JP5903499B2 - ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、例えば代謝安定性および適切な薬物動態、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー(以後ＰＩ３Ｋ)の活性または機能の調節、特に阻害形態のような価値ある薬物適性(druglike properties)を有する、薬物候補としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の新規ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体の製造および使用に関する。
発明の背景
ホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)ファミリーのメンバーは、多種多様な細胞における細胞増殖、分化、生存、細胞骨格リモデリングおよび細胞内小器官の輸送に関与する(Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003))。
今日まで、８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、その遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化機序および優先基質により３つの主要なクラス(Ｉ、IIおよびIII)に分類されている。
ＰＩ３Ｋδは、チロシンキナーゼ結合受容体の下流に二次メッセンジャーシグナルを産生する、クラスＩ ＰＩ３Ｋファミリー(ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδ)に属する脂質キナーゼである。
ＰＩ３Ｋδは、ホスファチジルイノシトール−４,５−ビス−ホスフェート(ＰｔｄＩｎｓＰ２)をホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリ−ホスフェート(ＰｔｄＩｎｓＰ３)に変換する、アダプタータンパク質およびｐ１１０δ触媒ユニットから成るヘテロ二量体である。エフェクタータンパク質はＰｔｄＩｎｓＰ３と相互作用し、細胞活性化、分化、遊走および細胞生存に関与する特異的シグナル伝達経路を誘発する。
ｐ１１０δおよびｐ１１０γ触媒ユニットの発現は白血球に優先的である。発現は平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞でも見られる。対照的に、ｐ１１０αおよびｐ１１０βは全ての細胞型において発現される(Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008))。
ＰＩ３ＫδはＢ細胞の発生および機能と関連する(Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002))。
Ｂ細胞は、多数の自己免疫性およびアレルギー性疾患の病因ならびに移植片拒絶反応の過程において重要な役割も演ずる(Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006))。
走化性は多くの自己免疫性もしくは炎症性疾患、血管形成、侵襲／転移、神経変性または創傷治癒に関与する(Gerard et al. Nat. Immunol. 2:108 (2001))。ケモカイン類に応答した白血球遊走の時間的に異なるイベントは、完全にＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγに依存する(Liu et al. Blood 110:1191 (2007))。
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、恒常性の維持に必須の役割を有し、これらの分子標的の薬理学的阻害は癌治療と関連する(Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12:223 (2008))。
ＰＩ３Ｋαはインスリンシグナル伝達および細胞増殖経路に関与する(Foukas et al. Nature 441:366 (2006))。ＰＩ３Ｋδアイソフォーム選択的阻害は、高血糖および代謝または増殖調節異常のような可能性のある副作用を避けることが期待される。
寄生虫感染症は、世界中でなお罹病率および死亡率の最も重要な原因の一つである。ヒトおよび動物疾病の原因となる寄生虫の中で、アピコンプレックス門は、マラリア、リーシュマニア症およびトリパノソーマ症を含むが、これらに限定されない広範な重度の疾患を担うベクター担持寄生虫の一群を含む。マラリアは単独で人類の５〜１０％に感染しており、年間約２００万人の死亡原因である。[Schofield et al, “Immunological processes in malaria pathogenesis”, Nat Rev Imm 2005], [Schofiled L, “Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis], [Mishra et al, “TLRs in CNS Parasitic infections”, Curr Top Micro Imm 2009], [Bottieau et al, “Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings”, Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011]。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、病原性微生物内の進化的に保存された構造関連分子(病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)として知られる)を認識する、生殖系細胞がコードする、系統学的に古代の分子である。免疫系の細胞を含む多様な細胞型がＴＬＲを発現し、それによりＰＡＭＰの存在を検出できる。現在まで１０種の機能的ＴＬＲファミリーメンバー(ＴＬＲ１−１０)がヒトにおいて報告されており、その全てが特異的ＰＡＭＰ分子を認識する。これらの特異的ＰＡＭＰの認識に次いで、ＴＬＲは、細菌、ウイルス、真菌および寄生虫による感染に対して宿主の免疫応答を惹起し、組織化する。[Hedayat et al, “Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease”, review, Lancet Infectious disease 2011], [Kwai et al, “TLRs and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity”, review, Immunity May-2011]。
感染した宿主の免疫系は、ＴＬＲが誘発する炎症性サイトカイン類、主にＴヘルパー１型(Ｔｈ１)により感染に応答する。これらのサイトカイン類の適切な量が有益であり、感染の排除に必要であるが、これらのメディエーターの過産生は宿主に有害であり、重篤でしばしば死に至る神経疾患および組織損傷を含む免疫介在疾患を誘発する。このような免疫介在疾患の一つの顕著なかつ極めて関連が深い例は急性脳マラリア(ＣＭ)であり、これは重篤な臨床症状を起こし、しばしば致死性である。[Schofield et al, “Immunological processes in malaria pathogenesis”, Nat Rev Imm 2005], [Schofiled L, “Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis], [Mishra et al, “TLRs in CNS Parasitic infections”, Curr Top Micro Imm 2009], [Bottieau et al, “Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings”, Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011] [Hedayat et al, “Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease”, review, Lancet Infectious disease 2011]。マラリアの処置および根絶における進歩にも係らず、ＣＭを含む重篤なマラリアと関連する死亡率は受忍し難いほど高いままである。宿主における寄生物根絶のみに向けた戦略は、それゆえに、ＣＭの全症例における神経合併症および死を予防するのに十分ではない可能性がある。一部、宿主介在免疫病理によりもたらされる、ＣＭ関連死亡率および罹病率を効果的に低下させる新規な革新的補助治療戦略の開発には、急を要する医学的ニーズがある。[Higgins et al, “Immunopathogenesis of falciparum malaria: implications for adjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria”, Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011]。
ＴＬＲ９がプラスモジウム属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属およびトキソプラズマ属を含むが、これらに限定されない寄生虫に対する認識および応答において重要な役割を有し[Gowda et al, “The Nucleosome is the TLR9-specific Immunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs”, PLoS ONE, June 2011], [Peixoto-Rangel et al, “Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for a role for TLR9”, Mem Inst Oswaldo Cruz 2009], [Pellegrini et al, “The role of TLRs and adoptive immunity in the development of protective or pathological immune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan”, Future Microbiol 2011]、ＴＬＲ９を含むＴＬＲの活性化の阻害は、重症マラリアおよび脳マラリアにおける有害な炎症性応答を予防する有望な戦略である[Franklin et al, ”Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs prevents experimental cerebral malaria”, PNAS 2011]ことが最近証明されている。
マラリアは、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫および四日熱マラリア原虫の４種の寄生原虫が原因の感染性疾患である。これら４種の寄生虫は、典型的に感染した雌ハマダラカに刺されることにより伝染する。マラリアは世界の広範な地域で問題化しており、最近数十年間マラリア被害は確実に増え続けている。推定１００〜３００万人が毎年マラリアにより死亡しており−そのほとんどが５歳以下の幼児である。マラリア死亡率のこの増加は、少なくとも一部は、最も致死性のマラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫が、アルテミシニン誘導体以外のほとんどすべての利用可能な抗マラリア剤に対して耐性を獲得したという事実による。
リーシュマニア症は、リーシュマニア属に属する２０種以上の寄生原虫の１種以上が原因であり、雌スナバエに刺されることにより伝染する。リーシュマニア症は、多くの熱帯および亜熱帯地域を含む約８８カ国における風土病である。リーシュマニア症には大きく４形態がある。カラアザールとも呼ばれる内臓リーシュマニア症は最も重篤な形態であり、寄生物ドノバン・リーシュマニアが原因である。内臓リーシュマニア症を発症した患者は、治療を受けなければ、数ヶ月以内に死亡する可能性がある。内臓リーシュマニア症の二つの主要な治療剤は、アンチモン誘導体であるスチボグルコン酸ナトリウム(Pentostam(登録商標))およびアンチモン酸メグルミン(Glucantim(登録商標))である。スチボグルコン酸ナトリウムは約７０年間使用されており、この薬剤に対する耐性が問題化しつつある。さらに、治療は比較的長く、苦痛を伴い、望ましくない副作用を生じることがある。
眠り病としても知られるヒトアフリカトリパノソーマ症は、ベクター担持寄生虫症である。関係する寄生虫は、トリパノソーマ属に属する原虫である。ヒトまたはヒト病原性寄生虫が寄生した動物から感染を獲得したツェツェバエ(Glossina Genus)により、ヒトに伝染する。
シャーガス病(アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる)は、アメリカ大陸の貧困層で風土病となっているもう一つのヒト寄生虫症である。この疾患は、吸血昆虫によりヒトに伝染する原虫寄生物クルーズ・トリパノソーマが原因である。このヒト疾患は、感染直後に起こる急性相および数年かけて発症することがある慢性相の二相で起こる。慢性感染症は、認知症を含む種々の神経障害、心臓筋への損傷、場合によって消化器の拡張および体重減少を起こす。処置しなければ、慢性疾患はしばしば致死性である。シャーガス病の処置に現在利用可能な薬物は、ニフルチモックスおよびベンズニダゾールである。しかしながら、これらの現存治療に伴う問題は、種々の副作用、長期間の処置および薬剤処置中の医学的管理の必要性が含まれる。さらに、処置が確実に有効であるのは、疾患の急性相において投与されたときにのみである。この２種の第一選択薬に対する耐性は既に出現している。抗真菌剤アンホテリシンｂが第二選択薬として提案されているが、この薬剤は高価
であり、毒性がより強い。
トキソプラズマ症は、世界のほ大部分で風土性であり、成人の大部分が感染し得る。しかしながら、その有病率は国によって異なる。北半球の温暖な国では成人の少なくとも１０％、地中海および熱帯の諸国では半数を超える成人が感染していると推定される。トキソプラズマ・ゴンディは広範に分布する、偏性細胞内原虫であり、気候、衛生状態および食習慣を含む多様な因子に依存するが、ヒト感染性網膜炎の最も一般的な原因と考えられる。免疫正常の成人における疾患の経過は、通常無症候であり、本来限定的である。感染後速やかに寄生物は網膜およびその他の臓器に潜在性のシストを形成し、これは、最初の感染から数年後に再活性化し、急性網膜脈絡膜炎および新規網膜脈絡膜病変をし得る。[Arevalo et al, “Ocular Toxoplasmosis in the developing world”, Internat. Ophthal. Clin 2010]。
神経嚢虫症は、有鉤条虫の幼虫が原因のＣＮＳの最も一般的な寄生虫症である(症例は世界中で〜２５０万)。本疾患は、ヒトにおいて、寄生物周辺に検出可能な炎症性応答が見られないことで特徴付けられる長い無症候相を示す。無症候相中の全体的免疫応答はＴｈ２発現型である。しかしながら、治療処置または通常の寄生物自然減による幼虫の破壊は、しばしば慢性肉芽腫反応および本疾患の典型的症状の顕在化からなる強い炎症性応答を起こす。症候性患者のＣＮＳにおける免疫応答は肉芽腫の非存在または存在によって、明白なＴｈ１表現型またはＴｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ３応答混合型を示す。ＣＮＳにおける症候相のうち支配的な過炎症性応答は、重篤な神経症状および神経嚢虫症と関連する死亡率の原因である。[Mishra et al, “TLRs in CNS Parasitic infections”, Curr Top Micro Imm 2009]。
ここに、優れた薬物候補である新規ＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する必要がある。特に、本発明の化合物は、他の受容体にほとんど親和性を示さず、阻害剤としての機能的活性を示しながら、ＰＩ３Ｋと強力に結合しなければならない。それらは消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、有利な薬物動態特性を有していなければならない。これらは、中枢神経系における受容体を標的とするとき、脳血管関門を自由に通過しなければならず、末梢神経系における受容体を選択的に標的とするとき、脳血管関門を通過してはならない。これらは非毒性であり、ほとんど副作用を示してはならない。さらに、理想的薬物候補は安定で、非吸湿性で、製剤が容易な物理的形態で存在する。
本発明の化合物は、種々のパラログＰＩ３Ｋα、β、γおよびδに対して、ある程度の選択性を示す。特に、アイソフォームＰＩ３Ｋδに対して、ある程度の選択性を示す。
本発明の化合物は、それゆえに、広範な障害、特に自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、免疫病理と関連する疾患または感染、喘息およびＣＯＰＤのような気道疾患、移植片拒絶、例えば造血器起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されない障害の処置に有用である可能性がある。
本発明はまたリウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡および関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植片拒絶)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植片拒絶および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌ならびに免疫病理に関連する疾患または感染を含む、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成のようなＢ細胞の機能の１種以上が異常であるかまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む、単独でのまたは１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせた、処置にも関する。
発明の要約
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
ＹはＯまたはＮＨから選択され；
ＶはＣＲ５またはＮから選択され；
ＷはＣＨ２またはＯから選択され；
ＵはＮまたはＣＨから選択され；
ＱはＮまたはＣＲ６から選択され；
