を表し；
−Ｒｅ１が、−ＮＲ４Ｒ５基または酸素原子を場合により含む環式モノアミンを表し、該環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；ならびに
−Ｒｆが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１４の化合物群は、
−Ａが、−Ｃ２Ｈ４−基を表し；
−Ｂが、−Ｃ２Ｈ４−基を表し；
−Ｌが、Ｒｅ１基およびＲｄ基により置換されている炭素原子を表し；
−Ｒｄが、水素原子を表し；ならびに
−Ｒｅ１が、ピロリジニル基を表し；
−Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１５の化合物群は、
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルを表し；
−Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、上記定義の通りである
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１６の化合物群は、
−Ｒ２が、メチル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルまたは（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基を表し；ならびに
−Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１７の化合物群は、
−Ｒ２が、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル、３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、または（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基を表し；ならびに
−Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１８の化合物群は、
−Ｒ２が、４−フルオロフェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表し；ならびに
−Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、第１９の化合物群は、
−Ｒ２が、４−フルオロフェニル基を表し；
−−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル基を表し；
−Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
化合物により構成される。
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、特に以下の化合物を挙げることができる：
１．２−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
３．６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
４．６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
５．２−メチル−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
６．２−（４−フルオロフェニル）−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
７．｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール；
８．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１０．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１１．６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１２．２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
１３．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
１４．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１５．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１６．（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
１７．（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
１８．６−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
１９．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール；
２０．１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２１．１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２２．１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２３．４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール；
２４．（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
２５．（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
２６．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２７．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２８．（ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２９．（ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３０．（ｃｉｓ）−２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝エタノール；
３１．（ｃｉｓ）−２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝エタノール；
３２．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３３．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３４．２−（４−フルオロフェニル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３５．９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３６．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。
本発明の別の対象は、式（Ｉ）の本発明の化合物を調製する方法である。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物を下記のスキーム１に記載の一般的方法により調製することができる。
一般に、スキーム１に説明されている通り、Ｒ２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＩ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は、上記定義の通りであり、Ｘ６は、脱離基、例えばハロゲンを表す。］から、一般式（ＩＩＩ）のアミン［式中、Ａ、ＬおよびＢは、上記定義の通りである。］を使用する処理により調製することができる。この反応は、反応物質を極性溶媒、例えば、ペンタノールまたはジメチルスルホキシド中で加熱することにより実施することができる。
上記定義の一般式（ＩＩ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＶ）の誘導体［式中、Ｒ２、Ｘ６、Ｒ７およびＲ８は、上記定義の通りであり、ＰＧは、アミン官能基を保護するための保護基、例えばスルホナート、例えばトシラート、またはイミダゾール、ピロールもしくはインドールの保護に通常使用される任意の他の基を表す。］から得ることができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔ，Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，２ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐ．３８５−３９７）。このとき、一般式（ＩＶ）の誘導体の変換は、脱保護反応を介して、例えば、ＰＧがベンゼンまたはトルエンスルホニル基を表す場合、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用する処理により実施する。
Figure 2012510453
 または、Ｒ２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＰＧが上記定義の通りである一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（Ｖ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＰＧは、上記定義の通りである。］を脱保護することによっても調製することができる。このとき、一般式（Ｖ）の誘導体の変換は、脱保護反応を介して、例えば、ＰＧがベンゼンまたはトルエンスルホニル基を表す場合、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用する処理により実施する。
一般式（Ｖ）の誘導体は、上記定義の一般式（ＩＶ）の誘導体から、Ａ、ＬおよびＢが上記定義の通りである一般式（ＩＩＩ）のアミンを使用する処理により調製することができる。この反応は、反応物質を極性溶媒、例えば、ペンタノールまたはジメチルスルホキシド中で加熱することにより実施することができる。
Ｒ２、Ｘ６、Ｒ７、Ｒ８およびＰＧが上記定義の通りである一般式（ＩＶ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＶＩ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ２、Ｘ６、Ｒ７およびＲ８は、上記定義の通りである一方、Ｘ３は、臭素またはヨウ素原子を表す。］と、一般式（ＶＩＩ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体［式中、ＰＧが上記定義の通りであり、Ｍがジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基、最も多くは、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を表す。］との間の鈴木条件による金属触媒カップリングにより調製することができる。
鈴木法によるカップリングは、例えば、触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムおよび鉱物塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で、溶媒の混合物、例えば、ジオキサンおよび水中で加熱することにより実施する。
上記定義の一般式（ＶＩ）の３−ハロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体および一般式（ＶＩＩ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体は、公知であり、または当業者に公知の方法により調製することができる。
ある場合において、Ｎ、Ｌ、ＡおよびＢにより形成されているアミンが第２の第２級または第３級アミンを含む一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、それぞれ、対応する第１級または第２級アミンから、当業者に慣用の方法によるアルキル化または還元的アミノ化により調製することができる。
保護基
ある場合において、第１級または第２級アミン官能基を含むＮ−Ａ−Ｌ−Ｂ基を有する上記定義の一般式（Ｉ）または（Ｖ）の誘導体は、合成の間、この第１級または第２級アミン官能基において保護基、例えば、ベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルにより保護することができる。
次いで、上記定義の一般構造（Ｉ）の生成物を、保護基を当業者に公知の慣例の条件により脱保護する追加の段階の後、記載の方法により得る。
脱離基
