EA025322B1 - Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина - Google Patents

Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина Download PDF

Info

Publication number
EA025322B1
EA025322B1 EA201491247A EA201491247A EA025322B1 EA 025322 B1 EA025322 B1 EA 025322B1 EA 201491247 A EA201491247 A EA 201491247A EA 201491247 A EA201491247 A EA 201491247A EA 025322 B1 EA025322 B1 EA 025322B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxazin
yloxy
pyrrolidin
dihydro
benzo
Prior art date
Application number
EA201491247A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491247A1 (ru
Inventor
Джорджо Караватти
Сильви Шамуан
Паскаль Фюре
Клеменс Хегенауэр
Констанце Хурт
Кристоф Калис
Карен Каммертэн
Иан Левис
Хенрик Мебитц
Александер Бакстер Смит
Николя Солдерманн
Ромайн Вольф
Фредерик Зекри
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201491247A1 publication Critical patent/EA201491247A1/ru
Publication of EA025322B1 publication Critical patent/EA025322B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Данное изобретение относится к производным дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и/или сольватамгде Y, V, W, U, Q, R, R, Rи Rимеют значения, определенные в описании. Такие соединения являются подходящими для лечения расстройства или заболевания, которые опосредованы активностью ферментов PI3K.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к получению и применению новых производных дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина в качестве лекарств-кандидатов в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с ценными подобными лекарственными свойствами, такими как, например, метаболическая стабильность и подходящая фармакокинетика, в форме для модулирования, в частности ингибирования активности или функционирования семейства фосфоинозитид 3' ОН киназ (здесь и далее ΡΙ3Κ).
Предпосылки изобретения
Члены семейства фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ) вовлечены в клеточный рост, дифференциацию, выживание, реконструкцию цитоскелета и направленную миграцию внутриклеточных органелл во многих различных типах клеток (ОккепЬаид апб путали, Ыа!иге Кеу. 1ттипо1. 3:317 (2003).
На сегодняшний день у млекопитающих были идентифицированы восемь ΡΙ3Κ, разбитых на три основных класса (Ι, ΙΙ и ΙΙΙ) на основе их генетической последовательности, структуры, адаптирующих молекул, экспрессии, метода активации и предпочтительного субстрата.
ΡΙ3Κ5 является липидной киназой, принадлежащей к классу I семейства ΡΙ3Κ (ΡΙ3Κ α, β, γ и δ), которая генерирует второй сигнальный мессенджер в каскаде связанных с тирозинкиназой рецепторов.
ΡΙ3Κδ представляет собой гетеродимер, состоящий из адаптерного белка и каталитической субъединицы р110δ, которая преобразует фосфатидилинозитол-4,5-бис-фосфат-(Ρ!бIη8Ρ2) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-(Ρ!бIη8Ρ3). Эффекторные белки взаимодействуют с Ρΐ6ΙηδΡ3 и запускают специфические сигнальные пути, задействованные в клеточной активации, дифференциации, миграции и выживании клеток.
Экспрессия каталитических субъединиц р110δ и р110γ является преференциальной для лейкоцитов. Экспрессия также наблюдается в клетках гладких мышц, миоцитах и эндотелиальных клетках. Напротив, р110а и ρ110β экспрессируются всеми видами клеток (Магопе е! а1., ВюсЫтюа е! ВюрЬу8юа Ас!а 1784:159 (2008)).
ΡΙ3Κδ связан с развитием и функционированием В-клеток (ОккепЬаид е! а1., 8с1епсе 297:1031 (2002)).
В-клетки также играют определяющую роль в патогенезе большого числа аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также в процессе отторжения трансплантата (Матйп апб СЬап, Аппи. Кеу. Iттипо1. 24:467 (2006)).
Хемотаксис участвует во многих аутоиммунных или воспалительных заболеваниях, в ангиогенезе, инвазии/метастазах, нейродегенерации или ранозаживлении (Сетатб е! а1., Ν;·ιΙ. Iттиηо1. 2:108 (2001)). Разделенные во времени случаи миграции лейкоцитов в ответ на хемокины полностью зависят от ΡΙ3Κδ и ΡΙ3Κγ (Пи е! а1., В1ооб 110:1191 (2007)).
ΡΙ3Κα и ΡΙ3Κβ, играющие существенную роль в поддержании гомеостаза и фармакологического ингибирования указанных молекулярных мишеней, были связаны с терапией злокачественных новообразований (Ма1га е! а1., Ехрег! Орт. ТЬег. Татде!8 12:223 (2008)).
ΡΙ3Κα участвует в сигнальном каскаде инсулина и в путях клеточного роста (Роика8 е! а1., ШШге 441:366 (2006)). Как ожидается, селективное ингибирование изоформы ΡΙ3Κδ позволит избежать возможных побочных эффектов, таких как гипергликемия и дисрегуляция метаболизма или роста.
Паразитарные инфекции по-прежнему представляют собой одну из наиболее важных причин заболеваемости и смертности во всем мире. Среди паразитов, которые вызывают патологию у человека и животного, тип Апикомплексы (Арюотр1еха) содержит группу трансмиссивных паразитов, которые ответственны за самые разнообразные серьезные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, малярию, лейшманиоз и трипаносомиаз. Только малярией инфицированы 5-10% человечества, и она приводит к примерно двум миллионам смертей в год. [8сЬойе1б е! а1., ЧттипокдюЦ ргосе88е8 ш та1апа ра!Ьодепе818, Ν;·ιΙ. Кеу. Ьпт. 2005], [8сЬой1еб Ь., йИппт^сики 1пйИга!е8 апб отдап-8рес1йс шйаттайоп т та1апа ра!Ьодепе818], [М18Ьга е! а1., ТЬК8 ш ΟΝ8 ΡηπΗίΚ тГесйот, Сигг Тор Мюто Iтт 2009], [Во!йеаи е! а1., ТЬегару оГ уес!ог-Ьогпе ргоЮ/оап тГесйоп8 ш попепбепис 8е!йп§8, Ехрег! Кеу. Апй тГес1. ТЬег., 2011].
Толл-подобные рецепторы (ТЬК) являются филогенетически древними молекулами, кодируемыми генами зародышевой линии, которые распознают эволюционные консервативные структурные релевантные молекулы (известные как патогенассоциированные молекулярные паттерны (РАМР)) в патогенных микроорганизмах. Ряд различных типов клеток, включая клетки иммунной системы, экспрессируют ТЬК и, таким образом, способны обнаруживать присутствие РАМР. На настоящий момент у людей было идентифицировано 10 функциональных членов семейства ТЬК (ТЙК1-10), которые все распознают специфические молекулы РАМР. После распознавания этих специфических РАМР ТЬК индуцируют и вырабатывают иммунный ответ хозяина на инфицирование бактериями, вирусами, грибами и паразитами. [Небауа! е! а1., Татдейпд оГ ТЬК8: а бесабе оГ ргодге88 ш сотЬайпд 1пГесйои8 б18еа8е, теу1е№, Ьапсе! ЬгГесйои8 б18еа8е 2011], |Κ^3ί е! а1., ТЬК8 апб 1Ьеи сго881а1к \νί11ι о!Ьег шпа!е гесер!ог8 ш шГесйоп апб 1ттипйу, теугете, Iттитίу Мау-2011].
- 1 025322
Иммунная система инфицированного хозяина отвечает на инфекцию индуцированной ТЬК продукцией провоспалительных цитокинов, главным образом Т-хелперов 1 типа (ТЫ). В то время как адекватное количество этих цитокинов являются благотворным и необходимо для борьбы с инфекцией, сверхпродукция этих медиаторов вредна для хозяина и связана с опосредованной иммуннопатологией, включая невропатологию и повреждения тканей с тяжелыми и часто фатальными последствиями. Одним из известных и весьма актуальных примеров такой опосредованной иммуннопатологии является острая и церебральная малярия (СМ), которая вызывает тяжелые клинические симптомы и нередко приводит к смерти [БсЬойе1б с! а1., 1ттипо1одгса1 ргосеккек ίη та1апа раНодепекгк, ΝαΙ Кеу 1тт 2005], [БсЬоГЬеб Ь., 1п1гауакси1аг шГШгаЮк апб огдап-кресгйс гпйаттайоп ίη та1апа раНодепекгк], [МгкЬга с! а1., ТЬКк ίη ΟΝδ РагакЬгс гпГесйопк, Сигг Тор Мгсго 1тт 2009], [ВоЬгеаи с! а1., Тйегару оГ уссЮг-Ьогпс ргоЮ/оап шГесйопк ш попепбетгс кеЫпдк, Ехрей Кеу. Апй гпГесГ ТЬег., 2011] [Небауа! с! а1., Тагдейпд оГ ТЬКк: а бесабе оГ ргодгекк ш сотЬайпд ЬЬссОоик бЬенкс, геугете, Бапсе! 1пГесйоик бйсакс 2011]. Несмотря на прогресс, достигнутый в лечении и ликвидации малярии, уровень смертности, связанный с тяжелой формой малярии, включая СМ, остается неприемлемо высоким. Поэтому стратегии, направленные исключительно на истребление паразита в хозяине, не являются достаточными, чтобы предотвратить неврологические осложнения и смертность во всех случаях СМ. Разработка новых инновационных терапевтических стратегий активного воздействия на эффективное уменьшение связанных с СМ смертности и заболеваемости, которые обусловлены, в частности, иммунопатологией, опосредованной хозяином, остается поэтому срочной медицинской потребностью. [Нгддгпк с! а1., ЛттипораШодепекгк оГ ГаЮрагит та1апа: гтрйсайопк Гог абцтсОус 1Ьегару ш !Ьс тападетеп! оГ ксусге апб сегеЬга1 та1апа, Ехрей Кеу. Апй 1пГес!. ТЬег. 2011].
Недавно было получено еще одно свидетельство того, что ТЬК9 играет ключевую роль в распознавании и реакции на паразитов, включая, но этим не ограничиваясь, плазмодии, лейшмании, трипаносомы и токсоплазмозы |Со\\'ба с! а1., ШЛеокоте гк 1Ье ТЬЮ-кресШс 1ттипокйти1а1огу сотропеп! оГ р1актобшт ГаЮрагит !Ьа! асОуа!ск ИСк, РЬоБ ΟΝΕ, Ьте 2011], [Регхо1о-Капде1 с! а1., Сапб|ба!е депе апа1укгк оГ оси1аг !охор1акток1к ш Вга/Π: еугбепсе Гог а го1е Гог ТЬК9, Мет 1пк! Ок\ха1бо Сгй/ 2009], [Ре11едйпг с! а1., ТЬе го1е оГ ТЬКк апб аборйуе гттипйу ш !Ье беуе1ортеп! оГ рго!ссПус ог ра!1ю1одюа1 ттшпе гекропке !пддегеб Ьу Не Тгурапокота сги/ί рго!о/оап, РШиге МютоЬю1 2011], и что вмешательство в активацию ТЬК, включая ТЬК9, представляет собой перспективную стратегию по предотвращению нежелательных воспалительных реакций при тяжелой церебральной форме малярии [Ртапкйп с! а1., ТЬегареийса1 !агде!гпд оГ пис1егс асгб-кепкгпд ТЬКк ргеуеп!к ехрептеп!а1 сегеЬга1 та1апа, РNАδ 2011].
Малярия представляет собой инфекционное заболевание, вызываемое четырьмя простейшими паразитами: Р1актобшт ГаЮрагит - возбудителем тропической малярии; Р1актобшт νίνη.χ - возбудителем трехдневной малярии; Р1актобгит оуа1е - возбудителем овале-малярии и Р1актобшт та1апае - возбудителем четырехдневной малярии. Эти четыре паразита обычно переносятся через укус инфицированной самки малярийного комара рода АпорЬе1ек. Малярия является проблемой во многих частях света, и в течение последних нескольких десятилетий заболеваемость малярией неуклонно возрастает. По оценкам, от малярии ежегодно умирают 1-3 млн человек, в основном дети в возрасте до 5 лет. Это увеличение смертности от малярии обусловлено, в частности, тем, что Р1актобгит Га1сграгит, самый смертоносный малярийный паразит, приобрел устойчивость к почти всем имеющимся противомалярийным препаратам за исключением производных артемизинина.
Лейшманиоз вызывается одним или несколькими из 20 видов простейших паразитов, которые относятся к роду Еегкйтапга, и передается через укусы самок песчаных мух. Лейшманиоз является эндемическим заболеванием в примерно 88 странах, включая многие тропические и субтропические страны. Существуют четыре основные формы лейшманиоза. Висцеральный лейшманиоз, также называемый калаазар, является наиболее тяжелой формой и вызывается паразитом БсЫппата бопоуаш. Пациенты, у которых развивается висцеральный лейшманиоз, могут умереть в течение нескольких месяцев, если они не получают лечения. Двумя основными лекарственными средствами для лечения висцерального лейшманиоза являются производные пятивалентной сурьмы: стибоглюконат натрия (Реп!ок!ат®) и меглумина антимонат (С1исапйт®). Стибоглюконат натрия использовался примерно последние 70 лет, и резистентность к этому препарату представляет собой растущую проблему. Кроме того, лечение является относительно длинным и болезненным и может вызывать нежелательные побочные эффекты.
Человеческий африканский трипаносомоз, также известный как сонная болезнь, является трансмиссивной паразитарной болезнью. Паразитами являются простейшие, относящиеся к роду Тгурапокота. Они передаются людям при укусах мух цеце (род С1оккша), которые сами инфицируются от людей или животных, являющихся хозяевами этих патогенных паразитов человека.
Болезнь Шагаса (называемая также американский трипаносомоз) представляет собой еще одно паразитарное заболевание человека, которое является эндемическим среди бедных слоев населения на американском континенте. Заболевание вызвано простейшим паразитом Тгурапокота сги/ί, который передается людям кровососущими насекомыми. Заболевание человека протекает в две стадии: острая стадия, которая начинается вскоре после инфицирования, и хроническая стадия, которая может развиваться в
- 2 025322 течение многих лет. Хроническое инфицирование приводит к различным неврологическим расстройствам, включая деменцию, повреждение сердечной мышцы и иногда расширение пищеварительного тракта, а также снижение веса. Нелеченое хроническое заболевание нередко приводит к смерти. Препаратами, имеющимися в настоящее время для лечения болезни Шагаса, являются нифуртимокс и бензнидазол. Тем не менее, проблемы с этими проводящимися методами лечения заключаются в наличии разнообразных побочных эффектах, необходимости продолжительного лечения и потребности медицинского наблюдения в процессе лечения. Кроме того, лечение является действительно эффективным только тогда, когда осуществляется во время острой стадии заболевания. Уже встречаются случаи резистентности к этим двум передовым лекарственным средствам. В качестве второй линии препаратов было предложено противогрибковое средство амфотерицин В, но этот препарат является дорогостоящим и относительно токсичным.
Токсоплазмоз представляет собой эндемическое заболевание в большинстве стран мира, которым может заразиться большая часть взрослого населения. Однако его распространенность отличается в разных странах. Согласно оценкам, инфицировано по меньшей мере 10% взрослого населения в северных умеренных странах и более половины взрослых в средиземноморских и тропических странах. Возбудитель токсоплазмоза Тохор1а§та допйи является убиквитарным облигатным внутриклеточным паразитом и считается наиболее распространенной причиной инфекционного ретинита у людей, который зависит от множества факторов, включая климат, соблюдение гигиены и пищевые привычки. Течение болезни у иммунокомпетентных взрослых обычно протекает бессимптомно и самоограничивается. Как только произошло инфицирование, паразит образует латентные кисты в сетчатке и в других органах тела, которые могут активизироваться через годы после первичного инфицирования, вызывая острый ретинохороидит и образование новых ретинохороидальных поражений. [Лтеуа1о с1 а1., Оси1аг Тохор1а8то818 ίη 1Пс 6сус1оршд теотЦ, 1п1егпа1. ОрЫЪа1. СНп 2010].
Нейроцистицеркоз является наиболее распространенным паразитарным заболеванием ЦНС (~2,5 млн случаев по всему миру), вызванным личинками Таеша 8о1шт. Заболевание имеет длительную бессимптомную фазу у людей, характеризующуюся отсутствием определяемой воспалительной реакции в окружающих паразита тканях. Общий иммунный ответ в течение бессимптомной фазы представляет собой фенотип Т12. Тем не менее, уничтожение личинок терапевтической обработкой или обычное умирание паразита вызывают сильную воспалительную реакцию, часто включающую хроническую гранулематозную реакцию и проявление типичных симптомов заболевания. Иммунный ответ в ЦНС у симптоматических пациентов состоит из открытого фенотипа ТЫ или смешанного ответа Т11, Т12 и Т13, в зависимости от отсутствия или наличия гранулем. Сверхвоспалительная реакция, преобладающая во время симптоматической фазы в ЦНС, ответственна за тяжелую невропатологию и смертность, связанные с нейроцистицеркозом. [М18Ьта е1 а1., ТЬК.8 ίη СИЗ РагамОс шГесОощ. Сигг Тор Мюто 1тт 2009].
Существует потребность в новых ингибиторах Р13К, которые являлись бы хорошими кандидатами лекарственных средств. В частности, соединения по изобретению должны эффективно присоединяться к Р13К, при этом проявлять слабое сродство к другим рецепторам и проявлять функциональную активность в качестве ингибиторов. Они должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. При нацеливании на рецепторы центральной нервной системы они должны свободно пересекать гематоэнцефалический барьер и, когда они избирательно нацелены на рецепторы периферической нервной системы, то не должны пересекать гематоэнцефалический барьер. Они должны быть нетоксичными и проявлять незначительные побочные эффекты. Кроме того, идеальный кандидат лекартвенного средства должен существовать в физической форме, которая является стабильной, не гигроскопичной и легко вводимой в состав лекарственного препарата.
Соединения по изобретению проявляют некоторый уровень селективности в отношении различных паралогов Р13К α, β, γ и δ. В частности, проявляют некоторый уровень селективности для изоформы ΡΙ3Κδ.
Соединения по настоящему изобретению, следовательно, являются потенциально полезными при лечении широкого спектра расстройств, в частности расстройств, которые включают, но этим не ограничиваются, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания или инфекции, связанные с иммунопатологиями, заболевания дыхательных путей, такие как астма и СОРЭ, отторжение трансплантата, злокачественные новообразования, например, кроветворного происхождения, или солидные опухоли.
Изобретение также относится к лечению, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными соединениями, включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, при которых одна или несколько функций В-клеток, таких как продукция антител, презентация антигенов, продукция цитокинов или лимфоидной органогенез, являются аномальными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, обыкновенную пузырчатку и связанные с ней заболевания, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, миастению гравис, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, ΛΝί'Ά- 3 025322 ассоциированные васкулиты, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную хроническую крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (опосредованное антителами отторжение трансплантата), опосредованое В-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, включая, но этим не ограничиваясь, множественную миелому; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; лимфому неХоджкина; лимфомы; первичную полицитемию; эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией; и болезнь Вальденстрема, а также заболевания или инфекции, связанные с иммунопатологией.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к дигидробензооксазин и дигидропиридооксазин соединениям формулы (I) и/или к их фармацевтически приемлемый солям и/или сольватам
где Υ выбран из О или ΝΗ;
V выбран из СК5 или Ν;
А выбран из СН2 или О; и выбран из N или СН;
О выбран из N или СК6; где и и О оба не являются Ν;
К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, или
-Х-К4, где X выбран из С(О), δ(Ο)2 или СН2, и
К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, циано-С1-С8-алкила, Ν,Ν-ди-О-С/талкиламино-О-О-алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, С3С12-циклоалкилокси, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-С1-С8алкил, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, Ν-Ο-Ο-алкиламино или Ν,Ν-ди-О-О-алкиламино, где С1-С8-алкил в Ν-Ο-Ο-алкиламино и в Ν,Ν-ди-О-О-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1 -С4-алкокси,
С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или С1-С4-алкокси;
гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, О-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, О-С8-алкокси, С1-С8алкокси-О-С8-алкила, амино, Ν-Ο-Ο-алкиламино, Ν,Ν-ди-О-О-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или δ, или пиразоло[1,5а]пиримидин или имидазо [2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-Ο-Ο-алкиламино, Ν,Ν-ди-О-Оалкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
К6 выбран из водорода, галогена, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилсульфонила, С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1С4-алкила, амино, Ν-Ο-Ο-алкиламино, Ν,Ν-ди-О-О-алкиламино;
К7 выбран из водорода, галогена, циано, нитро, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси,
- 4 025322
Ы(К8)2-сульфонила, С^Сд-алкилсульфонила, С^Сд-алкилсульфониламино, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ы-С1-С8-алкиламино или Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино;
или К6 и К7 вместе представляют собой СН=СН-СН=СН,
К8 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, или два К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8, которые являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4-алкила;
К5 независимо выбран из Н, Ό, Р или С1-С2-алкила;
К30 независимо выбран из Н, Ό или Р.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены данные порошковой рентгеновской дифрактограммы продукта по примеру Р1, кристаллическая безводная форма.
На фиг. 2 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии продукта по примеру Р1, кристаллическая безводная форма.
Подробное описание изобретения
Если специально не указано другого, термин соединения по настоящему изобретению относится к соединениям формулы (I) и ее подформул, солям соединений, гидратам или сольватам соединений и/или солей, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно-меченным соединениям (включая замещенные дейтерием). Соединения по настоящему изобретению, кроме того, включают полиморфы соединений формулы (I) (или ее подформул) и их солей. Когда указываются соединения формулы (I), это означает, что включены также таутомеры и Ν-оксиды соединений формулы (I).
Изобретение может быть в более полной мере оценено со ссылкой на следующее описание, включая следующий словарь терминов и итоговые примеры. Как используется в настоящем документе, термины включающий, содержащий и имеющий используются здесь в их открытом, не ограничивающем смысле.
Таутомеры, такие как таутомеры кето- и енольной форм, лактам- и лактим-форм, амидной формы и имидной формы кислоты или енаминовой формы и иминовой формы, могут быть представлены, например, по группе К1 соединений формулы (I). Содержащие азот гетероциклильные и гетероарильные остатки могут образовывать Ν-оксиды.
Когда используется множественное число для обозначений соединений, солей и т. п., это подразумевает также и единственное число для обозначения соединения, соли или т. п.
Общие термины, используемые выше, здесь и далее, предпочтительно имеют в контексте их описания следующие значения, если не указано иного.
Как используется в настоящем документе, термин алкил относится к полностью насыщенной разветвленной, включая единственное или множество разветвлений, или неразветвленной углеводородной группе, содержащей вплоть до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, алкил относится к углеводородным группам, содержащим от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Показательные примеры алкила включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, ноктил, н-нонил, н-децил и т.п. Обычно алкильные группы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атома углерода.
Как используется в настоящем документе, термин галогеналкил относится к алкилу, описанному в данном документе, который замещен одной или несколькими группами галогена, описанными в данном документе. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкиле два или более одинаковых атомов галогена или комбинации различных галогеновых групп. Обычно полигалогеналкил содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых группы. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Как используется в настоящем документе, термин гетероциклил или гетероциклический относится к от 3- до 7-членному моноциклическому или от 7- до 10-членному насыщенному или частично насыщенному кольцу или к кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, где Ν и 8, кроме того, необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца.
В контексте К4 примеры гетероциклов включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, тиетанил, ацетитинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5- 5 025322 дигидрофуранил, 2,3-дигидротиофенил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, оксатианил, диоксанил, пиперазинил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил, дигидротиопиранил, азепанил, тиепанил и оксепанил.
В контексте К8 примеры гетероциклов включают пирролинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил и азепанил.
Как используется в настоящем документе, термин гетероарил или гетероарильный относится к 4-, 5-, 6- или 7-членному моноциклическому, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному бициклическому или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членному трициклическому ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, несущим максимально возможное количество сопряженных двойных связей в кольце(ах), которые имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, где N и 8, кроме того, необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода. Гетероарил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероарила включают фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил.
Как используется в настоящем документе, термин циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной группе, состоящей из 3-12 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 10 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры бициклических углеводородных групп включают октагидроинденил, декагидронафтил. Примеры трициклических углеводородных групп включают бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3,1,1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3,1,1] гептил, бицикло[2,2,2]октил. Примеры тетрациклической углеводородной группы включают адамантил.
Как используется в настоящем документе, термин окси относится к -О-присоединенной группе.
Как используется в настоящем документе, термин карбокси или карбоксил представляет собой -СООН.
Как используется в настоящем документе, все заместители описаны таким образом, чтобы показать порядок расположения функциональной(ых) группы(групп), из которых они состоят. Функциональные группы описаны в данном документе выше.
В данном документе описаны различные перечисленные варианты изобретения. Следует иметь в виду, что признаки, приведенные конкретно в каждом из вариантов изобретения, могут быть объединены с другими конкретными признаками, чтобы обеспечить дополнительные варианты по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (I')
где К1, К5, К7, К30, Υ, V, V. и и С имеют значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1а)
где К1, К5, К7, К30, Υ, V, и и С имеют значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы 0а')
- 6 025322
где К1, Ε5, Ε7, Ε30, Υ, V, и и О имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1Ь) и/или его
где К1, К5, К7, К30, V, А, и и О имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1Ь') и/или его
где К1, К5, К7, К30, V, А, и и О имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1с) и/или его
где К1, К5, К7, и и О имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы Цс') и/или его
где К1, К5, К7, и и О имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (Ш) и/или его
- 7 025322
где К1, К5, К7, и и Ц имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (И1)
где К1, К5, К7, и и Ц имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1е) в’
где К1, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1е')
где К1, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (ΪΓ) к6
где К1, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (ТТ) и/или его
- 8 025322 κβ
где К1, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1§)
где X, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (1§')
где X, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (ΪΗ)
где X, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (ΪΗ')
- 9 025322 где X, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (Ιί)
где К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (Ιί1)
где К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (Щ)
где К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, выбранному из соединений формулы (I)')
где К4, К5, К6 и К7 имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формул (I), (I'), (Ш), (Ш'), (ТЬ), <ТЬ’) Це), Це'), (Μ), (М'), Це), Це'), (И), (Η1), (Σ§), Дё'), (Ш), (Ш'), (В), (В'), (Д) или (I)') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, Ν,Ν-ди-Ц-С/талкиламино-Ц-С^алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в Ν-Ц-С^алкиламино и в Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1 -С4-алкокси,
- 10 025322
С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1 -С4-алкокси;
гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 3, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкоксиС1-С8-алкила, амино, Ν-Ц-С^алкиламино, Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где N и/или 3 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или 3, или пиразоло[1,5a] пиримидин или имидазо [2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-Ц-С^алкиламино, Ν,Ν-ди-Ц-С^ алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или 3 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (I'), Ца), (Га'), (ГЬ), (ТЬ·) (Тс), (Тс’), (И), (Та’), (Те), (Те’), (И), (ТГ*), (Тд), (Тд’), (ТЬ), (ТЬ’), (П), (П’), (Щ) или (I)') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, Ν,Ν-ди-Ц-С/талкиламино-Ц-С^алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в Ν-Ц-С^алкиламино и в Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, диоксанила или дигидропиранила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, выбранными из оксо, С1С8-алкила или С1-С8-алкилкарбонила; где'гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или 3 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил выбран из имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиразоло[1,5-а]пиримидина или имидазо[2,1b] тиазола, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-С8-алкила, гидроксила или амино; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или 3 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (Т), (Т'), (Та), (Та'), (ТЬ), (ТЬ'), (Тс), (Тс’), (Та), (Та’), (Те), (Те'), (И), (ТГ1), (Тд), (Тд'), (ТЬ), (ТЬ'), (П), (И’), (Д) или (Щ') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К6 выбран из галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилсульфонила или галоген-С1-С4-алкокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (Т), (Т'), (Та), (Та'), (ТЬ), (ТЬ') (Тс), (Тс'), (Та), (Та'), (Те), (Те'), (ТГ), (ТГ’), (Тд), (Тд'), (ТЬ), (ТЬ'), (П), (П’), (Д) или (Щ') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К7 выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила или С1-С4-алкокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (Т), (Т'), (Та), (Та'), (ТЬ), (ТЬ') (Тс), (Тс'), (Та), (Та'), (Те), (Те'), (ТГ), (ТГ1), (Тд), (Тд'), (ТЬ), (ТЬ'), (П), (П’), (Ц) или (Щ') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, Ν,Ν-ди-Ц-С/талкиламино-Ц-С^алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в Ν-Ц-С^алкиламино и в Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 3, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, гало- 11 025322 гена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ы-С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где N и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или δ, или пиразоло[1,5а]пиримидин или имидазо[2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-С^С^алкиламино, Ν,Ν-ди-С^С^ алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
К6 выбран из галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилсульфонила или галоген-С1-С4-алкокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (I'), (1а), (1а'), (1Ь), (ТЬ’) (Тс), (Тс’), (Μ), (М'), (1е), (1е'), (И), (ТТ), (1д), (1д'), (Ш), (Ш'), (й), (й'), (Ц) или (I)') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, Ν,Ν-ди-С^С/талкиламино-С^С^алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в Ν-С^С^алкиламино и в Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
где гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-С^С^алкиламино, Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или δ, или пиразоло[1,5а]пиримидин или имидазо[2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-С^С^алкиламино, Ν,Ν-ди-С^С^ алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
К7 выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила или С1-С4-алкокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (I'), (1а), (1а'), (1Ь), (Ь'), Цс), (Тс’), (И), (М'), Це), (Те’), (И), (И1), (Iд), (^), (Ш), (Ш'), (й), (й'), (Ц) или (Щ') и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, где
К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, Ν,Ν-ди-С^С/талкиламино-С^С^алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в Ν-С^С^алкиламино и в Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси, где С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкоксиС1-С8-алкила, амино, Ν-С^С^алкиламино, Ν,Ν-ди-С^С^алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где Ν и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, где гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноцикличе- 12 025322 скую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или δ, или пиразоло[1,5-а] пиримидин или имидазо[2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, Ν-Ц-С^алкиламино, Ν,Ν-диС1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где N и/или δ гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
К6 выбран из галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилсульфонила или галоген-С1-С4-алкокси,
К7 выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила или С1-С4-алкокси.
В другом варианте осуществления изобретения отдельные соединения в соответствии с изобретением представлены в разделе примеры далее.
Как используется в настоящем документе, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости на своего зеркального партнера, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые являются наложимыми на своего зеркального партнера. Таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используется для обозначения рацемической смеси, где это возможно. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется, когда соединение представляет собой чистый энантиомер, тогда стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть либо К, либо δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они поворачивают плоскость поляризованного света при длине волны Ό-линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (К)- или (δ)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и способов соединения могут быть представлены в виде отдельных возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием общеизвестных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что также включены все таутомерные формы.
Как используется в настоящем документе, термины соль или соли относятся к кислотноаддитивным солям или основно-аддитивным солям соединений по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по изобретению и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотой и/или основанием благодаря наличию амино и/или карбоксильной групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, сН1ог1НеорНу11опа1е. цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водород фосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фософрную кислоту и т. п.
Органические кислоты, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, пировиноградную кислоту, лимонную кислоту,
- 13 025322 бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов из колонок Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли получают с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью основной или кислотной группы общеизвестными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или т.п.) или путем взаимодействия свободных основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством походящих кислот. Такие реакции обычно проводят или в воде, или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Обычно желательным является применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, как удобнее. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в обзоре КетшдЮп'к РЬагтасеиИса1 8с1еисе8, 201Н еб., Маск РиЪЬкЫпд Сотрапу, ЕакЮп, Ра., (1985); и в руководстве НапбЬоок οί РЬагтасеиИса1 8а118: РгорегЪек, 8е1есйоп, апб Ике Ъу 81аЬ1 апб АегтиШ (Абеу-УСН, Ае1пЬе1т, Оегтапу, 2002).
Любая формула, представленная в данном документе, предназначена для представления немеченых форм, а также меченных изотопами форм соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, представленные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, Р Р, 32Р, 35δ, 36С1, 125Ι соответственно. Изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, описанные в данном документе, например, такие, в которых имеются радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или такие, в которых имеются нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопномеченные соединения могут быть использованы в исследованиях метаболизма (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н), методах визуализации или обнаружения, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или при радиационном лечении пациентов. В частности, 18Р или меченое соединение может быть особенно желательно при исследованиях РЕТ или 8РЕСТ. Изотопно-меченные соединения формулы (I), в основном, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах и способах получения, с помощью соответствующего изотопно-меченного реагента вместо ранее используемого немеченого реагента.
Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, в частности на дейтерий (т.е. 2Н или Ό), может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличение времени полужизни ш νί\Ό или снижение требуемой дозировки или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы (Ι). Концентрация такого тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения, как используется в данном документе, означает отношение между содержанием изотопа и природным содержанием конкретного изотопа. Если в качестве заместителя в соединении по данному изобретению указан дейтерий, например соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5%-ное включение дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97%-ное включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99%-ное включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5%-ное включение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, где растворитель при кристаллизации может быть изотопно замещенным, например Ό2Ο, б6-ацетон, ДМСО-б6.
Соединения по изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способными к образованию сокристаллов с соответствующими образователями кристаллов. Указанные сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (Ι) известными способами образования сокристаллов. Такие спо- 14 025322 собы включают растирание, нагрев, совместную сублимацию, совместное плавление или связывание в растворе соединения формулы (I) с образователем кристаллов в условиях кристаллизации и выделение полученных таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают такие, которые описаны в \νϋ 2004/078163. Поэтому изобретение дополнительно охватывает сокристаллы, содержащие соединение формулы (I).
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, разрыхляющие агенты, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их сочетания, как должно быть известно специалистам в данной области техники (см., например, РепипдГОп РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 18ΐΠ Εά. Маек Ρτίηΐίη§ Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). Рассматривается их применение в терапевтических или фармацевтических композициях, за исключением случаев, когда какой-то обычной носитель несовместим с активным ингредиентом.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или улучшение симптомов, облегчение симптомов, замедление или отсрочку начала прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту является эффективным для (1) по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, или расстройства, или заболевания, (ί) опосредованого ΡΙ3Κ, или (ίί) связанного с активностью ΡΙ3Κ, или (ίίί) характеризуемого активностью (нормальной или аномальной) ΡΙ3Κ, или (2) понижения или ингибирования активности ΡΙ3Κ, или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии ΡΙ3Κ. В другом неограничивающем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или в ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду, является эффективным, по меньшей мере, для частичного понижения или ингибирования активности ΡΙ3Κ; или, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования экспрессии ΡΙ3Κ. Значение термина терапевтически эффективное количество, как показано в приведенном выше варианте осуществления для ΡΙ3Κ, также применимо в том же смысле к любым другим соответствующим белкам/пептидам/ферментам.
Как используется в настоящем документе, термин субъект относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, люди, мужчины или женщины), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, рыбы, птицы и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат. В других вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.
Как используется в настоящем документе, термин ингибируют, ингибирование или ингибирующий относится к уменьшению или ингибированию данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительное уменьшение базовой активности или биологической активности процесса.
Как используется в настоящем документе, термин лечить, терапия или лечение любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте, к улучшению процесса заболевания или расстройства (т.е. замедление, или остановка, или ослабление развития заболевания по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте лечить, терапия или лечение относятся к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть не различимы пациентом. В еще одном варианте лечить, терапия или лечение относятся к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и то, и другое. В еще одном варианте лечить, терапия или лечение относятся к предотвращению или задержке начала, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в настоящем документе, субъект нуждается в лечении, если такому субъекту пойдет на пользу такое лечение в биологическом смысле, медицинском смысле или по качеству жизни.
Все способы, описанные в данной заявке, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иного или нет явного противоречия контексту. Использование любых и всех примеров, или указание в качестве примеров (например, путем такой как), приведенные в данном документе, предназначено только для лучшего раскрытия изобретения и не накладывает ограничений на объем изобретения каким-либо образом.
Любой асимметрический атом (например, атом углерода или т.п.) соединения(ий) по настоящему изобретению может быть представлен рацемически или энантиомерно обогащенным, например имеющим (К)-, (§)- или (К,§)-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 60%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 70%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере
- 15 025322
80%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 90%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 95%-ный энантиомерный избыток или по меньшей мере 99%-ный энантиомерный избыток в (К)- или (5)конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными двойными связями, если возможно, могут быть представлены в цис-(2)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис- или транс-)-изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физикохимический различий в их строении, на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, путем хроматографии и/или путем фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделение оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом, для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы может быть использована основная группа, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например пировиноградной кислотой, дибензоилпировиноградной кислотой, диацетилпировиноградной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилпировиноградной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в виде их гидратов или могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или по строению образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); таким образом, предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя, обычно используемые в фармацевтических методах, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, по своей природе могут быть представлены в виде полиморфов.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, представленными далее.
- 16 025322
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (способ А), включающему стадии а, Ь, с, 6.
Соединение формулы (I) получают, осуществляя стадию удаления защитной группы РС1 в соединении формулы (Р), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как группа Вос, а другие заместители имеют значения, определенные выше
с последующей стадией 6 реакции конденсации с К1-Ас!1, стадия с1: когда К1 представляет собой -С(О)-К4 или -§(О)2-К4, где К4 имеет значения, указанные выше, и Ас!1 представляет собой активированную группу или гидроксигруппу: реакция конденсации является реакцией образования амида, мочевины, сложного эфира карбаминовой кислоты или сульфонамида. Известно множество способов получения амидов, мочевины, сложных эфиров карбаминовой кислоты или сульфонамидов. Стадия реакции конденсации может быть осуществлена с Ас!1, представляющим собой активированную группу, предпочтительно в одну стадию процесса, или с Ас!1, представляющим собой гидроксигруппу, либо в одну, либо в две стадии процесса. В качестве примеров образования амидных связей см. Мап!а1Ье!б, С.А.С.И аиб Ракщс. V., Апибе Ьопб ГогтаОоп аиб рерйбе соирйпд, Те!гаНебгои 2005, 61(46), рр. 10827-10852, и цитированные ссылки. В качестве примеров синтеза мочевины см. §ат!от1, С.; Мадд1, К. Асусйс апб сусйс итеак, 8с1епсе оГ 8уп!йе515 (2005), 18, 665-758; Са11ои, ИаЬеПе. ип5утше1пса1 игеак 8уп!йе!ю тебюбокщек апб аррПсаОоп ш бгид бекщп, Отдашс Ртерагайопк апб Ргосебигек 1п!етпа!юпа1 (2007), 39(4), 355-383. В качестве примеров синтеза карбаматов см. Абатк, РЫНр; Вагоп, Ргапк А. Ек!ет5 оГ сагЬапис ааб, СНет1са1 Ре\ае\У5 (1965), 65(5), 567-602. Таким образом, примеры, приведенные в данном описании, не должны рассматриваться как исчерпывающие, а лишь как иллюстративные;
стадия с2: когда К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридизинила, 1,2,3триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила и Ас!1 представляет собой галоген, особенно йод или бром: реакция конденсации может быть осуществлена в присутствии основания амина, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин. Реакцию проводят в присутствии органического растворителя или без растворителя в условиях микроволнового нагревания. Альтернативно, реакцию проводят в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, таких как те условия, что описаны выше. Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного газа, такого как азот или аргон.
Соединение формулы (Р) получают, осуществляя стадию Ь конденсации соединения формулы (С), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как Вос, и другие заместители имеют значения, определенные выше
с соединением формулы (Ό), где X' представляет собой галоген, такой как йод или бром, и другие замес-
в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, используя подходящую комбинацию Рб катализатор/лиганд, такую как Рб2(бЬа)3/2-(дициклогексилфосфино)бифенил или Рб2(бЬа)3/2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, Рб2(бЬа)3/Х-РНо5, Рб2(бЬа)3/(тас)-ВШАР, Рб(ОАс)2/(тас)-ВШАР или бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, и подходящее основание, такое как №О!Ви, Ск2СО3 или К3РО4, и органический растворитель, такой как толуол, диоксан или ТГФ. Реакционную смесь переме- 17 025322 шивают при температуре приблизительно 60-140°С, например при температуре от 100 до 110°С и, необязательно, в микроволновом реакторе. Реакцию осуществляют предпочтительно в среде инертного газа, такого как азот или аргон.
Соединение формулы (С) получают, осуществляя стадию конденсации соединения формулы (А), где заместители имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (В), где РС1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как Вое группа, и ЛсР представляет собой активирующую группу или Н, и другие заместители имеют значения, определенные выше
стадия а1: когда Υ представляет собой О, и АсТ представляет собой активирующую группу, такую как мезилат: реакция протекает в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (ΝαΟΗ), К2СО3 или трет-бутоксид калия (трет-ВиОК), в подходящем полярном органическом растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, при подходящей температуре, такой как от комнатной температуры до 100°С;
стадия а2: когда Υ представляет собой О и ЛсТ представляет собой Н: реакция протекает с использованием обычных условий реакции Мицунобу, например, используя РЬ3Р и ΌΕΑΌ в органическом растворителе, таком как ТГФ, в атмосфере инертного газа при повышенной температуре, такой как 70°С;
стадия а3: когда Υ представляет собой ΝΗ и АсР представляет собой Н: используется основание, способствующее реакции фосфониевой конденсации, при помощи которого соединение формулы (А) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, подвергают взаимодействию с фосфониевой солью, такой как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), в присутствии основания, такого как 1,8-диаза-7-бицикло[5,4,0]ундецен (ОВИ), затем добавляют соединение формулы (В). Реакционную смесь перемешивают при температуре от 20 до 100°С.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (способ А-а), включающему стадии а и Ь, как описано выше для способа А, используя соединение формулы (В), где РС1 представляет собой К1.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (способ В), включающему стадии е, Ь, £, а, с и й.
Соединение формулы (I) получают, осуществляя стадии с и й, как описано выше для способа А, исходя из соединения формулы (Е).
Соединение формулы (Е) получают, осуществляя стадию £ путем удаления защитной группы РС2 у соединения формулы (Е), где РС2 представляет собой подходящую защитную группу, такую как силильная защитная группа, и другие заместители имеют значения, определенные выше
в соответствии с реакцией конденсации со стадии а, описанной выше для способа А, с соединением формулы (В).
Соединение формулы (Е) получают, осуществляя стадию е введения защиты в соединение формулы (А) с помощью подходящей защитной группы РС2, с последующим образованием соединения формулы (Е), где РС2 представляет собой подходящую защитную группу, такую как силильная защитная группа, и далее осуществляя реакцию конденсации стадии Ь, как описано выше для способа А, с соединением формулы (Ό).
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения
- 18 025322 формулы (I) (способ В-а), включающему стадии е, Ь и Г, как описано выше для способа В, с использованием соединения формулы (В), где РО1 представляет собой К1.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (способ С), используя соединение формулы (А'), где X представляет собой галоген, и другие заместители имеют значения, определенные выше
включающему стадии Ь, с и ά, как описано выше для способа В, с использованием соединения формулы (В) и модифицированной стадии а4.
стадия а4: когда Υ представляет собой ΝΗ и Ас!2 представляет собой Н: реакция протекает в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или подходящее основание амина, такое как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при повышенной температуре, такой как от 100 до 140°С. Альтернативно, реакцию проводят в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, таких как условия, описанные выше. Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного газа, такого как азот или аргон.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (способ С-а), включающему стадии Ь, а4, с и ά, как описано выше для способа В1, с использованием соединения формулы (В), где РО1 представляет собой К1.
Термин активирующая группа, как используется в данном документе, относится к группе, которая может активировать производное карбоновой кислоты, угольной кислоты или карбаминовой кислоты для связывания с аминогруппой с образованием амидной группы, уреидной группы или сложноэфирной группы карбаминовой кислоты, соответственно, (Ас!1) или группы, которая может актвировать гидроксигруппу для связывания с другой гидроксигруппой с образованием простого эфира (Ас!2).
Группы, которые могут активировать производное карбоновой кислоты, угольной кислоты или карбаминовой кислоты для связывания с амногруппой с образованием амида, уреида или сложного эфира карбаминовой ксилоты, представляют собой хлориды или группы, полученные путем взаимодействия производного кислоты с активирующим агентом. Подходящие активирующие агенты известны специалистам в данной области, примерами таких активирующих реагентов являются производные карбодиимида, производные пентафторфенилового эфира, производные триазола, производные имидазола.
Группы, которые могут активировать гидроксигруппу для связывания с соседней гидроксигруппой с образованием простого эфира, известны специалистам в данной области, примерами таких активирующих групп являются мезилаты и тозилаты.
Термин защитная группа, как используется в данном документе, относится к группе, которая защищает функциональную группу, имеющуюся в исходных продуктах, а ее участие в реакции не предполагается. В дополнительных стадиях процесса, осуществляемых по желанию, функциональные группы исходных соединений, которые не должны примать участия в реакции, могут быть представлены в незащищенном виде или могут быть защищены, например, одной или несколькими защитными группами. Защитные группы затем полностью или частично удаляются в соответствии с одним из известных способов. Защитные группы и способы, с помощью которых их вводят и удаляют, описаны, например, в обзоре Рго!ес!1уе Огоирк ίη Огдапю СЬет1к!гу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп, Ие\у Υо^к 1973, и в рудоводстве Ме!Бобеп бег огдашксБеп СБет1е, НонЬеп-ХУеук 4!ΐ еббюп, Уо1. 15/1, Оеогд-ТЫете-Уег1ад, 8!и!!даг!, 1974, и в обзоре ТБеобога ^. Огеепе, Рго!есбуе Огоирк ш Огдатс 8уп!Бе818, 1оЬп \УПеу & Зопк, Ие\у Υо^к 1981. Характерным свойством защитной группы является то, что она может быть легко удалена, т.е. без протекания нежелательных побочных реакций, например путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, в физиологических условиях.
Изобретение далее включает любой вариант представленных способов, в котором промежуточный продукт, который может образоваться на какой-либо стадии, используется в качестве исходного продукта, и осуществляют остальные стадии, либо в котором исходные продукты образуются ш κίίυ в условиях реакции, либо в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых продуктов.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы одни в другие в соответствии со способами, обычно известными специалистам в данной области.
Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены стандартными способами, например, используя хроматографические методы, методы перераспределения, (пере)кристаллизацию и т. п.
Следующее применимо обычно ко всем способам, упомянутым в данном документе выше, здесь и далее.