ここで、ＵおよびＱの両者がＮではなく；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｘ−Ｒ４から選択され、
ここで、ＸはＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＣＨ２から選択され、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−オキシ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、この各々は非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルファニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され；
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ(Ｒ８)２−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され；
またはＲ６およびＲ７一体となってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、
ここで、Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択されるかまたは２個のＲ８はそれらが結合している窒素と一体となってＮ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環式環を形成し、これは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は独立してＨ、Ｄ、ＦまたはＣ１−Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ３０は独立してＨ、ＤまたはＦから選択される。〕
のジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン化合物および／またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物に関する。
実施例Ｆ１、結晶無水形態のＸ線粉末回折パターン 実施例Ｆ１、結晶無水形態の示差走査熱量測定グラフ
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)およびその下位式の化合物、該化合物の塩類、該化合物および／または塩類の水和物または溶媒和物ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)をいう。本発明の化合物は、さらに、式(Ｉ)(またはその下位式)の化合物およびその塩類の多形を含む。式(Ｉ)の化合物が記載されているとき、これはまた式(Ｉ)の化合物の互変異性体およびＮ−オキシドも含むことを意図する。
本発明は、次の用語の定義および最終形態の実施例を含む次の記載をもって、より完全に認識され得る。ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含んでなる”はここでは、非閉塞的、非限定的意味で使用する。
ケト／エノール形態、ラクタム／ラクチム形態、アミド形態／イミド酸形態またはエナミン／イミン形態の互変異性体のような互変異性体は、例えば式(Ｉ)の化合物のＲ１部分で起こり得る。窒素含有ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はＮ−オキシドを形成し得る。
化合物群、塩類などについて複数表現が使用されているとき、これはまた単数の化合物、塩なども意味すると取る。
ここで使用する一般的用語は、本明細書の文脈内で、好ましくは、特に断らない限り、次の意味を有する。
ここで使用する用語“アルキル”は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和された、１箇所または複数個所分枝を含む分枝または非分枝炭化水素基を意味する。別段の定めがない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基をいう。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキル基は１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を有する。
ここで使用する用語“ハロ−アルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロ−アルキルはモノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであり得る。モノ−ハロ−アルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジ−ハロ−アルキル基およびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル内に１個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを含む。典型的に、ポリ−ハロ−アルキルは１２個までまたは１０個までまたは８個までまたは６個までまたは４個までまたは３個までまたは２個までのハロ基を含む。ハロ−アルキルの例は、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルを含むが、これらに限定されない。ペル−ハロ−アルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”は、３〜７員単環式または７〜１０員の飽和または一部飽和環であり、これは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた所望により種々の酸化状態へ酸化されていてもよい。‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。‘ヘテロシクリル’は縮合環または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。
Ｒ４の状況において、ヘテロ環の例はオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル(acetitinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセパニルを含む。
Ｒ８の状況において、ヘテロ環の例はピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニルおよびアゼパニルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリールの”は、可能な最大数の共役二重結合を環内に含む４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式不飽和環または環系であり、これは、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた所望により種々の酸化状態へ酸化されていてもよい。‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。‘ヘテロアリール’は縮合環または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロアリールの例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニルを含む。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基をいう。別段の定めがない限り、シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する、環状炭化水素基をいう。二環式炭化水素基の例は、オクタヒドロインジル、デカヒドロナフチルを含む。三環式炭化水素の例は、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。四環式炭化水素基の例はアダマンチルを含む。
ここで使用する用語“オキシ”は−Ｏ−連結基をいう。
ここで使用する用語“カルボキシ”または“カルボキシル”は−ＣＯＯＨである。
ここで使用する全ての置換基は、構成する官能基(基)の順番を示す方法で記載する。官能基はここで上に定義する。
多様な列挙される本発明の態様をここに記載する。各態様で特定する特性を他に特定する特性と組み合わせて、本発明のさらなる態様を提供し得ることは理解される。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３０、Ｙ、Ｖ、Ｗ、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３０、Ｙ、Ｖ、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３０、Ｙ、Ｖ、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｂ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３０、Ｖ、Ｗ、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｂ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３０、Ｖ、Ｗ、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｃ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｃ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｄ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｄ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、ＵおよびＱは上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｅ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｅ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｆ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｆ’)
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｇ)
〔式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｇ’)
〔式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｈ)
〔式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｈ’)
〔式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｉ)
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｉ’)
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｊ)
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｊ’)
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義するとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これは非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよい。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ジオキサニルまたはジヒドロピラニルから選択され、この各々は非置換であるかまたはオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールから選択され、この各々は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよい。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これは非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これは非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
ａｎｄ Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これは非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択され、
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
他の態様において、本発明の個々の化合物は下記実施例部分に挙げるものである。
ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。用語“キラル”は、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を意味し、一方、用語“アキラル”は、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。それゆえに、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体を意味する。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適宜ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも二個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ある種のここに記載する化合物は１箇所以上の不斉中心または軸を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
出発物質および方法の選択によって、本発明は、可能な異性体の一つの形態でまたはその混合物として、例えば純粋光学異性体または異性体混合物として、例えば不斉炭素原子数によってラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法を使用して分割して製造できる。化合物が二重結合を有するとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた包含されることを意図する。
ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。“塩類”は、特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を形成できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導し得る無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩからXII列の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導し得る有機塩基類は、例えば、第１級、第２級および第２級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、塩基性または酸性基により、慣用の化学法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、可能であるとき、好ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002に見ることができる。
ここに提供する式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態も意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載する式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈ)で)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいことがある。同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応材に代えて適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に依るある種の治療的利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を実現し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体濃縮係数”は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６であるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成する可能性がある。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液の式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それゆえに、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には知られるとおり、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。任意の慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状緩和、状態軽減、疾患進行遅延または減速または疾患予防などを起こす本発明の化合物の量である。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＰＩ３Ｋが介在するまたは(ii)ＰＩ３Ｋ活性が関連するまたは(iii)ＰＩ３Ｋの活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止、予防および／または改善するまたは(２)ＰＩ３Ｋの活性を低減または阻害するまたは(３)ＰＩ３Ｋの発現を低減または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞生物学的物質または培地に投与したとき、ＰＩ３Ｋの活性を少なくとも一部低減または阻害する；またはＰＩ３Ｋの発現を少なくとも一部低減または阻害するのに有効である本発明の化合物の量をいう。ＰＩ３Ｋについて上記態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素にも適用される。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻止”または“阻止する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低減を意味する。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または軽減)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者により認識し得ないものを含む身体的パラメータの少なくとも１個の軽減または回復をいう。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、または両者の調節をいう。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症または進展または進行の遅延をいう。