上記において、表現「脱離基」は、電子対の離脱によるヘテロリシス結合破壊により分子から容易に開裂させることができる基を意味するものと解される。従って、この基は、例えば、置換反応の間に別の基により容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。脱離基の例、およびさらにこの調製についての参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐ．３１０−３１６に挙げられている。
以下の実施例は、ある種の本発明による化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明するために機能するにすぎない。例示化合物の番号は、若干数の本発明による化合物の化学構造および物性をそれぞれ説明する以下の表１に挙げられている番号を指す。
（化合物番号２９）：（ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
工程１．１ ６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミンおよび６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミン
Figure 2012510453
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン５０．０ｇ（３０７ｍｍｏｌ）のアンモニア水（３０％）１７０ｍｌ中混合物を、鋼製反応器内で１０ｂａｒの内圧において１２０℃において１６時間加熱する。
反応器を冷却し、反応混合物を水２００ｍｌ中に注ぐ。形成された固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて約４５％の６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳ６４０６８−００−４）および５５％の６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳ６６３４６−８７−０）を含有する混合物３８．７ｇを生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０および６．７５（２ｓ，１Ｈ）；（ｄ，０．５５Ｈ）；４．９（ｓｌ，２Ｈ）；２．４０および２．２５（２ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程１．２ ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（ＣＡＳ４０３−２９−２）７６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）と、工程１．１において得られた６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミンおよび６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミンの混合物３８．７ｇ（２６９ｍｍｏｌ）とのｎ−ブタノール５００ｍｌ中混合物を、１２０℃において１８時間加熱する。
溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、固体をアセトン中で粉砕する。冷蔵した後、固体を濾過により分離する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕する。冷蔵した後、溶媒を濾過により再度分離する。２つのバッチの固体（７５ｇ）を合わせ、水１ｌ中に溶解させる。アンモニア水を添加することにより溶液を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて赤褐色固体を生じさせる。２種の異性体の分離を、ジクロロメタンにより溶出させることによるシリカゲルカラム（２×８００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより実施する。イソプロピルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色固体の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２１．９ｇを得る。
ＭＰ：２１０−２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｐｔ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
２％メタノールのジクロロメタン中混合物による溶出を継続することにより、イソプロピルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色固体の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２２．０ｇを生じさせる。
ＭＰ：１９６−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｐｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程１．３ ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２１．９ｇ（８３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム５００ｍｌ中懸濁液に、メタノール４０から５０ｍｌ中に溶解した一塩化ヨウ素２０．４ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度において２時間撹拌した後、メタノール約１０ｍｌ中に溶解した一塩化ヨウ素５．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）を再度添加する。
さらに２時間撹拌した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌ上に注ぎ、混合物を激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウムにより処理し、このチオ硫酸ナトリウムを混合物が脱色（赤色から黄色）するまで分けて添加する。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた固体をアセトニトリル中で粉砕し、懸濁液を冷蔵し、固体を濾過により単離してベージュ色粉末の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３０．７ｇを生じさせる。
ＭＰ：１９０−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄｄ，２Ｈ）；７．１０（ｐｔ，２Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程１．４ ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
事前に脱気させ、アルゴン下にある、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン５．００ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ９４２９１９−２４−６）５．９５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１２．６ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）５０ｍｌ中混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体０．９５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を添加する。
混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで水３００ｍｌ上に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色固体を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９７／３／０．３）により溶出させることによるシリカゲルカラム（２００ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、イソプロピルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、黄色粉末の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン５．９９ｇを生じさせる。
ＭＰ：２２６−２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，７Ｈ）；７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．１０（ｄ，１Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程１．５ ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．５０ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の、メタノールおよびテトラヒドロフラン数ｍｌの混合物１０ｍｌ中懸濁液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物は徐々に均質になり、反応物を３０分間撹拌する。反応媒体を水１００ｍｌにより希釈し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた橙色固体を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカラム（３５ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、イソプロピルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、黄色粉末の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２９３ｇを生じさせる。
ＭＰ：２２６−２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５（ｓｌ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程１．６ （ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
密封管中で、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−オクタヒドロ−６Ｈ−２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＣＡＳ１７２７３９−０３−６）０．１２ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７７ｍｍｏｌ）の、ペンタノール４ｍｌ中混合物を、１５０℃において２６時間加熱する。冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液６０ｍｌ中に注ぎ、溶液を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水を添加することにより水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色油状物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム（３５ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色粉末の形態の２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１０１ｇを生じさせる。
ＭＰ：２５５℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ）；８，．５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｐｔ，２Ｈ）；６，９０（ｍ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｄｄ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号１）：２−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
工程２．１．６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
０℃に冷却させた、６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ１４７９３−００−１）７．００ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム３００ｍｌ中溶液に、メタノール２０ｍｌ中に溶解した一塩化ヨウ素１０．２ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応物を周囲温度において１６時間静置し、次いで、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウムの混合物上に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
固体残留物をアセトニトリルにより粉砕し、次いで濾過により単離し、乾燥させた後、黄色固体の形態の６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン８．５ｇを生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程２．２．６−クロロ−２−メチル−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
事前に脱気させ、アルゴン下にある、６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４７０ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ９１６１７６−５０−６）０．７６５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．５６ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）１０ｍｌ中混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびジクロロメタンの錯体０．１２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで水１００ｍｌ中に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色固体を、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物（７０／３０）により溶出させることによるアミノプロピル−グラフトシリカゲルカラム（ＳｉＮＨ２；３０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけて白色粉末の形態の６−クロロ−２−メチル−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４２ｇを生じさせる。
ＭＰ：１３８−１４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程２．３．２−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 ６−クロロ−２−メチル−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３２５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピペラジン０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）の、ペンタノール５ｍｌ中混合物を、還流下で１５０℃において３日間加熱する。反応媒体を１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌにより希釈し、溶液を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水を添加することにより水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色油状物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム（３５ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、乾燥させた後、黄色油状物の形態の２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２９３ｇを生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｓｌ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程２．４．２−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 ２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３００ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を添加する。
混合物を６０℃において１時間加熱し、次いで水１００ｍｌ中に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム（１５ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、冷蔵し、濾過し、乾燥させた後、２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１９５ｇを生じさせる。
ＭＰ：２０２−２０４℃
［α］Ｄ＝＋２９．０°（ＣＨ３ＯＨ、ｃ＝０．６８３ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２，２（ｓｌ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号６）：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 工程３．１．６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 一塩化ヨウ素６．６１ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム４０ｍｌ中溶液を、０℃に冷却させた、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ番号：２４４０８１−７０−７）５．２０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１３０ｍｌ中溶液に急速に滴加する。周囲温度に戻し、４時間撹拌した後、混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液により処理する。生成物をジクロロメタンにより抽出し、有機相を疎水性濾過カートリッジ上で濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル中で粉砕し、固体を濾過後に単離し、ジイソプロピルエーテルによりすすぐ。真空下で乾燥させた後、ベージュ色粉末５．７ｇを単離する。
ＭＰ：２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｍ；３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程３．２．６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 事前に脱気させ、アルゴン下にある、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．７８２ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ９１６１７６−５０−６）１．００ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．０５ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）１５ｍｌ中混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびジクロロメタンの錯体０．１５ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで水１００ｍｌ中に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色固体を、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物（７０／３０）により溶出させることによるアミノプロピル−グラフトシリカゲルカラム（ＳｉＮＨ２；３０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけて白色粉末の形態の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．６２ｇを生じさせる。
ＭＰ：２４４−２４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｔ，２Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程３．３．２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３３０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピペラジン０．１１６ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）の、ペンタノール５ｍｌ中混合物を、還流下で２４時間加熱する。反応媒体を塩酸水溶液１００ｍｌにより希釈し、溶液を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水を添加することにより水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた栗褐色固体を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカラム（３５ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、乾燥させた後、黄色粉末の形態の２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２３２ｇを生じさせる。
ＭＰ：２５３−２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；６．２０（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；１．８（ｓｌ）；１．１０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程３．４．２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 工程３．３において得られた２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２３０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１３ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃において３０分間加熱し、次いで水１００ｍｌ中に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。得られた残留物をアセトニトリル中で再結晶させ、乾燥させた後、２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１５６ｇを生じさせる。
ＭＰ：２８５−２８７℃
［α］Ｄ＝＋４．８°（ジクロロメタン、ｃ＝０．９９８ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３（ｓｌ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．０８５（ｍ，４Ｈ）；６．０（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，１Ｈ）；２．９５（ｓ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号１３）：２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
Figure 2012510453
 工程４．１．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−｛１−［フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
Figure 2012510453
 実施例１からの工程１．４に記載の方法により調製された６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．５３０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（ＣＡＳ１０３−７６−４）０．２６６ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の、ペンタノール５ｍｌ中混合物を、１５０℃において２日間撹拌する。反応媒体を塩酸水溶液２０ｍｌにより希釈し、溶液を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水を添加することにより水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた褐色油状物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカラム（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、アモルファス粉末の形態の２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−｛１−［フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール０．２２０ｇを生じさせ、この粉末を以下の工程において使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；７．６−７．３（ｍ，７Ｈ）；６．８５（ｐｔ，２Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
工程４．２．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
Figure 2012510453
 ２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−｛１−［フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール０．２２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１／１）５ｍｌ中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃において１時間加熱し、次いで水２０ｍｌ中に注ぐ。生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた帯黄色残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカラム（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル１０ｍｌ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール０．１１０ｇを生じさせる。
ＭＰ：２３９−２４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（２ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｐｔ，２Ｈ）；５．９０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号３５）：９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2012510453
 工程５．１．ｔｅｒｔ−ブチル９−｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート
Figure 2012510453
 実施例３の工程３．２に記載の方法により調製された６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート塩酸塩（１：１）（ＣＡＳ１０２３３０１−８８−３）０．３３７ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２２４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の、ペンタノール２ｍｌ中混合物を還流下で１４０℃において４０時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の勾配（１００／０／０から９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、メタノール中で結晶化させた後、ｔｅｒｔ−ブチル９−｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート０．１９０ｍｇを生じさせる。
工程５．２．ｔｅｒｔ−ブチル９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート
Figure 2012510453
 工程５．１において得られたｔｅｒｔ−ブチル９−｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラートを、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物（２／１）３ｍｌ中に溶解させ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０９ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を使用して６０℃において１時間半処理する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水３ｍｌ中に取る。生成物をジクロロメタン３ｍｌにより２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の勾配（９５／５／０５から９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム（４ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル１０ｍｌ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ｔｅｒｔ−ブチル９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート０．０６ｇを生じさせる。
ＭＰ：１９２−１９３℃
Ｍ＋Ｈ＝５８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｐｔ，２Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓｌ）；３．４０−３．１０（ｍ）；１．２−１５（ｍ）ｐｐｍ。
工程５．３．９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2012510453
 ｔｅｒｔ−ブチル９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート０．２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、水性３Ｎ塩酸５ｍｌにより周囲温度において１８時間にわたり処理する。反応媒体を水２０ｍｌ中に注ぎ、濃縮水酸化ナトリウムを添加することにより中和する。次いで、生成物をジクロロメタンにより抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。
次いで、得られた残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン０．０７ｇを生じさせる。
ＭＰ：２７９−２８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｐｔ，２Ｈ）；５．９０（ｄ，１Ｈ）；３．４−３．２５（２ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；１．６−１．３５（２ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号３６）：２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 工程６．１．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 実施例３の工程３．２に記載の方法により調製された６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、および４−ピロリジン−１−イルピペリジン０．１７９ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）混合物を、還流下で１４０℃において４０時間加熱する。反応媒体を冷却する。冷却時に形成する結晶固体をジイソプロピルエーテル１ｍｌ中で粉砕し、遠心分離し、上澄みを除去することにより単離して２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１４４ｇを生じさせ、さらに精製することなく残りの合成において使用する。
Ｍ＋Ｈ＝６３６
工程６．２．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2012510453
 工程６．１において得られた２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物（２／１）３ｍｌ中に溶解させ、次いで６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０９ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を使用して６０℃において１時間半処理する。溶媒を蒸発させ、残留物を水３ｍｌ中に取る。生成物をジクロロメタン３ｍｌにより２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。次いで、得られた残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の勾配（９５／５／０５から９０／１０／１）により溶出させることによるシリカゲルカラム（４ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル１０ｍｌ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．０６４ｇを生じさせる。
ＭＰ：２６１−２６４℃
Ｍ＋Ｈ＝５８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｐｔ，２Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（化合物番号１６）：（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 工程７．１．（Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
Figure 2012510453
 （Ｒ）−乳酸エチル（ＣＡＳ７６９９−００−５）１０．３ｇ（８７．２ｍｍｏｌ）およびベンジルピペラジン（ＣＡＳ２７５９−２８−６）１５．３ｇの混合物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃において２時間加熱する。反応媒体を冷却し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９９／１、次いで９８／２）により溶出させることによるシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて褐色油状物の形態の（Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン１０ｇを導く。
［α］Ｄ＝＋２．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（ｍ，５Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程７．２．（Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 水素化リチウムアルミニウム３．９ｇ（１０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ中懸濁液に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解した（Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン１２．８ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）を２０℃において撹拌しながら２０分間にわたり滴加する。反応媒体の温度増加が３５℃まで観察され、反応物の温度を周囲温度に降下させて戻しておく。３０分後、水和硫酸ナトリウムを添加することにより過剰の水素化物を加水分解し、次いで混合物を濾過し、固体残留物をテトラヒドロフランにより洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物１１ｇを生じさせ、この油状物を、酢酸エチル、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて黄色油状物の形態の（Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール６．４ｇを得る。
［α］Ｄ＝−２０．５°（メタノール、ｃ＝０．１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｍ，５Ｈ）；４．２０（ｄ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；２．４および２．２（ｍ，１０Ｈ）；１．０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程７．３．（Ｒ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
Figure 2012510453
 （Ｒ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール６．２ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍｌ中溶液を、炭素上水酸化パラジウム（ＣＡＳ１２１３５−２２−７）２．９５ｇの存在下、６０ｐｓｉの水素圧下で周囲温度において２時間水素化する。次いで、混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物３．８ｇを生じさせる。油状物をイソプロパノール約６０ｍｌ中で希釈し、イソプロパノール中に溶解した５−６Ｎ塩酸を添加することにより溶液を酸性化する。沈殿物を１５分間撹拌し、濾過により単離し、乾燥させた後、白色粉末の形態の（Ｒ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩４．９７ｇを生じさせる。
ＭＰ：２２２−２２４℃
［α］Ｄ＝−２９．２°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３５および２．２（ｍおよびｍ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程７．４．（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 実施例１の工程１．５に記載の方法により調製された６−クロロ−２−（４−フルオロ フェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４５０ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩０．５１７ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．９８ｍｌの、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中溶液を、８５℃において７日間加熱する。冷却した後、反応媒体を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルにより抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧下で濃縮する。次いで、得られた褐色残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル４０ｍｌ中で再結晶させ、濾過し、乾燥させた後、（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール０．０４ｇを得る。
ＭＰ：＞３５０℃
［α］Ｄ＝−１２．６°（メタノール、ｃ＝０．０９ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７（幅広 ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯｄ５）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）。
（化合物番号１７）：（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 工程８．１．（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
Figure 2012510453
 （Ｓ）−乳酸エチル（ＣＡＳ６８７−４７−８）６．００ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）およびベンジルピペラジン（ＣＡＳ２７５９−２８−６）９．８５ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン（３００Ｗ）内で１４０℃において１時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いでこの媒体を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて黄色油状物７ｇを生じさせる。この油状物をアセトン中で希釈し、塩酸のイソプロパノール中溶液を添加することにより（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン塩酸塩を形成させる。形成された白色沈殿物を濾過により単離し、次いでこの沈殿物を水中に取り、アンモニア水を使用して処理する。次いで、ジクロロメタンを使用して生成物を抽出し、溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて無色油状物の形態の（Ｓ）−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン３．７ｇを得る。
［α］Ｄ＝−２．２°（メタノール、ｃ＝１．５６ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｍ，５Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程８．２．（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 水素化リチウムアルミニウム１．１３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ中懸濁液に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解した（Ｓ）−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン３．７０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を２０℃において撹拌しながら滴加する。反応物の温度を周囲温度に降下させて戻しておく。２時間後、水和硫酸ナトリウムを添加することにより過剰の水素化物を加水分解し、次いで混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物を、メタノールおよびアンモニア水のジクロロメタン中混合物（１００／０／０から９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて黄色油状物の形態の（Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール１．２ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋２３．２°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３（ｍ，５Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．８−２．２（ｍ，１０Ｈ）１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程８．３．（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 （Ｓ）−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール１．２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ中溶液を、水酸化パラジウム０．６ｇの存在下、５０ｐｓｉの水素圧下で周囲温度において２時間水素化する。次いで、混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物０．５ｇを生じさせる。
［α］Ｄ＝＋３０．５°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，４Ｈ）；２．６５−２．０５（ｍ，８Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程８．４．（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール
Figure 2012510453
 実施例１の工程１．５に記載の方法により調製された６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３００ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール０．３４５ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌ（３．１８ｍｍｏｌ）の、ペンタノール５ｍｌ中溶液を、１５０℃において８日間加熱する。冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧下で濃縮する。次いで、得られた褐色残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合物（９５／５／０．５）により溶出させることによるシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル中で再結晶させ、濾過し、乾燥させた後、（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール０．０５ｇを得る。
ＭＰ：＞３５０℃
［α］Ｄ＝＋１３．９°（メタノール、ｃ＝０．２ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７（幅広 ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）。
以下の表１は、若干数の本発明による化合物の化学構造および物性を説明する。
この表において：
−「塩」欄において、「−」は、遊離塩基形態の化合物を表す一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は酸：塩基の比であり；
−「ＭＰ℃」欄は、生成物の融点を摂氏度で報告する。「Ｎ．Ｄ」は、融点が測定されていないことを意味する。
−［α］Ｄ欄は、５８９ｎｍの波長における、表からの化合物の旋光度の分析の結果を報告し；括弧内に提示の溶媒は、旋光度（度）の計測を実施するために使用される溶媒に対応し、文字「ｃ」は、溶媒の濃度（ｇ／１００ｍｌ）を示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度計測を適用することができないことを意味し、
−「ｍ／ｚ」欄は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐ装置上でポジティブＥＳＩモードで実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）による、もしくはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置中へのＭＳ（質量分析）による直接導入による、またはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴ装置上での電子衝撃技術を使用することによる質量分析による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を報告する。アスタリスク「＊」を有する値は、イオン（Ｍ＋）の検出に対応し；
−「ＣＨ３−」は、メチルを意味し；
−「ＣＨ３ＯＨ」は、メタノールを意味し；
−「ＣＨ２Ｃｌ２」は、ジクロロメタンを意味し；
−「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
Figure 2012510453
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Figure 2012510453
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生物学的実施例
カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、ＵＳ２００５／０１３１０１２に記載の手順により評価することができる。
ＣＫ１ε阻害剤のスクリーニングのためのＡＴＰ−３３Ｐのフィルタープレートアッセイ：
酵素カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）によるカゼインのリン酸化の阻害に対する化合物の効果は、インビトロでのＡＴＰ−３３Ｐの濾過によるカゼインアッセイを使用して計測する。
カゼインキナーゼ１ε（０．５８ｍｇ／ｍｌ）は、当業者に周知の方法により実施される発酵および精製方法により得、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）（ヒトＣＫ１ε）から入手することもできる。
化合物は、ＩＣ５０値、即ち、化合物が酵素活性を５０％だけ阻害することができる濃度、または１０マイクロモーラーの濃度における阻害率を生じさせるように５種の異なる濃度において試験する。
「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎプレートを、１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度の本発明による化合物の溶液５μＬを種々のウェル中に装入することにより準備する。これらの種々の濃度の本発明による化合物の溶液は、試験緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＧＴＡ）中で、ＤＭＳＯ中の濃度１０ｍＭの原液を希釈することにより調製する。次に、脱リン酸化カゼイン５μＬを添加して０．２μｇ／μＬの最終濃度に、ＣＫ１ε２０μｌを添加して３ｎｇ／μｌの最終濃度に、およびＡＴＰ−３３Ｐ２０μｌを添加して非標識ＡＴＰと混合して０．０２μＣｉ／μｌの最終濃度にする（最終１０μＭ−１ウェル当たり約２×１０６ＣＰＭ）。１ウェル当たりの最終総試験容量は、５０μｌである。
上記の「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスにかけ、次いで周囲温度において２時間インキュベートする。２時間後、試験緩衝液中で調製されたＡＴＰ（２ｍＭ）６５μｌの氷冷溶液を添加することにより反応を停止させる。
次いで、反応混合物１００μｌを、「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートから氷冷の１００％ＴＣＡ２５μｌを予備含浸させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレート中に移す。
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかに撹拌し、周囲温度において少なくとも３０分間静置してタンパク質を沈殿させる。
３０分後、フィルタープレートを、２０％ＴＣＡ２×１５０μｌ、１０％ＴＣＡ２×１５０μｌおよび５％ＴＣＡ２×１５０μｌにより順次洗浄および濾過する（１プレート当たり合計６回の洗浄／１ウェル当たり９００μｌ）。
プレートを周囲温度において一晩乾燥させておく。次に、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液を１ウェル当たり４０μｌ添加し、プレートをリークタイトに密封する。次いで、各ウェルから放出される放射線をＰａｃｋａｒｄ（登録商標）Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーションカウンター中で２分間計測し、このカウンターにおいてＣＰＭ／ウェルの値を計測する。
基質（カゼイン）をリン酸化する酵素の能力の阻害率を、各濃度の試験化合物について求める。百分率として表現されるこれらの阻害データは、対照と比較した各化合物についてのＩＣ５０値を計算するために使用する。
速度論的実験により、この試験系においてＡＴＰについてのＫＭ値は２１μＭであると求められた。
以下の表２は、若干数の本発明による化合物についてカゼインキナーゼ１εのリン酸化の阻害についてのＩＣ５０値を挙げる。
Figure 2012510453
 これらの条件下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＩＣ５０値（カゼインキナーゼ１εの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。
カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、「Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット」（商品番号ＰＶ３６７０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標））を用いるＦＲＥＴ（「蛍光共鳴エネルギー移動）蛍光試験を製造業者の説明書に従って使用して評価することができる。
使用されるカゼインキナーゼ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する（ヒトＣＫ１εＰＶ３５００およびヒトＣＫ１δＰＶ３６６５）。
ＦＲＥＴ系を構成するフルオロフォア供与基（クマリン）およびフルオロフォア受容基（フルオレセイン）により両末端が標識されているペプチド基質を、増加濃度の本発明の化合物の存在下でカゼインキナーゼ１εまたはδによりＡＴＰの存在下でリン酸化させる。
ペプチド基質を特異的に開裂させて大きな蛍光放出比を有する２個の蛍光性断片を形成する部位特異的プロテアーゼにより、混合物を処理する。
従って、観察される蛍光は、カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δによるペプチド基質のリン酸化を阻害する本発明の生成物の能力に関連する。
本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から出発し、カゼインキナーゼ１εについては、５０ｍＭのＨＥＰＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で、カゼインキナーゼ１δについては、Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ（５０ｍＭ）、ｐＨ８．０、およびＮａＮ３（最終０．０１％）を補給した緩衝液中で希釈して種々の濃度において溶解させる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手したペプチド基質ＳＥＲ／ＴＨＲ１１のリン酸化を、２μＭの最終濃度において実施する。ＡＴＰ濃度はＫＭの４倍であり、この値はカゼインキナーゼ１εについては２μＭであり、カゼインキナーゼ１δについては４μＭである。
放出される蛍光を、４４５および５２０ｎｍの波長において計測する（４００ｎｍにおいて励起）。
以下の表３は、若干数の本発明による化合物についてのカゼインキナーゼ１δのリン酸化の阻害についてのＩＣ５０値を挙げる。
Figure 2012510453
 これらの条件の下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＩＣ５０値（カゼインキナーゼ１δの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。
従って、本発明による化合物は、カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δ酵素に対して阻害活性を有すると解される。
概日細胞アッセイ用の実験プロトコル
Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞培養物を、この培養物を１５０ｃｍ２の脱気ポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）上に３から４日毎（約１０から２０％のコンフルエンス）に分注することにより調製し、増殖培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ ＃１６０００−０４４）；およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−ＣＩ）５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ］中で３７℃において５％ＣＯ２下で維持した。
上記の３０から５０％のコンフルエンスにおけるＲａｔ−１線維芽細胞培養物から得られた細胞に、安定な形質移入のためのゼオシン耐性の選択マーカーおよびｍＰｅｒ−１プロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するベクターを同時形質移入した。２４から４８時間後、培養物を９６ウェルプレート上に分注し、ゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）５０から１００μｇ／ｍｌを補給した増殖培地中で１０から１４日間維持した。１００μＭルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））を増殖培地に添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＃Ｃ３８４Ｖ００）上でルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより、ゼオシン耐性の安定な形質移入体をレポーターの発現について評価した。ゼオシン耐性とｍＰｅｒ１により制御されるルシフェラーゼ活性の両方を発現するＲａｔ−１細胞クローンを、５０％ウマ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］により血清ショックにより同調させ、概日レポーターの活性を評価した。Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１線維芽細胞のＰ２Ｃ４クローンを選択して化合物を試験した。
上記プロトコルにより得られた４０から５０％のコンフルエンスにおけるＭｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウェル不透明組織培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）上に播種培養した。培養物を、ゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４５−０４３０）１００μｇ／ｍｌを補給した増殖培地中で培養物が１００％のコンフルエンスに到達するまで維持した（４８から７２時間）。次いで、培養物を同調培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ；５０％ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１６０５０−１２２）］１００μｌにより３７℃において５％ＣＯ２下で２時間同調させた。同調後、培養物をＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）１００μｌにより周囲温度において１０分間すすいだ。すすいだ後、培地をＣＯ２非依存性培地［ＣＯ２Ｉ（Ｇｉｂｃｏ ＃１８０４５−０８８）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃２５−００５−Ｃ１）；ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）１００Ｕ．Ｉ．／ｍｌ；１００μＭのルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ１６０３）］３００μｌにより置き換えた。概日効果について試験される本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中０．３％（最終濃度）においてＣＯ２非依存性培地に添加した。この培養物を、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６００５１８５）により直ちにリークタイトに密封してルシフェラーゼ活性計測のために移した。
同調後、試験プレートを組織培養インキュベーター（Ｆｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＃３９１４）内で３７℃において維持した。インビボのルシフェラーゼ活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＃Ｃ３８４Ｖ００）上で相対的発光を計測することにより推定した。
周期分析は、数日間にわたり相対的発光の最小値の間の間隔を求めることにより、またはフーリエ変換により実施した。２種の方法により、概日周期の範囲について実際上同一の周期が推定された。効力は、周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度として提示されるＣＥΔ（ｔ＋１ｈ）で報告する。ＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウエアにおいて試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数としての周期（ｙ軸）の変化として表現されたデータに双曲線を適合させることによりデータを分析し、ＣＥΔ（ｔ＋１ｈ）をこの曲線から内挿した。
以下の表４は、若干数の本発明による化合物についてのＣＥΔ（ｔ＋１ｈ）を挙げる。
Figure 2012510453
 これらの条件の下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＣＥΔ（ｔ＋１ｈ）値（周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度）を有する。
本発明の対象である化合物は、酵素ＣＫ１εおよび／またはＣＫ１δを阻害することにより概日周期性を調節し、概日リズム障害を治療するために有用であり得る。
本発明による化合物は、特に、睡眠障害；概日リズム障害、例えば、特に時差または交替勤務により引き起こされる障害を予防または治療するための医薬品の調製に使用することができる。特に識別される睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば睡眠異常（例えば原発性不眠症）、睡眠時随伴症、過眠症（例えば過剰傾眠）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害、概日リズムに関連する睡眠障害およびその他の特定不能の睡眠異常、医学的／精神医学的障害に伴う睡眠障害がある。
本発明の対象である化合物は、概日位相シフトも引き起こし、このような特性は、気分障害の場合において臨床的に有効な潜在的な単独療法または併用療法に関して有用であり得る。
特に識別される気分障害には、うつ病性障害（単極性うつ病）、双極性障害、全身医学的愁訴により引き起こされる気分障害、およびさらに医薬物質により誘発される気分障害がある。
特に識別される双極性障害には、特に季節的情動障害を含む双極性障害Ｉ型および双極性障害ＩＩ型がある。
概日周期性を調節する本発明の対象である化合物は、特にＣＲＦの分泌の損害により引き起こされる不安およびうつ病性障害の治療において有用であり得る。
特に識別されるうつ病性障害には、大うつ病性障害、気分変調性障害およびその他の特定不能のうつ病性障害がある。
概日周期性を調節する本発明の対象である化合物は、乱用物質、例えば、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールまたは大麻に対する依存性に関連する疾患を治療するための医薬品の調製に有用であり得る。
本発明による化合物は、カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害することにより、医薬品の調製に、特にタウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療するための医薬品の調製に使用することができる。
これらの医薬品は、治療において、特に細胞、特に腫瘍細胞の増殖により引き起こされ、または悪化する疾患の治療または予防においても使用される。
これらの化合物は、腫瘍細胞増殖阻害剤として、液性腫瘍、例えば白血病、原発腫瘍と転移性腫瘍の両方である固形腫瘍、癌腫および癌、特に：乳癌、肺癌、小腸癌、結腸直腸癌；呼吸経路の癌、中咽頭の癌および下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆嚢の癌、膵臓癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路の癌；子宮の癌、子宮頸部癌、卵巣癌、クロリオカルシノーマ（ｃｈｌｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）および栄養膜腫瘍を含む女性生殖管の癌；前立腺癌、精嚢の癌、精巣癌および生殖細胞性腫瘍を含む男性生殖管の癌；甲状腺癌、下垂体癌および副腎の癌を含む内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫、およびカポジ肉腫を含む肉腫を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍または髄膜腫瘍；悪性造血器腫瘍；白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、緑色腫、形質細胞腫、ＴまたはＢ細胞白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ならびに種々の悪性血液疾患の予防および治療において有用である。
本発明による化合物は、医薬品の調製、特に、炎症性疾患、例えば、特に中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化性、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管病変、粥状動脈硬化症、関節炎症、関節症および関節リウマチを予防または治療するための医薬品の調製に使用することもできる。
従って、本発明による化合物は、医薬品の調製、特にカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害するための医薬品の調製に使用することができる。
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬的に許容される酸とのこの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品である。
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方式に従って、当業者に公知の慣例の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態において、標準的な医薬賦形剤との混合物としてヒトおよび動物に上記の障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口経路形態、例えば、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁液剤、舌下、頬側、気管内、眼内、ならびに鼻腔内投与形態、吸入形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびに埋込剤を含む。局所投与のため、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口経路を介して１日当たり投与される活性成分の用量は、１回以上の投与量摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達してよい。
より多いまたは少ない投与量が適切である特定の場合が存在し得るが；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方式、ならびに前記患者の体重および応答に従って担当医により決定される。
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法に関する。

Claims (17)

  1. 塩基の形態または酸との付加塩の形態の一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2012510453
     ［式中、
    −Ｒ２は、ハロゲン原子、ならびにＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルオキシおよび−ＣＮ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されているアリール基を表し、またはＲ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表し；
    −Ａは、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｂは、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｌは、ＲｃまたはＲｄ基により場合により置換されている窒素原子と、Ｒｅ１基およびＲｄ基または２個のＲｅ２基により置換されている炭素原子のいずれかを表し；
    ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
    −Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは：
    ２個のＲａ基は、Ｃ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
    ＲａおよびＲｂは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
    ＲａおよびＲｃは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
    ＲｂおよびＲｃは、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよい；
    ものと定義され；
    −Ｒｄは、水素原子およびＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはベンジル基から選択される基を表し；
    −Ｒｅ１は、−ＮＲ４Ｒ５基または酸素原子を場合により含む環式モノアミンを表し、環式モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されており；
    −２個のＲｅ２基は、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を場合により含む環式モノアミンを形成しており、該環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
    −Ｒｆは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
    −Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表し；ならびに
    −Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。］。
  2. −Ｒ２が、１個以上のハロゲン原子、またはＣ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−フルオロアルキル基により場合により置換されているフェニルを表す
    ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. −Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル基から選択される基を表す
    ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. −Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. −Ａが、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７アルキレン基を表し；
    −Ｂが、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｌが、ＲｃまたはＲｄ基により場合により置換されている窒素原子を表し；
    ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
    −２個のＲａ基が、Ｃ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
    −ＲａおよびＲｂが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
    −ＲａおよびＲｃが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
    −ＲｂおよびＲｃが、結合またはＣ１−６−アルキレン基を一緒になって形成していてよく；
    −Ｒｄが、水素原子およびＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはベンジル基から選択される基を表し；ならびに
    −Ｒｆが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルまたはフェニル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. −Ａが、１または２個のＲａ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｂが、Ｒｂ基により場合により置換されているＣ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｌが、２個のＲｅ２基により場合により置換されている炭素原子を表し；
    ＡおよびＢの炭素原子が、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；
    −２個のＲｅ２基が、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を場合により含む環式モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；ならびに
    −Ｒｆが、Ｃ１−６−アルキル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. −Ａが、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｂが、Ｃ１−７−アルキレン基を表し；
    −Ｌが、Ｒｅ１基およびＲｄ基により置換されている炭素原子を表し；
    −Ｒｄが、水素原子を表し；
    −Ｒｅ１が、−ＮＲ４Ｒ５基または酸素原子を場合により含む環式モノアミンを表し、該環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲｆ基により場合により置換されており；ならびに
    −Ｒｆが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. −Ｒ２が、メチル基を表し；
    −−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルまたは（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基を表し；ならびに
    −Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
    ことを特徴とする、請求項１、３、４および５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  9. −Ｒ２が、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル基を表し；
    −−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル、３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、または（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基を表し；ならびに
    −Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  10. −Ｒ２が、４−フルオロフェニル基を表し；
    −−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル基を表し；ならびに
    −Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
    ことを特徴とする、請求項１、２、４および６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  11. −Ｒ２が、４−フルオロフェニル基を表し；
    −−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成されている環式アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル基を表し；
    −Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す
    ことを特徴とする、請求項１、２、４および７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  12. １．２−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ２．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ３．６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ４．６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ５．２−メチル−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ６．２−（４−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ７．｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール；
    ８．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ９．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １０．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １１．６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １２．２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
    １３．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
    １４．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １５．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １６．（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
    １７．（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
    １８．６−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    １９．２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール；
    ２０．１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
    ２１．１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
    ２２．１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
    ２３．４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール；
    ２４．（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ２５．（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの三塩酸塩；
    ２６．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−［３−フェニルピペラジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ２７．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ２８．（ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ２９．（ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ３０．（ｃｉｓ）−２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝エタノール；
    ３１．（ｃｉｓ）−２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝エタノール；
    ３２．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ３３．２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ３４．２−（４−フルオロフェニル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
    ３５．９−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
    ３６．２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2012510453
     ［式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＸ６は、脱離基を表す。］を、一般式（ＩＩＩ）のアミン：
    Figure 2012510453
     ［式中、Ａ、ＬおよびＢは、請求項１に定義の通りである。］と反応させることを特徴とする方法。
  14. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2012510453
     ［式中、Ｒ２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧは、ベンゼンまたはトルエンスルホニル基を表す。］を、塩基を使用して脱保護することを特徴とする方法。
  15. 塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
  16. 塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  17. 睡眠障害、概日リズム障害、気分障害、不安およびうつ病性障害、乱用物質に対する依存性に伴う疾患、タウタンパク質の過剰リン酸化に関する疾患、細胞増殖により引き起こされ、もしくは悪化する疾患、または炎症性疾患を予防または治療するための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2137162T3 (en) * 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
JP5944497B2 (ja) * 2011-06-22 2016-07-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン
EP4126878A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors
AU2022367432A1 (en) 2021-10-14 2024-05-02 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025540A2 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2008079880A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Alcon Research, Ltd. 6-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine analogs as rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2008138889A2 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Novartis Ag 3, 6-disubstituted-imidazo [1, 2-b] pyridazines and 3, 5-disubstituted pyrazolo[1, 5-a] pyrimidines as phosphatidylinositol-3-kinase inhibitors
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2008141065A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
JP2010531342A (ja) * 2007-06-28 2010-09-24 サノフイ−アベンテイス ６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP5431319B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 サノフイ ６−シクロアミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよびこれらの誘導体、これらの調製および治療上の用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061498A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase i epsilon
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025540A2 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2008079880A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Alcon Research, Ltd. 6-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine analogs as rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2008141065A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2008138889A2 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Novartis Ag 3, 6-disubstituted-imidazo [1, 2-b] pyridazines and 3, 5-disubstituted pyrazolo[1, 5-a] pyrimidines as phosphatidylinositol-3-kinase inhibitors
JP2010531342A (ja) * 2007-06-28 2010-09-24 サノフイ−アベンテイス ６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP5537424B2 (ja) * 2007-06-28 2014-07-02 サノフイ ６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP5431319B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 サノフイ ６−シクロアミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよびこれらの誘導体、これらの調製および治療上の用途

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