- 19 025322
Все вышеупомянутые стадии процесса могут осуществляться в условиях реакций, которые известны специалистам в данной области техники, включая те, которые указаны особо, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к используемым реагентам и растворяют их в отсутствие или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализации, например, ионобменных смол, таких как катионообменные смолы, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в интервале температур от примерно -100 до примерно 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под подходящим давлением и/или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на желаемые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в данном документе выше.
Растворители, из которых могут быть выбраны такие растворители, которые являются подходящими для проведения какой-либо конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низший алканоат, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или ^метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси указанных растворителей, например водные растворы, если не указано иного в описании процесса. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при обработке, например, путем хроматографии или распределения.
Соединения, включая их соли, также могут быть получены в виде гидратов или кристаллов, например, включающих растворитель, используемый при кристаллизации. Могут быть представлены различные кристаллические формы.
Изобретение относится также к таким вариантам способа, когда соединение, которое может быть получено в качестве промежуточного на любой стадии процесса, используют в качестве исходного продукта и проводят остальные стадии процесса, или когда исходный продукт образуется в условиях реакции или используется в виде производного, например, в защищенном виде или в виде соли, или соединение, получаемое способом в соответстви с изобретением, образуется в условиях процесса и подвергается дальнейшей обработке ίη δίΐιι.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть включена в препарат для конкретного способа введения, такого как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в твёрдой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе со следующими ингредиентами:
a) разбавители, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбитол, целлюлоза и/или глицин;
b) лубриканты, например силикагель, тальк, стеариновая кислота, её магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие вещества, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, тракагант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон; если желательно
б) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Таблетки могут быть покрыты плёнкой или энтеросолюбильной оболочкой в соответствии со способами, известными в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективные количества соединения по изобретению в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции,
- 20 025322 предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически элегантных и с привлекательным вкусом препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются подходящими для производства таблеток. Такими наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и вещества для улучшения распадаемости таблеток, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрытыми или покрыты с использованием известных методов для того, чтобы задерживать распад и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивать пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, может быть использовано вещество для задержки во времени, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твёрдых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твёрдым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например ореховым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно получают из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, усилители растворимости, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или образования покрытий, соответственно, и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального введения включают эффективные количества соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу реципиента. Например, трансдермальные устройства имеют форму бандажа, содержащего подложку, резервуара, содержащего соединение, необязательно, с носителем, необязательно, барьер, контролирующий скорость доставки соединения через кожу реципиента с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для прикрепления устройства к коже.
Подходящие композиции для местного нанесения, например, на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или разбрызгиваемые композиции, например, для доставки с помощью аэрозоля или т. п. Такие системы для местной доставки будут, в частности, подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т. п. Они, таким образом, особенно подходят для применения в композициях для местного применения, включая косметическое, хорошо известных в данной области. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Как используется в данном документе, местное нанесение может также относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Композиции могут быть легко доставлены в виде сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, либо частицами смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, атомайзера или распылителя, с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низкой влажностью и в условиях низкой влажности или небольшого смачивания. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и храниться в таких условиях, чтобы поддерживалась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции могут быть упакованы с использованием материалов, известных для предотвращения воздействия воды таким образом, чтобы они могли быть в составе подходящих наборов препаратов. Примеры подходящей упаковки включают, но этим не ограничиваются, герметично закрывающие пленки, пластмассы, стандартные лекарственные контейнеры (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные ленточные упаковки.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам,
- 21 025322 содержащим один или несколько агентов, позволяющим снизить скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие агенты, которые называют в данном документе как стабилизаторы, включают, но этим не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.д.
Соединения формулы I в свободном виде или в виде солей проявляют различные фармакологические свойства, например модулирующие РНК свойства, например, как представлено в исследованиях ίη νίΐΓΟ и ίη νίνο, описанных в следующих разделах, и, таким образом, показаны для терапии или для применения в качестве исследовательских химических соединений, например, как инструментальные соединения.
Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении состояний, заболеваний или нарушений, включая иммунопатологию, связанную с заболеванием или инфекцией, при которых одна или несколько функций В-клеток, такие как продукция антител, презентация антигенов, продукция цитокинов или лимфоидный органогенез, являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, обыкновенную пузырчатку и связанные заболевания, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, ΑNСΑ-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную хроническую крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (опосредованное антителами отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, включая, но этим не ограничиваясь, множественную миелому; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; лимфому не-Ходжкина; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией; и болезнь Вальденстрема.
Изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, при которых одна или несколько из функций нейтрофилов, такие как высвождение супероксидов, стимулированное экзоцитозом, или хемоаттрактивные миграции, являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, сепсис, пульмональные или респираторные расстройства, таких как астма, воспалительные дерматозы, такие как псориаз, а также иммунопатологию, связанную с заболеванием или инфекцией, и другие.
Изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, при который одна или несколько функций базофилов и тучных клеток, такие как хемоаттрактивная миграция или активированная аллергеном !цЕ опосредованная дегрануляции, являются аномальными или являются нежелательными, включая аллергические заболевания (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), а также другие расстройства, такие как СОРИ, астма или эмфизема.
Изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, при который одна или несколько функций Т-клеток, такие как продукция цитокинов или опосредованная клетками цитотоксичность, являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, острое или хроническое отторжение трансплантатов клеточной ткани или органов или злокачественные заболевания кроветворной системы, а также иммунопатологию, связанную с заболеванием или инфекцией.
Кроме того, изобретение включает способы лечения нейродегенеративных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и агрегации тромбоцитов.
Кроме того, изобретение включает способы лечения кожных заболеваний, таких как хроническая гематопорфирия, полиморфный фотодерматоз, дерматомицет, солнечная крапивница, красный плоский лишай слизистой оболочки полости рта, панникулит, склеродермия, уртикарный васкулит.
Кроме того, изобретение включает способы лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как саркоидоз, анулярная гранулёма.
В других вариантах осуществления изобретения состояние или заболевание (например, РНКопосредованные) выбраны из группы, состоящей из следующих: истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз с миелоидной метаплазией, астма, СОРИ, АКО8, синдром Леффлера, эозинофильная пневмония, паразитарное (в частности, метазоан) заражение (включая тропическую эозинофилию), бронхопульмональный аспергиллез, нодозный полиартериит (включая синдром ЧергаСтраусса), эозинофильная гранулома, связанные с эозинофилами расстройства, затрагивающие дыхательные пути, вызванные реакцией на лекарственные средства, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, очаговая алопеция, эритема, герпетиформный дерматит, склеродермия, витилиго, аллергический ангиит, крапивница, буллезный пемфигоид, красная волчанка, пузырчатка, буллезный эпидермолиз приобретенный, аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, чистая эритроцитарная анемия и идиопатическая тромбоцитопения), системная красная волчанка, полихондрит, склеродермия, грануломатоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический аллергический пневмонит, рассеянный скле- 22 025322 роз, первичный билиарный цирроз, увеит (передний и задний), интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит, гломерулонефрит, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, гипертония, тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия, пульмональная эмболия, тромболитические заболевания, острая артериальная ишемия, периферийные тромботические окклюзии и заболевания коронарной артерии, реперфузионные травмы, ретинопатия, такая как диабетическая ретинопатия или ретинопатия, индуцированная гипербарическим кислородом, и состояния, характеризующиеся повышенным внутриглазным давлением или секрецией глазной водянистой влаги, таких как глаукома.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении, профилактике или облегчении аутоиммунного заболевания и воспалительных заболеваний, в частности воспалительных заболеваний с этиологией, включая аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, включая воспалительные состояния и ревматические заболевания, включая потерю костной массы, воспалительные боли, спондилоартропатии, включая ангилозирующий спондилит, болезнь Рейтера, реактивный артрит, псориатический артрит и энтеропатический артрит, гиперчувствительность (включая как гиперчувствительность дыхательных путей, так и гиперчувствительность кожи) и аллергии. Конкретные аутоиммунные заболевания, при которых могут быть использованы антитела по изобретению, включают аутоиммунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), приобретенную гемофилию А, болезнь холодовых агглютининов, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, системную красную волчанку, воспалительные поражения мышц, полихондрит, склеродому, васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме антинейтрофилов, невропатии, опосредованные 1дМ, опсоклонус-миоклонус синдром, грануломатоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, идиопатическую спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (включая, например, язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженного кишечника), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, первичный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передний, срединный и задний, а также панувеит), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями), опухоли, воспалительные заболевания кожи и роговицы, миозит, ослабление костных имплантатов, метаболические расстройства, такие как атеросклероз, сахарный диабет и дислипидемия.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении состояний или расстройств, выбранных из группы, включающей первичную Вклеточную лимфому кожи, иммунобулезное заболевание, обыкновенную пузырчатку, пузырчатку листовидную, эндемичную форму бразильской пузырчатки (Годо 8е1уадет), паранеопластическую пузырчатку, буллезный пемфигоид, пемфигоид слизистой оболочки, врожденный буллезный эпидермолиз (ЕрШегто1у818 Ви11о8а АсдшкЕа), хроническое заболевание трансплантат против хозяина, дерматомиозит, системную красную волчанку, васкулит, васкулит небольших сосудов, гипокомплементемический уртикарный васкулит, антинейтрофильный цитоплазматический антитело-васкулит, криоглобулинемию, синдром Шницлера, макроглобулинемию Вальденстрема, отек Квинке, витилиго, системную красную волчанку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, рассеянный склероз, болезнь холодовых агглютининов, аутоиммунную гемолитическую анемию, антинейтрофильный цитоплазматический антителоассоциированный васкулит, заболевание трансплантат против хозяина, криоглобулинемию и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Таким образом, в качестве следующего варианта осуществления изобретения настоящее изобретение относится к применению соединений формул (I), (I'), (1а), (1а'), (1Ь), (1Ь') (1с), (1с'), (И), (И'), (1е), (1е'), (1Г), (ЕТ), ^д), Од'), ([Н), (!Н'), (Е), (Е'), (Щ) или (I)') в терапии. В качестве следующего варианта терапия выбрана для лечения заболеваний, на которые может повлиять ингибирование РОК. В другом варианте осуществления изобретения заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, соответствующего следующим: аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и СОРЭ, отторжение трансплантата; заболевания, при которых продукция антител, презентация антигенов, продукция цитокинов или лимфоидной органогенез являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, обыкновенную пузырчатку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АNСАассоциированные васкулиты, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную хроническую крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (опосредованное антителами отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и злока- 23 025322 чественные заболевания кроветворной системы, включая, но этим не ограничиваясь, множественную миелому; лейкемию; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; лимфому не-Ходжкина; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией; и болезнь Вальденстрема; при выборе более предпочтительны следующие: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (1ТР), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (А1НА), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная волчанка (8ЬЕ), рассеянный склероз (М8), миастения (МС), синдром Шегрена (88), АИСА-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, а также иммунопатология, связанная с заболеванием или инфекцией, например тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомоз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз.
Изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, на которое может повлиять ингибирование Р13К, включая введение терапевтически приемлемого количества соединения формул (I), (I'), (1а), (1а'), (1Ь), (1Ь') (1с), (1с'), (М), (И'), (1е), (1е'), (Ιί), (Ιί1), (Ι§), (Ι§'), (ΙΗ), (ΙΗ'), (Ιί), (Ιί'), (I)) или (Ι)'). В другом варианте осуществления изобретения заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, соответствующего следующим: аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и СОРИ, отторжение трансплантата; заболевания, при которых продукция антител, презентация антигенов, продукция цитокинов или лимфоидной органогенез являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, обыкновенную пузырчатку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АИСАассоциированные васкулиты, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную хроническую крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (опосредованное антителами отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, включая, но этим не ограничиваясь, множественную миелому; лейкемию; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; лимфому не-Ходжкина; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией; и болезнь Вальденстрема; при выборе более предпочтительны следующие: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (РТР), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (АША), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная волчанка (8ЬЕ), рассеянный склероз (М8), миастения (МС), синдром Шегрена (88), АИСА-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, а также иммунопатология, связанная с заболеванием или инфекцией, например тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомоз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз.
Таким образом, в качестве следующего варианта осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к применению соединений формул (Ι), (Ι'), (Ια), (Ια'), (Ю), (Ю') О^с), Ос'), (И), (И'), 0е), 0е'), (Ιί), (Ιί1), (Ι§), (Ι§'), (ΙΗ), (ΙΗ'), (Ιί), (Ιί'), (5) или (Ι)') для получения лекарственного средства. В качестве следующего варианта, терапия выбрана для лечения заболеваний, на которые может повлиять ингибирование ΡΙ3Κ. В другом варианте осуществления изобретения заболевание выбрано из вышеупомянутого перечня, соответствующее следующим: аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и СОРИ, отторжение трансплантата; заболевания, при которых продукция антител, презентация антигенов, продукция цитокинов или лимфоидной органогенез являются аномальными или являются нежелательными, включая ревматоидный артрит, обыкновенную пузырчатку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, АИСА-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную хроническую крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, АМК (опосредованное антителами отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, включая, но этим не ограничиваясь, множественную миелому; лейкемию; острый миелобластный лейкоз; хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; лимфому не-Ходжкина; лимфомы; истинную полицитемию; эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией; и болезнь Вальденстрема; при выборе более предпочтительны следующие: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ΙΤΗ), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (АГНА), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная
- 24 025322 волчанка (8ЬЕ), рассеянный склероз (М8), миастения (МС), синдром Шегрена (88), А^Аассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата и злокачественные заболевания кроветворной системы, а также иммунопатология, связанная с заболеванием или инфекцией, например тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомоз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть представлена в виде единичной дозировки примерно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта массой около 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, которые подвергают лечению, или их тяжести. Врач, клиницист или ветеринар могут легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимого для профилактики, лечения или ингибирования протекания расстройства или заболевания.
Свойства вышеуказанных дозировок продемонстрированы в испытаниях ίη νίίΓΟ и ίη νίνο с использованием, преимущественно, млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы ίη νίΐτο в виде растворов, например водных растворов, и ίη νίνο, любым из следующих методов: энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка ίη νίΐτο может варьироваться между примерно 10-3 и 10-9 молярной концентрациями. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может варьироваться в зависимости от пути введения, в интервале примерно 0,1-500 мг/кг или в интервале примерно 1-100 мг/кг.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено либо одновременно, либо предварительно, либо после введения одного или нескольких других терапевтических агентов. Соединение по настоящему изобретению может быть введено отдельно одним и тем же или разными путями введения или вместе в одной и той же фармацевтической композици с другими агентами.
В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический агент, в качестве объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов изобретения лечением является лечение заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента РИК. Продукты, представленные в объединенном препарате, включают композицию, содержащую вместе соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) в отдельных формах, например в виде набора.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы). Необязательно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из который содержит соединение формулы (I). В одном из вариантов осуществления изобретения набор содержит средство для отдельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон, или разделенный пакетик из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковок таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению может быть использован для введения различных дозированных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для оказания помощи в соблюдении режима к набору по изобретению обычно прилагаются указания по введению.
В комбинационных методах лечения по изобретению соединение по изобретению и другой терапевтический агент могут быть изготовлены и/или включены в препарат одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другой терапевтический могут быть объединены вместе в комбинационной терапии: (ί) перед выдачей комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ίί) самим лечащим врачом (или под руководством лечащего врача) незадолго до введения; (ίίί) самими пациентами, например, последовательным введением соединения по изобретению и другого терапевтического агента.
Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) при лечении заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента РИК, где лекарственное средство изготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента РИК, где лекарственное средство вводится вместе с соединением формулы (I).
Изобретение относится также к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболе- 25 025322 вания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где соединение формулы (Ι) получено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где другой терапевтический агент предназначен для введения с соединением формулы (Ι). Изобретение относится также к соединению формулы (Ι) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где соединение формулы (Ι) вводится с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где другой терапевтический агент вводится с соединением формулы (Ι).
Изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι) для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где пациент предварительно (например, за 24 ч) был обработан другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью фермента ΡΙ3Κ, где пациент предварительно (например, за 24 ч) был обработан соединением формулы (Ι).
Соединения формулы Ι могут быть введены в виде отдельного активного ингредиента или в сочетании, например, в качестве вспомогательных веществ, с другими лекарственными средствами, например иммуносупрессантами или иммуномодуляторами, или другими антивоспалительными агентами, например, для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, или воспалительных или аутоимунных расстройств, или с химиотерапевтическим агентом, например антипролиферативным агентом для злокачественных клеток. Например, соединения формулы Ι могут быть использованы в комбинациях со следующими: ингибитор кальцинеурина, например циклоспорин или ΡΚ 506; ингибитор МРМ, например рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин, ССП79, АВТ578, АР23573, ТАРА-93, биолимус-7 или биолимус-9; аскомицин, обладающий иммуно-подавляющим свойством, например АВТ-281, А8М981 и т.д.; кортикостероиды; циклофосфамид; азатиопрен; метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофенольная кислота или соль; иммунодепрессанты микофенолята; 15деоксисперспергуалин или его иммуносупрессантный гомолог, аналог или производное; ингибитор ΡΚ^ например, как описано в νθ 02/38561 или νθ 03/82859, например, соединение по примерам 56 или 70; ингибитор киназы 1ΑΚ3, например Ы-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамид а-циано-(3,4дигидрокси)]-Ы-бензилциннамамид (тирфостин АС 490), продигиозин 25-С (ΡΝυ156804), [4-(4'гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин] (ИБК-Р131), [4-(3'-бром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7диметоксихиназолин] (ИБК-Р154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолин] ИБК-Р97, ΚΚΧ-211, 3-{(3К,4К)-4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}-3-оксопропионитрил, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, например моноцитрата (также называется СР-690,550), или соединение, как описано в νθ 04/052359 или νθ 05/066156; иммуносупрессантные моноклональные антитела, например моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например МНС, СЭ2 СЭ3, СЭ4, СЭ7, СЭ8, СП25, СП28, С1)40, СП45, СП52, СО58, СЭ80, СЭ86 или их лиганды; другие иммуномодулирующие соединения, например рекомбинантная связывающая молекула, имеющая по меньшей мере часть внеклеточного домена СТЬА4 или его мутант, например, по меньшей мере, внеклеточную часть СТЬА4 или его мутант, присоединенную к неСТЬА4 белковой последовательности, например ί’ΤΕ·Λ4Ι§ (например, обозначенный как АТСС 68629) или его мутант, например ЬЕА29У; ингибиторы адгезии, например антагонисты ЬРА-1, антагонисты ЮАМ-1 или -3, антагонисты УСАМ-4 или антагонисты УЪА-4; или антигистамины; или противокашлевый агент, или бронхолитический агент; или блокаторы ангиотензинового рецептора; или антиинфекционный агент.
Когда соединения формулы Ι вводятся в сочетании с другим иммуносупрессивным/иммуномодулирующим, антивоспалительным, химиотерапевтическим или антиинфекционным лекарственным средством, дозировки совместно вводимого иммунодепрессантного, иммуномодулирующего, антивоспалительного, химиотерапевтического или антиинфекционного соединения, будут, конечно, варьироваться в зависимости от вида совместно используемого лекарственного средства, например, будь то стероид или ингибитор кальциневрина, от конкретного используемого лекарственного средства, от состояния, подлежащего лечению, и так далее.
Соединение формулы (Ι) также может быть использовано для удобства в комбинации одно с другим или в комбинации с другими терапевтическими агентами, особенно с другими антипролиферативными агентами. Такие антипролиферативные агенты включают, но этим не ограничиваются, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы Ι; ингибиторы топоизомеразы ΙΙ; активные агенты микротрубочек; алкилирующие агенты; ингибиторы гистоновых деацетилаз; соединения, которые индуцируют дифференцировку клеточных процессов; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; антинеопластические антиметаболиты; соединения платины; соединения нацеливающие/уменьшающие активность протеин- или липид-киназы и, кроме того, антиангиогенные соединения; соединения который нацеливают, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионин аминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы;
- 26 025322 ингибиторы изоформы онкогенного Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; агенты, используемые при лечении гематологических злокачественных заболеваний; соединения, которые нацеливают, уменьшают или ингибируют активность Р11-3; ингибиторы Нкр90; темозоломид (ТЕМО/ЭЛЬ®); и лейковорин.
Термин ингибитор ароматазы, как он используется в настоящем документе, относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогена, т. е. превращение субстратов андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но этим не ограничивается, стероиды, особенно атаместан, эксеместан и форместан; и, в частности, нестероидные соединения, особенно аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой ΑКОМΑδIN. Форместан может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой ΕΕΝΤΑΕΟΝ. Фадрозол может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой АРЕМА. Анастрозол может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой АК1МГОЕХ. Летрозол может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой РЕМАКА или РЕМАК. Аминоглютетимид может быть введен, например, в том виде, как он продается, например, под торговой маркой ОКГМЕТЕН Комбинация по изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения опухолей, рецептор-положительных к гормонам, например опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген, как используется в настоящем документе, относится к соединению, который вызывает антагонизм к действию эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но этим не ограничивается, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Тамоксифен может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой NΟ^VΑ^ЕX. Ралоксифен гидрохлорид может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ЕУНТА. Фульвестрант может быть включен в препарат, как описано в патенте США № 4659516, или он может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой РΑδ^Ο^ЕX. Комбинация по изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, в частности, может быть использована для лечения опухолей, рецептор-положительных к эстрогенам, например опухолей молочной железы.
Термин антиандроген, как используется в настоящем документе, относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогенных гормонов и включает, но этим не ограничивается, бикалутамид (СΑδΟ^ЕX), который может быть в составе препарата, например, как описано в патенте США № 4636505.
Термин агонист гонадорелина, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, абареликс, гозерелин и гозерелин ацетат. Гозерелин описан в патенте США № 4100274 и может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ΖΟ^Α^ЕX. Абареликс может быть включен в состав препарата, например, как описано в патенте США № 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝυ-166148 (соединение А1 в \УО 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой САМРΤΟδΑК. Топотекан может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой НУСАМТШ.
Термин ингибитор топоизомеразы II, как используется в настоящем документе включает, но этим не ограничивается, антрациклин, такой как доксорубицин, включая липосомный препарат, например САЕЬУХ; даунорубицин; эпирубицин; идарубицин; неморубицин; антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон; и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ЕΤΟΡΟΡНΟδ. Тенипозид может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой УМ 26-ВРНТОЕ. Доксорубицин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой Α^КIВ^ΑδΤIN или АЭЫАМУСШ. Эпирубицин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой РАКМОКиВЮК Идарубицин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ΖΑУЕ^Οδ. Митоксантрон может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой NΟУΑNΤКΟN.
Термин активный агент микротрубочек относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки, и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включая, но этим не ограничиваясь, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например винбластин, особенно сульфат винбластина, винкристин, особенно сульфат винкристина, и винорелбин; дискодермолиды; колхицины; и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или их производные. Паклитаксел может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговым названием ТАХОЬ. Доцетаксел может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, на- 27 025322 пример, под торговой маркой ТАХОТЕКЕ. Винбластин сульфат может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой У!ИВЕА8Т!И Κ.Ρ. Винбластин сульфат может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой РАКМЪ 8ΠΝ.
Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патентах в патенте США № 5010099. Также включены производные эпотилона, которые описаны в в АО 98/10121, патенте США № 6194181, АО 98/25929, АО 98/08849, АО 99/43653, АО 98/22461 и АО 00/31247. Наиболее предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующий агент, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (ВСNυ или СНабе1)). Циклофосфамид может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговым названием СУСЬО8ТШ, а ифосфамид - под торговым маркой НОЬОХАИ.
Термин ингибиторы гистондеацетилазы или ингибиторы НЭАС относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые проявляют антипролиферативную активность. Такие соединения включают соединения, описанные в АО 02/22577, особенно И-гидрокси-3-[4-[[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, И-гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения, кроме того, включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (8АНА).
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но этим не ограничивается, 5-фторурацил или 5-РИ; капецитабин; гемцитабин; агенты, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин; метотрексат и эдатрексат; и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пемретрексед. Капецитабин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ХЕЬООА. Гемцитабин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой СЕМ2АК. Также включено моноклональное антитело трастузумаб, которое может быть введено, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой НЕКСЕΡТIN.
Термин соединение платины, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой САКВОΡ^АТ. Оксалиплатин может быть введен, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ЕЕОХАТШ.
Термин соединения, связывающиеся с протеин- или липидкиназой/снижающие их активность; или связывающиеся с протеин- или липидфосфатазой/снижающие их активность или другие антиангиогенные соединения, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например
a) соединения, связывающиеся с рецептором тромбоцитарного фактора роста (ТОСЕК), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с КОСЕК, снижают или ингибируют его активность, особенно соединения, которые ингибируют рецептор КОСЕ, например производное И-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, 8Ш01, 8И6668 и СЕВ-111;
b) соединения, связывающиеся с рецептором фактора роста фибробластов (ЕСЕК), снижающие или ингибирующие его активность;
c) соединения, связывающиеся с рецептором 1 инсулиноподобного фактора роста (ЮЕ-1К), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с ЮЕ-1К, снижают или ингибируют его активность, прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор ЮЕ-1К, такие как соединения, описанные в АО 02/092599;
б) соединения, связывающиеся с семейством рецептора Тгк тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность;
е) соединения, связывающиеся с семейством рецептора Ах1 тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность;
Г) соединения, связывающиеся с рецептором с-Ме!, снижающие или ингибирующие его активность; д) соединения, связывающиеся с рецептором 1<П/8С.'ЕК тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность;
Ь) соединения, связывающиеся с рецептором с-Κί! тирозинкиназ (подсемейства Ρ^СЕК), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с рецептором с-Κί! семейства тирозинкиназ, снижают или ингибируют его активность, особенно соединения, которые ингибируют рецептор с-Κί!, например иматиниб;
ί) соединения, связывающиеся с членами семейства с-АЬ1 и соответствующими гибридными белками, снижающие или ингибирующие их активность, например, киназы ВСК-АЬ1, такие как соединения, которые связываются с членами семейства с-АЬ1 и соответствующими гибридными белками, снижают или ингибируют их активность, например производное И-фенил-2-пиримидинамина, например производное И-фенил-2-пиримидин-амина, иматиниб, ΡΏ180970, АС957, И8С 680410 или ΡΏ173955 фирмы КагкеОау18;
- 28 025322
_)) соединения, связывающиеся с членами семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства серин/треонинкиназ КаР, членами семейств МЕК, 8КС, ΙΆΚ, РАК, ΡΌΚ и Как/МАРК или семейства киназ Р^3) или семейства киназ, родственных киназе Р^3) и/или членами циклин-зависимых киназ (СОК), снижающие или ингибирующие их активность, особенно производные стауроспорина, описанные в патенте США № 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений влючают, например, ϋΟΝ01; сафингол; ΒΑΥ 43-9006; бриостатин 1; перифозин; илмофозин; КО 318220 и КО 320432; ОО 6976; исис 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; соединения изохинолина, такие как соединения, описанные в АО 00/09495; РН; ΡΌ184352 или φΑΝ697 (ингибитор Р13К);
k) соединения, связывающиеся с протеинтирозинкиназой, снижающие или ингибирующие ее активность, такие как соединения, которые связываются с протеинтирозинкиназой, снижают или ингибируют ее активность, включают иматиниб мезилат (ОЬЕЕУЕС) или тирфостин. Тирфостин предпочтительно является низкомолекулярным соединением (ММ<1500) или его фармацевтически приемлемой солью, особенно соединением, которое выбрано из соединений класса бензилиденмалонитрилов или класса 8-арилбензолмалонитрилов или бисубстратов хинолинов, более предпочтительно любым соединением, которое выбрано из группы, включающей тирфостин А23/КО-50810, АО 99, тирфостин АО 213, тирфостин АО 1748, тирфостин АО 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (+) энантиомер, тирфостин АО 555, АО 494, тирфостин АО 556, АО957 и адафостин (адамантиловый эфир (4-{[(2,5дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, №С 680410, адафостин); и
l) соединения, связывающиеся с семейством рецепторных тирозинкиназ эпидермальных факторов роста (ЕОРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- и гетеродимеров), снижающие или ингибирующие их активность, такие как соединения, которые связываются с рецепторами семейства эпидермальных факторов роста, снижают или ингибируют их активность, особенно соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность членов семейства рецепторов тирозинкиназ ЕОР, например рецептора ЕОР, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с ЕОР или ЕОР-подобными лигандами, и, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела, описанные в АО 97/02266, например, соединение, описанное в примере 39, или в патентных документах ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, патенте США №5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и особенно в АО 96/30347, например соединение, известное как СР 358774; в АО 96/33980, например соединение ΖΌ 1839; и в АО 95/03283, например соединение ΖΜ105180, например, трастузумаб (НЕКСЕРТГЫ), цетуксимаб, пресса, тарцева, О8Е774, СЕ1033, ЕКВ-569, ОА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, которые описаны в АО 03/013541.
Другие антиангиогенные соединения включают соединения, обладающие другим механизмом проявления активности, например не связанным с ингибированием протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТНАЬОМГО) и ΤΝΡ-470.
Соединения, связывающиеся с протеин- или липидкиназой/снижающее их активность, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, ΡΤΈΝ или СЭС25. например окадаевую кислоту или ее производные.
Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкил-замещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (СЕЬЕВКЕХ), рофекоксиб (УЮХХ), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или лумиракоксиб.
Термин бисфосфонаты, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, этридоновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ПГОКОМЕЬ. Клодроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ВОИЕРО8. Тилудроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой 8КЕЬГО. Памидроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой АКЕША™. Алендроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой РО8АМАХ. Ибандроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ВОКОКАКАТ. Ризедроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой АСТОИЕЬ. Золедроновая кислота может быть введена, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговой маркой ΖОΜЕΤΑ.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют связывание с рапамицином млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Каратиие®), эверолимус (Сегбсаи™), ССЕ779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепараназы, как используется в настоящем документе, относится к соединени- 29 025322 ям, которые связываются с сульфатом гепарина, снижают или ингибируют его деградацию. Данный термин включает, но этим не ограничивается, Р1-88.
Термин модификатор биологической ответной реакции, как используется в настоящем документе, относится к лимфокину или интерферонам, например интерферону γ.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как или Ν-Как, как используется в настоящем документе, относится к соединениям, которые связываются с онкогенной Как, снижают или ингибируют онкогенную активность Как, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (/АКХКТКА).
Термин ингибитор теломеразы, как используется в настоящем документе, относится к соединениям, которые связываются с теломеразой, снижают или ингибируют ее активность. Соединениями, которые связываются с теломеразой, снижают или ингибируют ее активность, прежде всего являются соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы, как используется в настоящем документе, относится к соединениям, которые связываются с метионинаминопептидазой, снижают или ингибируют ее активность. Соединениями, которые связываются с метионинаминопептидазой, снижают или ингибируют ее активность, являются, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеасомы, как используется в настоящем документе, относится к соединениям, которые связываются с протеосомой, снижают или ингибируют ее активность. Соединения, которые связываются с протеосомой, снижают или ингибируют ее активность, включают, например, Р8-341 и МЬЫ 341.
Термин ингибитор матричной металлопротеиназы или ингибитор ММР, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, ингибиторы коллагеновых пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например, ингибитор - пептидомиметик гидроксамат батимастата и его пероральные биодоступные аналоги маримастат (ВВ-2516), приномастат (ЛО3340), метастат (Ы8С 683551) БМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ММ1270В или АА1996.
Термин агенты, используемые при лечении злокачественных заболеваний крови, как используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, ингибиторы тирозинкиназ типа РМ§, например, соединения, которые связываются с рецепторами тирозинкиназ типа РМС (Р11-3К), снижают или ингибируют их активность; интерферон, 1-Ъ-О-арабинофуранзилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например, соединения, которые связываются с киназой анапластической лимфомы, снижают или ингибируют ее активность.
Соединения, которые связываются с рецепторами тирозинкиназ типа РМС (Р11-3К), снижают или ингибируют их активность, прежде всего представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют члены семейства рецепторов киназы Р11-3, например, РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8Ш1248 и МЬЫ518.
Термин ингибиторы Н8Р90, как используется в настоящем документе включает, но этим не ограничивается, соединения, которые связываются с Н8Р90, снижают или ингибируют АТФ-азную активность Н8Р90, связываются с клиентными белками Н8Р90; расщепляют, снижают или ингибируют их активность через убихитиновый путь протеосомы. Соединениями, которые связываются с Н8Р90, снижают или ингибируют АТФ-азную активность Н8Р90, являются, прежде всего, соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФ-азную активность Н8Р90, например, 17-аллиламино-17деметоксигелданамицин (17ААО), производные гелданамицина, другие соединения, родственные гелданамицину, радицикол и ингибиторы НОАС.
Термин антипролиферативные антитела, как используется в настоящем документе включает, но этим не ограничивается, трастузумаб (Негсербп™), трастузумаб-ЭМ1, эрлотиниб (Тагсеуа™), бевацизумаб (Ауакйп™), ритуксимаб (Кбихап®), РКО64553 (анти-СЭ40) и 2С4 антитело. Под антителами подразумевают, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, полученные по крайней мере из двух интактных антител, и фрагменты антител достаточной длины для проявления требуемой биологической активности.
Для лечения острого миелогенного лейкоза (АМЬ) соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации со стандартными методами лечения лейкемии, прежде всего, в комбинации с методами лечения, используемыми при лечения АМЬ. В частности, соединения формулы (I) могут быть введены в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, используемыми для лечения АМЬ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
Соединение формулы (I) также может быть эффективно использовано в комбинации одно с другим или в комбинации с другими терапевтическими агентами, особенно другими антималярийными агентами. Такие антималярийные агенты включают, но этим не ограничиваются, прогуанил, хлорпрогуанил, триметоприм, хлорохин, мефлохин, люмефантрин, атовакуон пириметамин-сульфадоксин, пириметаминдапсон, галофантрин, хинин, хинидин, амодиахин, амопирохин, сульфонамиды артемизинина, артефлен, артеметер, артезуната примахин, ингалированный ΝΟ, Ь-аргинин, дипропилентри-амин ЫОЫОаТ (донор
- 30 025322
NО), розиглитзон (агонист РРАКу), активированной уголь, эритропоэтин, левамизол и пиронаридин.
Соединение формулы (I) также может быть эффективно использовано в комбинации одно с другим или в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как используется для лечения лейшманиоза, трипаносомоза, токсоплазмоза и нейроцистицеркоза. Такие агенты включают, но этим не ограничиваются, хлорохин сульфат, атовакуон-прогуанил, артеметер-люмефантрин, хинин-сульфат, артезуната, хинин, доксициклин, клиндамицин, меглумин антимониат, натрия стибоглюконат, милтефозин, кетоконазол, пентамидин, амфотерицин В (АтВ), липосомальный АтВ, паромомицин, эфлорнитином, нифуртимокс, сурамин, меларсопрол, преднизолон, бензнидазол, сульфадиазин, пириметамин, клиндамицин, триметропим, сульфаметоксазол, азитромицин, атовакуон дексаметазон, празиквантелем, альбендазол, βлактамы, фторхинолоны, макролиды, аминогликозиды, сульфадиазин и пириметамин.
Структура активных агентов, определенных кодовыми номерами, общими или торговыми наименованиями, может быть взята из современного издания стандартного руководства ТНе Мегск 1пбех или из баз данных, например Ра!еп!к 1п!етаНопа1, например 1М§ \Мог1б РиЬНса!юпк.
Вышеуказанные соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы (I), могут быть получены и введены, как известно из уровня техники, например, как описано в документах, цитированных выше.
Соединение формулы (I) также может быть эффективно использовано в комбинации с известными терапевтическими методами, например, введением гормонов или, особенно, облучением.
Соединение формулы (I), в частности, может быть использовано в качестве радиосенсибилизатора, особенно для лечения опухолей, которые проявляют слабую чувствительность к лучевой терапии.
Под комбинацией подразумевается либо фиксированная комбинация в виде одной дозированной единичной формы, либо набор частей для объединенного введения, где соединение формулы (I) и партнер по комбинации могут быть введены независимо в одно и то же время или раздельно с интервалом во времени, что прежде всего позволяет дать возможность партнерам по комбинации проявить совместный, например синергетический, эффект, или любая их комбинация. Термины совведение или объединенное введение или т.п., как используется в данном документе, означают введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, при необходимости этого (например, пациенту), и которые предназначены для включения режимов лечения, при которых агенты не обязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин фармацевтическая комбинация, как используется в данном документе, означает продукт, который образуется при смешивании или объединении нескольких активных ингредиентов и включает как фиксированную, так и нефиксированную комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и партнер по комбинации, оба вводятся пациенту одновременно в виде единого целого или дозированной части. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и партнер по комбинации, оба вводятся пациенту как отдельные объекты либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно, без конкретного ограничения во времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанной терапии, например, введение трех или более активных ингредиентов.
Примеры
Подробности эксперимента.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом. Температура указана в градусах Цельсия. Если не указано иного, все упаривания осуществляли при пониженном давлении, обычно в интервале между примерно 15 и 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структуры целевых продуктов, промежуточных соединений и исходных продуктов были подтверждены стандартными аналитическими методами, например, с помощью микроанализа и спектроскопических характеристик, например МС, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники.
Все исходные продукты, составляющие, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными обычному специалисту в данной области (НоиЬеп-^еу1 41Н Еб. 1952, Мебюбк оГ Огдатс ЗуйЪеык, ТЫете, ^1ите 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов органического синтеза, известных обычному специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
- 31 025322
Аббревиатуры.
АСЫ
АсОН
Вос
ВосгО бВи
ДВиОН
ВгеббРЬоз ушир. с.
соми
КОНЦ.
д д
дд бЬа ϋΟΜ ϋΕΑ ϋΕΑϋ
ΌΕΑΡ
ΌΙΡΕΑ
ΤΙΜίΤι .*-¥*=
ΌΜΜΕ
ДМСО
ΌΡΡΑ
ΌΡΡΕ
ΕΌ6
ЭКВ .
Ε5Ι
Ε63Ν
Ε62Ο
ЕбОАс
Ε6ΟΗ нлти нвти
ΗΜΌ3 ацетонитрил уксусная кислота трет-бутоксикарбонил ди-трет-бутил дикарбонат трет-бутил трет-бутанол
2-(Дициклогексилфосфино)-3, б-диметокси2'-4'- б'-триизопропил-1,1'-бифенил широкий синглет (1-циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино-карбений гексафторфосфат концентрированный день(дни) дублет дублет дублетов дибензилиденацетон дихлорметан диэтиламин диэтил азодикарбоксилат диэтиламинопиридин диизопропилэтиламин
диметоксиметан диметилсульфоксид дифенилфосфорил азид
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид эквивалент(ы) ионизация электрораспылением триэтиламин диэтиловый эфир этилацетат этанол
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν' ,ΝΓтетраметилуроний гексафторфосфат О-(1Н-бензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Ν',Ν'~ тетраметилуроний гексафторфосфат гексаметилдисилазан
- 32 025322
НОВТ 1-гидрокси-бензтриазоле
ВЭЖХ высокоэффективноая жидкостная хроматография
ΙΡΑ изопропанол
ъсмз жидкостная хроматография с масс- спектрометрией
тСРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
МеОН метанол
м мультиплет
мин минута(ты)
М5 масс-спектрометрия
ти микроволновое излучение
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ЫаОЕВи трет-бутоксид натрия
ΝΡ нормальная фаза
ОВБ оптимальная плотность слоев
Г)г] _ / ΪΪ \ _ г чх^ \ ЧЛХУ о. ; з ΓΠ1.ΤίΓ· ( ΤΤΤί А, Л Τ Τ ', ТТ ТТТЛ ТТ /О Τ Τ О Τ Τ Ο. ГТ1Τ Τ Ι ΤΤΤΓπ Σ, ТТТТ Σ, ΤΤΤΛ·ΤΛ· \ дпи'тшлущх ч/хх ; ДшшллаДпп
РЬ-НСОз МР 5РЕ Бикарбонатный картридж на полимерной подложке для удаления кислоты
преп. препаративная
РРВз трифенилфосфин
КБ квартет
Вас-ΒΪΝΑΡ рацемический 2,2'-бис(ди-п-толилфосфино 1,1 '-бинафтил
ВР обращенная фаза
КЕ время удерживания
КТ комнатная температура
КиРкоз 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди- изопропокси-1,1'-бифенил
насыщ. насыщенный
5СХ-2 сульфоновая кислота на полимерной подложке макропористый полистирол
Т триплет
ТВМЕ трет-бутиловый метиловый эфир
- 33 025322
ТВАГ
ТВРМ5С1
Тетраметил
-трет-бутил
-ХРЕоз
ТФУ
ТГФ
ТСХ ивьс
ХРЕоз
Ρά[КиРЕоз] тетрабутиламмоний фторид трет-бутилдиметилсилилхлорид
2-ди-трет-бутилфосфино-З, 4, 5, 6тетраметил-2',4',6'-триизопропилбифенил трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография сверхпроизводительная жидкостная хроматография
2-дициклогексилфосфино-2', 4' , 6' трииз опр опилбиф енил (2-дициклогексилфосфино-2 *,б’ — диизопропил-1,1’-бифенил) (2-(2аминоэтил)фенил)палладий(II)
Используемым микроволновым аппаратом является Вю!аде 1т!1а!ог®. Всем соединениям даны названия с использованием Аи!оИот. Получение по примерам - общие методы.
Схема 1
а) (К)-пирролидин-3-ол и хлорангидрид кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновую кислоту формулы К4С(О)ОН подвергали взаимодействию с целью получения амида общей формулы II. Специалистам в данной области техники будет понятно, что имеется много известных путей получения амидов. Например, см. Майа1Ье!б, С.А.О.И апб РаЦие, V., Ат1бе Ьопб Гогтабоп апб рерббе соирНпд, ТеТрабебгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, и цитированные ссылки. Были использованы следующие общие способы ί-ίί.
ί) Раствор карбоновой кислоты и ДМФ (1 экв.) в ЭСМ обрабатывали оксалилхлоридом (1,5 экв.) в течение 1 ч при температуре 3°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ЭСМ и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-пирролидин-3-ола (1,0 экв.) и Ε!3Ν (2,5 экв.) в ЭСМ при температуре 3°С. Полученную смесь энергично перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е!ОАс и фильтровали. Остаток промывали Е!ОАс и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флеш-хроматографии.
ίί) Раствор коммерческого хлорангидрида кислоты (1,0 экв.) в ЭСМ добавляли к раствору гидрохлорида (К)-пирролидин-3-ола (1,0 экв.) и Ε!3Ν (2,5 экв.) в ЭСМ при температуре 3°С. Полученную смесь энергично перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали Е!ОАс и фильтровали. Остаток промывали Е!ОАс и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флешхроматографии.
Типичные условия для проведения реакций образования амидной связи показаны в примерах далее в разделе В) условия образования амидной связи.
Ь) Мезилатные соединения общей формулы II были получены в обычных условиях предпочтительно путем взаимодействия II с метансульфонилхлоридом (2 экв.) и Ε!3Ν (2 экв.) в ЭСМ при температуре 0°С.
- 34 025322
с) Соединения общей формулы V получали путем взаимодействия 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-ола IV с соединениями общей формулы III в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия ^аН), и полярного органического растворителя, такого как ДМФ, в атмосфере инерного газа при температуре 50°С. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны в примерах далее в разделе С) Условия введения боковых цепей.
й) Реакцию конденсации Бухвальда-Хартвига между V и арилгалогенидом общей формулы К2-Х', где Х'=бром или йод, осуществляли в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием комбинации Рй катализатор/лиганд, такой как предпочтительно Рй2(йЬа)3/2-(дициклогексилфосфино) бифенил или Рй2(йЬа)з/2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил или бис(три-третбутилфосфин)палладий, и основания, такого как предпочтительно №О1Ви, и органического растворителя, такого как предпочтительно толуол. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 80-120°С, предпочтительно 110°С, и реакцию осуществляли предпочтительно в микроволновом реакторе. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон. Целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно фазовой хроматографии. Типичные условия проведения реакции конденсации Бухвальда-Хартвига показаны далее в примерах в разделе А) Реакции аминирования или гидроксилирования по Бухвальду.
a) (8)-трет-Бутил 3-((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (соединение VIII) получали путем взаимодействия 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ола IV с соединением общей формулы VII с помощью одного из следующих способов ί) в случае Х=мезилат, соединения IV и VII подвергали взаимодействию в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия ^аН), и полярного органического растворителя ДМФ в атмосфере инерного газа при комнатной температуре, ίί) в случае Х=Н, соединения общей формулы IV и VII подвергали взаимодействию с использованием обычных условий реакции Мицунобу, предпочтительно используя РЬ3Р (1,4 экв.) и ΌΕΑΌ (1,4 экв.) в органическом растворителе, таком как ТГФ, в атмосфере инерного газа при температуре предпочтительно 70°С. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны далее в примерах в разделе С) Условие введения боковых цепей.
b) Реакцию конденсации Бухвальда-Хартвига между VIII и арилгалогенидом общей формулы К2-Х', где Х'=бром или йод, осуществляли в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием комбинации Рй катализатор/лиганд, такой как предпочтительно Рй2(йЬа)3/X-РЬο5, Рй2(йЬа)3/(гас)-ВШАР, Рй(ОАс)2/(гас)-ВШАР или бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, и основания, такого как предпочтительно №О1Ви, Сз2СО3 или К3РО4, и органического растворителя, такого как предпочтительно толуол, диоксан или ТГФ. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 60120°С и реакцию предпочтительно осуществляли в микроволновом реакторе. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон. Типичные условия проведения реакции конденсации Бухвальда-Хартвига показаны далее в примерах в разделе А) Реакции аминирования или гидроксилирования по Бухвальду.
c) Удаление защитной группы Ν-ВОС у соединений общей формулы IX осуществляли в обычных условиях удаления защитных ВОС групп с использованием, среди прочего, подходящих кислот, предпочтительно трифторуксусной кислоты, и органического растворителя предпочтительно ΌΟ'Μ. Реакцию
- 35 025322 предпочтительно проводили при комнатной температуре.
а) Соединение общей формулы X и хлорангидрид кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновую кислоту формулы К4С(О)ОН подвергали взаимодействию с целью получения амида общей формулы VI с использованием обычных условий амидного связывания: в дополнение к способам, описанным на схеме 1, стадия а), предпочтительными конденсирующими реагентами были НВТИ, НОВ1/ЕЭС. СОМи/ОТРЕА. Реакции конденсации осуществляли в органическом растворителе, таком как предпочтительно ДМФ или ОСМ, и целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно фазовой хроматографии. Типичные условия для проведения реакций образования амидной связи показаны далее в примерах в разделе В) Условия образования амидной связи.
a) 3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ол IV подвергали О-защите стандартными способами силилирования с использованием силилирующего агента, предпочтительно ТВЭМ3С1, и основания, предпочтительно ΝαΗ, в органическом растворителе, предпочтительно ТГФ, при комнатной температуре.
b) Реакцию конденсации Бухвальда-Хартвига между XI и арилгалогенидом общей формулы К2-Х', где Х'=бром или йод, осуществляли в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием комбинации Ра катализатор/лиганд, такой как предпочтительно Ра2(аЬа)3/Х-РЬок, Ра2(аЬа)3/дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил или бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, и основания, такого как предпочтительно №О1Ви, органического растворителя, такого как предпочтительно толуол. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 110-140°С и реакцию осуществляли предпочтительно в микроволновом реакторе. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон. Типичные условия проведения реакции конденсации Бухвальда-Хартвига показаны далее в примерах в разделе А) Реакции аминирования или гидроксилиро вания по Бухвальду.
c) Удаление защитной группы О-ТВЭМ3 у соединений общей формулы XII осуществляли в обычных условиях удаления защитных групп с использованием предпочтительно ТВАР, и органического растворителя, предпочтительно ТГФ. Реакцию предпочтительно проводили при комнатной температуре.
а) Соединения общей формулы XIII конденсировали с мезилатами общей формулы III, используя подходящее основание, такое как предпочтительно гидрид натрия (ΝαΗ) или К2СО3, и полярный органический растворитель, такой как ДМФ, в атмосфере инерного газа при комнатной температуре или при повышенных температурах вплоть до 100°С. Целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно-фазовой хроматографии. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны далее в примерах в разделе С) Условие введения боковых цепей.
- 36 025322
Схема 4
XIII
XIV
ОН а г
« = о, сн2 К11 = Мз, Н
XV VI
a) Соединения общей формулы XIII (полученные, как описано на схеме 3) подвергали взаимодействию с соединениями общей формулы одним из следующих способов: 1) в случае Х=мезилат, соединения XIII и VII подвергали взаимодействию в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия ^аН), и полярного органического растворителя ДМФ в атмосфере инерного газа при комнатной температуре, ίί) в случае Х=Н, соединения общей формулы XIII и VII подвергали взаимодействию в обычных условиях реакции Мицунобу, предпочтительно используя РН3Р (1,4 экв.) и ΌΕΑΌ (1,4 экв.), в органическом растворителе, таком как ТГФ, в атмосфере инерного газа при температуре предпочтительно 70°С. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны далее в примерах в разделе С) Условие введения боковых цепей.
b) Удаление защитной группы Ν-ВОС осуществляли в обычных условиях удаления защитных ВОС групп, используя из подходящих кислот предпочтительно трифторуксусную кислоту и органический растворитель, предпочтительно СН2С12. Реакцию предпочтительно проводили при комнатной температуре.
c) Образование амидной связи проводили с использованием соединений общей формулы XV и хлорангидрида кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислоты формулы К4С(О)ОН с целью получения амида общей формулы VI; были использованы обычные условия связывания амидной связи, как описано на схеме 1, стадия а). В дополнение к способам, описанным на схеме 1, стадия а), применяли конденсацию карбоновых кислот с использованием НОВ1/ЕЭС или конденсацию с использованием хлорформиатов или хлорангидридов карбаминовых кислот. Реакции конденсации осуществляли в органическом растворителе, таком как предпочтительно ДМФ или ЭСМ, и целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно-фазовой хроматографии. Типичные условия для проведения реакций образования амидной связи показаны далее в примерах в разделе В) Условия образования амидной связи.
- 37 025322
Схема 5
a) 7-Хлор-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин XVII получали исходя из 7-хлор-1Нпиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-2-она XVI обычными способами восстановления, используя в качестве восстанавливающего агента предпочтительно ВН3-ТГФ и в качестве растворителя предпочтительно ТГФ. XVI можно получить путем нитрования 2-хлор-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиридин-1-оксида с последующими восстановлением и циклизацией.
b) Конденсацию XVII и арилгалогенида общей формулы К2-Х', где Х'=бром или йод, осуществляли в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием комбинации Рб катализатор/лиганд, такой как предпочтительно Рб2(бЬа)3/Х-РЬок, и основания, такого как предпочтительно Ск2СО3, и органического растворителя, такого как предпочтительно диоксан. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 100°С, и реакцию можно было осуществлять в микроволновом реакторе. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон. Типичные условия проведения реакции конденсации Бухвальда-Хартвига показаны далее в примерах в разделе А) Реакции аминирования или гидроксилирования по Бухвальду.
c) Гидроксилирование XVIII проводили, используя водный КОН и комбинацию Рб катализатор/лиганд, такую как предпочтительно Рб2(бЬа)3/тетраметил-трет-бутил-XрЬоκ, и органический растворитель, такой как предпочтительно диоксан. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 100°С. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон.
б) Конденсацию соединения общей формулы XIX с соединением общей формулы VII проводили с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия (ЦаН, Ск2СО3, К2СО3), и полярного органического растворителя, такого как ДМФ, в атмосфере инерного газа при температуре предпочтительно 60-80°С. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны далее в примерах в разделе С) Условие введения боковых цепей.
е) Удаление защитной группы Ν-ВОС осуществляли в обычных условиях удаления защитных ВОС групп, используя из подходящих кислот, предпочтительно трифторуксусную кислоту, и органический растворитель, предпочтительно СН2С12. Реакцию предпочтительно проводили при комнатной температуре.
Г) Образование амидной связи осуществляли с использованием соединений общей формулы XXI и хлорангидрида кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислоты формулы К4С(О)ОН с целью получения амида общей формулы XXII; были использованы обычные условия связывания амидной связи, как описано на схеме 1, стадия а), кроме того, применяли связывание карбоновых кислот с использованием НОВ!/ЕЭС. Реакции конденсации осуществляли в органическом растворителе, таком как предпочтительно ДМФ или ЭСМ, и целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно-фазовой хроматографии. Типичные условия для проведения реакций образования амидной связи показаны далее в примерах в разделе В) Условия образования амидной связи.
- 38 025322
a) Гидроксилирование 7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина ХУЛ с получением 2,3дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ола ΧΧΙΙΙ проводили, используя водный КОН и комбинацию РЛ катализатор/лиганд, такую как предпочтительно РЛ2(ЛЬа)3/тетраметил-трет-бутил-ХрНок, и органический растворитель, такой как предпочтительно диоксан. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 100°С. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон.
b) Конденсацию соединения ΧΧΙΙΙ с мезилатом УП осуществляли с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия (ИаН), и полярного органического растворителя, такого как ДМФ, в атмосфере инерного газа при температуре предпочтительно 80°С. Типичные условия для осуществления таких реакций показаны далее в примерах в разделе С) Условие введения боковых цепей.
c) Связывание между ХХЖ и арилгалогенидом общей формулы К2-Х', где Х'=бром или йод, осуществляли в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием комбинации РЛ катализатор/лиганд, такой как предпочтительно РЛ2(ЛЬа)3/Х-РНок или РЛ^ЛЬа^/ЦаскЫМАР, и основания, такого как предпочтительно Ск2СО3 или ΝηΟίΒιι. и органического растворителя, такого как предпочтительно диоксан или толуол. Реакционную смесь перемешивали предпочтительно при температуре приблизительно 100°С, и процесс возможно осуществлять в микроволновом реакторе. Предпочтительно реакцию проводили в среде инертного газа, такого как азот или аргон. Типичные условия проведения реакции конденсации Бухвальда-Хартвига показаны в примерах в разделе А) Реакции аминирования или гидроксилирования по Бухвальду далее.
Л) Удаление защитной группы Ν-ВОС осуществляли в обычных условиях удаления защитных ВОС групп, используя из подходящих кислот, предпочтительно трифторуксусную кислоту и органический растворитель, предпочтительно СН2С12. Реакцию предпочтительно проводили при комнатной температуре.
е) Образование амидной связи проводили с использованием соединений общей формулы ΧΧΙ и хлорангидрида кислоты формулы К4С(О)С1 или карбоновой кислоты формулы К4С(О)ОН с целью получения амида общей формулы ΧΧΙΙ; были использованы обычные условия связывания амидной связи, как описано на схеме 1, стадия а), или применяя конденсацию карбоновых кислот с использованием НВТи, НОВ1/ЕИС или НАТи. Реакции конденсации осуществляли в органическом растворителе, таком как предпочтительно ДМФ или ИСМ, и целевые соединения очищали с помощью нормальной или обращенно-фазовой хроматографии. Типичные условия для проведения реакций образования амидной связи показаны далее в примерах в разделе В) Условия образования амидной связи.
- 39 025322
Основные хроматографически характеристики ЖХМС способ ΜΙ (Κ+Ηΐ)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура: ЖХМС способ М2 <КЪМ2>
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура: ЖХМС способ М3 (ЕЬмз)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура:
ЖХМС способ М4 (В+И4)
ЖХВД-колонка, размеры:
2,1x50 мм
Αοηυίΐγ иРЬС Н55 ТЗ, 1,8 мкм ЖХВД-элюент: А) вода + 0,05 об.—% муравьиная кислота +
3,75 мМ ацетат аммония В) АСИ + 0,04 об.—% муравьиная кислота
2-98% В за 1,4 мин, 98% В 0,45 мин, поток = 1,2 мл/мин 50°С
2,1^30 мм
АзсепЫз Ехргезз С18, 2,7 мкм ЖХВД-элюент А) вода + 0,05 об.-% муравьиная кислота +
3,75 мМ ацетат аммония В) АСЫ + 0,04 об.-% муравьиная кислота
2-98% В за 1,4 мин, 0,75 мин 98% В, поток =1,2 мл/мин
50°С
2, 1^30 мм
АзсепЫв Ехргезз С18, 2,7 мкм А) вода + 0,05 об.-% муравьиная кислота + 3,75 ММ ацетат аммония В) Α0Ν + 0,04 об.-% муравьиная кислота 2-98% В за 8,5 мин, 1 мин 98% В, поток =1,2 мл/мин 50°С
4,6x50 мм
- 40 025322
ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура
ЖХМС способ М5 (КЬмб)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент ЖХВД-градиент:
Детектор:
ЖХМС способ Мб (КЪыб)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура ЖХМС способ М7 (КСю)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура ЖХМС способ М8 (КЪив)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-элюент
ЗипПге С18, 5 мкм
А) вода +0,1 об.-% ТФУ, В)
АСИ +0,1 об.-% ТФУ
5-100¾ В за 8,0 мин В, поток = мл/мин
40°С
0,46*25 см
СЫга1се1 ОД-Н (1189)
ЕЬОН/МеОН 60:40 изократический, поток=
0,5мл/мин
УФ 220 нМ
2,1*30 мм
АзсепИз Ехргезз С18, 2,7 мкм А) вода + 0,05% ТФУ, В) АСИ + 0,04% ТФУ
2-98% В за 1,4 мин, 0,75 мин 98% В, поток = 1,2 мд/мин 50°С
2,1*30 мм
АзсепЫз Ехргезз С18, 2,7 мкм А) вода + 0,05% ТФУ, В) АСИ + 0,04% ТФУ
10-95% В за 3,0 мин, 1 мин 95%
В, поток =1,2 мл/мин
50°С
2,1*30 мм
АзсепЫз Ехргезз С18 2,7 мкм А) вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония, В) ацетонитрил +0,04%
- 41 025322
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М9 (Кбм»)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М10 (Ебшо)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ МП (Кбыы)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М12 (Кбм12)
ЖХВД-колонка, размеры:
муравьиная кислота
10-95% В в 3,0 мин, поток =
1,2 мл/мин
2,1x30 мм
АзсепЫз Ехргезз С18 2,7 мкм А) вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония, В) ацетонитрил +0,04% муравьиная кислота 10% В от 0,0 до 0,5 мин затем от 0,5 мин до 3,0 мин градиент 10-95% В, поток =1,2 мл/мин
2,1x50 мм
АсциЮу иРЬС ВЕН С18 1,7 мкм А) вода +0,1 об.-% муравьиная кислота, В) ацетонитрил 20-25% В в 1,00 мин, затем 2595% В за 3,20 мин, затем 95 100% В за 0,10 мин, затем 100% в течение 0,20 мин, поток =
0,7 мл/мин
2,1x50 мм
АС'р.н1.у иРЬС ВЕН С18 1,7 мкм А) вода +0,1 об.-% муравьиная кислота, В) ацетонитрил 5-10% В за 1,00 мин, затем 1090% В за 3, 00 мин, затем 90 100% В в 0,10 мин, затем 100% в течение 0,40 мин, поток =
0,7 мл/мин
2,1x30 мм
- 42 025322
ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М13 (КЪМ13)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М14 (Р±М14)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХМС способ М15 (В±Н15)
ЖХВД-колонка, размеры: ЖХВД-тип колонки:
ЖХВД-элюент ЖХВД-градиент:
Детектор:
ЖХМС способ М16 (РХи1б)
ЖХВД-колонка, размеры:
ЖХВД-тип колонки: ЖХВД-элюент
ЖХВД-градиент:
ЖХВД-колонка, температура
АзсепЫз Ехргезз С18 2,7 мкм А) вода +0,1 об.-% ТФУ, В) ацетонитрил
10-95% В в течение 1,7 мин и 1,2 мл/мин в виде потока растворителя и затем 95% В в течение 0,7 мин, поток = 1,4 мл/мин.
2,1x30 мм
Азсепрьз Ехргезз С18 2,7 мкм А) вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония, В) ацетонитрил +0,04% муравьиная кислота 10-95% В в 3,7 мин, поток =
1,2 мл/мин
2,1x30 мм
АзсепИз Ехргезз С18, 2,7 мкм А) вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония, В) ацетонитрил +0,04% муравьиная кислота 10-95% В за 1,5 мин, 1 мин 95% В, поток = 1,2 мл/мин
0,46x25 см
СЫга1се1 Οϋ-Η (1194) гексан/ЕРОН 50:50 + 0,05% ϋΕΑ изократический, поток= 0,5 мл/мин
УФ 220 нМ
2, 1x50 мм
ΑοςυίΡγ иРЬС Н55 ТЗ, 1,8 мкм А) вода + 0,05 об.-% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония В) АСЫ + 0,04 об.-% муравьиная кислота 5-98% В за в 1,4 мин, 98% В 0,4 мин, поток =1,0 мл/мин : 60°С
- 43 025322
Порошковая рентгеновская дифрактография
Контрольно-измерительные приборы. Способ XX.
Прибор Излучение Детектор Диапазон углов сканирования
Вгикег ϋθ ПАВоУ Вбзсочег СиКа (40 кВ, 40 мА) ΗΙ-5ΤΑΗ Агеа детектор 6°-39° (значение 2 тэта)
Определение точки плавления.
Точку плавления определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Όδί'.'). Όδί'.’ регистрировали на 02000 ТА ПтЛгитегЩ Οδί'.’ при скорости нагрева 10°С/мин. Образец массой 0,6 мг отвешивали в стандартный алюминиевый тигель (тигель + крышка, ТА 900786.901, 900779.901). Прибор управлялся с помощью программного обеспечения V.2.6.0.367 ТНегта1 АбуаШаде О^епех и программного обеспечения V4.69 ТНегта1 Абуаи1аде. Индикация температуры характеризовалась с помощью ип1уег8а1 Апа1у818 V4.3А Вбб 4.3.0.6. Образцы определяли в сравнении с образцом в тигле без точечного отверстия. Образец обрабатывали в соответствии с протоколом далее.
Стадия 1: уравновешивание при температуре 0°С.
Стадия 2: Катр 10°С/мин до 300°С.
Получение по примерам.
Когда указано, что соединения были получены способом, описанным в отношении более раннего примера, специалисту будет понятно, что время реакции, число эквивалентов реагентов и температура реакции могут быть модифицированы для каждой конкретной реакции и что может быть тем не менее необходимым или желательным использовать различные условия обработки или очистки.
о''
Пример А1. О)-(3-((4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (в соответствии со схемой 1).
а1) (К)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон.
Перемешиваемый раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (СΑδ реестр 5337-03-1) (0,200 г, 1,537 ммоль) и ДМФ (0,012 мл, 0,154 ммоль) в ЭСМ (3 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (0,202 мл, 2,305 ммоль) при температуре 3°С. Спустя 1 ч выдерживания при температуре 3°С реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в ИСМ (2 мл) и добавляли в перемешиваемый раствор гидрохлорида (К)-пирролидин-3-ола (СΑδ реестр 104706-47-0) (0,190 г, 1,537 ммоль), Εΐ3Ν (0,535 мл, 3,84 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при температуре 3°С. Спустя 1 ч выдерживания при температуре 3°С реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ЕЮАс (10 мл) и фильтровали. Остаток промывали ЕЮАс и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент ИСМ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
ΕδIМδ: 200 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 4,61-4,50 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,77-3,40 (м, 6Н), 2,70-2,53 (м, 1Н), 2,20-1,85 (м, 4Н), 1,75-1,69 (м, 3Н).
Альтернативый способ а2: вместо получения хлоранигидрида кислоты ίη 811и использовали коммерчески доступный хлорангидрид кислоты, подобный пропаноилхлориду (СΑδ реестр 79-03-8).
Ь1) (К)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)пирролидин-3-ил метансульфонат.
Перемешиваемый раствор (К)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (0,245 г, 1,230 ммоль) в ИСМ (10 мл) обрабатывали Е1^ (0,343 мл, 2,459 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,192 мл, 2,459 ммоль) при температуре 0°С. Спустя 1 ч при температуре 0°С добавляли воду (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором №Ю1 (20 мл), сушили с помощью МдδО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем растирания в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
ΕδIМδ: 278 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 5,40-5,29 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,56 (м, 3Н), 3,52-3,41 (м, 2Н), 3,11-3,04 (м, 3Н), 2,70-2,10 (м, 3Н), 2,02-2,87 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н).
с1) О)-(3-((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанон.
- 44 025322
Перемешиваемый раствор 3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-6-ола (СА3 реестр 26021-57-8) (0,140 г, 0,926 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%-ный в минеральном масле, 0,445 г, 1,111 ммоль) при комнатной температуре. После выдерживания 10 мин при комнатной температуре добавляли (К)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)пирролидин-3-илметансульфонат (0,283 г, 1,019 ммоль). Сосуд герметически закрывали и нагревали при температуре 50°С в течение 3 ч. Через указанное время реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и добавляли воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором Ναί'Ί (20 мл), сушили с помощью Мд3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент ЭСМ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества серого цвета.
ВЭЖХ КМ10= 2,07 мин; Е3Ш3: 333 [(М+Н)+].
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,55-6,50 (м, 1Н), 6,15-6,11 (м, 1Н), 6,07-6,00 (м, 1Н), 5,77 (ушир.с, 1Н), 4,88-4,74 (м, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,90-3,22 (м, 10Н), 2,75-2,58 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,65-1,45 (м, 4Н).
а 1) (3)-(3 -((4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазин-6-ил)окси) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон.
Перемешиваемый раствор (3)-(3-((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)окси)пирролидин-1ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (0,050 г, 0,150 ммоль) в толуоле (1 мл) обрабатывали 5-бром-2метокси-3-метилпиридином (СА3 реестр 760207-87-2) (0,030 г, 0,150 ммоль), №О1Вы (0,022 г, 0,226 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенилом (СА3 реестр 247940-06-3) и Ра2(аЬа)3 (0,004 г, 0,005 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный сосуд герметически закрывали и нагревали при температуре 110°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Через указанное время реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
ВЭЖХ КМ10 = 2,85 мин; Е3Ш3: 454 [(М+Н)+].
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 6,32-6,24 (м, 1Н), 6,07-6,02 (м, 1Н), 4,86-4,73 (м, 1Н), 4,29-4,23 (м, 2Н), 4,02-3,92 (м, 5Н), 3,80-3,40 (м, 8Н), 2,85-2,60 (м, 1Н), 2,25-1,91 (м, 5Н), 1,85-1,50 (м, 4Н).
Альтернативый способ 32: 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (СА3 реестр 247940-06-3) заменяли на 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (СА3 реестр 564483-18-7).
Альтернативый способ а3: 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (СА3 реестр 247940-06-3) и Р32(ЗЬа)3 заменяли на бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (СА3 реестр 53199-31-8).
Примеры от А2 до А43. Соединения, представленные в табл. 1, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере А1.
Таблица 1
Пример Соединение ВЭЖХ Кб [мин] (способ) МС [πι/ζ; <М+1) + ]
А2 Л/ ζχτοϊ Диметиламид 5-{б-[ (5)-1- (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил}- пиридин-3-сульфоновая кислота Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <31 (промежуточное соединение ΙΑ13) 2, 50 (М10) 517
АЗ О®? «V р ζ® ел ((3)—3—{4—[5—(Морфолин-4- сульфонил)-пиридин-3-ил]-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси}-пирролидин-1-ил)- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <31 (промежуточное соединение ΙΑ14) 1, 10 (М12) 560
- 45 025322
А4 ρ ζο°'·ο® {(5)-3-[4-(β-Метил-5-нитро- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <41 (промежуточное соединение ΙΑ15) 1,78 (М10) 469
А5 Ф „ О {(5)-3-[4-(б-Метилпиридин-З-ил)- 3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <41 (промежуточное соединение ΙΑ16) 1, 03 (М10) 425
Аб ρ Ж-ί (Тетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3- [4-(5-трифторметилпиридин-З-ил)- 3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- 1/21 (М12) 479
пирролидин-1-ил}-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <41 (промежуточное соединение ΙΑ18)
А7 Х5 о ρσ о® 5-{б- [ (5)-1-(Тетрагидропиран-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, <42 (промежуточное соединение ΙΑ17) 2,44 (М10) 435
А8 1 0=3=0 р υ 0 1-{ (3)-3-[4-(б- Метансульфонилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, <42 (промежуточное соединение ΙΑ40) 1,46 (М8) 432
- 46 025322
А9 V 0σ°'Ο< 2-Метокси-5-[6-((5)-1-пропионил- пирролидин-3-илокси)-2,3- дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил]- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение ΙΑ12) 2,80 (МЮ) 409
'X?
А10 1-{(3)—3—[4—(б-Метокси-5- трифторметилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение ΙΑ21) 2,74 (М11) 452
АН ζΠ°'θ< 2, 86 (МЮ) 402
1-{(3)-3-[4-(5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение 1АЮ)
V
А12 1-{(3)—3—[4—(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение ΙΑ11) 0^ 1 3, 00 (МЮ) 418
А13 1-{ (3)—3—[4—(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение ΙΑ9) 2, 93 (МЮ) 398
А14 1 сХг°'С< 1, 98 (МЮ) 399
1-{(5)-3-[4-(б-Амино-5-метокси-
- 47 025322
пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- Оензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, <32 (промежуточное соединение ΙΑ46)
А15 А 2-Метокси-Ы, Ν-диметил-5- [ 6- ( (3) - 1-пропионил-пирролидин-З- илокси)-2,3-дигидро- Оензо[1,4]оксазин-4-ил]- Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, ά2 (промежуточное соединение ΙΑ60) 2,76 (М10) 490
А16 А СХг°0< 1-{ (5)-3-[4- (З-Метансульфонил-4- метокси-фенил)-3,4-дигидро-2Н- Оензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, <32 (промежуточное соединение ΙΑ59) 2,56 (М10) 461
А17 Ρ ΝΗ., 1-{(3)—3—[4—(6-Амино-5- трифторметилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 62 (промежуточное соединение ΙΑ23) 2, 67 (М10) 437
А18 1 А 0=3=0 о^ \_ А 1— ( (8)-3-{4-[б-Метокси-5-(4- метил-пиперазин-1-сульфонил)- пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси}- пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ24) 1,60 (М9) 546
А19 УХ х° {(8)-3-[4-(2-Метилпиридин-4-ил)- 3,4-дигидро-2Н- 1,32 (М9) 424
- 48 025322
бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ61)
А20 и {(5)-3-[4-(6- Метоксиметилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ25) 1,47 (М9) 454
А21 ΎΥ я (Тетрагидропиран-4-ил)-{(3)-3- [4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)- 3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ63) 1,61 (М9) 478
А22 »' Ял ад ъ я { (5)-3-[4-(2-Метокси-пиридин-4- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ62) 1,43 (М9) 440
А23 УХ +ад 0 н чад {(5)-3-[4-(6-Амино-5- трифторметилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ23) 1,57 (М9) 493
А24 Оя ад я 1- ( (3)—3—{4—[4-Метил-З- (пиперидин-1-сульфонил)-фенил]- 3,4-дигидро-2Н- 2,04 (М9) 514
- 49 025322
- 50 025322
бензо[1/4]оксазин-4-ил]- бензолсульфонамид Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ36)
АЗО Ή у у метокси-метиламид 5—[б—((5)-1- пропионилпирролидин-3-илокси)- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил]-пиридин-3-сульфоновой кислоты Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ37) 2,69 (М9) 477
А31 ύ,-9 2,Ы-Диметокси-5-[6- ( (3)-1- пропионил-пирролидин-3-илокси)- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил]-бензолсульфонамид Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ65) 2,72 (М9) 492
А32 | УУ 5-[6- ((3)-1-Пропионилпирролидин- 3-илокси)-2,3-дигидро- бензо [1,4]оксазин-4-ил]- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а2, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ17) 2,49 (М9) 379
АЗЗ ЗД О {(3)-3-[4-(5-Метокси-пиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2Н- Сензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ38) 1,54 (М9) 440
А34 =, Ήθ { (5)-3-[4- (5-Хлорпиридин-З-ил)- 3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- 1,76 (М9) 444
- 51 025322
(тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ39)
А35 (Жг- ϋ О 1-{(5)-3-[4-(3,4-Диметокси- фенил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ66) 1,24 (Мб) 413
АЗ 6 ту ίΧΓΟγ- υ О 1- [ (5)-3-(4-Хинолин-З-ил-З, 4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси)-пирролидин-1-ил]-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ54) 1, 02(Мб) 404
А37 0 о*· ОУ'Оч- υ О 1,03 (Мб) 432
1-{ (3)-3- [4-(5- Метансульфонилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ55)
АЗ 8 уб' схт-г- υ О 1-{ (3)-3-[4-(5- Трифторметилпиридин-З-ил)-3, 4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ18) 1,24 (Мб) 422
АЗ 9 рА ςα°ο·< 5-[б-((5)-1-Пропионилпирролидин- 3-илокси)-2,3-дигидро- Оензо[1,4]оксазин-4-ил]-пиридин- 3-сульфоновая кислота диметиламид Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ13) 1,13 (Мб) 461
- 52 025322
А4 0 X ОУ'ОГ 2-Метил-5-[6-((5)-1-пропионил- пирролидин-3-илокси)-2, 3— дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил]- бензонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, ά3 (промежуточное соединение ΙΑ56) 1,33 (Мб) 392
А41 ¢9- сХбс® υ О 1-{ (5)-3-[4-(4-Метокси-З- трифторметил-фенил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, 63 (промежуточное соединение ΙΑ57) 1,44 (Мб) 451
А42 ν η ОУоч (Тетрагидропиран-4-ил)-{(5)-3- [4-(б-трифторметилпиридин-З-ил)- 3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- 1,82 (Мб) 478
пирролидин-1-ил}-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, ά3 (промежуточное соединение ΙΑ26)
А43 1 0=8=0 N^1 9 о {(5)-3-[4-(б- Метансульфонилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Используемый путь синтеза: а1, Ы, с1, ά3 (промежуточное соединение ΙΑ40) 1,44 (Мб) 488
Пример В1. {(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5 -метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон (в соответствии со схемой 2)
- 53 025322
a) трет-Бутиловый эфир (3)-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Раствор 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ола (САЗ реестр 26021-57-8) (4,0 г, 26,5 ммоль) в ДМФ (150 мл) обрабатывали ИаН (2,117 г, 52,9 ммоль) в течение 20 мин при температуре 20°С. Добавляли трет-бутиловый эфир (К)-3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (САЗ реестр 12742361-4) (9,13 г, 34,4 ммоль). После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали досуха, затем обрабатывали Е!ОАс, фильтровали через ΐ уГ1о и фильтрат промывали насыщенным водным раствором Иа2СО3. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа2ЗО4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/изопропанол от 100:0 до 85:15 в течение 40 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
ВЭЖХ К!М8=1,84 мин; ЕЗПМЗ: 321 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,52 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,01-40,5 (м, 2Н), 3,27-3,50 (м, 4Н), 3,22-3,26 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 2Н), 1,39 (м, 9Н).
b) трет-Бутиловый эфир (З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (3)-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты (2,12 г, 6,62 ммоль), 5-бром-2-метансульфонил-3-метилпиридина (промежуточное соединение ^1) (2,091 г, 7,94 ммоль), ИаО!Ви (1,272 г, 13,23 ммоль), лиганда ХРбок (0,158 г, 0,331 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,303 г, 0,331 ммоль) в диоксане (3,5 мл) дегазировали и перемешивали в течение 12 ч при температуре 110°С. Добавляли насыщенный водный раствор ИаНСО3 и реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа23О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс от 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ К!М14=1,25 мин; ЕЗПМЗ: 490 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,33 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,694,73 (м, 12Н), 4,23-4,28 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,41-3,58 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,96-2,17 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
c) 4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-((3)-пирролидин-3-илокси)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4] оксазин.
Раствор трет-бутилового эфира (3)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,06 ммоль) и ТФУ (0,236 мл, 3,06 ммоль) в ЭСМ (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли насыщ. водный раствор Иа2СО3 и реакционную смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над Иа23О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
ВЭЖХ К!М2=0,66 мин; ЕЗПМЗ: 390 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,33 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 1,882,08 (м, 2Н).
- 54 025322
ά) {^)-3-[4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Смесь 4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-(^)-пирролидин-3-илокси)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4] оксазина (0,085 г, 0,218 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонилхлорида (СΑδ реестр 4019132-0) (0,049 мг, 0,327 ммоль) и Е1^ (0,046 мл, 0,327 ммоль) в ЭСМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка δυηΡίΐΌ С18, Н2О + 0,1% '^ΥΜΗΝ + 0,1% ТФУ от 90:10 до 30:70 в 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ Км? = 1,62 мин; ЕδIМδ: 502 [ (М+Н)+].
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,38-8,42 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,50-6,57 (м, 1Н), 4,82-4,94 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,28-3,88 (м, 10Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,952,13 (м, 2Н), 1,44-1,62 (м, 4Н).
Примеры от В2 до В122. Соединения, представленные в табл. 2, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере В1.
Таблица 2
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ Кб [мин] (способ) МС [πι/ζ; <М+1> + ]
В2 V ρ {(5)-3-[4-(6-Этокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1/4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связыванияζ СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ19, 40191-32-0 2,00 (М8) 468
вз ΐ Г) Уф 4-[6-((8)-1-Пропионилпирролидин- 3-илокси)-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил]-пиридин- 2-карбонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА12 1,53 (М8) 379
- 55 025322
Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ30, 79-03-8
В4 нЛ/ кх 1-{(5)-3-[4-(5, 6-Диметокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ31, 79-03-8 1,58 (М9) 414
В5 А-ОЛ 0' о 1-((5)-3-{4- [5-(Пропан-2- сульфонил)-пиридин-3-ил]-3,4- дигидро-2Н-0ензо[1,4]оксазин-6- илокси}-пирролидин-1-ил)-пропан- 1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ6 2, 61 (М10) 460
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ30, 79-03-8
Вб ух убуф ° [ 0 ((3)-3-{4-[5-(Пропан-2- сульфонил)-пиридин-3-ил]-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси}-пирролидин-1-ил) - (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ30, 40191-32-0 1,50 (М9) 560
В7 V { (3)-3-[4-(6- Этансульфинилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон 1,37 (М8) 486
- 56 025322
Условия аминирования по Бухвальду: СА13 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ58, 40191-32-0
В8 . -0 л° νΟ- { (5)-3- [4- (б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-0ензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА14 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, 41716-18-1 1,27 (М8) 498
В9 «у сЖс-Лз {(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метокси-пиридин-3-ил)-3,4- 1,34 (М8) 518
дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА14 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ45, 40191-32-0
вю . .0 7 0 сг Р (4,4-Дифторциклогексил)-{(5)-3- [4- (б-Метансульфонил-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА14 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ45, 122665-97-8 1,68 (М8) 522
- 57 025322
В11 ”ф сХгХ-У \^5=° О (1,1-Диоксо-гексагидро-11Х6тиопиран*б*-тиопиран-4-ил)-{(5)- 3-[4-(5-фтор-б-метокси-пиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ10/64096-87-3 1,67 (М8) 506
В12 соху ч-з=о 0 {(3)-3-[4-(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1, 1-диоксо-гексагидро-1Аб-тиопиран- 4-ил)-метанон Условия аминирования по 1,80 (М8) 522, 524
Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ11/64096-87-3
В13 су/ьу (1,1-Диоксо-тетрагидро-1Х5тиофен-3-ил)-{(3)-3-[4-(6- метокси- 5-метилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА16 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ9 /478567-5 1,74 (М8) 488
В14 ХФ СХГ°СУ 4-3=0 О (1,1-Диоксо-гексагидро-1Хб- 1,95 (М8) 556
- 58 025322
1 лямбд а* б*-тиопираы-4-ил) - { (5)-3- [4-(6-метокси-5- трифторметилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи; СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А21/6409б-87-З
В15 о V „ СХСС-^О· {(5)-3-[4-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А9/89364- 31-8 Хиральное разделение: СБ9 1,8 9 (М7) 440
В1б о' ζπχΑο {(5)-3-[4-{б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил} (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-614/ΙΑ9/89364- 31-8 Хиральное разделение: С09 1,89 (М7) 440
В17 А° сХСсч (1,1-Диоксо-гексагидро-1λ6тиопиран-4-ил)-{(3)-3-[4-(6- эгокси-5-метилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ7 Условие введения побочной цепи: 1,88 (М8) 516
- 59 025322
- 60 025322
{(3)-3—[4—(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1- метил-1Н-пиразол-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ9/25016- 20-0
В22 0 —3=0 ςτ \=Ν {(3)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н—бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1 -ил}-пиридин-4-ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ1/55-22- 1 0,85 (Мб) 495
В23 О —3=0 рг ¢¢00-^ {(3)-3-[4-(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1 -ил}-пиримидин-5-ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/4595- 61-3 0,92 (Мб) 496
В24 0 —3=0 рг 0Хс45 {(3)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1 -ил}-оксазол-4-ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: 0,95 (Мб) 485
- 61 025322
- 62 025322
(1,1-Диоксо-тетрагидро-1Хй- тиофен-3-ил)-{(3)-3-[4-{6- метокси-5-метилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил]-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ9/4785- 67-5 Хиральное разделение: СБ8
В29 ХИ лА.9 9° Т 0 (1,1-Диоксо-гексагидро-1Хбтиопиран-4-ил)-((3)-3-{4-[5- (пропан-2-сульфонил)-пиридин-З- ил] -3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси}- пирролидин-1-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А30/ 64096-87-3 1,53 (Мб) 564
взо N 1 2-Метокси-5-{б-[(5)-1-(1-метил- 1Н-имидазол-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-3,3- дидейтеро-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА15 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: ΙΌ1, САЗ 127423-61-4, ΙΑ12, САЗ 41716-18-1 1,50 (М9) 464
В31 1 0=3=0 {(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 0,94 (Мб) 488
- 63 025322
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 89364-31-8
В32 1 0=3=0 1-{(3)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-метокси-этанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 625-45-6 0,92 (Мб) 462
ВЗЗ 1 0=3=0 Τ' 1-{(5) — 3—[4—(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-0ензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-метил-пропан- 1-он Условия аминирования по 1,01 (Мб) 460
Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 79-31-2
В34 1 0=3=0 Τ' {(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-фенил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Исполь зуемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 65-85-0 1,05 (Мб) 494
В35 1 0=3=0 Τ' ζΠ’-ο-Τ, (1,1-Диоксо-тетрагидро-1λ6тиофен-3-ил)-{ (5)-3-[4-(б- Метансульфонил-5-метиллиридин-3 - 0,87 (М2) 536
- 64 025322
метилпиридин-З-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 4785-67-5
В36 1 0=3=0 9 ССг°‘С-С У [1,4]Диоксан-2-ил-[(3)—3—[4—(6— Метансульфонил-5-метилпиридин-3- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил]-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 89364-41-0 0,88 (М2) 504
В37 1 0=3=0 «у 1—{(5)—3—[4—(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-метокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ1, САЗ 2544-06-1 0,88 (М2) 476
В38 {(3)-3-[4-(5,6-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: 0,93 (М2) 470
- 65 025322
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, САЗ 127423-61-4, ΙΑ29, ацилхлорид 40191-32-0
В39 ψ0' 0УЪ< О' {(8)-3-[4-(5,б-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-[1,4]диоксан-2- ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ2 9/89364-41-0 0,91 (М2) 472
В40 „у. {(3)-3-[4-(5,б-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон 0,92 (М2) 456
Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ29/89364-31-8
В41 о {(3)-3-[4-(5,6-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- 0,91 (М2) 504
ниррилидин* 1-У1Л } - ί 1,1- диикии тетрагидро-1Аб-тиофен-3-ил)- метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ29/4785- 67-5
В42 о „хЬ —ω—Х/Х_χ 0,91 (М2) 502
- 66 025322
{(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А1/873397-34-3
В43 ''О са°ъ^о {(5)-3-[4-(5,б-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ29/873397-34-3 0,96 (М2) 470
В44 X' ОУЪЖ 1-{ (3)-3-[4-(5,б-Диметокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-метокси-этанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А29/625- 45-6 0,90 (М2) 430
В45 у- х'УуО.у / 0 3 о'о 1-{ (3)-3-[4-(5,б-Диметокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-3- метансульфонил-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 0,89 (М2) 492
- 67 025322
26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ29/645- 83-0
В46 У С0ХУ _ о 1-{(5)-3-[4-(5,б-Диметокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-метокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Исполь зуемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ29/2544- 06-1 0,92 (М2) 444
В47 У' сХг°Ъ< 0 {(3)-3-[4-(5,6-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1,1-диоксо- гексагидро-1Лб-тиопиран-4-ил)- метанон Условия аминирования по 0,90 (М2) 518
Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ29/64096-87-3
В48 ф'”' огьу N 1 {(5)-3-[4-(5,б-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ29/41716-18-1 0,85 (М2) 466
В4 9 1 0=8=0 у сХГс-у Циклогексил-{(5)-3-[4-(6- метансульфонил-5-метилпиридин-3- 1,06 (М2) 500
- 68 025322
1 0=3=0 сад
В51 м он (4-Гидрокси-циклогексил)- { (5)-3- [4-(б-метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/3685- 22-1 0,89 (М2) 516
1 0=3=0 V .
В52 ад { (3)-3- [4- (б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-0ензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 0,88 (М2) 15, 13 (СБ10) 488
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/89364- 31-8 Хиральное разделение: СБ4
В53 1 0=3=0 пф {(3)-3-[4-(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ1/89364- 31-8 Хиральное разделение: СБ4 0,88 (М2) 18,70 (СБЮ) 488
В54 С1 -фс {(3) -3-[4-(б-Хлор-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- 3,21 (М3) 474, 476
- 69 025322
бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А49/Ацилхлорид: 40191-32-0
В55 С1 м 1-[(3)-3-[4-(6-Хлор-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А49/Ацилхлорид: 79-03-8 3,30 (М3) 418, 420
ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/98-89- 5
В50 1 О=3=О фг СХГ'О-^ ОН (4-Гидрокси-циклогексил)-{(3)-3- [4-(б-метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ1/3685- 26-5 0,86 (М2) 516
- 70 025322
В56 А сЖсИц, 0 {(3)-3- [4-(б-Хлор-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1,1-диоксогексагидро-1Аб-тиопиран-4-ил)- метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ49/64096-87-3 3,02 (М3) 522, 524
В57 А ОУсА 1-{(5)-3-[4-(б-Хлор-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-гидрокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: 0,88 (М2) 434, 436
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А49/503- 66-2
В58 С1 «у { (5)-3- [4- (б-Хлор-5-метилпиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А50/Ацилхлорид: 40191-32-0 3,36 (М3) 458, 460
В59 С1 ф- сХг’оА 1-{ (5)-3-[4-(б-Хлор-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВб 3,47 (М3) 402, 404
- 71 025322
Условие введения побочной цели:
СС2
Используемые предшественники: САЗ
26021-57-8/127423-614/ΙΑ5 0/Ацилхлорид: 79-03-8 йус-у о
{(3)-3-[4-(6-Хлор-5-метилпиридин3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-б-илокси]пирролидин-1-ил}-(1,1-диоксогексагидро-1Лб-тиопиран-4-ил)метанон
Условия аминирования по
Бухвальду: СА9
Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-614/ΙΑ50/64096-87-3 сх*
1-{ (3)-3- [4-(б-Хлор-5метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]пирролидин-1-ил}-3-гидроксипропан-1-он
Условия аминирования по
Бухвальду: СА9
Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А50/503бб-2
ТГ {(5)-3-[4-(б-Хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-б-илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9
Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-614/ΙΑ49/41716-18-1
С1
3,17 (М3)
0,91 (М2)
418, 420
- 72 025322
5—{(3)-3—[4—(6-Хлор-5-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-карбонил} — 1Н— пиридин-2-он Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ49/5006- 66-6
В64 С1 фг 1 {(5)-3-[4-(6-Хлор-5-метилпиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А50/41716-18-1 2,71 (М3) 453
В65 С1 О 5-{ (3)-3-[4-(6-Хлор-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-карбонил}-1Н- пиридин-2-он Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ50/5006- 66-6 2,97 (М3) 466, 468
В66 фС Л /ПУХ {(3)-3-[4-(5,6-Диметокси-пиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-(4-гидрокси- циклогексил) -метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА8 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: 0,88 (М2) 484
- 73 025322
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А29/3685- 26-5
В67 I 0=5=0 У УЭ еЖ'СЧ { (5)-3- [4- (б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(3-метилпиридин- 4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/4021- 12-9 0,86 (М2) 509
В68 1 0=5=0 Ί V 00X4° 1—{(5)—3—[4—(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-пиридин-4-ил- этанон Условия аминирования по 0,77 (М2) 509
Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А1/6622- 91-9
В69 1 0=5=0 Р „ {(5)-3-[4-(6-Метансульфонил-5- трифторметилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси ] -пи™~>олидин-1 -ил} - (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: сокращенно: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ3/Ацилхлорид: 40191-32-0 0,93 (М1) 556
В70 1 0=3=0Р ¢6- 0,91 (М1) 538
- 74 025322
{(3) -3-[4-(5-Дифторметил-б- метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ4/Ацилхлорид: 40191-32-0
В71 1 0=3=0 У . {(5)-3-[4- (5-Фторметил-б- метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ5/Ацилхлорид: 40191-32-0 0,88 (М1) 520
В72 Λ -«у с/ссо-^ {(3)-3-[4-(6-Дифторметокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС4 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/109431-87- 0/ΙΑ8/Ацилхлорид: 40191-32-0 1,07 (М1) 490
В73 л ф' с/ссо-у О {(5)-3-[4-(б-Дифторметокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1,1-диоксо- гексагидро-б-тиопиран-4-ил)- метанон Условия аминирования по 1,01 (М1) 538
- 75 025322
Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВЗ Условие введения побочной цепи: СС4 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/109431-87-0/1А8/64096- 87-3
В74 1 0=5=0 Р V Ή 1 {(5)-3-[4-(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВЗ Условие введения побочной цепи: СС4 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/109431-87-0/ΙΑ4/41716- 18-1 0,81 (М1) 534
В75 Б —8=0 'φ о до6 {(3)-3-[4-(5-Дифторметил-6- 0,88 (М1) 524
метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси] -пирролидин-1-ил}- (В.) - тетрагидрофуран-3-ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС4 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/109431-87-0/ΙΑ4/ΙΒ1
В76 о 4,3 Р —5=0 '0 ’У о /и4 {(3)-3-[4-(5-Дифторметил-б- метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-(5)- тетрагидрофуран-3-ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС4 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/109431-87-0/ΙΑ4/ΙΒ2 0,88 (М1) 524
- 76 025322
- 77 025322
Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, ацилхлорид 4023-34-1
В81 1 0=5=0 «т 4-(6-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-6-[(5)-1- (тетрагидропиран-4-сульфонил)- пирролидин-3-илокси]-3,4-дигидро- 2Н-Сензо[1,4]оксазине Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, сульфонил хлорид 338453-21-7 0,95 (М1) 538
В82 1 0=8=0 «т фСУс-Т 4-(6-Метансульфонил-5- 0,99 (М1) 496
метилпиридин-3-ил)-6-[(3)-1- (пропан-2-сульфонил)-пирролидин- 3-илокси]-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, сульфонил хлорид 10147-37-2
В83 1 О=8=О Τ' с:®®5·; 6-((3)-1- Циклопропансульфонилпирролидин-3- илокси)-4-(б-метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, сульфонил хлорид 139631-62-2 0,96 (М1) 494
- 78 025322
В84 1 0=8=0 «у ζΠΌΉ β-((5)-1-Этансульфонилпирролидин- 3-илокси)-4-(6-метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, сульфонил хлорид 594-44-5 0,94 (М1) 482
В85 1 0=8=0 /ПУК/ (5)-3-[4-(5-Фтор-6- метансульфонилпиридин-3-ил)-3, 4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ2 1,08 (М1) 494
В86 1 0=8=0 9 { (5)-3-[4- (5-Фтор-б- метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА10 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ2, ацилхлорид 40191-32-0 Отщепление ВОС с использованием НС1 в диоксане вместо ТФУ 0,80 (М1) 506
В87 г 0=8=0 V { (3)-3-[4-(6- Этансульфонилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по 1,57 (М7) 502
- 79 025322
Бухвальду: СА13 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ58, ацилхлорид 40191-32-0
В88 У „ (χΤοΉ- ΖΝ^ {(5) -3-[4-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(З-метил-ЗН- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 41806-40-0 1,45 (М8) 450
В89 \ {(5) -3-[4-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- 1,52 (М8) 450
пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 41716-18-1
В90 -.у сХг’оУг. ~ - у О 1—(4—{(5)—3—[4—(6-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-карбонил}-пиперидин- 1-ил)-этанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 25503-90-6 1,69 (М8) 495
- 80 025322
В91 -«у 0 4-{(3)-3-[4-(6-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-карбонил}-1Н- пиридин-2-он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 22282-72-0 1,53 (М8) 463
В92 «у о ζΠΧ-Υχ υ Ν Ο 5- { (5)-3-[4-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-карбонил}-ΙΗ- пиридин- 2 - он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: 1,54 (М8) 463
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 5006-66-6
В93 фг сЖсФх О (1,1-Диоксо-гексагидро-1Абтиопиран-4-ил)-{(3)-3-[4-(6- метокси-5-метилпиридин-3-ил)- 3,4- дигидρο-2Η-бензο [1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил]-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 64096-87-3 1,71 (М8) 502
В94 СхУсЛ> {(3)-3-[4-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил]- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по 1,88 (М8) 440
- 81 025322
Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 89364-31-8
X 1
В95 5-{ (3)-3- [4- ( б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-кар0онил}-1-метил- 1Н-пиридин-2-он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ9, 3719-45-7 1,59 (М8) 477
В96 Г 0=8=0 ф сухо-с 1,50 (М7) 446
1-{ (3)-3-[4-(б-
Этансульфонилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси] -пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА13 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ58, ацилхлорид 79-03-8
1 0=8=0 фг ςπ С--+-
В97 1-{ (5)-3-[4-(б-Метансульфонил-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, 127423-61-4, ΙΑ1, ацилхлорид 79-03-8 1,53 (М8) 446
В98 ф 1, 83 (М7) 444
- 82 025322
{ (5)-3-[4-(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-3-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ10/89364-31-8
В99 о' Ννρ ίί 1 Οσ°ο<ο4 1-{(3)—3—[4—(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-метокси-этанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/625- 45-6 1,77 (М7) 418
{(5)-3-[4-(5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-окса зол-4 -ил- метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ10/23012-13-7
В101 (1,1-Диоксо-тетрагидро-1Хб- тиофен-3-ил)-{(3)-3-[4-(5-фтор-б- метокси-пиридин-3-ил)-3,4- дигидро -2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил]-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/4785- 67-5 1,81 (М7) 492
- 83 025322
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/4785- 67-5
В102 Са°оу N \ {(3)-3-[4-(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А10/41716-18-1 1,4 8 (М7) 453
В103 У Г ΤΎ 04 {(5)-3-[4-(5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-оксазол-5-ил- метанон 1,8 0 (М7) 441
СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ10/118994-90-4
В104 ί {(3)-3- [4-<5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пиримидин- 5-ил- метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/4595- 61-3 1,75 (М7) 452
В105 Ό {(3)-3- [4-(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил} (1,1-диоксотетрагидро-1А6-тиофен-3-ил)- метанон 1,84 (М8) 508, 510
- 84 025322
бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1,1-диоксо- тетрагидро-Тлямбда4 б*-тиофен-3- ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ11/4785- 67-5
В106 У к 1-{ (3)-3-[4-(5-Хлор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-3- метансульфонил-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А11/645- 83-0 1,78 (М8) 496, 498
В107 бУ Α®1 У Ан Отт 1-{(3)-3-[4-(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-гидрокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ11/503- 66-2 1,67 (М8) 434, 436
В108 (У νΑ м У у 0ХОУ { (5)-3- [4- (5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-оксазол-5-ил- метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 1,84 (М8) 457, 459
- 85 025322
Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ11/118994-90-4
В109 “Л” 3-{ (5)-3-[4-(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-оксо- пропионитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А11/372- 09-8 1,88 (М8) 429, 431
В110 1-{ (5)-3-[4-(5-Хлор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- Оензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2- метансульфонил-этанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 1,90 (М8) 482
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А11/2516- 97-4
В111 Ύ сЯ'оЯ 1-{ (3)-3-[4-(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-2- метансульфонил-зтанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/2516- 97-4 1,70 (М8) 466
В112 ф Ά, 1-{(5)-3-[4-(5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-3- метансульфонил-пропан-1-он 1,77 (М8) 480
- 86 025322
Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/645- 83-0
ВИЗ ф' /ПХ-Х. 1-{(3)-3-[4-(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-гидрокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/503- 66-2 1,57(М8) 418
В114 ф' /пхх, 1-{(3)—3—[4—(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- 1,84 (М8) 432
пирролидин-1-ил}-3-метокси- пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А10/2544- 06-1
В115 ф' ОХоф. О-' [1,4]Диоксан-2-ил-{(3)-3-[4-(5- фтор-б-метокси-пиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ10/89364-41-0 1,83 (М8) 459
В116 ф' 3-{ (3)-3- [4- (5-Фтор-6-метокси- 1,85 (М8) 413
- 87 025322
пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-3-оксопропионитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ10/372- 09-8
В117 А ОГо/з 'он {(5) -3-[4-(5-Фтор-б-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-(4-гидрокси- циклогексил) -метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А10/3685- 26-5 3,13 (М3) 472
В118 ф сХСо/з он {(3)-3-[4-(5-Фтор-6-метокси- пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-(4-гидрокси- циклогексил) -метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А10/3685- 22-1 3,40 (М3) 472
В119 Р А' 0 {(3)-3-[4-(5-Дифторметил-6- метокси-пиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1,1- диоксо-гексагидро-6-тиопиран-4- ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВЗ 0,97 (М1) 538
- 88 025322
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ6/64096-87-3
В120 О'' Р У' Сиху {(3)-3-[4-(5-Дифторметил-б- метокси-пиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидролиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ6/Ацилхлорид 40191-32-0 1,03 (М1) 490
В121 У° V 1-{ (3)-3-[4-(б- Этансульфинилпиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-пропан- 1-он 1,42 (М8) 430
Условия аминирования по Бухвальду: СА14 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4, ΙΑ44, ацилхлорид САЗ 79-03-8
В122 фг о 1-((К)-3-{(3)-3-[4-(6-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-карбонил}- пирролидин-1-ил)-зтанон Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4, ΙΑ9, САЗ 72925-16-7, Продукт, полученный после реакции ОеЬос с использованием ТФУ в СНгСФг подвергали обработке обычным образом и в заключение ацилировали по аналогии с примером Э 1,66 (М8) 481
- 89 025322
ν-0
Пример С1. 2-Метокси-5-{6-[(8)-1 -(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил (в соответствии со схемой 3)
a) 6-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.
К раствору 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ола (СА8 реестр 26021-57-8) (5,60 г, 37,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) в атмосфере аргона по частям добавляли Ν;·ιΗ (2,96 г, 74,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин медленно добавляли ТВОМ8С1 (СА8 реестр 18162-48-6) (7,26 г, 48,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!2О, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над М§8О4, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 60:40 в течение 15 мин) в виде масла желтого цвета (9,20 г, 94%-ный выход).
ВЭЖХ К!М10 = 3,65 мин; Е8ПМ8: 266 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,46 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,91 (м, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 3,91-4,12 (м, 2Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 0,87-1,01 (с, 9Н), 0,03-0,21 (с, 3Н).
b) 5-[6-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2-метоксиникотинонитрил.
К суспензии 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (9,00 г, 33,2 ммоль), 5-бром-2-метоксиникотинонитрила (СА8 реестр 941294-54-8) (7,79 г, 36,6 ммоль), №О1Ви (4,79 г, 49,8 ммоль) в толуоле (270 мл) в атмосфере аргона добавляли ХР1ю5 (СА8 реестр 564483-18-7) (0,79 г, 1,7 ммоль) и Рб2(бЬа)з (СА8 реестр 51364-51-3) (1,52 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 1 ч и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое промывали смесью ЭСМ/МеОН (8:2) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, полученный остаток растворяли в ЭСМ/МеОН (8:2), фильтровали через НуПо, фильтрат концентрировали и растирали в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (10,14 г, 77%-ный выход).
ВЭЖХ К!М11 = 3,89 мин; Е8ПМ8: 398 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,35-8,51 (м, 1Н), 8,16-8,31 (м, 1Н), 6,60-6,79 (м, 1Н), 6,15-6,32 (м, 1Н), 5,92-6,09 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,51-3,74 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).
c) 5-(6-Гидрокси-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метоксиникотинонитрил.
К раствору 5-[6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2-метоксиникотинонитрила (10 г, 25,2 ммоль), растворенному в ТГФ (200 мл), добавляли ТВАР (1М в ТГФ) (37,7 мл, 37,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Водные слои
- 90 025322 опять экстрагировали ЕЮАс, концентрирование органических фаз после высушивания над Мд8О4 давало остаток коричневого цвета, который растворяли в ЭСМ/МеОН (1:1) и фильтровали через Нуйо. Концентрирование и растирание в Е1^О фильтрата приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (6,63 г, 93%-ный выход).
ВЭЖХ К1мю = 2,56 мин; Е8^8: 284 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Лб): δ 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,11-4,32 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,54-3,68 (м, 2Н).
Л) 2-Метокси-5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил.
В атмосфере аргона к раствору 5-(6-гидрокси-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метоксиникотинонитрила (100 мг, 0,35 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ИаН (31 мг, 0,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли (К)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение Ю) (98,0 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли ИаН (0,5 экв., 8,47 мг, 0,21 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и добавляли (К)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение Ю) (49,0 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 1 ч. Концентрирование и очистка с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (8ипПге Ргер С18 ОВЭ 30x100 мм, 5 мкм; растворитель А: Н2О+0Д об.% ТФУ; растворитель В: СНэСИ +0,1 об.% ТФУ) приводили после подщелачивания объединенных фракций и экстракции ЕЮАс к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (72 мг, 43%-ный выход).
ВЭЖХ К1мю = 2,72 мин; Е8^8: 465 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОаОВ): δ 8,36 (д, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 4,81 (ушир. с, 1Н), 4,17-4,37 (м, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,90-4,03 (м, 2Н), 3,56-3,81 (м, 5Н), 3,39-3,54 (м, 3Н), 2,592,89 (м, 1Н), 1,87-2,29 (м, 2Н), 1,48-1,87 (м, 4Н).
Примеры от С2 до С26. Соединения, представленные в табл. 3, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере С1.
Таблица 3
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ къ [мин] (способ) МС [т/ζ; <м+1>+]
С2 А о ОУт 2-Метокси-5-{б-[ (К)-1- (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,З-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1С2 2,71 (МЮ) 465
СЗ ιχω< 2,71 (МЮ) 384
- 91 025322
1- { (К.) -3- [4- (б-Метокси-пиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]океазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА7 Условие введения побочной цепи: ССЗ Используемые предшественники: 1СЗ
С4 ф ατοΉ 1-{(5)-3-[4-(6-Метокси-пиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-пропан-1-он Условия аминирования по Бухвальду: СА7 Условие введения побочной цепи: ССЗ Используемые предшественники: 1С4 2,71 (М10) 384
С5 4“ р χσ су 2-Метокси-5-{3-метил-6-[(5)-1- (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо [1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил 2, 83 (М10) 16,981 (М5) 479
Условия аминирования по Бухвальду: САб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 704879-75-4, 1С1 Хиральное разделение: СБЗ
Сб κί V р ТасУ 2-Метокси-5-{3-метил-б-[(3)-1- (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо [1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 704879-75-4, 1С1 Хиральное разделение : СБЗ 2, 83 (М10) 19,957 (М5) 479
С7 ''Ό 1 у сХСсУ, 4· ,о N 5-{6-[(5)-1-(Фуразан-З-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо [1,4]оксазин-4-ил}-2- метокси-никотинонитрил 4,13 (М4) 449
- 92 025322
Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ12/88598-08-7
С8 X» N 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(2-метил- 2Н-пиразол-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/1А12/16034-46-1 4,11 (М4) 461
С9 “X? σχοχ 5-{6-[(3)-1-(Изоксазол-5- 4,17 (М4) 448
карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ12/21169-71-1
СЮ X? ζ®Ύ>Τ X -ΝΗ N 2-Метокси-5-{6-[(3)—1—(ΙΗ- пир а з о л — 4-карбонил)-пирролидин-3- илокси]-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ12/37718-11-9 3,60 (М4) 447
- 93 025322
СИ СИ°'О--Ц- 5-{6-[ (3)-1-(2-Метансульфонил- ацетил)-пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил]- 2-метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи; СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/1А12/2516- 97-4 3,73 (М4) 473
С12 с/ССсЛ, °γΝ 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(5-метил- [1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 4,02 (М4) 463
Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61- 4/ΙΑ12/518048-06-1
С13 V 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(пиримидин- 5-карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил]-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8/127423-61-4/ΙΑ12/4595- 61-3 3,72 (М4) 459
С14 V СХ7О$} N 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(тиазол-5- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 4,02 (М4) 464
- 94 025322
Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 14527-41-4
С15 су Ν=^ 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(пиразин-2- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 1339899-95-4 4,03 (МЗ) 459
С16 у (уу, 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(пиридин-3- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Условия аминирования по 3,27 (МЗ) 458
Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 59-67-6
С17 у \=Ν 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(пиридин-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 522-1 3,20 (МЗ) 458
С18 V СХСС< N 5-{6-[(5)-1-(1,3-Диметил-ΙΗ- пира зол- 4 -карбонил) -пирролидин-3- илокси]-2,3-дигидро- 3,91 (МЗ) 475
- 95 025322
бензо[1,4]оксазин-4-ил}-2- метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 78703-53-4
С19 сууоф, V О 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(5-оксо- пирролидин-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 7268-43-1 3/44 (М3) 464
С20 Ϊ у Ф< ίχτοΉ 5-{6-[(3)-1-(2,4-Диметилоксазол- 5-карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 2510-37-4 4,27 (М3) 476
С21 фй О 5-{6-[(3)-1-(6,6-Диметил-4-оксо- 5,б-дигидро-4Н-пиран-2-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо[1,4]оксазин-4-ил}-2- метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: 4,33 (М3) 505
- 96 025322
СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 80866-93-9
С22 V 2-Метокси-5-{6-[ (5)-1- (пиразоло[1,5-а]пиримидин-З- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 25940-35-6 3,87 (МЗ) 498
С23 фс сХОО-ф^ 2-Метокси-5-{б-[ (3)-1-(5-оксо- пирролидин-2-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил 3,47 (МЗ) 464
С24 Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 149-87-1 Хх V ζοχφ О—/ 5-{6-[(5)-1-([1,4]Диоксан-2- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-0ензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метоксиникотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 89364-41-0 Хиральное разделение : СБ7 2,68 (М10) (СБ7) 467
С25 X сХ'О-ф 0—' 5-[6-[(3)-1-([1,4]Диоксан-2- 2,68 (М10) 33, 80 (СБ7) 467
- 97 025322
карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метокси-никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 89364-41-0 Хиральное разделение : СБ7
С26 V У 2-Метокси-5-{6-[(5)-1- (тетрагидропиран-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- бензо [1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА6 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: САЗ 26021-57-8, ΙΑ12, 127423-61-4, 873397-34-3 1,57 (М9) 465
Пример Ό1. (8)-2-Метокси-5-(6-((1-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-ил)окси)-2Нбензо[Ь][1.4]оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил (в соответствии со схемой 4).
а1) 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3.4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазин.
Перемешиваемый раствор 3.4-дигидро-2Н-1.4-бензоксазин-6-ола (СА8 реестр 226021-57-8) (6,00 г, 39,70 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре обрабатывали гидридом натрия (60%-ный в минеральном масле, 3,18 г, 79,00 ммоль). После выдерживания 20 мин при комнатной температуре добавляли ТВЦМ8С1 (7,78 г, 51,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По прошествии указанного времени добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (100 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты сушили с помощью Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
ВЭЖХ К1М11 = 3,37 мин; Е8Ш8: 266 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,48-6,44 (м, 1Н), 6,09-6,05 (м, 1Н), 5,94-5,89 (м, 1Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н).
Ь1) 5-(6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-2-метоксиникотинонитрил.
Перемешиваемый раствор 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (8,88 г, 32,80 ммоль) в толуоле (270 мл) обрабатывали 5-бром-2-метоксиникотинонитрилом (СА8 реестр 941294-54-8) (7,68 г, 36,10 ммоль), №О1Ви (4,87 г, 49,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенилом (СА8 реестр 564483-18-7) (0,806 г, 1,64 ммоль) и Рб2бЬа3 (1,501 г, 1,64 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 1,5 ч. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЦСМ (200 мл), фильтровали через слой из целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и подвергали воздействию ультразвуком некоторое время с получением остатка желтого/оранжевого цвета. Остаток фильтровали, промывали мета- 98 025322 нолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
ВЭЖХ К!мп = 3,90 мин; ЕЗПМЗ: 398 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 6,24-6,19 (м, 1Н), 6,06-6,03 (м, 1Н), 4,24-4,18 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).
Альтернативый способ Ь2: дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (САЗ реестр 564483-18-7) и Рб2(бЬа)3 был заменен на бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (САЗ реестр 53199-31-8).
с1) 5-(6-Гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-2-метоксиникотинонитрил.
Перемешиваемый раствор 5-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)2-метоксиникотинонитрила (10,85 г, 27,30 ммоль) в ТГФ (220 мл) при комнатной температуре обрабатывали ТВАР (1,0М в ТГФ, 40,9 мл, 40,90 ммоль). После выдерживания в течение 40 мин при комнатной температуре добавляли Е!ОАс (300 мл) и насыщенный водный раствор ИаНСО3 (200 мл). Органические экстракты сушили с помощью Мд3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем растирания в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
ВЭЖХ К!М11 = 2,00 мин; ЕЗПМЗ: 284 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,71 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,12 (дд, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,64-3,59 (м, 2Н).
б 1) (З)-трет-Бутил 3-((4-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат.
Перемешиваемый раствор 5-(6-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-2-метоксиникотинонитрила (3,70 г, 13,06 ммоль) в ДМФ (60 мл) при комнатной температуре обрабатывали гидридом натрия (60%-ный в минеральном масле, 1,31 г, 32,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По прошествии указанного времени добавляли (К)-1-Вос-3метансульфонилоксипирролидин (САЗ реестр 141699-57-2) (5,36 г, 19,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 3 ч. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/ацетон) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
ВЭЖХ К!М11 = 3,13 мин; ЕЗПМЗ: 453 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,744,68 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 2Н), 4,09 (с,3Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,39 (м, 4Н), 2,17-1,92 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Альтернативый способ б2: мезилитированный спирт, гидрид натрия и ДМФ были заменены на соответствующий гидроксиизоксазолидин, ПЕЛО и ТГФ в условиях реакции Мицунобу, описанной в способе СС4.
е1) (З)-2-метокси-5-(6-(пирролидин-3-илокси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил.
Перемешиваемый раствор (З)-трет-бутил 3-((4-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (4,35 г, 9,32 ммоль) в ЭСМ (160 мл) при комнатной температуре обрабатывали ТФУ (35,9 мл, 466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (500 мл) и добавляли насыщенный водный раствор ИаНСО3 (500 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором ИаС1 (50 мл), сушили с помощью МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт (указанное в заголовке соединение, твердое вещество желтого цвета) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ К!М1о = 2,06 мин; ЕЗПМЗ: 353 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,714,65 (м, 1Н), 4,32-4,27 (м, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,22-2,90 (м, 4Н), 2,08-1,88 (м, 2Н).
Г1) (З)-2-метокси-5-(6-((1-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-ил)окси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил.
Перемешиваемый раствор 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (САЗ реестр 41716-18-1) (0,578 г, 4,45 ммоль) в ДМФ (40 мл) при комнатной температуре обрабатывали НОВТ (0,695 г, 4,45 ммоль), ЕЭС (0,870 г, 4,45 ммоль) и Е!3И (1,24 мл, 8,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По прошествии указанного времени добавляли (З)-2-метокси5-(6-(пирролидин-3-илокси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил (1,10 г, 2,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч 15 мин при комнатной температуре. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и добавляли насыщенный водный раствор ИаНСО3 (200 мл). Органические экстракты сушили с помощью МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент ЭСМ/метанол) и препаративной
- 99 025322
ВЭЖХ (колонка 8ипр1ге С18, градиент СП3СИ/1%ТФУ в Н2О, чистые фракции обрабатывали ЭСМ и насыщенным водным раствором Иа1 К'От объединенные органические экстракты сушили с помощью Мд8Од, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
ВЭЖХ Кмю = 2,27 мин; Е8Ш8: 461 [(М+Н)+].
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 8,46-8,41 (м, 1Н), 8,30-8,26 (м, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 6,77-6,72 (м, 1Н), 6,37-6,29 (м, 1Н), 6,14-6,07 (м, 1Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 7Н), 2,10-1,93 (м, 2Н).
Альтернативый способ ί2: карбоновая кислота, НОВТ, ЕЭС и ДМФ были заменены на хлорангидрид карбоновой кислоты и ЭСМ.
Альтернативый способ ί3: карбоновая кислота, НОВТ, ЕЭС и ДМФ были заменены на хлорформиат и ОСМ.
Альтернативый способ ί4: карбоновая кислота, НОВТ и ЕЭС были заменены на хлорангидрид карбаминовой кислоты.
Примеры от 1)2 до Ώ40. Соединения, представленные в табл. 4, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере 1)1.
Таблица 4
Пример Соединение вэжх ве [мин] (способ) МС [т/ζ; (М+1) +]
02 1-{ (3)—3—[4—(б-Метоксипиридин-3- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-морфолин-4-ил- этанон Используемый путь синтеза: а1, Ь2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 163129-79-1), с1, 61, е1, £1 2,07 (МЮ) 455
- 100 025322
(промежуточное соединение: реестр САЗ 89531-58-8)
03 чо ф сХСо-Ъ 2-Диметиламино-1-{(3)-3-[4-(6- метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-этанон Используемый путь синтеза: а1, Ь2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 163129-79-1), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 1118-68-9) 2,08 (М10) 413
Э4 А ОХо·^ 2-Метокси-5-{6-[(5)-1- (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3— дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ь2 (промежуточное соединение ΙΑ12), с1, 61, е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 40191-320) 2,72 (М10) 465
Э5 А соху \-Ν X О 5-{6-[(5)-1-(1-Ацетилпиперидин-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метокси-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 25503-90-6) 2,61 (М10) 506
Об Ах А 5-{6-[(5)-1-(2-Диметиламино- ацетил)-пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2- метокси-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 1118-68-9) 2,22 (М10) 438
- 101 025322
07 '''О 4 2- Метокси-5-{β-[(5)-1-(2- морфолин-4-ил-ацетил)-пирролидин- 3- илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 89531-58-8) 2,14 (М10) 480
08 5-[б-((3)-1-Изобутирил- пирролидин-3-илокси)-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2- метокси-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 89531-58-8) 2,14 (М10) 480
09 4 СХГоХ 5-{б-[(5)-1-(3,З-Диметилбутирил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2- метокси-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 7065-46-5) 3,19 (М10) 451
010 ζΠ’Ό<< 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(3-метил- бутирил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 108-12-3) 3,06 (М10) 437
011 4 2,96 (М10) 411
- 102 025322
Метиловый эфир (5)-3-[4-(5-циано- 6-метоксипиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илскси]-пирролидин-1-карбоновой кислоты Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, άΐ, е1, £3 (промежуточное соединение: реестр САЗ 79-22-1)
Э12 “φ. /пх< 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(2-метокси- ацетил) -пирролидин-3-илокси]-2,3— дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, άΐ, е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 38870-89-2) 2,63 (М10) 425
Э13 Уф 5-[6-( (5)-1- Циклогексанкарбонилпирролидин-3- илокси)-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2- 3,22 (М10) 463
016 САЗ 941294-54-8), с1, άΐ, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 594-61-6) г ф< /ПХфл Х^З=О 0 5—{6—[(5)-1-(1,1-Диоксо- гексагидро-1лямбда* б*-тиопиран-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-2-метокси-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, άΐ, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 64096-87-3) 1,62 (М8) 513
017 Гу фс Ν-4 / О 2-Метокси-5-{б-[(3)-1-(1-метил-6- оксо-1,6-дигидропиридин-З- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), 1,55 (М13) 488
- 103 025322
с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 3719-45-7)
018 У „ 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(оксазол-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 23012-13-7) 1,75 (М13) 448
019 у СхУ'оА·0 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(1-метил-2- оксо-1,2-дигидропиридин-4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 33972-97-3) 1,56 (М13) 488
020 У 0 ζΠθΌΛος 2-Метокси-5-{6-[(3)-1- (б-оксо- 1,б-дигидропиридин-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 5006-66-6) 1,60 (М8) 474
021 У „ УСУоУг0 2-Метокси-5-{б-[(5)-1-(2-оксо- 1,2-дигидропиридин-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 22282-72-0) 1,50 (М13) 474
- 104 025322
- 105 025322
о— ъ 'О/. я
024 2-Метокси-5-{б-[(5)-2- (тетрагидропиран-4-карбонил)- изоксазолидин-4-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 62 (промежуточное соединение реестр САЗ 1092454-84-6), е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 40191-32-0) 1, 63 (М9) 467
г-0 о , адад А ΝΚ I 1 ад
025 2-Метокси-5-[6-((3)-2-пропионил- изоксазолидин-4-илокси)-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 62 (промежуточное соединение реестр САЗ 1092454-84-6), е1, £2 (промежуточное соединение: реестр САЗ 79-03-8) 1, бб (М9) 411
ад
026 м - 2-Метокси-5-{6-[(К)-2-(1-метил- 1Н-имидазол-4-карбонил)- изоксазолидин-4-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 41716-18-1) 2,31 (М10) 463
ЯЯ0 ад л Ъ Мя я
027 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(1-метил- 1Н-пиразол-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 5952-92-1) 2, 62 (М10) 461
- 106 025322
- 107 025322
Ώ32 Ϋ <, 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(оксазол-5- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 118994-90-4) 1,69 (М13) 448
Ώ33 ФСГС^ 2-Метокси-5-{6-[(3)-1-(4-метил- оксазол- 5 -карбонил) -пирролидин-3- илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- нико тинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 2510-32-9) 1,80 (М13) 462
034 ОХо О 2-Метокси-5-{б-[(5)-1-(морфолин- 4-карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £4 (промежуточное соединение: реестр САЗ 15159-40-7) 1,77 (М13) 466
035 Спх-Чу 2- Метокси-5-{б-[(5)-1-(4-метокси- циклогексанкарбонил)-пирролидин- 3- илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 95233-12-8) Изомер 1 1,90 (М13) 493
- 108 025322
036 ϊ χΝ «У V. /пх-Чу 2- Метокси-5- {6- [ (3)-1- (4-метокси- циклогексанкарбонил)-пирролидин- 3- илокси]-2,3— дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 95233-12-8) Изомер 2 2,01 (М13) 493
037 сауфц 2-Метокси-5- (6- { (3)-1-[2-(1- метил-1Н-имидазол-4-ил)-ацетил]- пирролидин-3-илокси}-2,3 — дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)- никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы (промежуточное соединение реестр САЗ 941294-54-8), с1, 61, е1, £1 (промежуточное соединение: реестр САЗ 2625-49-2) 1,28 (М13) 475
038 \-Ν Η 2-Метокси-5-{6-[(5)-1-(пиперидин- 4-карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4- ил}-никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы промежуточное соединение ΙΑ12, с1, 61 реестр САЗ 127423-61-4, £1 реестр САЗ 84358-13-4 последняя стадия: удаление защитной Вос группы с использованием ТФУ обычным путем. 2, 19 (М10) 464
039 2-Метокси-5-{б-[(5)-1- ( (5)- пирролидин-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил} -никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы промежуточное соединение реестр САЗ ΙΑ12, с1, 61 реестр САЗ 127423-61-4, £1 реестр САЗ 140148-70-5 последняя стадия: удаление 2,24 (М10) 450
- 109 025322
защитной Вос группы с использованием ТФУ обычным путем.
040 “X 2-Метокси-5-{6-[ (5)-1- ( (К) - пирролидин-3-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил} -никотинонитрил Используемый путь синтеза: а1, Ы промежуточное соединение ΙΑ12, с1, 61 реестр САЗ 127423-61-4, £1 реестр САЗ 72925-16-7, Последняя стадия: удаление защитной группы Вос с использованием ТФУ общеизвестным способом. 2,24 (М10) 450
Пример Ε1. {(3)-3-[1 -(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1 Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин7-илокси]пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон (в соответствии со схемой 5)
а) 7-Хлор-2,3-дигидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин.
Смесь 7-хлор-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-2-она (САЗ реестр 928118-43-8) (630 мг, 3,41 ммоль) и ВН3-ТГФ (1М в ТГФ) (10,2 мл, 10,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН, добавляли 1М водный раствор КаОН и смесь экст- 110 025322 рагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь3О+ фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100:0 до 50:50 в течение 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (432 мг, 74%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 0,47 мин; Е3ТМ3: 171 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,74 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н) 4,21-4,25 (м, 2Н), 3,48-3,51 (м, 2Н).
b) 7-Хлор-1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин.
Смесь 7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (127 мг, 0,74 ммоль), 5-бром-2-метокси-3метилпиридина (СА3 реестр 760207-87-2) (0,196 г, 0,986 ммоль), Ск2СО3 (534 мг, 1,64 ммоль) и XРЬо5 (28 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (3,5 мл) дегазировали с помощью аргона и добавляли Ра2(аЬа)3 (27 мг, 0,03 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре 100°С реакционную смесь фильтровали через Ьуйо, добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №23О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 95:5 до 40:60 в течение 14 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного твердого вещества (190 мг, 87%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,04 мин; Е3ТМ3: 292 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,94 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,34-4,37 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,68-3,72 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
c) 1-(6-Метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ол.
Смесь 7-хлор-1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (190 мг, 0,65 ммоль), тетраметил-трет-бутил-XРЬо5 (13 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (3 мл) и 5М водном растворе КОН (0,04 мл, 1,95 ммоль) дегазировали с помощью аргона и добавляли Ра2(аЬа)3 (6 мг, 0,01 ммоль). После перемешивания в течение 17,5 ч при температуре 100°С реакционную смесь фильтровали через Ьуйо, фильтрат сушили над №23О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/МеОН от 100:0 до 85:15 в течение 17 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (111 мг, 62%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 0,67 мин; Е3ТМ3: 274 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,32 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,61-3,66 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
а) трет-Бутиловый эфир (3)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ола (111 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали №-)Н (33 мг, 0,81 ммоль) в течение 10 мин при температуре 20°С. Добавляли трет-бутиловый эфир (К)-3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (СА3 реестр 127423-61-4) (162 мг, 0,61 ммоль). После перемешивания в течение 19 ч при температуре 60°С и 18 ч при температуре 80°С добавляли насыщенный водный раствор №-1НСО3 и реакционную смесь экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №23О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 93:7 до 40:60 в течение 13,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (107 мг, 59 %-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,21 мин; Е3ТМ3: 443 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,32 (ушир. с 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,32 (ушир.с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,37-3,61 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,58 (с, 9Н), 0,82-0,97 (м, 2Н).
е) 1-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-((3)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]оксазин.
Раствор трет-бутилового эфира (3)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (103 мг, 0,23 ммоль) и ТФУ (0,179 мл, 2,33 ммоль) в ОСМ (1,8 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор №3СО3 и реакционную смесь экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №23О4, фильтровали и упаривали, указанное в заголовке соединение было в виде пены бледно-желтого цвета (72 мг, 90%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,64 мин; Е3ТМ3: 343 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,29-5,35 (м, 1Н), 4,29-4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,65-3,69 (м, 2Н), 2,82-3,14 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 1,80-2,10 (м, 2Н).
ί) {(3)-3-[1-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил}-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон.
Смесь 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (СА3 реестр 41716-18-1) (15 мг, 0,12 ммоль),
- 111 025322
НВТи (53 мг, 0,14 ммоль) и ЭГОЕА (0,025 мл, 0,14 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли раствор 1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-((8)-пирролидин3-илокси)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (0,037 г, 0,11 ммоль) в ДМФ (0,6 мл). После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка 8ипРие С18, Н2О + 0,1% ТФУ/ΑСN + 0,1% ТФУ от 90:10 до 60:40 в течение 16 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены бледно-желтого цвета (24 мг, 49%-ный выход).
ВЭЖХ К!м1 = 0,74 мин; ЕЗВМЗ: 451 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,00 (м, 1Н), 7,58-7,63 (м, 3Н), 7,53 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,29-5,40 (м, 1Н), 4,23-4,29 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77-4,19 (м, 2Н), 3,66 (м, 5Н), 3,39-3,63 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,89-2,11 (м, 2Н).
Примеры от Е2 до Е11. Соединения, представленные в табл. 5, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере Е1.
Таблица 5
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ ко [мин] (способ) МС [т/ζ; <М+1) + ]
Е2 чУ СХХ'СИУ (5)-3-[1-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, ΙΑ9, 127423-61-4 1,19 (М1) 443
ЕЗ {(5)-3-[1-(б-Метокси-5- метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ6 0,84 (М1) 455
- 112 025322
Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ9, ацилхлорид 40191-32-0
Е4 А фг О {(5)-3-[1-(б-Дифторметокси-5- метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1,1- диоксо-гексагидро-1А6-тиопиран-4- ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, ΙΑ8, 127423-61-4, 64096-87-3 1,09 (М1) 328
Е5 у сХйс< N-3=0 О {(3)-3-[1-(5-Хлор-б- 0,79 (М1) 523
метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь] [1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил)-(1,1- диоксо-гексагидро-1Аб-тиопиран-4- ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ11, 64096-87-3
Еб У' У—3=0 0 (1,1-Диоксо-гексагидро-1Аетиопиран-4-ил)-{(3)-3-[1-(6- метокси-5-трифторметилпиридин-З- ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ21/64096-87 - 3 0,92 (М1) 557
- 113 025322
Е7 0 Ρ X ΟΧοχ Ν 1 { (5)-3-[1- (б-Метокси-5- трифторметилпиридин-3-ил)-2,3- дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь] [ 1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ21/41716-18-1 0,87 (М1) 505
Е8 οχχ5 N 1 { (3)-3-[1- (5-Хлор-6- метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1— метил-1Н-имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 0,75 (М1) 471
Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ11, 41716-18-1
Е9 А X сХАс-χ {(3)-3-[1-(6-Дифторметокси-5- метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61-4/ΙΑ8/5337- 03-1 0,95 (М1) 491
ЕЮ А X ΟΧΧ; 4Ν 1 {(3)-3-[1-(6-Дифторметокси-5- 0,84 (М1) 487
- 114 025322
метилпиридин-З-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][ 1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1- метил-1Н-имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ8/41716-18-1
Е11 А у σχορ Циклопропил-{(5)—3—[1—(б— дифторметокси-5-метилпиридин-З- ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ8/Ацилхлорид: 4023-34-1 1,01 (М1) 447
Ссылочные примеры от Е12 до Е13. Соединения, представленные в табл. 5а, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере Е1, с использованием стратегий адекватных защитных групп.
Таблица 5 а
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ къ [мин] (способ) МС [т/ζ; <М+1)+]
Е12 ОН ζΐΧ'Ο< \_5=° О (1,1-Диоксо-гексагидро-1А6тиопиран-4-ил)-{(5)-3-[1-(б- гидрокси-5-метилпиридин-З-ил)- 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил]-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ7 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ69/64096-87-3 0,54 (М16) 489
Е13 У Χγ-~ΌΗ схгоХ \-5$=О 0х (1,1-Диоксо-гексагидро-1Абтиопиран-4-ил)-{(3)-3-(1-(5- 0,63 (М16) 519
- 115 025322
гидроксиметил-6-метоксипиридин-3- ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ7 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ70/64096-87-3
Пример Р1. (1,1 -Диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3 -[1 -(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон (в соответствии со схемой 6)
a) 7-Хлор-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин.
Раствор 7-хлор-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-2-она (СА8 реестр 928118-43-8) (3,70 г, 20 ммоль) в ТГФ (63 мл) обрабатывали ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 47 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 75°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом (24 мл, 600 ммоль). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток обрабатывали ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,3 г, 96%-ный выход).
иРЬС Км1 = 0,47 мин; Е8^8: 171 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 7,53 (с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,17-3,38 (м, 2Н).
b) 2,3-Дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ол.
Смесь 7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (1,08 г, 6,33 ммоль), водного раствора КОН (1,07 г, 19 ммоль КОН в 5,4 мл воды), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6-три-изопропилбифенила 98% (0,30 г, 0,63 ммоль) и РЛ2(ЛЬа)3 (0,29 г, 0,32 ммоль) в диоксане (32,5 мл) дегазировали три раза с помощью азота, пробирку герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали
- 116 025322 при температуре 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через ΙινΠο. промывали ЕЮАс и метанолом. Фильтраты концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН, от 98:2 до 75:25) в виде остатка оранжевого цвета (660 мг, 69%-ный выход).
ИРЬС К!М1 = 0,34 мин; ΕδΕΜδ: 153 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сЕ): δ 10,33 (ушир.с, 1Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,25 (м, 2Н).
с) трет-Бутиловый эфир ^)-3-(2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Сухой раствор 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-и][1,4]оксазин-7-ола (0,66 г, 4,34 ммоль) и третбутилового эфира (К)-3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (ί',Άδ реестр 127423-614) (1,73 г, 6,51 ммоль) в ДМФ (40 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%-ный в минеральном масле, 0,21 г, 8,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ТВМЕ и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/Е1ОАс, от 95:5 до 30:70) в виде масла желтого цвета (1,035 г, 75%-ной чистоты, 56%-ный выход).
иРЬС К1М1 = 0,65 мин; ΕδΕΜδ: 322 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н).
ά) трет-Бутиловый эфир ^)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира ^)-3-(2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-и][1,4]оксазин-7-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (254 мг, 0,79 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпиридина (ί',Άδ реестр 760207-87-2) (208 мг, 1,03 ммоль), ХР1ю5 (30 мг, 0,06 ммоль) и ΝηΟίΒιι (167 мг, 1,74 ммоль) в диоксане (6 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (29 мг, 0,03 ммоль). Пробирку продували с помощью аргона, герметически закрывали и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Еуйо, промывали ЕЮАс и фильтраты промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Водный слой два раза вновь экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Ν^δΟ.-ι, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс, от 100:0 до 50:50) в виде прозрачной смолы (274 мг, 78%-ный выход). ИРЬС К1М1 = 1,20 мин; ΕδΡΜδ: 443 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,34-5,46 (м, 1Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,34-3,62 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
е) 1-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-(^)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]оксазин.
Раствор трет-бутилового эфира ^)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (364 мг, 0,82 ммоль) в ЭСМ (6 мл) обрабатывали ТФУ (0,63 мл, 8,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасили насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде масла красного цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (313 мг, 90%-ная чистота, количественный выход).
ИРЬС К1М1 = 0,65 мин; Εδ^δ: 343 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,26-5,36 (м, 1Н),
4,31 (т, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,67 (т, 2Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 2,81-2,92 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,98-2,10 (м, 1Н),
1,79-1,90 (м, 1Н).
ί) (1,1 - Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{^)-3-[1 -(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон.
Раствор 1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-карбоновой кислоты (САδ реестр 64096-87-3) (106 мг, 0,59 ммоль) в ДМФ (4 мл) обрабатывали НВТИ (225 мг, 0,59 ммоль) и ЭФЕА (0,24 мл, 1,37 ммоль). Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли раствор 1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-(^)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидро1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (156 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Органический слой сушили путем пропускания его через разделяющий фазы картридж, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после δΡС хроматографии (колонка ЭЕАР (250 мм х30 мм, 60А, 5 мкм) Ргтсе1ои,
- 117 025322 градиент 11-16% метанола в сверхкритическом СО2 в 6 мин) в виде слегка окрашенного твердого вещества (112 мг, 49%-ный выход).
СРРС К!М1 = 0,81 мин; ЕЗШЗ: 503 [(М+Н)+].
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,01 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,24-5,43 (м, 1Н),
4,26 (ушир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,59-3,79 (м, 3Н), 3,41-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,39 (м, 1Н), 2,98-3,21 (м, 4Н), 2,67-2,83 (м, 1Н), 1,84-2,20 (м, 9Н).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6): δ 8,01 (с, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 5,55-5,51 (м, 1Н), 5,43-5,24 (м, 1Н), 4,29-4,22 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,80-3,60 (м, 2Н), 3,56-3,37 (м, 3Н), 3,28-2,99 (м, 5Н), 2,89-2,66 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 4Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 3Н).
Кристаллизация соединения по примеру Р1 путем нагревания и охлаждения в смеси изопропаноловый/диэтиловый эфир.
474 мг аморфного продукта по примеру Р1 суспендировали в 1,4 мл изопропанола. Смесь нагревали при температуре 70°С и перемешивали при температуре 70°С для полного растворения соединения по примеру Р1. Раствор охлаждали до комнатной температуры, образовывался липкий остаток. Добавляли 2 мл диэтилового эфира и взвесь перемешивали в течение 48 ч. Образовывалась суспензия белого цвета. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили при температуре 40°С, 15 мбар. Получали мелкий порошок белого цвета. Продукт содержал только небольшой остаток растворителя (<0,5%). Получали кристаллическую безводную форму соединения по примеру Р1 с точкой начала плавления 148,77°С.
Список наиболее значительных пиков угла рассеяния согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы с допусками ±0,5 для безводной формы соединения по примеру Р1 (способ М1) (включая указание низких/слабых пиков для информации). Внимание: этот список пиков не является исчерпывающим, приведен только как в частности.
Примеры от Р2 до Р15. Соединения, представленные в табл. 6, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере Р1.
Таблица 6
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ къ [мин] (способ) МС [ш/ζ; (М+1)*]
Г2 О (1,1-Диоксогексагидро-1Х6тиолиран-4-ил)-{(3)-3-[1-{5-фтор- 6-метоксилиридин-З-ил)-2,3- дигидро- 1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по 0,79 (М1) 507
- 118 025322
Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ2 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ10/64096-87-3
РЗ чо ОХА» N 1 {(3)-3-[1-(5-Фтор-6- метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1- метил-1Н-имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ2 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ10/41716-18-1 0,73 (М1) 455
Р4 <? 2-Метокси-5-{7-[(2)-1- 0,83 (М1) 466
Р5 (тетрагидропиран-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-1-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ12, ацилхлорид 40191-32-0 А 1? N 1 2-Метокси-5-{7-[(5)-1-(1-метил- 1Н-имидазол-4-карбонил)- пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидро- пиридо[3,4-Ь] [1,4]оксазин-1-ил}- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ12, 41716-18-1 0,73 (М1) 4 62
- 119 025322
Условия амидного связывания: СВ2 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ6/64096-87-3
Р8 Хо Р СссЪу {(5)-3-[1-(5-Дифторметил-6- метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}- (тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/1А6/Ацилхлорид 40191-32-0 0,88 (М1) 491
Р9 хо Р Ууч 1-{(5)-3-[1-(5-Дифторметил-6- метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-2- 0,83 (М1) 451
- 120 025322
метокси-этанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/1Аб/Ацилхлорид: 38870-89-2
ΓΙΟ Р АН N 1 {(5)-3-[1-(5-Дифторметил-6- метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-(1- метил-1Н-имидазол-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВЗ Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/ΙΑ6/41716-18-1 0,77 (М1) 487
Г11 1 0=8=0 Р чУУ СоАА 1-{(8)-3-[1-(5-Дифторметил-б- метансульфонилпиридин-3-ил)-2,3- дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-2-метокси-этанон Условия аминирования по Бухвальду: СА1 Условия амидного связывания: СВ6 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/127423-61- 4/1А4/Ацилхлорид: 38870-89-2 0,76 (М1) 499
% «у с/σχΑ У—3=0 О
142 (1,1-Диоксогексагидро-1Х€тиопиран-4-ил)-{3-[1-(б-метокси- 5-метилпиридин-З-ил)-2,3-дигидро- 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7- илокси]-пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА4 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: 0,81 (М1) 503
- 121 025322
СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8/141699-57- 2/ΙΑ9/64096-87-3
Г13 у сХГоу 0 5-{7- [ (3)-1-{1,1- Диоксогексагидро - 1λ6 - тиопиран - 4- карбонил)-пирролидин-3-илокси]- 2,3-дигидро-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-1-ил)-2-метокси- никотинонитрил Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 928118-43-8, 127423-61-4, ΙΑ12,64096-87-3 1,12 (М1) 454
Г14 ф- О (1,1-Диоксогексагидро-1А6тиопиран-4-ил)-{(К)-З-фтор-4-[1- (б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)- 0,89 (М1) 35,9 (СВ12) 521
2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 869481-93-6/1174020-51-9 Хиральное разделение способ: С012
5*15 у о (1,1-Диоксогексагидро-1Л6тиопиран-4-ил)-{(К)-З-фтор-4-[1(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)- 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 869481-93-6/1174020-51-9 Хиральное разделение способ: С612 0,89 (М1) 45,8 (СР12) 521
Пример 01. Имидазо [2,1 -Ъ]тиазол-6-ил-{^)-3 -[ 1-(6-метокси-5 -трифторметилпиридин-3 -ил )-2,3дигидро-1 Н-пиридо [3,4-Ъ][1,4] оксазин-7-илокси] пирролидин-1-ил } метанон
- 122 025322
a) 7-Бром-2,3 -дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4] оксазин.
Раствор 7-бром-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-2-она (СА3 реестр 943995-72-0) (2,93 г, 12,79 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали ЕЮАс и промывали 1М водным раствором ЫаОН. Органический слой сушили над Ыа23О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,48 г, 90%-ный выход).
ИРЬС КМ1 = 0,49 мин; Е3ТМ3: 217 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,72 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 4,20-4,24 (м, 2Н), 3,49 (м,
2Н).
b) Бензиловый эфир 7-бром-2,3-дигидропиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-1-карбоновой кислоты.
Сухой раствор 7-бром-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (1,85 г, 8,60 ммоль) в ТГФ (50 мл) порциями обрабатывали при температуре 0°С 60%-ным ЫаН в минеральном масле (0,52 г, 12,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям бензилхлорформиат (СА3 реестр 501-53-1) (1,40 мл, 9,85 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в теченеие 20 ч, в заключение гасили метанолом и затем разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ыа23О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс, от 100:0 до 60:40) в виде твердого вещества белого цвета (2,06 г, 68%-ный выход).
ИРЬС КМ1 = 1,14 мин; Е3ТМ3: 349 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,35-7,46 (м, 5Н), 5,30 (с, 2Н), 4,20-4,27 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 2Н).
c) 2,3-Дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ол.
