TW202045487A - Pd-l1拮抗劑化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種式(I)化合物及其藥物組合物，以及使用式(I)化合物預防和/或治療免疫相關病症的方法。
Description
本發明涉及一種PD-L1拮抗劑化合物及使用其治療/預防免疫相關病症的方法。
本發明要求於2019年2月21日提交中國專利局、申請號為201910130313.1、發明名稱為“PD-L1拮抗劑化合物”，以及於2019年7月30日提交中國專利局、申請號為201910695768.8、發明名稱為“PD-L1拮抗劑化合物”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本發明中。
腫瘤免疫治療由於其卓越的療效和創新性，在2013年被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破。腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療、靶向治療後腫瘤治療領域的一場革新。腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。腫瘤免疫治療近來備受關注，是腫瘤治療領域的焦點。近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在一些腫瘤類型如黑色素瘤，非小細胞肺癌等的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，並已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國FDA(Food and Drug Administration,FDA)批准臨床應用。
PD-1(程式性死亡受體1，programmed death 1)為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身
免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1(程式性死亡受體-配體1，programmed cell death-Ligand 1)是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統會對聚集在淋巴結或脾臟的外來抗原產生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增殖。而PD-1與PD-L1結合，可以傳導抑制性的信號，減低T細胞的增殖。
腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產生PD-L1。當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1後，可以傳導抑制性信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。PD-1是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。
PD-1表達於活化的T細胞，B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即PD-L1和PD-L2。PD-L1/L2在抗原遞呈細胞都表達，PD-L1在多種組織也有表達。PD-1與PD-L1的結合介導T細胞活化的共抑制信號，調節T細胞活化和增殖，起到類似於CTLA-4的負調節作用。華裔科學家陳列平實驗室首先發現PD-L1在腫瘤組織高表達，而且調節腫瘤浸潤CD8 T細胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節對抗腫瘤有重要的意義。
多個靶向PD-1/PD-L1相互作用的治療性單株抗體(monoclonal antibody，mAbs)已被美國FDA批准上市。除了開發相關單株抗體之外，尋找方便癌症患者的口服小分子化合物用來靶向抑制免疫檢查點也是腫瘤免疫療法的前沿領域。小分子化合物能夠穿過細胞膜作用於細胞內靶點，所以應用範圍廣泛。其次，小分子經化學修飾後往往具有良好的生物利用度和依從性，有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最後，在生產工藝、劑型設計和給藥方式等多種層
面，小分子的研究也頗為成熟。
大多數單株抗體(mAbs)的使用途徑是高劑量的靜脈注射。小分子藥物，其更適合口服給藥，可以減少嚴重的免疫相關不良事件。與單株抗體相比，小分子藥物抑制劑有很多其他好處，例如，製造成本更經濟、穩定，且器官和腫瘤的滲透性更好。考慮到小分子藥物動力學性質的眾多優點，它將會在單一療法或其它組合方案裡體現出劑量上的靈活性。本發明的小分子化合物的可為患者和醫生提供一個引人注目的治療選擇。
本發明提供了一種式(I)化合物：
其中，
R1選自以下基團：
其中W1、W2、W3、W4各自獨立地表示CRc或者N，Z1和Z2各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基；
R2表示-(C0-C6亞烷基)NRARB或-O(C0-C6亞烷基)NRARB；R3表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基或硝基；
X表示-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-或-O(C0-C6亞烷基)-；
Y表示-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)或-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)；
對於上述Y定義中的亞烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其任選地被選自0、1、2或3個以下的取代基所取代：-ORa、氰基、氧代(=O)、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-C6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-
NRaC(O)Rb；
或者Y表示-O(C0-C6亞烷基)CONRARB；
A表示-(C0-C6亞烷基)NRARB、-O(C0-C6亞烷基)NRARB、-C(O)(C0-C6亞烷基)NRARB、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)NRARB或-(3-6元雜環烷基)CHRARB；
或者A表示
；
其中，Q表示：-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-或-O(C0-C6亞烷基)-；
W5表示CH或N；
R4表示：-(C0-C6亞烷基)NRARB、-O(C0-C6亞烷基)NRARB或-C(O)NRARB；
R5表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基；
R6表示氫、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)CONRARB、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)或-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)；
對於上述R6定義中的亞烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其可以任意地被0、1、2或3個選自以下取代基所取代：-ORa、氰基、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6烷基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb和-NRaC(O)Rb；
m、n、o、p選自0、1、2和3；
RA、RB分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6烷基)C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-C(O)NRaSO2Rb；
對於上述RA、RB定義中的亞烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：-ORa、氰基、氧代、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6烷基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb和-NRaC(O)Rb；
或者RA和RB一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還可以任意地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-(C1-C6亞烷基)C(O)NRaRb、-SO2Ra、-(C1-C6亞烷基)SO2Ra、-SO2NRaRb和-(C1-C6亞烷基)SO2NRaRb；
其中，Ra、Rb分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)或-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)；
或者Ra、Rb一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還可以任意地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基
所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORd、-C(O)ORd、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORd、-C(O)Rd、-NRdRe、-(C1-C6亞烷基)NRdRe、-C(O)NRdRe、-(C1-C6亞烷基)C(O)NRdRe、-SO2Rd、-(C1-C6亞烷基)SO2Rd、-SO2NRdRe和-(C1-C6亞烷基)SO2NRdRe；
其中，Rc、Rd、Re分別獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
除此之外，本發明還提供了一種具有如下式(II)結構的化合物：
其中，R2、R3、A、W1、Z1、Z2、Y、m、n、o如式(I)所定義。
除此之外，本發明還提供了一種具有如下式(III)結構的化合物：
其中，R2、R3、A、Z1、Z2、W1、Y、m、n、o如式(I)所定義。
除此之外，本發明還提供了一種具有如下式(IV)結構的化合物：
其中，R2、R3、A、Z1、Z2、W1、Y、m、n、o如式(I)所定義。
在本發明的化合物中，R2優選地選自-(C0-C6亞烷基)NRARB，其中RA、RB分別獨立地表示氫或者表示被-ORa、-C(O)Ra或-C(O)ORa所取代的C1-C6烷基，其中Ra和Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
在本發明的化合物中，Y優選地選自被-ORa、氰基、鹵
素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、-C(O)ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb所取代的-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)或-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)，其中Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
在本發明的化合物中，Y優選地選自-O-(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基任選地被0、1或2個氰基、鹵素、羥基、-C(O)NH2、氨基、磺酸基、羧基所取代，優選地，Y選自
、
和
。
在本發明的化合物中，Y優選地選自-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)，其中所述3-6元雜環烷基任選地被氧代、C1-C6烷基、羥基所取代，優選的Y選自
、
、
和
。
在本發明的化合物中，其中，Y優選地選自
和
，其中W4和W5分別獨立地表示CH或者N；p表示0、1、2或3；Z3表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基；Ra和Rb表示氫或者C1-C6烷基；優選地Y選自
、
、
、
、
、
和
。
在本發明的化合物中，Y優選地選自
，其中Z4表示氫、C1-C6烷基、氰基、氰甲基或C3-C6環烷基，優選地，
Y選自
和
。
在本發明的化合物中，Y優選地選自-O(C0-C6亞烷基)CONRARB，其中RA和RB分別獨立地表示氫或者任選地被-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb所取代的C1-C6烷基，其中Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基；優選地，Y選自
、
和
。
在本發明的化合物中，Y優選地選自-O(C0-C6亞烷基)CONRARB，其中RA和RB一起和與之相連的氮原子共同環合形成5-7元環，並且該環還可以任意地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra和-NRaRb，其中，Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基；優選地，Y選自
。
在本發明的化合物中，A優選地選自-(C0-C6亞烷基)NRARB，其中，RA、RB一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還任選地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還可以任意地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-(C1-C6亞烷基)C(O)NRaRb、-SO2Ra、-(C1-C6亞烷基)SO2Ra、-SO2NRaRb和-(C1-C6亞烷基)SO2NRaRb，其中Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
在本發明的化合物中，A優選地選自：
、
和
，更優選選自
和
。
在本發明的化合物中，A還可以表示
其中，Q表示：-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-、-O(C0-C6亞烷基)-；
W6表示CH或N；
R4表示：-(C0-C6亞烷基)NRARB，
其中，RA、RB分別獨立地表示氫或者被-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb所取代的C1-C6烷基；
R5表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基；
R6表示氫或者被以下取代基所取代的-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)或-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)：-ORa、氰基、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、
-C(O)ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb，其中，Ra和Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基；
q表示0、1、2或3。
在本發明的化合物中，R2優選地選自
、
、
和
，更優選選自
和
。
在本發明的化合物中，W5優選地為CH。
在本發明的化合物中，Z1或Z2表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基；其中鹵素優選為氯或者溴。
具體地，本發明提供了具有如下結構的化合物：
除此之外，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明所述的化合物，並且任選地進一步包含另外的治療劑和/或免疫檢查點抑制劑。本發明的藥物組合物可以包含可藥用載體。
除此之外，本發明還提供了本發明的化合物或者含有本發明化合物的藥物組合物在製備用於治療可通過抑制PD-L1與PD-1結合來治療的疾病或病症的藥物中的應用。優選地，所述疾病選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。
本發明還提供了本發明化合物或者含有本發明化合物的藥物組合物在製備用於治療對抑制PD-L1與PD-1之結合有回應的
疾病或病症的藥物中的應用。優選地，所述疾病或病症選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。
除此之外，本發明還提供了一種治療可通過抑制PD-L1與PD-1結合來治療的疾病或病症(優選腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明的化合物或者本發明的藥物組合物。
本發明還提供了一種治療對抑制PD-L1與PD-1之結合有回應的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明的化合物或者本發明的藥物組合物。術語“對抑制PD-L1與PD-1之結合有回應的疾病或病症”意指這樣的任何疾病或病症：通過抑制PD-L1與PD-1之結合可改變疾病進程，或可導致疾病、病症、障礙等的緩和、抑制、消除和改善效果或者可預防這樣的疾病或病症。優選地，所述對抑制PD-L1與PD-1之結合有回應的疾病或病症選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。
本發明還提供了一種抑制PD-L1和PD-1結合的方法，其包括使本發明化合物或者本發明的藥物組合物暴露於所述的PD-L1和/或PD-1。
在上述涉及本發明的化合物、藥物組合物以及利用本發明化合物或藥物組合物的用途和方法的實施方案中，所述的本發明化合物尤其包括其藥學上可接受的鹽的形式。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合徵(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)、
心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合徵、哮喘、乾燥綜合徵、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)、慢性淋巴性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)、急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)、慢性髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵(Myelodysplastic Syndromes，MDS)、骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative Neoplasms,MPN)、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(Chronic Granulocytic Leukemia,CGL)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性
骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的治療劑或免疫檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。
用於治療癌症或腫瘤的治療劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單
抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。
用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物(例如，強的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，並且選自其中的至少一種治療劑可包含於本發明藥物組合物中。
本發明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的範圍為在哺乳動物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優選1至1,000mg/kg體重/天，並且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預定時間施用。活性成分的劑量可根據多個相關因素(例如待治療物件的情況、疾病類型和嚴重性、施用頻率和醫生意見)進行調整。在某些情況下，小於以上劑量的量可能是合適的。如果不引起有害的副作用則可使用大於以上劑量的量並且該量可以每天以分次劑量施用。
除此之外，本發明還提供了一種抑制PD-L1的方法，其包含使本發明的所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或者本發明所述的藥物組合暴露於所述的PD-L1。
術語定義：
特別注意的是，在本文中，當提及具有特定結構式的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物，以及作為其替代性存在形式的可藥用鹽、溶劑合物、水合物等形式。本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此，特別注意的是在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。
相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝產物和氮氧化物。
本發明所述的可藥用鹽或藥學上可接受的鹽可使用無機酸或有機酸而形成，所述的“可藥用鹽”或“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽：在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將游離鹼或游離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，游離鹼可以與合適的酸反應。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分時，其合適的可藥用鹽可包括金屬鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)和鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)。可藥用的無毒酸加成鹽的示例是氨基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油
磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、hernisulfate、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其他可藥用鹽包括(適當時)無毒銨鹽、季銨鹽和用反離子形成的銨陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解於與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)中，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽。
本發明所述的前體或代謝物可以本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物通過體內代謝轉化形成化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝，或本發明化合物的N-去甲基化。
本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或更多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或更多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠被分離。溶劑合物中的溶劑分子可按規
則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。
本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構(即光學異構)。構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或更多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物可以有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或更多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本發明的“同位素衍生物”是指在本專利中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素：2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘2H和碳13C，由於它們容易標記且
方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(2H)，的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術象合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。
可根據常規方法中的任何一種將本發明化合物或藥物組合物配製成用於口服施用或腸胃外施用(包括肌內、靜脈內和皮下途徑、瘤內注射)的劑型，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、溶液或混懸液。
用於口服施用的本發明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來製備：纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發明的注射組合物中採用的載體的實例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。
本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。
在本發明的技術方案中，其中
表示任意地連接位置，舉例說明：例如對於A-R1-X片段，其中R1選自以下基團：
時，該A-R1-X既可以表示
，也可以表示
。
如果無另外說明，用於本發明申請(包括說明書和申請專利範圍)中的術語定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、高效能液相層析法(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本發明中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在說明書和申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋於本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製
備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。
除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中Ra(或者Rb)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於Ra(或者Rb)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該Ra(或者Rb)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NRaRb中，當Ra(或者Rb)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NRaRb中，Ra(或者Rb)必然為氫。
除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中兩個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO2NH2、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH2、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-
CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的雜環基。
本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基。
術語“烯基”表示含一個或更多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術語“炔基”表示含一個或更多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。
術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷
氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。
術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基。單環的環狀烷基指C3-C8的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環已基和降莰烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。
術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指C3-C8的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或稠合環的環狀烯基。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C1-C6鹵代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧
基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本發明內容中，當提到一些取代基團時使用Cx1-Cx2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C0-C8表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C1-C8表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C2-C8表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C3-C8表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C4-C8表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C0-C6表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C1-C6表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C2-C6表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C3-C6表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。
本發明內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11
或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。
本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。
術語“雜芳基”意指穩定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。當使用術語“雜環”時，其意欲包括雜芳基。芳雜基的實施例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二
氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“雜環烷基”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是3-8元、且至少含一個選自O、N、S、P的雜原子的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體
系指的是一個雜環烷基與一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基稠合。
本文使用的術語“橋環烷基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物。可分為二環橋環烴及多環橋環烴。前者由兩個脂環共用兩個以上碳原子所構成；後者是由三個以上的環組成的橋環烴。
本文使用的術語“螺環烷基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴。
本文使用的術語“橋環雜基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物，該環中至少含一個選自O、N、S原子。可分為二環橋環雜環及多環橋雜環。
本文使用的術語“雜螺環基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴，該環中至少含一個選自O、N、S的雜原子。
本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，
取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或更多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括其廣義上的含義，涵蓋對物件的治療性處理和/或預防性處理。具體而言，所述“治療”包括導致病症、疾病、障礙等的緩和、抑制、消除和改善和/或預防的任何處理，例如減輕、減少、調節、改善、消除、預防、防止或改善其症狀。所述治療性處理包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善潛在代謝綜合徵；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或治療由疾病或症狀引起的徵兆。所述預防性處理包括事先處理以防止、阻斷或延遲、減緩疾病或病症的發生或發展或者減弱疾病或病症的嚴重程度。
同樣，“治療劑”也包括對物件具有治療性處理和/或預防性處理的藥劑或試劑。
術語“藥用”或“藥學上可接受的”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其
適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
特定藥學及醫學術語
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“對象”、“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發
病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
本發明化合物給藥方式可以是局部的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本文使用的短語“可藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與任選的其它可藥用載體的組合物。“可藥用載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。
本發明的藥用組合物可包含治療有效量的與任選的一
種或多種可藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，以及任選的一種或多種其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式；或經瘤內注射。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配可藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約
1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在恆速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量%的量存在。
用於口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物穿過60目網篩，並包裝成1號明膠膠囊。
典型的可注射製劑可如下製備：以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置於瓶中、以無菌方式凍乾並密封。為進行使用，將瓶內容物與2mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。
本發明範圍包括(單獨或與可藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，
化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料(如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液，稀釋液，濾器，針頭，注射器，輸送器，包，容器，瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數字或其它特徵被黏貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的申請專利範圍、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所
建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
本發明中一些中間體的合成方法如下：
中間體I1：
中間體I1的合成路線如下：
第一步：將2-溴-3-甲基苯胺(31.5g,169.32mmol)加入到濃鹽酸(100mL)中，室溫下攪拌20分鐘，向體系中加入250g碎冰。冰浴下緩慢加入亞硝酸鈉(26.25g,380.43mmol)，控制反應液溫度低於5℃。加完後保持冰浴攪拌1小時，之後冰浴下緩慢加入碘化鉀(112.89g,679.99mmol)。反應液持續攪拌2小時，緩慢升至室溫，之後60℃下攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，用200mL亞硫酸氫鈉溶液淬滅，用石油醚(3x200mL)萃取，合併有機相，用200mL飽和碳
酸氫鈉洗一次，再用150mL飽和食鹽水洗一次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到2-溴-3-甲基碘苯(36.0g,121.23mmol)，淡黃色液體，收率71.6%。
第二步：將2-溴-3-甲基碘苯(33.0g,111.14mmol)溶於四氯化碳(400mL)，加入N-溴代丁二醯亞胺(39.6g,222.27mmol)和過氧苯甲醯(5.0g,20.66mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下回流過夜。然後過濾，濃縮濾液，粗產品用快速過柱機分離得到2-溴-3-溴甲基碘苯(28.0g,74.50mmol)，淡黃色液體，收率67.0%。
第三步：將2-溴-3-溴甲基碘苯(14.0g,37.25mmol)和5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(6.43g,37.25mmol)溶於乙腈(150mL)中，加入碳酸氫鈉(10.0g,119.05mmol)。反應混合物攪拌回流過夜。將反應液冷卻至室溫，攪拌下加入150mL水，持續攪拌20分鐘，過濾，濾餅用20mL水洗滌三次，乾燥，得到中間體I1(17.0g,36.36mmol)，白色固體，收率97.6%。MS(ESI)：m/z 464.9(M-H)-.
中間體I2：
中間體I2的合成路線如下：
將中間體I1(1.3g,3.68mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入原甲酸三甲酯(1.96g,18.42mmol)和對甲苯磺酸(31.73mg,0.184
mmol)，反應混合物在50℃下攪拌過夜。直接濃縮反應液，將殘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(1.53g,11.05mmol)，碘化鉀(61.17mg,0.368mmol)和4-氯甲基-2-氰基吡啶(1.3g,3.68mmol)，反應混合物在70℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入4mol/L鹽酸(5mL)，持續攪拌20分鐘，過濾，濾餅10mL用水洗三次，用10mL乙酸乙酯洗兩次，乾燥，得到中間體I2(0.97g,2.07mmol)，淡黃色固體，收率56.1%。MS(ESI)：m/z 583.3(M+H)+.
中間體I3：
中間體I3的合成路線如下：
將中間體I1(10.5g,29.53mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加入碳酸鉀(12.24g,88.58mmol)，碘化鉀(0.49g,2.95mmol)和5-氯甲基-3-氰基吡啶(5.41g,35.43mmol)，反應混合物在70℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入100mL水，持續攪拌20分鐘，過濾，濾餅用50mL水洗三次，用20mL乙酸乙酯洗兩次，乾燥，得到中間體I3(13.0g,27.56mmol)，淡黃色固體，收率93.3%。MS(ESI)：m/z 583.3(M+H)+.
中間體I4：
中間體I4的合成路線如下：
第一步：將3-溴-2-甲基苯甲醇(10.0g,50.00mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，加入4mol/L鹽酸二氧六環溶液(1.25mL,5.00mmol)，冰浴下加入氯化亞碸(11.8g,100.00mmol)。反應混合物在50℃下攪拌3小時。反應液直接濃縮，殘留物用快速過柱機分離得到3-氯甲基-2-甲基溴苯(10.05g,46.10mmol)，淡黃色固體，產率92.2%。
第二步：將3-氯甲基-2-甲基溴苯(10.05g,46.10mmol)和5-氯-2,4-二經基苯甲醛(7.93g,46.10mmol)溶於乙腈(200mL)中，加入碳酸氫鈉(11.62g,119.05mmol)。反應混合物攪拌回流過夜。將反應液冷卻至室溫，攪拌下加入200mL水，持續攪拌20分鐘，過濾，濾餅用20mL水洗滌三次，用20mL乙酸乙酯洗滌兩次，乾燥，得到中間體I4(14.71g,41.56mmol)，白色固體，收率90.2%。MS(ESI)：m/z 353.2(M-H)-.
中間體I5：
中間體I5的合成路線如下：
將中間體I4(10.0g,28.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加入碳酸鉀(11.7g,84.75mmol)，碘化鉀(0.47g,2.83mmol)和5-氯甲基-3-氰基吡啶(5.15g,33.90mmol)，反應混合物在70℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入100mL水，持續攪拌20分鐘，過濾，濾餅用50mL水洗三次，用20mL乙酸乙酯洗兩次，乾燥，得到中間體I5(12.4g,26.45mmol)，淡黃色固體，收率93.6%。MS(ESI)：m/z 471.2(M+H)+.
中間體I6：
中間體I6的合成路線如下：
第一步：將1-溴-3-氯丙烷(5.99g,38.06mmol)和4-溴-1H-吲唑(5.0g,25.38mmol)溶於乙腈(50mL)中，加入碳酸鉀(7.01g,50.75mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到4-溴-1-(4-氯丙基)-1H-吲唑(3.0g,10.97mmol)，淡黃色液體，收率43.2%。MS(ESI)：m/z 273.4(M+H)+.
第二步：將4-溴-1-(4-氯丙基)-1H-吲唑(1.5g,5.48mmol)和(R)-3-羥基吡咯烷(955.42mg,10.97mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(3.03g,21.93mmol)和碘化鉀(0.25g,1.48mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後加入50mL乙酸乙酯，用20mL水洗三次，再用20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到(R)-1-(4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.78g,5.49mmol)，淡黃色液體，收率100%。MS(ESI)：m/z 324.4(M+H)+.
第三步：將(R)-1-(4-(4-溴-1H-吲唑-1-基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.78g,5.49mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(2.09g,8.24mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，加入醋酸鉀(1.62g,16.47mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(401.72mg,0.549mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入100mL乙酸乙酯，
經矽藻土過濾，濾液用50mL水洗三次，50mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I6(1.38g,3.74mmol)，淡黃色液體，收率68.1%。MS(ESI)：m/z 372.4(M+H)+.
中間體I7~I17：
中間體I7~I17的合成方法同中間體I6。
中間體I18：
中間體I18的合成路線如下：
第一步：將1,4-二氧雜螺環[4,5]癸基-8-甲磺酸酯(7.5g,31.74mmol)和4-溴-1H-吲唑(4.17g,21.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入碳酸鉀(5.85g,42.32mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入400mL乙酸乙酯，用100mL水洗滌三次，100mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I18-a(2.5g,7.41mmol)，無色油狀液體，收率35.0%。MS(ESI)：m/z 337.4(M+H)+.
第二步：將化合物I18-a(2.3g,6.82mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入4.0mol/L鹽酸(10mL)，室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉調節pH值到7左右，減壓除去四氫呋喃，用20mL乙酸乙酯萃取三次，有機相用20mL水洗一次，20mL飽和食
鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物I18-b(1.6g,5.46mmol)，白色固體，收率80.0%。MS(ESI)：m/z 293.5(M+H)+.
第三步：將化合物I18-b(150mg,511.67umol)和(R)-3-羥基吡咯烷(89.15mg,1.02mmol)溶於1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.05mL)。反應混合物於25℃下攪拌1小時，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(325.33mg,1.54mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，用20mL水洗一次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I18-c(150mg,411.77umol)，淡黃色液體，收率80.5%。MS(ESI)：m/z 364.5(M+H)+.
第四步：將化合物I18-c(1.3g,3.57mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(1.36g,5.35mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，加入醋酸鉀(1.05g,10.71mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(261.12mg,0.36mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入80mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用30mL水洗三次，30mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I18(1.0g,2.43mmol)，淡黃色液體，收率68.1%。MS(ESI)：m/z 412.3(M+H)+.
中間體I19：
中間體I19的合成路線如下：
第一步：將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.38g,22.84mmol)和4-溴-1H-吲唑(3.0g,15.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，加入碳酸鉀(6.31g,45.68mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入100mL乙酸乙酯，用50mL水洗滌三次，50mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I-19a(3.2g,8.41mmol)，無色液體，收率55.3%。MS(ESI)：m/z 380.6(M+H)+.
第二步：將化合物I-19a(3.2g,8.41mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入4.0mol/L鹽酸1,4-二氧六環溶液(10mL)，室溫下攪拌2小時。反應濃縮得到化合物I-19b(2.6g,8.41mmol)，白色固體，收率100%。MS(ESI)：m/z 280.6(M+H)+.
第三步：將化合物I-19b(1.2g,4.28mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六環-5-酮(668.91mg,5.14mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入乙酸鉀(1.26g,12.85mmol)。反應混合物於25℃下攪拌1小時，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.72g,12.85mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，用20mL水洗一次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I-19c(1.1g,2.79mmol)，淡黃色液體，收率65.1%。MS(ESI)：m/z 394.4(M+H)+.
第四步：將化合物I-19c(1.1g,2.79mmol)和雙聯硼酸
頻那醇酯(1.06g,4.18mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入醋酸鉀(821.35mg,8.37mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(127mg,0.17mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入70mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用20mL水洗三次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I-19(900mg,2.04mmol)，淡黃色液體，收率73.1%。MS(ESI)：m/z 442.6(M+H)+.
中間體I20和I21：
中間體I20和I21的合成路線如下：
第一步：將1,4-二氧雜螺環[4,5]癸基-8-甲基甲磺酸酯(7.93g,31.74mmol)和4-溴-1H-吲唑(4.17g,21.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入碳酸鉀(5.85g,42.32mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入100mL乙酸乙酯，
用50mL水洗滌三次，50mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I20-a(3.16g,9.03mmol)，無色液體，收率42.7%。MS(ESI)：m/z 351.4(M+H)+.
第二步：將化合物I20-a(3.16g,9.03mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入4.0mol/L鹽酸(10mL)，室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉調節pH值到7左右，減壓除去四氫呋喃，用50mL乙酸乙酯萃取三次，有機相用50mL水洗一次，50mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物I20-b(2.76g,9.03mmol)，白色固體，收率100%。MS(ESI)：m/z 307.6(M+H)+.
第三步：將化合物I20-b(2.5g,8.14mmol)和(R)-3-羥基吡咯烷(1.06g,12.21mmol)溶於1,2-二氯乙烷(20mL)，加入乙酸(1.47g,24.42mmol)。反應混合物於25℃下攪拌1小時，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.17g,24.42mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水，用20mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，用20mL水洗一次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I20-c(1.63g,4.32mmol)，淡黃色液體，收率53.1%；I21-c(1.14g,3.02mmol)，淡黃色液體，收率37.1%。MS(ESI)：m/z 378.7(M+H)+.
第四步：將化合物I20-c(1.63g,4.32mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(2.19g,8.64mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)，加入醋酸鉀(1.27g,12.96mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(163mg,0.22mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用20mL水洗三次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I20(1.30g,3.05mmol)，淡黃色液體，收率70.6%。MS(ESI)：m/z 426.7(M+H)+.用同樣的方法可得到化合物I21(1.02g,2.40mmol)，淡黃色油狀液體，收率79.5%。MS
(ESI)：m/z 426.7(M+H)+.
中間體I22：
中間體I22的合成路線如下：
第一步：將1-溴-3-氯丙烷(101.01g,641.60mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(80.0g,427.73mmol)溶於乙腈(800mL)中，加入碳酸鉀(177.35g,1.28mol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後得到1-溴-3-(3-氯丙基)-2-甲基苯(112.5g,427.73mmol)，淡黃色液體，收率100%。
第二步：將化合物1-溴-3-(3-氯丙基)-2-甲基苯(110g,417.37mmol)和(R)-3-羥基吡咯烷(54.54g,626.05mmol)溶於乙腈(1500mL)中，加入碳酸鉀(173.05g,1.25mol)和碘化鉀(6.93g,41.74mmol)。反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後加入1000mL乙酸乙酯，用200mL水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(130.0g,413.73mmol)，淡黃色液體，收率99.1%。
MS(ESI)：m/z 314.6(M+H)+.
第三步：將(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(130.0g,413.73mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(157.59g,620.59mmol)溶於1,4-二氧六環(500mL)中，加入醋酸鉀(104.26g,1.24mol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(15.14g,20.69mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入500mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用100mL水洗三次，100mL飽和食鹽水洗一次次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I22(63.7g,176.32mmol)，淡黃色液體，收率42.6%。MS(ESI)：m/z 362.6(M+H)+.
中間體I23：
中間體I23的合成路線同中間體I22。
中間體I24：
中間體I24的合成路線如下：
第一步：將中間體I1(2.0g,4.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(1.39g,6.42mmol)和醋酸(256.91mg,4.28mmol)，反應混合物在25℃下攪拌過夜之後，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(906.73mg,4.28mmol)，繼續攪拌3小時，加水淬滅，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用30mL水洗兩次，30mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I24-a(2.8g,4.19mmol)，白色固體，收率97.9%。MS(ESI)：m/z 668.6(M+H)+.
第二步：將化合物I24-a(2.8g,4.19mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯(1.01g,4.61mmol,1.06mL)，反應混合物緩慢升至室溫並持續攪拌過夜。反應液加入50mL二氯甲烷，用20mL水洗兩次，20mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I24(3.0g,3.90mmol)，白色固體，收率93.2%。MS(ESI)：m/z 768.4(M+H)+.
中間體I25：
中間體I25的合成路線如下：
第一步：將中間體I24(1.0g,1.30mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入溴乙酸甲酯(298.43mg,1.95mmol)和碳酸鉀(539.25mg,3.90mmol)，反應混合物在50℃下攪拌6小時，加入60mL乙酸乙酯，用20mL水洗三次，20mL飽和食鹽水洗一次，乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物I25-a(1.09g,1.30mmol)，淡黃色液體，收率100%。MS(ESI)：m/z 840.4(M+H)+.
第二步：將化合物I25-a(1.09g,1.30mmol)溶於四氫呋喃(4mL)，甲醇(4mL)和水(4mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(108.88mg,2.59mmol)，反應混合物在25℃下攪拌3小時。反應液用飽和檸檬酸調節至酸性，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用30mL水洗兩次，30mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，
濃縮得到中間體I25(1.0g,1.21mmol)，淡黃色液體，收率93.3%。
MS(ESI)：m/z 826.5(M+H)+.
中間體I26：
中間體I26的合成路線如下：
第一步：將2-氯-5-羥基苯甲酸(29.0g,168.05mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，在氮氣氛圍和冰浴下滴加1.0mol/L硼烷四氫呋喃溶液(336.10mL,336.10mmol)。滴加完畢，反應液升至室溫攪拌16小時。TLC(PE：EA=4：1,Rf=0.2)檢測原料消耗完全，冰浴下向反應液中滴加甲醇淬滅反應，直至不再有氣泡冒出。濃縮溶劑得到化合物I26-a(26.6g,167.74mmol)，淡黃色固體，收率99.8%。1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.59(s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=
3.0Hz,1H),6.64(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),5.32(t,J=6.0Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H).
第二步：將化合物I26-a(26.6g,167.74mmol)和咪唑(11.53g,169.41mmol)溶於二氯甲烷(300mL)中，在0℃條件下分批加入TBSCl(25.53g,169.41mmol,29.35mL)的二氯甲烷(100mL)溶液。混合物升溫至30℃攪拌16小時。用50mL水淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取(100mL x 2)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I26-b(33.4g,122.79mmol)，淡黃色液體，收率73.0%。1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.66(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),4.66(s,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H).
第三步：將I26-b(8.0g,29.32mmol)溶於乙腈(100mL)中，加入三乙胺(14.83g,146.60mmol)，接著加入氯化鎂(5.58g,58.64mmol)和多聚甲醛(8.80g,293.21mmol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至90℃劇烈攪拌20小時。向反應液中加入100mL水稀釋，用飽和檸檬酸水溶液調節pH=3-4，然後用乙酸乙酯萃取(2x200mL)。合併有機相，用100mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I26-c(5.0g,16.67mmol)，白色固體，收率56.7%。1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 10.97(s,1H),10.23(s,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),4.72(s,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H).
第四步：將5-氯甲基-3-氰基吡啶鹽酸鹽(3.2g,16.95mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，在冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(5.48g,42.38mmol)和碳酸鉀(5.86g,42.38mmol)。攪拌10分鐘後加入I26-c(4.25g,14.13mmol)和碘化鉀(234.50mg,1.41mmol)。混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後升至50℃攪拌16小時。將反應液在冰浴下冷卻，加入100mL水稀釋直至不再有固體析出，過濾固體，用水洗滌，乾燥，然後用快速過柱機分離得到I26-d(5.0g,11.99
mmol)，白色固體，收率84.9%。MS(ESI)：m/z 417.2(M+H)+.
第五步：將I26-d(5.0g,11.99mmol)溶於甲苯(10mL)中，加入乙二醇(14.89g,239.82mmol,13.29mL)和對甲苯磺酸(228.09mg,1.20mmol)。然後滴加原甲酸三甲酯(2.55g,23.98mmol,2.62mL)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌16小時。反應液在冰浴下冷卻，用30mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用30mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I26-e(5.5g,11.93mmol)，白色固體，收率99.5%。MS(ESI)：m/z 461.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),6.06(s,1H),5.30(s,2H),4.68(s,2H),4.04-4.01(m,2H),3.94-3.91(m,2H),0.87(s,9H),0.06(s,6H).
第六步：將I26-e(2.2g,4.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入1mol/L四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(7.16mL,7.16mmol)，反應液在30℃攪拌半小時。用10mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用乙酸乙酯和石油醚混合液(3% EA,20mL)打漿，過濾得到I26-f(1.58g,4.57mmol)，淡黃色固體，收率95.5%。MS(ESI)：m/z 347.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),6.05(s,1H),5.51(t,J=5.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.53(d,J=5.5Hz,2H),4.03-4.0(m,2H),3.93-3.90(m,2H).
第七步：將I26-f(1.5g,4.33mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.68g,12.98mmol,2.26mL)，在0℃氮氣氛圍下加入甲磺酸酐(1.51g,8.65mmol)。然後加入N,N-二異丙基乙胺(1.68g,12.98mmol,2.26mL)和鹽酸二氧六環(4M,1.62mL)的二
氯甲烷(10mL)混合液。反應液在25℃攪拌16小時。用20mL水淬滅反應，水溶液用二氯甲烷萃取(2x50mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I26-g(1.4g,3.85mmol)，淡黃色固體，收率88.6%。MS(ESI)：m/z 365.2(M+H)+.
第八步：將I26-g(1.36g,3.72mmol)，4-溴-1H-吲唑(733.72mg,3.72mmol)和碳酸鉀(1.03g,7.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中。混合物在50℃下攪拌16小時。反應液在冰浴下冷卻，用水稀釋直至固體不再析出，過濾，用水洗滌，乾燥，再用快速過柱機分離得到中間體I26(1.08g,2.06mmol)，淡黃色固體，收率55.2%。MS(ESI)：m/z 525.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.04(s,1H),5.71(s,2H),5.16(s,2H),4.04-4.01(m,2H),3.97-3.89(m,2H).
中間體I27：
中間體I27的合成路線如下：
將中間體I26(0.1g,190.19umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入4.0mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物在30℃下攪拌1小時。然後用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用10mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物I27(0.09g,186.83umol)，淡黃色固體，收率98.2%。MS(ESI)：m/z 481.0(M+H)+.
中間體I28：
中間體I28的合成方法與中間體I27相似，只是在I26的合成方法中用碘甲烷替代5-氯甲基-3-氰基吡啶鹽酸鹽，然後將由此得到的中間體按I27的合成方法進行同樣水解處理。
中間體I29：
中間體I29的合成路線如下：
將中間體I26(1.0g,912.93umol)，聯硼酸頻那醇酯
(695.48mg,2.74mmol)，醋酸鉀(537.58mg,5.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(66.80mg,91.29umol)混合於二氧六環(20mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，在用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I29(0.28g,489.51umol)，淡黃色固體，收率53.5%。MS(ESI)：m/z 573.2(M+H)+.
中間體I30：
中間體I30的合成路線如下：
第一步：將4-氯-3-羥基苯甲酸(5.5g,31.87mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，在氮氣氛圍和冰浴下滴加1.0mol/L硼烷四氫呋喃溶液(63.74mL,63.74mmol)。滴加完畢，反應液升至室溫攪拌過夜。用30mL甲醇淬滅反應，濃縮溶劑，殘留物用快速過柱機分離得到化合物I30-a(4.7g,29.75mmol)，白色固體，收率93.0%。MS(ESI)：m/z
157.1(M-H)-.
第二步：將化合物I30-a(1.0g,6.31mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入N-碘代丁二醯亞胺(1.70g,7.57mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I30-b(1.1g,3.87mmol)，白色固體，收率58.5%。MS(ESI)：m/z 283.3(M-H)-.
第三步：將化合物I30-b(850mg,2.99mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(1.93g,14.9mmol)。再加入TBSCl(1.35g,8.96mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I30-c(1.2g,2.34mmol)，油狀液體，收率78.3%。
第四步：將化合物I30-c(1.0g,1.95mmol)溶於超乾四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-78℃，滴加2.5M正丁基鋰正己烷溶液(0.94mL,2.35mmol)。攪拌30分鐘後，向反應液中慢慢滴加N,N-二甲基甲醯胺的四氫呋喃(5mL)溶液。滴加完畢後，反應液緩慢升至室溫並攪拌2小時。用20mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，並且室溫攪拌過夜。水溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I30-d(300mg,1.00mmol)，油狀液體，收率51.2%。
第五步：將化合物I30-d(500mg,1.66mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(344.5mg,2.49mmol)和2-溴-1-溴甲基-3-碘苯(749.5mg,1.99mmol)。將混合物加熱至70℃反應3小時。冷卻至室溫後，加入10mL水，沉澱析出，過濾固體並用水洗滌，乾燥固體。固體再用乙酸乙酯洗滌，乾燥後得到化合物I30-e(820mg,1.38mmol)，
白色固體，收率82.8%。
第六步：將化合物I30-e(500mg,0.84mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入1mol/L四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(4.2mL,4.2mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，然後加入10mL水淬滅，沉澱析出，過濾固體並用水洗滌，乾燥固體。固體再用乙酸乙酯洗滌，乾燥後得到化合物I30-f(275mg,0.57mmol)，白色固體，收率68.1%。
第七步：將化合物I30-f(100mg,207.68umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，冰浴冷卻至0℃，加入三乙胺(42mg,415.36umol)和甲磺酸酐(54.20mg,311.52umol)。混合物在0℃下攪拌2小時，TLC檢測反應結束。加入20mL水淬滅反應，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到白色固體。將該白色固體溶於乙腈(5mL)中，加入5-羥基-3-氰基吡啶(29.93mg,249.22umol)和N,N-二異丙基乙胺(53.58mg,415.36umol)。將混合物加熱至80℃繼續攪拌2小時。然後加入10mL水淬滅，沉澱析出，過濾固體並用水洗滌，乾燥固體。固體再用乙酸乙酯洗滌，乾燥後得到中間體I30(59mg,101.37umol)，白色固體，收率48.7%。MS(ESI)：m/z 583.3(M+H)+.
中間體I31：
中間體I31的合成路線如下：
第一步：將中間體I4(3.36g,9.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入碳酸鉀(1.96g,14.17mmol)和碘甲烷(1.61g,11.34mmol,705.85uL)，混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入30mL水淬滅，沉澱析出，過濾，水洗，乾燥得到化合物I31-a(3.4g,9.20mmol)，淡黃色固體，收率97.4%。
第二步：將化合物I31-a(3.4g,9.20mmol)，聯硼酸頻那醇酯(3.04g,11.96mmol)，醋酸鉀(2.71g,27.59mmol)和Pd(dppf)Cl2(336.52mg,459.91umol)混合於二氧六環(40mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，在用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I31(3.74g,8.98mmol)，淡黃色固體，收率97.6%。MS(ESI)：m/z 417.2(M+H)+.
中間體I32：
中間體I32的合成路線如下：
將中間體I31(1.0g,2.40mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入L-絲氨酸異丙酯(424mg,2.88mmol)和乙酸(288mg,4.80mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.53g,7.20mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層層析分離得到中間體I32(1.1g,2.01umol)，淡黃色固體，收率83.8%。MS(ESI)：m/z 548.3(M+H)+.
中間體I33：
中間體I33的合成方法基本同中間體I32，不同之處在於用O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯替代L-絲氨酸異丙酯。
中間體I34：
中間體I34的合成路線如下：
將中間體I27(0.14g,290.62umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(69.47mg,319.68umol)和乙酸(34.90mg,581.24umol,33.24uL)。混合物在30℃下攪拌1小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(246.38mg,1.16mmol)，反應在30℃下攪拌1小時。然後加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層層析分離得到中間體I34(0.12g,175.69umol)，淡黃色固體，收率60.5%。MS(ESI)：m/z 682.1(M+H)+.
中間體I35：
中間體I35的合成方法基本同中間體I34，不同之處在於用L-絲氨酸異丙酯替代O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯。
中間體I36：
中間體I36的合成路線如下：
第一步：將中間體I5(1.0g,2.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(554.04mg,2.55mmol)和乙酸(255.6mg,4.62mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.16g,10.2mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I36-a(1.16g,1.73mmol)，淡黃色固體，收率81.2%。MS(ESI)：m/z 672.1(M+H)+.
第二步：將化合物I36-a(1.16g,1.73mmol)，聯硼酸頻那醇酯(878.84mg,3.46mmol)，醋酸鉀(508.62mg,5.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(126.46mg,0.173mmol)混合於二氧六環(20mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，在用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I36(978mg,1.36mmol)，淡黃色固體，收率78.6%。MS(ESI)：m/z 720.2(M+H)+.
中間體I37：
中間體I37的合成方法基本同中間體I36，不同之處在於用L-絲氨酸異丙酯替代O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯。
中間體I38：
中間體I38的合成路線如下：
將中間體I5(2.0g,4.26mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.3g,5.11mmol)，醋酸鉀(1.25g,12.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(314mg,0.43mmol)混合於二氧六環(30mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，在用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I38(1.7g,1.36mmol)，淡黃色固體，收率76.9%。MS(ESI)：m/z 519.4(M+H)+.
中間體I39：
中間體I39的合成路線如下：
第一步：將化合物I26-c(1.0g,3.32mmol)和鹽酸羥胺(354mg,4.99mmol)溶於乙醇(15mL)中。混合物在50℃下攪拌30分鐘。接著，濃鹽酸(1.1mL,13.28mmol)和鋅粉(436mg,6.65mmol)緩慢加入到反應液中。混合物在50℃下攪拌15分鐘，然後向該懸濁液中慢慢滴加2mL 30%氨水，並在室溫下攪拌15分鐘。混合液用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物I39-a(540mg,2.89mmol)，淡黃色液體，收率87.0%。
第二步：將化合物I39-a(1.0g,5.33mmol)溶於無水甲醇(25mL)中，冰浴冷卻至0℃。加入碳酸二叔丁酯(1.40g,6.40mmol,1.47mL)和4-二甲氨基吡啶(32.56mg,266.49umol)，混合物在室溫下攪拌過夜。然後加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(4x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物I39-b(900mg,3.13mmol)，淡黃色液體，收率58.7%。MS(ESI)：m/z 310.3(M+Na)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.70(s,1H),7.23(s,1H),7.02(d,J=4.5Hz,2H),5.31(t,J=5.5Hz,1H),4.45(d,J=5.5Hz,2H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),1.21(s,9H).
第三步：化合物I39-b(900mg,3.13mmol)溶於N,N-二
甲基甲醯胺(8mL)中，加入碳酸鉀(1.30g,9.38mmol)。然後加入5-氯甲基-3-氰基吡啶(572.70mg,3.75mmol)，混合物加熱至50℃攪拌1小時。然後加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(4x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I39-c(1.2g,2.97mmol)，白色固體，收率94.9%。MS(ESI)：m/z 404.4(M+H)+.
第四步：將I39-c(1.0g,2.48mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，在0℃氮氣氛圍下加入甲磺酸酐(862.66mg,4.95mmol)。然後加入N,N-二異丙基乙胺(1.92g,14.86mmol,2.59mL)和鹽酸二氧六環(4M,1.24mL)的二氯甲烷(5mL)混合液。反應液在25℃攪拌12小時。用20mL水淬滅反應，水溶液用二氯甲烷萃取(2x50mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到I39-d(900mg,2.13mmol)，淡黃色固體，收率86.1%。MS(ESI)：m/z 422.2(M+H)+.
第五步：將I39-d(900mg,2.13mmol)，4-溴-1H-吲唑(419.91mg,2.13mmol)和碳酸鉀(441.82mg,3.20mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中。混合物在50℃下攪拌16小時。然後加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(4x100mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I39(0.6g,1.03mmol)，白色固體，收率48.1%。MS(ESI)：m/z 584.4(M+H)+.
中間體I40：
中間體I40的合成路線如下：
第一步：將5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(5.0g,29.07mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(5.62g,43.60mmol)，冰浴冷卻至0℃。然後慢慢滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(5.79g,34.88mmol)。反應液慢慢升至室溫，並在室溫下攪拌3小時。加入100mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I40-a(5.5g,18.21mmol)，淡黃色液體，收率62.6%。
第二步：將化合物I40-a(5.5g,18.21mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入碳酸鉀(5.03g,36.42mmol)，碘化鉀(3.02g,18.21mmol)和5-氯甲基-3-氰基吡啶(3.32g,21.85mmol)。混合物加熱至80℃攪拌2小時。待反應冷卻至室溫，加入60mL水，沉澱析出，過濾固體並用水洗滌，乾燥固體。固體再用乙酸乙酯洗滌，乾燥後得到化合物I40-b(7.0g,16.75mmol)，白色固體，收率92.0%。MS(ESI)：m/z 419.4(M+H)+.
第三步：將化合物I40-b(4.0g,9.57mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(2.49g,11.48mmol)和醋酸(1.15g,19.14mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時，
再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.09g,28.71mmol)，繼續在室溫下攪拌過夜。加入50mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I40-c(5.57g,8.99mmol)，淡黃色液體，收率94.0%。MS(ESI)：m/z 620.4(M+H)+.
第四步：將化合物I40-c(5.57g,8.99mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入三乙胺(2.72g,26.97mmol)，冰浴冷卻至0℃。再分批加入碳酸二叔丁酯(3.92g,17.98mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。加入60mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物I40-d(4.31g,5.99mmol)，淡黃色液體，收率66.7%。MS(ESI)：m/z 720.5(M+H)+.
第五步：將化合物I40-d(4.31g,5.99mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，加入1.0mol/L四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(29.95mL,29.95mmol)。混合物加熱至50℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，加入100mL飽和氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯萃取(3x60mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到中間體I40(1.81g,3.07mmol)，淡黃色固體，收率51.2%。MS(ESI)：m/z 590.3(M+H)+.
中間體I41：
中間體I41的合成路線如下：
第一步：將3-溴-2-氯苯酚(3.0g,14.46mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(4.41g,17.35mmol)，醋酸鉀(4.26g,43.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(529.06mg,723.06umol)混合於二氧六環(30mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至90℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，用100mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，再用100mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=5/1)得到化合物I41-a(3.17g,12.45mmol)，白色固體，收率86.1%。MS(ESI)：m/z 253.2(M-H)-.
第二步：將6-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醛(500mg,2.91mmol)和化合物I41-a(890.02mg,3.50mmol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(1.21g,8.74mmol)和Pd(dppf)Cl2(106.61mg,145.70umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用100mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=2/1)得到化合物I41-b(565mg,2.14mmol)，淡黃色固體，收率73.5%。MS(ESI)：m/z 262.1(M-H)-.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1H),10.29(s,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),4.03(s,3H).
第三步：將化合物I41-b(950mg,3.60mmol)溶於無水二氯甲烷(20mL)中，氮氣氛圍下依次加入吡啶(740.97mg,9.37mmol)、4-二甲氨基吡啶(44.02mg,360.29umol)和三乙胺(765.61mg,7.57mmol,1.05mL)。乾冰浴冷卻至-78℃，再向反應液中慢慢滴加三氟甲磺酸酐(1.17g,4.14mmol,695.83uL)，滴加完畢後攪拌15分鐘，再漸漸升至室溫，繼續攪拌1小時。然後反應液用200mL乙酸乙酯稀釋，用100mL檸檬酸水溶液洗滌。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=4/1)得到化合物I41-c(1.1g,2.78mmol)，淡黃色固體，收率77.2%。MS(ESI)：m/z 396.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.84(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),4.06(s,3H).
第四步：將化合物I41-c(500mg,1.26mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(385.01mg,1.52mmol)，醋酸鉀(371.99mg,3.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(92.45mg,126.35umol)混合於二氧六環(10mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至90℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，再用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=3/1)得到中間體I41(225mg,602.19umol)，淡黃色固體，收率47.7%。MS(ESI)：m/z 374.2(M+H)+.
中間體I42：
中間體I42的合成路線如下：
第一步：將4-甲醯基苯硼酸頻哪醇酯(4.5g,19.39mmol)和1,3-二溴-2-氯苯(10.48g,38.78mmol)溶於二氧六環(50mL)和水(10mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(8.04g,58.17mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.42g,1.94mmol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用100mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(2x200mL)。合併有機相，用100mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=4/1)得到化合物I42-a(3.7g,12.52mmol)，白色固體，收率64.6%。
第二步：將化合物I42-a(700mg,2.37mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(721.71mg,2.84mmol)，醋酸鉀(697.3mg,7.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(173.3mg,236.84umol)混合於二氧六環(15mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至90℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，再用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=5/1)得到中間體I42(615mg,1.79mmol)，白色固體，收率75.8%。
中間體I43：
中間體I43的合成路線如下：
將中間體I3(1.0g,1.71mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(600mg,2.76mmol)和醋酸(1.05g,17.49mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g,4.72mmol)，繼續在室溫下1小時。加入100mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離(PE/EA=1/1)得到中間體I43(800mg,1.02mmol)，淡黃色液體，收率59.5%。MS(ESI)：m/z 784.4(M+H)+.
中間體I44：
中間體I44的合成方法基本同化合物I26-g，不同之處在於用碘甲烷替代5-氯甲基-3-氰基吡啶鹽酸鹽。
中間體I45：
中間體I45的合成路線如下：
將中間體I34(1g,1.46mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(557.67mg,2.20mmol)，醋酸鉀(431.06mg,4.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(107.13mg,146.41umol)混合於二氧六環(15mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至90℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，用100mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，再用100mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離(DCM/MeOH=20/1)得到中間體I45(600mg,821.81umol)，淡黃色固體，收率56.1%。MS(ESI)：m/z 730.7(M+H)+.
本發明中實施例化合物的合成方法如下：
實施例1：
(4-((2-bromo-3-(1-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((2-cyanopyridin-4-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I2(200mg,0.34mmol)與中間體I6(190.86mg,0.51mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入碳酸鉀(94.73mg,0.68mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25.08mg,0.034mmol)，反應混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物1a(80mg,0.11mmol)，收率33.3%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 700.3(M+H)+.
第二步：將化合物1a(80mg,0.11mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和醋酸(0.2mL)的混合物中，加入L-絲氨酸(23.99mg,
0.23mmol)，反應混合物在45℃下攪拌過夜。之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90.67mg,0.43mmol)，繼續攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫滴入水淬滅，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物1(4.6mg,5.82umol)，收率5.1%，白色固體。MS(ESI)：m/z 789.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.75(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=5.0Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=10.0Hz,2H),7.56(q,J=7.0,5.5Hz,2H),7.53-7.43(m,2H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.39(d,J=4.5Hz,2H),5.33(s,2H),4.83(s,1H),4.49(s,3H),4.21(s,1H),4.03(s,2H),3.77-3.60(m,2H),3.21(s,1H),2.72(d,J=7.5Hz,3H),2.36(s,1H),2.10-1.91(m,5H),1.59(s,1H).
實施例2：
(4-((2-bromo-3-(1-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I3(200mg,0.34mmol)與中間體I6(190.86mg,0.51mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入碳酸鉀(94.73mg,0.68mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25.08mg,0.034mmol)，反應混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物2a(130mg,0.18mmol)，收率53.1%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 700.3(M+H)+.
第二步：將化合物2a(130mg,0.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和醋酸(0.2mL)的混合物中，加入L-絲氨酸(58.47mg,0.56mmol)，反應混合物在45℃下攪拌過夜。之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(157.21mg,0.74mmol)，繼續攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫滴入水淬滅，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物2(20mg,25.31umol)，收率13.7%，白色固體。MS(ESI)：m/z 789.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.01(t,J=2.5Hz,2H),8.51(s,1H),7.76-7.66(m,3H),7.60-7.52(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.15-7.02(m,2H),5.43-5.25(m,4H),4.49(t,J=7.0Hz,2H),4.20(q,J=7.0,5.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.69(dd,J=11.0,4.5Hz,1H),3.61(dd,J=11.0,
6.5Hz,1H),3.16(d,J=6.0Hz,1H),2.71(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.43-2.35(m,3H),2.28(d,J=7.0Hz,1H),2.17(s,1H),2.05-1.96(m,3H),1.57(s,1H).
下列化合物由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I6-I21以及氨基酸類衍生物出發，採用實施例2相同的合成方法得到。
實施例22：
(4-((2-bromo-3-(1-(1-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)piperidin-4-yl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
將粗品化合物17(260mg,307.27umol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入4.0mol/L鹽酸(3mL)，反應混合物在25℃下攪拌3小時。之後加入碳酸氫鈉調節pH至弱酸性，濃縮除去溶劑，濾渣用3mL N,N-二甲基甲醯胺浸泡，攪拌1小時，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物22(29.7mg,36.84umol)，收率12.0%，白色固體。
MS(ESI)：m/z 821.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.00(d,J=23.2Hz,2H),8.52(s,1H),8.24(s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.47(dd,J=13.6,7.2Hz,2H),7.16-7.05(m,2H),5.36(d,J=7.6Hz,4H),4.64(s,1H),4.02-3.90(m,2H),3.63(s,1H),3.56(dd,J=10.8,6.5Hz,2H),3.50(dd,J=10.8,5.8Hz,2H),3.00(d,J=10.3Hz,2H),2.77(t,J=11.2Hz,2H),2.64(d,J=6.8Hz,1H),2.17(s,4H),1.95(s,3H),1.35(s,1H),1.30(s,1H).
實施例23：
(4-(4-(2-bromo-3-((4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)phenoxy)methyl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)butyl)-L-proline
第一步：將中間體I3(260mg,331.25umol)與中間體I14(173.33mg,369.25umol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(0.4mL)中的混
合物，加入碳酸鉀(137.35mg,993.75umol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(24.24mg,33.13umol)，反應混合物在氮氣氣氛80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物23a(110mg,109.95umol)，收率33.2%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 798.6(M+H)+.
第二步：將化合物23a(110mg,109.95umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和醋酸(0.2mL)的混合物，加入L-絲氨酸(58.47mg,556.34umol)，反應混合物在45℃下攪拌過夜。之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(157.26mg,741.79umol)，繼續攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫加入水，過濾，濾渣直接用水洗兩次得到粗產品23b，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 887.6(M+H)+.
第三步：將粗產品23b溶於四氫呋喃(3mL)，加入4.0mol/L鹽酸(3mL)，反應混合物在50℃下攪拌過夜。直接加入醋酸鈉將pH調至弱酸性，濃縮混合物，得到的固體殘渣用3mL N,N-二甲基甲醯胺浸泡，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物23(5mg,6.01umol)，收率15.0%，白色固體。MS(ESI)：m/z 833.4(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.01(s,2H),8.51(s,1H),8.30(s,2H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.10(d,J=7.0Hz,2H),5.47-5.22(m,4H),4.54-4.41(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.09-2.99(m,3H),2.94-2.83(m,2H),2.81-2.66(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.96-1.80(m,4H),1.72-1.50(m,4H).
實施例24：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((2-cyclopropyl-3-(1-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)benzyl)-L-serine
第一步：將化合物2a(100mg,142.65umol)與環丙基硼酸(15mg,174umol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(0.4mL)的混合物，加入碳酸鉀(62mg,450umol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10.9mg,15.00umol)，反應混合物在氮氣氣氛80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物24a(53.09mg,80.32umol)，收率56.3%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 662.8(M+H)+.
第二步：將化合物24a(53.09mg,80.32umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和醋酸(0.2mL)的混合物，加入L-絲氨酸(58.47mg,556.34umol)，反應混合物在45℃下攪拌過夜。之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(157.26mg,741.79umol)，繼續攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫滴入水淬滅，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物24
(2.2mg,2.93umol)，收率3.7%，白色固體。MS(ESI)：m/z 751.8(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.04-9.00(m,2H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),5.49(s,2H),5.36(d,J=6.6Hz,2H),4.48(t,J=6.8Hz,2H),4.17(s,2H),3.93(s,2H),3.62(s,2H),2.28(d,J=6.6Hz,3H),2.06-1.93(m,6H),1.53(s,1H).
下列化合物由中間體I5、對應的硼酸酯中間體I6和I12以及氨基酸類衍生物出發，採用實施例2相同的合成方法得到。
實施例28：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)-2-nitrobenzyl)oxy)benzyl)-L-serine
第一步：將2-硝基-3-甲基溴苯(1.0g,4.65mmol)溶於四氯化碳(10mL)，加入N-溴代丁二醯亞胺(928mg,6.98mmol)和過氧苯甲醯(225mg,0.93mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下回流過夜。然後過濾，濃縮濾液，粗產品用快速過柱機分離得到化合物28a(609mg,2.08mmol)，淡黃色固體，收率44.7%。
第二步：將中間體I40(200mg,338.92umol)溶於乙腈(5mL)中，加入碳酸鉀(94mg,677.84umol)和化合物28a(120mg,406.71umol)。將混合物加熱至50℃反應3小時。冷卻至室溫後，加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物28b(140mg,174.10umol)，淡黃色固體，收率51.5%。MS(ESI)：m/z 803.2(M+H)+.
第三步：將化合物28b(140mg,174.10umol)和中間體I7(81mg,208.92umol)溶於二氧六環(6mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(73mg,522.31umol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,17.41umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物28c(123mg,125.18umol)，淡黃色固體，收率71.9%。MS(ESI)：
m/z 982.2(M+H)+.
第四步：將化合物28c(50mg,50.97umol)溶於四氫呋喃(1mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫，加入醋酸鈉(493mg)，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物28(23.21mg,30.18umol)，白色固體，收率59.2%。MS(ESI)：m/z 770.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J=7.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.35(d,J=12.5Hz,1H),5.31(d,J=12.5Hz,1H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.22-4.17(m,1H),3.96(s,2H),3.68(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.60(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),2.77(dd,J=10.0,5.5Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.57-2.53(m,3H),2.45(d,J=8.0Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.42(m,2H).
實施例29：
(4-((2-amino-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(80mg,395.95umol)和三苯基膦(125mg,475.13umol)溶於超乾四氫呋喃(5mL)中，加入中間體I40(234mg,395.95umol)的四氫呋喃(2mL)溶液。冰浴冷卻至0℃，在氮氣氛圍下慢慢滴加偶氮二甲酸異丙酯(96mg,475.13umol)。反應混合物慢慢升至室溫，攪拌過夜。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物29a(88mg,113.67umol)，淡黃色液體，收率28.7%。MS(ESI)：m/z 773.2(M+H)+.
第二步：將化合物29a(88mg,113.67umol)和中間體I7(53mg,136.40umol)溶於二氧六環(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(47mg,341.02umol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,11.37umol)。
混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物29b(48mg,50.39umol)，淡黃色固體，收率44.3%。MS(ESI)：m/z 952.2(M+H)+.
第四步：將化合物29b(48mg,50.39umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷和三氟乙酸混合溶液(v/v=2mL/1mL)。混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸去反應溶劑，加入3mL乙腈，滴加2滴三乙胺，直接用反向製備色譜分離得到化合物29(12.03mg,16.28umol)，白色固體，收率32.3%。MS(ESI)：m/z 740.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J=7.0Hz,1H),7.02-6.96(m,3H),5.35(d,J=12.5Hz,1H),5.31(d,J=12.5Hz,1H),5.42(s,2H),5.02(s,2H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.22-4.17(m,1H),3.96(s,2H),3.68(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.60(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),2.77(dd,J=10.0,5.5Hz,1H),2.69(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),2.57-2.53(m,3H),2.45(d,J=8.0Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.42(m,2H).
實施例30：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)-2-(methylamino)benzyl)oxy)benzyl)-L-serine
化合物30的合成基本同化合物29，不同之處在於用將(3-溴-2-(甲基氨基)苯基)甲醇替代(2-氨基-3-溴苯基)甲醇。MS(ESI)：m/z 754.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J=7.0Hz,1H),7.02-6.96(m,3H),5.35(d,J=12.5Hz,1H),5.31(d,J=12.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.96(s,1H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.22-4.17(m,1H),3.96(s,2H),3.68(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.60(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),2.77(dd,J=10.0,5.5Hz,1H),2.69(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.57-2.53(m,3H),2.45(d,J=8.0Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.49-1.42(m,2H).
實施例31：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((2-(dimethylamino)-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)benzyl)-L-serine
化合物31的合成基本同化合物29，不同之處在於用(3-溴-2-(二甲氨基)苯基)甲醇替代(2-氨基-3-溴苯基)甲醇。MS(ESI)：m/z 768.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.13-9.04(m,2H),8.58(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.61(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.12-7.03(m,2H),5.45-5.31(m,4H),4.54(t,J=7.0Hz,2H),4.28-4.22(m,1H),4.04(s,2H),3.83-3.74(m,1H),3.69(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),3.24-3.20(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.49(s,6H),2.44-2.38(m,1H),2.06-1.93(m,3H),1.64-1.57(m,1H),1.53-1.45(m,2H).
實施例32：
(4-((2-bromo-3-(1-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-(((5-cyanopyridin-3-yl)oxy)methyl)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I30(115mg,197.05umol)和中間體I6(90mg,236.45umol)溶於二氧六環(6mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(81.7mg,591.15umol)和Pd(dppf)Cl2(14.4mg,19.7umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌過夜。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物32a(100mg,143.06umol)，油狀液體，收率72.6%。MS(ESI)：m/z 700.2(M+H)+.
第二步：將化合物32a(75mg,106.99umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(28mg,128.39umol)和乙酸(12.85mg,213.98umol,12.24uL)。混合物在室溫下攪拌4小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(90.70mg,427.96umol)，反應在室溫下攪拌過夜。然後加入50mL水淬滅，水溶液用
乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物32b(76mg,84.44umol)，油狀液體，收率78.7%。MS(ESI)：m/z 901.2(M+H)+.
第三步：將化合物32b(50mg,55.41umol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(3mL)。混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫，加入醋酸鈉(1.48g)，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物32(22.45mg,28.49umol)，白色固體，收率51.3%。MS(ESI)：m/z 789.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.69(d,J=2.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),4.49(t,J=6.5Hz,2H),4.22-4.19(m,1H),3.97(d,J=13.0Hz,1H),3.84(d,J=13.5Hz,1H),3.66-3.59(m,3H),3.22-3.19(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.45-2.36(m,4H),2.04-1.97(m,3H),1.60-1.55(m,1H).
實施例33：
(4-((2-bromo-3-(1-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-(((5-cyanopyridin-3-yl)oxy)methyl)benzyl)-L-serine
化合物33的合成基本同化合物32，不同之處在於用甲基絲氨醇替代O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯。MS(ESI)：m/z 789.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.66(d,J=2.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.67(s,2H),7.58-7.51(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.43(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=6.5Hz,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),5.36(d,J=11.5Hz,2H),5.32(s,2H),4.47(d,J=6.5Hz,2H),4.20(s,2H),3.73(d,J=9.5Hz,2H),3.67(d,J=7.0Hz,1H),3.31(d,J=4.5Hz,3H),2.72(d,J=9.5Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.36(s,3H),2.06-1.93(m,3H),1.57(d,J=6.5Hz,1H),0.98-0.91(m,3H).
實施例34：
(4-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-(cyanomethoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I24(130mg,169.07umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入溴乙腈(46.18mg,350.04umol)和碳酸鉀(70.10mg,507.22umol)，反應混合物在50℃下攪拌6小時，加入30mL乙酸乙酯，用10mL水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮的到化合物34a(137mg,169.07umol)，收率100%，淡黃色液體。MS(ESI)：m/z 807.3(M+H)+.
第二步：將中間體34a(220mg,310.81umol)與中間體I7(131.73mg,341.89umol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(0.4mL)的混合物，加入碳酸鉀(128.87mg,932.44umol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(22.74mg,31.08umol)，反應混合物在氮氣氣氛80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物34b(260mg,309.80umol)，收率99.7%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 938.3(M+H)+.
第三步：將化合物34b(260mg,309.80umol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入4.0mol/L鹽酸(3mL)，反應混合物在50℃下攪拌過夜。用醋酸鈉將反應液調至弱酸性，直接濃縮，得到的殘渣用3mL N,N-二甲基甲醯胺浸泡，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物34(40mg,55.02umol)，收率17.8%，白色固體。MS(ESI)：m/z 725.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.26(s,1H),7.76-7.74(m,
2H),7.69(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.30(s,2H),4.46(t,J=6.8Hz,2H),4.27-4.23(m,1H),3.94-386(m,2H),3.70(dd,J=11.0,4.5Hz,1H),3.64(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),3.18(t,J=5.0Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.77-2.70(m,3H),2.64(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.56-1.49(m,2H).
下列化合物由中間體I24出發，採用實施例34相同的合成方法得到。
實施例49：
(4-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-(2-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I25(85mg,102.79umol)和(R)-3-羥基
吡咯烷(13.43mg,154.18umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，先後加入三乙胺(31.20mg,308.37umol)和2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(58.63mg,154.18umol)，反應混合物在25℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中加水淬滅，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用10mL水洗一次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物49a(90mg,100.44umol)，收率97.7%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 895.3(M+H)+.
第二步：將中間體49a(90mg,100.44umol)與中間體I7(38.70mg,100.44umol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(0.4mL)的混合物，加入碳酸鉀(41.65mg,301.33umol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.35mg,10.04umol)，反應混合物在氮氣氣氛80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾液用10mL水洗三次，10mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物49b(100mg,97.33umol)，收率96.9%，淡黃色固體。MS(ESI)：m/z 1025.7(M+H)+.
第三步：將化合物49b(100mg,97.33umol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入4.0mol/L鹽酸(3mL)，反應混合物在50℃下攪拌過夜。用醋酸鈉將反應液調至弱酸性，直接濃縮，得到的殘渣用3mL N,N-二甲基甲醯胺浸泡，過濾，濾液用反向製備色譜提純得到化合物49(15mg,18.40umol)，收率18.9%，白色固體。MS(ESI)：m/z 814.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.45-7.42(m,1H),7.08-7.04(m,2H),5.31(s,2H),4.96(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.44(t,J=7.0Hz,2H),4.31(s,1H),4.22(s,1H),4.17(s,1H),4.08-4.04(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.43-3.31(m,2H),3.29-3.27
(m,1H),3.21-3.19(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.55-2.53(m,3H),2.46-2.43(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.91-1.85(m,3H),1.60-1.54(m,1H),1.50-1.44(m,2H).
下列化合物由中間體I25出發，採用實施例49相同的合成方法得到。
實施例54：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((4-(3-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I26(1.5g,912.93umol)，中間體I22(494.74mg,1.37mmol)，碳酸鉀(630.88mg,4.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(66.80mg,91.29umol)混合於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌3小時。待反應液冷卻至室溫，用20mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到粗品化合物54a(0.62g,913.10umol)，淡黃色固體，收率100%。
MS(ESI)：m/z 680.3(M+H)+.
第二步：將化合物54a(0.6g,882.11umol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入4.0mol/L鹽酸水溶液(1.85mL)。混合物在25℃下攪拌半小時。然後用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用10mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物54b(0.56g,881.19umol)，淡黃色固體，收率99.8%。MS(ESI)：m/z 636.3(M+H)+.
第三步：將化合物54b(0.1g,157.20umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(0.09g,414.17umol)和乙酸(262.50mg,4.37mmol,0.25mL)。混合物在30℃下攪拌2小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(199.90mg,943.19umol)，反應在30℃下攪拌1小時。然後加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物54c(0.09g,107.66umol)，淡黃色固體，收率68.4%。MS(ESI)：m/z 837.6(M+H)+.
第四步：將化合物54c(0.08g,95.53umol)溶於四氫呋喃(6mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(6mL)。混合物加熱至50℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入醋酸鈉調節pH=4-5，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物54(20mg,27.62umol)，白色固體，收率28.9%。MS(ESI)：m/z 725.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(dd,J=8.5,7.0Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,2H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.70(s,2H),5.15-5.05(m,2H),4.21(s,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.94(d,J=14.0Hz,1H),3.87
(d,J=14.0Hz,1H),3.64-3.57(m,3H),3.16-3.12(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.72-2.60(m,3H),2.58-2.52(m,1H),2.46-2.34(m,2H),2.05-1.85(m,6H),1.61-1.53(m,1H).
實施例55：
(4-((4-(2-bromo-3-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
化合物55的合成基本同化合物54，不同之處在於用將中間體I23替代中間體I22。MS(ESI)：m/z 790.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.55(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.18(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.71(s,2H),5.13-5.04(m,2H),4.20(s,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.94(d,J=14.5Hz,1H),3.86(d,J=14.5Hz,1H),3.64(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),3.58(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),3.16-3.12(m,1H),2.76(s,1H),2.70-2.60(m,3H),2.40(s,1H),2.03-1.90(m,3H),1.56(s,1H).
實施例56：
(4-((3-(1-(4-((((S)-1-carboxy-2-
hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-L-serine
第一步：將中間體I26(0.45g,855.87umol)，I31(0.4g,959.92umol)，碳酸鉀(354.87mg,2.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(31.31mg,42.79umol)混合於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用20mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物56a(0.38g,516.58umol)，淡黃色固體，收率
60.4%。MS(ESI)：m/z 736.2(M+H)+.
第四步：將化合物56a(0.38g,516.58umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入4.0mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物在30℃下攪拌1小時。然後用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用10mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物56b(0.35g,506.10umol)，淡黃色固體，收率98.0%。MS(ESI)：m/z 691.7(M+H)+.
第五步：將化合物56b(0.35g,506.10umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(241.95mg,1.11mmol)和乙酸(121.57mg,2.02mmol,115.78uL)。混合物在30℃下攪拌16小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(429.05mg,2.02mmol)，反應在30℃下攪拌1小時。然後加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物56c(0.35g,319.88umol)，淡黃色液體，收率63.2%。MS(ESI)：m/z 548.6(M/2+H)+.
第六步：將化合物56c(0.35g,319.88umol)溶於四氫呋喃(2mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(2mL)。混合物加熱至50℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入醋酸鈉調節pH=4-5，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物56(0.11g,126.47umol)，白色固體，收率39.5%。MS(ESI)：m/z 869.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(HCOOH,s,0.3H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,7H),3.74-3.59(m,4H),3.22-3.15(m,2H),2.18(s,3H).
實施例57：
(4-((3-(1-(4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I34(0.12g,175.69umol)，中間體I36(151.81mg,210.82umol)，碳酸鉀(72.84mg,527.06umol)和Pd(dppf)Cl2
(12.86mg,17.57umol)混合於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用20mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層層析分離得到化合物57a(0.13g,108.67umol)，淡黃色液體，收率61.9%。MS(ESI)：m/z 598.0(M/2+H)+.
第二步：化合物57a(0.13g,108.67umol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(3mL)。混合物加熱至50℃攪拌16小時。冷卻至室溫，加入醋酸鈉調節pH=4-5，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物57(0.025g,25.72umol)，白色固體，收率23.7%。MS(ESI)：m/z 971.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(dd,J=5.0,1.5Hz,2H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.27(HCCOH,s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.58(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J=6.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.17(s,1H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.72(s,2H),5.42-5.31(m,4H),5.18-5.06(m,2H),3.95-3.84(m,4H),3.63-3.57(m,4H),3.13-3.07(m,2H),2.17(s,3H).
實施例58：
(4-((4-(2-bromo-3-((4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)phenoxy)methyl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)benzyl)-L-serine
第一步：將4-氯甲基苯甲醛(1.0g,6.47mmol)，4-溴-1H-吲唑(1.2g,6.09mmol)和碳酸鉀(1.01g,6.09mmol)溶於乙腈(10mL)中。混合物在70℃下攪拌18小時。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物58a(800mg,2.54mmol)，淡黃色固體，收率41.7%。MS(ESI)：m/z 315.2(M+H)+.
第二步：將化合物58a(400mg,1.27mmol)，聯硼酸頻
那醇酯(386.75mg,1.52mmol)，醋酸鉀(374.17mg,3.81mmol)和Pd(dppf)Cl2(92.87mg,126.92umol)混合於二氧六環(10mL)中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，在用50mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離得到化合物58b(300mg,828.21umol)，淡黃色固體，收率65.3%。MS(ESI)：m/z 363.2(M+H)+.
第三步：將化合物58b(150mg,414.10umol)，中間體I3(230mg,394.11umol)，碳酸鉀(163.41mg,1.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(28.84mg,39.41umol)混合於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫，用20mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用薄層層析分離得到化合物58c(140mg,202.33umol)，淡黃色固體，收率51.3%。MS(ESI)：m/z 691.2(M+H)+.
第四步：將化合物58c(110mg,158.97umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(103.63mg,476.91umol)和乙酸(105.00mg,1.75mmol,0.1mL)。混合物在30℃下攪拌2小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg,943.66umol)，反應在30℃下攪拌1小時。然後加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物58d(120mg,109.63umol)，淡黃色液體，收率69.0%。MS(ESI)：m/z 547.1(M/2+H)+.
第五步：將化合物58d(120mg,109.63umol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入6mol/L鹽酸水溶液(3mL)。混合物加熱至50℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入醋酸鈉調節pH=4-5，減壓蒸去溶劑，加入3mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物58(5mg,
5.75umol)，白色固體，收率5.2%。MS(ESI)：m/z 869.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.94(s,1H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,2H),7.51-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.30(d,J=7.7Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),7.03(s,1H),7.02(s,1H),5.62(s,2H),5.32-5.26(m,4H),3.94-3.79(m,9H),3.08(s,1H),3.02(s,1H).
實施例59：
(4-((4-(2-bromo-3-((4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)phenoxy)methyl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-3-chlorobenzyl)-L-serine
化合物59的合成方法同化合物58。MS(ESI)：m/z 903.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03-8.96(m,2H),8.49(s,1H),8.20(s,0.5H),7.74(t,J=4.0Hz,2H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.57-7.53(m,3H),7.50-7.45(m,2H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),5.75(s,2H),5.40-5.28(m,4H),3.98(t,J=14.0Hz,2H),3.90(d,J=13.5Hz,2H),3.80(d,J=14.0Hz,2H),3.15(s,2H),3.09(s,2H).
實施例60：
(R)-5-((4-chloro-2-(((1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino)methyl)-5-((1'-(3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl)-1H,1'H-[4,4'-biindazol]-1-yl)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物60的合成基本同化合物54，不同之處在於用中間體I6替代中間體I22，並將2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇替代O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯。MS(ESI)：m/z 735.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.94(s,1H),8.86(s,1H),8.32(s,1H),8.04(d,J=6.0Hz,2H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.48-7.40(m,2H),6.88(s,1H),5.75(s,2H),5.13(s,2H),4.53(t,J=6.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.79(s,2H),3.70-3.63(m,2H),2.76-2.73(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.47-2.40(m,3H),2.06-1.96(m,3H),1.62-1.56(m,1H),0.95(s,3H).
實施例61：
(2S,2'S)-2,2'-((((1H,1'H-[4,4'-biindazole]-1,1'-diylbis(methylene))bis(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4,1-phenylene))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(3-hydroxypropanoic acid)
第一步：將中間體I26(0.3g,572.52umol)，中間體I29(0.39g,687.02umol)，碳酸鉀(158.7mg,1.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(41.67mg,0.057mmol)混合於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌3小時。待反應液冷卻至室溫，用20mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到粗品化合物61a(413mg,464.31umol)，黑色固體，收率81.1%。MS(ESI)：m/z 891.2(M+H)+.
第二步：將化合物61a(413mg,464.31umol)溶於四氫
呋喃(5mL)中，加入4.0mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物在25℃下攪拌半小時。然後用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用10mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合併有機相，用10mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物61b(359mg,447.59umol)，淡黃色固體，收率96.4%。MS(ESI)：m/z 803.8(M+H)+.
第三步：將化合物61b(359mg,447.59umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(242.82mg,1.12mmol)和乙酸(107.42mg,1.79mmol)。混合物在25℃下攪拌2小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(379.56mg,1.79mmol)，反應在25℃下攪拌半小時。再補加三乙醯氧基硼氫化鈉(379.56mg,1.79mmol)，並在25℃下繼續攪拌半小時。然後加入20mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用20mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物61c(0.25g,207.64umol)，淡黃色固體，收率46.4%。MS(ESI)：m/z 603.2(M/2+H)+.
第十三步：將化合物61c(0.2g,165.80umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(5mL)。混合物加熱至50℃攪拌4小時。冷卻至室溫，加入醋酸鈉調節pH=4-5，減壓蒸去溶劑，加入5mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用1mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物61(25mg,25.51umol)，白色固體，收率15.4%。MS(ESI)：m/z 981.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.92(d,J=1.5Hz,2H),8.83(s,2H),8.32(s,2H),8.21(HCOOH,s,0.27H),8.07(s,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.65-7.51(m,4H),7.47(d,J=7.0Hz,2H),6.87(s,2H),5.75(s,4H),5.20-5.06(m,4H),3.97(d,J=14.5Hz,2H),3.89(d,J=14.5Hz,2H),3.66(dd,J=11.0,4.5Hz,2H),3.62-3.59(m,2H),3.17(d,J=5.0Hz,2H).
實施例62：
isopropyl(5-chloro-4-((3-(1-(2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((((S)-3-hydroxy-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)methyl)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-2-methoxybenzyl)-L-serinate
將中間體I35(200mg,327.33umol)和中間體I32(215mg,392.80umol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(90mg,654.66umol)和Pd(dppf)Cl2(24mg,32.73umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用反向製備色譜分離得到化合物62(153mg,160.71umol)，白色固體，收率49.1%。MS(ESI)：m/z 953.8(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=1.5Hz,
1H),8.84(d,J=1.5Hz,1H),8.32(t,J=1.5Hz,1H),7.68(t,J=4.0Hz,2H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.39-7.31m,3H),7.05(d,J=7.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.87(s,1H),5.71(s,2H),5.32(s,2H),5.14-5.07(m,2H),4.85-4.81(m,2H),3.84(s,3H),3.77(d,J=14.5Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.57-3.53(m,5H),3.21-3.17(m,2H),2.18(s,3H),1.17-1.15(m,6H),1.11(d,J=6.0Hz,3H),1.08(d,J=6.0Hz,3H).
實施例63：
isopropyl(5-chloro-4-((3-(1-(2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((((S)-3-hydroxy-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)methyl)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serinate
化合物63的合成基本同化合物62，不同之處在於用中間體I37替代中間體I32。MS(ESI)：m/z 1055.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=2.0Hz,1H),8.34(t,J=2.0Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.53(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.12(s,1H),7.05(d,J=6.5Hz,
1H),6.85(s,1H),5.72(s,2H),5.32-5.30(m,4H),5.13-5.07(m,2H),4.88-4.83(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.60-3.53(m,4H),3.20(t,J=5.0Hz,2H),3.06-3.04(m,1H),2.17(s,3H),1.13-1.10(m,12H).
實施例64：
(5-chloro-4-((4-(3-((2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((((S)-3-hydroxy-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I34(200mg,293.68umol)和中間體I37(229mg,352.42umol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(81mg,587.36umol)和Pd(dppf)Cl2(22mg,29.37umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物64a(185mg,164.59umol)，淡黃色固體，收率56.0%。MS(ESI)：m/z 563.4(M/2+H)+.
第二步：將化合物64a(185mg,164.59umol)溶於四氫呋喃(2mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(2mL)。混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫，加入醋酸鈉(986mg)，減壓蒸去溶劑，加入4mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用2mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物64(124mg,122.53umol)，白色固體，收率74.4%。MS(ESI)：m/z 1013.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=2.0Hz,1H),8.34(t,J=2.0Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.53(s,
1H),7.50-7.44(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.12(s,1H),7.05(d,J=6.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.72(s,2H),5.32-5.30(m,4H),5.13-5.07(m,2H),4.88-4.83(m,1H),3.90-3.83(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.60-3.53(m,5H),3.20(t,J=5.0Hz,1H),3.06-3.04(m,1H),2.17(s,3H),1.13-1.10(m,6H).
實施例65：
(5-chloro-4-((3-(1-(2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((((S)-3-hydroxy-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)methyl)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
化合物65的合成基本同化合物64，不同之處在於用中間體I35和中間體I36分別替代中間體I34和中間體I37。MS(ESI)：m/z 1013.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.52(t,J=2.0Hz,1H),8.30(t,J=2.0Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.17(s,1H),7.05(d,J=7.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.71(s,2H),5.41-5.28(m,4H),5.09(s,2H),4.83(q,J=6.0Hz,1H),3.96(s,
2H),3.79-3.76(m,1H),3.70-3.58(m,3H),3.54(d,J=5.5Hz,2H),3.19(t,J=5.5Hz,1H),3.15(t,J=5.5Hz,1H),2.17(s,3H),1.11(d,J=6.0Hz,3H),1.08(d,J=6.0Hz,3H).
實施例66：
(4-((3-(1-(4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-methoxybenzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-L-serine
第一步：將中間體I28(200mg,529.10umol)和中間體I31(264mg,634.92umol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(147mg,1.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(39mg,52.91
umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物66a(203mg,345.24umol)，淡黃色固體，收率65.3%。MS(ESI)：m/z 589.4(M+H)+.
第二步：將化合物66a(203mg,345.24umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(180mg,828.58umol)和醋酸(83mg,1.38mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(439mg,2.07mmol)，繼續在室溫下攪拌過夜。加入50mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物66b(310mg,313.13umol)，淡黃色固體，收率90.7%。MS(ESI)：m/z 991.4(M+H)+.
第三步：將化合物66b(100mg,101.01umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入6.0mol/L鹽酸水溶液(5mL)。混合物加熱至50℃過夜。冷卻至室溫，加入醋酸鈉(2.47g)，減壓蒸去溶劑，加入6mL N,N-二甲基甲醯胺。過濾固體，用2mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌固體一次，濾液直接用反向製備色譜分離得到化合物66(23.24mg,30.34umol)，白色固體，收率30.0%。MS(ESI)：m/z 767.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.03(d,J=7.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.68(s,1H),5.72(s,2H),5.33(s,2H),3.91-3.79(m,7H),3.71-3.59(m,7H),3.14(t,J=5.5Hz,2H),2.14(s,3H).
實施例67：
(4-((4-(3-((4-((((S)-1-carboxy-2-
hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)phenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-L-serine
化合物67的合成基本同化合物66，不同之處在於用中間體I38替代中間體I31。MS(ESI)：m/z 869.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.02(dd,J=4.5,1.9Hz,2H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.17(s,1H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.74(s,2H),5.39-5.30(m,4H),4.02-3.95(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.72-3.60(m,7H),3.16(q,J=6.0Hz,2H),2.16(s,3H).
實施例68：
5-((4-chloro-5-((4-(3-((2-chloro-4-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)-5-methoxyphenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
將化合物56b(100mg,144.93umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入乙醇胺(22mg,347.83umol)和醋酸(35mg,579.72mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(184mg,869.58umol)，繼續在室溫下攪拌過夜。加入50mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用反向製備色譜分離得到化合物68(25.63mg,32.86umol)，白色固體，收率22.7%。MS(ESI)：m/z 781.4(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.38(m,3H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.95(s,1H),5.80(s,2H),5.42(s,2H),5.19(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,2H),3.80(s,2H),3.60-3.58(m,2H),3.57-3.54(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.26(s,3H).
實施例69：
5-((4-chloro-5-((4-(3-((2-chloro-5-methoxy-4-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物69的合成基本同化合物68，不同之處在於用(S)-5-(氨甲基)-2-吡咯烷酮替代乙醇胺。MS(ESI)：m/z 887.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.81(s,2H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,8H),3.74-3.59(m,5H),3.22-3.15(m,4H),2.18(s,3H),2.01-1.91(m,4H).
實施例70：
1-(4-((3-(1-(4-((3-carboxy-3-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-3-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid
化合物70的合成基本同化合物68，不同之處在於用3-甲基吡咯烷-3-甲酸替代乙醇胺。MS(ESI)：m/z 917.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,8H),3.74(s,3H),2.40-2.30(m,4H),2.18(s,3H),1.89-1.74(m,4H),1.27(s,6H).
實施例71：
5-((4-chloro-5-((3-(1-(2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-2-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
第一步：將中間體I27(100mg,208.33umol)和中間體I38(130mg,250.00umol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(58mg,416.66umol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,20.83umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物71a(121mg,152.78umol)，淡黃色固體，收率73.3%。MS(ESI)：m/z 793.4(M+H)+.
第二步：將化合物71a(50mg,63.13umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入乙醇胺(10mg,151.51umol)和醋酸(15mg,252.52mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(81mg,378.78umol)，繼續在室溫下攪拌過夜。加入50mL
水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用反向製備色譜分離得到化合物71(16.54mg,18.75umol)，白色固體，收率29.7%。MS(ESI)：m/z 883.4(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(dd,J=5.0,1.5Hz,2H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,8H),3.74-3.59(m,5H),3.22-3.15(m,2H),2.18(s,3H).
實施例72：
5-((2-(aminomethyl)-5-((4-(3-((4-(aminomethyl)-2-chloro-5-methoxyphenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-4-chlorophenoxy)methyl)nicotinonitrile
第一步：將中間體I39(200mg,344.23umol)和中間體I31(172mg,413.08umol)溶於二氧六環(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(95mg,688.46umol)和Pd(dppf)Cl2(25mg,34.42umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物72a(236mg,298.36umol)，淡黃色固體，收率86.7%。MS(ESI)：m/z 792.4(M+H)+.
第二步：將化合物72a(100mg,126.42umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入7.0mol/L氨甲醇溶液(0.2mL,1.26mmol)和無水硫酸鎂(76mg,632.10mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(81mg,379.26umol)，繼續在室溫下攪拌過夜。加入50mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物72b(32mg,40.40umol)，白色固體，收率29.7%。MS(ESI)：m/z 793.4(M+H)+.
第三步：將化合物72b(32mg,40.40umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷和三氟乙酸混合溶液(v/v=2mL/1mL)。混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸去反應溶劑，加入3mL乙腈，滴加
2滴三乙胺，直接用反向製備色譜分離得到化合物72(10.51mg,15.19umol)，白色固體，收率37.6%。MS(ESI)：m/z 693.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.35-8.34(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.89(s,1H),5.72(s,2H),5.37(s,2H),5.13(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),3.84(s,2H),2.17(s,3H).
實施例73：
(4-((3-(1-(4-(aminomethyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-L-serine
化合物73的合成基本同化合物72，不同之處在於用中間體I33替代中間體I31。MS(ESI)：m/z 781.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,5H),3.74-3.59(m,3H),3.22-3.15(m,2H),2.18(s,3H).
實施例74：
(4-((4-(3-((4-(aminomethyl)-2-chloro-5-methoxyphenoxy)methyl)-2-methylphenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
化合物74的合成基本同化合物72，不同之處在於用中間體I34替代中間體I39。MS(ESI)：m/z 781.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(HCOOH,s,0.3H),7.68(d,J=10.5Hz,2H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),5.36(s,2H),5.12(q,J=12.5Hz,2H),4.07-3.81(m,6H),3.74-3.59(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.18(s,3H).
實施例75：
5-((2-(aminomethyl)-5-((3-(1-(4-(aminomethyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-4-chlorophenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物75的合成基本同化合物72，不同之處在於用中間體I38替代中間體I31。MS(ESI)：m/z 795.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.03(dd,J=5.0,1.5Hz,2H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.58(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J=6.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.17(s,1H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.72(s,2H),5.42-5.31(m,4H),5.18-5.06(m,2H),3.95-3.84(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.17(s,3H).
實施例76：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-3-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將中間體I34(70mg,102.48umol)和中間體I41(45.95mg,122.98umol)溶於二氧六環(2mL)和水(0.4mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(28.33mg,204.97umol)和Pd(dppf)Cl2(7.50mg,10.25umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離(DCM/MeOH=10/1)得到化合物76a(75mg,88.26umol)，黃色固體，收率86.1%。MS(ESI)：m/z 849.8(M+H)+.
第二步：將化合物76a(75mg,88.26umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，依次加入(S)-5-氨甲基-2-吡咯烷酮(12.09mg,
105.91umol)和醋酸(6.35mg,105.91umol)。混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(37.41mg,176.51umol)。反應液在室溫下繼續攪拌3小時，用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離(DCM/MeOH=10/1)得到化合物76b(47mg,49.58umol)，黃色液體，收率56.2%。MS(ESI)：m/z 947.1(M+H)+.
第三步：將化合物76b(47mg,49.58umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液。混合物在25℃攪拌4小時。減壓蒸去所有溶劑，殘留物用反向高效液相製備色譜分離得到化合物76(17.96mg,21.49umol)，白色固體，收率43.3%。MS(ESI)：m/z 835.8(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.67(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.60-7.54(m,3H),7.51-7.46(m,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.73(s,2H),5.15-5.07(m,2H),3.96(d,J=14.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(d,J=14.5Hz,1H),3.73(d,J=3.5Hz,2H),3.68-3.63(m,2H),3.60(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),3.17(t,J=5.5Hz,1H),2.57(d,J=6.0Hz,2H),2.16-2.06(m,3H),1.74-1.66(m,1H).
實施例77：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-4'-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
化合物77的合成基本同化合物76，不同之處在於用中間體I42替代中間體I41。MS(ESI)：m/z 804.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H),7.87(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.56-7.42(m,9H),7.20-7.15(m,1H),6.83(s,1H),5.72(s,2H),5.13-5.05(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.65-3.55(m,3H),3.08-3.04(m,1H),2.56-2.54(m,2H),2.16-2.04(m,3H),1.75-1.65(m,1H).
實施例78：
(4-((3-(1-(4-((((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-2-chloro-5-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-3-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-methylbenzyl)oxy)-5-chloro-2-methoxybenzyl)-L-serine
化合物78的合成基本同化合物56，不同之處在於在中間體I26合成的步驟中用4-溴-3-甲基-1H-吲唑替代4-溴-1H-吲唑。MS(ESI)：m/z 883.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.25(HCOOH,s,0.59H),7.72-7.66(m,2H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.83(d,J=7.0Hz,1H),5.74-5.64(m,2H),5.43(s,2H),5.20-5.14(m,2H),4.07-3.93(m,7H),3.82-3.75(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.09(s,3H),1.84(s,3H).
實施例79：
5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-(((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物79由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及(S)-3-吡咯烷醇出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 785.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(d,J=14.5Hz,2H),8.44(s,1H),7.79-7.69(m,3H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.41(s,1H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.34(d,J=5.5Hz,4H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.30-4.18(m,2H),3.64(q,J=13.5Hz,2H),2.99-2.87(m,2H),2.85-2.60(m,7H),2.44-2.40(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.69-1.52(m,4H).
實施例80：
(R)-5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物80由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及乙醇胺出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 759.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(dd,J=9.0,2.0Hz,2H),8.49(t,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.73(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.15-7.09(m,2H),5.36(d,J=9.5Hz,4H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.92(s,2H),3.56(t,J=5.5Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),2.84-2.73(m,3H),2.72-2.60(m,3H),2.60-2.54(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.46(m,2H).
實施例81：
5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-((((R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物81由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及(R)-2-氨基丙醇出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 773.8(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(dd,J=6.5,2.0Hz,2H),8.53-8.48(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.69(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.17-7.08(m,2H),5.36(d,J=16.5Hz,4H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.24(s,1H),3.92(q,J=13.5Hz,2H),3.52-3.42(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.00-2.79(m,3H),2.78-2.64(m,3H),2.62-2.57(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.67-1.60(m,1H),1.59-1.44(m,2H),1.04(d,J=6.5Hz,3H).
實施例82：
5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物82由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及(R)-3-吡咯烷醇出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 784.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.43(t,J=2.0Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.70(s,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J=7.0Hz,2H),5.34(d,J=7.0Hz,4H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.32-4.25(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.67(q,J=13.5Hz,2H),3.04-2.91(m,2H),2.88-2.75(m,4H),2.75-2.66(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.63-1.51(m,3H).
實施例83：
5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物83由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及(S)-5-氨甲基-2-吡咯烷酮出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 812.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.70(s,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.12-7.08(m,2H),5.35(s,2H),5.33(s,2H),4.47(t,J=7.0Hz,2H),4.25(dp,J=6.3,2.8Hz,1H),3.77-3.67(m,2H),3.66-3.59(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.80-2.68(m,3H),2.67-2.61(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.15-1.99(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.58-1.47(m,2H).
實施例84：
1-(4-((2-bromo-3-(1-(4-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-3-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid
化合物84由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及3-甲基吡咯烷-3-甲酸出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 829.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.69(s,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.38(s,1H),7.11-7.08(m,2H),5.34(s,2H),5.33(s,2H),4.46(t,J=7.0Hz,2H),4.22-4.17(m,1H),3.64-3.51(m,2H),2.91(d,J=9.0Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.61-2.53(m,5H),2.48-2.44(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.22(s,3H).
實施例85：
(R)-5-((5-((2-bromo-3-(1-(4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-4-chloro-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy)methyl)nicotinonitrile
化合物85由中間體I3、對應的硼酸酯中間體I7以及四氫吡咯出發，採用實施例2相同的合成方法得到。MS(ESI)：m/z 769.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.69(s,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.12-7.08(m,2H),5.34(s,4H),4.46(t,J=7.0Hz,2H),4.21-4.17(m,1H),3.60(s,2H),2.79-2.74(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.55-2.52(m,5H),2.49-2.47(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.74-1.70(m,4H),1.60-1.53(m,1H),1.50-1.43(m,2H).
實施例86：
(4-((2-bromo-3-(1-(4-((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)butyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將4-溴-1H-吲唑(2.5g,12.69mmol)和1-溴-4-氯丁烷(4.35g,25.38mmol)溶於乙腈(15mL)中，加入碳酸鉀(5.26g,38.06mmol)。反應混合物於70℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物86a(1.9g,6.61mmol)，淡黃色液體，收率52.1%。MS(ESI)：m/z 287.4(M+H)+.
第二步：將化合物86a(380mg,1.32mmol)和(S)-5-氨甲基-2-吡咯烷酮(301.65mg,2.64mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碳酸鉀(364.32mg,2.64mmol)和碘化鉀(219.35mg,1.32mmol)。反應混合物於50℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入
50mL水，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物86b(450mg,1.23mmol)，淡黃色液體，收率93.2%。MS(ESI)：m/z 365.4(M+H)+.
第三步：將化合物86b(450mg,1.23mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(249.32mg,2.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(268.88mg,1.23mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應液用100mL二氯甲烷稀釋，有機相依次用50mL水和50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離(DCM/MeOH=10/1)得到化合物86c(500mg,1.07mmol)，黃色液體，收率87.2%。MS(ESI)：m/z 465.5(M+H)+.
第四步：將化合物86c(500mg,1.07mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(409.24mg,1.61mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入醋酸鉀(316.32mg,3.22mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(78.61mg,107.44umol)。反應混合物在氮氣氛圍下100℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入100mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾，濾餅用100mL乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速過柱機分離(DCM/MeOH=85/15)得到化合物86d(280mg,546.40umol)，黃色液體，收率50.9%。MS(ESI)：m/z 513.4(M+H)+.
第五步：將中間體I43(150mg,191.11umol)和化合物86d(100mg,200.63umol)溶於二氧六環(5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(83.19mg,601.90umol)和Pd(dppf)Cl2(14.68mg,20.06umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌過夜。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物86e(180mg,174.85umol)，黃色液體，收率87.2%。MS(ESI)：m/z 1042.8(M+H)+.
第六步：將化合物86e(180mg,174.85umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液。
混合物在25℃攪拌4小時。減壓蒸去所有溶劑，殘留物用反向高效液相製備色譜分離得到化合物86(14.14mg,17.30umol)，白色固體，收率9.9%。MS(ESI)：m/z 830.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.04-8.97(m,2H),8.56-8.44(m,1H),7.85(t,J=15.5Hz,1H),7.79-7.66(m,3H),7.59-7.55(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.17-7.06(m,2H),5.44-5.30(m,4H),4.47(s,2H),4.03(s,2H),3.71(s,2H),3.68-3.61(m,1H),3.21(s,1H),2.79-2.69(m,4H),2.14-2.06(m,3H),1.93-1.87(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.57-1.49(m,2H).
實施例87：
(4-((2-bromo-3-(1-(3-((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)propyl)-1H-indazol-4-yl)benzyl)oxy)-5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
化合物87的合成基本同化合物86，不同之處在於用1-溴-3-氯丙烷替代1-溴-4-氯丁烷。MS(ESI)：m/z 816.4(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.06-8.98(m,2H),8.56-8.44(m,1H),7.79-7.70(m,4H),7.61-7.54(m,2H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.16-7.07(m,2H),5.40-5.31(m,4H),4.53(t,J=6.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.74-3.62(m,3H),3.19(s,1H),2.70-2.59(m,4H),2.14-
2.04(m,5H),1.73-1.63(m,1H).
實施例88：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((4-(3-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy)-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)methyl)benzyl)-L-serine
化合物88的合成基本同化合物54，不同之處在於在合成中間體I26的過程中用4-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶替代4-溴-1H-吲唑。MS(ESI)：m/z 726.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=4.5Hz,1H),8.32(t,J=2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.53(s,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=4.5Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.74(s,2H),5.13-5.05(m,2H),4.26-4.17(m,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.96-3.84(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.14(t,J=5.5Hz,1H),2.89-2.82(m,1H),2.82-2.68(m,3H),2.67-2.59(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.01(s,3H),1.99-1.93(m,3H),1.63-1.56(m,1H).
實施例89：
(5-chloro-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)-4-((4-(3-(3-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy)-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)methyl)benzyl)-L-serine
化合物89的合成基本同化合物54，不同之處在於在合成中間體I26的過程中用4-溴-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶替代4-溴-1H-吲唑。MS(ESI)：m/z 726.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.20(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.40(t,J=2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),5.85(s,2H),5.21-5.14(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.96-3.82(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.10(t,J=5.5Hz,1H),2.73(dd,J=9.5,6.0Hz,1H),2.65-2.56(m,3H),2.47-2.44(m,1H),2.36(dd,J=9.5,3.5Hz,1H),1.99(s,3H),1.98-1.90(m,3H),1.58-1.51(m,1H).
實施例90：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-3-((4-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)benzyl)oxy)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將化合物90a(260mg,1.02mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(282.37mg,2.04mmol)，4-氯甲基苯甲醛(189.51mg,1.23mmol)和碘化鉀(67.83mg,408.62umol)。混合物加熱至70℃攪拌過夜。用100mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離(PE/EA=5/1)得到化合物90b(207mg,555.48umol)，白色固體，收率54.4%。
第二步：將中間體I34(50mg,73.20umol)和化合物90b(32.73mg,87.84umol)溶於二氧六環(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(20.23mg,146.41umol)和Pd(dppf)Cl2(5.36mg,7.32umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離(PE/EA=2/1)得到化合物90c(53mg,62.44umol)，黃色液體，收率85.3%。MS(ESI)：m/z 848.4(M+H)+.
第三步：將化合物90c(53mg,62.44umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入(R)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽(23.15mg,187.32umol)和乙酸鈉(15.36mg,187.32umol)。混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(42.31mg,374.64umol)。反應液在室溫下攪拌2小時，用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離(DCM/MeOH=10/1)得到化合物90d(19mg,20.65umol)，黃色液體，收率33.1%。MS(ESI)：m/z 919.8(M+H)+.
第四步：將化合物90d(19mg,20.65umol)溶於四氫呋喃(1mL)中，加入6mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物在50℃下攪拌過夜。待反應冷卻至室溫，反應液用醋酸鈉(500mg)中和，減壓蒸去所有溶劑，殘留物用反向高效液相製備色譜分離得到化合物90(5.31mg,6.57umol)，白色固體，收率31.8%。MS(ESI)：m/z 807.5(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(s,1H),8.84(s,1H),8.33(t,J=2.0Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.53(s,1H),7.48-7.44(m,4H),7.44-7.40(m,1H),7.37-7.32(m,3H),7.13-7.08(m,2H),5.74-5.68(m,2H),5.25(s,2H),5.13-5.05(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.63-3.51(m,6H),2.70-2.63(m,2H),2.44-
2.35(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.57-1.49(m,1H).
實施例91：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-4'-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-2-methoxybenzyl)-L-serine
第一步：將中間體I44(268.43mg,1.02mmol)，4-溴吲哚(200mg,1.02mmol)和碳酸鉀(281.99mg,2.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。混合物在60℃下攪拌3小時。待反應液冷卻至室溫，加入100mL水淬滅，水相用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物91a(120mg,283.89umol)，淡黃色固體，收率27.8%。MS(ESI)：m/z 422.1(M+H)+.
第二步：將化合物91a(120mg,283.89umol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入4.0mol/L鹽酸水溶液(1mL)。混合物在30℃下攪拌1小時。然後用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用50mL水稀釋，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物91b(100mg,264.10umol)，淡黃色固體，收率93.0%。MS(ESI)：m/z 378.3(M+H)+.
第三步：將化合物91b(100mg,264.10umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯(68.87mg,316.92umol)和乙酸(19.02mg,316.92umol)。混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(447.78mg,2.11mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物91c(86mg,148.29umol)，黃色液體，收率56.1%。MS(ESI)：m/z 579.1(M+H)+.
第四步：將化合物91c(86mg,148.29umol)和中間體I42(60.97mg,177.95umol)溶於二氧六環(5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(40.93mg,296.58umol)和Pd(dppf)Cl2(10.84mg,14.83umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽
和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物91d(76mg,106.04umol)，黃色固體，收率71.5%。MS(ESI)：m/z 716.5(M+H)+.
第五步：將化合物91d(76mg,106.04umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，依次加入(S)-5-氨甲基-2-吡咯烷酮(18.16mg,159.06umol)和醋酸(9.54mg,159.06umol)。混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(44.95mg,212.08umol)。反應液在室溫下繼續攪拌3小時，用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物91e(45mg,55.29umol)，黃色液體，收率52.1%。MS(ESI)：m/z 813.1(M+H)+.
第六步：將化合物91e(45mg,55.29umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液。混合物在25℃攪拌4小時。減壓蒸去所有溶劑，殘留物用反向高效液相製備色譜分離得到化合物91(13.75mg,19.60umol)，白色固體，收率35.4%。MS(ESI)：m/z 701.6(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.68(s,H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.40(m,10H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.22(t,J=3.0Hz,1H),5.50(s,2H),3.77(m,2H),3.65-3.63(m,5H),3.55-3.53(m,3H),1.71-1.68(m,1H).
實施例92：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-4'-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)methyl)-2-methoxybenzyl)-L-serine
化合物92的合成基本同化合物91，不同之處在於用4-溴-1H-苯並三氮唑替代4-溴吲哚。MS(ESI)：m/z 703.4(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),7.49-7.45(m,5H),7.41(d,J=7.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.05(s,2H),3.89(d,J=14.5Hz,1H),3.84-3.77(m,3H),3.74(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.59(d,J=6.1Hz,2H),2.14-2.08(m,3H),1.73-1.68(m,1H).
實施例93：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-4'-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-2-methoxybenzyl)-L-serine
化合物93的合成基本同化合物91，不同之處在於用4-溴-1H-苯並咪唑替代4-溴吲哚。MS(ESI)：m/z 702.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.47-7.41(m,7H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.05(s,1H),5.58(s,2H),3.90-3.85(m,1H),3.81-3.75(m,3H),3.71(s,3H),3.66-3.59(m,3H),3.14(s,1H),2.56(d,J=6.0Hz,2H),2.13-2.08(m,3H),1.72-1.68(m,1H).
實施例94：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-3-((9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)methyl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將化合物94a(200mg,786.26umol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入3-溴-2-氯苯甲醛(224.32mg,1.02mmol)和乙酸(94.43mg,1.57mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(666.56mg,3.15mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物94b(200mg,436.84umol)，黃色液體，收率55.6%。MS(ESI)：m/z 457.4(M+H)+.
第二步：將化合物94b(200mg,436.84umol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入4.0mol/L鹽酸二氧六環溶液(436.84uL,1.75mmol)。混合物在室溫下3小時。然後濃縮反應液得到化合物94c(172mg,436.35umol)，黃色固體，收率99.9%。MS(ESI)：m/z 357.4(M+H)+.
第三步：將化合物94c(172mg,436.35umol)溶於甲醇(5mL)中，加入福馬林(141.66mg,1.75mmol,129.96uL)和乙酸(52.41mg,872.71umol)。混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(369.92mg,1.75mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物94d(160mg,430.41umol)，黃色液體，收率98.6%。MS(ESI)：m/z 371.2(M+H)+.
第四步：將化合物94d(32.66mg,87.84umol)和中間體I45(50mg,73.20umol)溶於二氧六環(3mL)和水(0.3mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(30.35mg,219.61umol)和Pd(dppf)Cl2(5.36mg,7.32umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。用50mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備薄層層析分離得到化合物94e(20mg,22.35umol)，黃色液體，收率30.5%。MS(ESI)：m/z 895.0(M+H)+.
第五步：將化合物94e(20mg,22.35umol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液。混合物在25℃攪拌4小時。減壓蒸去所有溶劑，殘留物用反向高效液相製備色譜分離得到化合物94(5mg,6.39umol)，白色固體，收率28.6%。MS(ESI)：m/z 782.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.84(d,J=2.1Hz,1H),8.32(t,J=2.2Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.58(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J=
7.6Hz,2H),7.39(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.70(s,2H),5.14-5.02(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.65(s,2H),3.60-3.55(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.48-2.41(m,5H),2.39-2.26(m,4H),1.55-1.43(m,8H).
實施例95：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-3-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carbonyl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將化合物94a(200mg,786.26umol)和3-溴-2-氯苯甲酸(240.68mg,1.02mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(263.16mg,2.04mmol)和HATU(298.96mg,786.26umol)。混合物在室溫下攪拌過夜。然後向混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(666.56mg,3.15mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物95a(240mg,508.67umol)，黃色液體，收率64.7%。MS(ESI)：m/z 471.3(M+H)+.
第二步至第五步與化合物94的步驟類似。最終得到化合物95(7mg,8.79umol)，白色固體。MS(ESI)：m/z 796.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.83(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.48-7.41(m,2H),7.15(d,J=7.0Hz,1H),6.79(s,1H),5.72(s,2H),5.08(d,J=3.9Hz,2H),3.92-3.85(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.21-3.19(m,2H),3.05-3.03(m,1H),2.36-2.30
(m,4H),2.19(s,3H),1.50-1.38(m,8H).
實施例96：
(5-chloro-4-((4-(2-chloro-3-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)phenyl)-1H-indazol-1-yl)methyl)-2-((5-cyanopyridin-3-yl)methoxy)benzyl)-L-serine
第一步：將化合物94a(200mg,786.26umol)和1,3-二溴
-2-氯苯(212.57mg,786.26umol)溶於甲苯(3mL)中，依次加入Pd2(dba)3(36.00mg,39.31umol)和叔丁醇鈉(75.56mg,786.26umol)。混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃攪拌過夜。然後加入50mL水淬滅，水溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合併有機相，用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用快速過柱機分離得到化合物96a(250mg,563.31umol)，黃色液體，收率71.6%。MS(ESI)：m/z 443.3(M+H)+.
第二步至第五步與化合物94的步驟類似。最終得到化合物96(10mg,13.01umol)，白色固體。MS(ESI)：m/z 782.7(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(d,J=2.1Hz,2H),8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.32(t,J=2.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.27(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.78(s,1H),5.71(s,2H),5.13-5.03(m,2H),3.97-3.73(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.15-3.09(m,1H),3.00(t,J=5.5Hz,4H),2.50-2.38(m,4H),2.32-2.24(m,3H),1.64-1.49(m,8H).
細胞水準PD-1/PD-L1信號抑制的生物活性檢測
本檢測方法用於本發明所述化合物的細胞水準生物學活性評價。
實驗原理
本檢測方法採用螢光素酶報告基因法檢測化合物對細胞水準PD-1/PD-L1信號抑制的生物活性。PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat細胞穩定表達人PD-1，且表達由NFAT元件調控的螢光素酶報告基因；TCR activator/PD-L1-CHO細胞穩定表達人PD-L1和TCR啟動元件。當兩株細胞共培養時，PD-1/PD-L1的結合會抑制TCR信號通路，從而抑制下游NFAT控制的螢光素酶報告基因表達。當加入PD-1/PD-L1抗體或者抑制劑，這種抑制作用被反轉，螢光素
酶表達，從而可以檢測PD-1/PD-L1抑制劑對螢光素酶活性影響。
實驗材料與設備
PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat細胞(貨號60535)以及TCR activator/PD-L1-CHO細胞(貨號60536)購自BPS Bioscience公司；PD-L1抗體(Atezolizumab，貨號A2004)購自Selleck公司；螢光素酶檢測試劑(ONE-GloTM Luciferase Assay System，貨號E6120)購自Promega公司；多功能微孔板檢測儀(型號SpectraMax i3x)購自Molecular Devices公司。
實驗主要過程
按常規細胞培養實驗操作流程培養PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat細胞和TCR activator/PD-L1-CHO細胞。
收集TCR activator/PD-L1-CHO細胞並按照35000個/每孔，接種到96孔培養板中，培養基體積為100微升，37℃孵育過夜。第二天，棄去培養基，加入化合物孵育30分鐘，同時設置溶劑對照(二甲基亞碸，DMSO，終濃度0.1%)和PD-L1抗體(Atezolizumab，終濃度約10nM)陽性對照。再加入PD-1/NFAT-reporter-Jurkat細胞。繼續培養6小時後，按螢光素酶檢測試劑說明書檢測螢光素酶活性。
以PD-L1抗體作為陽性對照，計算測試化合物的PD-1/PD-L1結合抑制率(%)=(化合物處理孔化學發光值/溶劑對照孔化學發光值平均值-1)/(PD-L1抗體孔化學發光值平均值/溶劑對照孔化學發光值平均值-1)×100%。
根據上述檢測方法，對本發明所述化合物進行細胞水準生物學活性評價。
資料小結見下表。
本發明的化合物的活性資料如下：
由上述結果可見，本發明的化合物可有效抑制PD-1和PD-L1結合，具有良好的PD-1/PD-L1結合抑制活性。
Claims (24)
- 式(I)化合物：
其中，W1、W2、W3、W4各自獨立地表示CRc或者N；Z1和Z2各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基； R2表示-(C0-C6亞烷基)NRARB或-O(C0-C6亞烷基)NRARB；R3表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基、硝基；X表示-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-或-O(C0-C6亞烷基)-；Y表示-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)或-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)；對於上述Y定義中的亞烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：-ORa、氰基、氧代(=O)、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6烷基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb；或者Y表示-O(C0-C6亞烷基)CONRARB；A表示-(C0-C6亞烷基)NRARB、-O(C0-C6亞烷基)NRARB、-C(O)(C0-C6亞烷基)NRARB、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)NRARB或-(3-6元雜環烷基)CHRARB；或者A表示；
其中，Q表示-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-或-O(C0-C6亞烷基)-；W5表示CH或N；R4表示-(C0-C6亞烷基)NRARB、-O(C0-C6亞烷基)NRARB或-C(O)NRARB；R5表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基或硝基；R6表示氫、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)CONRARB、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)或-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)；對於上述R6定義中的亞烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：-ORa、氰基、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6烷基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb；表示任意地連接位置；
m、n、o、p選自0、1、2和3；RA、RB分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-(C0-C6烷基)C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-C(O)NRaSO2Rb；對於上述RA、RB定義中的亞烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、 雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：-ORa、氰基、氧代、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、-C(O)Ra、-(C1-C6亞烷基)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6烷基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb；或者RA和RB一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還任選地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、-(C1-C6亞烷基)C(O)NRaRb、-SO2Ra、-(C1-C6亞烷基)SO2Ra、-SO2NRaRb或者-(C1-C6亞烷基)SO2NRaRb；Ra、Rb分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C3-C6雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)或-(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)；或者Ra、Rb一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還任選地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORd、-C(O)ORd、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORd、-C(O)Rd、-NRdRe、-(C1-C6亞烷基)NRdRe、-C(O)NRdRe、-(C1-C6亞烷基)C(O)NRdRe、-SO2Rd、-(C1-C6亞烷基)SO2Rd、-SO2NRdRe或者-(C1-C6亞烷基)SO2NRdRe；其中，Rc、Rd、Re分別獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基。 - 如請求項1所述的化合物，其具有如下式(II)結構：
其中，R2、R3、A、W1、Z1、Z2、Y、m、n、o如請求項1所定義。 - 如請求項1所述的化合物，其具有如下式(III)結構：
其中，R2、R3、A、Z1、Z2、W1、Y、m、n、o如請求項1所定義。 - 如請求項1所述的化合物，其具有如下式(IV)結構：
其中，R2、R3、A、Z1、Z2、W1、Y、m、n、o如請求項1所定義。 - 如請求項1-4任一項所述的化合物，其中R2表示-(C0-C6亞烷基)NRARB，其中RA、RB分別獨立地表示氫或者表示被-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa所取代的C1-C6烷基，其中Ra和Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中Y表示被-ORa、氰基、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、-C(O)ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb所取代的-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)、-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)、-O(C1-C6)烷基、-(C0-C6亞烷基)O(C6-C10芳基)或-(C0-C6亞烷基)O(5-10元雜芳基)，其中Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中Y選自-O-(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基任選地被0、1或2個氰基、鹵素、羥基、-C(O)NH2、氨基、磺酸基、羧基所取代，優選地，Y選自、
和
。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中Y選自-O(C0-C6亞烷基)(3-6元雜環烷基)，其中所述3-6元雜環烷基任選地被氧代、C1-C6烷基、羥基所取代，優選的Y選自、
、
和
。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中Y選自、和
，其中W4和W5分別獨立地表示CH或者N；p表示0、1、2或3；Z3表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基或硝 基；Ra和Rb表示氫或者C1-C6烷基；優選地Y選自
、
和
。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中Y選自，其中Z4表示氫、C1-C6烷基、氰基、氰甲基或C3-C6環烷基，優選地，Y選自
和
。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中Y表示-O(C0-C6亞烷基)CONRARB，其中RA和RB分別獨立地表示氫或者任意地被-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb所取代的C1-C6烷基，其中Ra、Rb分別獨立地表 示氫或者C1-C6烷基；優選地，Y選自、
和
。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中Y表示-O(C0-C6亞烷基)CONRARB，其中RA和RB一起和與之相連的氮原子共同環合形成5-7元環，並且該環還任選地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還任選地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra、-NRaRb，其中，Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基；優選地，Y選自。
- 如請求項1-12任一項所述的化合物，其中A表示-(C0-C6亞烷基)NRARB，其中，RA、RB一起和與之相連的原子共同環合形成5-7元環，並且該環還任選地具有0、1、2或3個選自O、N、S的雜原子，進一步地，該環還可以任意地被0、1、2或3個選自以下的取代基所取代：氧代、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、-C(O)Ra、-NRaRb、-(C1-C6亞烷基)NRaRb、-C(O)NRaRb、- (C1-C6亞烷基)C(O)NRaRb、-SO2Ra、-(C1-C6亞烷基)SO2Ra、-SO2NRaRb或者-(C1-C6亞烷基)SO2NRaRb，其中Ra、Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基。
- 如請求項1-13任一項所述的化合物，其中A選自：
、
和
，更優選選自
。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中A表示；
其中，Q表示-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)O-或-O(C0-C6亞烷基)-；W6表示CH或N；R4表示-(C0-C6亞烷基)NRARB，其中，RA、RB分別獨立地表示氫或者被-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb所取代的C1-C6烷基；R5表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-ORa、-C(O)ORa、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-SO2Ra、氰基或硝基；R6表示氫或者被下述基團取代的-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亞烷基)(C6-C10芳基)或-O(C0-C6亞烷基)(5-10元雜芳基)：-ORa、氰基、鹵素、C1-C6烷基、-(C1-C6亞烷基)ORa、C1-C6氰基烷基、-C(O)ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb或者-NRaC(O)Rb；其中，Ra和Rb分別獨立地表示氫或者C1-C6烷基；q表示0、1、2或3。 - 如請求項1-15任一項所述的化合物，其中，R2選自
、
、
和
，更優選選自
和
。
- 如請求項1-16任一項所述的化合物，其中W5表示CH。
- 如請求項1-17任一項所述的化合物，其中Z1或Z2表示氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基；其中鹵素優選為氯或者溴。
- 如請求項1所述的化合物，其具有如下結構之一：
- 藥物組合物，其包含請求項1-19任一項所述的化合物，並且任選地進一步包含另外的治療劑和/或免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項1-19任一項所述的化合物或者請求項20所述的藥物組合物在製備對抑制PD-L1與PD-1結合有回應的疾病或病症的藥物中的應用。
- 如請求項21所述的應用，其中所述疾病或病症選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。
- 一種治療對抑制PD-L1與PD-1結合有回應的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用請求項1-19任一項所述的化合物 或者請求項20所述的藥物組合物。
- 一種抑制PD-L1和PD-1結合的方法，其包括使請求項1-19任一項所述的化合物或者請求項20所述的藥物組合物暴露於所述的PD-L1和/或PD-1。
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