ここで使用する対象は、該対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で処置により利益を受けるならば、かかる処置を“必要とする”。
ここで使用する、用語単数表現および本明細書の文脈、特に特許請求の範囲の文脈で使用する類似表現は、ここで特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数のいずれも包含すると解釈すべきである。
ここで使用する方法は、ここで特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の順番で行うことができる。ここに提供する何れかのおよび全ての例、または例示用語、例えば“のような”は単に本発明をより明確にすることを意図するものであり、他に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
あらゆる得られる異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異を利用して、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形態で得ることもできまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき；それゆえに、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、受容者に無害であることが既知の医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの本複合体を意味する。
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本来的にまたは設計により、多形を形成し得る。
典型的に、式(Ｉ)の化合物は、下記方法に従い製造できる。
一つの態様において、本発明は、工程ａ、ｂ、ｃ、ｄを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ａ)に関する。
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｆ)
〔式中、ＰＧ１はＢｏｃ基のような適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からのＰＧ１の脱保護の工程ｃ、続く
Ｒ１−Ａｃｔ１
とのカップリング反応工程ｄを経て得られる。
工程ｃ１：Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４または−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が上に定義したとおりであり、Ａｃｔ１が活性化基またはヒドロキシ基であるとき：カップリング反応はアミド、ウレア、カルバミンエステルまたはスルホンアミド形成である。Ｔアミド類、ウレアカルバミンエステル類またはスルホンアミド類を製造する多くの方法が知られている。カップリング反応工程は、活性化基であるＡｃｔ１と、好ましくは一工程法でまたはヒドロキシ基であるＡｃｔ１と一または二工程法で行うことができる。アミド結合形成の例は、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ウレア合成の例について、Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383参照。カルバメート合成の例について、Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602参照。ここに提供する例は、ゆえに、包括的であることを意図せず、単なる例である；
工程ｃ２：Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔ１がハロゲン、特にヨードまたはブロモであるとき：カップリング反応はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基存在下で行う。本反応は有機溶媒存在下または溶媒非存在下にマイクロ波加熱下に行う。あるいは、本反応を、上記条件のような慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下に行う。本反応は、好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下に行う。
式(Ｆ)の化合物は、式(Ｃ)
〔式中、ＰＧ１はＢｏｃのような適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｄ)
〔式中、Ｘ’はヨードまたはブロモなハロゲンであり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物の、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはＰｄ２(ｄｂａ)３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−ビフェニル、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰまたはビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムのような適切なＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよびＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４のような適切な塩基およびトルエン、ジオキサンまたはＴＨＦのような有機溶媒を使用する慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下のカップリングの工程ｂを経て得る。本反応物を約６０〜１４０℃、例えば１００℃〜１１０℃の温度で撹拌し、所望によりマイクロ波リアクター中で行う。本反応は、好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下に行う。
式(Ｃ)の化合物を、式(Ａ)
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｂ)
〔式中、ＰＧ１はＢｏｃ基のような適切な保護基であり、Ａｃｔ２は活性化基またはＨであり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物のカップリングの工程ａを介して得る。
工程ａ１：ＹがＯであり、Ａｃｔ２がメシレートのような活性化基であるとき：本反応は、水酸化ナトリウム(ＮａＨ)、Ｋ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキシド(ｔＢｕＯＫ)のような適切な塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンのような適切な極性有機溶媒中、ｒｔ〜１００℃のような適切な温度で行う。
工程ａ２：ＹがＯであり、Ａｃｔ２がＨであるとき：本反応は、例えばＰｈ３ＰおよびＤＥＡＤをＴＨＦのような有機溶媒中、不活性ガス条件下、７０℃のような高温で使用する慣用の光延条件を使用して行う。
工程ａ３：ＹがＮＨであり、Ａｃｔ２がＨであるとき：ホスホニウムカップリングカップリングを促進する塩基を用い、それにより、アセトニトリルのような適切な溶媒中の式(Ａ)の化合物を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のようなホスホニウム塩と、１,８−ジアザ−７−ビシクロ[５.４.０]ウンデセン(ＤＢＵ)のような塩基の存在下反応させ、続いて式(Ｂ)の化合物を添加する。反応混合物を２０℃〜１００℃の温度で撹拌する。
他の態様において、本発明は、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物を使用する、上で方法Ａについて定義した工程ａおよびｂを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ａ−ａ)に関する。
他の態様において、本発明は、工程ｅ、ｂ、ｆ、ａ、ｃおよびｄを含む式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ｂ)に関する。
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｆ)の化合物から、上で方法Ａについて記載した工程ｃおよびｄを介して得る。
式(Ｆ)の化合物は、式(Ｅ)
〔式中、ＰＧ２はシリル保護基のような適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からのＰＧ２の脱保護の工程ｆ、続く式(Ｂ)の化合物との、方法Ａについて上に記載したカップリング反応工程ａを介して得る。
式(Ｅ)の化合物は、式(Ａ)の化合物を適切な保護基ＰＧ２で保護する工程ｅ、続く式(Ｄ)の化合物との、方法Ａについて上に記載したカップリング反応工程ｂを介して得る。
他の態様において、本発明は、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物を使用し、方法Ｂについて上に記載した工程ｅ、ｂおよびｆを含む式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ｂ−ａ)に関する。
他の態様において、本発明は、式(Ａ’)
〔式中、Ｘ”はハロゲンであり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を使用する、式(Ｂ)の化合物および工程ａ４の変法を使用する、方法Ｂについて上に記載した工程ｂ、ｃおよびｄを含む式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ｃ)に関する。
工程ａ４：ＹがＮＨであり、Ａｃｔ２がＨであるとき：本反応を例えば炭酸カリウムのような適切な塩基またはトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適切なアミン塩基の存在下、１００℃〜１４０℃のような高温で行う。あるいは、本反応を、上記条件のような慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下に行う。本反応は、好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下に行う。
他の態様において、本発明は、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物を使用する、方法Ｂ１について上に記載した工程ｂ、ａ４、ｃおよびｄを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法(方法Ｃ−ａ)に関する。
ここで使用する用語“活性化基”は、アミン基とカップリングして、それぞれアミド基、ウレア基またはカルバミンエステル基を形成するようにカルボン酸、炭酸またはカルバミン酸誘導体を活性化できる基(Ａｃｔ１)またはエーテルを形成するために他のヒドロキシ基とカップリングしてヒドロキシ基を活性化できる基(Ａｃｔ２)をいう。
アミン基とカップリングして、アミド基、ウレア基またはカルバミンエステル基を形成するようにカルボン酸、炭酸またはカルバミン酸誘導体を活性化する基は、クロライド類または酸誘導体と活性化剤の反応により得られる基である。適切な活性化剤は当業者に知られており、そのような活性化剤の例はカルボジイミド誘導体、ペンタフルオロフェニルエステル誘導体、トリアゾール誘導体、イミダゾール誘導体である。
エーテルを形成するために他のヒドロキシ基とカップリングしてヒドロキシ基を活性化できる基は当業者に知られており、そのような活性化基の例はメシレート類およびトシレート類である。
ここで使用する用語“保護基”は、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基を保護する基に関する。所望により行う付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在してよくまたは例えば１個以上の保護基で保護されていてよい。その後、保護基は知られた方法の一つに従い、完全にまたは一部除去される。保護基およびそれらの導入および除去方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, and in “Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち望まない二次反応が起こることなく、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下で除去できることである。
本発明は、さらに任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成させるか反応成分をその塩類または光学的に純粋な物質で使用する、本方法のあらゆる変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般的に知られた方法により互いに変換できる。
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製を行い得る。
次は、一般に本明細書に記載する全ての方法に適用される。
全ての上記方法工程は、具体的に記載したものを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または通常は存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施できる。
反応の全段階で、形成した異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば上記した方法に準じて分割できる。
特定反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものまたは記載の方法において、特に断らない限り例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物を、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、また水和物の形態で得ることができるし、またその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。
本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うかまたは出発物質を本反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する形態の方法にも関する。
他の面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物を慣用の処理、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の添加物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。それゆえに、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる材料は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章で提供するインビトロおよびインビボ試験において示されるＰＩ３Ｋ調節特性を示し、それゆえに、治療に適応されるまたは研究用化学物質、例えばツール化合物として使用されることが示される。
本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡および関連疾患、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植片拒絶)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植片拒絶および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成のようなＢ細胞の機能のひとつ以上が異常であるまたは望ましくない免疫病理と関連する疾患または感染を含む状態、疾患または障害の処置に有用であり得る。
本発明は、リウマチ性関節炎、敗血症、喘息のような肺または呼吸器障害、乾癬のような炎症性皮膚疾患ならびに免疫病理に関連する疾患または感染およびその他を含む、スーパーオキシド遊離、開口分泌刺激または走化性遊走のような好中球の機能のひとつ以上が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。
本発明は、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)ならびにＣＯＰＤ、喘息または気腫のような他の障害を含む、走化性遊走またはアレルゲン−ＩｇＥ介在脱顆粒のような好塩基球および肥満細胞の機能のひとつ以上が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。
本発明は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、細胞、組織または臓器移植の急性または慢性拒絶または造血器起源の癌ならびに免疫病理に関連する疾患または感染を含む、サイトカイン産生または細胞介在細胞毒性のようなＴ細胞の機能のひとつ以上が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。
さらに、本発明は神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集の処置方法を含む。
さらに、本発明は、晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、蕁麻疹様血管炎のような皮膚疾患の処置方法を含む。
さらに、本発明は、サルコイドーシス、環状肉芽腫のような慢性炎症性疾患の処置方法を含む。
他の態様において、状態または障害(例えばＰＩ３Ｋ介在)は次のものから成る群から選択される：真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生性(特に後生動物)感染(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物反応が誘発する気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患、再灌流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症および緑内障のような高眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態。
他の態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節症)および骨量減少を含む炎症状態およびリウマチ性疾患を含むリウマチ性疾患、炎症性疼痛、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎および腸炎性関節炎、過敏症(気道過敏症および皮膚過敏症の両者を含む)およびアレルギーのような、自己免疫性疾患および炎症状態、特に自己免疫性要素を含む炎症状態の処置、予防または改善に有用である。本発明化合物を用い得る特異的自己免疫疾患は、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含む)、後天性血友病Ａ、寒冷凝集素疾患、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋肉障害、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、ＩｇＭ介在ニューロパシー、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部、中間部および後部ならびに汎ブドウ膜炎)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎ネフローゼ症候群ありまたは無し、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および脂質異常症のような代謝障害を含む。
他の態様において、本発明の化合物は、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、免疫水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジル天疱瘡)、傍腫瘍性天疱瘡、類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主病、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、小血管脈管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、抗好中球細胞質抗体−脈管炎、クリオグロブリン血症、シュニッツラー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、血管浮腫、白斑症、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集素疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、移植片対宿主病、クリオグロブリン血症および血栓性血小板減少性紫斑病から成る群から選択される状態または障害の処置に有用である。
ゆえに、さらなる態様として、本発明は、治療における(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、ＰＩ３Ｋの阻害により処置され得る疾患から選択される。他の態様において、疾患は上記一覧、適当には自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息およびＣＯＰＤのような気道疾患、移植片拒絶；リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植片拒絶)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植片拒絶および多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるまたは望ましくない；より適当にはリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血器起源の癌ならびに免疫病理に関連する疾患または感染、例えば重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
他の態様において、本発明は、治療的許容される量の式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋの阻害により処置される疾患の処置方法を提供する投与を提供する。さらなる態様において、疾患は上記一覧、適当には自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息およびＣＯＰＤのような気道疾患、移植片拒絶；リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植片拒絶)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植片拒絶および多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるまたは望ましくない；より適当にはリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血器起源の癌ならびに免疫病理に関連する疾患または感染、例えば重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
ゆえに、さらなる態様として、本発明は、医薬の製造のための式(Ｉ)、(Ｉ’)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)、(Ｉｅ’)、(Ｉｆ)、(Ｉｆ’)、(Ｉｇ)、(Ｉｇ’)、(Ｉｈ)、(Ｉｈ’)、(Ｉｉ)、(Ｉｉ’)、(Ｉｊ)または(Ｉｊ’)の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、医薬は、ＰＩ３Ｋの阻害により処置され得る疾患のためである。他の態様において、疾患は上記一覧、適当には自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息およびＣＯＰＤのような気道疾患、移植片拒絶；リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植片拒絶)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植片拒絶および多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるかまたは望ましくない；より適当にはリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶および造血器起源の癌ならびに免疫病理に関連する疾患または感染、例えば重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の投与量単位であり得る。化合物、その医薬組成物または組み合わせ剤の治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたは前にまたは後に投与し得る。本発明の化合物を、他の薬剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための組合せ製剤としての、式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療はＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を、同じ医薬組成物にまたは式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む、組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は上記した薬学的に許容される担体を含み得る。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその一つは式(Ｉ)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの複数組成物を別々に維持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。
本発明のキットは異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレートするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤を患者自身が組み合わせて逐次服用し、組合せ治療にしてよい。
従って、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と投与する。
本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物も提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を、他の治療剤との投与のために製造する。本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物との投与のために製造する。本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物も提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＰＩ３Ｋ酵素の活性が介在する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用も提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
例えば、式(Ｉ)の化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはFK506；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT-281、ASM981など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に開示のＰＫＣ阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンＡＧ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３’,５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]WHI-P97、KRX-211、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の３−(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル−３−オキソ−プロピオニトリル、例えば一クエン酸塩(CP-690,550とも呼ばれる)、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６に対するモノクローナル抗体またはそれらのリガンド；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質に結合したＣＴＬＡ４の細胞外部分少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と表記)またはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ヒスタミン剤；または鎮咳剤、または気管支拡張剤；またはアンギオテンシン受容体ブロッカー；または抗感染剤との組み合わせ剤として使用し得る。
式(Ｉ)化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性治療剤と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性化合物の投与量は、当然用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか、用いる特定の薬物、処置する状態などにより変わる。
式(Ｉ)の形態は、また有利に互いに組み合わせてまたは他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせて使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商標AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商標LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商標AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商標ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商標フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商標ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商標EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許番号４,６５９,５１６に記載のとおり製剤でき、またはそれは、例えば、商標FASLODEXの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できるあらゆる物質に関し、例えば、米国特許番号４,６３６,５０５に開示のとおり製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許番号４,１００,２７４に開示され、例えば、商標ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許番号５,８４３,９０１に開示のとおり製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標CAMPTOSARの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商標HYCAMTINの下に市販されている形態で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えば、CAELYXを含むリポソーム製剤を含む、例えばドキソルビシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商標ETOPOPHOSの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商標VM 26-BRISTOLの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標FARMORUBICINの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標ZAVEDOSの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標NOVANTRONの下に市販されている形態で投与できる。
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形態で、例えば、商標タキソールで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商標タキソテールの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商標VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商標FARMISTINの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許番号５,０１０,０９９に開示のとおり得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許番号６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商標CYCLOSTINの下に市販されている形態で投与できる。イホスファミドは、例えば、商標HOLOXANの下に市販されている形態で投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商標XELODAの下に市販されている形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商標GEMZARの下に市販されている形態で投与できる。また包含されるのは、例えば、商標HERCEPTINの下に市販されている形態で投与できる、モノクローナル抗体トラスツマブである。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標CARBOPLATの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商標ELOXATINの下に市販されている形態で投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性；またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のものを含むが、これらに限定されない。
ａ) 血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示のこのような化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはParkeDavisのPD173955；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特に米国特許番号５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
ｋ)メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物。チロホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に化合物ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択されるもの、より具体的に、チロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(＋)エナンチオマー、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダフォスチンから成る群から選択されるあらゆる化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ群の上皮細胞増殖因子ファミリー(ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ホモまたはヘテロ二量体としてのＥｒｂＢ４)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的におよび具体的にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許番号５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、CP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ZM105180、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3)に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の作用機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合は、例えばレチノイン酸、α、βまたはδ−トコフェロールまたはα、βまたはδ−トコトリエノールである。
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商標DIDRONELの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商標BONEFOSの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商標SKELIDの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商標AREDIATMの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商標FOSAMAXの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商標BONDRANATの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商標ACTONELの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標ZOMETAの下に市販されている形態で投与できる。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTＭ)、CCI-779およびABT578に関する。
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的化し、減少させまたは阻害する化合物をいう。本用語は、PI-88を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγをいう。
ここで使用する、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)をいう。
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を含む。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能類似体マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ara-c)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的化し、減少させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的化し、減少させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療剤と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療剤と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
式(Ｉ)の化合物は、また有利に互いに組み合わせてまたは他の治療剤、特に他の抗マラリア剤と組み合わせて使用し得る。このような抗マラリア剤は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド類、アルテミシニン、アルテフレン、アーテメータ、アーテスネート、プリマキン、吸入ＮＯ、Ｌ−アルギニン、ジプロピレントリ−アミンＮＯＮＯアート(ＮＯドナー)、ロシグリタゾン(ＰＰＡＲγアゴニスト)、活性炭、エリスロポエチン、レバミソールおよびピロナリジンを含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物は、また有利に互いに組み合わせてまたはリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症の処置に使用されるような他の治療剤と組み合わせて使用し得る。このような薬剤は、硫酸クロロキン、アトバコン−プログアニル、アーテメータ−ルメファントリン、キニン−スルフェート、アーテスネート、キニン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム、ミルテホシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アンホテリシンＢ(ＡｍＢ)、リポソーム−ＡｍＢ、パロモマイシン、エフロールニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アジスロマイシン、アトバコン、デキサメサゾン、プラジカンテル、アルベンダゾール、ベータ−ラクタム系、フルオロキノロン系、マクロライド系、アミノグリコシド系、スルファジアジンおよびピリメタミンを含むが、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商標により同定している活性剤の構造は、標準概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載のとおり、例えば、上で引用した文献に記載のとおり製造し、投与できる。
式(Ｉ)の化合物はまた既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせても有利に使用し得る。
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対する感受性が乏しい腫瘍の処置のために使用し得る。
“組み合わせ剤”により、一投与形態の固定された組み合わせ剤、または式(Ｉ)の化合
物および組み合わせパートナーを、独立して同時にまたは特に組み合わせパートナーが協
調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で、別々に投与し得る組み合わせ投与
のキット・オブ・パーツ、または任意のそれらの組み合わせをいう。ここで使用する用語
“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーのそれを必
要とする一対象、例えば患者への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ
投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。
ここで使用する用語“医薬的組み合わせ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組み
合わせに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み
合わせ剤の両者を含む。用語“固定された組み合わせ剤”は、複数成分、例えば式(Ｉ)の
化合物および組み合わせパートナーの両者を、一患者に一つの物または投与量の形態で投
与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数成分、例えば式
(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーを、いずれも一患者に別々の物として同時に、
一緒にまたは特定の時間制限なく逐次的に投与することを意味し、ここで、このような投
与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例え
ば３種以上の成分の投与にも適用される。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含される。
［１］式(Ｉ)

〔式中、
ＹはＯまたはＮＨから選択され；
ＶはＣＲ ５ またはＮから選択され；
ＷはＣＨ ２ またはＯから選択され；
ＵはＮまたはＣＨから選択され；
ＱはＮまたはＣＲ ６ から選択され；
ここで、ＵおよびＱの両者がＮではなく；
Ｒ １ はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリ
アジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｘ−Ｒ ４ から選択
され
ここで、ＸはＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ) ２ またはＣＨ ２ から選択され、
Ｒ ４ はＣ １ −Ｃ ８ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −
アルキル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、シアノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アル
キル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−アミノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４
−アルキル−スルホニル−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシ
クリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキ
ル、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル−オキシ、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ １ −Ｃ ８
−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル
−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−
アミノにおけるＣ １ −Ｃ ８ −アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ １ −Ｃ
４ −アルコキシで置換されていてもよく、
ここで、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルおよびＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキルにおけるＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
またはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく
；
ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、この各々は非置換であるかまたはオキ
ソ、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−
Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８
−アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置
換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そし
て、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよ
く、
ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２
,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ
ル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、アミノ
、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｃ
１ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ヒドロキ
シ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロ
アリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ
原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
Ｒ ６ は水素、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ
４ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルホニル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルフィ
ニル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルファニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ
４ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノま
たはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノから選択され；
Ｒ ７ は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ４ −ア
ルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルコキシ、Ｎ(Ｒ ８ ) ２ −スルホニル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−ス
ルホニル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル−アミノから選択され；
またはＲ ６ およびＲ ７ 一体となってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、
ここで、Ｒ ８ は独立して水素、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルコキシから選択
されるかまたは２個のＲ ８ はそれらが結合している窒素と一体となってＮ、ＯまたはＳか
ら選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環式環を形成し、これは非置換
であるかまたはＣ １ −Ｃ ４ −アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており
；
Ｒ ５ は独立してＨ、Ｄ、ＦまたはＣ １ −Ｃ ２ −アルキルから選択され；
Ｒ ３０ は独立してＨ、ＤまたはＦから選択される。〕
の化合物またはその塩。
［２］式(Ｉｃ’)
(Ic’)
である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］式(Ｉｄ’)
(Id’)
である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［４］式(Ｉｅ’)
(Ie’)
である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［５］式(Ｉｆ’)
(If’)
に記載の［１］または［３］に記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ １ がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｘ−Ｒ ４ から選択され、
Ｒ ４ がＣ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコ
キシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、シアノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ４
−アルキル−アミノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルホニル−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル
、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ １ −Ｃ ８ −アル
キルまたはＣ １ −Ｃ ８ −アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−
アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノにおけるＣ １ −Ｃ ８ −アルキル
が非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシで置換されていてもよ
く、
ここで、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルおよびＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキルにおけるＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルが非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
またはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これが非置換であるかまたはオキソ、
ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキル、ヒドロキシル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキル−アミノ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキ
ル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８ −ア
ルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換さ
れており；ここで‘ヘテロシクリル’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、
Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態で酸化していてよく、
ここで‘ヘテロアリール’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２
,１−ｂ]チアゾールであり、この各々が非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ
ル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、アミノ
、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｃ
１ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ヒドロキ
シ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロ
アリール’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ
原子がまた場合により種々の酸化状態で酸化していてよい、
［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］Ｒ １ が−Ｘ−Ｒ ４ から選択され、ここで、
Ｒ ４ がＣ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコ
キシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、シアノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ４
−アルキル−アミノ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルホニル−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル
、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ １ −Ｃ ８ −アル
キルまたはＣ １ −Ｃ ８ −アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−
アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノにおけるＣ １ −Ｃ ８ −アルキル
が非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシで置換されていてもよ
く、
ここで、Ｃ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルおよびＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキル−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキルにおけるＣ ３ −Ｃ １２ −シクロアルキルが非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
またはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシで置換されていてもよく；
ここで‘ヘテロシクリル’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これが非置換であるかまたはオキソ、
ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキル、ヒドロキシル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １
−Ｃ ８ −アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ
８ −アルキル−アミノ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキ
ル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８ −ア
ルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換さ
れており；ここで‘ヘテロシクリル’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、
Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
ここで‘ヘテロアリール’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜７員環全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２
,１−ｂ]チアゾールであり、この各々が非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、ヒドロキシ
ル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、アミノ
、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−アミノ、Ｃ
１ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニル、ヒドロキ
シ−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル−カルボニルまたはＣ １ −Ｃ ８ −アルコキシ−Ｃ １ −Ｃ ８ −ア
ルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロ
アリール’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ
原子がまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
Ｒ ６ がハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル−スルホニルまたはハ
ロ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルコキシから選択され、
Ｒ ７ が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキル、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキルま
たはＣ １ −Ｃ ４ −アルコキシから選択される、
［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］結晶形態である、［１］に記載の化合物。
［９］医薬として使用するための、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０］治療有効量の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。
［１１］リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジル天疱瘡)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血器起源の癌、重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の処置に使用するための、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］治療有効量の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１３］対象におけるＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を調節する方法であって、該対象に［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
［１４］リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジル天疱瘡)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血器起源の癌、重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の処置方法であって、対象に［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩治療有効量を投与することを含む、方法。
［１５］リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジル天疱瘡)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶、造血器起源の癌、重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の処置用医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実験詳細：
次の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、それを限定するものと解してはならない。温度は摂氏で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析およびスペクトル特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用的なものである。
本発明の化合物の合成に利用する全ての出発物質、部分構造物、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示す当業者に知られた有機合成法により製造できる。
使用したマイクロ波装置はBiotage Initiator(登録商標)である。
全化合物はAutoNomを使用して命名する。
実施例化合物の製造 − 一般法
ａ) (Ｒ)−ピロリジン−３−オールおよび式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を反応させて、一般式IIのアミドを製造した。当業者には当然であるが、アミド類の製造のための多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。次の一般法ｉ〜iiを使用している。
ｉ. カルボン酸およびＤＭＦ(１当量)のＤＣＭ溶液を、塩化オキサリル(１.５当量)で、１時間、３℃で処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、(Ｒ)−ピロリジン−３−オール塩酸塩(１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ溶液に３℃で添加した。得られた混合物を３℃で１時間激しく撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ii. 市販の酸クロライド(１.０当量)のＤＣＭ溶液を(Ｒ)−ピロリジン−３−オール塩酸塩(１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２.５当量)のＤＣＭ溶液に３℃で添加した。得られた混合物を３℃で１時間激しく撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
アミド結合形成反応の典型的条件は、下記セクションＢ)アミド結合形成条件に例示する。
ｂ) 一般式IIの化合物のメシレート類を慣用の条件により、好ましくはIIと塩化メタンスルホニル(２当量)およびＥｔ３Ｎ(２当量)のＤＣＭ中、０℃での反応により製造した。
ｃ) 一般式Ｖの化合物を、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オールIVと一般式IIIの化合物を、水素化ナトリウム(ＮａＨ)のような適切な塩基およびＤＭＦのような極性有機溶媒の存在下、不活性ガス条件下、５０℃で反応させることにより製造した。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ｄ) Ｖと一般式Ｒ２−Ｘ’のアリールハロゲニド(式中、Ｘ’はブロモまたはヨードである)のブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリングを、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはＰｄ２(ｄｂａ)３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−ビフェニルまたはビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはＮａＯｔＢｕのような塩基および好ましくはトルエンのような有機溶媒を使用する慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下に行った。本反応物を好ましくは約８０〜１２０℃、好ましくは１１０℃で撹拌し、好ましくはマイクロ波リアクター中で行った。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応の典型的条件は下記セクションＡ)ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化に例示する。
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(化合物VIII)を、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オールIVと一般式VIIの化合物を、１)Ｘがメシレートのとき、化合物IVおよびVIIを水素化ナトリウム(ＮａＨ)のような適切な塩基および極性有機溶媒の存在下、ＤＭＦ不活性ガス条件下、室温で反応させ、ii)ＸがＨであるとき、一般式IVおよびVIIIの化合物を、慣用の光延条件を使用して、好ましくはＰｈ３Ｐ(１.４当量)およびＤＥＡＤ(１.４当量)をＴＨＦのような有機溶媒中、不活性ガス条件下、好ましくは７０℃の温度を使用して反応させて製造した。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ｂ) VIIIと一般式Ｒ２−Ｘ’のアリールハロゲニド(式中、Ｘ’はブロモまたはヨードである)のブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリングを、慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰまたはビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはＮａＯｔＢｕのような塩基、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４および好ましくはトルエンのような有機溶媒、ジオキサンまたはＴＨＦを使用して行った。本反応物を好ましくは約６０〜１２０℃の温度で撹拌し、好ましくはマイクロ波リアクター中で行った。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応の典型的条件は下記セクションＡ)ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化に例示する。
ｃ) 一般式IXの化合物のＮ−ＢＯＣ脱保護を、可能な酸類、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはＤＣＭを使用する慣用のＢＯＣ脱保護条件下で行った。本反応は、好ましくは室温で行った。
ｄ) 一般式Ｘの化合物および式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を、慣用のアミドカップリング条件を使用して反応させて、一般式VIのアミドを製造した：スキーム１、工程ａ)に記載する方法に加えて、好ましいカップリング剤はＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＣＯＭＵ／ＤＩＰＥＡであった。本カップリングを好ましくはＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中で行い、最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。アミド結合形成反応の典型的条件は、下記セクションＢ)アミド結合形成条件に例示する。
ａ) ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オールIVを、標準的シリル化法を使用して、シリル化剤、好ましくはＴＢＤＭＳＣｌおよび塩基、好ましくはＮａＨを、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中、室温で使用してＯ−保護した。
ｂ) XIと一般式Ｒ２−Ｘ’のアリールハロゲニド(式中、Ｘ’はブロモまたはヨードである)のブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリングを、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニルまたはビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)−パラジウムのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはＮａＯｔＢｕのような塩基および好ましくはトルエンのような有機溶媒を使用する、慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件したで行った。本反応物は好ましくは約１１０〜１４０℃の温度で撹拌し、好ましくはマイクロ波リアクター中で行った。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応の典型的条件は下記セクションＡ)ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化に例示する。
ｃ) 一般式XIIの化合物のＯ−ＴＢＤＭＳ脱保護を、慣用の脱保護条件下、好ましくはＴＢＡＦおよび有機溶媒、好ましくはＴＨＦを使用して行った。本反応は、好ましくは室温で行った。
ｄ) 一般式XIIIの化合物を、一般式IIIのメシレート類と、好ましくは水素化ナトリウム(ＮａＨ)またはＫ２ＣＯ３のような適切な塩基およびＤＭＦのような極性有機溶媒を使用し、不活性ガス条件下、室温または１００℃までの高温でカップリングした。最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ａ) 一般式XIIIの化合物(スキーム３に記載のとおり製造)を、一般式VIIの化合物と、１)Ｘがメシレートのとき、化合物XIIIおよびVIIを、水素化ナトリウム(ＮａＨ)のような適切な塩基および極性有機溶媒ＤＭの存在下、不活性ガス条件下、室温で反応させ、ii)ＸがＨのとき、一般式XIIIの化合物およびVIIを、慣用の光延条件を使用して、好ましくはＰｈ３Ｐ(１.４当量)およびＤＥＡＤ(１.４当量)を、ＴＨＦのような有機溶媒中、不活性ガス条件下、好ましくは７０℃の温度で使用して反応させた。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ｂ) Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、可能な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２を使用する慣用のＢＯＣ脱保護条件下に行った本反応は、好ましくは室温で行った。
ｃ) アミド結合形成を、一般式XVの化合物および式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を使用して行い、一般式VIのアミドを製造した；スキーム１、工程ａ)に記載した慣用的アミド結合カップリング条件を使用している。スキーム１、工程ａ)に記載する方法に加えて、ＨＯＢｔ／ＥＤＣを使用するカルボン酸類のカップリングまたはクロロホルメート類またはカルバミンクロライド類を使用したカップリングを使用した。本カップリングを好ましくはＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中で行い、最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。アミド結合形成反応の典型的条件は、下記セクションＢ)アミド結合形成条件に例示する。
ａ) ７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジンXVIIを、７−クロロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−オンXVIから、慣用の還元法により、還元剤として好ましくはＢＨ３・ＴＨＦおよび溶媒として好ましくはＴＨＦを使用して製造した。XVIは、２−クロロ−５−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ピリジン−１−オキシドのフロー・ニトロ化、続く還元および環化を介して入手可能である。
ｂ) XVIIと一般式Ｒ２−Ｘ’のアリールハロゲニド(式中、Ｘ’はブロモまたはヨードである)のクロスカップリングを、慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／Ｘ−ＰｈｏｓのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはＣｓ２ＣＯ３のような塩基および好ましくはジオキサンのような有機溶媒を使用して行った。本反応物は好ましくは約１００℃の温度で撹拌し、マイクロ波リアクター中で行うことができた。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応の典型的条件は下記セクションＡ)ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化に例示する。
ｃ) XVIIIのヒドロキシル化を、ＫＯＨ水溶液および好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／テトラメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−ＸｐｈｏｓのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはジオキサンのような有機溶媒を使用して行った。本反応物を、好ましくは約１００℃の温度で撹拌した。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。
ｄ) 一般式XIXの化合物と一般式VIIの化合物のカップリングを、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のような適切な塩基およびＤＭＦのような極性有機溶媒を、不活性ガス条件下好ましくは６０〜８０℃の温度で使用して行った。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ｅ) Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、可能な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２を使用する慣用のＢＯＣ脱保護条件下に行った本反応は、好ましくは室温で行った。
ｆ) アミド結合形成を、一般式XXIの化合物および式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を使用して行い、一般式XXIIのアミドを製造した；スキーム１、工程ａ)に記載した慣用的アミド結合カップリング条件を使用しており、さらに、ＨＯＢｔ／ＥＤＣを使用するカルボン酸類のカップリングも適用した。本カップリングを好ましくはＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中で行い、最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。アミド結合形成反応の典型的条件は、下記セクションＢ)アミド結合形成条件に例示する。
ａ) ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オールXXIIIを得るための７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジンXVIIのヒドロキシル化を、ＫＯＨ水溶液および好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／テトラメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−ＸｐｈｏｓのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせおよび好ましくはジオキサンのような有機溶媒を使用して行った。本反応物を、好ましくは約１００℃の温度で撹拌した。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。
ｂ) 化合物XXIIIとメシレートVIIのカップリングを、水素化ナトリウム(ＮａＨ)のような適切な塩基およびＤＭＦのような極性有機溶媒を、不活性ガス条件下、好ましくは８０℃の温度で使用して行った。このような反応の典型的条件は下記セクションＣ)側鎖導入条件に例示する。
ｃ) XXIVと一般式Ｒ２−Ｘ’のアリールハロゲニド(式中、Ｘ’はブロモまたはヨードである)のクロスカップリングを、慣用のブッフバルト・ハートウィッグ条件下、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３／Ｘ−ＰｈｏｓのようなＰｄ触媒／リガンド組み合わせまたはＰｄ２(ｄｂａ)３／(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰおよび好ましくはＣｓ２ＣＯ３のような塩基またはＮａＯｔＢｕおよび好ましくはジオキサンのような有機溶媒またはトルエンを使用して行った。本反応物は好ましくは約１００℃の温度で撹拌し、マイクロ波リアクター中で行うことができた。本反応を好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス下で行った。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応の典型的条件は下記セクションＡ)ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化に例示する。
ｄ) Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、可能な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２を使用する慣用のＢＯＣ脱保護条件下に行った本反応は、好ましくは室温で行った。
ｅ) アミド結合形成を、一般式XXIの化合物および式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸を使用して行い、一般式XXIIのアミドを製造した；スキーム１、工程ａ)に記載した慣用的アミド結合カップリング条件を使用しておりまたはＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣまたはＨＡＴＵを使用するカルボン酸類のカップリングを適用した。本カップリングを好ましくはＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中で行い、最終化合物を順相または逆相クロマトグラフィーで精製した。アミド結合形成反応の典型的条件は、下記セクションＢ)アミド結合形成条件に例示する。
一般的クロマトグラフィー情報
Ｘ線粉末回折
器具類：
方法Ｘ１
融点決定：
融点を、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)により決定した。ＤＳＣは、ＴＡ装置DSC Q2000で、１０℃／分の加熱速度を使用して記録した。０.６mgのサンプルを標準的アルミニウムパンに計り入れた(パン＋蓋、TA 900786.901、900779.901)。本装置を、Thermal Advantage Q-SeriesソフトウェアV.2.6.0.367およびThermal AdvantageソフトウェアV4.6.9を使用して操作した。熱的事象をUniversal Analysis V4.3A Build 4.3.0.6を使用して特徴づけした。サンプルを、ピンホールなしのサンプルパンに対して測定した。サンプルを下記プロトコールに従い処理した：
工程１：０℃で平衡化
工程２：１０℃／分の傾斜で３００℃まで
実施例化合物の製造
化合物を先の実施例に記載した方法で製造したと述べているとき、当業者には当然であるが、反応時間、反応材の当量数および反応温度は各特定の反応について変更でき、それにも係らず、異なる後処理または精製条件が必要であるまたは望ましいことがある。
実施例Ａ１：(Ｓ)−(３−((４−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン(スキーム１による)
ａ１) (Ｒ)−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン
撹拌中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸(CAS registry 5337-03-1)(０.２００ｇ、１.５３７mmol)およびＤＭＦ(０.０１２ml、０.１５４mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液を、塩化オキサリル(０.２０２ml、２.３０５mmol)で３℃で処理した。１時間、３℃の後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ(２ml)に溶解し、撹拌中の(Ｒ)−ピロリジン−３−オール塩酸塩(CAS registry 104706-47-0)(０.１９０ｇ、１.５３７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.５３５ml、３.８４mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に３℃で添加した。１時間、３℃の後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０ml)で処理し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた濾液を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ESIMS:200 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.61-4.50 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.77-3.40 (m, 6H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 3H)
別法ａ２：酸クロライドをインサイチュで製造する代わりに、塩化プロパノイル(CAS registry 79-03-8)のような市販の酸クロライドを使用した。
ｂ１) (Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
撹拌中の(Ｒ)−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン(０.２４５ｇ、１.２３０mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を、Ｅｔ３Ｎ(０.３４３ml、２.４５９mmol)および塩化メタンスルホニル(０.１９２ml、２.４５９mmol)で０℃で処理した。１時間、０℃の後、水(２０ml)を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテルでの摩砕により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ESIMS:278 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.40-.5.29 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.82-3.56 (m. 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.70-2.10 (m, 3H), 2.02-2.87 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H)
ｃ１) (Ｓ)−(３−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン
撹拌中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズオキサジン−６−オール(CAS registry 26021-57-8)(０.１４０ｇ、０.９２６mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.４４５ｇ、１.１１１mmol)でｒｔで処理した。１０分、ｒｔの後、(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.２８３ｇ、１.０１９mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、５０℃で３時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解し、水(５０ml)を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール勾配)で精製して、表題化合物を灰色非晶質固体として得た。
HPLC RtM10=2.07 min; ESIMS:333 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.55-6.50 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 6.07-6.00 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.90-3.22 (m, 10H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 4H)
ｄ１) (Ｓ)−(３−((４−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン
撹拌中の(Ｓ)−(３−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン(０.０５０ｇ、０.１５０mmol)のトルエン(１ml)溶液を５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(CAS registry 760207-87-2)(０.０３０ｇ、０.１５０mmol)、ＮａＯｔＢｕ(０.０２２ｇ、０.２２６mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CAS registry 247940-06-3)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.００４ｇ、０.００５mmol)で、ｒｔでアルゴン下に処理した。反応バイアルに蓋をし、マイクロ波リアクター中、１１０℃で３時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC RtM10=2.85 min; ESIMS:454 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 5H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.25-1.91 (m, 5H), 1.85-1.50 (m, 4H)
別法ｄ２：２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CAS registry 247940-06-3)を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(CAS registry 564483-18-7)に置き換えた。
別法ｄ３：２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CAS registry 247940-06-3)およびＰｄ２(ｄｂａ)３をビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(CAS registry 53199-31-8)に置き換えた。
実施例Ａ２〜Ａ４３：表１に挙げた化合物を、実施例Ａ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｂ１：{(Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(スキーム２による)
ａ) (Ｓ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(CAS registry 26021-57-8)(４.０ｇ、２６.５mmol)のＤＭＦ(１５０ml)溶液を、ＮａＨ(２.１１７ｇ、５２.９mmol)で２０分、２０℃で処理した。(Ｒ)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(９.１３ｇ、３４.４mmol)を添加した。２２時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、hyfloで濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／イソプロパノール１００：０〜８５：１５を４０分)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC RtM8=1.84 min; ESIMS:321 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO):6.52 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.01-40.5 (m, 2H), 3.27-3.50 (m, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.39 (m, 9H)
ｂ) (Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１２ｇ、６.６２mmol)、５−ブロモ−２−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン(中間体ＩＡ１)(２.０９１ｇ、７.９４mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１.２７２ｇ、１３.２３mmol)、ＸＰｈｏｓリガンド(０.１５８ｇ、０.３３１mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.３０３ｇ、０.３３１mmo)のジオキサン(３.５ml)の混合物を脱気し、１２時間、１１０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０)で精製して、表題化合物を得た。
HPLC RtM14=1.25 min; ESIMS:490 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.33 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.69-4.73 (m,12H), 4.23-4.28 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.41-3.58 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96-2.17 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
ｃ) ４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
(Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ、３.０６mmol)およびＴＦＡ(０.２３６ml、３.０６mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液を、１時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。
HPLC RtM2=0.66 min; ESIMS:390 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.33 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.88-2.08 (m, 2H)
ｄ) {(Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(０.０８５ｇ、０.２１８mmol)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(CAS registry 40191-32-0)(０.０４９mg、０.３２７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０４６ml、０.３２７mmol)のＤＣＭ(４ml)中の混合物を、ｒｔで１５分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18、Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ ９０：１０〜３０：７０を１２分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC RtM7=1.62 min; ESIMS:502 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 8.38-8.42 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 4.82-4.94 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.88 (m, 10H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 4H)
実施例Ｂ２〜Ｂ１２２：表２に挙げた化合物を、実施例Ｂ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｃ１：２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル(スキーム３による)
ａ) ６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
アルゴン下、ＮａＨ(２.９６ｇ、７４.１mmol)を３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(CAS registry 26021-57-8)(５.６０ｇ、３７.０mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液に少量ずつ添加した。ｒｔで２０分撹拌後、ＴＢＤＭＳＣｌ(CAS registry 18162-48-6)(７.２６ｇ、４８.２mmol)をゆっくり添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜６０：４０を１５分)後、表題化合物を黄色油状物として得た(９.２０ｇ、９４％収率)。
HPLC RtM10=3.65 min; ESIMS:266 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.46 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 0.87-1.01 (s, 9H), 0.03-0.21 (s, 3H)
ｂ) ５−[６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ
ニコチノニトリル
アルゴン下、ＸＰｈｏｓ(CAS registry 564483-18-7)(０.７９ｇ、１.７mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(CAS registry 51364-51-3)(１.５２ｇ、１.７mmol)を、６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(９.００ｇ、３３.２mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチノニトリル(CAS registry 941294-54-8)(７.７９ｇ、３６.６mmol)、ＮａＯｔＢｕ(４.７９ｇ、４９.８mmol)のトルエン(２７０ml)懸濁液に添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、濃縮して、褐色固体を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８：２)混合物で洗浄し、濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８：２)に溶解し、hyfloで濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を黄色固体として得た(１０.１４ｇ、７７％収率)。
HPLC RtM11=3.89 min; ESIMS:398 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.35-8.51 (m, 1H), 8.16-8.31 (m, 1H), 6.60-6.79 (m, 1H), 6.15-6.32 (m, 1H), 5.92-6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.74 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
ｃ) ５−(６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２−メトキシ−ニコチノニトリル
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(３７.７ml、３７.７mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)に溶解した５−[６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ−ニコチノニトリル(１０ｇ、２５.２mmol)の溶液に添加した。溶液をｒｔで３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機層を濃縮して、褐色残渣を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１：１)に溶解し、hyfloで濾過した。濾液の濃縮およびＥｔ２Ｏでの摩砕により、表題化合物を褐色固体として得た(６.６３ｇ、９３％収率)。
HPLC RtM10=2.56 min; ESIMS:284 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70 (br. s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.11-4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54-3.68 (m, 2H)
ｄ) ２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
アルゴン下、ＮａＨ(３１mg、０.７８mmol)を５−(６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２−メトキシ−ニコチノニトリル(１００mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に添加し、ｒｔで５分撹拌した。メタンスルホン酸(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル(中間体ＩＣ１)(９８.０mg、０.３５mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却後、ＮａＨ(０.５当量、８.４７mg、０.２１mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで５分撹拌し、メタンスルホン酸(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル(中間体ＩＣ１)(４９.０mg、０.１８mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。濃縮および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18 OBD ３０×１００mm、５μm；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ)での精製により、併せたフラクションの塩基性化およびＥｔＯＡｃでの抽出後、表題化合物を黄色固体として得た(７２mg、４３％収率)。
HPLC RtM10=2.72 min; ESIMS:465 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.17-4.37 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.56-3.81 (m, 5H), 3.39-3.54 (m, 3H), 2.59-2.89 (m, 1H), 1.87-2.29 (m, 2H), 1.48-1.87 (m, 4H)
実施例Ｃ２〜Ｃ２６：表３に挙げた化合物を、実施例Ｃ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｄ１：(Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−((１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)ピロリジン−３−イル)オキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル(スキーム４による)
ａ１) ６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン
撹拌中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−６−オール(CAS registry 226021-57-8)(６.００ｇ、３９.７０mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、３.１８ｇ、７９.００mmol)でｒｔで処理した。２０分、ｒｔの後、ＴＢＤＭＳＣｌ(７.７８ｇ、５１.６mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１.５時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル(５００ml)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ml)を添加した。水層をジエチルエーテルで抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC RtM11=3.37 min; ESIMS:266 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.48-6.44 (m, 1H), 6.09-6.05 (m, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)
ｂ１) ５−(６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル
撹拌中の６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン(８.８８ｇ、３２.８０mmol)のトルエン(２７０ml)溶液を５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル(CAS registry 941294-54-8)(７.６８ｇ、３６.１０mmol)、ＮａＯｔＢｕ(４.８７ｇ、４９.２mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(CAS registry 564483-18-7)(０.８０６ｇ、１.６４mmol)およびＰｄ２ｄｂａ３(１.５０１ｇ、１.６４mmol)で、ｒｔでアルゴン下処理した。反応混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ(２００ml)に溶解し、セライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、数回超音波処理して、黄色／橙色沈殿を得た。残渣を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC RtM11=3.90 min; ESIMS:398 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.45-8.42 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.24-6.19 (m, 1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
別法ｂ２：ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(CAS registry 564483-18-7)およびＰｄ２(ｄｂａ)３をビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(CAS registry 53199-31-8)に置き換えた。
ｃ１) ５−(６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル
撹拌中の５−(６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル(１０.８５ｇ、２７.３０mmol)のