JP2021512952A - 疼痛の処置のための化合物 - Google Patents
疼痛の処置のための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021512952A JP2021512952A JP2020564036A JP2020564036A JP2021512952A JP 2021512952 A JP2021512952 A JP 2021512952A JP 2020564036 A JP2020564036 A JP 2020564036A JP 2020564036 A JP2020564036 A JP 2020564036A JP 2021512952 A JP2021512952 A JP 2021512952A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- another embodiment
- alkyl
- alkylene
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 181
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 115
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 1142
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 906
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 690
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 190
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 753
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 564
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 539
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 446
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 363
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 142
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 89
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 69
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 67
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 63
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 61
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 40
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 16
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 15
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 12
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 12
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 11
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 11
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 4
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWCUMUDCNSLOTN-OKILXGFUSA-N (1r,5s)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C([C@H]1CCC[C@@H](C2)C1=O)N2CC1=CC=CC=C1 TWCUMUDCNSLOTN-OKILXGFUSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- RPCDMNZVBSZIGP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,5,3-dioxazepane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1COCCOC1 RPCDMNZVBSZIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PTVMGIXBAOSAGF-OCAPTIKFSA-N (1r,5s)-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1CC[C@@H]2CN(C)C[C@H]1C2=O PTVMGIXBAOSAGF-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCN2CCCC1C2 FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC(I)=C1 SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCMMSLVJMKQWMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC(Br)=C1 PCMMSLVJMKQWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- DXYAYTAGYHAIIH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methyl-9-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl]benzamide Chemical compound CN1CC2CCCC(C1)C2(OCC(F)(F)F)C1=CC(=CC=C1)C(N)=O DXYAYTAGYHAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=N1 RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本明細書では、対象の疼痛の処置に有用な化合物が提供される。
Description
関連出願
本願は、2018年2月5日出願の米国特許仮出願第62/626,499号の利益を主張する。その出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2018年2月5日出願の米国特許仮出願第62/626,499号の利益を主張する。その出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
疼痛は、受診の最も一般的な理由であり、様々な病状及び手術によって引き起こされうる。慢性疼痛及び急性疼痛の両方によって、生活の質が著しく低下し、多くの個体が長期的な障害及びハンディキャップに直面するおそれがある。
オピエートは、1805年にモルヒネが単離されて以来、精力的な研究の対象となっており、オピエート又はオピエート様活性を有する数千種の化合物が特定されてきた。鎮痛をもたらすために使用される化合物(例えば、モルヒネ)及び薬物嗜癖を処置するために使用される化合物(例えば、ナルトレキソン及びシクラゾシン)を含めた多くのオピオイド受容体相互作用化合物が、ヒトの治療に用いられてきた。内因性オピオイド及びオピエートの作用は、異なる細胞内エフェクター系と共役した3つの受容体型(μ、δ、及びκ受容体)によって媒介される。[Berrocoso E.ら、Current Pharmaceutical Design、15(14) 2009、1612〜22頁]。したがって、選択性及び感受性を有する、オピオイド受容体型の1つ又は複数の作用をモジュレートすることができる薬剤は、オピオイド系によって調節される様々な疾患及び障害を処置するために重要である。オピオイド受容体に結合する化合物は、オピエート受容体によってモジュレートされる疾患及び状態の処置において有用となる可能性が高い。
Berrocoso E.ら、Current Pharmaceutical Design、15(14) 2009、1612〜22頁
Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁
Journal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977)
Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro、Ed.、Mack Publishing Co.、1985、Easton, PA
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-17 (John Wiley and Sons、1991)
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)
Organic Reactions、Volumes 1-40 (John Wiley and Sons、1991)
Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)
March、Advanced Organic Chemistry 4th Ed. (Wiley 1992)
Carey and Sundberg、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、Vols. A and B (Plenum 2000、2001)
Green and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed. (Wiley 1999)
Neumeyerら、J. Med. Chem.、第46巻、5162〜5170頁、2003
Cheng and Prusoff、Biochemical Pharmacology、第22巻、3099〜3108頁、1973
従来のオピオイド鎮痛薬は、中枢神経系(CNS)に入るとそれらの薬理学的活性を発揮する。しかしこのことは、呼吸抑制、薬物耐性の増大、薬物依存の増大、便秘及び不要な多幸感等の望ましくないCNS媒介性副作用をもたらすおそれがある。疼痛を処置又は防止するために使用することができ、従来のオピオイド治療と関連する1つ又は複数の副作用を低減又は回避する新しい薬物が、引き続き必要である。
疼痛のためのある特定の処置は、実際に存在するが、一般に使用される多くの鎮痛薬には、無効力、耐性、及び化学物質依存を含めた著しい欠点がある。したがって、単独で使用することができ、又は既存の治療様式と併用することができる、疼痛を処置するための新しい化合物及び方法が必要である。
本明細書では、それを必要とする対象の疼痛を処置するのに有用な化合物が提供される。
一態様では、本明細書では、式(Fomula)Iの化合物
又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書の別の態様では、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。本明細書で提供される式IIの化合物の例として、式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、及びIIiの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。本明細書の別の態様では、式IIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。本明細書で提供される式IIIの化合物の例として、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、及びIIIiの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。本明細書の別の態様では、式IVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。本明細書で提供される式IVの化合物の例として、式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、及びIViの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
また本明細書では、式I、II、III若しくはIVのいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書の一態様では、それを必要とする対象の疼痛を処置する方法であって、対象に、式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性疼痛、化学的疼痛(chemical pain)、虚血性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、刺すような疼痛、内臓痛、進行性疾患疼痛、筋骨格痛(例えば、背部痛、頸部痛)、術後疼痛、骨の疼痛(例えば、変形性関節症)、侵害受容性疼痛、又は神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、筋骨格痛(例えば、背部痛、頸部痛)、術後疼痛、又は骨の疼痛(例えば、変形性関節症)である。
本明細書の別の態様では、それを必要とする対象のうつ病を処置する方法であって、対象に、式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
本明細書の更に別の態様では、それを必要とする対象の嗜癖を処置する方法であって、対象に、式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、嗜癖は、薬物嗜癖である。一実施形態では、嗜癖は、オピオイド嗜癖である。別の実施形態では、嗜癖は、アルコール嗜癖である。
詳細な説明
本明細書では、対象の疼痛の処置において有用な化合物、例えば、式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書では、対象の疼痛の処置において有用な化合物、例えば、式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
非限定的な態様では、これらの化合物は、μ-オピオイド受容体をモジュレートすることができる。特定の一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、μ-受容体アゴニストとみなされる。したがって、一態様では、本明細書で提供される化合物は、μ-受容体のアゴニストとして作用することによって、対象の疼痛の処置において有用となる。
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、別段具体的な実例に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して個々に、又はより大きい群の一部として使用される通り、それらの用語に適用される。
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、別段具体的な実例に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して個々に、又はより大きい群の一部として使用される通り、それらの用語に適用される。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書において使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験室手順は、当技術分野で周知の、一般に用いられるものである。
本明細書で使用される場合、冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)の、その冠詞の文法的目的語を指す。例えば、「1つの要素」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。更に、用語「含めた」、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、非限定的である。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変わる。本明細書で使用される場合、用語「約」は、測定可能な値、例えば量、時間的期間等に言及する場合、特定の値から±5%、±1%、及び±0.1%を含めた±20%又は±10%の変動が、本開示の方法を実施するのに適している通り、このような変動を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「EC50」は、観測される化合物の最大効果の50%となる効果を達成するのに必要な化合物の濃度を指す。
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、目的の標的(例えば、μ-オピオイド受容体)と接触させられると、そのアゴニストの非存在下で観測される活性又は機能の規模と比較して、標的のある特定の活性又は機能の規模の増大を引き起こす化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「疼痛」は、一般に、疾病又は傷害に身体的に悩まされているか、又はそれらによって引き起こされた不快感と定義され、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格痛、術後疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛等を包含すると考えることができる。
本明細書で使用される場合、用語「うつ病」は、一般に、重度の落胆及び意気消沈の感覚によって特徴付けられる精神状態と定義することができる。「うつ病」は、大うつ病、臨床的うつ病、大うつ病性疾病、大感情障害及び単極性気分障害と呼ぶこともできる。うつ状態は、不安障害、精神状態、再発性うつ病等でありうる。
本明細書で使用される場合、嗜癖は、一般に、強迫性薬物探索及び使用、又はアルコール探索及び使用を引き起こす慢性脳疾患と定義される。薬物嗜癖(addicition)は、オピオイド嗜癖(すなわち、オピオイド依存)、刺激物質嗜癖等でありうる。
用語「処置する」、「処置される」、「処置すること」又は「処置」は、治療を受ける状態、障害又は疾患に関連するか、又はそれらによって引き起こされる少なくとも1つの症状の減少又は軽減を含む。ある特定の実施形態では、処置は、疼痛、うつ病又は嗜癖と関係する状態のために、オピオイド受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。
本明細書で使用される場合、用語「防止する」又は「防止」は、障害若しくは疾患が生じたことがない場合にはそれらが発症しないこと、又は障害若しくは疾患が既に発症したことがある場合には更なる障害若しくは疾患が発症しないことを意味する。また、障害又は疾患と関連する症状の一部又は全てを防止する、個体の能力とみなされる。
本明細書で使用される場合、用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物には、例えば、家畜及びペット、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びマウス哺乳動物が含まれる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な、薬剤の非毒性の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減若しくは軽減、又は生物学的系の任意の他の所望の変化でありうる。任意の個々の場合の適切な治療量は、日常的な実験方法を使用して、当業者によって決定されうる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性又は特性を抑止しない、相対的に非毒性の材料、例えば担体又は希釈剤を指し、すなわちその材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、又はそれを含有する組成物の成分のいずれとも有害な方式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、それに限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水若しくは有機溶媒中、又はそれら2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。句「薬学的に許容される塩」は、一塩又は1:1の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、二塩、例えば二塩酸塩も含まれる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁及びJournal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977)に見られ、それらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明において有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体の混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。それに限定されるものではないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼、経肺、及び局所投与を含めた、化合物を投与する複数の技術が、当技術分野に存在する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、企図されるその機能を発揮できるように、本発明において有用な化合物の患者体内又は患者への運搬又は輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物若しくは担体、例えば液体又は固体の充填剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又は被包材料を意味する。典型的には、このような構築物は、身体のある臓器又は部分から、身体の別の臓器又は部分に運搬又は輸送される。各担体は、本発明において有用な化合物を含めた製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末化トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオバター及び坐剤ワックス;油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;表面活性剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明において有用な化合物の活性と適合性があり、患者にとって生理的に許容される、ありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤等も含まれる。補助的な活性化合物が組成物に組み込まれてもよい。「薬学的に許容される担体」には、更に、本発明において有用な化合物の薬学的に許容される塩が含まれうる。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれうる他の追加の成分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro、Ed.、Mack Publishing Co.、1985、Easton, PA)に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、別段指定されない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し(すなわち、C1〜C6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する)、直鎖及び分岐鎖を含む。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。C1〜C6-アルキルの他の例として、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐のいずれかの、例えば1〜4個の炭素原子を有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソ-プロピレン(-CH2CH(CH3)-)等が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する炭化水素部分から誘導された一価の基を示す。二重結合は、別の基との付着点であってよく、又はそうでなくてもよい。アルケニル基(例えば、C2〜C8-アルケニル)には、それに限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ-1-エン-2-イル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、1個、2個又は3個の環(このような環は縮合することができる)を有する、部分的に又は完全に飽和している非芳香族炭素環式系を意味する。用語「縮合」は、第1の環と共通の(すなわち共有される)2個の隣接する原子を有することによって、第2の環が存在する(すなわち、付着している又は形成される)ことを意味する。シクロアルキルには、架橋されうるか又はスピロ環状の性質であってよい二環式構造も含まれ、二環内のそれぞれ個々の環は、3〜8個の原子である。用語「シクロアルキル」には、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプタニル、及びビシクロ[1.1.1]ペンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル系を意味し、シクロアルキルは先に定義されている。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含有し、1個、2個又は3個の環(このような環は縮合することができ、縮合は先に定義されている)を有する、非芳香族炭素環式系を意味する。ヘテロシクロアルキルには、架橋されうるか又はスピロ環状の性質であってよい二環式構造も含まれ、二環内のそれぞれ個々の環は、3〜8個の原子であり、0個、1個、又は2個のN、O、又はS原子を含有している。用語「ヘテロシクロアルキル」には、環式エステル(すなわち、ラクトン)及び環式アミド(すなわち、ラクタム)が含まれ、またそれには具体的に、それに限定されるものではないが、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(すなわち、オキサニル)、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、オキザゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、3-オキサスピロ[5.3]ノナニル、及び8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキル系を意味し、ヘテロシクロアルキルは先に定義されている。
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」及び「オキソ部分」は、式C=Oを有するカルボニル基を意味し、「ケト」と交換可能に使用することができる。
本明細書で使用される場合、用語「芳香族」は、1つ又は複数の多価不飽和環を有し、芳香族性を有する、すなわち(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子(nは整数である)を有する、炭素環又は複素環を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、1個、2個又は3個の環を含有する芳香族炭素環式系を意味し、このような環は縮合することができ、縮合は先に定義されている。環が縮合している場合、環の1つは、完全に不飽和でなければならず、縮合環は、完全に飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であってよい。用語「アリール」には、それに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子を含有し、1個、2個、又は3個の環を有する芳香族炭素環式系を意味し、このような環は縮合することができ、縮合は先に定義されている。用語「ヘテロアリール」には、それに限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリルが含まれる。
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル部分が、様々な環原子を介して指定された部分に結合しうるか、又はそうでなければ付着しうる場合(すなわち、具体的な付着点が表示されずに示される又は記載される)、炭素原子又は例えば三価の窒素原子を介していてもいなくても、可能な全ての点が企図されると理解されるべきである。例えば、用語「ピリジニル」は、2-、3-又は4-ピリジニルを意味し、用語「チオフェニル」は、2-又は3-チオフェニル等を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、原子又は原子の基が、別の基に付着している置換基としての水素を置き換えていることを意味する。
本発明の化合物
本明細書では、式(I)の構造を有する化合物
本明細書では、式(I)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩が提供される[式中、
環Rは、フェニル、ピリジニル、又はチオフェニルであり、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
環Rは、フェニル、ピリジニル、又はチオフェニルであり、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
式(I)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、チオフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジン-4-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、チオフェン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、チオフェン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、オルト位に-C(=O)NH2基を有するフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、メタ位に-C(=O)NH2基を有するフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、パラ位に-C(=O)NH2基を有するフェニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、6位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、5位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、4位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、3位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、2位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、4位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、5位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、6位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、2位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-4-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、3位に-C(=O)NH2基を有するピリジン-4-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、2位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、4位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、5位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-3-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、3位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、4位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、5位に-C(=O)NH2基を有するチオフェン-2-イルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択される。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R3は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R3は、水素であり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R2は、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、
からなる群から選択され、R3は、水素であり、R2は、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、チオフェニルであり、R1は、-OCH3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、チオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(I)の別の実施形態では、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、R3は、水素であり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、水素であり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はピリジニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、ピリジニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(I)の別の実施形態では、環Rは、フェニル又はチオフェニルであり、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
式(II)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシであり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(II)の別の実施形態では、R3は、ハロである。
式(II)の別の実施形態では、R3は、フルオロである。
式(II)の別の実施形態では、R3は、OHである。
式(II)の別の実施形態では、R3は、水素である。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIa)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIa)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIb)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
式(IIb)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、水素である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換ネオペンチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換sec-ペンチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換プロピルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソプロピルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換ブチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソブチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換tert-ブチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換エチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換メチルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、重水素化C1〜6アルキルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、-CD3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3であり、C1〜4アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3であり、C1〜2アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、エチレン-CF3である。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルケニルである。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルであり、C1〜6アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルケニルであり、C1〜4アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIb)の別の実施形態では、R2は、アリルである。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIc)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIc)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIc)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIc)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルであり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜10シクロアルキルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルであり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜7シクロアルキルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、シクロプロピルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロプロピルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロプロピルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロプロピルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、シクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルコキシで置換されているシクロブチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、シクロペンチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロペンチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロペンチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、シクロヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IId)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IId)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IId)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IId)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルであり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、オキセタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換オキセタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキセタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、アゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換アゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、ハロ、C1〜4アルキル及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-C(=O)-(C1〜4アルキル)で置換されているアゼチジニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、テトラヒドロフラニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換テトラヒドロフラニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているテトラヒドロフラニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、オキサニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換オキサニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-2-イルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-3-イルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-4-イルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキサニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIe)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIe)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIe)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIe)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜10シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OHで置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロプロピルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、シクロブチルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロブチルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレン及びビシクロ[3.1.0]ヘキシルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換メチレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換エチレン-(フェニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OHで置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレン及びインダニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIf)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIf)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIf)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIf)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-4-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサニル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジノン-2(1H)-イルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIg)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIg)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIg)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIg)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び2-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びピラゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びトリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-2-イル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-3-イル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-4-イル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びインダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びベンズイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)であり、C1〜4アルキレン及びインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIh)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIh)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIh)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIh)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)であり、シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)であり、2-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)であり、3-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IIh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)であり、ビシクロ[1.1.1]ペンチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIi)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIi)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIi)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIi)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)であり、アゼチジニル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)であり、アゼチジニル及びN-フェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
式(III)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシであり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、C1〜2アルコキシであり、R2は、水素であり、R3は、水素である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CH3であり、R2は、水素であり、R3は、水素である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(III)の別の実施形態では、R3は、ハロである。
式(III)の別の実施形態では、R3は、フルオロである。
式(III)の別の実施形態では、R3は、OHである。
式(III)の別の実施形態では、R3は、水素である。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIa)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CH3である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、C1〜2アルコキシであり、R2は、水素である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CH3であり、R2は、水素である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIb)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CH3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、C1〜2アルコキシであり、R2は、水素である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CH3であり、R2は、水素である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、水素である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換ネオペンチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換sec-ペンチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換プロピルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソプロピルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換ブチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソブチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換tert-ブチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換エチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換メチルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、重水素化C1〜6アルキルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、-CD3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3であり、C1〜4アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3であり、C1〜2アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、エチレン-CF3である。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルケニルである。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルであり、C1〜6アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルケニルであり、C1〜4アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIb)の別の実施形態では、R2は、アリルである。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIc)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIc)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIc)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルであり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜10シクロアルキルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルであり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜7シクロアルキルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、シクロプロピルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロプロピルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロプロピルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロプロピルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、シクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルコキシで置換されているシクロブチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、シクロペンチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロペンチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロペンチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、シクロヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IIIc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIId)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIId)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIId)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIId)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルであり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、オキセタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換オキセタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキセタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、アゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換アゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、ハロ、C1〜4アルキル及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-C(=O)-(C1〜4アルキル)で置換されているアゼチジニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、テトラヒドロフラニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換テトラヒドロフラニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているテトラヒドロフラニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、オキサニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換オキサニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-2-イルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-3-イルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、オキサン-4-イルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキサニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IIId)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIe)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIe)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIe)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜10シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OHで置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロプロピルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、シクロブチルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロブチルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレン及びビシクロ[3.1.0]ヘキシルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換メチレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換エチレン-(フェニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OHで置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレン及びインダニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIf)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIf)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIf)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-4-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサニル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IIIf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジノン-2(1H)-イルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIg)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIg)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIg)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び2-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びピラゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びトリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-2-イル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-3-イル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-4-イル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びインダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びベンズイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)であり、C1〜4アルキレン及びインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IIIg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIh)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIh)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIh)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)であり、シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)であり、2-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)であり、3-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、非置換(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IIIh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)であり、ビシクロ[1.1.1]ペンチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIi)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IIIi)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IIIi)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)であり、アゼチジニル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IIIi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)であり、アゼチジニル及びN-フェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(IV)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されており、
R3は、水素、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである]。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシであり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、水素である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルキルである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R1は、-OCH3であり、R3は、OH、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IV)の別の実施形態では、R3は、ハロである。
式(IV)の別の実施形態では、R3は、フルオロである。
式(IV)の別の実施形態では、R3は、OHである。
式(IV)の別の実施形態では、R3は、水素である。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVa)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-CF3、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)、C1〜6アルケニル、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン、C1〜6アルケニル、C3〜10シクロアルキレン、4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVa)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVa)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVa)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜10員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(4〜7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキル又は4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜10員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜10員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(5〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7〜9員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(7〜9員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)、又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVa)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)、又は(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVb)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。
式(IVb)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVb)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル、又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキル又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3又はC1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、水素である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換ネオペンチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換sec-ペンチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換プロピルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソプロピルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換ブチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換イソブチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換tert-ブチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換エチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換メチルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、重水素化C1〜6アルキルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、-CD3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、-S(=O)2-(C1〜4アルキル)で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、C1〜4アルコキシで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキルであり、C1〜2アルキルは、1個又は2個のフルオロで置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-CF3であり、C1〜4アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-CF3であり、C1〜2アルキレン-CF3は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、エチレン-CF3である。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜6アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルケニルである。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜6アルケニルであり、C1〜6アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルケニルであり、C1〜4アルケニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVb)の別の実施形態では、R2は、アリルである。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVc)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C3〜10シクロアルキルであり、
C3〜10シクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、C3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVc)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVc)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVc)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C3〜10シクロアルキルであり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜10シクロアルキルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C3〜7シクロアルキルであり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換C3〜7シクロアルキルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、シクロプロピルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロプロピルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロプロピルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロプロピルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、シクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキルで置換されているシクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルコキシで置換されているシクロブチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、シクロペンチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロペンチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロペンチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、シクロヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換シクロヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているシクロヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているシクロヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、1個又は2個のハロで置換されているビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換スピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、非置換ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
式(IVc)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVd)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、
4〜12員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVd)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVd)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVd)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜12員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換4〜6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、7〜9員ヘテロシクロアルキルであり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換7〜9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換4員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換5員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換6員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換7員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換8員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換9員ヘテロシクロアルキルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜9員ヘテロシクロアルキルであり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、4員ヘテロシクロアルキルであり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、5員ヘテロシクロアルキルであり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、6員ヘテロシクロアルキルであり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、7員ヘテロシクロアルキルであり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、8員ヘテロシクロアルキルであり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、9員ヘテロシクロアルキルであり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、オキセタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換オキセタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキセタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、アゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換アゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、ハロ、C1〜4アルキル及び-C(=O)-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-C(=O)-(C1〜4アルキル)で置換されているアゼチジニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、テトラヒドロフラニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換テトラヒドロフラニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているテトラヒドロフラニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、オキサニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換オキサニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、オキサン-2-イルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、オキサン-3-イルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、オキサン-4-イルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているオキサニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.5]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている3-オキサスピロ[5.3]ノナニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、非置換2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
式(IVd)の別の実施形態では、R2は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVe)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)又はC1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2のC3〜10シクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVe)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVe)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVe)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C3〜10シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜10シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜10シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C3〜7シクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C3〜7シクロアルキル)であり、C1〜4アルキレン及びC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、シクロプロピルは、-OHで置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロプロピルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロプロピル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、シクロブチルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(シクロブチル)であり、C1〜4アルキレン及びシクロブチルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(シクロブチル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)であり、C1〜4アルキレン及びビシクロ[3.1.0]ヘキシルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜14アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(C6〜10アリール)であり、C1〜4アルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(フェニル)であり、C1〜4アルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換メチレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、メチレン-(フェニル)であり、メチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換エチレン-(フェニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、エチレン-(フェニル)であり、エチレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダニル)である。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、インダニルは、-OHで置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVe)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダニル)であり、C1〜4アルキレン及びインダニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVf)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVf)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVf)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVf)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜12員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7〜9員ヘテロシクロアルキル)であり、7〜9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(4員ヘテロシクロアルキル)であり、4員ヘテロシクロアルキルは、1個又は2個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロシクロアルキル)であり、5員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロシクロアルキル)であり、6員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロシクロアルキル)であり、7員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロシクロアルキル)であり、8員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており、
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
更に、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロシクロアルキル)であり、9員ヘテロシクロアルキルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキセタニル)であり、オキセタニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキセタニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(ピロリジニル)であり、ピロリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イミダゾリジニル)であり、イミダゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキザゾリジニル)であり、オキザゾリジニルは、1個のオキソ部分で置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(イソチアゾリジニル)であり、イソチアゾリジニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)であり、テトラヒドロフラニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(テトラヒドロフラニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアン-4-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、1個、2個又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(チアニル)であり、チアニルは、2個のオキソ部分で置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサニル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-2-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-3-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜2アルキレン-(オキサン-4-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で任意選択により置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜2アルキレン-(オキサニル)であり、オキサニルは、1個又は2個のハロで置換されている。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)である。
式(IVf)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジノン-2(1H)-イル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジノン-2(1H)-イルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVg)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の5〜14員ヘテロアリール及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVg)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVg)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVg)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(6員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(7員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(8員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(9員ヘテロアリール)であり、C1〜4アルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(2-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び2-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-イミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-イミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピラゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びピラゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(オキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソオキサゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソオキサゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びトリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(1-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び1-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(3-メチル-トリアゾリル)であり、C1〜4アルキレン及び3-メチル-トリアゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジニル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ピリジニル)であり、C1〜4アルキレン及びピリジニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-2-イル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-3-イル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ピリジン-4-イル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びインダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(ベンズイミダゾリル)であり、C1〜4アルキレン及びベンズイミダゾリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(インドリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(インドリル)であり、C1〜4アルキレン及びインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、非置換C1〜4アルキレン-(イソインドリル)である。
式(IVg)の別の実施形態では、R2は、C1〜4アルキレン-(イソインドリル)であり、C1〜4アルキレン及びイソインドリルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVh)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2のC3〜10シクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVh)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVh)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVh)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(フェニル)であり、C3〜7シクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜10シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(C3〜7シクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、C3〜7シクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-(フェニル)であり、シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-2-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-2-(フェニル)であり、2-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(シクロブチル)-3-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(シクロブチル)-3-(フェニル)であり、3-シクロブチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、非置換(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)である。
式(IVh)の別の実施形態では、R2は、(ビシクロ[1.1.1]ペンチル)-(フェニル)であり、ビシクロ[1.1.1]ペンチル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVi)の構造を有する化合物
又は薬学的に許容されるその塩である
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
[式中、
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)又は(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、
R2の4〜12員ヘテロシクロアルキレン、C6〜14アリール、及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており、
更に、R2の5〜14員ヘテロアリールは、1個、2個、又は3個のオキソ部分で任意選択により置換されている]。
式(IVi)の別の実施形態では、R1は、非置換C1〜2アルコキシである。
式(IVi)の別の実施形態では、R1は、-OCH3である。
式(IVi)の別の実施形態では、R1は、-OCH2CF3である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、C6〜14アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜14アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜14アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びC6〜10アリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、フェニルは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及びフェニルのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜12員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、5〜14員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜14員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜14員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、5〜10員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜10員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜10員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、5〜7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5〜7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5〜7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、5員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び5員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、6員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(6員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び6員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、7員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(7員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び7員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、8員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(8員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び8員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、9員ヘテロアリールは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレンは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4〜7員ヘテロシクロアルキレン)-(9員ヘテロアリール)であり、4〜7員ヘテロシクロアルキレン及び9員ヘテロアリールのそれぞれは、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(5員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(6員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(7員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(8員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(9員ヘテロシクロアルキレン)-(C6〜10アリール)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(4員ヘテロシクロアルキレン)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(フェニル)であり、アゼチジニル及びフェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、非置換(アゼチジニル)-(N-フェニル)である。
式(IVi)の別の実施形態では、R2は、(アゼチジニル)-(N-フェニル)であり、アゼチジニル及びN-フェニルの一方又は両方は、-OH、ハロ、C1〜4アルキル、及びC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、4〜12員ヘテロシクロアルキルは、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(すなわち、オキサニル)、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、オキザゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、3-オキサスピロ[5.3]ノナニル、及び8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、4員ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、5員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、テトラヒドロフラニル、オキザゾリジニル、及びチアゾリジニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、6員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、オキサニル、ピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、7員ヘテロシクロアルキルは、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、8員ヘテロシクロアルキルは、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、及び8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、9員ヘテロシクロアルキルは、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、及び3-オキサスピロ[5.3]ノナニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、4〜12員ヘテロシクロアルキレンは、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(すなわち、オキサニル)、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、オキザゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、3-オキサスピロ[5.3]ノナニル、及び8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、4員ヘテロシクロアルキレンは、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、5員ヘテロシクロアルキレンは、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、テトラヒドロフラニル、オキザゾリジニル、及びチアゾリジニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、6員ヘテロシクロアルキレンは、ピペリジニル、オキサニル、ピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、7員ヘテロシクロアルキレンは、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、8員ヘテロシクロアルキレンは、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、及び8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、9員ヘテロシクロアルキレンは、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、及び3-オキサスピロ[5.3]ノナニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、5〜14員ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、5員ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、6員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、8員ヘテロアリールは、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾリルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、9員ヘテロアリールは、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリルからなる群から選択される。
式I、II、III又はIVの別の実施形態では、9員ヘテロアリールは、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルから選択される。
式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩のある特定の実施形態を、以下のTable 1(表1)に示す。式I、II、III若しくはIVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及びTable 1(表1)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、本明細書において「本発明の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」と呼ばれることがある。
本開示の化合物は、1つ又は複数の立体中心を有することができ、各立体中心は、R又はS立体配置のいずれかで独立に存在することができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される治療上有用な特性を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体、又はそれらの組合せを包含すると理解されるべきである。
光学的に活性な形態の調製は、非限定的な例として、再結晶化技術を用いるラセミ形態の分割、光学的に活性な出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を含めた任意の適切な方式で達成される。一実施形態では、2つ又はそれよりも多い異性体の混合物が、本明細書に記載される本開示の化合物として利用される。別の実施形態では、純粋な異性体が、本明細書に記載される本開示の化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的な合成、エナンチオ選択的な合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含めた任意の手段によって調製される。化合物及びその異性体の分割は、非限定的な例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含めた任意の手段によって達成される。
一実施形態では、本開示の化合物は、互変異性体として存在することができる。本明細書に提示される化合物の範囲には、あらゆる互変異性体が含まれる。
本明細書に記載される化合物には、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、1つ又は複数の原子が置き換えられている、同位体標識化化合物も含まれる。本明細書に記載される化合物に包含するのに適した同位体の例として、それに限定されるものではないが、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sが挙げられる。一実施形態では、同位体標識化化合物は、薬物又は基質組織分布研究において有用である。別の実施形態では、重水素等のより重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減)が得られる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、2H(すなわち、重水素)同位体を含む。
更に別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15O及び13Nによる置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影(Topography)(PET)研究において有用である。同位体標識化化合物は、任意の適切な方法によって、又は適切な同位体標識化試薬を、それがなければ用いられる非標識化試薬の代わりに使用するプロセスによって調製される。
本明細書に記載される特定の化合物、及び異なる置換基を有する本明細書に記載される式の1つ又は複数によって包含される他の化合物は、本明細書に記載される技術及び材料を使用し、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-17 (John Wiley and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、Volumes 1-40 (John Wiley and Sons、1991)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)、March、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、(Wiley 1992)、Carey and Sundberg、Advanced Organic Chemistry 4th Ed.、Vols. A and B (Plenum 2000、2001)、及びGreen and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.、(Wiley 1999)(それらの全ては、このような開示について参照により組み込まれる)に記載される通り合成される。本明細書に記載される通りの化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書で提供される通りの式に見出される様々な部分を導入するために、適切な試薬及び条件を使用することによって改変される。
本明細書に記載される化合物は、任意の適切な手順を使用し、商業的供給源から利用可能であるか、又は本明細書に記載される手順を使用して調製される化合物から出発して合成される。
処置方法
本発明の化合物は、対象の疾患又は状態を処置する方法において使用することができ、前述の方法は、対象に、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
本発明の化合物は、対象の疾患又は状態を処置する方法において使用することができ、前述の方法は、対象に、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
本発明の化合物は、それを必要とする対象の疼痛、うつ病、又は嗜癖からなる群から選択される疾患又は状態を処置するために使用することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、対象の疼痛を処置するために使用することができる。
別の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性疼痛、化学的疼痛、虚血性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、刺すような疼痛、内臓痛、進行性疾患疼痛、筋骨格痛(例えば、背部痛、頸部痛)、術後疼痛、骨の疼痛(例えば、変形性関節症)、侵害受容性疼痛、又は神経障害性疼痛から選択される。別の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、又は神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、筋骨格痛(例えば、背部痛、頸部痛)、術後疼痛、又は骨の疼痛(例えば、変形性関節症)である。
別の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性疼痛、化学的疼痛、虚血性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、刺すような疼痛、内臓痛、進行性疾患疼痛、筋骨格痛及び神経障害性疼痛である。
更に別の実施形態では、疼痛は、慢性疼痛であってよく、疼痛は、頭痛由来の慢性疼痛、神経障害性状態由来の慢性疼痛、脳卒中後状態由来の慢性疼痛、又は片頭痛由来の慢性疼痛である。
更に別の実施形態では、疼痛は、急性疼痛であってよく、疼痛は、急性傷害由来の急性疼痛、外傷由来の急性疼痛、又は手術由来の急性疼痛である。
特定の一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格痛、及び神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、慢性(chromic)疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、筋骨格痛である。
一実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛であってよく、疼痛は、アルコール性多発ニューロパチー、幻肢痛、化学療法、糖尿病性疼痛、HIV感染症若しくはAIDS、多発性硬化症由来の疼痛、帯状疱疹、パーキンソン病、脊椎手術、又は帯状疱疹後神経痛由来の神経障害性疼痛である。
一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛であってよく、疼痛は、関節炎、例えば関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、又は肩関節周囲炎と関連する疼痛である。
一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象のうつ病を処置するために使用することができる。本明細書で使用される場合、用語「うつ病」は、「臨床的うつ病」又は「大うつ病性障害」を指す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象のうつ状態を処置するために使用することができる。一実施形態では、うつ状態は、抑うつ気分、集中力の低下、不眠症、疲労、食欲喪失、過度の罪悪感、及び自殺念慮である。うつ状態は、不安障害であってよく、不安障害は、全般性不安障害、パニック、又は広場恐怖症である。うつ状態は、精神状態と関連していてよく、精神状態は、統合失調性感情障害又は季節性情動障害である。うつ状態は、慢性又は再発性うつ病と関連していてよい。うつ状態は、抑うつ気分、快楽喪失、食欲喪失、睡眠障害、精神運動の変化、疲労、又は分娩後うつ病であってよい。うつ状態は、抑うつ気分、アスペルガー症候群、注意欠陥、死別、双極I型障害、双極II型障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、気分循環症及び気分変調症、気分変調性障害、多動性障害、衝動制御障害、混合性躁病、強迫性パーソナリティ障害(OCD)、妄想、季節性情動障害、自傷、分離不安症(separation)、睡眠障害、物質誘発性気分障害、トゥーレット症候群、チック障害、又は抜毛癖を伴う適応障害であってよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象の嗜癖を処置するために使用することができる。嗜癖は、薬物嗜癖又はアルコール嗜癖であってよい。
薬物嗜癖は、オピオイド嗜癖(すなわち、オピオイド依存)又は刺激物質嗜癖の1つ又は複数であってよい。オピオイドは、フェンタニル、モルヒネ、オキシモルホン、ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン等の1つ又は複数であってよい。薬物嗜癖は、ジアモルヒネ(すなわち、ヘロイン)、コカイン、ニコチン、及びアンフェタミンの1つ又は複数であってもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド医薬品に対して耐性を有し、オピオイド依存性若しくは乱用の病歴を有し、オピオイド依存性若しくは乱用のリスクがあり、又は対象のオピオイド依存、オピオイド嗜癖、又はオピオイド離脱症状のリスクが最小限に抑えられることが望ましい状況にある対象の疾患又は状態を処置するために使用することができる。
本発明の化合物はまた、アルコール依存症と呼ぶこともできるアルコール嗜癖を処置するために使用することができる。「アルコール依存症」は、アルコール摂取の制御不能、すなわちアルコール飲料の継続的な過度の又は強迫性の使用によって特徴付けられる嗜癖性疾患又は障害を指す。アルコール依存症は、個体のアルコール代謝能の変化も同様に伴いうる。アルコール依存症の診断は、精神医学的検査によって行うことができる。
一態様では、本明細書で提供される化合物は、μ-オピオイド受容体のアゴニストとして作用することによって、疼痛の処置において有用となる。
本明細書に記載される方法の一実施形態では、対象はヒトである。
投与/投薬量/製剤
本明細書の別の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
本明細書の別の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、及び投与方法にとって望ましい治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変わりうる。
特に、選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与のタイミング、化合物の排出速度、処置期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は材料、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態及び既往歴、並びに医療分野で周知の同様の因子を含めた様々な因子に応じて決まる。
当技術分野において通常の技術を有する医師、例えば内科医又は獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医又は獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで本開示の化合物を投与するように医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を漸増することができる。
特定の実施形態では、投薬量の投与を容易にし、均一にするために、化合物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、処置を受ける患者のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的ビヒクルと共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の本開示の化合物を含有する。本発明の単位剤形は、(a)本開示の化合物のユニークな特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに(b)患者の疼痛、うつ病性障害、又は薬物嗜癖の処置のための、このような開示の化合物の配合/製剤化技術に固有の制限によって決まり、それらに直接的に依存する。
一実施形態では、本発明の化合物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
一部の実施形態では、開示の化合物の用量は、約1mg〜約1,000mgである。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物において使用される開示の化合物の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約20mg未満、又は約10mg未満である。例えば、用量は、約10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、又は約600mgである。
本発明の組成物のいずれかの投与経路には、経口、経鼻、直腸、腟内、非経口、口腔内頬側、舌下又は局所が含まれる。本発明において使用するための化合物は、任意の適切な経路による投与に合わせて、例えば経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)口腔内頬側、(経)尿道、膣内(例えば、経膣及び膣周囲)、鼻(鼻腔内)及び(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与に合わせて製剤化され得る。一実施形態では、好ましい投与経路は、経口である。
適切な組成物及び剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ジェルキャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、経鼻又は経口投与のための液体スプレー剤、吸入のための乾燥散剤又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与のための組成物及び製剤等が含まれる。本発明に有用となりうる製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解されたい。
経口適用では、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット剤及びジェルキャップ剤が特に適している。経口使用を企図された組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、錠剤の製造に適した不活性な非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含有することができる。このような賦形剤には、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース、造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、結合剤、例えばデンプン、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてよく、又は上品(elegance)にするため、若しくは活性成分の放出を遅延するために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することもでき、ここで活性成分は不活性希釈剤と混合される。
非経口投与では、本開示の化合物は、注射若しくは注入、例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射若しくは注入に合わせて、又はボーラス投与若しくは持続注入での投与に合わせて製剤化することができる。任意選択により他の製剤化薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤又は分散化剤を含有する、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンを使用することができる。
当業者は、ごく日常的な実験方法を使用して本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例の数々の均等物を認識し、又は確認することができよう。このような均等物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲によって包含されるとみなされた。例えば、それに限定されるものではないが、当技術分野で認識されている代替によりごく日常的な実験方法を使用する、反応時間、反応物の大きさ/体積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、並びに還元剤/酸化剤を含めた反応条件の改変は、本願の範囲内にあると理解されたい。
値及び範囲が本明細書のどこで提供されていようとも、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解されるべきである。更に、これらの範囲内に該当する全ての値、並びにある範囲の値の上限又は下限も、本願によって企図される。
以下の実施例により、本発明の態様を更に例示する。しかし、以下の実施例は、記載される本発明の教示又は開示を決して制限しない。
本発明は以下の実施例により更に例示されるが、これらは更なる限定をもたらすものと解釈されるべきではない。本発明の実施には、別段の指示がない限り、有機合成、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学及び免疫学の従来の技術を用い、これらは当技術分野の範囲内である。
一般的な手順
ピリジニルカルボキサミド類似体-還元的アミノ化
ジクロロメタン(10mL/mmol)及び酢酸(2当量)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(1当量)及び所望のアルデヒド又はケトン(2当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー又は逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
ピリジニルカルボキサミド類似体-還元的アミノ化
ジクロロメタン(10mL/mmol)及び酢酸(2当量)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(1当量)及び所望のアルデヒド又はケトン(2当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー又は逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
フェニルカルボキサミド類似体-還元的アミノ化
ジクロロメタン(10mL/mmol)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(1当量)に、所望のアルデヒド又はケトン(2当量)、続いてトリエチルアミン(3当量)を添加する。反応物を室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー又は逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
ジクロロメタン(10mL/mmol)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(1当量)に、所望のアルデヒド又はケトン(2当量)、続いてトリエチルアミン(3当量)を添加する。反応物を室温で5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー又は逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
本発明のチオフェニルカルボキサミド類似体(式IIの化合物)は、上記のピリジニル及びフェニル類似体と同様の様式で合成される。
(実施例1)
合成手順
本発明の化合物の調製のための合成手順は、当業者が容易に利用可能である。
合成手順
本発明の化合物の調製のための合成手順は、当業者が容易に利用可能である。
化合物26
3-ベンジル-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
3-ベンジル-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
トルエン(350mL)中のベンジルアミン(88.0g、0.82mol)、パラホルムアルデヒド(61.6g、2.05mol)及びエチレングリコール(55.0mL、0.98mol)の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて2時間加熱還流した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-ベンジル-1,5,3-ジオキサゼパン(100.0g、収率68%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.20-7.43 (m, 5H), 4.48 (s, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 4H).
(1R,5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
5℃で、メタノール(600mL)中の3-ベンジル-1,5,3-ジオキサゼパン(100g、0.52mol)の溶液に、塩化アセチル(111mL、1.55mol)を10分間かけて添加した。5分間撹拌した後、メタノール(60mL)中のシクロヘキサノン(51g、0.52mol)の溶液を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで室温に加温し、4時間撹拌した。混合物を濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を4.4M塩酸水溶液(500mL)に溶解し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中40〜100%ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(95g、収率50%)を得た;[M+H]+230.13。
(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
N-ブチルリチウム(ヘキサン中1.5M、49.9mL、74.8mmol)を、ジエチルエーテル(300mL)中の1,3-ジヨードベンゼン(41.2g、124.7mmol)の溶液に、アルゴン下、-78℃で滴下添加した。-78℃で40分後、ジエチルエーテル(50mL)中の(1R,5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(14.3g、62.4mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を1時間かけて室温に加温した。反応物を水でクエンチし、次いで2M塩酸水溶液及びジエチルエーテルの混合物に注ぎ入れた。相を分離し、有機相を2M塩酸水溶液で洗浄した。酸性相を合わせ、濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、比1:2の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール、及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(24.3g、収率90%)を得た;[M+H]+434.28。
(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールから(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールへのエピマー化
1,4-ジオキサン(150mL)中の比2:1の(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(24.1g、55.6mmol)の撹拌溶液に、水(80mL)、続いて6M硫酸水溶液(300mL)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。更なる6M硫酸水溶液(100mL)を添加し、反応物を100℃で1時間撹拌した。反応物を氷/濃アンモニア水溶液上に注ぎ、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、比9:2の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール:(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(26.8g、収率100%)を得た。この物質の16.5gを、トルエン:ヘプタン(1:1)中0〜10%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(9.3g);[M+H]+434.54;及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.9g);[M+H]+434.29を得た。
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
ジメチルスルホキシド(20mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(3.99g、9.21mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、0.66g、16.58mmol)を少量ずつ添加した。10分後、ヨードメタン(0.86mL、13.81mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。更なる分量の水素化ナトリウム(油中60%分散体、110mg、2.75mmol)、続いてヨードメタン(0.17mL、2.75mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応物を、氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中5〜7%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(3.24g、収率78%)を得た;[M+H]+448.30。
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(3.24g、7.20mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.66g、0.72mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.80g、1.50mmol)を添加した。50℃に加熱した後、シアン化亜鉛(0.51g、4.34mmol)を添加し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。生成物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、ブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(1.89g)を得た;[M+H]+347.36。
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(1.89g、5.50mmol)に、tert-ブタノール(55mL)、続いて水酸化カリウム(1.53g、27.3mmol)を添加し、反応物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中50〜66%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(2工程にわたって1.03g、収率39%)を得た;[M+H]+365.38。
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
メタノール(25mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(980mg、2.70mmol)、20%水酸化パラジウム炭素(98mg)、及びギ酸アンモニウム(1.70g、27.00mmol)の混合物を、30分間加熱還流した。更なるギ酸アンモニウム(1.70g、27.00mmol)及び20%水酸化パラジウム炭素(49mg)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び濃アンモニア水溶液/水(1:1)に溶かし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(273mg、収率37%)を得た;[M+H]+275.18。
3-((1R,5S,9r)-3-(シクロブチルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン(10mL)で希釈した3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(100mg、0.36mmol)の水溶液に、シクロブタンカルボキシアルデヒド(0.19mL、ジクロロメタン中3.9M、0.74mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(155mg、0.73mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。水性相をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、次いでシクロブタンカルボキシアルデヒド(0.19mL、ジクロロメタン中3.9M、0.74mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(155mg、0.73mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。更なるシクロブチルカルボキシアルデヒド(0.38mL、ジクロロメタン中3.9M、1.48mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、1.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に18時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロブチルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(18mg、収率14%)を得た。酢酸エチル(6mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(シクロブチルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(18mg、0.05mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(30μL、0.06mmol)を添加した。10分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロブチルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(20mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 343.21; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.44 (br s, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.54 (m, 8H), 1.53-1.31 (m, 2H).
化合物33
(1R,5S,9s)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9s)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
テトラヒドロフラン(8mL)中の2,6-ジブロモピリジン(928mg、3.92mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.61mL、3.92mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中の(1R,5S)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(500mg、3.26mmol)の溶液を滴下添加した。15分後、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の3%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9s)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの混合物(306mg)並びに(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(341mg)を得た;[M+H]+311.15、313.15。
(1R,5S,9s)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールから(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールへのエピマー化
6M硫酸(10mL)中の(1R,5S,9s)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(341mg、1.10mmol)の溶液を、100℃で40時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を前工程からの混合画分と合わせ、ジクロロメタン中の3%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(2工程にわたって421mg、収率41%)を得た;[M+H]+311.20、313.20。
(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(421mg、1.35mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、108mg、2.71mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(0.10mL、1.62mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5〜10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(413mg、収率94%)を得た;[M+H]+325.15、327.10。
6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(6-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(360mg、1.11mmol)の溶液を、アルゴン下で10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(256mg、0.22mmol)、続いてシアン化亜鉛(156mg、1.33mmol)を添加し、反応混合物を110℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルをオフホワイトの固体(175mg、収率52%)として得た;[M+H]+272.22。
6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(5mL)中の6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(175mg、0.65mmol)の溶液に、水酸化カリウム(181mg、3.22mmol)を添加し、反応物を100℃で90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の4〜5%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(141mg、収率75%)を得た。酢酸エチル(5mL)中の6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(141mg、0.49mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.47mL、0.95mmol)を滴下添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を水に溶解し、凍結乾燥して、6-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(159mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 290.12; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.44 (br s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 3.56 (dd, 2H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 2H) 1.33-1.19 (m, 1H).
化合物37
(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(300mg、0.81mmol)及び2,2,2-トリフルオロエタノール中3M硫酸(5mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物を、ジクロロメタン中50%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより更に精製して、(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(269mg、収率76%)を得た;[M+H]+440.25。
3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(230mg、0.52mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(121mg、0.11mmol)、続いてシアン化亜鉛(74g、0.63mmol)を添加し、反応混合物を110℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(300mg)を得た;[M+H]+339.26。
3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(177mg、0.54mmol)の溶液に、水酸化カリウム(147mg、2.62mmol)を添加し、反応混合物を100℃で90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、第2のバッチと合わせ、水に注ぎ入れ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(2工程にわたって93mg、47%)を得た。酢酸エチル(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(93mg、0.26mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.15mL、0.30mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(102mg、100%)を得た;[M+H]+ 357.15; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.44 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.01-1.72 (m, 3H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 1H).
化合物39
2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ジクロロメタン(15mL)中の2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェノール(144mg、0.52mmol)の溶液に、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(240mg、0.67mmol)及びトリエチルアミン(93μL、0.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃アンモニア水溶液で洗浄し、水性相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(185mg、収率87%)を得た;[M+H]+412.29。
2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(180mg、0.44mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.09mmol)、続いてシアン化亜鉛(51mg、0.44mmol)を添加し、反応混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を希ブライン(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(84mg、収率67%)を得た;[M+H]+289.26。
2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
工業用変性アルコール(10mL)中の2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(84mg、0.29mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(2mL)、水酸化カリウム(122mg、2.20mmol)及び過酸化水素(37%水溶液、0.20mL)を添加した。反応混合物を2時間激しく撹拌し、水及びブラインで希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相クロマトグラフィー(C18)により更に精製して、2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(21mg、収率24%)を得た。ジクロロメタン(5mL)中の2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(21mg、0.07mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(38μL、0.08mmol)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、2-フルオロ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(24mg、収率93%)を得た;[M+H]+ 307.11; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.94-1.69 (m, 3H), 1.61-1.38 (m, 3H).
化合物44
(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
トルエン(10mL)中の2,4-ジブロモピリジン(1.16g、4.89mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.5M、3.26mL、4.89mmol)を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した。トルエン(2mL)中の(1R,5S)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(0.75g、4.89mmol)の溶液を添加し、反応物を室温に加温した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の2〜5%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いでジクロロメタン中の4%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより更に精製して、(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.24g、収率15%)を得た;[M+H]+319.98。
(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(235mg、0.76mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、60mg、1.51mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(56μL、0.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブライン(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(133mg、収率54%)を得た;[M+H]+327.19。
2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(1R,5S,9r)-9-(4-ブロモピリジン-2-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(130mg、0.40mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92mg、0.08mmol)、続いてシアン化亜鉛(57mg、0.49mmol)を添加し、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブライン(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチノニトリル(74mg、収率81%)を得た;[M+H]+272.24。
2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチンアミド塩酸塩の合成
ジメチルスルホキシド(1mL)中の2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチノニトリル(70mg、0.26mmol)の溶液に、炭酸カリウム(107mg、0.77mmol)を添加した。過酸化水素(35%、0.10mL)を滴下添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の3%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチンアミド(66mg、収率88%)を得た。酢酸エチル(3mL)中の2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチンアミド(66mg、0.23mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.23mL、0.46mmol)を添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、2-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)イソニコチンアミド塩酸塩(69mg、収率93%)を得た;[M+H]+ 290.19; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.76 (d, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85-7.31 (m, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.78 (d, 6H), 2.04-1.53 (m, 5H), 1.33-1.88 (m, 1H).
化合物24
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-フェネチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-フェネチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 379.10; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.08-3.98 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.81-1.55 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 2H).
化合物28
(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、トルエン(220mL)中の3,5-ジブロモピリジン(14.70g、62.0mmol)の懸濁液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.5M、42.00mL、63.0mmol)を10分間かけて滴下添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。トルエン(60mL)中の(1R,5S)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(4.00g、20.6mmol)の溶液を、15分間かけて添加した。反応混合物を-10℃に加温し、1.5時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液及び水でクエンチし、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン中20〜50%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.80g、収率25%);[M+H]+351.19及び(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールを得た。(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールを、トルエン中20〜40%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより更に精製して、(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.88g、収率12%)を得た;[M+H]+351.16。
(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(450mg、1.28mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、102mg、2.56mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(80μL、1.28mmol)を添加し、混合物を45分間撹拌した。更なるヨードメタン(10.0μL、0.16mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をメタノール及び水でクエンチし、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(300mg、収率64%)を得た;[M+H]+365.15。
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(244mg、0.67mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg、0.07mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱した。シアン化亜鉛(155mg、1.33mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製し、次いでジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより更に精製して、5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチノニトリル(148mg、収率70%)を得た;[M+H]+312.25。
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(10mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチノニトリル(148mg、0.48mmol)の溶液に、水酸化カリウム(135mg、2.41mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチンアミド(102mg、収率65%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチンアミド(34mg、0.10mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(52μL、0.10mmol)を0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ニコチンアミド塩酸塩(38mg、定量的)を得た;[M+H]+ 330.11; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.02 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.62-1.29 (m, 3H), 1.25-1.11 (m, 1H), 0.64 (dd, 2H), 0.43 (dd, 2H).
化合物27
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(275mg、0.86mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(78mg、0.09mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(48mg、0.09mmol)を添加した。80℃に加熱した後、シアン化亜鉛(200mg、1.71mmol)を添加し、反応混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、トルエン中15〜20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(150mg、収率56%)を得た;[M+H]+312.25。
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(150mg、0.48mmol)の溶液に、水酸化カリウム(135mg、2.40mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(110mg、収率69%)を得た。酢酸エチル(15mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(110mg、0.33mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.20mL、0.40mmol)を0℃でゆっくりと添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(117mg、収率96%)を得た;[M+H]+ 330.11; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.65 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.34 (m, 4H), 1.11-0.94 (m, 1H), 0.63 (dd, 2H), 0.31 (dd, 2H).
化合物30
(1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
(1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(688mg、1.73mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、140mg、3.46mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ヨードエタン(0.28mL、3.46mmol)を添加し、混合物を室温で96時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム(油中60%分散体、140mg、3.46mmol)、続いてヨードエタン(0.28mL、3.46mmol)を添加し、反応混合物を72時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン中40%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(500mg、収率68%)を得た;[M+H]+426.22。
3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(500mg、1.17mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg、0.18mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱し、次いでシアン化亜鉛(138mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物を110℃で18時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘプタン中10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより更に精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(80mg、収率20%)を得た;[M+H]+325.27。
3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(6mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(80mg、0.25mmol)の溶液に、水酸化カリウム(70mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製し、次いで分取HPLCにより更に精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(43mg、収率51%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(43mg、0.13mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(75μL、0.15mmol)を0℃で添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(40mg、収率84%)を得た;[M+H]+ 343.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.04 (d, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 1.90-1.34 (m, 6H), 1.18-0.98 (m, 1H), 0.87 (t, 3H), 0.70 (dd, 2H), 0.38 (dd, 2H).
化合物31
(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、テトラヒドロフラン(54mL)中の1-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゼン(2.88g、9.29mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.7M、4.80mL、8.11mmol)を滴下添加し、反応物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(6mL)中の(1R,5S)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(1.12g、5.79mmol)の溶液を滴下添加し、反応物を10分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を水でクエンチし、2M塩酸水溶液及びジエチルエーテルに注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集した。濃アンモニア水溶液を沈殿物に添加し、混合物をジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせたジクロロメタン相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(550mg、収率25%)を得た;[M+H]+378.33。濾液の相を分離し、エーテル相を2M塩酸水溶液で抽出した。合わせた酸性相を濃アンモニア水溶液の添加により塩基性化し、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9s)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.10g、収率50%)を得た;[M+H]+378.33。
(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(650mg、1.75mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、80mg、2.00mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.17mL、2.74mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム(油中60%分散体、100mg、2.50mmol)、続いてヨードメタン(0.17mL、2.74mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。混合物を、氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(650mg、収率96%)を得た;[M+H]+392.12。
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェノールの合成
アルゴン下、テトラヒドロフラン(18mL)及び工業用変性アルコール(18mL)中の(1R,5S,9r)-9-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(540mg、1.38mmol)の撹拌溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(162mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェノール(500mg)を得、これを精製することなく使用した;[M+H]+302.24。
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ジクロロメタン(8mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェノール(300mg、1.00mmol)の溶液に、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(355mg、1.00mmol)、続いてトリエチルアミン(0.40mL、2.98mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液を濃アンモニア水溶液:水の1:1混合物(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(2工程にわたって268mg、収率45%)を得た;[M+H]+434.26。
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(214mg、0.49mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.05mmol)を添加し、混合物を、完全な溶解が起こるまで50℃に加熱した。シアン化亜鉛(58mg、0.49mmol)を添加し、反応混合物を110℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中40〜50%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(76mg、収率49%)を得た;[M+H]+311.23。
4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(8mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(90mg、0.29mmol)の溶液に、水酸化カリウム(80mg、1.44mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(60mg、収率67%)を得た。ジクロロメタン(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(60mg、0.19mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.11mL、0.22mmol)を0℃で添加し、反応混合物を15分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(69mg、収率98%)を得た;[M+H]+ 329.12; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.84 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.91-1.39 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.77-0.63 (m, 2H), 0.43-0.32 (m, 2H).
化合物36
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
[M+H]+ 335.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.51 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.44 (d, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.61-1.35 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 1H), 0.59 (dd, 2H), 0.26 (dd, 2H).
化合物35
(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレートの合成
(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレートの合成
酢酸エチル(75mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)フェノール(2.46g、7.30mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.75g、8.02mmol)、続いて20%水酸化パラジウム炭素(740mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中0〜40%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(1.54g、収率61%);[M+H]+348.3及び(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(0.98g、収率30%);[M+H]+448.5を得た。メタノール(20mL)中の(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(0.98g、2.20mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.50mL、5.00mmol)を添加し、反応物を1時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、クエンチし、0.5M塩酸水溶液の添加によりpH7に中和した。揮発物を減圧下で除去し、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(0.68g、収率89%)を得た。全収量(2.22g、88%);[M+H]+348.4。
(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-メトキシ-9-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレートの合成
ジクロロメタン(20mL)中の(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-ヒドロキシフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(0.68g、1.96mmol)の溶液に、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.72g、2.02mmol)及びトリエチルアミン(0.82mL、5.88mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液を濃アンモニア水溶液及び水の1:1混合物(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を第2のバッチと合わせ、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-メトキシ-9-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2.81g、収率92%)を得た;[M+H]+480.3。
(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-シアノフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレートの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中の(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-メトキシ-9-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2.81g、5.86mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.35g、1.17mmol)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、次いでシアン化亜鉛(0.69g、5.86mmol)を添加し、反応物を110℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた有機相を1:1 ブライン-水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-シアノフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2.24g)を得た;[M+H]+357.4。
(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-カルバモイルフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレートの合成
tert-ブタノール(60mL)中の(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-シアノフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2.24g、6.29mmol)の混合物に、水酸化カリウム(1.76g、31.4mmol)を添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中75〜100%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-カルバモイルフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2工程にわたって2.02g、92%)を得た;[M-H]-373.4。
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジエチルエーテル中2M塩酸(10mL)中の(1R,5S,9r)-tert-ブチル9-(3-カルバモイルフェニル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(189mg、0.51mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、液体をデカントした。混合物を減圧下で濃縮し、水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(135mg、収率86%)を得た;[M+H]+ 275.19; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.56 (dd, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.79-1.29 (m, 6H).
化合物46
1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸の合成
1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸の合成
ジクロロメタン(10mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.61mL、6.68mmol)の溶液に、1-ヒドロキシル-シクロプロパンカルボン酸(620mg、6.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、パラ-トルエンスルホン酸一水和物(5mg)を添加し、反応混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(402mg、収率35%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.64 (dd, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 4H), 1.41 (dd, 1H), 1.34 (dd, 1H), 1.28 (dd, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H).
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノールの合成
テトラヒドロフラン(5mL)中の1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(400mg、2.15mmol)の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M)(2.15mL、4.29mmol)を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した。水、続いて酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノール(160mg、収率43%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.68 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.62-1.43 (m, 4H), 0.98-0.58 (m, 4H).
1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルバルデヒドの合成
ジクロロメタン(1.8mL)中の塩化オキサリル(0.08mL、0.32mmol)の溶液を、-60℃に冷却した。ジクロロメタン(0.30mL)中のジメチルスルホキシド(0.14mL)を滴下添加した。5分後、ジクロロメタン(1mL)中の(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メタノール(50mg、0.29mmol)の溶液を添加し、混合物を15分間撹拌した。トリエチルアミン(0.20mL、1.45mmol)を添加し、混合物を室温にゆっくりと加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルバルデヒド(55mg、定量的収率)を得、これを精製することなく直接使用した;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.65 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.70-1.34 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 2H).
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)-メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
ジクロロメタン(2mL)中の1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルバルデヒド(50mg、0.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(27μL、0.20mmol)、続いて3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(61mg、0.20mmol)を添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.88mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(62mg、収率74%)を得た;[M+H]+429.46。
3-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
メタノール(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロピル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(133mg、0.31mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.50mL、1.00mmol)を添加し、反応混合物を90分間撹拌した。混合物を氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の4%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(106mg、収率99%)を得た。酢酸エチル(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(106mg、0.31mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.17mL、0.34mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(101mg、収率86%)を得た;[M+H]+ 345.26; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.85-1.43 (m, 6H), 0.85 (dd, 2H), 0.65 (dd, 2H).
化合物32
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 357.08; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.20-2.99 (m, 4H), 2.82 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.54-2.36 (m, 2H), 1.77-1.41 (m, 4H), 1.23-1.06 (m, 1H).
化合物34
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 371.17; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.82-1.32 (m, 6H).
化合物47
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 317.16; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 3H), 2.93 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80-1.15 (m, 12H).
化合物45
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(4mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(50mg、0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(67μL、0.48mmol)、続いてテトラヒドロピラン(0.10mL、1.13mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(102mg、0.48mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の0〜10%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(54mg、収率93%)を得た。酢酸エチル(5mL)及びジクロロメタン(7mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(83mg、0.23mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.13mL、0.26mmol)を添加し、反応物を10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで摩砕し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(84mg、収率92%)を得た;[M+H]+ 359.21; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.37 (t, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.07 (d, 2H), 1.89-1.28 (m, 8H).
化合物42
3-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(7mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(100mg、0.32mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、0.97mmol)、続いてシクロブタノン(0.48mL、6.43mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(205mg、0.97mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の0〜10%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(78mg、収率74%)を得た。酢酸エチル(45mL)及びジクロロメタン(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(73mg、0.22mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.12mL、0.24mmol)を添加し、反応物を10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(78mg、収率96%)を得た;[M+H]+ 329.19; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.59-3.27 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 4H), 1.82-1.27 (m, 8H).
化合物50
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 331.33; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12.35 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.55-4.41 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H), 3.47-3.21 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 11H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 1H).
化合物51
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
ジクロロメタン(2mL)中のオキセタン-3-イルメタノール(52μL、0.64mmol)の氷冷溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(273mg、0.64mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌し、次いで室温に加温し、3時間撹拌して、オキセタン-3-カルバルデヒドの溶液を得、これを直接使用した。ジクロロメタン(3mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(100mg、0.32mmol)の混合物に、トリエチルアミン(45μL、0.32mmol)、続いてジクロロメタン(2mL)中のオキセタン-3-カルバルデヒド(0.64mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(205mg、0.97mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の4%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取HPLCにより更に精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性相を凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(50mg、収率45%)を得た。
酢酸エチル(3mL)及びジクロロメタン(2mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(50mg、0.15mmol)の溶液に、L-リンゴ酸(19mg、0.15mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキセタン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート(61mg、収率88%)を得た;[M+H]+ 345.19; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12.45 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 4.63 (dd, 2H), 4.24 (dd, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.60-2.24 (m, 7H), 1.69-1.41 (m, 4H), 1.14-1.05 (m, 1H).
化合物54
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(トリジュウテリオメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(トリジュウテリオメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 292.17; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.62 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.55 (dd, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H).
化合物40
3-((1R,5S,9r)-3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 347.17; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 3.81-3.49 (m, 6H), 2.95 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.88-1.37 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 2H), 0.86 (dd, 2H).
化合物41
2-フルオロ-5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
2-フルオロ-5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 307.18; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.21 (br s, 1H), 7.80-7.56 (m, 4H), 7.34 (dd, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.97-1.67 (m, 3H), 1.63-1.44 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 1H).
化合物43
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(376mg、1.34mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(367mg、0.40mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(223mg、0.40mmol)を添加した。80℃に加熱した後、シアン化亜鉛(314mg、2.67mmol)を添加し、反応混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(×2)、次いでブライン(×1)で洗浄し、セライトの第2のパッドに通して濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(276mg、収率76%)を得た;[M+H]+272.38。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(8.5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(276mg、1.02mmol)の溶液に、水酸化カリウム(285mg、5.09mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の3%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相クロマトグラフィー(C18)により更に精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(103mg、収率35%)を得た。
酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(103mg、0.36mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.27mL、0.54mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(107mg、収率92%)を得た;[M+H]+ 290.19; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.56 (dd, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.81 (dd, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 1H).
化合物48
(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、テトラヒドロフラン(100mL)中の2-ブロモ-5-ヨードチオフェン(6.08g、21.1mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.4M、7.70mL、18.5mmol)を滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の(1R,5S)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2.02g、13.2mmol)の溶液を滴下添加し、反応物を15分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水でクエンチし、2M塩酸水溶液及びジエチルエーテルに注ぎ入れた。相を分離し、エーテル相を2M塩酸水溶液で抽出した。合わせた酸性相を濃アンモニア水溶液の添加により塩基性化し、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中15%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9s)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(2.30g、収率55%);[M+H]+316.15、318.13;及び(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.04g、収率25%);[M+H]+316.15、318.13を得た。
5-((1R,5S,9r)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の(1R,5S,9r)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.04g、3.30mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.76g、0.66mmol)を添加し、混合物を50℃に加熱した。シアン化亜鉛(0.59g、3.30mmol)を添加し、反応物を90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中15%酢酸エチル、続いて100%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、5-((1R,5S,9r)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(0.65g)を得た;[M+H]+263.16。
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリルの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の5-((1R,5S,9r)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(648mg、2.47mmol)の水冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、119mg、2.96mmol)を添加した。室温で15分後、ヨードメタン(0.15mL、2.47mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を、氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中50〜100%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(439mg)を得た;[M+H]+277.05。
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(16mL)中の5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(439mg、1.59mmol)の溶液に、水酸化カリウム(446mg、7.94mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の0〜10%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(3工程にわたって307mg、32%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(307mg、1.09mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.66mL、1.32mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(291mg、収率84%)を得た;[M+H]+ 295.29; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.93-1.70 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 2H).
化合物52
3-ヒドロキシ-5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-ヒドロキシ-5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 305.20; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.78 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.74 (dd, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 1H).
化合物49
2-ヒドロキシ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 305.20; 1H NMR (300 MHz, d3-MeOD): 7.80 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.69-3.45 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 1H).
化合物25
3-((1R,5S,9r)-3-イソプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-イソプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 317.16; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.47-3.34 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.79-1.42 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
化合物38
3-((1R,5S,9r)-3-シクロプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-シクロプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 315.18; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.32 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.47 (br s, 1H), 3.68-3.38 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.16-2.95 (m, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 1H), 0.72 (dd, 2H).
化合物53
3-フルオロ-4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
3-フルオロ-4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 305.17; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.76 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.23-2.01 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 2H).
化合物57
4-((1R,5S,9r)-3-シクロプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-フルオロピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-シクロプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-フルオロピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 334.15; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.47 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 3H), 3.17-2.71 (m, 7H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.45-1.17 (m, 3H), 0.71 (d, 2H).
化合物55
(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン]の合成
(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン]の合成
ジクロロメタン(100mL)中の(1R,5S)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](1.90g、10.4mmol)の溶液に、シクロペンタノン(6.42mL、72.6mmol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.59g、31.1mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](4.97g)を得、これを精製することなく使用した;[M+H]+252.08。
(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
1,4-ジオキサン(8.50mL)中の(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](2.61g、10.4mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(8.50mL)を添加し、反応混合物を80℃に4時間加熱した。更なる1,4-ジオキサン(10mL)を添加し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。4M塩酸水溶液(60mL)を添加し、反応物を60℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜15%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2工程にわたって1.59g、収率74%)を得た;[M+H]+208.30。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、ジエチルエーテル(20mL)中の2-クロロ-4-ヨードピリジン(1.14g、4.80mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.0M、2.40mL、4.80mmol)を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ジエチルエーテル(10mL)中の(1R,5S)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(0.90g、4.34mmol)の溶液を添加し、反応混合物を30分間撹拌し、次いで0℃に加温した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20〜50%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.22g、収率16%);[M+H]+321.29;並びに(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの混合物(0.60g、収率43%);[M+H]+321.28を得た。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(278mg、0.87mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、70mg、1.74mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでヨードメタン(62μL、1.00mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。更なるヨードメタン(20μL、0.32mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を、氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(197mg、収率68%)を得た;[M+H]+335.29。
4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(197mg、0.59mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(54mg、0.06mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(33mg、0.06mmol)を添加した。60℃に加熱した後、シアン化亜鉛(138mg、1.18mmol)を添加し、反応混合物を110℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中0〜40%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(166mg、収率87%)を得た;[M+H]+326.34。
4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(166mg、0.51mmol)の溶液に、水酸化カリウム(143mg、2.55mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中4〜10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(95mg、収率54%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(95mg、0.28mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.15mL、0.30mmol)を添加し、反応物を10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル(×2)中で摩砕し、次いで水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-シクロペンチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(105mg、定量的)を得た;[M+H]+ 344.20; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.60 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 3.62-3.41 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.82-1.28 (m, 12H).
化合物66
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
テトラヒドロフラン(200mL)中の2-クロロ-4-ヨードピリジン(13.6g、56.8mmol)及び(1R,5S)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(8.70g、37.9mmol)の混合物を、アルゴン下、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.0M、28.5mL、57.0mmol)を30分間かけて滴下添加し、反応混合物を15分間撹拌し、次いで1時間かけて室温に加温した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜15%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの混合物(7.62g、59%)を得た;[M+H]+343.3、345.3。
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(7.70g、22.5mmol)の溶液に、温度を30℃未満に維持しながら、ヨードメタン(1.50mL、24.7mmol)、続いて水素化ナトリウム(油中60%分散体、1.35g、33.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を希ブライン(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、4:1 ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカのプラグに通過させて、(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(7.07g、88%)を得た;[M+H]+359.3。
4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(7.07g、19.6mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.14g、1.98mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.10g、1.98mmol)を添加した。60℃に加熱した後、シアン化亜鉛(4.70g、39.6mmol)を添加し、反応混合物を130℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、希アンモニア水溶液(150mL)で洗浄した。水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、酢酸エチル中0〜50%ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(0.75g、収率11%);[M+H]+348.22並びに4-((1R,5S,9s)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの混合物(4.06g、収率60%);[M+H]+348.22を得た。
4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
tert-ブタノール(20mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(750mg、2.16mmol)の溶液に、水酸化カリウム(700mg、12.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(680mg、収率86%)を得た;[M+H]+366.32。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
メタノール(17mL)及びテトラヒドロフラン(3mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(680mg、1.86mmol)の溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(400mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%メタノール、次いでジクロロメタン中の15%アンモニア/メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(300mg、収率59%)を得た;[M+H]+276.25。
4-((1R,5S,9r)-3-エチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
アセトニトリル(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(94mg、0.34mmol)の溶液に、ブロモエタン(27μL、0.34mmol)及び炭酸カリウム(143mg、1.03mmol)を添加し、反応混合物を40℃で3.5時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中2.5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取HPLCにより更に精製して、4-((1R,5S,9r)-3-エチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(24mg)を得た。酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-エチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(24mg、0.08mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(47μL、0.09mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-エチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(2工程にわたって46mg、収率40%)を得た;[M+H]+ 304.21; 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.60 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.73 (d, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 4H), 1.21 (t, 3H).
化合物68
(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
ジクロロメタン(100mL)中の(1R,5S)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](1.70g、9.28mmol)の溶液に、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(6.08mL、64.77mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.90g、27.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、相を分離した。水性相をジクロロメタン(×2)で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン]を得た。1,4-ジオキサン(10mL)中の(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](2.55g、9.28mmol)の溶液に、4M塩酸水溶液(60mL)を添加し、反応混合物を50℃で24時間、次いで70℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相クロマトグラフィー(C18)により更に精製して、(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2工程にわたって1.60g、収率75%)を得た;[M+H]+231.21。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、ジエチルエーテル(30mL)中の2-クロロ-4-ヨードピリジン(2.50g、10.44mmol)及び(1R,5S)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(1.60g、6.95mmol)の懸濁液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.1M、4.96mL、10.44mmol)を10分間かけて滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により2回精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.44g、収率18%)を得た;[M+H]+344.24。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(435mg、1.27mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、101mg、2.53mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.12mL、1.89mmol)を添加し、反応物を90分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブライン(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(540mg)を得た;[M+H]+358.28。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(455mg、1.27mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(116mg、0.13mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(70mg、0.13mmol)を添加した。80℃に加熱した後、シアン化亜鉛(297mg、2.53mmol)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×3)、次いでブライン(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(2工程にわたって328mg、収率74%)を得た;[M+H]+349.34。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩の合成
tert-ブタノール(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(328mg、0.94mmol)の溶液に、水酸化カリウム(246mg、4.71mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチル(×2)で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取HPLCにより更に精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(167mg、収率48%)を得た。酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(167mg、0.46mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.50mL、1.04mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩(200mg、定量的)を得た;[M+H]+ 367.21; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.37 (br s, 2H), 8.93 (d, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.53 (d, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26-2.07 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 1H).
化合物67
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩
[M+H]+ 367.13; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.34 (br s, 2H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.22 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-8.03 (td, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.53 (d, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 3H).
化合物69
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 367.21; 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.72 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.63-1.44 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 1H).
化合物56
(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
ジクロロメタン(60mL)中の(1R,5S)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](1.10g、6.00mmol)の溶液に、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(3.88mL、42.00mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.82g、18.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン]を得た。1,4-ジオキサン(8mL)中の(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン-9,2'-[1,3]ジオキソラン](1.60g、6.00mmol)の溶液に、4M塩酸水溶液(45mL)を添加し、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷/濃アンモニア水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2工程にわたって1.26g、収率94%)を得た;[M+H]+224.12。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、テトラヒドロフラン(23mL)中の2-クロロ-4-ヨードピリジン(1.45g、6.04mmol)及び(1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(0.77g、3.45mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.0M、3.00mL、6.04mmol)を滴下添加し、反応混合物を15分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.14g、収率11%)を得た;[M+H]+337.33。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(138mg、0.41mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、29mg、0.74mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでヨードメタン(28μL、0.45mmol)を添加し、反応物を90分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×4)、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカのパッドに通過させて、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(100mg、収率70%)を得た;[M+H]+351.32。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(100mg、0.29mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(78mg、0.09mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(48mg、0.09mmol)を添加した。80℃に加熱した後、シアン化亜鉛(67mg、0.57mmol)を添加し、反応混合物を120℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルでクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液の相を分離し、水性物を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水(×4)、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(57mg、収率59%)を得た;[M+H]+342.38。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(1.7mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(57mg、0.17mmol)の溶液に、水酸化カリウム(47mg、0.84mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(×3)で再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(28mg、収率47%)を得た。テトラヒドロフラン(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(28mg、0.08mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(58μL、0.12mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(23mg、収率75%)を得た;[M+H]+ 360.13; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 1H), 8.74-8.55 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.59-3.44 (m, 7H), 2.97 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.19-1.72 (m, 7H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H).
化合物58
3-((1R,5S,9r)-3-((2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 421.22; 1H NMR (400 MHz, d3-MeOD): 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.29-7.14 (m, 4H), 3.94-3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H).
化合物65
3-((1R,5S,9r)-3-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-3-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(10mL)中の(2-ヒドロキシエチル)スクシンイミド(86mg、0.60mmol)の0℃溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(50μL、0.65mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(110mg、0.35mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を第2のバッチと合わせ、逆相クロマトグラフィー(C18)により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドを得た。残留物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.10mL、0.20mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(2工程にわたって37mg、収率12%)を得た;[M+H]+ 400.19; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.84-1.69 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H).
化合物59
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-3-カルボキサミド塩酸塩
5-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-3-カルボキサミド塩酸塩
[M+H]+ 335.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.03 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.45 (dd, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (br s, 2H), 1.94-1.71 (m, 4H), 1.61-1.38 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.26 (dd, 2H).
化合物70
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(3mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(120mg、0.32mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(8.0mL、16.0mmol)を添加し、反応混合物を90分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(112mg、定量的)を得た;[M+H]+ 276.18; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.76 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 1H).
化合物72
4-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 346.14; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.44-3.22 (d, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.30-1.31 (m, 3H), 0.78 (dd, 4H).
化合物73
4-((1R,5S,9r)-3-((2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 422.24; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.72 (d, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.69-3.52 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.74-1.42 (m, 4H).
化合物87及び89
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 406.17. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.61 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 3.95 (五重線, 1H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.43-1.38 (m, 1H).
[M+H]+ 406.29. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.76 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.71 (六重線, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.36-3.32 (五重線, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 1H).
[M+H]+ 406.29. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.76 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.71 (六重線, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.36-3.32 (五重線, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 1H).
化合物90
4-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-シクロブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 330.14. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.72 (五重線, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 1H).
化合物91
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.06mL、0.96mmol)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)及びプロピオンアルデヒド(0.10mL、1.44mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(210mg、0.99mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応物を、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(135mg、収率88%)を得た。アセトニトリル/ジクロロメタン(3mL/2mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(135mg、0.42mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.25mL、0.51mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(118mg、収率79%)を得た;[M+H]+ 318.11. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.65 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.83-1.42 (m, 8H), 0.85 (t, 3H).
化合物92
4-((1R,5S,9r)-3-イソブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-イソブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 332.12. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.62 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H), 0.90 (d, 6H).
化合物109、117、116及び110
(シクロプロピリデンメチル)ベンゼンの合成
(シクロプロピリデンメチル)ベンゼンの合成
乾燥テトラヒドロフラン(130mL)中の(3-ブロモプロピル)トリフェニルホスホニウム(19.8g、42.6mmol)の懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(85mL)中のカリウムtert-ブトキシド(9.3g、82.8mmol)の溶液を室温でゆっくりと添加した。混合物を70℃に加熱した後、ベンズアルデヒド(4.0g、37.6mmol)を滴下添加した。反応物を70℃で5時間加熱した後、室温に冷却した。得られた懸濁液にヘキサンを添加し、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ヘキサンですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン中0〜2%酢酸エチルで溶出するシリカ上での乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(シクロプロピリデンメチル)ベンゼン(2.95g、収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.52 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 1.44-1.39 (td, 2H), 1.19-1.15 (td, 2H).
2-フェニルシクロブタノンの合成
ジクロロメタン(70mL)中の(シクロプロピリデンメチル)ベンゼン(2.3g、17.6mmol)の溶液に、75%メタクロロ過安息香酸(7.2g、30.9mmol)を0℃で添加し、1.5時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中30%ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-フェニルシクロブタノン(0.80g、収率32%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.36-7.24 (m, 5H), 4.54 (t, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.54 (dq, 1H), 2.25 (dt, 1H).
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
乾燥ジクロロメタン(6mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(500mg、1.60mmol)及び2-フェニルシクロブタノン(470mg、3.21mmol)の懸濁液に、チタンイソプロポキシド(1.23mL、4.15mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で滴下添加した。1.5時間撹拌した後、エタノール(6mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.18mmol)を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液をブラインで洗浄し、ジクロロメタン(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応物を、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、続いてC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(170mg、収率26%、シス:トランス比1:1)を得た。4つのエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(47.1mg)、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(52.3mg)、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(21.5mg)及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(21.7mg)を得た。ジアステレオマー配置は1H NMRにより決定し、エナンチオマー配置は任意に割り当てた。
ジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(47.1mg、0.11mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(69μL、0.14mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(45.6mg、収率88%)を得た;[M+H]+ 406.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.53 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H).
ジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(52.3mg、0.13mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(77μL、0.15mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(57.2mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 406.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.53 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H).
ジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(14mg、0.03mmol)に、L-リンゴ酸(4.7mg、0.03mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート(16.6mg、収率87%)を得た;[M+H]+ 406.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.57 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 6H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 7H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.28-0.12 (m, 1H).
ジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(21.7mg、0.05mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(32μL、0.06mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-フェニルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(17.7mg、収率75%)を得た;[M+H]+ 406.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.57 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.35 (m, 6H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.84-2.66 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.27-0.10 (m, 1H).
化合物126
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.06mL、0.96mmol)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)及びインドール-3-カルボキシアルデヒド(210mg、1.44mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(210mg、0.99mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で19時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応物をC18逆相クロマトグラフィーにより及び分取HPLCにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(70mg、収率36%)を得た。
ジクロロメタン(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(70mg、0.17mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.19mL、0.37mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(63mg、収率82%)を得た;[M+H]+ 405.12. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.57-3.41 (m, 5H), 2.88 (s, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.49-1.27 (m, 3H).
化合物111
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 360.10. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.61 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.30-2.21 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.66-1.39 (m, 5H).
化合物60及び132
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の2つのエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(142mg)及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(155mg)を得、これを分取HPLCにより更に精製して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(95mg)を得た。立体化学は任意に割り当てた。
酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(142mg、0.39mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.24mL、0.47mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(133mg、収率85%)を得た;[M+H]+ 360.10. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.65-1.39 (m, 5H).
酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(95mg、0.26mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.16mL、0.31mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(103mg、収率99%)を得た;[M+H]+ 360.10. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.65-1.39 (m, 5H).
化合物142
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 406.11. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.54 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H).
化合物107
3-(tert-ブチル)-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
3-(tert-ブチル)-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
トルエン(125mL)中のtert-ブチルアミン(18.2mL、174mmol)、パラホルムアルデヒド(12.9g、432mmol)及びエチレングリコール(11.5mL、207mmol)の混合物を、ディーンスタークトラップを取り付けて18時間加熱還流した。混合物を冷却し、水、次いでブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を減圧下で蒸留して、3-(tert-ブチル)-1,5,3-ジオキサゼパン(20.0g、収率72%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.62 (s, 4H), 3.85 (s, 4H), 1.25 (s, 9H).
(1R,5S)-3-(tert-ブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
0℃で、メタノール(10mL)中の3-(tert-ブチル)-1,5,3-ジオキサゼパン(1.60g、10.0mmol)の溶液に、塩化アセチル(2.10mL、29.5mmol)を10分間かけて添加した。10分間撹拌した後、メタノール(1mL)中のシクロヘキサノン(1.00mL、9.7mmol)の溶液を添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を濃アンモニア水溶液の添加によりクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。濃アンモニア水溶液、ブライン、水及び酢酸エチルを添加し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を2M塩酸(10mL)中に懸濁させ、反応物を50℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、濃アンモニア水溶液、ブライン及び酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜25%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S)-3-(tert-ブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(0.78g、収率56%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.27 (d, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、-78℃で、ジエチルエーテル(20mL)中の2-クロロ-4-ヨードピリジン(4.80g、20.0mmol)及び(1R,5S)-3-(tert-ブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(3.50g、2.3mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.2M、9.10mL、20.0mmol)を10分間かけて滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を0℃に加温した。混合物を濃アンモニア水溶液でクエンチし、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(1.25g、収率22%);[M+H]+309.1及び311.1;並びに(1R,5S,9s)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(3.50g、収率63%);[M+H]+309.1及び311.1を得た。
(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中の(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(700mg、2.10mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、168mg、4.20mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。ヨードメタン(175μL、2.80mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃アンモニア水溶液でクエンチし、水及びブラインで希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中での摩砕により精製して、(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(610mg、収率90%)を得た;[M+H]+323.2及び325.2。
4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の(1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(525mg、1.6mmol)の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(470mg、0.4mmol)を添加した。溶液を70℃に加熱した後、シアン化亜鉛(228mg、1.9mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、110℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で分配し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中4%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(415mg、収率81%)を得た;[M+H]+314.17。
4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(35mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(415mg、1.32mmol)及び水酸化カリウム(370mg、6.60mmol)の溶液を、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(148mg、33%)を得た。ジクロロメタン(20mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ-[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(143mg、0.45mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.25mL、0.54mmol)を添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-(tert-ブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(128mg、収率77%)を得た;[M+H]+ 332.15. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
化合物4
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 330.16. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.78 (br d, 2H), 1.61-1.37 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).
化合物96
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)、酢酸(0.055mL、0.96mmol)、4-ホルミルイミダゾール(190mg、1.92mmol)及びジクロロメタン(15mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.96mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、10〜15%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(81mg、収率47%)を得た。
9:1 ジクロロメタン/メタノール(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(81mg、0.23mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2.0M HCl(0.14mL、0.23mmol)を添加した。揮発物を除去し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(79mg、収率89%)を得た;[M+H]+ 356.05. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): 8.91 (NH), 8.66 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 3.55-3.05 (m, 6H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 1H).
化合物120
4-((1R,5S,9r)-3-((6-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((6-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 383.2. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): 9.25 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.19 (br s, NH), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 3H).
化合物77
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 370.20; 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.62 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 3.61-3.34 (m, 5H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.94-1.37 (m, 12H).
化合物81
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 372.12; 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.55 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.57-2.44 (m, 6H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 1H).
化合物88
4-((1R,5S,9r)-3-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 423.02; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.63-8.57 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 3.77-3.25 (m, 12H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.72-1.39 (m, 4H).
化合物61及び62
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
メトキシアセトン(0.15mL、1.60mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(250mg、0.80mmol)の懸濁液に添加し、続いてトリエチルアミン(0.11mL、0.80mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(340mg、1.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2〜8%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離し、立体化学を任意に割り当てて、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(101mg、収率36%)及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(98mg、収率35%)を得た。
酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(101mg、0.29mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.17mL、0.35mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(112mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 348.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 3.79-3.33 (m, 10H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.92-1.45 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
酢酸エチル(5mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(98mg、0.28mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.17mL、0.34mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(110mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 348.21; 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.63 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 3H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
化合物125
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 371.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.58 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.81-1.37 (m, 6H).
化合物135及び136
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
デス-マーチンペルヨージナン(1.22g、2.89mmol)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(8mL)中のテトラヒドロフルフリルアルコール(0.28mL、2.89mmol)の溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(300mg、0.96mmol)及び酢酸(0.11mL、1.92mmol)を添加した。室温で20分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(408mg、1.92mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2〜8%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離し、次いでエナンチオマーを分取HPLCにより精製して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(50mg、収率14%)を得;逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、収率14%)を得た。エナンチオマーの立体化学は任意に割り当てた。
酢酸エチル(2mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(50mg、0.14mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.07mL、0.15mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(50mg、収率91%)を得た;[M+H]+ 360.17; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.66 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.85-3.56 (m, 6H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 5H).
酢酸エチル(4mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、0.13mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.07mL、0.15mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(48mg、収率90%)を得た;[M+H]+ 360.10; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.66 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.85-3.56 (m, 6H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 5H).
化合物2及び5
4-((1R,5S,9R)-3-((1s,3S)-3-フルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1r,3R)-3-フルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-3-((1s,3S)-3-フルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1r,3R)-3-フルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 348.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.99-4.70 (d, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.88-2.51 (m, 7H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.64-1.40 (m, 4H).
[M+H]+ 348.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.65 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.32-5.09 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.91-2.51 (m, 7H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64-1.39 (m, 4H).
[M+H]+ 348.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.65 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.32-5.09 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.91-2.51 (m, 7H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64-1.39 (m, 4H).
化合物113
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキサゾール-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(オキサゾール-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 357.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.59 (s, 1H), 8.09-7.87(m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 2.92 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 6H).
化合物123
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(100mg、0.32mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(70mg、0.64mmol)及び酢酸(37μL、0.64mmol)の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(203mg、0.96mmol)を室温で添加した。16時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2〜10%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(84mg、収率71%)を得た。
酢酸エチル(10mL)及びジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(125mg、0.34mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.17mL、0.34mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、液体をデカントした。固体を乾燥させ、水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(83mg、収率60%)を得た。[M+H]+ 370.15. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 4H).
化合物139及び179
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-メトキシシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-メトキシシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-メトキシシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-メトキシシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 360.17. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.54 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.86 (五重線, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.27 (dd, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.31 (s, 1H).
[M+H]+ 360.17. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.35 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.65 (五重線, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.33 (d, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.31 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.30 (s, 1H).
[M+H]+ 360.17. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.35 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.65 (五重線, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.33 (d, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.31 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.30 (s, 1H).
化合物8
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル(methylsufonyl))エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル(methylsufonyl))エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 382.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.59 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.79 (d, 2H), 1.65-1.42 (m, 5H).
化合物86
4-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 344.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.73-8.60 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 3.58-3.47 (dd, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.86-1.74 (dd, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H), 0.72-0.59 (m, 1H), 0.47-0.38 (m, 2H), 0.17-0.09 (m, 2H).
化合物83
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 334.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.66 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 5H), 2.95 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.77 (m, 3H), 1.55-1.26 (m, 3H).
化合物144、145、146及び147
1-エトキシシクロプロパノールの合成
1-エトキシシクロプロパノールの合成
メタノール(60mL)中の(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(17mL、84.6mmol)の溶液に、2滴の12M塩酸を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下、低温で除去して、1-エトキシシクロプロパノール(6.5g、収率75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.75 (q, 2H), 3.23 (br s, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.96-0.90 (m, 4H).
1-ビニルシクロプロパノールの合成
0℃で、ビニルマグネシウムブロミド(29.4mL、テトラヒドロフラン中1M、29.4mmol)に、テトラヒドロフラン(15mL)中の1-エトキシシクロプロパノール(1.5g、14.7mmol)の溶液を15分間かけて添加した。反応物を室温で2時間、次いで還流で3時間撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いでセライトに通して濾過した。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下、低温で除去して、1-ビニルシクロプロパノール(1g、収率81%)を得た。物質をその後の工程で粗製のまま使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.68-5.52 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 0.80-0.70 (m, 4H).
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
臭化水素ガスを、ジクロロメタン(120mL)中の1-ビニルシクロプロパノール(1g、11.9mmol)の溶液に0℃で2分間バブリングした。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。生成物をジクロロメタン中溶液として貯蔵した。
2-メチルシクロブタノン(63mL、ジクロロメタン中0.091M、5.77mmol)の溶液に、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(450mg、1.44mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(0.86mL、2.89mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、5.05mmol)及び酢酸(0.16mL、2.89mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで2-メチルシクロブタノン(30mL、ジクロロメタン中0.091M、2.73mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、5.05mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、セライトに通して濾過した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をC18逆相クロマトグラフィー(reverse chromatography)により精製し、次いでエナンチオマーをキラルSFCにより分離して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(75.4mg、収率15%);[M+H]+344.24、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(9.3mg、収率2%);[M+H]+344.24、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(11.3mg、収率2%);[M+H]+344.24及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(82.2mg、収率17%);[M+H]+344.24を得た。ジアステレオマー配置は1H NMRにより決定し、エナンチオマー配置は任意に割り当てた。
化合物144
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(0.3mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(75.4mg、0.22mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.17mL、0.33mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(72.2mg、収率87%)を得た。[M+H]+ 344.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.64-3.56 (d, 1H), 3.53-3.46 (d, 1H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.78 (d, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.07 (d, 3H).
化合物145
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(0.10mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(9.3mg、0.03mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(20μL、0.04mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((1S,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(5.3mg、収率52%)を得た。[M+H]+ 344.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (br s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.54-2.34 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.70-1.44 (m, 4H), 1.44-1.32 (t, 1H), 1.22 (d, 3H).
化合物146
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(0.1mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(11.3mg、0.03mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(25μL、0.05mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2S)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(6.5mg、収率52%)を得た。[M+H]+ 344.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (br s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.54-2.34 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.70-1.44 (m, 4H), 1.44-1.32 (t, 1H), 1.22 (d, 3H).
化合物147
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(0.3mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(82.2mg、0.24mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.18mL、0.36mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1R,2R)-2-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(89.5mg、収率98%)を得た。[M+H]+ 344.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.64-3.56 (d, 1H), 3.53-3.46 (d, 1H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.78 (d, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.07 (d, 3H).
化合物118
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
ジクロロメタン(12mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(600mg、1.92mmol)の懸濁液に、2-ペンタノン(0.31mL、2.89mmol)、酢酸(0.22mL、3.85mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohyride)(1.22g、5.77mmol)を添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで2-ペンタノン(0.31mL、2.89mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g、5.77mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機物を分離し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(220mg、収率33%)を得た。混合物(220mg)をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(70.3mg、収率11%);[M+H]+346.23及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(67mg、収率10%);[M+H]+346.23を得た。エナンチオマーの立体化学は任意に割り当てた。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(1mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(20mg、0.06mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(44μL、0.09mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(13.86mg、収率63%)を得た;[M+H]+ 346.16. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.57 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.43-3.30 (t, 2H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.86-1.08 (m, 13H), 0.79 (t, 3H).
化合物137
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 346.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.63 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.45-3.34 (t, 2H). 3.32-3.19 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.86-1.13 (m, 13H), 0.82 (t, 3H).
化合物134
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-ペンタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 346.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.64 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.45-3.33 (t, 2H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.85-1.11 (m, 13H), 0.81 (t, 3H).
化合物121
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 370.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.65 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 4.51 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 1H).
化合物158
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
ジクロロメタン(6mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(250mg、0.80mmol)の懸濁液に、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(170mg、1.20mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(510mg、2.41mmol)及び酢酸(92μL、1.60mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(100mg、0.71mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(510mg、2.41mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をC18逆相クロマトグラフィーにより、次いで分取HPLCにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(60mg、収率19%)を得た。
酢酸エチル(0.5mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(60mg、0.15mmol)の溶液に、L-(-)-リンゴ酸(20.5mg、0.15mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート(77.7mg、収率97%)を得た。[M+H]+ 400.16. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.59 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.49-3.41 (d, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.91 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.63 (dd, 1H), 2.53-2.42 (dd, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 8H).
化合物12及び10
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 386.22. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.57 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 3H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.90-1.31 (m, 13H).
[M+H]+ 386.22. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.58 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.07-1.97 (dd, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.31 (s, 1H).
[M+H]+ 386.22. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.58 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.07-1.97 (dd, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.31 (s, 1H).
化合物115
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 357.06. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.57 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.49-3.56 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.39-1.75 (m, 6H).
化合物131及び130
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1r,3R)-3-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((1s,3S)-3-メチルシクロブチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 344.18. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.60 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 3H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.54 (d, 3H), 1.30 (s, 1H), 1.03 (d, 3H).
[M+H]+ 344.18. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.63 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.34-3.57 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.35 (s, 1H), 0.97 (d, 3H).
[M+H]+ 344.18. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.63 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.34-3.57 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.35 (s, 1H), 0.97 (d, 3H).
化合物106
tert-ブチル(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメートの合成
tert-ブチル(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメートの合成
ジフェニルホスホリルアジド(2.28mL、10.6mmol)を、3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタンカルボン酸(2.00g、10.6mmol)、トリエチルアミン(1.48mL、10.6mmol)及びtert-ブタノール(30mL)の混合物に室温で添加し、6時間撹拌した。次いで、混合物を24時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル及びtert-ブチルメチルエーテルの1:1混合物(約50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、tert-ブチル(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(2.73g、収率99%)を得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz): 7.35-7.15 (m, 5H), 4.98 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).
3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンの合成
ジオキサン中4M HCl(15mL、60.0mmol)を、酢酸エチル(15mL)中のtert-ブチル(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(2.73g、10.5mmol)の溶液に室温で添加し、室温で20時間撹拌放置した。得られた白色懸濁液を減圧下で元の体積の約1/3まで濃縮し、濾過し、白色固体をジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を飽和炭酸カリウム溶液に添加し、次いで水性相を酢酸エチル(×2)で抽出し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共沸させて、3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(1.25g、収率74%)を得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz): 7.38-7.15 (m, 5H), 2.11 (s, 6H).1.76 (s, br 2H).
3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(1.25g、7.9mmol)、パラホルムアルデヒド(0.59g、19.6mmol)、エチレングリコール(0.53mL、9.4mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を、水を除去するためのディーンスタークトラップを用いて加熱還流した。3時間後、追加のパラホルムアルデヒド(0.15g、4.9mmol)、エチレングリコール(0.13mL、2.3mmol)を添加し、これを、反応が進行して完了するまで3時間ごとに繰り返した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで濃縮して、3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパン(2.04g)を得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) 7.35-7.15 (m, 5H), 4.59 (s, 4H), 3.38 (s, 4H), 2.20 (s, 6H).
(1R,5S)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
塩化アセチル(1.67mL、23.55mmol)を、0℃に冷却したメタノール(25mL)中の3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパン(2.04g、7.85mmol)の溶液に約5分間かけて滴下添加し、次いでメタノール(5mL)中のシクロヘキサノン(0.77g、7.85mmol)を添加し、混合物を更に約5分間撹拌した後、氷/水浴を取り外した。反応混合物を室温に加温し、更に20時間撹拌した。混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性化し、濁った水性混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を4M HCl(水溶液)(20mL)に溶解し、50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濃アンモニア水溶液で塩基性化し、濁った水性混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。ヘプタン中0〜5%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2工程にわたって317mg、14%)を得た;[M+H]+282.17。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
N-ブチルリチウム(0.5mL、ヘキサン中2.3M溶液、1.15mmol)を、-78℃に冷却したジエチルエーテル(13.5mL)中の(1R,5S)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(271mg、0.96mmol)及び4-ヨード-2-クロロピリジン(299mg、1.25mmol)の混合物に約10分間かけて添加した。混合物を15分間撹拌し、冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温した。混合物を水でクエンチし、有機物を減圧下で除去し、水性残留物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。この物質を、(1R,5S)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(48mg、0.17mmol)から出発する試験反応からの粗製物と合わせ、ジクロロメタン中0〜15%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(273mg、収率63%)を得た;[M+H]+282.17。
(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
水素化ナトリウム(55mg、油中60%分散体、1.36mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(270mg、0.68mmol)の溶液に0℃で添加した。混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(47μL、0.75mmol)を一度に添加し、更に30分間撹拌した。酢酸エチル及びヘプタン(1:4)を添加し、混合物を水(×3)で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共沸させた(azetroped)後、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(241mg、収率86)を得た;[M+H]+408.00。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9s)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(33mg、0.06mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(54mg、0.06mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,9r)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(241mg、0.59mmol)の混合物に添加し、60℃に加熱した。シアン化亜鉛(138mg、1.18mmol)を添加し、混合物を120℃に2.5時間加熱し、次いで室温に放置冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機物を合わせ、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を、ヘプタン中5〜20%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9s)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(157mg、収率67%)を得た;[M+H]+399.00。
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの溶液に、水酸化カリウムを添加し、混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてC18逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドを得る。
酢酸エチル(3mL)及びジクロロメタン(0.1mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(15mg、0.04mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(20μL、0.04mmol)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、上澄み液を除去し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(15mg、収率92%)を得た;[M+H]+ 418 .28. H NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.32 (s, br 1H), 8.74-8.65 (m, 1H), 8.14-8.22 (m, 1H), 8.06 (s, br 1H), 7.84-7.63 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 5H), 3.32-3.55 (m, 3H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.92-2.55 (m, 5H), 2.38 (s, 4H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.53-1.25 (m, 3H).
化合物119
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-インドール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 305.3; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.87 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.90-2.25 (m, 13H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 1H).
化合物127
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(11mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(250mg、0.80mmol)の懸濁液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(229mg、2.00mmol)及び酢酸(0.09mL、0.16mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(509mg、2.40mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜3%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をアセトニトリル中でスラリー化し、濾過して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(108mg、収率39%)を得た。
酢酸エチル(40mL)及びジクロロメタン(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(108mg、0.29mmol)に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.17mL、0.35mmol)を室温で添加した。濁った混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、上澄み液を除去し、残留物を減圧下で濃縮した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(118mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 374.11. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.60 (d, 1H), 8.01 (s, 1 H), 7.64 (d, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.65-1.23 (m, 8H).
化合物153
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(15mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(400mg、1.28mmol)及び2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(282mg、2.56mmol)の懸濁液に、酢酸(0.18mL、3.20mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(816mg、3.84mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18逆相カラムクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(64mg、収率14%)を得た。
酢酸エチル(6mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(64mg、0.17mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.20mL、0.40mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(47mg、収率67%)を得た;[M+H]+ 370.20. 1H NMR (300 MHz, MeOD): 8.74 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (q, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 1H).
化合物99
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 382.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.58 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.07-1.79 (m, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.61-1.40 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H).
化合物80
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 389.11. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 1H), 8.26-8.09 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.73 (dd, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 1H).
化合物85
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 373.19. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.69 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.81 (br s, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.48-3.36 (m, 6H), 3.32-3.23 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 1H).
化合物76
4-((1R,5S,9r)-3-イソプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-イソプロピル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 318.11. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.69 (d, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.48-3.34 (m, 5H), 2.95 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.47-1.13 (m, 9H).
化合物74
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 346.14. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.47 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.65-3.30 (m, 5H), 2.97 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36-2.09 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.49-1.18 (m, 3H).
化合物84
4-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩の合成
tert-ブチル3-((1R,5S,9r)-9-(2-カルバモイルピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(256mg、0.59mmol)を、ジエチルエーテル中2M塩酸(20mL)と共に18時間撹拌した。溶媒をデカントし、残留物を減圧下で乾燥させて、4-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩(320mg)を得た;[M+H]+331.19。
4-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(20mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド二塩酸塩(130mg、0.32mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.6mmol)、続いて塩化アセチル(0.02mL、0.36mmol)を添加した。45分後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をC18逆相クロマトグラフィー及び分取HPLCの両方により精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(56mg、収率47%)を得た。
酢酸エチル(15mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(56mg、0.15mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.15mL、0.30mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(49mg、収率80%)を得た;[M+H]+ 373.19. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.57 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 4.00 (t, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.94-1,97 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 5H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.33-1.06 (m, 2H).
化合物79及び78
(S)-テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
(S)-テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
アルゴン下、-78℃で、ジクロロメタン(10mL)中のジイソプロピルエチルアミン(0.74mL、4.26mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.65mL、3.85mmol)を添加した。5分後、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(250mg、2.84mmol)を添加した。反応物を-78℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(×2)、ブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で最小体積まで濃縮して、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(定量的と推定)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.52 (s, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H).
4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
アセトニトリル(20mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(250mg、0.80mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、3.20mmol)、続いてジクロロメタン(2mL)中の(S)-テトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(568mg、2.84mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を1M塩酸に注ぎ入れ、ジクロロメタンで希釈し、相を分離した。ジクロロメタン相を1M塩酸で再抽出した。酸性相を合わせ、ジクロロメタンで洗浄した後、濃アンモニア水溶液で塩基性化した。混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーをキラル分取HPLCにより分離した。分離したら、エナンチオマーをC18逆相クロマトグラフィーにより更に精製して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、収率17%)及び4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、収率17%)を得た。
酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、0.14mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.08mL、0.15mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(50mg、収率94%)を得た;[M+H]+ 346.14. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.57-8.55 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H).
酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(48mg、0.14mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.08mL、0.15mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(50mg、収率94%)を得た;[M+H]+ 346.14. 1H NMR (400 MHz, D2O): 8.57-8.55 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H).
化合物82
4-((1R,5S,9r)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 366.20. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.63 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 3.94-3.71 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.13-2.86 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 3H), 1.43-1.31 (m, 1H).
化合物100
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 356.19. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.66 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.65-1.41 (m, 4H).
化合物103
3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパンの合成
25M水酸化ナトリウム(4mL)を、氷浴中で冷却したビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩及び塩化アンモニウムの1:1混合物(5.5g、45.9mmol)並びにジクロロメタン(15mL)に添加した。混合物を室温に加温し、ジクロロメタンを除去し、水で洗浄した。合わせた水性画分をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、次いで水で洗浄し、減圧下で濃縮して、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(10.46g、ジクロロメタン中22.5%w/w溶液、28.3mmol)を得た。トルエン(40mL)、パラホルムアルデヒド(2.1g、70.8mmol)及びエチレングリコール(1.9mL、34.0mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、次いでディーン-スタークトラップを用いて3時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパン(4.3g、収率74%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.49 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 2.38 (s, 1H), 1.90 (s, 6H).
(1R,5S)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンの合成
塩化アセチル(5.04mL、25.3mmol)を、メタノール(50mL)中の3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1,5,3-ジオキサゼパン(4.28g、25.3mmol)の溶液に0℃で添加し、次いでメタノール(10mL)中のシクロヘキサノン(2.62mL、76mmol)を添加し;混合物を更に15分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に20時間撹拌した。混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性化し、濁った水性混合物を酢酸エチル(×4)で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を4M塩酸(水溶液)(30mL)に溶解し、50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濃アンモニア水溶液で塩基性化し、濁った水性混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を、ヘプタン中0.5〜2%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2工程にわたって0.90g、収率21%)を得た;[M+H]+206.18。
(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
アルゴン下、ジエチルエーテル(35mL)中の(1R,5S)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(0.71g、3.46mmol)に、2-クロロ-4-ヨードピリジン(1.08g、4.50mmol)を添加した。反応物を-78℃に冷却し、nブチルリチウム(1.80mL、ヘキサン中2.3M、4.16mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応物を0℃に加温し、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、(1R,5S)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(50mg、0.24mmol)での試験バッチと合わせた。この物質をC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.25g、収率20%)[M+H]+319.12並びに(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの混合物(0.98g);[M+H]+319.10を得た。
(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(0.98g、3.07mmol)に、水冷しながら、水素化ナトリウム(0.25g、油中60%分散体、6.15mmol)、続いてヨードメタン(0.23mL、3.69mmol)を添加した。反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(2工程にわたって0.87g、収率90%)を得た;[M+H]+333.16。
4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルの合成
アルゴン雰囲気下、脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(2-クロロピリジン-4-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(0.87g、2.62mmol)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.24g、0.26mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.15g、0.26mmol)を添加した。反応物を60℃に加熱した後、シアン化亜鉛(0.62g、5.24mmol)を添加した。反応物を120℃に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機相を合わせ、洗浄し(水/ブライン×3)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル及び4-((1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリル(0.93g)を得た;[M+H]+324.20。
4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミドの合成
tert-ブタノール中の4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリノニトリルに、水酸化カリウムを添加し、反応物を30分間加熱還流する。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出する。有機相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(84mg、0.25mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.15mL、0.30mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、液体をデカントした後、真空下で乾燥させた。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(99mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 342.24. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.56-3.39 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H).
化合物15
4-((1R,5S,9r)-3-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 392.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.59 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 3.81-3.54 (m, 8H), 3.40 (d, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96-1.66 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 4H).
化合物18
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H+] 392.16. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.55-3.41 (m, 5H), 2.93 (br s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 4H).
化合物7
4-((1R,5S,9r)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 394.22; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.77 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.64-3.43 (m, 4H), 3.27 (br s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 3H), 2.00-1.74 (m, 6H), 1.51-1.16 (m, 3H).
化合物13
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 400.16; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.31 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 6H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.57 (dt, 4H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 1H).
化合物124
4-((1R,5S,9r)-3-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-3-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 357.06; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.68 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 3H).
化合物94及び93
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 356.19; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.68 (d, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.40 (d, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.46-1.15 (m, 6H), 0.84 (六重線, 1H), 0.46 (q, 1H).
[M+H]+ 356.12; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.68 (d, 1H), 8.23-8.06 (m, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 3H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.49-1.09 (m, 6H), 0.40-0.29 (m, 1H), 0.21-0.15 (m, 1H).
[M+H]+ 356.12; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.68 (d, 1H), 8.23-8.06 (m, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 3H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.49-1.09 (m, 6H), 0.40-0.29 (m, 1H), 0.21-0.15 (m, 1H).
化合物105
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-ネオペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-ネオペンチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩
[M+H]+ 346.35; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.30-7.12 (br s, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 3H), 1.10 (s, 9H).
化合物104及び102
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(15mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(143mg、0.46mmol)及び(1R,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルバルデヒド(79mg、0.72mmol)の懸濁液に、酢酸(0.06mL、0.95mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(306mg、1.44mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体をキラル分取HPLCにより分離し、次いでC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(85mg、収率50%)及び4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(15mg、収率9%)を得た。ジアステレオ異性体の立体化学は、立体障害及び以前の傾向に基づいて推論した。
ジクロロメタン(20mL)中の4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(85mg、0.23mmol)の混合物に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.20mL、0.40mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(94mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 370.35; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.69 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 4H), 1.35-1.21 (m, 3H), 0.63-0.53 (m, 1H), -0.04 (q, 1H).
酢酸エチル(10mL)中の4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(15mg、0.04mmol)に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.03mL、0.06mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(15mg、収率90%)を得た;[M+H]+ 370.35; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.69 (d, 1H), 8.24-8.06 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 5H), 1.56-1.35 (m, 4H), 1.34-1.17 (m, 3H), 0.32-0.24 (m, 1H), 0.21-0.15 (m, 1H).
化合物108
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
4-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(15mL)中の4-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド(69mg、0.72mmol)の懸濁液に、酢酸(0.10mL、1.92mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(308mg、1.44mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(110mg、収率64%)を得た。
酢酸エチル(25mL)中の4-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド(110mg、0.31mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.20mL、0.40mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、4-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピコリンアミド塩酸塩(109mg、収率89%)を得た;[M+H]+ 357.13; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.30 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.59-3.37 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.20-1.93 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.52-1.07 (m, 3H).
化合物23
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の(1R,5S,9r)-9-(3-ヨードフェニル)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(1.80g、4.85mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.56g、0.49mmol)を添加し、混合物を50℃に加熱し、次いでシアン化亜鉛(0.34g、2.91mmol)を添加した。反応混合物を110℃で4時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中50〜100%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(0.63g、収率48%)を得た;[M+H]+271.19。
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(17mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(632mg、2.19mmol)の溶液に、水酸化カリウム(655mg、11.67mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(359mg、収率57%)を得た。
酢酸エチル(10mL)及びジクロロメタン(10mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(359mg、1.24mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.68mL、1.36mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(406mg、定量的)を得た;[M+H]+ 289.13; 1H NMR (300 MHz, d3-MeOD): 8.03-7.98 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.97 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.67 (m, 5H), 1.63-1.48 (m, 1H).
化合物75
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 356.09. 1H NMR (300MHz, D2O) 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.44 (d, 2H), 2.86 (br, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.31 (m, 6H).
化合物6
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 399.24. 1H NMR (300MHz, D2O) 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.70 (五重線, 1H), 3.55-3.42 (m, 6H), 3.34 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.88 (br, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 9H), 1.36-1.30 (m, 1H).
化合物122
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(10mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(200mg、0.64mmol)に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(147mg、1.29mmol)、続いてトリエチルアミン(0.27ml、1.93mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(409mg、1.93mmol)及び更なるジクロロメタン(10mL)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、洗浄し(ブライン)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18逆相クロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(232mg、収率97%)を得た。
酢酸エチル(100mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(232mg、0.62mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.34mL、0.69mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(233mg、収率92%)を得た;[M+H]+ 373.12. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.63-3.44 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 6H), 1.49-1.21 (m, 4H).
化合物129
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 369.16. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.47-3.27 (m, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.79-1.30 (m, 8H).
化合物3
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 399.24. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.36 (d, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (d, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.13 (br d, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.72-1.24 (m, 10H).
化合物1
3-((1R,5S,9r)-3-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 421.11; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.08 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 6H), 2.96 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.54 (bs, 2H), 1.38-1.31 (m, 1H).
化合物138
3-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(40mL)中の2-シクロプロピルエタノール(0.21g、2.41mmol)の溶液に、シリカ(3g)、続いてクロロクロム酸ピリジニウム(0.52g、2.41mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物をシリカのプラグに通して濾過し、所望のアルデヒドをジクロロメタンで溶出した。収集したジクロロメタン溶液を30mLまで濃縮し、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(0.25g、0.80mmol)を添加した。次いで、得られた懸濁液に、トリエチルアミン(0.33mL、2.41mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.51g、2.41mmol)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。濃アンモニア水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(0.17g、収率62%)を得た。
ジエチルエーテル中2.0M HCl(0.25mL、0.50mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(0.17g、0.50mmol)の溶液に添加し、次いで揮発物を除去した。残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-シクロプロピルエチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(0.10g、55%)を得た;[M+H]+ 343.19. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.89 (br, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 4H), 0.65-0.55 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H), 0.05-0.00 (m, 2H).
化合物154
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 405.12. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO): 9.10 (br, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.15-7.33 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.63-1.26 (m, 3H).
化合物11
3-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 355.22. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.82 (br, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.69-1.46 (m, 10H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 1H).
化合物64
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 405.12. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 4.73 (br, 1H), 4.24 (br, 1H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.53-2.41 (m, 8H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 1H).
化合物157
3-((1R,5S,9r)-3-(3-フルオロプロピル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-(3-フルオロプロピル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 335.12. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 2H).
化合物16及び14
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3s,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 385.23, 99.66% de. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.79-1.29 (m, 11H).
[M+H]+ 385.23, 99.53% de. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 8H).
[M+H]+ 385.23, 99.53% de. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 8H).
化合物148及び143
3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成。
3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成。
テトラヒドロフラン(16ml)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(200mg、0.64mmol)、テトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒド(240μl、1.28mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(225μl、1.61mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(408mg、1.92mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1〜5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いでエナンチオマーをキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。個々のエナンチオマーを、ジクロロメタン中の0〜8%メタノール/アンモニアで溶出するシリカクロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(57mg、収率25%)及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(30mg、収率13%)を得た。立体化学は任意に割り当てた。
ジエチルエーテル(15ml)中の3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(57mg、0.16mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素溶液(0.12ml、0.24mmol)を添加した。懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(48mg、収率76%)を得た;[M+H]+ 359.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.40-3.64 (m, 5H), 3.19 (t, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 7H).
ジエチルエーテル(8ml)中の3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(30mg、0.08mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素溶液(0.06ml、0.13mmol)を添加した。懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(29mg、収率86%)を得た;[M+H]+ 359.18. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.36-7.62 (m, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.62-3.72 (m, 3H), 3.23-3.43 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.64-2.78 (m, 5H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.52-1.85 (m, 5H), 1.14-1.27 (m, 2H), 0.97-1.01 (m, 1H), 0.77-0.86 (m, 1H).
化合物140及び141
3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン(16ml)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(300mg、0.97mmol)、ジヒドロ-2H-ピラン-3(4)-オン(194mg、1.93mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.34ml、2.50mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(614mg、2.89mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中1〜5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーをキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(81mg、収率25%)及び3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(71mg、収率19%)を得た。立体化学は任意に割り当てた。
酢酸エチル(3ml)中の3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(81mg、0.26mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素溶液(124μl、0.25mmol)を添加した。懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9S)-9-メトキシ-3-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(90mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 359.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 5H), 3.25-3.44 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.38-1.83 (m, 9H).
酢酸エチル(3ml)中の3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(71mg、0.20mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素溶液(109μl、0.22mmol)を添加した。懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9R)-9-メトキシ-3-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(78mg、収率99%)を得た;[M+H]+ 359.18. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 5H), 3.25-3.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 9H).
化合物149
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-((2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 369.16. 1H NMR (300 MHz, MeOD): 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 - 7.62 (m 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 4H), 1.27-1.43 (m, 2H), 0.73-0.98 (m, 2H).
化合物128
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(200mg、0.64mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル(134mg、0.97mmol)及び炭酸カリウム(267mg、1.93mmol)の懸濁液を、50℃で撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(×3)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(109mg、収率51%)を得た。これを前のバッチ(54mg)と合わせ、逆相分取HPLCにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(94mg、収率30%)を得た。
酢酸エチル(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(94mg、0.28mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(210μL、0.42mmol)を添加し、得られた懸濁液を真空下で濃縮し、得られた固体を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(91mg、収率87%)を得た;[M+H]+ 333.07. 1H NMR (300 MHz, D2O) 7.78 (1H, s), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.31 (s, 5H), 2.92 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.61-1.85 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H).
化合物151
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(1-フェニルアゼチジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(1-フェニルアゼチジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 406.18. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.03 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.21 (dd, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.65-2.76 (m, 10H), 2.59 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H).
化合物150
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
アセトニトリル(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.25mL、1.45mmol)の懸濁液に、2-(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(195mg、0.97mmol)を添加した。16時間撹拌した後、2-(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(54mg、0.26mmol)、続いてN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を添加した。4時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、乾燥させた。生成物を分取HPLCにより更に精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(28mg、収率15%)を得た。
酢酸エチル(5mL)中のメトキシ-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(28mg、0.07mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(50μL、0.10mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、得られた固体を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(23mg、収率74%)を得た;[M+H]+ 381.12. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.58 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.73-2.63 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.63-1.44 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 1H).
化合物133
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネートの合成
デス-マーチンペルヨージナン(557mg、1.31mmol)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(10mL)中の2-オキサ-スピロ[3,3]ヘプタン-6-オール(150mg、1.31mmol)の溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(204mg、0.66mmol)及び酢酸(0.08mL、1.32mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(418mg、1.97mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5〜8%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、イソプロピルアルコールから再結晶し、濾液を分取HPLCにより再精製し、合わせて、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(100mg、収率41%)を得た。
酢酸エチル(8mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(100mg、0.27mmol)の溶液に、L-リンゴ酸(36mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート(131mg、収率96%)を得た;[M+H]+ 371.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.48-3.28 (m, 4H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 6H), 1.71-1.57 (m, 5H), 1.34-1.30 (m, 1H).
化合物155
3-((1R,5S,9r)-3-(ブタ-3-イン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
3-((1R,5S,9r)-3-(ブタ-3-イン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
4-ブロモ-1-ブチン(0.09mL、0.97mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を、アセトニトリル(5mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(150mg、0.48mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、3時間後、追加の4-ブロモ-1-ブチン(0.09mL、0.97mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を添加した。60℃で更に2時間後、反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチル(×2)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(ブタ-3-イン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(122mg、収率77%)を得た;[M+H]+327.21。
3-((1R,5S,9r)-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)及び水(0.4mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(ブタ-3-イン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(122mg、0.37mmol)の溶液に、硫酸銅五水和物(5mg、0.02mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(30mg、0.15mmol)及びアジ化ナトリウム(73mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内にて120℃で5時間加熱し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水(×2)、ブライン(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の5〜10%NH3/メタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより、次いで逆相クロマトグラフィー(C18)により、次いで分取HPLCにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(51mg、収率37%)を得た。
酢酸エチル(3mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(51mg、0.14mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.08mL、0.15mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(48mg、収率86%)を得た;[M+H]+ 370.15; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.79 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 3.71- 3.57 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.85-1.43 (m, 6H).
化合物156及び152
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5s,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5s,9R)-3-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 369.16; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.75 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.37-1.98 (m, 11H), 1.19 (d, 2H), 0.15-0.28 (m, 1H), 0.05-0.11 (m, 1H).
[M+H]+ 369.16; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 4H), 2.96 (d, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.55-2.71 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 1.39-1.53 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 4H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.13-0.22 (m, 1H).
[M+H]+ 369.16; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.76 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 4H), 2.96 (d, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.55-2.71 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 1.39-1.53 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 4H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.13-0.22 (m, 1H).
化合物9
3-((1R,5S,9r)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 393.15; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (dd,1H), 3.57 (d, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 6H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 1H).
化合物17
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9R)-3-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 391.17. 1H NMR (400 MHZ, d6-DMSO): 8.65 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H).
化合物19及び20
3-((1R,5S,9S)-3-((S)-1-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-3-((R)-1-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9S)-3-((S)-1-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩及び3-((1R,5S,9R)-3-((R)-1-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 369.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.68-8.65 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.37 (m, 10H).
[M+H]+ 369.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.36-8.32 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 2.87 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.74-1.36 (m, 10H).
[M+H]+ 369.23. 1H NMR (300 MHz, D2O): 8.36-8.32 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 2.87 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.74-1.36 (m, 10H).
化合物63
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
アセトニトリル(15mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(175mg、0.56mmol)、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチルメタンスルホネート(294mg、1.41mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.24mmol)の混合物を、50℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで更に2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(25mg、収率12%)を得た。
酢酸エチル(10mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(25mg、0.06mmol)の混合物に、ジエチルエーテル中2M塩酸(0.05mL、0.10mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を水から凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(25mg、収率93%)を得た;[M+H]+ 387.14; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.59-3.44 (m, 6H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 2H).
化合物29
3-((1R,5S,9r)-3-ブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-ブチル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 331.18; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.83-1.31 (m, 8H), 1.21 (六重線. 2H), 0.77 (t, 3H).
化合物71
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
[M+H]+ 365.15; 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.51 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.48 (br s, 4H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (br s, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.89-1.69 (m, 6H), 1.60-1.42 (m, 2H).
化合物114
5-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド二塩酸塩の合成
5-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド二塩酸塩の合成
tert-ブチル3-((1R,5S,9r)-9-(5-カルバモイルチオフェン-2-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(51mg、0.12mmol)を、室温にてジエチルエーテル中2M HClの溶液(5mL)中で撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で除去して、5-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド二塩酸塩(48mg、収率100%)を得た;[M-OMe]+304.09。
5-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(5mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(アゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド二塩酸塩(50mg、0.12mmol)及びヒューニッヒ塩基(100μL、0.59mmol)の溶液に、塩化アセチル(20μL、0.28mmol)を室温で添加した。1時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を前のバッチと合わせ、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、5-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(40mg、収率44%)を得た。
酢酸エチル(2mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(40mg、0.10mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(60μL、0.11mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、液体をデカントして除き、固体を減圧下で乾燥させた。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、5-((1R,5S,9r)-3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(10mg、収率10%)を得た;[M+H]+ 378.06, 1H NMR (400 MHz, D2O) 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 5H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.49 (m, 2H), 1.77 (br s, 8H), 1.39-1.23 (m, 1H).
化合物98
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 394.08. 1H NMR (300 MHz, MeOD): 7.60 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.42-4.31 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.50 (bs, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 1H).
化合物95
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
5-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 393.07. 1H NMR (300 MHz, D2O): 7.92 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.86-2.66 (m, 7H), 2.58 (dd, 1H), 2.48-2.28 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.22-1.10 (m, 1H).
化合物97
5-((1R,5S,9r)-3-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
5-((1R,5S,9r)-3-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(S)-2-ヒドロキシスクシネート
[M+H]+ 427.98. 1H NMR (300 MHz, MeOD): 7.61 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.40-3.15 (m, 8H), 3.01-2.89 (m, 5H), 2.79 (dd, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H).
化合物101
5-((1R,5S,9r)-3-シクロヘキシル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
5-((1R,5S,9r)-3-シクロヘキシル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
[M+H]+ 363.2. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.56-3.33 (m, 5H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.18-1.91 (m, 3H), 1.86-1.62 (m, 6H), 1.16-1.45 (m, 3H), 1.37-1.03 (m, 4H).
化合物112
(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールの合成
テトラヒドロフラン(4mL)中の(1R,5S)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(98mg、0.47mmol)、2,5-ジブロモチオフェン(150mg、0.62mmol)の溶液を、アルゴン下、-78℃に冷却した。次いで、n-ブチルリチウム(0.64mL、ヘキサン中2.5M溶液、1.60mmol)を滴下添加し、反応物を-78℃で10分間撹拌した後、0℃にゆっくりと加温した。反応物を氷/水に入れてクエンチし、更に15分間撹拌した後、反応物を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、6:1 ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(100mg、収率56%)を得た;[M+H]+368.05、370.04。
(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
メタノール(2.6mL)中の(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール及び(1R,5S,9s)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(100mg、0.27mmol)の溶液に、硫酸(2.6mL、メタノール中6M、15.60mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃アンモニア水溶液/氷上に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、10:1 ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(69mg、収率67%)を得た;[M+H]+382.08、384.07。
5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(87mg、0.23mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53mg、0.05mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃で加熱し、次いでシアン化亜鉛(53mg、0.46mmol)を添加した。この懸濁液を120℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、10:1 ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(40mg、収率54%)を得た;[M+H]+329.16。
5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の合成
tert-ブタノール(3mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(40mg、0.12mmol)の溶液に、水酸化カリウム(70mg、1.24mmol)を添加した。混合物を1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水に希釈した。混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(25mg、収率33%)を得た。
ジエチルエーテル(10mL)中の5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(22mg、0.06mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(50μl、0.10mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した後、溶媒をデカントして除き、沈殿物を真空(vaccum)下で乾燥させた。固体を水に溶解し、終夜凍結乾燥して、5-((1R,5S,9r)-3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(13mg、収率54%)を得た;[M+H]+ 347.08. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10.05 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 4H), 2.66-2.81 (m, 6H), 2.09-2.35 (m, 5H), 1.67-1.77 (m, 4H), 1.16-1.31 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 1H).
化合物21
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩
[M+H]+ 365.38. 1H NMR (300 MHz, D2O) 7.66 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.40 (6H, m), 4.25 (2H, s), 3.55 (2H, d), 3.40 (2H, d), 2.84 (2H, s), 2.55 (3H, s), 1.77 - 1.24 (6H, m).
化合物22
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
メタノール(20mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(0.66g、1.81mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.14g、18.08mmol)及び水酸化パラジウム炭素(20質量%担持、66mg、0.1質量%)を添加した。反応物を1時間加熱還流した。反応が完了しなかったので、更なる分量のギ酸アンモニウム(1.14g、18.08mmol)を添加し、反応物を更に1.5時間加熱還流した。反応物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水に溶かした。混合物をアンモニア(水溶液)で塩基性化し、2-メチルテトラヒドロフラン(×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(190mg、収率38%)を得た;[M+H]+275.28。
3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩の合成
ジクロロメタン(18mL)中の3-((1R,5S,9r)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(248mg、0.91mmol)の溶液に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド(0.14mL、1.81mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(384mg、1.81mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(175mg、収率59%)を得た。
酢酸エチル(6mL)及びジクロロメタン(3mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(175mg、0.50mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中2M HCl(0.27mL、0.55mmol)を添加した。生成物を溶液から沈殿させ、液体を減圧下で濃縮した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、3-((1R,5S,9r)-3-(シクロプロピルメチル)-9-メトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド塩酸塩(195mg、収率100%)を得た;[M+H]+ 329.35. 1H NMR (300 MHz, D2O) 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.46 (1H, t), 3.62 (2H, d), 3.50 (2H, d), 2.96 (2H, d), 2.88 (2H, s), 2.68 (3H, s), 1.83 - 1.27 (6H, m), 1.05 - 0.92 (1H, m), 0.61 (2H, q), 0.28 (2H, q).
化合物160
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成
ジメチルスルホキシド(20mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール(3.99g、9.21mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、0.66g、16.58mmol)を少量ずつ添加した。10分後、ヨードエタン(0.86mL、13.81mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。更なる分量の水素化ナトリウム(油中60%分散体、110mg、2.75mmol)、続いてヨードメタン(0.17mL、2.75mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応物を、氷/水に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中5〜7%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(3.24g、収率78%)を得た;[M+H]+448.30。
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリルの合成
脱気したN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中の(1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-(3-ヨードフェニル)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(3.24g、7.20mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.66g、0.72mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.80g、1.50mmol)を添加した。50℃に加熱した後、シアン化亜鉛(0.51g、4.34mmol)を添加し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。生成物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、ブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(1.89g)を得た;[M+H]+347.36。
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンゾニトリル(1.89g、5.50mmol)に、tert-ブタノール(55mL)、続いて水酸化カリウム(1.53g、27.3mmol)を添加し、反応物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を水(×2)、次いでブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中50〜66%酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(2工程にわたって1.03g、収率39%)を得た;[M+H]+365.38。
3-((1R,5S,9r)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミドの合成
メタノール(25mL)中の3-((1R,5S,9r)-3-ベンジル-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(980mg、2.70mmol)、20%水酸化パラジウム炭素(98mg)、及びギ酸アンモニウム(1.70g、27.00mmol)の混合物を、30分間加熱還流した。更なるギ酸アンモニウム(1.70g、27.00mmol)及び20%水酸化パラジウム炭素(49mg)を添加し、混合物を30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び濃アンモニア水溶液/水(1:1)に溶かし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18)により精製して、3-((1R,5S,9r)-9-エトキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ベンズアミド(273mg、収率37%)を得た;[M+H]+275.18。
インビトロ特性決定
受容体結合
μ-受容体に対するKi(結合親和性)を、競合置換アッセイ(Neumeyerら、J. Med. Chem.、第46巻、5162〜5170頁、2003)を使用して前述の方法で決定した。クローニングしたヒトオピオイド受容体の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜タンパク質を、25℃で、最終体積1mLの50mMトリス-HCl、pH7.5中、0.25nM [3H]DAMGO、0.2nM [3H]ナルトリンドール又は1nM [3H]U69,593の存在下、12種の異なる濃度の化合物と共にインキュベートした。[3H]DAMGO及び[3H]U69,593については、60分間のインキュベーション時間を使用した。[3H]ナルトリンドールと受容体との会合がより遅いので、この放射性リガンドでは3時間のインキュベーションを使用した。[3H]ナルトリンドールと共にインキュベートした試料には、10mM MgCl2及び0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオリドも含有させた。非特異的結合は、10μMナロキソンを含めることにより測定した。Brandel社の48ウェル細胞回収器を使用して、試料をSchleicher & Schuell社のNo.32ガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを3mLの冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscint Aシンチレーション液中でカウントした。[3H]ナルトリンドール及び[3H]U69,593結合については、フィルターを、使用前に少なくとも60分間、0.1%ポリエチレンイミン中に浸漬した。IC50値は、対数プロビット分析に対する最小二乗適合により計算する。非標識化合物のKi値は、方程式Ki=(IC50)/1+S(式中、S=(放射性リガンドの濃度)/(放射性リガンドのKd))から計算した(Cheng and Prusoff、Biochemical Pharmacology、第22巻、3099〜3108頁、1973)。本発明の化合物についてのKi値(nM)を、Table 1(表1)に示す。Table 1(表1)に報告した全てのKi値は、後述の代替の受容体結合アッセイに特記した化合物を除いて、このアッセイを使用して測定した。
受容体結合
μ-受容体に対するKi(結合親和性)を、競合置換アッセイ(Neumeyerら、J. Med. Chem.、第46巻、5162〜5170頁、2003)を使用して前述の方法で決定した。クローニングしたヒトオピオイド受容体の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜タンパク質を、25℃で、最終体積1mLの50mMトリス-HCl、pH7.5中、0.25nM [3H]DAMGO、0.2nM [3H]ナルトリンドール又は1nM [3H]U69,593の存在下、12種の異なる濃度の化合物と共にインキュベートした。[3H]DAMGO及び[3H]U69,593については、60分間のインキュベーション時間を使用した。[3H]ナルトリンドールと受容体との会合がより遅いので、この放射性リガンドでは3時間のインキュベーションを使用した。[3H]ナルトリンドールと共にインキュベートした試料には、10mM MgCl2及び0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオリドも含有させた。非特異的結合は、10μMナロキソンを含めることにより測定した。Brandel社の48ウェル細胞回収器を使用して、試料をSchleicher & Schuell社のNo.32ガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを3mLの冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscint Aシンチレーション液中でカウントした。[3H]ナルトリンドール及び[3H]U69,593結合については、フィルターを、使用前に少なくとも60分間、0.1%ポリエチレンイミン中に浸漬した。IC50値は、対数プロビット分析に対する最小二乗適合により計算する。非標識化合物のKi値は、方程式Ki=(IC50)/1+S(式中、S=(放射性リガンドの濃度)/(放射性リガンドのKd))から計算した(Cheng and Prusoff、Biochemical Pharmacology、第22巻、3099〜3108頁、1973)。本発明の化合物についてのKi値(nM)を、Table 1(表1)に示す。Table 1(表1)に報告した全てのKi値は、後述の代替の受容体結合アッセイに特記した化合物を除いて、このアッセイを使用して測定した。
代替の受容体結合アッセイ
μ-受容体に対するKi(結合親和性)を、競合置換アッセイ(Neumeyerら、J. Med. Chem.、第46巻、5162〜5170頁、2003)を使用して前述の方法で決定した。クローニングしたヒトオピオイド受容体の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜タンパク質を、25℃で、最終体積1mLの5mM MgCl2、50mMトリス-HCl、pH7.5中、0.8nM [3H]DAMGO、1nM [3H]ナルトリンドール又は1nM [3H]U69,593の存在下、10種の異なる濃度の化合物と共にインキュベートした。[3H]DAMGO及び[3H]U69,593については、120分間のインキュベーション時間を使用した。[3H]ナルトリンドールと受容体との会合がより遅いので、この放射性リガンドでは3時間のインキュベーションを使用した。[3H]ナルトリンドールと共にインキュベートした試料には、10mM MgCl2及び0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオリドも含有させた。非特異的結合は、10μMナロキソンを含めることにより測定した。96ウェルPerkinElmer(登録商標)社細胞回収器を使用して、試料を、少なくとも60分間0.1%ポリエチレンイミン中に予浸したガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを0.3mLの冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、風乾した。乾燥したフィルターをMeltiLex(登録商標)B固体シンチラントで処理し、MicroBeta(PerkinElmer(登録商標)社)を使用してカウントした。IC50値は、対数プロビット分析に対する最小二乗適合により計算した。非標識化合物のKi値は、方程式Ki=(IC50)/1+S(式中、S=(放射性リガンドの濃度)/(放射性リガンドのKd))から計算した(Cheng and Prusoff、Biochemical Pharmacology、第22巻、3099〜3108頁、1973)。化合物12、16、19、20、149、151、152、157、160、180、182、183、187、188、195〜200、202、及び203についてのKi値(nM)を、Table 1(表1)に示す。
μ-受容体に対するKi(結合親和性)を、競合置換アッセイ(Neumeyerら、J. Med. Chem.、第46巻、5162〜5170頁、2003)を使用して前述の方法で決定した。クローニングしたヒトオピオイド受容体の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜タンパク質を、25℃で、最終体積1mLの5mM MgCl2、50mMトリス-HCl、pH7.5中、0.8nM [3H]DAMGO、1nM [3H]ナルトリンドール又は1nM [3H]U69,593の存在下、10種の異なる濃度の化合物と共にインキュベートした。[3H]DAMGO及び[3H]U69,593については、120分間のインキュベーション時間を使用した。[3H]ナルトリンドールと受容体との会合がより遅いので、この放射性リガンドでは3時間のインキュベーションを使用した。[3H]ナルトリンドールと共にインキュベートした試料には、10mM MgCl2及び0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオリドも含有させた。非特異的結合は、10μMナロキソンを含めることにより測定した。96ウェルPerkinElmer(登録商標)社細胞回収器を使用して、試料を、少なくとも60分間0.1%ポリエチレンイミン中に予浸したガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを0.3mLの冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、風乾した。乾燥したフィルターをMeltiLex(登録商標)B固体シンチラントで処理し、MicroBeta(PerkinElmer(登録商標)社)を使用してカウントした。IC50値は、対数プロビット分析に対する最小二乗適合により計算した。非標識化合物のKi値は、方程式Ki=(IC50)/1+S(式中、S=(放射性リガンドの濃度)/(放射性リガンドのKd))から計算した(Cheng and Prusoff、Biochemical Pharmacology、第22巻、3099〜3108頁、1973)。化合物12、16、19、20、149、151、152、157、160、180、182、183、187、188、195〜200、202、及び203についてのKi値(nM)を、Table 1(表1)に示す。
機能的活性(GTPγS結合)
[35S]GTPγSアッセイは、安定にトランスフェクトされた細胞を使用する研究において、アゴニスト結合に続くGタンパク質活性化のレベルを定量化することにより化合物の機能的特性を測定するので、このアッセイは、化合物の効力の測定であると考えられる。クローニングしたヒトオピオイド受容体(human opioid receptor human)の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜を、実験において使用した。0.5mLの最終体積において、12種の異なる濃度の各試験化合物を、ヒトμオピオイド受容体を安定に発現するCHO細胞膜7.5μgと共にインキュベートした。アッセイ緩衝液は、50mMトリス-HCl、pH7.4、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、3μM GDP、及び100mM NaClからなっていた。[35S]GTPγSの最終濃度は、0.080nMとした。非特異的結合は、10μM GTPγSを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。30℃で60分間のインキュベーション後、試料をSchleicher & Schuell社のNo.32ガラス繊維フィルターに通して濾過した。フィルターを冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscintシンチレーション液中でカウントした。データは、平均EC50値±S.E.M.である。本発明の化合物についてのEC50値(nM)を、Table 1(表1)に示す。Table 1(表1)に報告した全てのEC50値は、後述の代替の機能的活性アッセイに特記した化合物を除いて、このアッセイを使用して測定した。
[35S]GTPγSアッセイは、安定にトランスフェクトされた細胞を使用する研究において、アゴニスト結合に続くGタンパク質活性化のレベルを定量化することにより化合物の機能的特性を測定するので、このアッセイは、化合物の効力の測定であると考えられる。クローニングしたヒトオピオイド受容体(human opioid receptor human)の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜を、実験において使用した。0.5mLの最終体積において、12種の異なる濃度の各試験化合物を、ヒトμオピオイド受容体を安定に発現するCHO細胞膜7.5μgと共にインキュベートした。アッセイ緩衝液は、50mMトリス-HCl、pH7.4、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、3μM GDP、及び100mM NaClからなっていた。[35S]GTPγSの最終濃度は、0.080nMとした。非特異的結合は、10μM GTPγSを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。30℃で60分間のインキュベーション後、試料をSchleicher & Schuell社のNo.32ガラス繊維フィルターに通して濾過した。フィルターを冷50mMトリス-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscintシンチレーション液中でカウントした。データは、平均EC50値±S.E.M.である。本発明の化合物についてのEC50値(nM)を、Table 1(表1)に示す。Table 1(表1)に報告した全てのEC50値は、後述の代替の機能的活性アッセイに特記した化合物を除いて、このアッセイを使用して測定した。
代替の機能的活性(GTPγS結合)アッセイ
[35S]GTPγSアッセイは、安定にトランスフェクトされた細胞を使用する研究において、アゴニスト結合に続くGタンパク質活性化のレベルを定量化することにより、化合物の機能的特性を測定するので、このアッセイは、化合物の効力の測定であると考えられる。クローニングしたヒトオピオイド受容体(human opioid receptor human)の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜を、実験において使用した。アッセイ緩衝液は、50mMトリス-HCl、pH7.4、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、5μM GDP、及び100mM NaClからなっていた。ヒトμオピオイド受容体を安定に発現するCHO細胞膜を、1反応当たり0.1mLの体積にて8□gの膜及び350□gのビーズで、PerkinElmer(登録商標)社製のシンチレーション近接アッセイビーズ(WGA PVT SPA)と共に30分間プレインキュベートした。0.2mLの最終体積において、11種の異なる濃度の各試験化合物を、膜-SPAビーズ混合物及び最終濃度0.020nMの[35S]GTPγSと共に、穏やかに振盪しながら1.5時間インキュベートした。次いで、反応物を5時間インキュベートした。データは、平均EC50値±S.E.M.である。化合物12、16、19、20、149、151、152、157、160、161、164〜169、172、173、180〜197、及び199〜207についてのEC50値(nM)を、Table 1(表1)に示す。
[35S]GTPγSアッセイは、安定にトランスフェクトされた細胞を使用する研究において、アゴニスト結合に続くGタンパク質活性化のレベルを定量化することにより、化合物の機能的特性を測定するので、このアッセイは、化合物の効力の測定であると考えられる。クローニングしたヒトオピオイド受容体(human opioid receptor human)の1つのタイプを安定に発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの膜を、実験において使用した。アッセイ緩衝液は、50mMトリス-HCl、pH7.4、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、5μM GDP、及び100mM NaClからなっていた。ヒトμオピオイド受容体を安定に発現するCHO細胞膜を、1反応当たり0.1mLの体積にて8□gの膜及び350□gのビーズで、PerkinElmer(登録商標)社製のシンチレーション近接アッセイビーズ(WGA PVT SPA)と共に30分間プレインキュベートした。0.2mLの最終体積において、11種の異なる濃度の各試験化合物を、膜-SPAビーズ混合物及び最終濃度0.020nMの[35S]GTPγSと共に、穏やかに振盪しながら1.5時間インキュベートした。次いで、反応物を5時間インキュベートした。データは、平均EC50値±S.E.M.である。化合物12、16、19、20、149、151、152、157、160、161、164〜169、172、173、180〜197、及び199〜207についてのEC50値(nM)を、Table 1(表1)に示す。
インビボ特性決定
CFAアッセイ
導入
結核菌(mycobacterium tuberculosis)を含有する完全フロイントアジュバント(CFA)を、ラットの1本の後肢に投与することは、炎症性疼痛を発生させ、これには、同側対反対側の後肢にかかる体重を測定することによりアクセスすることができる。このアッセイを使用して、皮下投与された試験物の抗侵害受容作用を評価した。
CFAアッセイ
導入
結核菌(mycobacterium tuberculosis)を含有する完全フロイントアジュバント(CFA)を、ラットの1本の後肢に投与することは、炎症性疼痛を発生させ、これには、同側対反対側の後肢にかかる体重を測定することによりアクセスすることができる。このアッセイを使用して、皮下投与された試験物の抗侵害受容作用を評価した。
手順
雄性Sprague-Dawleyラット(試験の時点でおよそ200g)を、全ての研究に使用した。ラットは2匹/ケージで飼育し、食餌及び水を自由に与えた。
使用した体重負荷(weight bearing)装置は、インキャパシタンス無痛覚メーター(Stoelting社)であった。実験開始前の2日間、動物を体重負荷試験装置に慣れさせた。生データは、左及び右足体重負荷としてグラムで報告した。後肢体重負荷の2つの別個の測定を、各時点で行った。左後肢体重負荷の百分率を各個別の測定について計算した(左肢体重負荷、g/右肢体重負荷、g×100)。体重負荷の平均百分率変化を反復測定について計算し、全てのデータ分析で使用する値とした。体重負荷の百分率変化対時間を示すグラフを、GraphPad Prizm 6.0を使用して生成した。
0日目に、ラットのベースライン体重負荷を測定した。ベースライン試験に続いて、ラットにCFAを投与した。ラットに、軽いイソフルラン(isofluorane)麻酔下、左後ろの後肢において、100μLの100%CFA(1.0mg/mlの完全フロイントアジュバントSigma社F5881)の単回足底内投与を行った。このプロセスは90秒もかからなかった。右後ろの反対側肢には処置を行わなかった。
1日目(CFAの24時間後)に、体重負荷のCFA誘発性変化を測定するために、ラットに体重負荷装置で第1の試験を行った。左後肢体重負荷の確固とした減少が、この時点で観察された。次いで、動物を処置群に無作為に振り分け、皮下注射により試験化合物又はビヒクルを注射した。試験化合物投与後、動物を以下の時点にて体重負荷装置で再試験した:試験化合物投与後15、30、60、120及び240分。試験物の作用の持続時間に応じて、試験化合物投与の360及び480分後にも体重負荷測定を行った。
CFAアッセイにおける後肢体重負荷の最大の好転は、試験物の用量がいずれの測定時点でも体重負荷を50±0.5%に好転させる場合に生じる。
Table 2(表2)は、試験化合物の皮下投与(別段の指示がない限り)後に最大の好転(MEMD)が達成される最小用量を報告する。
雄性Sprague-Dawleyラット(試験の時点でおよそ200g)を、全ての研究に使用した。ラットは2匹/ケージで飼育し、食餌及び水を自由に与えた。
使用した体重負荷(weight bearing)装置は、インキャパシタンス無痛覚メーター(Stoelting社)であった。実験開始前の2日間、動物を体重負荷試験装置に慣れさせた。生データは、左及び右足体重負荷としてグラムで報告した。後肢体重負荷の2つの別個の測定を、各時点で行った。左後肢体重負荷の百分率を各個別の測定について計算した(左肢体重負荷、g/右肢体重負荷、g×100)。体重負荷の平均百分率変化を反復測定について計算し、全てのデータ分析で使用する値とした。体重負荷の百分率変化対時間を示すグラフを、GraphPad Prizm 6.0を使用して生成した。
0日目に、ラットのベースライン体重負荷を測定した。ベースライン試験に続いて、ラットにCFAを投与した。ラットに、軽いイソフルラン(isofluorane)麻酔下、左後ろの後肢において、100μLの100%CFA(1.0mg/mlの完全フロイントアジュバントSigma社F5881)の単回足底内投与を行った。このプロセスは90秒もかからなかった。右後ろの反対側肢には処置を行わなかった。
1日目(CFAの24時間後)に、体重負荷のCFA誘発性変化を測定するために、ラットに体重負荷装置で第1の試験を行った。左後肢体重負荷の確固とした減少が、この時点で観察された。次いで、動物を処置群に無作為に振り分け、皮下注射により試験化合物又はビヒクルを注射した。試験化合物投与後、動物を以下の時点にて体重負荷装置で再試験した:試験化合物投与後15、30、60、120及び240分。試験物の作用の持続時間に応じて、試験化合物投与の360及び480分後にも体重負荷測定を行った。
CFAアッセイにおける後肢体重負荷の最大の好転は、試験物の用量がいずれの測定時点でも体重負荷を50±0.5%に好転させる場合に生じる。
Table 2(表2)は、試験化合物の皮下投与(別段の指示がない限り)後に最大の好転(MEMD)が達成される最小用量を報告する。
動脈血液ガス(ABG)アッセイ
導入
動脈血液ガス(ABG)検査は、動脈血に溶解しているある特定のガス(酸素及び二酸化炭素等)の量を測定する血液検査である。ABG検査は、動脈酸素圧(pO2)、動脈二酸化炭素圧(pCO2)の血液ガス圧値、及び酸性度(pH)を測定する。pCO2の増加並びに/又はpO2及びpHの減少は、呼吸性の機能障害及び機能低下(例えば、低換気、高炭酸血症、又は低酸素血症)を示す。モルヒネ及びフェンタニル等の完全オピオイドアゴニストは、非臨床種及びヒトにおいて呼吸性の機能低下を生じさせ得る。
導入
動脈血液ガス(ABG)検査は、動脈血に溶解しているある特定のガス(酸素及び二酸化炭素等)の量を測定する血液検査である。ABG検査は、動脈酸素圧(pO2)、動脈二酸化炭素圧(pCO2)の血液ガス圧値、及び酸性度(pH)を測定する。pCO2の増加並びに/又はpO2及びpHの減少は、呼吸性の機能障害及び機能低下(例えば、低換気、高炭酸血症、又は低酸素血症)を示す。モルヒネ及びフェンタニル等の完全オピオイドアゴニストは、非臨床種及びヒトにおいて呼吸性の機能低下を生じさせ得る。
手順
雄性Sprague-Dawleyラット(試験の時点でおよそ250g)を、全ての研究に使用した。ABG検査のおよそ7日前に、ラットに、留置カニューレを頸動脈に外科的に移植した。ラットは、手術後、1匹ずつ飼育し、食餌及び水を自由に与えた。
ABG実験当日、動物は、異食行動を防止するために、ベースライン採血前の開始1時間及び実験期間中、ワイヤーメッシュ格子上で飼育された。Vet Stat血液ガス分析装置(IDEXX社、米国)を、使用前に毎日較正し、vet stat呼吸/血液ガスカートリッジ(IDEXX社、米国)を使用して、動脈血試料のpCO2、pO2及びpHを測定した。試験物投与前に、動脈カニューレ上のブロックを除去し、カニューレを0.1mLの100U/mLヘパリン化生理食塩水でフラッシュした。投薬の直前に、23ゲージのルアースタブ針を取り付けた血液ガスシリンジ(Portex pro-vent動脈血サンプリングシリンジ、Smiths Medical社、米国)を含む、1mLのリチウム-ヘパリンを使用する動脈カニューレから、300μLの全血試料を回収した。この試料の100μLは、針を除去し、シリンジを分析カートリッジに挿入することにより、T=0の血液ガス測定に直ちに使用した。血液ガス分析は、採血から5分以内に実施した。次いで、カニューレを0.1mLの100U/mLヘパリン化生理食塩水でフラッシュした。
ベースライン(T=0)ABG測定に続いて、動物に、1〜5mL/kgの最終用量体積で試験物を皮下注射した。試験化合物投与後T=15、30、60及び120分の時点で、約300μLの動脈血を、新しい血液ガスシリンジを使用してカテーテルから採取し、血液ガス含有量について直ちに分析した。この試料の約100μLは血液ガス測定に直ちに使用し、残りの血液は薬物動態分析のために調製した。各試料中のpCO2、pO2及びpHを、vet stat血液ガス分析装置を使用して分析し、取得した値をGraphpad Prism 6.0(米国)において分析した。60mmHgを超えるCmax pCO2レベルは、呼吸における臨床的に意味のある負の変化を示すものと考えられた。
Table 3(表3)は、試験化合物投与の2時間以内のpCO2に対する最大呼吸作用を報告する。試験化合物は、Table 2(表2)に報告されている通り、10×及び100×用量倍数の一方又は両方のCFA MEMD用量で投与した。「-」で示されている化合物は、投与の2時間以内に60mmHgを超える最大pCO2値をもたらした。「+」で示されている化合物は、投与の2時間以内に60mmHg未満の最大pCO2値をもたらした。NT=試験せず。
雄性Sprague-Dawleyラット(試験の時点でおよそ250g)を、全ての研究に使用した。ABG検査のおよそ7日前に、ラットに、留置カニューレを頸動脈に外科的に移植した。ラットは、手術後、1匹ずつ飼育し、食餌及び水を自由に与えた。
ABG実験当日、動物は、異食行動を防止するために、ベースライン採血前の開始1時間及び実験期間中、ワイヤーメッシュ格子上で飼育された。Vet Stat血液ガス分析装置(IDEXX社、米国)を、使用前に毎日較正し、vet stat呼吸/血液ガスカートリッジ(IDEXX社、米国)を使用して、動脈血試料のpCO2、pO2及びpHを測定した。試験物投与前に、動脈カニューレ上のブロックを除去し、カニューレを0.1mLの100U/mLヘパリン化生理食塩水でフラッシュした。投薬の直前に、23ゲージのルアースタブ針を取り付けた血液ガスシリンジ(Portex pro-vent動脈血サンプリングシリンジ、Smiths Medical社、米国)を含む、1mLのリチウム-ヘパリンを使用する動脈カニューレから、300μLの全血試料を回収した。この試料の100μLは、針を除去し、シリンジを分析カートリッジに挿入することにより、T=0の血液ガス測定に直ちに使用した。血液ガス分析は、採血から5分以内に実施した。次いで、カニューレを0.1mLの100U/mLヘパリン化生理食塩水でフラッシュした。
ベースライン(T=0)ABG測定に続いて、動物に、1〜5mL/kgの最終用量体積で試験物を皮下注射した。試験化合物投与後T=15、30、60及び120分の時点で、約300μLの動脈血を、新しい血液ガスシリンジを使用してカテーテルから採取し、血液ガス含有量について直ちに分析した。この試料の約100μLは血液ガス測定に直ちに使用し、残りの血液は薬物動態分析のために調製した。各試料中のpCO2、pO2及びpHを、vet stat血液ガス分析装置を使用して分析し、取得した値をGraphpad Prism 6.0(米国)において分析した。60mmHgを超えるCmax pCO2レベルは、呼吸における臨床的に意味のある負の変化を示すものと考えられた。
Table 3(表3)は、試験化合物投与の2時間以内のpCO2に対する最大呼吸作用を報告する。試験化合物は、Table 2(表2)に報告されている通り、10×及び100×用量倍数の一方又は両方のCFA MEMD用量で投与した。「-」で示されている化合物は、投与の2時間以内に60mmHgを超える最大pCO2値をもたらした。「+」で示されている化合物は、投与の2時間以内に60mmHg未満の最大pCO2値をもたらした。NT=試験せず。
Claims (23)
- 式IIIbの化合物
R1は、C1〜2アルコキシであり、C1〜2アルコキシは、1個、2個、又は3個のハロ置換基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルであり、
R2のC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、及びC1〜4アルキレンのそれぞれは、非置換であるか、又は-OH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、-C(=O)-(C1〜4アルキル)、-S(=O)-(C1〜4アルキル)及び-S(=O)2-(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている]。 - R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレン-CF3、又はC1〜6アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1〜6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、非置換C1〜2アルコキシである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-OCH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-OCH2CF3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-OCH2CH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
-
-
-
-
- 式
- 式
- 式
- 式
- 式
- 請求項1から17のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象の疼痛を処置する方法であって、対象に、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
- 疼痛が、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性疼痛、化学的疼痛、虚血性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、刺すような疼痛、内臓痛、進行性疾患疼痛、筋骨格痛及び神経障害性疼痛である、請求項19に記載の方法。
- 疼痛が、炎症性疼痛、熱痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格痛、及び神経障害性疼痛である、請求項20に記載の方法。
- 疼痛が、慢性疼痛である、請求項20に記載の方法。
- 疼痛が、筋骨格痛である、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862626499P | 2018-02-05 | 2018-02-05 | |
| US62/626,499 | 2018-02-05 | ||
| PCT/US2019/016543 WO2019152946A1 (en) | 2018-02-05 | 2019-02-04 | Compounds for the treatment of pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021512952A true JP2021512952A (ja) | 2021-05-20 |
Family
ID=65444375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020564036A Pending JP2021512952A (ja) | 2018-02-05 | 2019-02-04 | 疼痛の処置のための化合物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10604489B2 (ja) |
| EP (1) | EP3749667A1 (ja) |
| JP (1) | JP2021512952A (ja) |
| KR (1) | KR20200136384A (ja) |
| CN (1) | CN111989327A (ja) |
| AU (1) | AU2019216522A1 (ja) |
| BR (1) | BR112020015712A2 (ja) |
| CA (1) | CA3090385A1 (ja) |
| EA (1) | EA202091881A1 (ja) |
| IL (1) | IL276482A (ja) |
| MA (1) | MA51738A (ja) |
| MX (1) | MX2020008195A (ja) |
| SG (1) | SG11202007422QA (ja) |
| WO (1) | WO2019152946A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200136384A (ko) * | 2018-02-05 | 2020-12-07 | 알케르메스, 인코포레이티드 | 통증 치료용 화합물 |
| WO2021026377A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Lactam-containing compounds for the treatment of pain |
| WO2021026380A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Phenyltriazole compounds for the treatment of pain |
| WO2021026375A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Fused bicyclic compounds for the treatment of pain |
| WO2021026378A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Indole compounds for the treatment of pain |
| TW202142537A (zh) | 2020-02-04 | 2021-11-16 | 美商艾爾凱默斯公司 | ３－（（１Ｒ，５Ｓ，９ｒ）－９－乙氧基－３－氮雜雙環并［３．３．１］壬烷－９－基）—苯甲醯胺之結晶形式及其鹽形式 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| JP2005522456A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド |
| JP2006522795A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体 |
| JP2015532298A (ja) * | 2012-10-08 | 2015-11-09 | ウニフェルジテート ウルム | がん処置のためのオピオイド類と抗がん薬との組み合わせ |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167562A (en) | 1965-01-26 | New j-azabicyclo | ||
| GB952137A (en) | 1961-03-14 | 1964-03-11 | Sankyo Co | New 3-azabicyclo [3.3.1] nonane compounds and a process for preparing these compounds |
| US3196154A (en) | 1962-05-17 | 1965-07-20 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes |
| US3475439A (en) | 1966-05-07 | 1969-10-28 | Sankyo Co | 3-azabicyclo(3.3.1)nonane compounds |
| GB1195746A (en) | 1967-06-07 | 1970-06-24 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives |
| GB1393253A (en) | 1971-09-10 | 1975-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes |
| JPS4856680A (ja) | 1971-11-18 | 1973-08-09 | ||
| JPS4961168A (ja) | 1972-10-14 | 1974-06-13 | ||
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2064853C (en) | 1990-06-05 | 1999-08-24 | Hiroshi Nagase | Indole derivatives |
| EP0483403A1 (en) | 1990-10-31 | 1992-05-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use |
| DE4341403A1 (de) | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5541217A (en) | 1995-05-17 | 1996-07-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylcyclopenta[c]pyrrole analgesics |
| JP2808089B2 (ja) | 1995-08-29 | 1998-10-08 | レーザーテクノ株式会社 | 墨出し用レーザー装置 |
| TWI244481B (en) | 1998-12-23 | 2005-12-01 | Pfizer | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| DE19952146A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7056930B2 (en) | 2003-04-14 | 2006-06-06 | Pfizer Inc. | 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
| US20050043327A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| AU2004282201A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
| WO2006002133A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| WO2007029156A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| US7538110B2 (en) | 2005-10-27 | 2009-05-26 | Adolor Corporation | Opioid antagonists |
| MX2008005792A (es) | 2005-11-03 | 2008-10-21 | Activbiotics Pharma Llc | Analogos de rifamicina y usos de ella. |
| MY145633A (en) | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| FR2918986B1 (fr) | 2007-07-19 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| TWI423801B (zh) | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物 |
| US8048895B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-11-01 | Research Triangle Institute | Kappa opioid receptor ligands |
| GB0815947D0 (en) | 2008-09-02 | 2008-10-08 | Univ Dundee | Compounds |
| US8759357B2 (en) | 2009-10-08 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP) |
| FR2953839A1 (fr) | 2009-12-14 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| TW201209054A (en) | 2010-05-28 | 2012-03-01 | Prosidion Ltd | Novel compounds |
| US8354420B2 (en) | 2010-06-04 | 2013-01-15 | Genentech, Inc. | Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors |
| WO2012075232A1 (en) | 2010-12-04 | 2012-06-07 | Trevena, Inc. | Opioid receptor ligands and methods of using and making the same |
| ES2857549T3 (es) | 2011-03-23 | 2021-09-29 | Trevena Inc | Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos |
| JP2014237589A (ja) | 2011-09-28 | 2014-12-18 | 日本曹達株式会社 | 環状アミン化合物および有害生物防除剤 |
| GB2498976A (en) | 2012-02-01 | 2013-08-07 | Prosidion Ltd | GPR119 agonists useful in the treatment of type II diabetes |
| JP2015083543A (ja) | 2012-02-14 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規縮環ピロリジン誘導体 |
| WO2014194519A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug |
| WO2015091931A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases |
| NO2721710T3 (ja) | 2014-08-21 | 2018-03-31 | ||
| SG11201901452UA (en) | 2016-09-01 | 2019-03-28 | Mebias Discovery Llc | Substituted ureas and methods of making and using same |
| CA3050515A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Mebias Discovery, Inc. | Substituted 3-dialkylaminomethyl-piperidin-4-yl-benzamides and methods of making and using same |
| KR20200136384A (ko) * | 2018-02-05 | 2020-12-07 | 알케르메스, 인코포레이티드 | 통증 치료용 화합물 |
-
2019
- 2019-02-04 KR KR1020207025543A patent/KR20200136384A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-02-04 EP EP19705893.6A patent/EP3749667A1/en not_active Withdrawn
- 2019-02-04 JP JP2020564036A patent/JP2021512952A/ja active Pending
- 2019-02-04 AU AU2019216522A patent/AU2019216522A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-04 WO PCT/US2019/016543 patent/WO2019152946A1/en unknown
- 2019-02-04 EA EA202091881A patent/EA202091881A1/ru unknown
- 2019-02-04 BR BR112020015712-0A patent/BR112020015712A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-02-04 MA MA051738A patent/MA51738A/fr unknown
- 2019-02-04 MX MX2020008195A patent/MX2020008195A/es unknown
- 2019-02-04 CN CN201980021811.0A patent/CN111989327A/zh active Pending
- 2019-02-04 SG SG11202007422QA patent/SG11202007422QA/en unknown
- 2019-02-04 CA CA3090385A patent/CA3090385A1/en active Pending
- 2019-02-04 US US16/267,025 patent/US10604489B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-13 US US16/790,224 patent/US11180455B2/en active Active
- 2020-08-04 IL IL276482A patent/IL276482A/en unknown
-
2021
- 2021-10-12 US US17/499,686 patent/US20220033394A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| JP2005522456A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド |
| JP2006522795A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体 |
| JP2015532298A (ja) * | 2012-10-08 | 2015-11-09 | ウニフェルジテート ウルム | がん処置のためのオピオイド類と抗がん薬との組み合わせ |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 18, no. 10, JPN6022054630, 1970, pages 2050 - 2057, ISSN: 0004950937 * |
| CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 22, no. 5, JPN6022054631, 1974, pages 1014 - 1021, ISSN: 0004950938 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190241524A1 (en) | 2019-08-08 |
| EP3749667A1 (en) | 2020-12-16 |
| CN111989327A (zh) | 2020-11-24 |
| US20200255383A1 (en) | 2020-08-13 |
| IL276482A (en) | 2020-09-30 |
| MX2020008195A (es) | 2020-11-24 |
| CA3090385A1 (en) | 2019-08-08 |
| BR112020015712A2 (pt) | 2020-12-08 |
| KR20200136384A (ko) | 2020-12-07 |
| MA51738A (fr) | 2021-05-12 |
| AU2019216522A1 (en) | 2020-08-27 |
| EA202091881A1 (ru) | 2020-11-10 |
| WO2019152946A1 (en) | 2019-08-08 |
| US11180455B2 (en) | 2021-11-23 |
| SG11202007422QA (en) | 2020-09-29 |
| US10604489B2 (en) | 2020-03-31 |
| US20220033394A1 (en) | 2022-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021512952A (ja) | 疼痛の処置のための化合物 | |
| KR102659741B1 (ko) | 융합된 고리 헤테로아릴 화합물 및 trk 억제제로서의 이들의 용도 | |
| US9273058B2 (en) | Substituted pyrazolo-piperazines as casein kinase 1 δ/ε inhibitors | |
| US20230068538A1 (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
| TWI657076B (zh) | 經取代磺醯胺化合物 | |
| TWI723131B (zh) | 6‐雜環基‐4‐嗎啉‐4‐芳基吡啶‐2‐酮化合物 | |
| CN109563075A (zh) | Tlr7/8拮抗剂及其用途 | |
| TWI659951B (zh) | 吡咯啶ｇｐｒ４０調節劑 | |
| CN110066302B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 | |
| CN101903384A (zh) | 作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物 | |
| JP6522646B2 (ja) | ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体 | |
| TW200932738A (en) | Inhibitors of C-FMS kinase | |
| TW201602109A (zh) | 作為ｐａｒ－２訊息傳遞路徑之抑制劑之咪唑并嗒 | |
| US11168093B2 (en) | Thienopyridine inhibitors of RIPK2 | |
| EP4289835A1 (en) | Cdk inhibitor | |
| JP2023536891A (ja) | 重症肺炎を治療するためのｊａｋ阻害剤化合物 | |
| WO2022237858A1 (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
| KR20220021319A (ko) | 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2020169058A1 (zh) | Pd-l1拮抗剂化合物 | |
| KR102668958B1 (ko) | 브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1h-이미다졸-5-카르복사미드 | |
| US20240109873A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| WO2024140968A1 (zh) | 三环类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR20240112343A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 | |
| CN115043836A (zh) | 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220117 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221208 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221223 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230718 |