Смесь бензилового эфира 7-бром-2,3-дигидропиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-1-карбоновой кислоты (1,27 г, 3,63 ммоль), водного раствора КОН (0,90 г, 16 ммоль КОН в 3,2 мл воды), 2-ди-трет-бутилфосфино3,4,5,6-тетраметил-2',4',6-три-изопропилбифенила 98% (0,26 г, 0,54 ммоль) в диоксане (16 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин, затем добавляли Ра2(аЬа)3 (0,25 г, 0,27 ммоль). Пробирку продували с помощью аргона, затем герметически закрывали и реакционную смесь перемешивали при темпе- 123 025322 ратуре 100°С в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Еуйо, промывали ЕЮАс и метанолом. Фильтраты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (ОСМ/МеОН, от 95:5 до 60:40) в виде остатка оранжевого цвета (262 мг, 47%-ный выход).
ИРЬС К!м1 = 0,32 мин; Е81М8: 153 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (Ьг.5, 1Н), 7,03 (Ьг.5, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,25 (тд, 2Н).
б) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Сухой раствор 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ола (200 мг, 0,66 ммоль) и третбутилового эфира (К)-3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (СА8 реестр 127423-614) (262 мг, 0,99 ммоль) в ДМФ (6 мл) обрабатывали гидридом натрия, 60%-ный в минеральном масле (53 мг, 1,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ТВМЕ и промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой сушили над №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс, от 88:12 до 0:100) в виде масла (140 мг, 66%-ный выход).
ИРЬС К!м1 = 0,66 мин; Е81М8: 322 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,42 (Ьг.5, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н).
е) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (8)-3-(2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (115 мг, 0,36 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-трифторметилпиридина (СА8 реестр 1214377-42-0) (119 мг, 0,47 ммоль), XРЬо5 (14 мг, 0,03 ммоль) и №Ю1Ви (76 мг, 0,79 ммоль) в диоксане (2,5 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (13 мг, 0,01 ммоль). Пробирку продували с помощью аргона, затем герметически закрывали и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Ьуйо, промывали ЕЮАс и фильтраты промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали указанное в заголовке соединение после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс, от 93:7 до 40:60) в виде прозрачной смолы (91 мг, 51%-ный выход).
ИРЬС К!м1 = 1,27 мин; Е81М8: 497 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,29 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,36-5,46 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 3,34-3,62 (м, 4Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
£) 1 -(6-Метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-7-((8)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидро-1Нпиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (88 мг, 0,18 ммоль) в ЭСМ (1,3 мл) обрабатывали ТФУ (0,14 мл, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем гасили насыщенным водным раствором №-ьС.'О3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 94%-ный выход).
ИРЬС К!м1 = 0,72 мин; Е81М8: 397 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,31-5,39 (м, 1Н), 4,31-4,37 (м, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,01-3,18 (м, 3Н), 2,85-2,97 (м, 1Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 1Н).
д) Имидазо [2,1 -Ь]тиазол-6-ил-{(8)-3-[1 -(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо [3,4-Ь][1,4] оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил }метанон.
Раствор гидробромида (1:1) имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоновой кислоты (СА8 реестр 725234-39-9) (25 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (0,45 мл) обрабатывали НВТИ (41 мг, 0,11 ммоль) и Э1РЕА (0,04 мл, 0,21 ммоль). Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли раствор 1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-7-((8)-пирролидин-3-илокси)2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазина (32 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения преп. ОФ-ВЭЖХ (8ипйге Ргер С18 30x100 мм, 5 мкм; растворитель А: Н2О+0,1 об.% ТФУ; растворитель В: ^^Ν +0,1 об.% ТФУ, градиент 15-45% В в течение 16 мин). После фильтрования на картридже АдПеШ РЬ-НСО3 МР 8РЕ получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (23 мг, 52%-ный выход).
- 124 025322
ИРЬС К1М1 = 1,00 мин; Ξ8ΙΜ8: 547 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 8,49 (дд, 1Н), 8,16-8,20 (м, 2Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 5,33-5,45 (м, 1Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 3,52-4,14 (м, 9Н), 1,88-2,12 (м, 2Н).
Примеры от 02 до 03. Соединения, представленные в табл. 7, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере О1.
Таблица 7
Пример Соединение/Условия реакции ВЭЖХ къ [мин] (способ) мс [ш/ζ; <М+1)+]
62 ίΧ \-з=о О {1,1-Диоксогексагидро-1Л6тиопиран-4-ил)-{(К)-3-[1-(6- метокси-5-метиллиридин-З-ил)-2,3- дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 943995-72-0/132945-75- 6/ΙΑ9/64096-87-3 0,80 (М1) 503
63 Хлр σχ+ο η,Ν ϊ/ 1 (5-Амино-1-метил-1Н-имидазол-4- ил)-{(5)-3-[1-(6-метокси-5- трифторметилпиридин-3-ил)-2,3- 0,86 (М1М1) 520
дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА2 Условия амидного связывания: СВ1 Условие введения побочной цепи: СС1 Используемые предшественники: САЗ 943995-72-0/127423-61- 4/ΙΑ21)/1ВЗ)/Продукт, полученный после реакции БеЬос с использованием ТФУ в СНгС12, осуществленной обычным путем
Примеры от Н1 до Н16. Соединения, представленные в табл. 8, были получены путем хроматографического разделения диастереомеров.
- 125 025322
Таблица 8
Пример Соединение/Условия реакции вэжх ке [мин] (способ) МС [»/х; (М+1)+]
Н1 1 0=3=0 фг 'о 0,87 (М2) 531
{1,1-Диоксо-тетрагидро-1λ6тиофен-3-ил)-{(3)-3-[1-(6- Метансульфонил-5-метилпиридин-З- ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]-
пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Исполь зуемые предшественники: ΙΑ1,САЗ 127423-61-4/64096-87-3 Хиральное разделение способ: СБ5
И2 1 0=3=0 фг (1,1-Диоксо-тетрагидро-1Абтиофен-3-ил)-((3)-3-(1-(6- Метансульфонил-5-метилпиридин-3- ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4- Ь][1,4]оксазин-7-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Исполь зуемые предшественники: 1А1,САЗ 127423-61-4/64096-87-3 Хиральное разделение способ: СБ5 0,87 (М2) 536
- 126 025322
нз 1 0=3=0 я 0^ [1,4]Диоксан-2-ил-{(3)-3-[4-(6- Метансульфонил-5-метилпиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А1,САЗ 127423-61-4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СБ6 0,88 (М2) 504
Н4 1 0=3=0 адех 0^ [1,4]Диоксан-2-ил-{(5)—3—[4—(б— Метансульфонил-5-метилпиридин-З- ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 0,88 (М2) 504
Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А1),СА5 127423-61-4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СБб
Н5 О” г^7°' О—/ { (5)-3-[4-(5,б-диметоксипиридиы- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}-[1,4]диоксан-2- ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: ΙΑ31, САЗ 52605-98-8, 127423-61- 4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СП 0,91 (М2) 472
Нб /г адсм Ο—Υ { (5)-3-[4-(5,б-диметоксипиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- 0,91 (М2) 472
- 127 025322
пирролидин-1-ил} - [ 1,4 ]диоксан-2- ил-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А31,СА2 52605-98-8, 127423-61- 4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СП
Н7 «У' Οσχχ { (2)-3-[4-(5,б-Диметоксипиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил}- (тетрагидрофуран-2-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: СА9 Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: ΙΑ29, САЗ 52605-98-8, 127423-61- 4/1264293-76-6 Хиральное разделение способ: СП 0,91 (М2) 472
Н8 Οσχχ {(8)-3-[4-(5,6-Диметоксипиридин- 3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-б-илокси]- пирролидин-1-ил} (тетрагидрофуран-2-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: ΙΑ29, САЗ 52605-98-8, 127423-61- 4/1264293-76-6 Хиральное разделение способ: СИ 0,91 (М2) 472
Н9 С< ι {(5)-3-[4-(5,6-Диметоксипиридин3-ил)-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин-6-илокси]- пирролидин-1-ил}-{1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3-ил)- метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб 0,91 (М2) 504
- 128 025322
Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи:
СС2
Используемые предшественники: ΙΑ29, САЗ 52605-98-8, 127423-614/64096-87-3
Хиральное разделение способ: С61
У дао {(3)-3- [4-(5,6-Диметоксипиридин3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил} - (1,1-диоксотетрагидро-1А6-тиофен-3-ил) метанон
Условия аминирования по
Бухвальду: САб
Условия амидного связывания: СВ4 Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники: ΙΑ29, САЗ 52605-96-8, 127423-614/64096-87-3
Хиральное разделение способ: СБ!
0,91 (М2)
3,26 (М2) (1,1-Диоксотетрагидро-1А-тиофен3-ил)-{(3)-3- [4- (5-фтор-бметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб
Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи:
СС2
Используемые предшественники: 1А10,САЗ 124432-70-8, 127423-614/64096-87-3
Хиральное разделение способ: СВ1 дах^ (1,1-Диоксотетрагидро-1λ6-тиофен 3-ил)-{(3)-3- [4-(5-фтор-бметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илокси]пирролидин-1-ил)-метанон
Условия аминирования по
Бухвальду: САб
Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи:
СС2
Используемые предшественники: 1А10,СА5 124432-70-8, 127423-614/64096-87-3
Хиральное разделение способ: С01
3,25 (М2)
- 129 025322
Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВБ Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А11,СА5 848366-28-9, 127423-61- 4/64096-87-3 Хиральное разделение способ: СБ2
Н15 ф' /ПХфо О-' [1,4]Диоксан-2-ил-{(5)-3-[4-(5- фтор-б-метоксипиридин-З-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6- илокси]-пирролидин-1-ил}-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А10,СА5 124432-70-8, 127423-61- 4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СЭ1 3,28 (М2) 460
Н16 ф' о—' [1,4]Диоксан-2-ил-{(3)-3-[4-(5- 3,32 (М2) 460
- 130 025322
фтор-б-метоксипиридин-3-ил)-3,4- дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б- илокси] -пирролидин-1-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САб Условия амидного связывания: СВ5 Условие введения побочной цепи: СС2 Используемые предшественники: 1А10,СА5 124432-70-8, 127423-61- 4/89364-41-0 Хиральное разделение способ: СБ1
Пример 11. (1,1 -Диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)-{(З)-3-[5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
a) 5-Фтор-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.
Раствор 6-бром-5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (САЗ реестр 1029421-36-0) (5,0 г, 20 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали раствором метоксида натрия (30% в МеОН, 11,3 мл, 61 ммоль) и Си1 (0,4 г, 2 ммоль). После перемешивания в течение 20 ч при температуре 80°С реакцию гасили с помощью насыщенного водного раствора ИаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Иа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества бледножелтого цвета (2,2 г, 92%-ный выход).
ИРЬС ΚΐΜ1 = 0,64 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,74 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
b) 5-Фтор-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.
Раствор 5-фтор-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (2,0 г, 10 ммоль) в ОСМ (50 мл) обрабатывали при температуре 0°С трибромидом бора (9,6 мл, 101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем охлаждали до температуры 0°С и гасили метанолом. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали Е!ОАс и промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3. Органический слой промывали 10% водным раствором Иа2З2О4, сушили над Иа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс, от 100:0 до 60:40) в виде твердого вещества коричневого цвета (780 мг, 42%-ный выход).
- 131 025322
ИРЬС Κϊμι = 0,49 мин; Е8ПМ8: 228 [(М+НСОО)-].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,00 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 4,50 (с, 2Н).
с) 5-Фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ол.
Раствор 5-фтор-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (780 мг, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 12,8 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем охлаждали до температуры 0°С и гасили метанолом (30 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением масла коричневого цвета (720 мг, количественный выход).
ИРЬС Κϊμι = 0,54 мин; Е8ПМ8: 170 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,95 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н). й) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(5-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)-пирролидин-1карбоновой кислоты.
Раствор трифенилфосфина (1,5 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали при температуре 0°С ЭЕАЭ (0,900 мл, 5,69). Раствор оранжевого цвета перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли 5-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ол (740 мг, 4,37 ммоль) и (К)-третбутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (1065 мг, 5,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при температуре 60°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100:0 до 70:30) в виде бесцветного масла (1,1 г, 74%-ный выход).
ИРЬС Κϊμι = 1,07 мин; Е8ПМ8: 339 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 6,45 (д, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 5,42 (Ьг.5, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н).
е) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (8)-3-(5-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,296 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпиридина (СА8 реестр 760207-87-2, 179 мг, 0,887 ммоль), КиРНок (6,90 мг, 0,015 ммоль), №Ю1Ви (85 мг, 0,887 ммоль) и (2дициклофосфино-2',6'-диизопропил-1,1'-бифенил) (2-(2-аминоэтил)фенил)палладия(П) (12,07 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали с помощью аргона, затем герметически закрывали и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 23 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Ну По, промывали ЕЮАс и фильтраты промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100:0 до 70:30) в виде масла желтого цвета (123 мг, 63%-ный выход).
ИРЬС Κϊμι = 1,29 мин; Е8ПМ8: 460 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 7,75 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н).
£) 5-Фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)-пирролидин-3-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (123 мг, 0,185 ммоль) в ΌΕΜ (2 мл) обрабатывали смесью 4н. НС1/диоксан (0,046 мл, 0,185 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрировали при пониженном давлении с получением темного масла (100 мг, 79%-ный выход).
ИРЬС Κϊμι = 0,73 мин; Е8ПМ8: 360 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,75 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (С, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,00-2,18 (м, 2Н).
д) (1,1-Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3-[5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон.
Раствор 1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-карбоновой кислоты (СА8 реестр 64096-87-3) (33,9 мг, 0,15 ммоль) в ОСМ (2 мл) обрабатывали при комнатной температуре Е!Х (0,061 мл, 0,440 ммоль) и НАТи (55,7 мг, 0,147 ммоль). Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли раствор 5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)пирролидин-3-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (100 мг, 0,147 ммоль) в ΌΕΜ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после преп. ОФ-ВЭЖХ (8иир1ге С18 колонка ОВО 5 мм 30x100 мм, градиент от 25 до 45% ΑСN в течение 16 мин). Фракции лиофилизовали и фильтровали через картридж РЬ-НСО3 МР 8РЕ с получением твердого вещества коричневого цвета (54 мг, 71%-ный выход).
ИРЬС К1М1 = 0,94 мин; Е8ПМ8: 520 [(М+Н)+].
- 132 025322
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,75 (д, 1Н),7,45 (д, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,59-3,79 (м, 3Н), 3,41-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,39 (м, 1Н), 2,98-3,21 (м, 4Н), 2,67-2,83 (м, 1Н), 1,84-2,20 (м, 9Н).
Примеры 12-13. Соединения, представленные в табл. 9, были получены способом, аналогичным тому, который использовался в примере 11.
Таблица 9
Пример
Соединение/Условия реакции
ВЭЖХ КЪ [мин] (способ)
МС [ш/ζ;
<М+1)+]
3=0 {(3)-3- [4-(5-Дифторметил-6метоксилиридин-3-ил)-5-фтор-З,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-билокси] -пирролидин-1-ил]-(1,1диоксогексагидро-1Аё-тиопиран-4ил)-метанон
Условия аминирования по
Бухвальду: САН
Условия амидного связывания: СВЗ Условие введения побочной цепи: СС4
Исполь зуемые предшественники: 1Аб,СА5 1254123-51-7/127423-614,/64096-87-3
V,
С/УЪ {(5)-3-[5-Фтор-4-(6метансульфонил-5-метилпиридин-Зил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)-метанон Условия аминирования по Бухвальду: САН
Условия амидного связывания: СВЗ Условие введения побочной цепи: Исполь зуемые предшественники:ΙΑ1, САЗ 12742361-4/Ацилхлорид 40191-32-0
0,97 (М2)
0,85 (М2)
Пример ί. 5-{6-[(8)-1 -((8)-1 -Ацетилпирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил
О
о
Раствор 2-метокси-5-{6-[(8)-1-((8)-пирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрила (пример Ό39; 23 мг, 0,051 ммоль) в ЭСМ (1 мл) обрабатывали Βί3Ν (0,014 мл, 10,4 мг, 0,102 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли ацетилхлорид (0,0044 мл, 4,87 мг, 0,061 ммоль). Реакционную смесь перемешивали
- 133 025322 при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли еще 2 экв. Εΐ3Ν (0,014 мл, 10,4 мг, 0,102 ммоль) и 1 экв. ацетилхлорида ((0,0037 мл, 4,06 мг, 0,051 ммоль), перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и насыщенным водным раствором КаНСО3, затем пропускали через разделитель фаз, водный слой два раза экстрагировали ЭСМ. объединенные органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое очищали с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка 8ццр1ге С18, 10-85% АСК в 20 мин). Фракции экстрагировали смесью ОСМ/КаНСО3, сушили над М§8О4, концентрировали и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (14 мг, 53%ный выход).
ВЭЖХ ШМ10 = 2,55 мин; Е81М8: 492 [(М+Н)+].
Пример К. 5-{6-[(8)-1-((К)-1-Ацетилпирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил
Данный пример получали по аналогии с примером I, исходя из 2-метокси-5-{6-[(8)-1-((К)пирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрила (пример Ό40).
ВЭЖХ ШМ10 = 2,55 мин; Ε8ΙΜ8: 492 [(М+Н)+].
Пример Ь. 2-Метокси-5-{6-[(8)-1-((К)-1-метилпирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил
Раствор 2-метокси-5-{6-[(8)-1 -((К)-пирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрила (пример Ό40, 26 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали 37% водным раствором формальдегида (0,043 мл, 46,9 мг, 0,578 ммоль) и уксусной кислоты (0,004 мл, 4,17 мг, 0,0069 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 45 мин, затем добавляли КаВН3СК (5,65 мг 90%-го твердого вещества, 0,081 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, разбавляли ЭСМ и насыщенным водным раствором КаНСО3. Водный слой два раза вновь экстрагировали ЭСМ, объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка 8ипИге С18, градиент 5-75% АСК в 20 мин). Фракции экстрагировали смесью ЭСМ/насыщенный водный раствор КаНСО3, сушили над М§8О4, концентрировали и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (20 мг, 72%-ный выход).
ВЭЖХ ΚΙμιι = 2,24 мин; Е81М8: 464 [(М+Н)+].
Пример М. 4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)-1-пиридин-2-илпирролидин-3илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин
Раствор 4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)-1-пиридин-2-илпирролидин-3-илокси)3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (полученного, как описано в примере В1; 60 мг, 0,154 ммоль), 2хлорпиридина (СА8 109-09-1, 0,017 мл, 21,0 мг, 0,185 ммоль), Хрйок (8,81 мг, 0,018 ммоль) и С§2СО3 (125 мг, 0,385 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали с помощью аргона, затем добавляли Рй2(йЬа)3 (7,05 мг, 0,0077 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 6 ч, добавляли ХРйок (8,81 мг, 0,018 ммоль), смесь вновь дегазировали с помощью аргона и добавляли Рй2(йЬа)3 (7,05 мг, 0,0077 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре 80°С. Смесь фильтровали через
- 134 025322 целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью Ж-ВЭ’ЖХ (колонка Сгасе Сгот δηρΙιίΓ 65 δί, градиент гептан:ЕЮАс:МеОН от 68:30:2 до 0:65:35 в течение 12 мин), выход 32 мг (45%).
ВЭЖХ К!м1 = 0,72 мин; ΕδIΜδ: 467 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,32 (д, 1Н), 8,14-8,12 (м, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,57-6,46 (м, 2Н), 6,37 (д, 1Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,26-4,24 (м, 2Н), 3,76-3,74 (м, 2Н), 3,71 (д, 2Н), 3,633,55 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 1Н).
Пример Ν. 4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-(^)-1-пиримидин-2-илпирролидин-3илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин
I
0=8=0
Раствор 4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-(^)-1-пиридин-2-илпирролидин-3-илокси)3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (полученного, как описано в примере В1; 60 мг, 0,154 ммоль), 2хлорпиримидина (САδ 1722-12-9, 24,7 мг, 0,216 ммоль) и ЭФЕА (0,054 мл, 39,8 мг, 0,308 ммоль) в АСN (1 мл) нагревали при температуре 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Продукт экстрагировали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и ЕЮАс фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью преп. NΡ-ВЭЖХ (колонка Сгасе Сгот δηρΙιίΓ 65 δί, градиент гептан:ЕЮАс:МеОН от 68:30:2 до 0:65:35 в течение 12 мин), выход 45 мг (63%).
ВЭЖХ Κϊμι = 0,97 мин; Ξδ^δ: 468 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,37-8,26 (м, 3Н), 7,44 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,56-6,46 (м, 2Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,27-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,63 (м, 6Н), 3,33 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,37-2,13 (м, 2Н).
Пример О1. 2-Метокси-5-{2-метил-6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]2,3-дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил } никотинонитрил
а) ^(5-Бензилокси-2-гидроксифенил)-2-хлорпропионамид.
Раствор 2-хлорпропионовой кислоты (САδ реестр 598-78-7) (0,914 мл, 7,53 ммоль) в ДМФ (20 мл)
- 135 025322 обрабатывали Е!3Ы (1,259 мл, 9,03 ммоль) и НАТИ (3,05 г, 8,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 2-амино-4-бензилоксифенол (САЗ реестр 102580-07-4) (1,08 г, 5,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, разбавляли Е!ОАс и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс, от 100:0 до 50:50) в виде твердого вещества оранжевого цвета (617 мг, 40%-ный выход).
ИРЬС Κ!μι4 = 1,32 мин; ЕЗ1МЗ: 306 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,50 (д, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 6,80 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2, 65 (с, 3Н).
b) 6-Бензилокси-2-метил-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он.
Сухой раствор Ы-(5-бензилокси-2-гидроксифенил)-2-хлорпропионамида (617 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали при температуре 0°С гидридом натрия 95% (58,1 мг, 2,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс, от 100:0 до 80:20) в виде твердого вещества белого цвета (146 мг, 27%-ный выход).
ИРЬС К!М14 = 1,30 мин; ЕЗ1МЗ: 270 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,80 (с, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,55 (кв, 1Н), 1,45 (д, 3Н).
c) 6-Бензилокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин.
Раствор 6-бензилокси-2-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (14 6 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали при температуре 0°С ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 0,813 мл, 0,813 ммоль). После перемешивания при температуре 35°С в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, гасили водой (0,5 мл) и 4н. водным раствором ЫаОН (0,5 мл) и затем разбавляли Е!ОАс. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (125 мг, 90%-ный выход).
ИРЬС Κ!μι4 = 1,40 мин; ЕЗ1МЗ: 256 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,45 (м, 5Н), 6,50 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 6,10 (дд, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,35 (д, 3Н).
б) 2-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ол.
Раствор 6-бензилокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (124 мг, 0,486 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали при комнатной температуре формиатом аммония (276 мг, 4,37 ммоль) и Рб(ОН)2 (68,2 мг, 0,486 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Ьуйо, промывали ЭСМ и МеОН и затем фильтраты концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН, от 100:0 до 90:10) в виде твердого вещества коричневого цвета (69,4 мг, 87%-ный выход).
ИРЬС Κ!μι4 = 0,56 мин; ЕЗ1МЗ: 166 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,50 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,35 (д, 3Н).
е) [(З)-3 -(2-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1-ил](тетрагидропиран4-ил)метанон.
Сухой раствор 2-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ола (69 мг, 0,42 ммоль) и (К)-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)пирролидин-3-ил метансульфоната (промежуточное соединение С1, 209 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) обрабатывали гидридом натрия, 60%-ный в минеральном масле (15,8 мг, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН, от 100:0 до 95:5) в виде твердого липкого вещества красно-оранжевого цвета (128 мг, 88%-ный выход).
ИРЬС Κ!μι4 = 1,01 мин; ЕЗ1МЗ: 347 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,50 (д, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,65 (м, 2Н), 5,35 (д, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 3,00-4,00 (м, 6Н), 2,00-2,40 (м, 4Н), 1,5 (м, 4Н).
£) 2-Метокси-5-{2-метил-6-[(З)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил.
Смесь (З)-(3 -(2-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][ 1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1 -ил)(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанона (128 мг, 0,369 ммоль), 5-бром-2-метоксиникотинонитрила (САЗ реестр 94129454-8, 1А12) (94 мг, 0,443 ммоль), ХР1ю5 (8,81 мг, 0,018 ммоль), ЫаО1Ви (53,3 мг, 0,554 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (16,92 мг, 0,018 ммоль) в толуоле (2,5 мл) дегазировали с помощью аргона. Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Ьуйо, промывали Е!ОАс и фильтраты промывали насыщенным водным
- 136 025322 раствором ΝαΙ 1С( )3. Органический слой сушили над №:8( )|, фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после преп. ОФ-ВЭЖХ (8ипр1ге С18 колонка ОВ1) 5 мм 30x100 мм, градиент от 32 до 67% ΑСN в течение 15 мин). Фракции лиофилизовали и фильтровали через картридж РЬ-НСОэ МР 8РЕ с получением твердого вещества коричневого цвета (39,1 мг, 22%-ный выход).
П’1.С К1м14 = 1,10 мин; Е81М8: 479 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 394 К): δ 8,40-8,30 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 3,75-3,00 (м, 5Н), 2,65 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, 3Н).
Примеры О2-О3. Соединения, представленные в табл. 10, были получены путем хроматографического разделения диастереомеров.
Таблица 10
Пример
Соединение/Условия реакции
ВЭЖХ КО [мин] (способ) мс [т/ζ, <м+1р
19,89 (М15)
Пик 1 разделения диастереомеров 2-Метокси-5-{(5)-2-метил-б-[(5)1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2, 3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}нико тинонитрил
Условия аминирования по
Бухвальду: САб
Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники:
ΙΟ, ΙΑ12, САЗ 104706-47-0/ ацилхлорид 40191-32-0 Хроматографическое разделение диастереомеров: СБ11
V 9 χσ’·°Υ>
Пик 2 разделения диастереомеров 2-Метокси-5-{(К)-2-метил-6-[(5)1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}нико тинонитрил
Условия аминирования по
Бухвальду: САб
Условия амидного связывания: СВб Условие введения побочной цепи: СС2
Используемые предшественники:
10, ΙΑ12, САЗ 104706-47-0/ Ацилхлорид 40191-32-0 Хроматографическое разделение диастереомеров: СБ11
27,33 (М15)
Пример Р. 2-Метокси-5-{6-[(8)-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил
- 137 025322
a) (8)-трет-бутил 4-((3-(4-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6илокси)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор 2-метокси-5-[6-((8)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]никотинонитрила (см. аналог В1, с), 95 мг, 0,270 ммоль) в ОСЕ (4,5 мл) обрабатывали трет-бутил 4формилпиперидин-1-карбоксилатом (60 мг, 0,281 ммоль). После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ОСМ и насыщенным водным раствором ИаНСО3. Органический слой сушили над Иа28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс, от 100:0 до 0:100), выход 66 мг, (40%).
иГЬС К!М1 = 1,66 мин; Е81М8: 550 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,35 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 6,35 (дд, 1Н),
6,10 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н).
b) (8)-2-метокси-5-(6-( 1-(пиперидин-4-илметил)пирролидин-3 -илокси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин4(3Н)-ил)никотинонитрил.
Раствор (8)-трет-бутил 4-((3-(4-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазин-6-илокси)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата) (66 мг, 0,120 ммоль) в ОСМ (2 мл) обрабатывали ТФУ (0,093 мл, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем гасили насыщенным водным раствором Иа2СО3 и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (36 мг, 67%-ный выход).
иГЬС К!М1 = 1,03 мин; Е81М8: 450 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,35 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н).
c) (8)-2-метокси-5-(6-( 1-(( 1 -метилпиперидин-4-ил)метил)пирролидин-3-илокси)-2Н-бензо[Ь] [ 1,4] оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил.
Раствор (8)-2-метокси-5-(6-( 1-(пиперидин-4-илметил)пирролидин-3 -илокси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил) никотинонитрила (36 мг, 0,080 ммоль) в ОСЕ (2 мл) обрабатывали 37%-ным водным раствором формальдегида (8,94 мкл, 0,120 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли ИаВН3СИ (50,9 мг, 0,240 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли ОСМ и насыщенным водным раствором ИаНСО3. Органический слой сушили над Иа28О4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после очистки с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка 8ипЕ1ге С18, градиент 15-50% АСИ в 15 мин). Фракции экстрагировали смесью ЭСМ/насыщенный водный раствор ИаНСО3, сушили над Иа28О4, концентрировали и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 48%-ный выход).
иГЬС К!М1 = 1,04 мин; Е81М8: 464 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,35 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н), 2,65 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н).
'О
Пример О. {(8)-3-[4-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон
- 138 025322
a) 6-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он.
Раствор 6-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (САЗ реестр 53412-38-7) (1076 мг, 6,52 ммоль) в ДМФ (8 мл) обрабатывали при комнатной температуре ТВОМЗС1 (1080 мг, 7,17 ммоль) и имидазолом (532 мг, 7,82 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 50:50) в виде твердого вещества белого цвета (1,18 г, 65%-ный выход).
ИРЬС ΚίΜ2=1,91 мин; ЕЗ1МЗ: 280 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (ушир. с 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н).
b) 3,3-Дидейтеро-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ол.
Раствор 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (8,34 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали при температуре 0°С литийалюминийдейтеридом (2,26 г, 59,7 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли в холодный водный 1М раствор соли Рошеля и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 0:100) в виде твердого вещества белого цвета (1,40 г, 31%-ный выход).
ИРЬС Ηΐ··. =0,69 мин; Е31МЗ: 154 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,50 (5 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н).
c) трет-Бутиловый эфир (3)-3-(3,3-дидейтеро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Сухой раствор 3,3-дидейтеро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ола (1,44 г, 9,40 ммоль) и третбутилового эфира (К)-3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (САЗ реестр 127423-614) (5,49 г, 20,68 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывали гидридом натрия, 60%-ный в минеральном масле (0,752 г, 18,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 0:100), с получением 4,12 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
иРЬС ШМ1 =1,07 мин; ЕЗ1МЗ: 323 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,65 (м, 1Н), 6,15 (м, 2Н), 5,35 (м, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 2,15
- 139 025322 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
ά) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,3-дидейтеро-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4] оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
Данный пример получали по аналогии с примером С1, е).
ИРЬС ΚΜ1 = 2,00 мин; Ε8ΙΜ8: 444 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,50 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
е) 4-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,3-дидейтеро-6-((8)-пирролидин-3-илокси)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4] оксазин.
Данный пример получали по аналогии с примером 01, ί).
ИРЬС ΚΜ1 = 1,26 мин; Ε8ΙΜ8: 342 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н).
ί) {(8)-3 -[4-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Данный пример получали по аналогии с примером В1, ά).
ИРЬС ΚΐΜ1 = 1,65 мин; Ε8ΙΜ8: 456 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13, 298 К): δ 8,45 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,00 (м, 3Н), 3,39-3,74 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,09-2,10 (м, 5Н).
Пример К. 5 - { 6 - [(8)-1 -(4-Гидроксициклогексанкарбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил
Данный пример получали по аналогии с примером I, исходя из 2-метокси-5-{6-[(8)-1-((8)пирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрила.
ИРЬС Ρ1Μ14=0,91 мин; Ε8ΙΜ8: 478 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,43 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,08 (дд, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,20-3,71 (м, 9Н), 1,09-2, 10 (м, 10Н).
Пример 8. 2-Метокси-5-{6-[(8)-1-(2-пиридин-4-ил-ацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил
Данный пример получали по аналогии с примером I, исходя из 2-метокси-5-{6-[(8)-1-((8)пирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрила.
ИРЬС Ρ1Μ14=0,82 мин; Ε8ΙΜ8: 471 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,45 (м, 3Н), 8,29 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,74 (м, 1Н), 6,33 (м, 1Н),
6,10 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,39-3,74 (м, 8Н), 1,09-2,10 (м, 2Н).
Пример Т. {(8)-3-[4-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон.
а) Метиловый эфир 5-[6-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил]-2-метоксиникотиновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору трет-бутилового эфира (8)-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (полученного, как описано на стадии а) примера В) (615 мг, 1,92 ммоль) и метилового эфира 5-бром-2-метоксиникотиновой кислоты (ΙΑ 22, СА8 реестр 122433-41-4) (614 мг, 1,30 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли К3РО4 (815 мг, 2,00 ммоль) и бис-(третбутилфосфин)палладий (29,4 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью аргона в те- 140 025322 чение 15 мин, затем перемешивали при температуре 110°С в течение 18 ч, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 90:10 до 0:100) с получением смолы желтого цвета (474 мг, 51%-ный выход).
ИРЬС ΚΐΜ2 = 1,36 мин; Е81М8: 486 [(М+Н)+].
Ь) 5 - [6-((8)-1 -трет-Бутоксикарбонилпирролидин-3 -илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил]-2метоксиникотиновая кислота
Раствор метилового эфира 5-[6-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илокси)-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2-метоксиникотиновой кислоты (483 мг, 0,99 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали раствором гранул гидроксида натрия (119 мг, 2,98 ммоль) в воде (2 мл). Раствор перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 с помощью 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения после проведения флешхроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100:0 до 0:100, затем ЕЮАс/МеОН от 90:10 до 80:20) в виде твердого вещества (370 мг, 79%-ный выход).
ИРЬС ΚΐΜ6 = 1,79 мин; Е81М8: 372 [(М+Н-100)+].
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,22-8,48 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,33 (м,1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,60-4,76 (м, 1Н), 4,27-4,41 (м, 2Н), 4,15-4,27 (м, 3Н), 3,62-3,77 (м, 2Н), 3,31-3,58 (м, 5Н), 1,85-2,19 (м, 2Н), 1,34-1,56 (м, 9Н).
с) трет-Бутиловый эфир (8)-3-[4-(5-трет-бутоксикарбониламино-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 5-[6-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]-2-метоксиникотиновой кислоты (370 мг, 0,78 ммоль) и Е13Ы (0,28 мл, 1,96 ммоль) в трет-ВиОН (5 мл) обрабатывали ЭРРА (СА8 реестр 26386-88-9) (0,17 мл, 0,78 ммоль) и перемешивали при температуре 100°С в течение 6 ч. Добавляли ЭСМ и насыщенный водный раствор ЫаНСО3, органический слой отделяли путем элюирования через разделяющий фазы картридж и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100:0 до 50:50) в виде смолы розового цвета (114 мг, 24%).
ИРЬС К1М2 = 1,36 мин; Е81М8: 486 [(М+Н)+].
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,15-6,41 (м, 1Н), 4,71 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,39 (м, 2Н), 4,09-4,22 (м, 3Н), 3,62-3,75 (м, 2Н), 3,31-3,58 (м, 4Н), 1,86-2,26 (м, 2Н), 1,40-1,60 (м, 18Н).
ά) 2-Метокси-5-[6-((8)-пирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]пиридин-3иламин
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(5-трет-бутоксикарбониламино-6-метоксипиридин-3-ил)3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (130 мг, 0,24 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывали ТФУ (СА8 реестр 76-05-1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения после
- 141 025322 элюирования из 2 г картриджа ко1и1е 8СХ-2 (элюент МеОН, затем 2М ИН3/МеОН) в виде смолы желтого цвета (88 мг, колич. сырой).
ИРЬС ΚΐΜ2 = 1,25 мин; Е8ПМ8: 343 [(М+Н)+].
е) {(8)-3-[4-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон
Раствор 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (СА8 реестр 41716-18-1) (36,0 мг, 0,26 ммоль) и Е13И (0,11 мл, 0,78 ммоль) в ДМФ (1 мл) обрабатывали НВТИ (СА8 реестр 94790-37) (107 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь охлаждали до температуры 5°С и добавляли раствор 2-метокси-5-[6-((8)-пирролидин-3-илокси)-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]пиридин-3-иламина (88 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и остаток обрабатывали ЭСМ (10 мл), промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3 (5 мл), органический слой отделяли путем элюирования через разделяющий фазы картридж и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100:0 до 0:100), объединенные фракции концентрировали, растворяли в смеси трет-ВиОН/Н2О и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (21 мг, 37%-ный выход).
ИРЬС ΚΐΜ2 = 0,85 мин; Е8ПМ8: 451 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,65 т, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,206,34 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,19-4,31 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 4Н), 3,55-3,83 (м, 8Н), 2,04-2,28 (м, 2Н).
Пример и. И-(2-Метокси-5-{6-[(8)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}пиридин-3 -ил)метансульфонамид
Раствор {(8 )-3 -[4-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]-оксазинилокси] пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанона (22,9 мг, 0,05 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (СА8 реестр 124-63-0) (0,08 мл, 0,97 ммоль) и перемешивали при температуре 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и Н2О, органический слой отделяли путем элюирования через разделяющий фазы картридж и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100:0 до 0:100, затем ЕЮАс/МеОН от 90:10 до 80:20), объединенные фракции концентрировали, растворяли в трет-ВиОН/Н2О и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (14 мг, 49%).
ИРЬС К1М2 = 1,39 мин; Е8ПМ8: 529 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,87 (д, 1Н), 7,41-7,76 (м, 3Н), 6,73 (м, 1Н), 6,02-6,44 (м, 2Н), 4,14-4,39 (м, 2Н), 3,87-4,12 (м, 5Н), 3,55-3,84 (м, 8Н), 2,85-3,08 (м, 3Н), 1,75-2,40 (м, 2Н).
Пример V. (1,1-Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон
- 142 025322
a) 6-Метокси-5 -метил-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он.
Раствор 6-бром-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (СА8 реестр 1154740-47-2) (1000 мг, 4,13 ммоль) и Си1 (79 мг, 0,41 ммоль) в ЫаОМе 30% в МеОН (8,1 мл) перемешивали при температуре 130°С в течение 5 ч. Смесь оранжевого/коричневого цвета охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением твердого вещества оранжевого цвета. Растирание в циклогексане приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета (647 мг, 70%-ный выход).
ВЭЖХ ΚίΜ1 = 0,73 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,21 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
b) 6-Гидрокси-5 -метил-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он.
Суспензию 6-метокси-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (647 мг, 3,35 ммоль) в ОСМ (30 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при комнатной температуре ВВг3 (3,16 мл, 33,5 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям МеОН при температуре 0°С до достижения прозрачности раствора. После удаления растворителей остаток выливали в ледяной насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (647 мг, сырой), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ К1М1 = 0,49 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,11 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 1,89 (с, 3Н).
c) 5-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ол.
Раствор 6-гидрокси-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (647 мг, 3,61 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при температуре 0°С ВН3-ТТФ (1М в ТГФ, 10,83 мл, 10,83 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли МеОН и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали с получением остатка, который растворяли в ТГФ (20 мл), обрабатывали ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 10,83 мл, 10,83 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли МеОН, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (600 мг, сырой), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ К1М1 = 0,49 мин; Е81М8: 166 [(М+Н)+].
б) трет-Бутиловый эфир (8)-3-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Раствор трифенилфосфина (1,33 г, 5,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали ΌΕΑΌ (0,8 мл, 5,09 ммоль), затем трет-бутиловым эфиром (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (СА8 реестр 127423-61-4) (1 г, 5,45 ммоль) и 5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-олом (600 мг, 3,63 ммоль). Полученный раствор красного/коричневого цвета перемешивали при температуре 70°С в течение 18 ч. Смесь коричневого цвета охлаждали, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с полу- 143 025322 чением масла коричневого цвета. Сырой продукт три раза очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 90:10 до 40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (130 мг, 11%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 =1,09 мин; ЕδIМδ: 335 [ (М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 6,44 (д, 1Н), 6,22-6,04 (м, 1Н), 5,24 (ушир.с, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,07-3,93 (м, 2Н), 3,45-3,33 (м, 3Н), 3,28 (д, 7Н), 2,00 (д, 2Н), 1,83 (д, 3Н), 1,46-1,32 (м, 9Н).
е) трет-Бутиловый эфир ^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира ^)-3-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (120 мг, 0,36 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпиридина (ί','Λδ реестр 760207-87-2) (145 мг, 0,72 ммоль), ΝαϋίΒιι (103 мг, 1,08 ммоль), КиРБок (С/Αδ реестр 787618-22-8) (8 мг, 0,02 ммоль) и [КиРЬо8]ра11айасус1е (ί'/Λδ реестр 787618-22-8) (15 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 18 ч. Смесь оранжевого/коричневого цвета охлаждали, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Сырой продукт три раза очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 95:05 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (97 мг, 60%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,37 мин; ЕδIΜδ: 456 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,40 (д, 1Н), 7,28-7,07 (м, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 3,96 (ушир.с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,44-3,19 (м, 10Н), 2,08 (с, 3Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,60 (д, 3Н), 1,34 (д, 9Н).
ί) (1,1 - Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон.
Раствор трет-бутилового эфира ^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (97 мг, 0,21 ммоль) в ЭСМ (3 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при комнатной температуре ТФУ (0,16 мл, 2,13 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟз и органический раствор отделяли через разделяющий фазы картридж, получая раствор желтого цвета. Добавляли 1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-карбоновую кислоту (ΟΆδ реестр 64096-87-3) (49 мг, 0,28 ммоль), ЕΐзN (0,09 мл, 0,64 ммоль), ЕЭС (62 мг, 0,32 ммоль), НОВТ (49 мг, 0,32 ммоль) до получения раствора желтого цвета и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟз и органический слой отделяли путем пропускания через разделяющий фазы картридж, затем концентрировали и очищали с помощью преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка διιηΕίΐΌ С18 ΟΒΌ 5 мм 30x100 мм, растворитель А: Н2О (0,1% ТФУ), растворитель В: СНзСN (0,1% ТФУ) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (76 мг, 70%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 0,98 мин; ЕδIΜδ: 516 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, 375 К): δ 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 4,88 (ушир.с, 1 Н), 4,02 (т, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,81-3,33 (м, 6Н), 3,24-3,06 (м, 4Н), 2,83 (ушир.с, 1Н), 1,66 (с, 3Н). Ротамеры.
Пример {^)-3-[4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон
- 144 025322
a) 6-Бром-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.
Раствор 6-бром-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (СА3 реестр 1154740-47-2) (425 мг, 1,56 ммоль) в ТГФ (9 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при температуре 0°С ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 4,7 мл, 4,69 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли ВН3-ТГФ 1М (2 мл) и перемешивание продолжали еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (32 4 мг, 86%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 1,04 мин; Е3ТМ3: 228, 230 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф): δ 6,68 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 2,11(с, 3Н).
b) 6-Бром-4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.
Раствор 6-бром-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (324 мг, 1,42 ммоль), промежуточного соединения ТА1 (391 мг, 1,56 ммоль), Ск2СО3 (1018 мг, 3,13 ммоль), ВШЛР (СА3 реестр 98327-87-8) (44 мг, 0,07 ммоль), Ра(ОАс)2 (СА3 реестр 3375-31-3) (32 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (13 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 18 ч. Катализатор и лиганд перезагружали и перемешивание продолжали еще 24 ч при температуре 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали водой.
Концентрирование органического слоя и очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 97:03 до 40:60) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (345 мг, 58%-ный выход).
ВЭЖХ К1м! = 1,13 мин; Е3ТМ3: 397,399 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н).
c) Бензил-[4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин6-ил]-амин.
Раствор 6-бром-4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазина (324 мг, 0,82 ммоль), бензиламина (350 мг, 3,26 ммоль), ЫаО£Ви (157 мг, 1,63 ммоль), КиРЬок (СА3 реестр 787618-22-8) (30 мг, 0,06 ммоль) и [ВгеЬРЬок]ра11ааасус1е (СА3 реестр 1148148-01-9) (52 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (16 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 0,5 ч. Фильтрование, концентрирование фильтрата и очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 88:12 до 35:65) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (228 мг, 66%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 =1,13 мин; Е3ТМ3: 424 [ (М+Н)+].
- 145 025322
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,30 (д, 2Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,51 (ушир.с, 3Н), 1,76 (с, 3Н).
ά) 4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6иламин.
Раствор бензил-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-6-ил]амина (228 мг, 0,53 ммоль), уксусной кислоты (0,21 мл, 3,70 ммоль), Рй/С в МеОН/ТГФ (2,5/2,5 мл) подвергали гидрированию Н2 при комнатной температуре в течение 65 ч. Фильтрование и концентрирование фильтрата приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде зеленого масла (200 мг, сырое, включая остаточную АсОН).
ВЭЖХ Κϊμι = 0,64 мин; ЕЗМЗ: 334 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,96 (ушир.с, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 6,62-6,54 (д, 1Н), 6,54-6,45(д, 1Н), 4,48 (ушир.с, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 1, 88 (д, 3Н), 1,63 (с, 3Н).
е) 4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ол.
Раствор 4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6иламина (200 мг, 0,60 ммоль) в воде (3,5 мл) и Н2ЗО4 (0,32 мл) добавляли по каплям к раствору нитрита натрия (49,7 мг, 0,72 ммоль) в воде (10 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат гасили с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Очистка с помощью флешхроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 88:12 до 80:20) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (50 мг, 25%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,78 мин; ЕЗПМЗ: 335 [(М+Н)+].
ί) (1,1 - Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(3)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон.
Раствор трифенилфосфина (55 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) обрабатывали ЭЕАЭ (0,03 мл, 0,21 ммоль), затем трет-бутиловым эфиром (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (САЗ реестр 127423-61-4) (33 мг, 0,18 ммоль) и 4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-олом (50 мг, 0,15 ммоль). Полученный раствор красного/коричневого цвета перемешивали при температуре 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органический слой сушили над МдЗО4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 90:10 до 40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (44 мг, 58%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 1,16 мин; ЕЗМЗ: 504 [(М+Н)+].
д) {(δ)-3 -[4-(6-Метансульфонил-5-метилпиридин-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон.
Раствор (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(3)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-5метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанона (44 мг, 0,09 ммоль) в ЭСМ (4 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при комнатной температуре ТФУ (0,07 мл, 0,17 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟз и органический раствор отделяли через разделяющий фазы картридж, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100:0 до 90:10). Полученный продукт растворяли в ЭСМ (4 мл) и добавляли Е13К В реакционную смесь при температуре 0°С добавляли тетрагидропиран-4-карбонилхлорид (САЗ реестр 40191-32-0) (15 мг, 0,10 ммоль) и полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NаНСΟз и органический слой отделяли путем элюирования через разделяющий фазы картридж, концентрировали и очищали с помощью ЗРС (колонка Й1Н2 (250x30 мм (длина х ширина), 60А, 5 мкм, Ргтсе1ои, градиент метанола в сверхкритическом СО2) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (15 мг, 32%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,88 мин; ЕЗПМЗ: 516 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф, 375 К): δ 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,19 (ушир.с, 1Н), 6,92-6,85 (м, 1Н), 6,856,77 (м, 1Н), 4,95 (ушир.с, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 3Н), 3,38 (тд, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,68 (д, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 1,73 (с, 3Н), 1,58 (ушир.с, 4Н). Ротамеры.
Пример X. {(δ)-3 -[4-(5-Дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил }(1,1-диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил) метанон
- 146 025322
a) 6-Бром-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин.
Раствор 6-бром-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (СА8 реестр 1154740-47-2) (2,8 г, 11,56 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали в атмосфере аргона ВН3-ТГФ (1М в ТГФ, 34,7 мл, 34,70 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли МеОН и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,8 г, 68%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,04 мин; Е81М8: 228, 230 [ (М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 6,68 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н).
b) 6-Бром-4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.
Раствор 6-бром-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (500 мг, 2,19 ммоль), промежуточного соединения 1А6 (574 мг, 2,41 ммоль), КаОШи (421 мг, 4,38 ммоль), ВгейРЬок (СА8 реестр 1070663-78-3) (59 мг, 0,11 ммоль) и [ВгейРЬо8]ра11айасус1е (СА8 реестр 1148148-01-9) (88 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (11 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 18 ч. Катализатор и лиганд перезагружали и перемешивание продолжали при температуре 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором КаНСО3. Органический слой сушили над М§8О4, концентрировали с получением масла коричневого цвета. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 80:20) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (150 мг, 18%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,34 мин; Е81М8: 385, 387 [(М+Н)+].
c) 4-(5-Дифторметил-6-метоксипиридин-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ол.
Смесь 6-бром-4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (150 мг, 0,39 ммоль), КОН (65 мг, 1,17 ммоль) в воде (0,33 мл), тетраметил-трет-бутил-ХРЬок (СА8 реестр 857356-94-6) (18,72 мг, 0,04 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (17,83 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали с помощью азота и нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Фильтрование, концентрирование и очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 70:30) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (65 мг, 52%-ный выход).
ВЭЖХ Κϊμι =1,01 мин; Е81М8: 323 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 8,83 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 1,60 (с, 3Н).
ά) (8)-3 - [4-(5 - Дифторметил-6-метоксипиридин-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор трифенилфосфина (74 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали ЭЕАЭ (0,04 мл, 0,28 ммоль), затем трет-бутиловым эфиром (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (СА8 реестр 127423-61-4) (45 мг, 0,24 ммоль) и 4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-олом (65 мг, 0,20 ммоль). Полученный раствор красного/коричневого цвета перемешивали при температуре 70°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором КаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до
- 147 025322
70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (51 мг, 42%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 = 1,36 мин; Ε8ΙΜ8: 492 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) : δ 7,92-7,75 (м, 1Н), 7,46-7,33 (м, 1Н), 7,19-6,84 (т, 1Н), 6,77 (с, 2Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 3,98 (ушир.с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,73-3,55 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 2,12-1,95 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 3Н), 1,34 (ушир.с, 9Н). Ротамеры.
е) {(8)-3 -[4-(5-Дифторметил-6-метоксипиридин-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)метанон.
Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (51 мг, 0,10 ммоль) в ЭСМ (3 мл) обрабатывали в атмосфере аргона при комнатной температуре ТФУ (0,08 мл, 1,10 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСОз и органический раствор отделяли через разделитель фаз, получая раствор желтого цвета. Добавляли 1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-карбоновую кислоту (СА8 реестр 64096-87-3) (25 мг, 0,14 ммоль), Εΐ3Ν (0,05 мл, 0,33 ммоль), ЕОС (31 мг, 0,16 ммоль) и НОВТ (25 мг, 0,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора №-1НСО3. Органический слой отделяли путем элюирования через разделяющий фазы картридж, сырой продукт очищали на 8РС (колонка РергсщП NН2 (250x30 мм (длина х ширина), 60 А, 5 мкм, Ргтсе1ои, градиент метанола в сверхкритическом СО2) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (19 мг, 30%-ный выход).
ВЭЖХ К1М1 =1,00 мин; Ε8ΙΜ8: 552 [(М+Н)+].
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 375 К): δ 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 5,11-4,71 (м, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,70 (д, 2Н), 3,63 (ушир.с, 2Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 3,23-3,04 (м, 4Н), 2,92-2,73 (м, 1Н), 2,16 (ушир.с, 2Н), 2,06 (ушир.с, 4Н), 1,67 (с, 3Н). Ротамеры.
Пример Υ. 2-Метокси-5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иламино]-2,3дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил
а) 5-Йод-2-метоксиникотинонитрил.
Смесь 2-метоксиникотинонитрила (СА8 реестр 7254-34-4) (10 г, 74,6 ммоль) и Ν-йодсукцинимида (СА8 реестр 516-12-1) (25,2 г, 112 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (СА8 реестр 76-05-1) (68,9 мл, 895 ммоль) и ангидридом трифторуксусной кислоты (СА8 реестр 407-25-0) (31,6 мл, 224 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 90°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуре и выливали на лед. Смесь медленно подщелачивали с использованием 30%-го водного раствора №ЮН. разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой последовательно промывали 20% водным раствором тиосульфатом натрия и насыщенным водным раствором МаНСО^ сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 20:80) в виде твердого вещества (12,2 г, 63%-ный выход).
- 148 025322
ИРЬС ШМ14 = 1,30 мин; ЕЗ1МЗ: 261 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,54 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 4,06 (с, 3Н).
b) 5-(6-Бром-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил)-2-метоксиникотинонитрил.
Смесь 6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1, 4]оксазина (САЗ реестр 105655-01-4) (5,0 г, 23,36 ммоль), 5йод-2-метоксиникотинонитрила (12,2 г, 46,7 ммоль) и ЫаОШи (2,69 г, 28,0 ммоль) в толуоле (50 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 10 мин, затем добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,36 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 18 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и фильтраты промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 52%-ный выход).
ИРЬС ШМ14 = 1,55 мин; ЕЗ1МЗ: 348 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,304,35 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,61-3,66 (м, 2Н).
c) (З)-3-[4-(5-Циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь 5-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метоксиникотинонитрила (300 мг, 0,87 ммоль), трет-бутилового эфира (З)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (САЗ реестр 147081-44-5) (0,26 мл, 1,47 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (САЗ реестр 247940-06-3) (18,2 мг, 0,05 ммоль) и ЫаОШи (100 мг, 1,04 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 10 мин, затем добавляли РЛ2(ЛЬа)3 (23,8 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и фильтраты концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс, от 100:0 до 70:30) в виде пены желтого цвета (150 мг, 37%-ный выход).
ИРЬС ШМп = 2,73 мин; ЕЗ1МЗ: 452 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,36 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,19 (дд, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,194,24 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 1Н), 3,35-3,48 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
ά) 2-Метокси-5-[6-((З)-пирролидин-3-иламино)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]никотинонитрил.
Раствор трет-бутилового эфира (З)-3-[4-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (144 мг, 0,32 ммоль) в СН2С12 (4 мл) обрабатывали ТФУ (0,49 мл, 6,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде пены желтого цвета (120 мг, 100%-ный выход).
ИРЬС ШМп = 2,06 мин; ЕЗ1МЗ: 352 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ)к 8,36 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 4,194,26 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,62-3,69 (м, 2Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 1Н), 2,82-2,90 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 1,70-1,81 (м, 1Н).
е) 2-Метокси-5-{6-[(З)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иламино]-2,3-дигидробензо [1.4] оксазин-4-ил}никотинонитрил.
При температуре 0°С раствор 2-метокси-5-[6-((З)-пирролидин-3-иламино)-2,3-дигидробензо [1.4] оксазин-4-ил]никотинонитрила (27 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (1 мл) обрабатывали Е13Ы (0,02 мл, 0,12 ммоль) и тетрагидропиран-4-карбонилхлоридом (САЗ реестр 40191-32-0) (11 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после преп. ОФ-ВЭЖХ (колонка Зиийге Ргер С18 ОВЭ 30x100 мм, 5 мкм; растворитель А: Н2О+0,1 об.% ТФУ; растворитель В: СН3СЫ +0,1 об.% ТФУ, градиент 5-60% В в 20 мин) и фильтрование через картридж АдЛеШ РЬ-НСО3 МР ЗРЕ в виде твердого вещества желтого цвета (9 мг, 25%-ный выход).
ИРЬС К1М2 = 1,19 мин; ЕЗ1МЗ: 464 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,36 (д, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,15-6,23 (м, 1Н), 5,97-6,07 (м, 1Н), 4,15-4,29 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,82-4,03 (м, 3Н), 3,35-3,80 (м, 8Н), 2,65-2,84 (м, 1Н), 2,03-2,28 (м, 1Н), 1,49-2,03 (м, 5Н).
- 149 025322
Условия реакции конденсации.
А) Реакции аминирования или гидроксилирования по Бухвальду.
Условие # Источник Ρά Лиганд Основание Используемые растворители Типичная температура Типичное время реакции
СА1 Р(]2((]Ьа>3 Кас-ΒΙΝΑΡ Сз2СО3 толуол 60-100“С 16 ч
СА2 Рс12(с1Ьа)3 ХРЬоз ΝαΟ'Βιι диоксан 100°С 1-18 ч
САЗ РсЪ(с1Ъа)3 ХРЬоз Сз2СО3 толуол 100°С
СА4 Рс1,(с1Ьа>3 ХРЬоз Сз2СО3 диоксан 100оС 1-18 ч
СА5 Ρά2{άβα>3 тетраметил- трет-бутил- ХРЬоз кон диоксан /Н2О 100°С 18-72ч
САб Рс12(с1Ьа)з ХРЬоз ХаО'Ви толуол 80-1 Ю’С 20 мин-18 ч
СА7 Р4(Р(1Ви3). ХаО'Ви толуол 140-'С (ину) 30 мин
СА8 Р4(Р(1Ви3), ХаО’Ви толуол 120°С 18 ч
СА9 Рс12(с1Ъа)з ХРЬоз ХаО'Ви толуол 125’С (ину) 25 мни
СА10 раюАсь Кас-ΒΙΝΑΡ Сз2СО3 толуол 60-100“С 21 ч
САП РсЦКирЬоз] КиРЬоз ХаО'Ви диоксан ЮО’С 18 ч
САП Р4(Р(1Ви3)2 К3РО4 толуол 120°С 18 ч
САП Р02(с1Ьа)з ХРЬоз К3РО4 толуол 100°С 12 ч
САН РйзСйЬафз ХРЬоз К,РО4 толуол 110-120’С 12 ч
САН Р4(Р(1Ви3)2 МаО'Ви ТГФ 110’С 18 ч
СА16 РсЬ(с1ЪаЪ ХРЬоз НаО’Ви ТГФ 110’С 1 ч-18ч
В) Условия образования амидной связи.
Условие # Конденсирующие агенты Используемые растворители Типичная температура Типичное время реакции
СВ1 нвти ДМФ или ϋΜΑ коми. темп. 1 ч- 18ч
СВ2 НОВТ, ЕЭС ДМФ коми. темп. 1 ч- 18ч
СВЗ идти СН2С12 от 0°С до коми. темп. 30 мин
СВ4 НОВТ, ЕЭС СН2С12 коми. темп. 18 ч
СВ5 соми, ΟΙΡΕΑ ДМФ коми. темп. 12 ч
СВб попе СН2С12 коми. темп. 1 ч- 18ч
СВ7 нвти СН2С12 коми. темп. 30 мин
С) Условие введения боковых цепей.
СС1) Использование мезилата.
При комнатной температуре сухой раствор промежуточного соединения пиридин-2-ола (1 экв.) и мезилатного промежуточного соединения (1,1-2 экв.) в ДМФ (0,17М) обрабатывали NаΗ в минеральном масле (2-3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20-80°С в течение от 4 до 72 ч.
СС2) Использование мезилата.
При комнатной температуре сухой раствор промежуточного соединения арил-6-ола (1 экв.) и мезилатного промежуточного соединения (1,1-2 экв.) в ДМФ (0,17М) обрабатывали NаΗ в минеральном масле (2-3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50-80°С в течение от 4 до 72 ч.
СС3) Использование мезилата.
При комнатной температуре сухой раствор промежуточного соединения арил-6-ола (1 экв.) и мезилатного промежуточного соединения (2,5 экв.) в ДМФ (0,06М) обрабатывали К2СО3 (4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре от 85 до 100°С в течение от 4 до 50 ч.
СС4) Использование реакции Мицунобу.
При комнатной температуре ЭЕАЭ (1,4 экв.), трет-бутиловый эфир (К)-3-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты (1,5 экв.) и промежуточное соединение арил-6-ол (1 экв.) добавляли к раствору трифенилфосфина (1,4 экв.) в ТГФ (0,30М). Раствор красного/коричневого цвета перемешивали при температуре 70°С в течение 18 ч.
- 150 025322
Ό) Условия хиральной разделительной хроматографии.
- 151 025322
Получение промежуточных соединений. 1А) Ароматические бромиды.
Промежуточное соединение # ΙΑ) Структура ароматических бромидов Название по Аи ЪоЫот Комментарии к синтезу
ΙΑ1 1 0=3=0 А Вг 5-Бром-2- метансульфонил-3- ме тилпиридин 1 стадия исходя из САЗ 128927074-1
ΙΑ2 1 0=3=0 А Вг 5-Бром-3-фтор-2- метансульфонил- пиридин 1 стадия исходя из САЗ 128900785-7
ΙΑ3 1 0=3=0 Р А Вг 5-Бром-2- метансульфонил-3- трифторметил- пиридин 1 стадия исходя из САЗ 21112242-8
ΙΑ4 0=3=0 Р У Вг 5-Бром-З- дифторметил-2- метансульфонил- пиридин 2 стадии исходя из САЗ 85218111-4
ΙΑ5 1 0=3=0 У Вг 5-Бром-З- фторметил-2- метансульфонил- пиридин 2 стадии исходя из САЗ 74210075-0
ΙΑ6 Ох р Ν^Α^Ρ У Вг 5-Бром-З- дифторметил-2- метоксипиридин САЗ 125412351-7
ΙΑ7 ок Ν-^ν^ρ У Вг 5-Бром-З- фторметил-2- метоксипиридин 1 стадия исходя из САЗ 35141047-4
ΙΑ8 А А Вг 5-Бром-2- дифторметокси-3- метилпиридин САЗ 121433794-е
ΙΑ9 А Вг 5-Бром-2-метокси- 3-метилпиридин САЗ 76020787-2
ΙΑ10 А Вг 5-Бром-3-фтор-2- метоксипиридин САЗ 12443270-8
ΙΑ11 у Вг 5-Бром-З-хлор-2- метоксипиридин САЗ 84836628-9
ΙΑ12 мУсм У Вг 5-Бром-2-метокси- никотинонитрил САЗ 94129454-8
ΙΑ13 А'з'9 А Вг Диметиламид 5- бром-пиридин-3- сульфоновой кислоты САЗ 89616099-9
ΙΑ14 ’-,-О Аь Вг 4-(5-Бром-пиридин- 3-сульфонил)- морфолин САЗ 88967635-1
ΙΑ15 Вг 5-Бром-2-метил-3- нитро-пиридин САЗ 91143405-4
- 152 025322
ΙΑ16 N^4 У Вг 5-Бром-2- метилпиридин САЗ 3430-135
ΙΑ17 Χγ™ У Вг 5-Бром- никотинонитрил САЗ 3559037-5
ΙΑ18 у Вг 5-бром- трифторметил- пиридин САЗ 436799- ЗЗ-б
ΙΑ19 фг Вг 5-Бром-2-этокси-3— метилпиридин САЗ 61027903-3
ΙΑ20 (У У Вг 5-бром-2- метоксипиридин САЗ 1347285-0
ΙΑ21 (У Р Вг 5-бром-2-метокси- 3-трифторметил- пиридин САЗ 121437742-0
ΙΑ22 О— Метиловый эфир 5- бром-2-метокси- никотиновой кислоты САЗ 12243341-4
ΙΑ23 N р у Вг 2-амино-5-бром-3- трифторметил- пиридин САЗ 7945634-1
ΙΑ24 X УУ φ/Ή Вг 1- (5-Бром-2- метоксипиридин-3- сульфонил)-4- ме тилпиперазин
ΙΑ25 1 у φ Вг 5-Бром-2- ме т о к симе тил- пиридин САЗ 100078743-8
ΙΑ26 ΗψΡ Ν^ι У Вг 5-бром-2- трифторметил- пиридин САЗ 43679932-5
ΙΑ27 νη2 фг Вг 5-Бром-З- ме тилпиридин-2- иламин САЗ 3430-215
ΙΑ28 0Ν N^4 У Вг 5-Бром-пиридин-2- карбонитрил САЗ 9748377-7
ΙΑ29 о— 5-Бром-2,3- диметоксипиридин САЗ 5260598-8
ΙΑ30 °' л у Вг З-Бром-5-(пропан- 2-сульфонил)- пиридин
ΙΑ31 (9 Вг 1-(5-Бром-2-метил- бензолсульфонил)- пиперидин САЗ 36473661-8
ΙΑ32 фУ Вг 4-(5-Бром-2- метоксибензолсульфонил)- морфолин САЗ 32580968-5
153
ΙΑ33 ’-,-Ο Вг 4- (5-Бром-пиридин- 3-сульфонил)- морфолин САЗ 88967635-1
ГАЗ 4 χ^ У Ν''” 1- (5-Бром-2- метоксибензолсульфонил)- САЗ 32580971-0
Вг 4-метил-пиперазин
ΙΑ35 °3-Х χ Вг 1- (5-Бром-пиридин- 3-сульфонил)-4- ме тил-пиперазин САЗ 100721208-9
ΙΑ36 X Вг 5-Бром-2,Ы- диметокси-Ы-метил- бензолсульфонамид САЗ 124789151-5
ГАЗ 7 Метоксиметиламид 5-Оромпиридин-3- САЗ 1248282-
Ψ сульфоновой 54-3
Вг кислоты
ΙΑ38 о / З-Бром-5- метоксипиридин САЗ 5072012-2
ΙΑ39 ®уС1 У Вг З-Бром-5-хлор- пиридин САЗ 7358339-8
ΙΑ40 1 0=8=0 У Вг 5-Бром-2- метансульфонил- пиридин САЗ 9862695-0
ΙΑ41 %х χ Диметиламид 5- бромпиридин-3- САЗ 896160-
сульфоновой 99-9
Вг кислоты
ΙΑ42 Ν^γΝΗ2 У Вг 5-Бромпиридин-З- иламин САЗ 1353501-8
ГА43 0 н /х νΝ^ χΓ° Этиламид 5-бром- пиридин-3- сульфоновой САЗ 106507478-3
Вг кислоты
<У 5-Бром-2-
ΙΑ44 У э т ансуль финил-
У пиридин
Вг
0=8=0 1 г, 5-Бром-2-
ΙΑ45 цА0'- У Вг метансульфонил-3- метоксипиридин
ΙΑ46 о / 5-Бром-З- метоксипиридин-2- иламин САЗ 4240958-5
ΙΑ47 1 0 0=3=0 νΧΛη Ν-(5-Бром-2- метоксипиридин-3- ил) - САЗ 108332758-5
Вг метансульфонамид
X
ΙΑ48 X 5-Бром-3-э тил-2- метоксипиридин САЗ 125678892-7
Вг
- 154 025322
ΙΑ4 9 С1 νΧΤ°- У Вг 5-Бром-2-хлор-3- метоксипиридин САЗ 28694703-3
ΙΑ50 С1 у Вг 5-Бром-2-хлор-3- метилпиридин САЗ 2924160-9
ΙΑ51 °У°н У Вг (5-Бром-2- метансульфонил- пиридин-3-ил)- метиламин
ΙΑ52 / — Ζ о (5-Бром-2- метансульфонил- пиридин-3-ил)- диметиламин
ΙΑ53 1 0=3=0 мУС1 У Вг метансульфонил- пиридин 1335052-54-4
ΙΑ54 са. З-Бром-хинолине САЗ 5332-241
ΙΑ55 у Вг З-Бром-5- метансульфонил- пиридин САЗ 44549171-4
ΙΑ56 у Вг 5-Бром-2-метил- бензонитрил САЗ 15600151-3
ΙΑ57 θ' р у Вг 4-Бром-1-метокси- 2-трифторметил- бензол САЗ 1514-110
ΙΑ58 Г 0=8=0 У Вг 5-Бром-2- этансульфонил- пиридин САЗ 22355606-7
ΙΑ59 0% у Вг 4-Бром-2- метансульфонил-1- метоксибензол САЗ 9053199-0
ΙΑ60 У Вг 5-Бром-2-метокси- Ν,Ν-диметил- бензол сульфонамид САЗ 87126916-8
ΙΑ61 /Ν4< у Вг 4-Бром-2- метилпиридин САЗ 2228299-1
ΙΑ62 Ау о / 4-Бром-2- метоксипиридин САЗ 10036739-3
ΙΑ63 у Вг 4-Бром-2- трифторметил- пиридин САЗ 88758390-6
ΙΑ64 м ом <7 Вг 4-Бром-пиридин-2- карбонитрил САЗ 6215045-2
ΙΑ65 У .у у Вг 5-Бром-2,Ν- диметоксибензолсульфонамид
ΙΑ66 !?УАо/ о / 4-Бром-1,2- диметокси-бензол САЗ 2859-781
155 025322
ΙΑ67 Д+Н У Вг 5-Бром-2- метилпиридин-3- иламин САЗ 91435873-9
ΙΑ68 А Вг (5-Бром-2- метилпиридин-3- ил)-диметиламин САЗ 128059237-1
ΙΑ69 ΐ Я Вг 2-(Бензилокси)-5- бром-3- метилпиридин САЗ 128927073-0
ΙΑ70 \ О 5-Бром-З- (диметоксиметил)- 2-метоксипиридин САЗ 35141059-8
Промежуточное соединение 1А1. 5-Бром-2-метансульфонил-3-метилпиридин.
Раствор 5-бром-2-метилсульфанил-3-метилпиридина (9,04 г, 41,4 ммоль) в ЭСМ (83 мл) обрабатывали при температуре 0°С тСРВА (21,46 г, 124 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к 2н. водному раствору КаОН и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ка28О4, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после растирания в циклогексане с получением твердого вещества белого цвета (9,25 г, 89%-ный выход).
ИРЬС К1М1 = 0,81 мин; МС (Е81, т/ζ): 250,1 [(М+Н+].
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,68 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1А2. 5-Бром-3-фтор-2-метансульфонилпиридин.
Раствор 5-бром-3-фтор-2-метилсульфанилпиридина (222 мг, 1,0 ммоль) в ЭСМ (5 мл) обрабатывали при температуре 0°С тСРВА (518 мг, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к 2н. водному раствору КаОН и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ка28О4, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (241 мг, 95%-ный выход), который использовали без дополнительной очистки.
иРЬС КГМ1 = 0,63 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,75 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 3,40 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1А3. 5-Бром-2-метансульфонил-3-трифторметилпиридин.
Раствор 5-бром-2-метилсульфанил-3-трифторметилпиридина (1,40 г, 1,16 ммоль) в ЭСМ (30 мл) обрабатывали при температуре 0°С тСРВА (2,67 г, 15,48 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к 4н. водному раствору КаОН и экстрагировали ЭС'М. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100:0 до 70:30) в виде твердого вещества белого цвета (940 мг, 60%-ный выход).
ИРЬС К1М1 = 0,87 мин; МС (Е81, т/ζ): 323,0 [(М+КН4)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 9,45 (д, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 3,57 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1А4. 5-Бром-3-дифторметил-2-метансульфонилпиридин.
a) 2,5-Дибром-3-дифторметилпиридин.
Раствор Εΐ3Ν трифторида (1,80 мл, 11,3 ммоль) в ЭСМ (40 мл) обрабатывали при температуре 0°С Х1а1йиог-Е (2,67 г, 15,5 ммоль) и 2,5-дибромпиридин-3-карбальдегидом (1,0 г, 3,77 ммоль). После перемешивания в течение 19 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ТВМЕ и промывали насыщенным водным раствором КаНСО3. Органический слой сушили над Ка28О4, концентрировали для удаления масла желтого цвета (950 мг, 88%-ный выход), которое использовали без дополнительной очистки.
ИРЬС КГМ1 = 1,05 мин;
111 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,57 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 3,35 (с, 3Н).
b) 5-Бром-3-дифторметил-2-метансульфонилпиридин.
Раствор 2,5-дибром-3-дифторметилпиридина (1400 мг, 1,16 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывали при температуре 0°С метантиолатом натрия (348 мг, 4,97 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали при температуре 0°С и в реакционную смесь добавляли тСРВА (2857 мг, 16,56 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к 4н. водному раствору КаОН и экстрагировали ТВМЕ. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100/0 до 80/20) в виде
- 156 025322 твердого вещества белого цвета (498 мг, 53%-ный выход).
ИРЬС КМ1 = 0,86 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,67 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 3,37 (с, 3Н).
Промежуточное соединение ТА5. 5-Бром-3-фторметил-2-метансульфонилпиридин.
a) 5-Бром-2-хлор-3 -фторметилпиридин.
Раствор Е13Ы трифторида (1,76 мл, 10,79 ммоль) в ОСМ (20 мл) обрабатывали при температуре 0°С Х1а1Лиог-Е (1,65 г, 7,19 ммоль) и (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метанолом (0,80 г, 3,60 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ТВМЕ и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Ыа23О4, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100/0 до 90/10) в виде бесцветного масла (286 мг, 35%-ный выход).
ИРЬС К1М1 = 0,98 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,53 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н).
b) 5-Бром-3-фторметил-2-метансульфонилпиридин.
Раствор 2,5-дибром-3-дифторметилпиридина (1,4 г, 1,16 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывали при температуре 0°С метантиолатом натрия (348 мг, 4,97 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и в реакционную смесь вводили тСРВА (2 857 мг, 16,56 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к 4н. водному раствору ЫаОН и экстрагировали ТВМЕ. Органический слой сушили над Ыа23О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, от 100/0 до 80/20) в виде твердого вещества белого цвета (498 мг, 53% выход).
ИРЬС К1М1 = 0,86 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,67 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 3,37 (с, 3Н).
Промежуточное соединение ТА7. 5-Бром-3-фторметил-2-метоксипиридин.
Раствор (5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)метанола (343 мг, 1,57 ммоль) в ОСМ (7 мл) обрабатывали при температуре 0°С деоксофтором (1,5 мл, 3,46 ммоль) и ЕЮН (27,6 мкл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили над Ыа23О4, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 80:20) в виде масла желтого цвета (80 мг, 23% выход).
ИРЬС К1М1 = 1,07 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,32 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 5,37 (д, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Промежуточное соединение ТА24. 1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-сульфонил)-4-метилпиперазин. а) (5-Бром-2-метансульфонилпиридин-3-ил)метиламин
Раствор 5-бром-2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (СА3 реестр 1146290-19-8) (580 мг, 1,99 ммоль) и ЕеХ (0,55 мл, 3,99 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температуре 0°С обрабатывали 1-метилпиперазином (0,33 мл, 2,99 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли ОСМ (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над М§3О4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (420 мг, 59%-ный выход).
ВЭЖХ КМ2 = 1,49 мин; Е3ТМ3: 356 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,62 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 3,57-3,29 (т, 4Н), 2,50 (т, 4Н), 2,33(с, 3Н).
Ь) 1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-сульфонил)-4-метилпиперазин
Раствор 1-(5-бром-2-хлорпиридин-3-сульфонил)-4-метилпиперазина (420 мг, 1,18 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали порциями метоксида натрия (192 мг, 3,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали
- 157 025322 при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3 и сушили над М§8О4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг, 85%-ный выход).
ВЭЖХ К1Ш = 1,47 мин; Е8ВМ8: 350, 352 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,36 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,35 (ушир.с, 4Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение ΙΛ30. 3-Бром-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин
Раствор 3,5-дибром-пиридина (СА8 реестр 625-92-3) (495 мг, 2,09 ммоль) в ИМР (5 мл) обрабатывали пропан-2-тиолатом натрия (СА8 реестр 20607-43-6) (205 мг, 2,09 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс, промывали водой (х2), затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЭСМ (10 мл), обрабатывали тСРВА (1083 мг, 6,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли 10%-ный водный раствор сульфита натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3, сушили над М§8О4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 00:100) с получением указанного в заголовке соединения (364 мг, 59%-ный выход).
ВЭЖХ К1Ш = 0,77 мин; Е8ВМ8: 264, 266 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,98 (дд, 2Н), 8,33 (т, 1Н),3,34-3,17 (м, 1Н), 1,37 (д, 6Н).
Промежуточное соединение Ю44. 5-Бром-2-этансульфинилпиридин.
а) 5-Бром-2-этилсульфанилпиридин
Смесь 2,5-дибромпиридина (СА8 реестр 588729-99-1) (1,15 г, 4,85 ммоль) и этантиолата натрия (СА8 реестр 811-51-8) (2,04 г, 24,27 ммоль) в ДМСО (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили путем пропускания его через разделяющий фазы картридж, концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (1,09 г, 92%-ный выход).
ВЭЖХ К1М2 = 1,25 мин; Е8ВМ8: 218, 220 [(М+Н)+].
Ь) 5-Бром-2-этансульфинилпиридин
Раствор 5-бром-2-этилсульфанилпиридина (1,09 г, 4,49 ммоль) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали тСРВА (1,55 г, 8,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
Смесь гасили путем добавления 2М водного раствора ИаОН и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали. Соединение очищали с помощью преп. ОФВЭЖХ (колонка 8ипР1ге С18 ОВЭ, градиент 5-60% АСИ в 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (490 мг, 45%-ный выход).
ВЭЖХ К1Ш = 0,65 мин; Е8ВМ8: 234, 236 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 8,85 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,27-3,10 (м, 1Н), 2,94-2,72 (м, 1 Н), 1,01 (т, 3Н).
Промежуточное соединение Ю45. 5-Бром-2-метансульфонил-3-метоксипиридин. а) 5-Бром-3-метокси-2-метилсульфанилпиридин
- 158 025322
Смесь 2,5-дибром-3-метоксипиридина (САЗ реестр 1142191-57-8) (550 мг, 2,06 ммоль) и метантиолата натрия (САЗ реестр 5188-07-8) (722 мг, 10,30 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили путем пропускания его через разделяющий фазы картридж и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,50 г, 93%-ный выход, сырой).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,19 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 3, 89 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н).
Ь) 5 -Бром-2-метансульфонил-3 -метоксипиридин
Раствор 5-бром-3-метокси-2-метилсульфанилпиридина (1,50 г, 2,24 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали тСРВА (1,55 г, 8,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили путем добавления 2М водного раствора ЫаОН и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили путем пропускания через разделяющий фазы картридж и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 33%-ный выход сырого).
ВЭЖХ К!М2 = 0,75 мин; ЕЗ1МЗ: 268[(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,41 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1А51. (5-Бром-2-метансульфонилпиридин-3-ил)метиламин. а) (5 -Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)метиламин
Раствор 5-бром-2-хлорпиридин-3-иламина (САЗ реестр 588729-99-1) (565 мг, 2,72 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре 0°С обрабатывали 1,6М ВиЫ в гексане (0,17 мл, 0,17 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 ч, затем медленно добавляли метилйодид (0,17 мл, 2,72 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь оранжевого/коричневого цвета выливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над МдЗО4, концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс от 95:5 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (354 мг, 59%-ный выход).
ВЭЖХ К!М1 = 0,94 мин; ЕЗ1МЗ: 221, 223, 225 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,65 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 2,74 (д, 3Н).
Ь) (5-Бром-2-метансульфонилпиридин-3-ил)метиламин
1. ЫаЗМе, ДМФ, 0°С, затем к.т.
С1 ι в течение 2 дней, затем 60°С в течение 4 дней Н
2. тСРВА. ОСМ. к.т., 18 ч
0=8=0
Раствор (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метиламина (354 мг, 1,60 ммоль) в ДМФ (2,6 мл) обрабатывали метантиолатом натрия (168 мг, 2,40 ммоль) при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и нагревали при температуре 60°С в течение 4 дней. Смесь гасили при температуре 0°С путем добавления 2М водного раствора ЫаОН и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и концентрировали с получением масла оранжевого цвета, которое растворяли в ОСМ (5 мл) и обрабатывали при температуре 0°С тСРВА (САЗ реестр 93714-4) (827 мг, 4,79 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь гасили при температуре 0°С путем добавления 2М водного раствора ЫаОН и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические продукты сушили над МдЗО4, концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/Е!ОАс от 92:8 до 32:68) с получением указанного в заголовке
- 159 025322 соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (174 мг, 41%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,78 мин; Е81М8: 265, 267 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,95 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,70-6,59 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,82 (д, 3Н). Промежуточное соединение 1А52. (5-Бром-2-метансульфонилпиридин-3-ил)диметиламин. а) (5 -Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)метиламин
Раствор 5-бром-2-хлорпиридин-3-иламина (СА8 реестр 588729-99-1) (1 г, 4,82 ммоль) в ТГФ (7 мл) при температуре 0°С обрабатывали 1,6М ВиЫ в гексане (6 мл, 9,64 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 ч, затем медленно добавляли метилйодид (0,60 мл, 9,64 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь оранжевого/коричневого цвета выливали в насыщенный водный раствор NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс, органический слой сушили над М§8О4, концентрировали и очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 95:05 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (182 мг, 17%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,94 мин; Е81М8: 221, 223[ (М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,65 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 2,74 (д, 3Н).
Ь) (5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)диметиламин
Раствор (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)метиламина (182 мг, 0,82 ммоль) в ДМФ (4 мл) обрабатывали №)Н (23 мг, 0,99 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, добавляли метилйодид (0,06 мл, 0,99 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ТВМЕ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (174 мг, 90%-ный выход). Его использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ КМ1 = 1,03 мин; Е81М8: 235, 237 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,10 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 2,78 (с, 6Н).
с) (5-Бром-2-метансульфонилпиридин-3-ил)метиламин
Раствор (5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)диметиламина (174 мг, 0,74 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали метантиолатом натрия (104 мг, 1,48 ммоль) при комнатной температуре, полученный раствор перемешивали при температуре 80°С в течение 18 ч. При температуре 0°С смесь гасили путем добавления 2М водного раствора №ОН, затем экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали с получением масла оранжевого цвета, которое растворяли в ЭСМ (5 мл), обрабатывали при температуре 0°С тСРВА (СА8 реестр 937-14-4) (382 мг, 2,21 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. При температуре 0°С смесь гасили путем добавления 2М водного раствора №ОН, затем экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над М§8О4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 88:12 до 00:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (50 мг, 24%-ный выход).
ВЭЖХ КМ1 = 0,83 мин; Е81М8: 279, 281 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,25 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,91 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 1А65. 5-Бром-2,N-диметоксибензолсульфонамид
- 160 025322
Раствор 5-бром-2-метоксибензолсульфонил хлорида (ΟΆδ реестр 23095-05-8) (218 мг, 0,76 ммоль) и Βί3Ν (0,55 мл, 3,99 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при температуре 0°С перемешивали в течение 15 мин и обрабатывали О-метилгидроксиламином (36 мг, 0,76 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 84%-ный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, С/ОС13): δ 8,10 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1 Н), 6,97 (д, 1 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,81 (с, 3Н).
ΙΒ) Карбоновые кислоты или хлорангидриды кислот.
Промежуточное соединение # ΙΒ) Структуры карбоновых кислот или хлоангидридов кислот Название по ΑιοϋοΝοιη
ΙΒ1 Мн Энантиомер 1 Тетрагидрофуран-3- карбоновая кислота (чистый энантиомер)
ΙΒ2 <ОЛн Энантиомер 2 Тетрагидрофуран-3- карбоновая кислота (чистый энантиомер)
ΙΒ3 ^'Ν/ О ι γ·,Λ<Α 0 О 5-трет- бутоксикарбониламино- 1-метил-1Н-имидазол-4- карбоновая кислота
Пример ΙΒ1/ΙΒ2. ^)-Тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота/(К)-тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.
а) Бензиловый эфир тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Раствор тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (САδ реестр 89364-31-8) (4,00 г, 34,40 ммоль) в ДМФ (20 мл) обрабатывали К2СО3 (9,52 г, 68,9 ммоль) и бензилбромидом (САδ реестр 100-39-0) (8,18 мл, 68,9 ммоль) при температуре 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 92:8 до 34:66) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6,93 г, 98%-ный выход).
ВЭЖХ КМ2 = 0,94 мин; ΞδΙΜδ: 207 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,50-7,26 (м, 5Н), 5,17 (м, 2Н), 4,05-3,75 (м, 4Н), 3,29-3,05 (м, 1Н), 2,362,09 (м, 2Н).
Ъ) Энантиомерное разделение бензинового эфира тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Информания о способе:
Колонка: СЫга1рак АО-РКЕР.
Растворитель: гептан/ЕЮН/ΜеΟН 95/2,5/2,5. Поток: 1,0 мл/мин.
- 161 025322
Длина волны: 210 нм.
Прибор: А§11еп1 1200 ОАЭ Маде11ап.
Раствор ЕЮН.
После разделения 6,347 г рацемата получали 2 пика: пик 1 при 9,086 мин (2,43 г, эи>99%) и пик 2 при 10,584 мин (2,19 г, эи>99%).
ВЭЖХ (пик 1 или 2) = 0,92 мин; Е81М8: 207 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (пик 1) (400 МГц, СПС13): δ 7,48-7,29 (м, 5Н), 5,23-5,07 (м, 2Н), 4,05-3,77 (м, 4Н), 3,233,10(м, 1Н), 2,35-2,06 (м, 2Н).
Ή ЯМР (пик 2) (400 МГц, СПС13): δ 7,51-7,31 (м, 5Н), 5,23-5,09 (м, 2Н), 4,07-3,77 (м, 4Н), 3,24-3,07 (м, 1Н), 2,35-2,06 (м, 2Н).
с) (8)-Тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота/(К)-тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота
Раствор энантиомерно чистого бензилового эфира тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (пик 1 или пик 2, 200 мг, 0,97 ммоль), Р0/С (103 мг, 0,97 ммоль) в ЕЮН (2 мл) подвергали гидрированию Н2 при комнатной температуре в течение 18 ч. Фильтрование реакционной смеси и концентрирование фильтрата приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (125 мг (пик 1), 111 мг (пик 2), сырой).
Ή ЯМР (оба энантиомера) (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 12,40 (ушир.с, 1Н), 3,84-3,59 (м, 4Н), 3,00 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 1Н).
Пример ΙΒ3): 5-трет-Бутоксикарбониламино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота. а) Этиловый эфир 5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 5-амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (СА8 реестр 5414704-5) (82 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали при температуре -50°С 1М раствор ЫНМВ8 в ТГФ (0,97 мл, 0,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре -50°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор Вос2О (237 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, затем до 50°С и перемешивали в течение 15 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и гасили Н2О. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс, от 85:15 до 0:100) в виде твердого вещества белого цвета (140 мг, 78%-ный выход).
ИРЬС Κϊμι = 0,96 мин; Е81М8: 370 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13, 298 К): δ 4,33 (кв, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 1,41 (с, 18Н), 1,35 (т, 3Н).
Ь) 5-трет-Бутоксикарбониламино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Раствор этилового эфира 5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (167 мг, 0,452 ммоль) в ТГФ (2,2 мл) и Н2О (2,2 мл) обрабатывали ЫОН (54,1 мг, 2,26 ммоль) и
- 162 025322 реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасили 1М водным раствором НС1 до установления рН 2 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 65%-ный выход).
ИРЬС ΚΐΜ1 = 0,47 мин; Ε8ΙΜ8: 242 [(М+Н)+].
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,42 (ушир. с, 1Н), 8,98 (ушир. с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н).
1С) Производные или аналоги пирролидинола.
Промежуточное соединение # Название по АибоМот. Используемые по примеру # Комментарии к синтезу
ισι <К)- (тетрагидропиран- 4-карбонил)- пирролидин-3- иловый Офир метансульфоновой кислоты С1 2 стадии исходя из САЗ 10470647-0
1С2 (5)- (тетрагидропиран- 4-карбонил)- пирролидин-3- иловый офир метансульфоновой кислоты С2 2 стадии исходя из САЗ 10024339-8
1СЗ (3)-1-пропионил- пирролидин-3- иловый офир метансульфоновой кислоты СЗ 2 стадии исходя из САЗ 10024339-8
1С4 (К) -1-проп.ионил- пирролидин-3- иловый офир метансульфоновой кислоты С4 2 стадии исходя из САЗ 2799-215
Промежуточное соединение 1С1. (К)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты.
а) ((К)-3 -Гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон
К раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (СА8 реестр 5337-03-1) и ДМФ (0,012 мл, 0,15 ммоль) добавляли оксалилхлорид (0,20 мл, 3,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч. Концентрирование реакционной смеси при пониженном давлении (170 мбар) при температуре 40°С (водяная баня) давало ацильное промежуточное соединение в виде бесцветного масла. Промежуточное соединение растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)пирролидин-3-ола (СА8 реестр 104706-47-0) (190 мг, 1,54 ммоль) в ΩΟΜ (3 мл), охлаждали до температуры 3°С, образовавшуюся суспензию белого цвета перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали; ΕЮАс добавляли к остатку, который отфильтровывали и промывали ΕЮАс. Концентрирование и очистка фильтрата с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (Όί'.’Μ/Οί'.’Μ: МеОН (9:1), от 100:0 до 60:40 в течение 11 мин) приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 82%-ный выход).
Ε8ΙΜ8: 200 [(М+Н)+].
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,43-4,65 (м, 1Н), 3,95-4,16 (м, 2Н), 3,30-3,82 (м, 6Н), 2,45-2,75 (м, 1Н), 1,83-2,30 (м, 4Н), 1,54-1,78 (м, 3Н).
Ь) (К)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
- 163 025322
В атмосфере аргона к раствору ((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанона (6 г, 22,6 ммоль) и Βΐ3Ν (6,30 мл, 45,2 ммоль) в ЭСМ (100 мл) при температуре -10°С добавляли метансульфонилхлорид (САЗ реестр 124-63-0) (3,52 мл, 45,2 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, разбавляли Н2О и ЭСМ, органический слой промывали два раза Н2О и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд3О4. Концентрирование и растирание полученного масла в диэтиловом эфире приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (5,3 г, 84%).
Е3!М3: 278 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,22-5,44 (м, 1Н), 3,96-4,13 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 3,56-3,83 (м, 3Н), 3,36-3,53 (м, 2Н), 3,08 (д, 3Н), 2,07-2,75 (м, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,51-1,75 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Κ'.'2. (3)-(Тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты.
а) ((3)-3 -Гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон но
о
Раствор тетрагидропиран-4-карбонилхлорида (СА3 реестр 40191-32-0) (316 мг, 2,02 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли по каплям (0°С <Т<10°С) к раствору (3)-пирролидин-3-ола (СА3 реестр 100243-39-8) (250 мг, 2,02 ммоль) и ΕΐзN (0,62 мл, 4,45 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч. Летучие продукты упаривали и к остатку добавляли ЕЮАс, оставшийся твердый продукт отфильтровывали и промывали ЕЮАс, концентрирование фильтрата приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (390 мг, 97%-ный выход).
Е3!М3: 200 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,55 (д, 1Н), 3,96-4,11 (м, 2Н), 3,36-3,80 (м, 6Н), 2,48-2,74 (м, 1Н), 1,522,20 (м, 7Н).
Ь) (3)-1-(Тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору ((3)-3-гидроксипирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанона (0,39 г, 1,96 ммоль) и ΕΐзN (0,55 мл, 3,91 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при температуре -10°С добавляли метансульфонилхлорид (СА3 реестр 124-63-0) (0,23 мл, 2,94 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 3°С в течение 1 ч, разбавляли Н2О и ЭСМ, органический слой промывали два раза Н2О и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд3О4. Концентрирование и растирание полученного масла в диэтиловом эфире приводили к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,45 г, 83%-ный выход).
Е3!М3: 278 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,25-5,44 (м, 1Н), 3,99-4,16 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,56-3,83 (м, 3Н), 3,37-3,54 (м, 2Н), 3,08 (д, 3Н), 2,09-2,78 (м, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,51-1,76 (м, 2Н).
Промежуточное соединение Κ'.'3. (3)-1-Пропионилпирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты.
а) 1-((3)-3 -Гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-он
С1
О
ЭСМ, ЕЦЫ, 50°С 1.5 ч
К раствору (3)-пирролидин-3-ола (СА3 реестр 100243-39-8) (4,8 г, 55,9 ммоль) и ΕΐзN (8,74 мл, 63,1 ммоль) при температуре 5°С в течение 15 мин добавляли по каплям пропионилхлорид (СА3 реестр 7903-8) (4,78 мл, 54,8 ммоль), раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в те- 164 025322 чение 1 ч. К раствору добавляли Н2О (10 мл) и насыщенный водный раствор ИаНСО3 (10 мл), органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и 0,25М водным раствором НС1 (20 мл). Объединенные водные слои концентрировали и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл), объединенные органические фазы сушили над М§8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (4,80 г, 54%-ный выход).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,54 (д, 1Н), 3,31-3,73 (м, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 1,82-2,46 (м, 5Н), 1,17 (т,
3Н).
Ь) (8)-1-Пропионилпирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
В атмосфере аргона в течение 10 мин к раствору 1-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (2,5 г, 17,4 ммоль) и Е13И (2,43 мл, 17,4 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при температуре 5°С добавляли метансульфонилхлорид (СА8 реестр 124-63-0) (1,36 мл, 17,46 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем в реакционную смесь добавляли метансульфонилхлорид (СА8 реестр 124-63-0) (1,36 мл, 17,46 ммоль) и Е13И (2,43 мл, 17,4 ммоль), перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. К раствору добавляли ЭСМ и Н2О и органическую фазу отделяли через разделяющий фазы картридж, концентрировали и указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/МеОН от 100:0 до 95:5 в течение 40 мин) в виде бесцветного масла (2,7 г, 66%-ный выход).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,19-5,42 (м, 1Н), 3,48-3,99 (м, 4Н), 3,06 (д, 3Н). 2,04-2,54 (м, 4Н), 1,16 (т, 3Н).
Промежуточное соединение Ю4. (К)-1-Пропионилпирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты.
а) 1-((К)-3 -Гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1 -он
В течение 15 мин к суспензии (К)-пирролидин-3-ола (СА8 реестр 2799-21-5) (10 г, 81 ммоль) и Е13И (23,6 мл, 170 ммоль) в ЭСМ (150 мл) добавляли (0°С <Т<10°С) пропионилхлорид (СА8 реестр 79-03-8) (7,06 мл, 81 ммоль), который предварительно охлаждали до температуры -10°С. Суспензию не совсем белого цвета перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, добавляли МеОН (9,82 мл, 243 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрирование и разбавление остатка ЕьО (200 мл) давали после фильтрования и концентрирования фильтрата указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (11,2 г, 95%).
Е8^8: 144 [(М+Н)+].
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 4,81-5,04 (м, 1Н), 4,15-4,38 (м, 1Н), 3,35-3,59 (м, 2Н), 3,16-3,29 (м, 2Н), 2,11-2,33 (м, 2Н), 1,65-2,00 (м, 2Н), 0,98 (тд, 3Н).
Ь) (К)-1-Пропионилпирролидин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору 1-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-она (300 мг, 2,09 ммоль) и Е13И (0,29 мл, 2,09 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при температуре 5°С добавляли по каплям в течение 5 мин метансульфонилхлорид (СА8 реестр 124-63-0) (0,16 мл, 2,09 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем в реакционную смесь добавляли метансульфонилхлорид (СА8 реестр 124-63-0) (0,16 мл, 2,09 ммоль) и Е13И (0,29 мл, 2,09 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К раствору добавляли ЭСМ и Н2О и органическую фазу отделяли через разделяющий фазы картридж и концентрировали.
Указанное в заголовке соединение получали после проведения флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/МеОН от 100:0 до 95:5 в течение 25 мин) в виде бесцветного масла (420 мг, 86%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,21-5,44 (м, 1Н), 3,49-4,03 (м, 4Н), 2,98-3,12 (м, 3Н), 1,97-2,54 (м, 4Н), 1,18 (т, 3Н).
- 165 025322
ГО) Производные или аналоги ЭВО.
Промежуточное соединение # Ю) Структура производных или аналогов ίΒΟ Название по АиЬоЫот Комментарии к синтезу
101 αΓϊΥ 3.3- Дидейтеро- 3.4- дигидро-2Н- 2 стадии исходя из САЗ 5341238-7, смо три
бензо[1,4]- оксазин-6-ол пример 0, стадии а), Ь)
Биологическая оценка
Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть оценена следующими ίη νίίΓΟ & ίη νίνο способами.
Биологические исследования
Определение ингибирования ферментной а- и δ-изоформы Р13К.
1.1. Исследование активности липидкиназы.
Эффективность соединения примеров 1-117 в качестве ингибиторов Р13 киназы может быть продемонстрировано следующим образом.
Киназную реакцию выполняли в конечном объеме 50 мкл на лунку половины площади 96луночного планшета СОЗТАК. Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозитола в анализе составляли 5 мкМ и 6 мкг/мл соответственно. Реакцию инициировали добавлением Р13 киназы, например Р13 киназы δ.
р110δ. Компоненты исследования добавляли в каждую лунку следующим образом:
мкл исследуемого соединения в 5% ДМСО на лунку в колонки 2-1, суммарную активность определяли путем добавления 10 мкл 5% об./об. ДМСО в первые 4 лунки колонки 1 и последние 4 лунки колонки 12, исходные значения определяли путем добавления 10 мкМ контрольного соединения в последние 4 лунки колонки 1 и первые 4 лунки колонки 12, подготавливали 2 мл аналитической смеси на планшет:
1,912 мл аналитического буфера НЕРЕЗ,
8,33 мкл 3 мМ исходного раствора АТФ с получением конечной концентрации 5 мкМ на лунку, мкл [33Р]АТР, исходя из данных активности с получением 0,05 мкКи на лунку, мкл 1 мг/мл исходного раствора Р1 с получением конечной концентрации 6 мкг/мл на лунку, мкл 1М исходного раствора МдС12 с получением конечной концентрации 1 мМ на лунку, в каждую лунку добавляли 20 мкл аналитической смеси, получали 2 мл ферментной смеси для каждого планшета (х* мкл Р13 киназы р 110β в 2 мл киназного буфера). В процессе добавления в аналитические планшеты ферментную смесь держали на льду, для начала реакции в каждую лунку добавляли 20 мкл смеси ферментов, затем планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин, реакцию останавливали добавлением 50 мкл суспензии микросфер УСА-ЗРА (микросферы для сцинтилляционного анализа сближения, покрытые агглютинином из проростков пшеницы) в каждую лунку, аналитический планшет герметически закрывали с помощью Тор5еа1-З (термосваривание для полистирольных микропланшетов, РегкгпЕ1тег ЬАЗ [Германия] СтЬН, Койдаи, Германия) и инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 60 мин, затем аналитический планшет центрифугировали при 1500 об/мин в течение 2 мин, используя лабораторную центрифугу ίοικ-ιη Цоиаи 1пс., №нИе5. Ргапсе), аналитический планшет считывали с использованием счётчика Раскагй ТорСоипк каждую лунку считывали в течение 20 с, объем фермента зависит от ферментативной активности используемой пробы.
В более предпочтительном исследовании киназную реакцию осуществляют в конечном объеме 10 мкл на лунку малого объема несвязывающего СОКИШС, 384-луночного черного планшета (Кат. №. # 3676). Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозитола (Р1) в исследовании составляют 1 мкМ и 10 мкг/мл соответственно. Реакцию инициируют добавлением АТФ.
Компоненты исследования добавляли в лунку следующим образом:
нл тестируемого соединения в 90% ДМСО на лунку, в колонках 1-20, 8 концентраций (1/3 и
- 166 025322
1/3,33 стадия последовательного разведения) в один.
Низкий контроль: 50 нл 90% ДМСО в половине лунок колонок 23-24 (0,45% в итоге).
Высокий контроль: 50 нл контрольного соединения (например, соединения примера 7, описанного в АО 2006/122806) в другой половине колонок 23-24 (2,5 мм в итоге).
Стандарт: 50 нл контрольного соединения, только что указанного, разбавляли как исследуемое соединение в колонках 21-22.
мл буфер подготавливали на анализ:
200 мкл Трис 1М НС1 рН 7,5 (10 мМ в итоге), мкл 1М М§С12 (3 мМ в итоге),
500 мкл 2М №С1 (50 мМ в итоге),
100 мкл 10% СНАР8 (0,05% в итоге),
200 мкл 100 мМ ОТТ (1 мМ в итоге),
18,94 мл воды, очищенной с помощью системы NаηοΡи^е, мл Р1 готовят на исследование:
200 мкл 1 мг/мл Ь-а-фосфатидилинозитола (печень быка, Ауапй Ро1аг Ыр1а8 Са1. Νο. 840042С МА=909,12), полученного в 3% октилглюкозиде (10 мкг/мл в итоге),
9,8 мл буфера, мл АТФ подготавливали на анализ:
6,7 мкл 3 мМ смеси АТФ дает конечную концентрацию 1 мкМ на лунку, мл буфера,
2,5 мл каждой Р13К конструкции на исследование в Р1 со следующей конечной концентрацией:
нМ Р13Ка ЕМУ В1075, нМ β ЕМУ ВУ949, нМ δ ЕМУ ВУ1060,
150 нМ γ ЕМУ ВУ950, добавляли 5 мкл Р1/Р13К на лунку.
Чтобы начать реакцию добавляли 5 мкл АТФ на лунку.
Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин (а, β, δ) или 120 мин (γ).
Реакцию останавливали добавлением 10 мкл киназы-О1о (Рготеда кат. № # 6714).
Через 10 мин аналитические планшеты считывали с помощью ридера 8упегду 2 (ВюТек, УегтоШ И8А) с временем интегрирования 100 мс и установленной чувствительностью 191.
Выход: высокий контроль составляет около 60000 импульсов и низкий контроль составляет 30000 или ниже.
Этот люминесцентный анализ дает полезное Ζ' соотношение между 0,4 и 0,7.
Значение Ζ' является универсальным измерением надежности анализа. Ζ' между 0,5 и 1,0 считается отличным анализом.
Для этого теста указанные Р13К конструкции получают следующим образом.
1.2. Построение генетических конструкций.
Для построения а протеинкиназы Р13 для исследуемого соединения использовали два различных конструкта, ВУ 1052 и ВУ 1075.
Р13Ка ВУ-1052 р85(18Н2)-С1у 1шкег-р110а(О20аа)-С-1егт Н15 1ад.
Продукты РСК для внутреннего 8Н2-домена (18Н2) р85-субъединицы и для р110-а субъединицы (с делецией первых 20 аминокислот) генерировали и сливали путем перекрывания РСК.
Продукт 18Н2 РСК генерировали из первой цепи кДНК, используя сначала праймеры д\\С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (81%) ГО №: 1) и §™С130-р02 (5'-ТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (8ЕО ГО №: 2).
Впоследствии во второй реакции РСК Са1е\уау (1пуйгодеп АС, Ва§е1, 8\\%/ег1апа) добавляли сайты рекомбинантной АПВ1 и линкерные последовательности по 5' концу и 3' концу фрагмента р85 18Н2 соответственно, используя праймеры §^С130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТАССАА ССАСАТАТАСАТАТСССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (8ЕО ГО №: 3) и §^С152-р04 (5'ТАССАТААТТССАССАССАССАССССАААТТСССССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ3') (81%) ГО №: 4).
Фрагмент р110-а также генерировали из первой цепи кДНК, используя сначала праймеры детС152р01 (5'-СТАСТССААТСТТТАСТАССАААТСС-3') (8ЕО ГО №: 5) и §™С152-р02 (5'-СТТСААТССАТССТСТТТААТТСТСТ-3') (81%) ГО №: 6).
Впоследствии во второй реакции РСК добавляли линкерную последовательность и гистидиновый таг по 5' концу и 3' концу фрагмента фрагмента р110-а соответственно, используя праймеры дет152-р03 (5'-СССССААТТТССССТССТССТССТССААТТАТССТАСТАСТССААТСТТТАСТАССАААТССА3') (81%) ГО №: 7) и §™С152-р06 (5'-АССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСССТТСААТССАТССТСТТТААТТСТСТ-3') (81%) ГО №: 8).
Слитый белок р85Ч8Н2/р110-а собирали в третьей реакции РСК путем перекрывания линкеров по 3'
- 167 025322 концу фрагмента 13Н2 и по 5' концу фрагмента р110-а, используя вышеупомянутый праймер детС130-р03 и праймер, содержащий перекрывающий гистидиновый таг и рекомбинантные последовательности АИВ2 (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСС-3') (31 У) ТО №: 9).
Данный конечный продукт рекомбинировали в ОК реакции (йпуНгодеп) в донорный вектор рПОЫК201 для генерирования исходного клона ОКЕ318. Этот клон верифицировали путем секвенирования и использовали в реакции Са1е\уау ЬК для переноса вставки в адаптированный Са1е\уау вектор рВ1иеВас4.5 (Тпуйгодеп) для генерации экпрессирующего бакуловирусного вектора ЬК410.
РНКа ВУ-1075 р85Д3Н2)-12 ХС1у 1шкег-р110а(П20аа)-С-1егт Н15 1ад.
Конструкт для бакуловируса ВУ-1075 генерировали трехступенчатым лигированием, включающим фрагмент р85 и фрагмент р110-а, клонированные в вектор рВ1иеВас4.5. Фрагмент р85 получали из плазмиды р1661-2, ферментированной с ЫЬе/3ре. Фрагмент р110-а получен из ЬК410 (см. выше) в виде фрагмента 3реТ/Н1паШ. Вектор клонирования рВ1иеВас4.5 (Тпуйгодеп) ферментировали в Ше/НтаШ. Это приводило к конструкту РЕО 153.8.
Компонент р85 (г3Н2) генерировали с помощью РСК, используя ОКЕ 318 (описанный выше) в виде матричного и одного прямого праймера КАС1028 (5'-ССТАССАТСССАСААТАТСАТАСАТТАТАТС ААСААТАТАСС) (3ЕЦ ТО № 10) и двух обратных праймеров, КАС1029 (5'СССТССАССАССТСССССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС) (31 У) ТО №: 11) и КАС1039 (5'ТАСТАСТСССССТССАССАССТСССССТССАССАССТССССС) (31 У) ТО №: 12).
Два обратных праймера перекрывали и включали линкер 12х С1у и Ν-концевую последовательность гена р110а в сайт 3реТ Линкер 12х С1у линкер заменял линкер в конструкте ВУ1052. Фрагмент РСК клонировался в рСК2.1 ТОРО (Тпуйгодеп). Из полученных клонов р1661-2 определяли как правильный. Данную плазмиду ферментировали в Ν® и 3реТ и полученный фрагмент гель-изолировали и очищали для субклонирования.
Клонирующий фрагмент р110-а генерировали с помощью ферментативной обработки клона ЬК410 (см. выше) с 3реТ и НшаШ. Сайт 3реТ находился в кодирующей области гена р110а. Полученный фрагмент гель-изолировали и очищали для субклонирования.
Клонирующий вектор рВ1иеВас4.5 (йпуНгодеп) получали с помощью ферментативной обработки с Ше и НшШП. Рестриктированный вектор очищали на колонке Ц1адеп (Цшадеп Ν.ν, Уеп1о, №Шег1апак) и затем дефосфорилировали с помощью щелочной фосфатазы Са1Г ТШекйпе (СТР) (Ν^ Епд1апа ВюЬаЬк, ТркЮсЬ, МА). После завершения реакции СТР рестриктированный вектор вновь очищали на колонке для генерирования целевого вектора. Осуществляли 3 ступени лигирования, используя лигазу КосЬе Кар1а и рекомендации поставщика.
РОК/ ВУ-949 р85Д3Н2)-О1у 1шкег-р110Ь (Ги11-1еп§1Ь)-С-1егт Н15 1ад.
Продукты РСК для внутреннего 3Н2-домена (г3Н2) субъединицы р85 и для полноразмерной субъединицы р110-Ь генерировали и сливали путем перекрывания РСК.
Продукт 13Н2 РСК генерировали из первой цепи кДНК, сначала используя праймеры д^С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (31 У) 10 №: 1) и д^С130-р02 (5'-ТССТТТАА ТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (31 У) 10 №: 2).
Впоследствии во второй реакции РСК Са1е\уау ДпуНгодеп АС, Ваке1, 3\\Ц/ег1апа) добавляли сайты рекомбинантной АИВ1 и линкерные последовательности по 5' концу и 3' концу фрагмента р8513Н2 соответственно, используя праймеры д^С130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТАС СААССАСАТААСАТАТСССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (31 У) 10 №: 3) и дчЮ130-р05 (5'-АСТСААССАТССТССТССТССТССТССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС-3') (31 У) 10 №:
13) .
Фрагмент р110-Ь также генерировали из первой цепи кДНК, сначала используя праймеры детС130р04 (5'-АТТАААССАССАССАССАССАССАССАТССТТСАСТТТСАТААТСССТССТССТ-3') (31 У) 10 №: 4), который содержит линкерную последовательность и 5' конец р110-Ь, и детС130-р06 (5'АССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТССАСАТСТСТАСТСТТТСССААСТСТСТС-3'') (31 У) 10 №:
14) , который содержит последовательности 3' конца р110-Ь, слитого с гистидиновым тагом.
Слитый белок р85-13Н2/р110-Ь объединяли путем реакции перекрывания РСК линкеров по 3' концу фрагмента 13Н2 и по 5' концу фрагмента р110-Ь, используя вышеупомянутый праймер детС130-р03 и праймер, содержащий перекрывающий гистидиновый таг и рекомбинантные последовательности АИВ2 (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСС-3') (31 УА ГО №: 15).
Данный целевой продукт рекомбинировали в ОК реакции Са1е\уау (ЧпуПгодеп) в донорный вектор рИОМК201 для генерирования исходного клона ОКЕ253. Этот клон верифицировали путем секвенирования и использовали в реакции Са1е\уау ЬК для переноса вставки в адаптированный Са1е\уау вектор рВ1иеВас4.5 ДпуНгодеп) с целью генерации экпрессирующего бакуловирусного вектора ЬК280.
РТ3К5 ВУ-1060 р85(13Н2)-С1у 1шкег-р110а (Уи11-1епд111)-С-1егт Н15 1ад.
Продукты РСК для внутреннего 3Н2-домена (г3Н2) субъединицы р85 и для полноразмерной субъе- 168 025322 диницы р 110-Ь генерировали и сливали путем перекрывания РСК.
Продукт 1ЗН2 РСК генерировали из первой цепи кДНК, сначала используя праймеры д^С130-р01 (5'-ССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (ЗЕО ГО №: 1) и дтеС130-р02 (5'-ТССТТТАА ТССТСТТСАТАССТТТСТСААТ-3') (ЗЕО ГО №: 2).
Впоследствии во второй реакции РСК Са!е^ау (1иу1!годеи АС, Ва§е1, З\\'П/ег1апб) добавляли сайты рекомбинантной А!!В1 и линкерную последовательность по 5' концу и 3' концу фрагмента р85 1ЗН2 соответственно, используя праймеры д^С130-р03 (5'-СССАСААСТТТСТАСААААААССАСССТА ССААССАСАТАТАСАТАТСССАСААТАТСАТАСАТТАТАТСААСААТ-3') (ЗЕО ГО №: 3) и д^С154р04 (5'-ТССТССТССТССТССТССТССТТТААТССТСТТСАТАССТТТСТС-3') (ЗЕО ГО №: 16).
Фрагмент р110-а также генерировали из первой цепи кДНК, сначала используя праймеры детС154р01 (5'-АТССССССТССССТССАСТСССССАТ-3') (ЗЕО ГО №: 17) и д^С154-р02 (5'-СТАСТС ССТСТТСТСТТТССАСАССТ-3') (ЗЕО ГО №: 18).
В последующей реакции РСК добавляли линкерную последовательность и гистидиновый таг по 5' концу и 3' концу фрагмента р110-б соответственно, используя праймеры дет154-р03 (5'АТТАААССАССАССАССАССАССАССАСССССТССССТССАСТСССССАТССА-3') (ЗЕО ГО №: 19) и д^С154-р06 (5'-АССТСССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСССТСССТСТТСТСТТТССАСАС СТТСТ-3') (ЗЕО ГО №: 20).
Слитый белок р85-1ЗН2/р110-Ь объединяли в третьей реакции РСК путем перекрывания линкеров по 3' концу фрагмента 1ЗН2 и по 5' концу фрагмента р110-Ь, используя вышеупомянутый праймер 8\\С130-р03 и праймер, содержащий перекрывающий гистидиновый таг и рекомбинантные последовательности АйВ2 Са!е^ау (!п\Игодеп) (5'-СССАССАСТТТСТАСААСАААССТСССТТТААССТ СССТСАТССТСАТССТСАТСТССТСС-3') (ЗЕО ГО №: 21).
Данный целевой продукт рекомбинировали в ОК реакции Са!е^ау (1пуйгодеп) в донорный вектор рЭОЫК201 для генерирования исходного клона ОКР319. Этот клон верифицировали путем секвенирования и использовали в реакции Са!е^ау ЬК для переноса вставки в адаптированный Са!е^ау вектор рВ1иеВас4.5 (1пуйгодеп) с целью генерации экпрессирующего бакуловирусного вектора ЬК415.
Р13Ку ВУ-950 р110д (П144аа)-С-!егт Н15 !ад.
Данный конструкт был получен от лаборатории Кодег ХУППапъ 1аЬ, МКС ЬаЬога!огу оГ Мо1еси1аг Вю1оду, СатЬпбде, ИК (ЫоуетЬег, 2003). Описание конструкта приведено в: Расо1б М.Е. е! а1. (2000) Се11 103, 931-943.
1.3 Экспрессия и очистка белков.
Способы генерирования рекомбинантного бакуловируса и белка для изоформ Р13К.
Плазмиды рВ1ие-Вас4.5 (для а, Ь и б изоформ) или рУЪ1393 (для д), содержащие различные Р13киназные гены, совместно трансфицировали с геномной ДНК Васи1оСо1б ХТ (ВО Вюкиепсек, РгапкПп Ьакек, N1, ИЗА), используя способы, рекомендованные производителем. Впоследствии рекомбинантный бакуловирус полученный при трансфекции, очищали методом бляшек, используя клетки ЗГ9 насекомых, с получением нескольких изолятов, экспрессирующих рекомбинантный белок. Положительные клоны отбирали с помощью вестерн-блот антител анти-Н1З или антиизоформы. Для изоформ Р13К а и δ вторую очистку методом бляшек осуществляли на первых продуктах Р13К. Амплификацию всех бакуловирусных изолятов проводят при низкой множественности инфекции (то1) для генерации высокого титра, низкий пасссаж для образования белка. Бакуловирусы обозначали как ВУ1052 (а) и ВУ1075 (а), ВУ949 (β), ВУ1060 (δ) и ВУ950 (γ).
Образование белка включало инфицирование (пассаж 3 или ниже) суспендированных клеток Тп5 (ТпсНорПыа ηί) или ТпиРго (Ехргеккюп Зук!етк, ЬЬС, Хооб1апб, СА, ИЗА) в свободной от белка среде при то1 2-10 в течение 39-48 ч в 2 л стеклянных колбах Эрленмейера (110 об/мин) или в биореакторах волнового типа (22-25 об/мин). Сначала биореактор волнового типа, имеющий 10 л рабочего объема, засевали при плотности 3е5 клеток/мл на половину емкости (5 л). Реактор качали при 15 об/мин в течение фазы роста клеток в течение 72 ч с добавлением 5%-го кислорода, смешанного с воздухом (0,2 л/мин). Непосредственно перед инфицированием культуры из реактора волнового типа анализировали на плотность, жизнеспособность и разводили до приблизительно 1.5е6 клеток/мл. Добавляли 100-500 мл вируса высокого титра, низкого пассажа, затем 2-4 ч дополнительно культивировали. Кислород увеличивали до 35% в течение 39-48 ч периода инфицирования и число оборотов качающейся платформы увеличивали до 25. В процессе инфицирования на анализаторе жизнеспособности клеток Уюе11 (Весктап Сои1!ег, 1пс., Ри11ег!оп, СА, ИЗА) отслеживали процессы, происходящие в клетках, по их жизнеспособности, диаметру и плотности. Показания Ыоуа Вюапа1у/ег (ЫОУА Вютебюа1 Согр., Ха1!Нат, МА, ИЗА) различных параметров и метаболитов (рН, насыщение О2, глюкоза и т.д.) снимались каждые 12-18 ч вплоть до сбора клеток.
Клетки из биореактора волнового типа собирали не позднее 40 ч после инфицирования. Клетки собирали центрифугированием (4°С при 1500 об/мин) и затем выдерживали во льду в течение объединения гранул для лизиса и очистки. Пулы гранул делали с небольшим количеством холодной не дополненной среды Грейса (без ингибиторов протеазы).
- 169 025322
Протокол очистки Р13Ка для НТ8 (ВУ1052).
Р13Ка очищали в три хроматографические стадии: аффинная хроматография с использованием иммобилизованного металла на колонке со смолой Νί 8ерЬаго§е (СЕ НеаИЬсаге, филиал головной Е1ес1г1с Сотрапу, РаийеМ, СТ, И8А), гель-фильтрование с использованием колонки 8ирегйех 200 26/60 (СЕ НеаИЬсаге) и в конце катионобменная стадия на колонке 8Р-ХЬ (СЕ НеаНЬсаге). Все буферы были охлаждены до температуры 4°С и лизис осуществляли при охлаждении на льду. Колоночное фракционирование осуществляли быстро при комнатной температуре.
Обычно замороженные клетки насекомых лизировали в гипертоническом лизисном буфере и наносили на подготовленную колонку 1МАС. Смолу промывали 3-5-кратным от объема колонки лизисным буфером, затем 3-5-кратным от объема колонки промывочным буфером, содержащим 45 мМ имидазола, и целевой белок затем элюировали буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли и наносили на подготовленную колонку СРС. Фракции с колонки СРС анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли. Пул с колонки СРС разводили в низкосолевом буфере и наносили на подготовленную колонку 8Р-ХЬ. Колонку промывали низкосолевым буфером до достижения стабильного изначального уровня поглощения А280, и элюировали, используя 20-кратный от объема колонки градиент от 0 до 500 мМ КаС1. Опять фракции с колонкиа 8Р-ХЬ анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли. Конечный пул подвергали диализу в накопительном буфере, содержащим 50% глицерина, и хранили при температуре -20°С. Конечный пул анализировали на активность в анализе фосфоинозитол киназы.
Протокол очистки Р13КЗ для НТ8 (ВУ949).
Р13КЗ очищали в две хроматографические стадии: аффинная хроматография с использованием иммобилизованного металла на колонке (1МАС) со смолой Νί 8ерЬаго§е (СЕ НеаНЬсаге) и гельфильтрование (СРС) с использованием колонки 8ирегйех 200 26/60 (СЕ НеаИЬсаге). Все буферы были охлаждены до температуры 4°С и лизис осуществляли при охлаждении на льду.
Колоночное фракционирование осуществляли быстро при комнатной температуре.
Обычно замороженные клетки насекомых лизировали в гипертоническом лизисном буфере и наносили на подготовленную колонку 1МАС. Смолу промывали 3-5-кратным от объема колонки лизисным буфером, затем 3-5-кратным от объема колонки промывочным буфером, содержащим 45 мМ имидазола, и целевой белок затем элюировали буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли и наносили на подготовленную колонку СРС. Фракции с колонки СРС анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли. Конечный пул подвергали диализу в накопительном буфере, содержащим 50% глицерина, и хранили при температуре -20°С. Конечный пул анализировали на активность в анализе фосфоинозитол киназы. Протокол очистки Р13Ку для НТ8 (ВУ950).
Р13К',' очищали в две хроматографические стадии: аффинная хроматография с использованием иммобилизованного металла на колонке (1МАС) со смолой Νί 8ерЬаго§е (СЕ НеаНЬсаге) и гельфильтрование (СРС) с использованием колонки 8ирегйех 200 26/60 (СЕ НеаИЬсаге). Все буферы были охлаждены до температуры 4°С, и лизис осуществляли при охлаждении на льду. Колоночное фракционирование осуществляли быстро при комнатной температуре. Обычно замороженные клетки насекомых лизировали в гипертоническом лизисном буфере и наносили на подготовленную колонку 1МАС. Смолу промывали 3-5-кратным от объема колонки лизисным буфером, затем 3-5-кратным от объема колонки промывочным буфером, содержащим 45 мМ имидазола, и целевой белок затем элюировали буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли и наносили на подготовленную колонку СРС колонка. Фракции с колонки СРС колонка анализировали с помощью окрашенных СоотаАе 8П8-РАСЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли. Конечный пул подвергали диализу в накопительном буфере, содержащим 50% глицерина, и хранили при температуре -20°С. Конечный пул анализировали на активность в анализе фосфоинозитол киназы.
Протокол очистки Р!3Кс5 для НТ8 (ВУ1060).
Р131К5 очищали в три хроматографические стадии: аффинная хроматография с использованием иммобилизованного металла на колонке со смолой Νί 8ерЬагоке (СЕ НеаНЬсаге), гель-фильтрование с использованием колонки 8ирегйех 200 26/60 (СЕ НеаИЬсаге), и в конце анионобменная стадия на колонке О-НР (СЕ НеаНЬсаге). Все буферы были охлаждены до температуры 4°С, и лизис осуществляли при охлаждении на льду. Колоночное фракционирование осуществляли быстро при комнатной температуре. Обычно замороженные клетки насекомых лизировали в гипертоническом лизисном буфере и наносили на подготовленную колонку 1МАС. Смолу промывали 3-5-кратным от объема колонки лизисным буфером, затем 3-5-кратным от объема колонки промывочным буфером, содержащим 45 мМ имидазола, и целевой белок затем элюировали буфером, содержащим 250 мМ имидазола. Фракции анализировали с
- 170 025322 помощью окрашенных Соота881е 8Э8-РАОЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли и наносили на подготовленную колонку ОРС. Фракции с колонки ОРС анализировали с помощью окрашенных Соота881е 8Э8-РАОЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли. Пул с колонки ОРС разводили в низкосолевом буфере и наносили на подготовленную колонку Ц-НР. Колонку промывали низкосолевым буфером до достижения стабильного изначального уровня поглощения А280 и элюировали, используя 20-кратный от объема колонки градиент от 0 до 500 мМ КаС1. Опять фракции с колонки О-НР анализировали с помощью окрашенных Соота881е 8Э8-РАОЕ гелей, и фракции, содержащие целевой белок, объединяли.
Конечный пул подвергали диализу в накопительном буфере, содержащим 50% глицерина, и хранили при температуре -20°С. Конечный пул анализировали на активность в анализе фосфоинозитол киназы.
1С50 определяется с помощью четырехпараметровой кривой, подогнанной к режиму с ехсе1 ίΐΐ. Для расчета значений 1С50 (ГОВ8 ХЬй!) процента ингибирования каждым соединением для 8 концентраций (обычно 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 и 0,003 мкМ) использовалось логистическое уравнение с четырьмя параметрами. Альтернативно, значения 1С50 рассчитывали, используя 1бЬ8ХЬй1 тобе1 204, которая представляет собой логистическую модель с четырьмя параметрами.
Еще альтернативно, для анализа истощения АТФ-тестируемые соединения формулы I растворяли в ДМСО и напрямую распределяли на белом 384-луночном планшете при 0,5 мкл на лунку. Для начала реакции в каждую лунку добавляли 10 мкл 10 нМ Р13 киназы и 5 мкг/мл 1-а-фосфатидилинозитола (Р1), затем 10 мкл 2 мкМ АТФ. Реакцию продолжали до тех пор, пока не было исчерпано примерно 50% АТФ, и затем останавливали добавлением 20 мкл раствора киназы-О1о (Рготеда Согр., МаХоп. ΑΙ, И8А). Остановленную реакцию инкубировали в течение 5 мин и затем остаточную АТФ определяли с помощью люминесценции. Далее определяли значения 1С50.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в ферментативном анализе Р13К δ находится между 1 и 500 нМ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в ферментативном анализе Р13К δ находится между 1 и 100 нМ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в ферментативном анализе Р13К δ находится между 0,5 и 10 нМ.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в клеточном анализе Р13К δ находится между 1 и 1000 нМ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в клеточном анализе Р!3Кс5 находится между 1 и 500 нМ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для Р13К изоформа δ относительно одной или нескольких других изоформ, где указанная селективность является по меньшей мере 10-кратной.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для Р13К изоформа δ относительно одной или нескольких других изоформ, где указанная селективность является по меньшей мере 20-кратной.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для Р13К изоформа δ в отношении различных паралогов Р13К а и β, где указанная селективность является по меньшей мере 10-кратной.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для Р13К изоформа δ в отношении различных паралогов Р13К а и β, где указанная селективность является по меньшей мере 20-кратной.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде 1С50, в клеточном анализе Р13К δ находится между 1 и 500 нМ, и где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении Р13К изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для Р13К изоформа δ в отношении различных паралогов Р13К а и β, где указанная селективность является по меньшей мере 10-кратной.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор Р13К, где указанный ингиби- 171 025322 тор обладает ингибирующей активностью в отношении РКК изоформы δ, где диапазон показателя активности, выраженной в виде Ιθ50, в клеточном анализе РКК δ находится между 1 и 500 нМ, и где указанный ингибитор обладает ингибирующей активностью в отношении РКК изоформы δ, где ингибитор показывает селективность для РКК изоформы δ в отношении различных паралогов РКК а и β, где указанная селективность является по меньшей мере 20-кратной.
2. Клеточные анализы.
2.1. Фосфоинозитид-3-киназа (РИК)-опосредованное Ак 1/2 (8473) фосфорилирование в клетках
Ка1-1.
Ка1-1 клетки, стабильно сверхэкспрессирующие миристоилированную форму каталитической субъединицы человеческого фосфоинозитид-3-киназа (РЮК) а, β или δ, высевали в 384-луночные планшеты при плотности 7500 (РИКа), 6200 (РИ^) или 4000 (И3К5) клеток в 30 мкл полной среде роста (среда Игла в модификации Дульбекко (ИМЕМ состав с высоким содержанием глюкозы), дополненной 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, 1% (об./об.) МЕМ незаменимых аминокислот, 10 мМ НЕРЕ8, 2 мМ Ь-глутамина, 10 мкг/мл пуромицина и 1% (об./об.) пенициллин/стрептомицин) и инкубировали при температуре 37%С/5%СО2/95% влажность в течение 24 ч. Соединение разводили на 384-луночных планшетах с получением 8-точечных серийных разведений для 40 исследуемых соединений в 90% ДМСО, а также 4 ссылочных соединений плюс 16 высоких контролей и 16 низких (ингибированных) контролей. Предварительно разведенные планшеты были получены путем распределения из пипетки 250 нл растворов соединений на 384-луночные полипропиленовые планшеты, используя нанолитровый дозатор НитттдетеИ. Соединения предварительно разводили добавлением 49,75 мкл полной среды роста. 10 мкл предварительно разведенного раствора соединения переносили на клеточный планшет, используя 384-луночный пипеттор, в результате чего конечная концентрация ДМСО составляла 0,11%. Клетки инкубировали в течение 1 ч при температуре 37%С/5%СО2/95% влажность. Супернатант удаляли, клетки лизировали в 20 мкл лизисного буфера для обнаружения с помощью А1рка8сгееи® 8игеРие®.
Для определения р-Ак1 (8ег473) использовали набор для анализа 8игеРие® р-Ак1 1/2 (8ег473) (Регк1иЕ1тег, И.8.А). 5 мкл клеточного лизата переносили на 384-луночные планшенты низкого объема Ргох1р1а1е8 для обнаружения, используя 384-луночный пипеттор. Добавление реагентов А1рка8сгееи® 8игеИге® проводили в соответствии с протоколом производителя. Во-первых, добавляли 5 мкл реакционного буфера плюс активационную буферную смесь, содержащую акцепторные бусины А1рка8сгееп®, планшет герметически закрывали и инкубировали на встряхивателе для планшетов в течение 2 ч при комнатной температуре. Во-вторых, добавляли 2 мкл разбавительного буфера, содержащего донорные бусины А1рка8сгееп®, и планшет инкубировали на встряхивателе для планшетов, как указано выше, в течение последующих 2 ч. Планшет считывали А1рка8сгееп® с помощью совместимого планшетного ридера, используя стандартные настройки А1рЬа8сгееп®.
2.2 Определение активации мышиных В клеток.
Было признано, что РИКБ модулируют функцию В-клеток, когда клетки стимулируются через Вклеточный рецептор (ВСК) (Оккепкаид е1 а1. 8с1епсе 297:1031 (2002). Для оценки ингибирующих свойств соединений по активации В клеток определяли повышение экспрессии маркеров активации СИ86 и СИ69 на мышиных В клетках, полученных из антитела селезенки мыши после стимуляции с анти-ЦМ. СИ69 является хорошо известным маркером активации В и Т клеток (8апско е1 а1. ТгепДк Iттипо1. 26:136 (2005). СИ86 (также известный как В7-2), прежде всего, экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках, включая В клетки. Покоящиеся В клетки СИ86 экспрессируют на низких уровнях, но повышение экспрессии следует после стимуляции, например, ВСК или рецептора ΙΡ-4. СИ86 на В клетке взаимодействует с СИ28 на Т клетках. Это взаимодействие необходимо для оптимальной активации Т клеток и для генерации оптимального ответа Ι§01 (Саггепо е1 а1. Аппи Кеу Ютипок 20:29 (2002)).
У мышей Ва1Ь/с производили забор селезенок, выделяли сплиноциты и промывали два раза с помощью КРМк содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (РВ8), 10 мМ НЕРЕ8, 100 единиц/мл пенициллин/стрептомицин. КРМк дополненная таким образом, далее указывается как среда. Клетки доводят до 2,5х106 клеток/мл в среде и 200 мкл суспензии клеток (5х106 клеток) добавляли в соответствующие лунки 96-луночного планшета.
Затем клетки стимулировали путем добавления 50 мкл анти-ЦМ тАЬ в среде (конечная концентрация: 30 мкг/мл). После инкубирования в течение 24 ч при температуре 37°С клетки помечали с помощью следующих смесей антител: мышиные антитела СИ86-РТГС, мышиные антитела СИ69-РегСР-Су5.5, мышиные антитела СИ19-РегСР для оценки В клеток, и мышиные антитела СИ3-РТГС, мышиные антитела СИ69-РЕ для оценки Т клеток (по 2 мкл каждого антитело/лунка). После одного часа выдерживания при комнатной температуре в темноте клетки переносили на 96 планшеты с глубокими лунками Иеер\уе11. Клетки один раз промывали 1 мл РВ8, содержащим 2% РВ8, и после ресуспендирования в 200 мкл образцы анализировали на проточном цитометре РАС8 СаНЬиг. Лимфоциты идентифицировали по точечной диаграмме Р8С/88С в соответствии с размером и гранулометрическим составом и затем анализировали на экспрессию СИ19, СИ3 и маркеров активации (СИ86, СИ69). Данные рассчитывали по точечной диаграмме в процентах клеток, положительно меченных для маркеров активации в фенотипах СИ 19+
- 172 025322 или СО3+, используя программное обеспечение ΒΌ СеПЦек! 3оП\гаге.
Для оценки ингибирующего свойства соединений, соединения сначала растворяли и разводили в ДМСО, затем разводили 1:50 в среде. Осуществляли забор спленоцитов у мышей Ва1Ь/с, ресуспендировали и переносили на 96-луночные планшеты, как описано выше (200 мкл/лунка). Разводенные соединения или растворитель добавляли на планшеты (25 мкл) и инкубировали при температуре 37°С в течение 1 ч. Затем культуры стимулировали с помощью 25 мкл антиЛдМ тАЬ/лунка (конечная концентрация 30 мкг/мл) в течение 24 ч при температуре 37°С и помечали мышиными антителами СЭ86-РП’С и мышиными антителами СЭ19-РегСР (2 мкл каждого антитела/лунка). Экспрессию СЭ86 на СЭ19 положительные В клетки определяли количественно с помощью проточной цитометрии, как описано выше.
2.3. Определение активации крысиных В клеток.
Было признано, что РВКб модулируют функцию В клеток, когда клетки стимулируются через Вклеточный рецептор (ВСК) (Оккепйаид е! а1. Заепсе 297:1031 (2002). Для оценки ингибирующих свойств соединений по активации В клеток определяли повышение экспрессии маркеров активации СЭ86 на крысиных В клетках, полученных из цельной крови после стимуляции с антиЛдМ и рекомбинантным К4. Молекула СЭ86 (также известная как В7-2) в первую очередь экспрессирует на антигенпрезентирующие клетки, включая В клетки. Покоящиеся В клетки СЭ86 экспрессируют на низких уровнях, но повышение экспрессии следует после стимуляции, например, ВСК или рецептора Ф-4. СЭ86 на В клетке взаимодействует с СЭ28 на Т клетках. Это взаимодействие необходимо для оптимальной активации Т клеток и для генерации оптимального ответа ЦС1 (Саггепо е! а1. Аппи Кеу Iттиηο1. 20:29 (2002)).
Забор крови у крыс.
Цельную кровь забирали из брюшной аорты взрослых самцов крыс Льюиса (ЬЕУ/НапНзД) оЬу, используя 10-мл шприц с иглой для подкожных инъекций, предварительно покрытый гепарином натрия. Кровь переносили в 50 мл пробирки Фалькона и концентрацию антикоагулянта доводили до 100 ед/мл.
Стимуляция крысиных В клеток и обработка специфическим ингибитором.
Для оценки ш νίΙΐΌ эффектов лекарственных иммуносупрессантов гепаринизированную кровь предварительно разводили до 50% с помощью среды. В качестве среды служила ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы (АштеД са!# 1-26Р01-Ц, дополненная 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, 2 мМ Ь-глутамина, 50 мг/мл декстрана 40 и 5%-ной фетальной телячьей сыворотки (РС3, Ре!ас1опе I, СЬсо #10270-106). Затем 190 мкл предварительно разводенной крови помещали с 10 мкл предварительно разведенного исследуемого соединения на 96-луночные с И-образным дном планшеты для титрования (№пс), получая при 3-кратном серийном разбавлении диапазон концентраций от 20 до 0,0003 мкМ. Контрольные лунки предварительно обрабатывали ДМСО с получением конечной концентрации 0,5% ДМСО. Культуры готовили в двух экземплярах, хорошо и смешивали на встряхивателе для планшетов (Не|До1рН ТДгатах 101; 30 сек, скорость 900), отмеривали пипеткой везде (ир и До\гп) и опять смешивали на встряхивателе для планшетов. Культуры инкубировали при температуре 37°С, 5% СО2 в течение 1 ч. Затем добавляли 20 мкл поликлональных антител козы к ЦМ АЬ крыс (3его!ес, са!# 302001) и 10 мкл разведенного рекомбинантного пЬ-4 (Iттиηοΐοο1δ # 340085) с получением конечных концентраций 30 мкг/мл и 5 нг/мл соответственно. Планшеты подвергали смешиванию на встряхивателе для планшетов, как указано выше, и инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С, 5% СО2.
Определение активации В клеток с помощью проточной цитометрии.
После инкубирования добавляли по 15 мкл 25 мМ раствора ЕЭТА на лунку и встряхивали в течение 15 мин для отделения прилипших клеток. Для анализа активирующих поверхность маркеров образцы затем окрашивали РЕ-Су5-меченными антителами крыс аи!1-га!СИ45КА (ВО са!# 557015) для возможности осуществления анализа РАС3 на В клетках. Кроме того, образцы окрашивали РЕ-меченными антителами крыс апй-га! СЭ86 (ВО са!# 551396). Все процедуры окрашивания проводили при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте. После инкубирования образцы переносили на 96-луночные с глубокими У-образными лунками планшеты для микротитрования (Согшпд # 396096), содержащими 2 мл/лунка лизирующий раствор ВО (ВО # 349202).
После лизиза эритроцитов образцы промывали 2 мл Се11УА3Н (ВО # 349524). Данные были получены с помощью Ь3КП или РАСЗСайЬиг проточного цитометра (ВО Вюзшеисез) , используя программное обеспечение СеНЦиез! Р1и8 или ИIVА (версия 6.1.1) соответственно. Лимфоциты подвергали Р3С/33С дот-блот-анализу в зависимости от размера и степени детализации и затем анализировали на экспрессию и активацию маркеров СИ45КА. Данные рассчитывали из дот-блот-анализа или гистограмм в виде процентов клеток, положительно окрашенных для активации маркеров в фенотипе СЭ4 5КА+.
Статистическая оценка.
Процент ингибирования активации В клеток после воздействия лекарственного средства рассчитывали по следующей формуле:
стимулирование без лек средства - стимулирование с лек.средством % Ингибирования = 100 х.стимулирование без лек.средства - нестимулированные
Для построения нелинейной кривой регрессии использовали програмное обеспечение ОКЮШ 7
- 173 025322 (Οπ§ίηΕ;ώ Согрогайоп, №ййатрТоп, МА). Концентрацию лекарственного средства, приводящую к 50%ному ингибированию (1С50), получали путем применения уравнения Хилла для данных по ингибированию.
2.4. Определение ТЬК9-индуцированных 1Ь-6 в мышиных спленоцитах.
Получение отдельной суспензии клеток из мышиной селезенки.
У мышей С57БЙ/6 сразу после эвтаназии иссекали селезенки. Из селезенок удаляли избыток жира, затем протирали селезенки через сито с ячейками 0,4 мкм, используя поршень 5-мл шприца. Получали однородную суспензию клеток и объем доводили до 15 мл в 50 мл пробирке Еа1соп, используя холодную РΒδ. Клетки центрифугировали при температуре 1500 об./мин в течение 5 мин при температуре 4°С градуса, затем удаляли супернатант и повторно суспендировали в 5 мл лизисном буфере красных кровяных клеток на селезенку и инкубирования в течение 5 мин при комнатной температуре. К клеткам добавляли ледяную РΒδ (30 мл), затем центрифугировали при 1500 об./мин в течение 5 мин при температуре 4°С. Супернатант удаляли и клетки промывали два раза 40 мл культуральной среды с мышиными спленоцитами (ΜδСΜ). ΜδСΜ состояла из КРМ1, дополненной 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, 1х заменимыми аминокислотами, 1 мМ пирувата натрия, 0,05 мМ β-меркаптоэтанола и 10%-ной активированной нагреванием фетальной сыворотки теленка (ΕΒδ). Клетки вновь суспендировали в 10-20 мл ΜδСΜ и подсчитывали, используя счетчик клеток СоиШекк. Из одной мышиной селезенки С57БЙ/6 получали приблизительно 60х106 спленоцитов.
Стимуляция мышиных спленоцитов и обработка специфичным ингибитором.
Спленоциты высевали при конечной плотности 2х105 клеток/лунку объемом по 100 мкл на 96луночные плоскодонные планшеты и инкубировали в увлажненном инкубаторе при 37°С в течение 2-4 ч. После этого исследуемое соединение распределяли, используя автоматизированную машину для обработки жидкости, применяя заранее подготовленные планшеты для исходных соединений. Исходные планшеты содержали соединения (в смеси 90%/10% ДМСО/ййНЮ), распределенные в 8-10 точке, используя 2- или 3-кратные разведения. Машина для обработки жидкости распределяла по 1 мкл каждого разбавления из планшета с предварительно подготовленным источником соединений пластины в соответствующую предопределенную лунку на 96-луночном планшете. Окончательная исходная концентрация соединений в клеточной культуре составляла 10 мкм. Конечная концентрация ДМСО в клеточных культурах была 0,5%. Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 ч, затем добавляли лиганд ТЬК. Затем добавляли 10х ЕС80 концентрацию Ср01826 в объеме 20 мкл (для конечного объема культуры в 200 мкл), после чего культуры инкубировали в течение ночи в увлажненном инкубаторе при 37°С.
Определение интерлейкина-6 с помощью ЕЬКА.
После культивирования в течение ночи планшеты центрифугировали при 2000 об./мин в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем 150 мкл каждой культуры переносили на 96-луночный планшет с У-образным дном и определяли уровни 1Ь-6, используя коммерчески доступный набор для сэндвичметода ευδΆ для анализа мышиного 1Ь-6. Вкратце, планшеты покрывали в течение ночи иммобилизованным антителом для блокирования в течение 1 ч с РΒδ/0,1% БСА. Образцы и стандарты добавляли в объеме 50 мкл и планшет инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления стандартов/образцов планшет промывали, используя РΒδ/0,05% Твин, затем добавляли 50 мкл биотинилированного идентифицирующего антитела, после чего планшет инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. Планшеты снова промывали перед добавлением 50 мкл стрептавидинпероксидазы хрена на лунку в течение 20 мин. После дополнительной промывки планшета в каждую лунку добавляли 50 мкл субстрата ТМБ, и пластины инкубировали в течение 20 мин, затем добавляли 25 мкл/лунка стоп-реагент. Уровни 1Ь-6 определяли, используя планшеты для считывания δресί^аΜаx 190 Р1аТе Кеайег (450 нм), и анализировали, используя программное обеспечение δойΜаx Рго апй СгарЬРай Рпкш.
2.5 Определение индуцированного ТЬК9 ΙΕΝ-α в мононуклеарных клетках периферической крови человека (РВМС).
Получение РВМС из свежей крови человека.
Человеческую кровь (прибл. 75 мл) собирали в 10 пробирок δ-Мопоуейе, содержащих гепарин (δМопоуейе 7,5 мл ΝΉ-гепарина 16 МЕд/мл крови; δΐа^кΐейΐ). Пробирки Ьеисокер™ (30 мл #227290; Сгешег Βώ-он) подготавливали путем добавления 15 мл на пробирку среды разделения лимфоцитов ЕБМ1077™ (#Л5-004; РАА ЬаЪогаТопек) и центрифугированием в течение 30 с при 1000д. Около 25 мл крови переносили в пробирки Ьеисокер™, затем разбавляли равными частями РΒδ (без Са2+ /Мд2+; #14190-094). Образцы центрифугировали при 800д в течение 20 мин при температуре 22°С, используя центрифугу ЕррепйогТ 5810К без тормоза. Слой РВМС аккуратно удаляли с поверхности плазма:разделительная среда и переносили в чистую 50 мл пробирку. Клетки один раз промывали путем добавления РΒδ (вплоть до 45 мл) и центрифугировали (1400 об./мин, 10 мин при температуре 22°С) с тормозом (установленный на скорости 9), используя ЕррепйогТ 5810К. Осажденные клетки вновь аккуратно суспендировали в среде (КРΜI 1640+С1иίамАx-I, 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 10 мМ НЕРЕδ и 5% об./об. ΕСδ), и образцы объединяли. Компоненты среды 2-меркаптоэтанол (#31350-010; 50 мМ), Нерек (#15630-056, 1М) и КРΜI 1640
- 174 025322 (1х) + С1иίаМАX-I (#61870-010) получали от фирмы СЬсо. РСЗ (#2-01Ρ36-1) получали от фирмы Апптей. РВМС рассчитывали, используя счетчик клеток Соип1е55® Аиίοтаίеά (образец предварительно разводили 1:10 в среде, затем добавляли равный объем (10 мкл) Тгурап В1ие). Клетки разводили до 4х106 клеток /мл и засевали в 384-луночные планшеты (#353962; Вес1оп Оккйъоп АС) с получением конечного объема в 25 мкл (т.е. 1х 105 клетки/лунка).
Стимуляция РВМС и обработка специфическим ингибитором.
Соединения предварительно разводили в 100% об./об. ДМСО (#41640-100 мл; З1дта-А1±тсЬ), затем переносили в среду (для достижения конечной концентрации ДМСО в 0,25%). Клетки обрабатывали соответсвующим разведенным соединением (5 мкл) или контрольным наполнителем (5 мкл) и инкубировали в течение 30 мин при температуре 37°С в увлажненном инкубаторе в воздухе с 5% (об./об.) СО2. Клетки стимулировали с помощью СрС2216 (0,3 цМ; #11г1-1ю0па; ПпАодеп) или контрольным наполнителем (10 мкл/лунка) и инкубировали в течение 20 ч. Планшеты быстро центрифугировали (200д в течение 2 мин при температуре 22°С) и образцы супернатанта (30 мкл) удаляли для качественной оценки уровней ΙΡΝα.
Качественная оценка ΙΡΝα, используя метод А1рЬаЬ18а.
Для качественной оценки ΙΡΝα использовали набор А1рЬаЬ18а Κίί с человеческим интерфероном А1рЬаЬ18а Κίί (#АЬ264Р) от фирмы РегкшЕ1тег. Смесь антител, содержащая анти-ΙΡΝα акцепторные гранулы (5 мкг/мл конечная) и биотинилированное антитело анти-ΙΡΝα (0,5 нМ конечная), готовили свежим и распределяли (5 мкл) на 384-луночный Ор11р1а1е5™ (#6007299; Регк1иЕ1тег). Готовили разведение известных стандартов ΙΡΝα (человеческий ΙΡΝα В (2Ь)) и вместе с клеточными супернатантами (5 мкл) добавляли на указанные выше планшеты. Планшеты быстро центрифугировали (импульс при 200д), покрывали липкой уплотнительной пленкой, встряхивали и инкубировали 1 ч при комнатной температуре в темноте. Получали покрытые стрептавидином донорные гранулы (20 мкг/мл конечная) и добавляли в каждую лунку (5 мкл) в свето-теневой области (свето-чувствительный микс). Планшеты инкубировали 30 мин при комнатной температуре (планшеты не должны подвергаться центрифугированию или быть покрытыми). После инкубирования планшеты считывали с помощью Еткюп™ многодискового ридера, снабженного опцией АЬРНА, используя прибор, собственность А1рЬаЗсгееп 81апйагй зейшдв (например, общее время измерения: 550 мс, время возбуждения лазера 680 нм: 180 мс, зеркало: Ό640 а5, эмиссионный фильтр: М570те, центральная длина волны 570 нм, ширина полосы 100 нм, прозрачность 75%). Собирали данные для анализа и количественной оценки уровней ΙΡΝα.
Оценка и анализ данных.
Данные были проанализированы, используя Ехсе1 ХЬ соответсвующий 4,0 (МкгохоП) с ХЬГй надстройки (ГОВЗ; версия 4.3.2). Конкретные концентрации ΙΡΝα определяли путем экстраполяции на стандартных кривых, используя человеческий ΙΡΝα В (2Ь). Индивидуальные значения Ш, для соединений определяли путем нелинейной регрессии после приведения в кривых в соответствие с экспериментальными данными.
3. Определение продукции антител в овечьих красных кровяных клетках (ЗКВС).
Вкратце, крысам ОΡА внутривенно вводили овечьи эритроциты в день 0 и обрабатывали перорально в течение четырех дней (от дня 0 до дня 3) исследуемыми соединениями. Суспензии клеток селезенки получали в день 4 и высевали лимфоциты на мягком агаре в присутствии индикаторных клеток (ЗКВС) и комплемента. Лизис индикаторных клеток из-за секреции ЗКВС-специфического антитела (преимущественно подкласса ЦМ) и присутствие комплемента приводило к образованию бляшек. Число бляшек на чашку подсчитывали и выражались в виде количества бляшек на селезенке.
Иммунизация: группы из пяти самок крыс ОΡА иммунизировали на день 0 2х 108/мл ЗКВС (полученные от фирмы ЬаЬогакгу Ашта1 Зегукех ЬАЗ, ШуагШ Рйагта АС) в объеме 0,5 мл на крысу путем внутривенной инъекции.
Обработка соединениями: животных обрабатывали соединением, суспендированным в 0,5% СМС, 0,5% Тетееп80 в течение 4 последующих дней (дни 0, 1, 2 и 3), начиная со дня иммунизации. Соединение вводили перорально два раза в день с 12-часовыми интервалами между дозами в применяемом объеме 5 мл/кг массы тела.
Получение суспензии клеток селезенки: в день 4 животных подвергали эвтаназии с помощью СО2. Селезенки отделяли, взвешивали и помещали в пластиковые пробирки, содержащие 10 мл холодного (4°С) сбалансированного солевого раствора Хенкса (НВЗЗ; СЬсо, рН 7,3, содержащий 1 мг Рйепо1гей/100 мл) на каждую селезенку крысы. Селезенки гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе Поттера, оставляли на льду в течение 5 мин и 1 мл супернатанта переносили в новую пробирку. Клетки промывали один раз в 4 мл НВЗЗ, затем супернатанты отбрасывали и гранулы ресуспендировали в 1 мл НВЗЗ. Число лимфоцитов в селезенке определяли с помощью автоматизированного счетчика клеток и суспензии клеток селезенки доводили до клеточной концентрации в 30х 106/мл.
Анализ образования бляшек: чашки Петри с мягким агаром получали с 0,7% агарозой (ЗЕКУА) в НВЗЗ. Кроме того, 1 мл 0,7% агарозы получали в пластиковых пробирках и хранили при температуре
- 175 025322
48°С на водяной бане. Добавляли приблизительно 50 мкл 30х106/мл суспензии клеток селезенки и 50 мкл 8КВС при 40х108/мл, быстро смешивали (Уог1е\) и выливали на подготовленные с агаром чашки. Чашки Петри слегка наклоняли, чтобы достичь равномерного распределения клеток клеточной смеси на слое агарозы. Чашки выдерживали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем инкубировали при температуре 37°С в течение 60 мин. Затем добавляли 1,4 мл комплемента морской свинки (Наг1ап; 10%) и инкубирование продолжали в течение еще 60 мин при температуре 37°С. 8КВС-специфические антитела, выработанные осажденными В клетками, связывались с антигеном (8КВС) в его окружении. Эти антиген-антитело комплексы активировали комплемент и приводили к лизису 8КВС, оставляя яркое пятно (бляшку) в слое красных эритроцитов. Бляшки обсчитывали с помощью микроскопа.
Была использована следующая формула для определения ингибирования образования бляшек: %ингибирования = С-100/У-100, где V - количество бляшек/селезенка для группы с наполнителем;
С - количество бляшек/селезенка для группы, обработанной соединением.
Ссылки.
Ν.Κ. 1етпе & А.А. Νοτάίη (1963) Р1ацие йогтакоп т адаг Ьу зтд1е апбЬосЬ'-ргобистц се11з. 8иепсе 140:405.
Ν.Κ. 1ете, А.А. №>г4т & С. Непгу (1963) ТНе адаг р1ацие 1есНшцие 1ог Кесодш/тд апБЬобургобистд се11з. 1п: Се11 Воипб АпБЬо01ез, В. Атоз & Н. Корготезкд Εάδ., А'Ыаг 1пз1. Ргезз, РНПабефриа рр.109-125.
Биологические данные
Ферментный анализ
Пример ΡΙ3Κ альфа (мкМ) ΡΙ3Κ дельта (мкМ)
А1 0, 322 0,006
А2 0, 047 0,006
АЗ 0, 313 0,003
А4 > 9, 1
А5 4, еез 0,037
А6 0, 377 0,009
А7 1, 915 0,031
А8 5, 928 0, 04
А9 0, 410 0,014
А10 0, 220 0,018
АН 2,279 0,069
А12 0, 182 0,003
А13 0, 292 0,005
А14 > 9, 1 5, 399
А15 4, 892 0,184
А16 > 9, 1 0,323
А17 0, 104 0,014
- 176 025322
177 025322
В43 0,514 0, 057
В44 0,071 0, 022
В45 0,574 0,0745
В4б 2,076 0,2265
В47 0,241 0,0106667
Β4Θ 0,109 0, 007
В49 0,450 0, 007
В50 0,933 0, 013
В51 1,026 0,01
В52 0,556 < 0,003
В53 0,343 0,0045
В54 0,756 0, 011
В55 3,850 0, 065
В5б 1,415 0, 023
В57 2,270 0, 095
В58 0,366 0, 004
В59 0,461 0, 017
ВбО 0,463 0, 011
В61 0,732 0, 037
В62 0,496 0, 041
ВбЗ 1,518 0, 068
В64 0, 193 0, 032
В65 0,795 0, 035
Вбб 0,446 0, 011
В67 0,804 0, 025
Вбб 0,840 0, 039
В69 0,189 0, 005
В70 0, 134 0, 003
В71 0,360 0,0055
В72 2,057 0, 032
В73 1,771 0,03
В74 0,054 0, 009
В75 0,211 0, 011
В76 0,399 0, 061
В77 0,897 0, 032
В78 0,243 0, 023
В79 0, 661 0, 003
ВбО 0,295 0, 004
ΒΘ1 0,482 0, 081
В82 0,353 0, 066
ВбЗ 0,214 0, 029
В84 0,346 0,08
В85
Вбб 6, 626 0, 061
В87 7,092 0, 029
Вбб 0,234 0, 008
В89 0, 133 0, 009
В90 1,456 0, 011
В91 0,353 0, 012
В92 0,346 0, 008
В93 0,525 0, 004
В94 0,416 0, 005
В95 0,438 0, 009
В96 > 9, 1 0, 118
В97 0,476 0,0215
В98 0,910 0, 013
В99 0,302 0, 057
вюо 0,567 0, 014
В1О1 0,471 0, 015
В102 0,209 0,01025
вюз 0,241 0, 046
В104 1,374 0, 162
В105 0,762 0,02
В106 0,247 0, 017
В107 0,239 0, 004
В108 0,094 < 0,003
В109 0, 118 < 0,003
В11О 0, 148 0, 003
178 025322
В111 0, 685 0, Об
В112 0,38 0,026
ВИЗ 2,73 0,109
Β114 1, 440 0,071
Β115 0, 468 0,023
ВИб 0, 304 0,022
В117 1,212 0,008
В118 0, 498 0, 01
В119 0, 124 0,006
В120 0, 088 0,006
В121 3, 357 0,075
В122 0, 425 0,024
С1 0, 300 0, 0190
С2 1,218 0,243
сз 3, 377 1,207
С4 3, 001 0,028
С5 5, 510 0,095
Сб 4,259 0,181
С7 > 9, 1
С8 0, 374 0,013
С9 0, 185 0,006
СЮ 0, 147 0,015
СИ 0, 353 0,023
С12 0, 303 0,116
С13 0, 667 0,077
С14 0, 250 0,005
С15 0, 383 0,017
С16 0, 478 0,015
С17 0, 358 0,008
С18 0, 425 0,012
С19 0, 488 0,021
С20 0, 193 0,006
С21 0, 698 0,028
С22 0, 202 0, 02
С23 0, 658 0,032
С24 0, 560 0,003
С25 0, 474 0,0125
С2б 6, 946 3,219
Э1 0, 424 0,005
02 2,743 0, 149
ЭЗ 4, 418 0,219
04 0, 236
05 0, 802 0,042
Об 0, 650 0,009
07 0, 234
08 0, 463 0,011
09 0, 494 0,015
010 0, 385 0,062
011 0, 442 0,019
012 0, 142 < 0,003
013 0,5225 0,005
014 0, 415
015 0, 711 0,058
016 0, 503 0,007
017 0, 705 0,012
018 0, 281 0,019
019 0, 273 0,013
020 0, 206 0,007
021 0, 519 0,041
022 1, 018 0,024
023 2, 534 0,214
024 > 9, 1 7,085
025 > 9, 1 2, 693
026 1,236 0,028
027 1, 574 0,064
028 0, 411 0,005
029 0, 534 0,003
030 5, 150 0, 127
179 025322
031 0, 135 0,009
032 0, 094 0,009
033 0, 117 0,008
034 0, 273 0,009
035 0, 414 < 0,003
036 0, 346
037 0, 298 0,127
038 0, 516 0,018
039 0, 987 0,036
040 0,7045 0,025
Ε1 0, 098 0,004
Ε2
ЕЗ 0, 494 < 0,003
Ε4 0, 870 0,010
Ε5
Еб 0, 341 0,009
Е7 0, 133 0,022
Е8
Е9 0, 593 0,007
ЕЮ 0, 229 0,013
Е11 0, 377 < 0,003
Р1 0, 109 0,003
Р2 0, 725 0,005
РЗ 0, 337 0,006
Р4 0, 577 0,003
Р5 0, 444 0,025
Рб 0, 783 0,003
Р7 0, 071 < 0,003
Р8 0, 038 0,005
Р9 0, 028 < 0,003
Р10 0, 039 < 0,003
Р11 0, 078 0,076
Р12 0, 440 < 0,003
Р13 0, 704 0,024
С1 0, 049 0,017
02 1, 195 0,207
03 0, 372 0,056
Н1 0, 850 0,008
Н2 0, 913 0,013
НЗ 0, 559 0,008
Н4 0,8475 0, он
Н5 0, 477 0,011
Нб 0, 846 0,053
Н7 0, 703 0,005
Н8 0, 521 0,007
Н9 0, 616 0, он
НЮ 0, 727 0,018
Н11 0, 299 0,008
Н12 0, 530 0,007
Н13 0, 387 0,009
Н14 0, 103 0,005
Н15 0, 724 0,008
Н16 0, 871 0,016
11 0, 842 0,018
12 0, 308 0,005
13 0, 836 0,006
σ 0, 998 0,065
к 0, 393 < 0,003
ь 0, 538 0,013
м 0, 304 0,006
N 0, 838 0,012
О1 4,574 0,053
02 5, 692 0,049
Р 0, 954 0,072
Ω 1, 144 0,014
к 0, 602 0, он
3 0, 612 0,036
т 1, 876 0,076
180 025322
и 0, 192 0,015
V 3, 196 0, 079
и 2,979 0, 056
X 3,575 0, 061
Υ 1,925
Клеточный анализ
Пример Клетка ΡΙ3Κ5 /1С50 [мкмоль 1-1] Р.ИВ/1С50 СО86 [нмоль 1-1]
А1 0,043 37
В1 0, 154 29
С1 0,081 68
01 0, 147 84
Е1 0,007 78
ЕЗ 0,018 14
П 0,011 7
РЗ 0, 050
Р7 0, 018 40
Ω 0, 145 37
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

  1. или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Υ выбран из О или ΝΗ;
    V выбран из СК5 или Ν; выбран из СН2 или О;
    и выбран из N или СН;
    О выбран из N или СК6; где и и О оба не являются Ν;
    К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридизинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила или -Х-К4, где X выбран из С(О), 8(О)2 или СН2, и
    К4 выбран из С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8алкила, циано-С1-С8-алкила, ^^ди-С1-С4-алкиламино-С1-С8-алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, С3С12-циклоалкилокси, С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-С1-С8алкила, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, ^С1-С8-алкиламино или ИХди-СгСА-алкиламино.
    где С1-С8-алкил в ХСгСА-алкиламино и в ИХди-СгСА-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
    С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или С1-С4-алкокси;
    гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, ^^ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода и где N и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их Ν, О или 8, или пиразоло[1,5а]пиримидин, или имидазо [2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, ^С1-С8-алкиламино, Ν,Ν-ди-С!-^алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или
    - 181 025322
    С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода и где N и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
    К6 выбран из водорода, галогена, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4алкилсульфонила, С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфанила, галоген-С1-С4-алкокси, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, амино, №С1-С8-алкиламино, Ж№ди-С1-С8-алкиламино;
    К7 выбран из водорода, галогена, циано, нитро, С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, ЖК8)2-сульфонила, С1-С4-алкилсульфонила, С1-С4-алкилсульфониламино, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, №С1-С8-алкиламино или Ж№ди-С1-С8-алкиламино;
    или К6 и К7 вместе представляют собой СН=СН-СН=СН,
    К8 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, или два К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8, которые являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4-алкила;
    К5 независимо выбран из Н, Ό, Р или С1-С2-алкила;
    К30 независимо выбран из Н, Ό или Р.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (1с')
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (1й')
  4. 4. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (1е') к6
  5. 5. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (Ιί*) к’
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридизинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила или -Х-К4, где
    К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано -С1-С8алкила, Ж№ди-С1-С4-алкиламино-С1-С8-алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8- 182 025322 алкокси, где С1-С8-алкил в К-С1-С8-алкиламино и в К,К-ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
    С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
    гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из К, О или 8, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, 0-С8-алкокси, С1-С8-алкоксиС1-С8-алкила, амино, К-С1-С8-алкиламино, К,К-ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода и где К и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их К, О или 8, или пиразоло[1,5а]пиримидин, или имидазо[2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, К-С1-С8-алкиламино, К,К-ди-С1-С8алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода и где К и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 выбран из -Х-К4, где
    К4 выбран из С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, циано-С1-С8алкила, К,К-ди-С1-С4-алкиламино-С1-С8-алкила, С1-С4-алкилсульфонил-С1-С8-алкила, фенила, гетероциклила, гетероциклил-С1-С8-алкила, С3-С12-циклоалкила, гетероарила, гетероарил-С1-С8-алкила, С1-С8алкокси, где С1-С8-алкил в К-С1-С8-алкиламино и в К,К-ди-С1-С8-алкиламино может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси,
    С3-С12-циклоалкил в С3-С12-циклоалкиле и в С3-С12-циклоалкил-С1-С8-алкиле может быть незамещенным или замещенным галогеном, гидрокси или С1-С4-алкокси;
    гетероциклил представляет собой от 3- до 7-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из К, О или 8, которые являются незамещенными или замещенными 1-5 заместителями, выбранными из оксо, галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкоксиС1-С8-алкила, амино, К-С1-С8-алкиламино, К,К-ди-С1-С8-алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода, и где К и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления, гетероарил представляет собой от 3- до 7-членную полностью ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их К, О или 8, или пиразоло[1,5а]пиримидин или имидазо[2,1-Ь]тиазол, каждый из которых является незамещенным или замещенным 15 заместителями, выбранными из галогена, С1-С8-алкила, галоген-С1-С8-алкила, гидрокси-С1-С8-алкила, гидроксила, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, амино, К-С1-С8-алкиламино, К,К-ди-С1-С8алкиламино, С1-С8-алкилкарбонила, галоген-С1-С8-алкилкарбонила, гидрокси-С1-С8-алкилкарбонила или С1-С8-алкокси-С1-С8-алкилкарбонила; где гетероарил может быть присоединен по гетероатому или по атому углерода и где К и/или 8 гетероатомы, кроме того, могут быть окислены до разных степеней окисления;
    К6 выбран из галогена, 0-С4-алкокси, С3-С4-алкилсульфонила или галоген-С1-С4-алкокси,
    К7 выбран из водорода, галогена, циано, С3-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкила или С3-С4-алкокси.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (8)-(3 -((4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-6ил)окси)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон;
    диметиламид 5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}пиридин-3-сульфоновая кислота;
    ((8)-3-{4-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси}пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метил-5-нитропиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    (тетрагидропиран-4-ил){(8)-3-[4-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    - 183 025322
    5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    1- {(8)-3-[4-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    2- метокси-5-[6-((8)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]никотинонитрил;
    1-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}пропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1- {(8)-3-[4-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    2- метокси-Ы,М-диметил-5-[6-((8)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-ил]бензолсульфонамид;
    1-{(8)-3-[4-(3-метансульфонил-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}пропан-1 -он;
    1-{(8)-3-[4-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}пропан-1-он;
    1-((8)-3-{4-[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)пиридин-3 -ил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси}пирролидин-1 -ил)пропан-1-он;
    {(8)-3-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метоксиметилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    (тетрагидропиран-4-ил)-{(8)-3-[4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-((8)-3-{4-[4-метил-3 -(пиперидин-1 -сульфонил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси}пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    1-((8)-3-{4-[4-метокси-3 -(морфолин-4-сульфонил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси}пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    1-((8)-3-{4-[5-(морфолин-4-сульфонил)пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси}пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    1-((8)-3-{4-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси}пирролидин-1 -ил)пропан-1 -он;
    1-((8)-3-{4-[5-(4-метилпиперазин-1 -сульфонил)пиридин-3 -ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси }пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    2,Ы-диметокси-М-метил-5-[6-((8)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин4-ил]бензолсульфонамид;
    метоксиметиламид 5-[6-((8)- 1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4ил]пиридин-3-сульфоновая кислота;
    2,Ы-диметокси-5-[6-((8)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]бензолсульфонамид;
    5-[6-((8)-1-пропионилпирролидин-3 -илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил] никотинонитрил; {(8)-3-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-хлорпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил} (тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил} пропан-1-он;
    1-[(8)-3 -(4-хинолин-3 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси)пирролидин-1-ил]пропан-1 он;
    1-{(8)-3-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(5-трифторметилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирро- 184 025322 лидин-1-ил}пропан-1-он;
    диметиламид 5-[6-((δ)-1 -пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4ил]пиридин-3-сульфоновая кислота;
    2-метил-5-[6-(^)-1-пропионилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]бензонитрил;
    1-{^)-3-[4-(4-метокси-3 -трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    (тетрагидропиран-4-ил){^)-3-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-этокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    4-[6-(^)-1-пропионилпирролидин-3 -илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил]пиридин-2-карбонитрил;
    1-{^)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}пропан-1 -он;
    1-(^)-3-{4-[5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси} пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    (^)-3-{4-[5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси}пирролидин-1-ил)(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-этансульфинилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4 -ил)метанон;
    (4,4-дифторциклогексил)-{^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    (1,1-диоксогексагидро-1/6-тиопиран-4-ил)-{^)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {^)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}-(1,1-диоксогексагидро-1 /6-тиопиран-4-ил) метанон;
    (1,1 -диоксотетрагидро-1 /_6-тиофен-3 -ил){^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4] оксазин-6 -илокси] пирролидин-1-ил }метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1/6-тиопиран-4-ил)-{^)-3-[4-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1/6-тиопиран-4-ил){^)-3-[4-(6-этокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {^)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1/6-тиопиран-4-ил){^)-3-[4-(5-этил-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}пиридин-4-ил-метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}пиримидин-5-ил-метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}оксазол-4-ил-метанон;
    {^)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}оксазол-5-ил-метанон;
    - 185 025322 (2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил){(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    (1,1 -диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил)-{(З)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    (1,1 -диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил){(З)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4] оксазин-6 -илокси] пирролидин-1-ил }метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)((З)-3-{4-[5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-3-ил]-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси}пирролидин-1-ил)метанон;
    2-метокси-5-{6-[(З)-1-(1-метил-1Н-имидазоле-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-3,3-дидейтеро-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    {(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    1-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон;
    1-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}-2-метилпропан-1-он;
    {(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}фенилметанон;
    (1,1 -диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил){(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    [1,4] диоксан-2-ил-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин -6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    1-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}-3-метоксипропан-1 -он;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}-[1,4]диоксан-2-ил-метанон;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(тетрагидрофуран-3-ил)метанон;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил)метанон;
    {(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил }(тетрагидропиран-3 -ил)метанон;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(тетрагидропиран-3 -ил)метанон;
    1-{(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}-2-метоксиэтанон;
    1-{(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидии1-ил}-3-метансульфонилпропан-1-он;
    1-{(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}-3-метоксипропан-1-он;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}-(1,1 -диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил) метанон;
    {(З)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    циклогексил-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}метанон;
    (4-гидроксициклогексил)-{(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    {(З)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил }(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    {(З)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-{(З)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    {(З)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил) метанон;
    1-{(З)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил }-3-гидроксипропан-1-он;
    {(З)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1- 186 025322 ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}пропан-1-он;
    {(8)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(1,1-диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил) метанон;
    1-{(8)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}-3-гидроксипропан-1-он;
    {(8)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    5-{(8)-3-[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбонил}-1Н-пиридин-2-он;
    {(8)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    5- {(8)-3-[4-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-карбонил}-1Н-пиридин-2-он;
    {(8)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(4-гидроксициклогексил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}(3-метилпиридин-4-ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}-2-пиридин-4-ил-этанон;
    {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-трифторметилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-фторметил-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-6-тиопиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метансульфонилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}-(К)-тетрагидрофуран-3-ил-метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метиламинопиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-диметиламино-6-метансульфонилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-хлор-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    циклопропил-{(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пирролидин-3илокси]-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин;
    4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-[(8)-1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-илокси]3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин;
    6- ((8)-1-циклопропансульфонилпирролидин-3-илокси)-4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин;
    6-((8)-1-этансульфонилпирролидин-3-илокси)-4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин;
    (8)-3-[4-(5-фтор-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоксилат трет-бутиловый эфир;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-этансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-(3 -метил-3Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    1-(4-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирро- 187 025322 лицин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанон;
    4- {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбонил}-1Н-пиридин-2-он;
    5- {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбонил}-1Н-пиридин-2-он;
    (1,1 -диоксогексагидро-1/6-тиопиран-4-ил){(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    5-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбонил}-1-метил-1Н-пиридин-2-он;
    1-{(8)-3-[4-(6-этансульфонилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил }пропан-1-он;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил }(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-4-ил-метанон;
    (1,1-диоксотетрагидро-1/6-тиофен-3-ил)-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}оксазол-5-ил-метанон;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пиримидин-5-ил-метанон;
    {(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}(1,1-диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 -ил }-3-метансульфонилпропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-3-гидроксипропан-1-он;
    {(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин1-ил}оксазол-5 -ил-метанон;
    3-{(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил }-3-оксопропионитрил;
    1-{(8)-3-[4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-2-метансульфонилэтанон;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-2-метансульфонилэтанон;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-3-метансульфонилпропан-1 -он;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}-3-гидроксипропан-1-он;
    1-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил }-3-метоксипропан-1-он;
    [1,4]диоксан-2-ил-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    3-{(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил }-3-оксопропионитрил;
    {(8)-3-[4-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(4-гидроксициклогексил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}-(1,1-диоксогексагидро-6-тиопиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-{(8)-3-[4-(6-этансульфинилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}пропан-1-он;
    - 188 025322
    1- ((К)-3-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -карбонил}пирролидин-1 -ил)этанон;
    2- метокси-5-{6-[(8)-1 -(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(К)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    1-{(К)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}пропан-1-он;
    1- {(8)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}пропан-1-он;
    2- метокси-5-{3-метил-6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(фуразан-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(изоксазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(1Н-пиразол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил } никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(2-метансульфонилацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(пиримидин-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(тиазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(пиразин-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(пиридин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(пиридин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(5-оксопирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(6,6-диметил-4-оксо-5,6-дигидро-4Н-пиран-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(5-оксопирролидин-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-([1,4]диоксан-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-([1,4]диоксан-2-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    (8)-2-метокси-5-(6-((1-(1-метил-1Н-имидазоле-4-карбонил)пирролидин-3-ил)окси)-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазин-4(3Н)-ил)никотинонитрил;
    1- {(8)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}-2-морфолин-4-ил-этанон;
    2- диметиламино-1-{(8)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси] пирролидин-1 -ил}этанон;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    - 189 025322
    5-{6-[(3)-1-(2-диметиламиноацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(2-морфолин-4-ил-ацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил } никотинонитрил;
    5-[6-((3)-1-изобутирилпирролидин-3 -илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил]-2-метоксиникотинонитрил;
    5-{6-[(3)-1-(3,3-диметилбутирил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(3-метилбутирил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    (3)-3-[4-(5-циано-6-метоксипиридин-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-карбоксилат метиловый эфир;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(2-метоксиацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    5-[6-((3)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-3-илокси)-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил]-2метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1 -(1-метилпиперидин-4-карбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    5-{6-[(3)-1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    5-{6-[(3)-1-(1,1 -диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(оксазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(К)-2-(тетрагидропиран-4-карбонил)изоксазолидин-4-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-[6-((К)-2-пропионилизоксазолидин-4-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил] никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-2-(тетрагидропиран-4-карбонил)изоксазолидин-4-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-[6-((3)-2-пропионилизоксазолидин-4-илокси)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил] никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(К)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)изоксазолидин-4-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(тетрагидрофуран-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    {(3)-3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(3-метил-3Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(оксазол-5-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(4-метилоксазол-5-карбонил)пирролидин-3 -илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(4-метоксициклогексанкарбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(3)-1-(4-метоксициклогексанкарбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-(6-{(3)-1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]пирролидин-3-илокси}-2,3-дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил)никотинонитрил;
    - 190 025322
    2-метокси-5-{6-[(З)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил } никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(З)-1-((З)-пирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(З)-1-((К)-пирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    {(З)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    трет-бутиловый эфир (З)-3 -[ 1 -(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
    {(З)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1.4]оксазин-7 илокси]пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил }(1,1-диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил) метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){(З)-3-[1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {(З)-3-[1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    циклопропил-{(З)-3-[1-(6-дифторметокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь] [1,4] оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил }метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){(З)-3-[1-(6-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(З)-3-[1 -(5-гидроксиметил-6-метоксипиридин-3 -ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){(З)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    (1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(З)-3-[1-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    {(З)-3-[1-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    2-метокси-5-{7-[(З)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидропиридо[3,4Ь] [1,4]оксазин-1 -ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{7-[(З)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидропиридо [3,4-Ь][1,4] оксазин-1 -ил}никотинонитрил;
    {(З)-3-[1-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7 илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7 илокси]пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)метанон;
    {(З)-3-[1-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7 илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    1-{(З)-3-[1-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7илокси]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон;
    {(З)-3-[1-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7 илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    1-{(З)-3-[1-(5-дифторметил-6-метансульфонилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси] пирролидин-1 -ил }-2-метоксиэтанон;
    (1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нпиридо [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    5-{7-[(З)-1-(1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидропиридо [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-1-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(К)-3-фтор-4-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    имидазо [2,1-Ь]тиазол-6-ил-{(З)-3-[1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н- 191 025322 пиридо [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){(К)-3-[1 -(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2,3-дигидро1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1 -ил}метанон;
    (5-амино-1-метил-1Н-имидазол-4-ил){(8)-3-[1-{6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    (1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3-ил)-{(8)-3-[1-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1 ил}(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
    (1,1 -диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил){(8)-3-[5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[5-фтор-4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    5-{6-[(8)-1-((8)-1-ацетилпирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    5-{6-[(8)-1-((К)-1 -ацетилпирролидин-3 -карбонил)пирролидин-3 -илокси] -2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-((К)-1-метилпирролидин-3-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-илокси)-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин;
    4- (6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-6-((8)-1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-илокси)-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин;
    2-метокси-5-{2-метил-6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{(8)-2-метил-6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил;
    {(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    5- {6-[(8)-1-(4-гидроксициклогексанкарбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-ил}-2-метоксиникотинонитрил;
    2-метокси-5-{6-[(8)-1 -(2-пиридин-4-ил-ацетил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил } никотинонитрил;
    {(8)-3-[4-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон;
    №(2-метокси-5-{6-[(8)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пирролидин-3-илокси]-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-ил}пиридин-3 -ил)метансульфонамид;
    (1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3-[4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илокси]пирролидил-1 -ил}метанон;
    {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси] пирролидин-1-ил }(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
    {(8)-3-[4-(5-дифторметил-6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6илокси]пирролидин-1-ил}(1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)метанон или
    2-метокси-5-{6-[(8)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пирролидин-3 -иламино]-2,3-дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил}никотинонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Кристаллическая форма соединения по п.1.
  10. 10. (8)-(3-((4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)оксо) пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. {(8)-3-[4-(6-метансульфонил-5-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илокси]пирролидин-1-ил}(тетрагидропиран-4-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. {(8)-3-[1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7илокси]пирролидин-1-ил}(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. (1,1 - Диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)-{(8)-3-[1 -(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2,3дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-илокси]пирролидин-1-ил}метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 192 025322
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, представляющего собой ингибитор РТ3К.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, выбранных из следующих: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), эндемичная форма бразильской пузырчатки (Родо кекадет), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ПР), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (АША), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная волчанка (3ЬЕ), рассеянный склероз (М3), миастения (МС), синдром Шегрена (33), А^Аассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата, злокачественные заболевания кроветворной системы, тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  17. 17. Способ модулирования активности ферментов РТ3К, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ лечения расстройства или заболевания, выбранных из следующих: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), эндемичная форма бразильской пузырчатки (Родо ке1уадет), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (АТНА), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная волчанка (3ЬЕ), рассеянный склероз (М3), миастения (МС), синдром Шегрена (33), А^Аассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата, злокачественные заболевания кроветворной системы, тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, выбранных из следующих: ревматоидный артрит (КА), обыкновенная пузырчатка (РУ), эндемичная форма бразильской пузьрчатки (Родо ке1уадет), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), аутоиммунная гемолитическая анемия (АША), приобретенная гемофилия типа А (АНА), системная красная волчанка (3ЬЕ), рассеянный склероз (М3), миастения (МС), синдром Шегрена (33), АNСА-ассоциированные васкулиты, криоглобулинемия, аутоиммунная хроническая крапивница (САИ), аллергия (атонический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, отторжение трансплантата, злокачественные заболевания кроветворной системы, тяжелая церебральная форма малярии, трипаносомиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз и нейроцистицеркоз.
EA201491247A 2011-12-22 2012-12-20 Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина EA025322B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579231P 2011-12-22 2011-12-22
PCT/IB2012/057554 WO2013093849A1 (en) 2011-12-22 2012-12-20 Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491247A1 EA201491247A1 (ru) 2014-09-30
EA025322B1 true EA025322B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47678928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491247A EA025322B1 (ru) 2011-12-22 2012-12-20 Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина

Country Status (42)

Country Link
US (2) US9539260B2 (ru)
EP (1) EP2794600B1 (ru)
JP (1) JP5903499B2 (ru)
KR (1) KR101656592B1 (ru)
CN (1) CN104011045B (ru)
AP (1) AP4055A (ru)
AR (1) AR089424A1 (ru)
AU (1) AU2012356083B2 (ru)
BR (1) BR112014015103B1 (ru)
CA (1) CA2859764C (ru)
CL (1) CL2014001452A1 (ru)
CO (1) CO6990717A2 (ru)
CR (2) CR20200286A (ru)
CU (1) CU20140072A7 (ru)
CY (1) CY1119939T1 (ru)
DK (1) DK2794600T3 (ru)
EA (1) EA025322B1 (ru)
EC (1) ECSP14009999A (ru)
ES (1) ES2661864T3 (ru)
GT (1) GT201400131A (ru)
HR (1) HRP20180384T1 (ru)
HU (1) HUE036953T2 (ru)
IL (1) IL233117A (ru)
IN (1) IN2014CN04174A (ru)
JO (1) JO3398B1 (ru)
LT (1) LT2794600T (ru)
MA (1) MA37142B1 (ru)
MX (1) MX353342B (ru)
MY (1) MY170922A (ru)
NO (1) NO2809782T3 (ru)
PE (1) PE20141598A1 (ru)
PH (1) PH12014501417A1 (ru)
PL (1) PL2794600T3 (ru)
PT (1) PT2794600T (ru)
RS (1) RS56891B1 (ru)
SG (1) SG11201402237WA (ru)
SI (1) SI2794600T1 (ru)
TN (1) TN2014000210A1 (ru)
TW (1) TWI577674B (ru)
UA (1) UA112558C2 (ru)
UY (1) UY34541A (ru)
WO (1) WO2013093849A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CN107459544B (zh) 2011-12-22 2021-03-16 詹森生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HUE036665T2 (hu) * 2012-11-26 2018-07-30 Novartis Ag Dihidro-pirido-oxazin származék szilárd formái
TW201422625A (zh) * 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN105541698B (zh) * 2015-12-23 2018-07-10 滨海康杰化学有限公司 一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法
GB2550437B (en) * 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
CA3085147A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Chromenopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
UA127629C2 (uk) 2018-08-13 2023-11-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Нові гетероциклічні сполуки як інгібітори моноацилгліцеролліпази
JP7417540B2 (ja) 2018-12-06 2024-01-18 第一三共株式会社 シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
CN114269755A (zh) 2019-09-12 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
CN114728988A (zh) * 2019-11-20 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的螺(异苯并呋喃氮杂环丁烷)化合物
WO2022013311A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
WO2023170680A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system
CN116535436A (zh) * 2023-05-06 2023-08-04 遵义医科大学 一种氟离子荧光探针及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044022A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
TW224941B (ru) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
IL122855A (en) 1995-07-06 2004-08-31 Novartis Ag History of N-Phenyl (Alkyl) - 7H-Pyrolo [-3,2d] Pyrimidine - 4 Amine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT892789E (pt) 1996-04-12 2002-07-31 Warner Lambert Co Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 2012-09-05 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
WO1999043653A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
ATE318267T1 (de) 1999-09-30 2006-03-15 Neurogen Corp Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
US20020013314A1 (en) 2000-02-01 2002-01-31 Bing-Yan Zhu 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine inhibitors of factor Xa
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
SG159378A1 (en) 2000-11-07 2010-03-30 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
JPWO2002072049A1 (ja) 2001-02-27 2004-07-02 山之内製薬株式会社 育毛用医薬組成物
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
MXPA05005585A (es) 2002-12-06 2005-07-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
US7365096B2 (en) 2002-12-09 2008-04-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for selectively inhibiting Janus tyrosine kinase 3 (Jak3)
JP2006512357A (ja) * 2002-12-20 2006-04-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
ATE430139T1 (de) 2003-04-03 2009-05-15 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-( - (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
JP2007527412A (ja) 2003-10-24 2007-09-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｔａｏキナーゼモジュレーターおよび使用方法
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
AU2005260821B2 (en) 2004-07-15 2010-02-18 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
AU2005293556A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Merck Serono Sa PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
US20080269204A1 (en) 2004-11-01 2008-10-30 Tatyana Dyakonov Compounds and Methods of Use Thereof
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96736C2 (ru) * 2005-09-07 2011-12-12 Мерк Сероно Са Ингибиторы pi3k для лечения эндометриоза
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
WO2008001076A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
CN105693730A (zh) 2006-10-19 2016-06-22 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
US8173647B2 (en) * 2007-02-06 2012-05-08 Gordana Atallah PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2008109177A2 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
WO2009071895A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole and thiophene derivatives as kinase inhibitors
JPWO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2011-12-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2341052A4 (en) 2008-09-05 2011-10-12 Shionogi & Co RING-CONDENSED MORPHOLINE DERIVATIVITY WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
US20100152160A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Khamrai Uttam Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands
JP5730281B2 (ja) 2009-03-27 2015-06-10 武田薬品工業株式会社 ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
JP2012531436A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびそれらのｐｉ３ｋ活性阻害剤としての使用
MX2012013127A (es) 2010-05-13 2012-11-30 Amgen Inc Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10.
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
EP2640367A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
CN102731525A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044022A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014007687A (es) 2014-07-30
MA37142B1 (fr) 2019-07-31
JP5903499B2 (ja) 2016-04-13
NO2809782T3 (ru) 2018-01-20
JO3398B1 (ar) 2019-10-20
UY34541A (es) 2013-09-02
CU20140072A7 (es) 2014-10-02
LT2794600T (lt) 2018-02-26
TWI577674B (zh) 2017-04-11
EA201491247A1 (ru) 2014-09-30
US20160106753A1 (en) 2016-04-21
EP2794600A1 (en) 2014-10-29
HRP20180384T1 (hr) 2018-04-06
MA37142A3 (fr) 2018-05-31
ECSP14009999A (es) 2018-10-31
AU2012356083B2 (en) 2015-01-22
US9763952B2 (en) 2017-09-19
MY170922A (en) 2019-09-18
PT2794600T (pt) 2018-03-13
AU2012356083A1 (en) 2014-06-26
CN104011045A (zh) 2014-08-27
IL233117A0 (en) 2014-07-31
ES2661864T3 (es) 2018-04-04
PL2794600T3 (pl) 2018-06-29
HUE036953T2 (hu) 2018-08-28
NZ624872A (en) 2015-07-31
AR089424A1 (es) 2014-08-20
UA112558C2 (uk) 2016-09-26
CA2859764C (en) 2019-12-31
AP4055A (en) 2017-03-07
CR20200286A (es) 2020-09-23
US20130165436A1 (en) 2013-06-27
BR112014015103A2 (pt) 2020-10-27
JP2015506344A (ja) 2015-03-02
MA37142A2 (fr) 2016-07-29
IN2014CN04174A (ru) 2015-09-04
CA2859764A1 (en) 2013-06-27
SG11201402237WA (en) 2014-09-26
SI2794600T1 (en) 2018-03-30
CY1119939T1 (el) 2018-12-12
KR101656592B1 (ko) 2016-09-23
US9539260B2 (en) 2017-01-10
CN104011045B (zh) 2016-08-24
RS56891B1 (sr) 2018-04-30
TN2014000210A1 (en) 2015-09-30
CO6990717A2 (es) 2014-07-10
MX353342B (es) 2018-01-08
CL2014001452A1 (es) 2014-10-24
EP2794600B1 (en) 2017-12-06
GT201400131A (es) 2015-06-02
PH12014501417B1 (en) 2014-09-22
BR112014015103B1 (pt) 2022-06-28
PE20141598A1 (es) 2014-11-14
TW201333000A (zh) 2013-08-16
WO2013093849A1 (en) 2013-06-27
PH12014501417A1 (en) 2014-09-22
DK2794600T3 (en) 2018-03-12
IL233117A (en) 2017-02-28
CR20140294A (es) 2014-08-13
KR20140107500A (ko) 2014-09-04
AP2014007658A0 (en) 2014-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
US10849982B2 (en) C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US20230357180A1 (en) Degraders and degrons for targeted protein degradation
JP6925435B2 (ja) ピリミジニル−ピリジルオキシ−ナフチル化合物及びｉｒｅ１関連疾患及び障害を治療する方法
EA035421B1 (ru) Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
ES2780699T3 (es) Amidas de piperidina fusionadas útiles como moduladores de canales iónicos
KR20140095067A (ko) 전압-게이팅 나트륨 채널에서의 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물
WO2016055479A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
MX2012015088A (es) Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina.
TW201904942A (zh) 經取代５-氰基吲哚化合物及其用途
US20220048892A1 (en) Heterocyclic derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
US20230399327A1 (en) High activity hpk1 kinase inhibitor
TW202045487A (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
LU505117B1 (en) A pan-KRAS inhibitor compound
JP7098826B2 (ja) ピリミジニル－ヘテロアリールオキシ－ナフチル化合物および使用方法
WO2022199561A1 (zh) Hpk1激酶抑制剂化合物
NZ624872B2 (en) Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20150148377A1 (en) Quinoline Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM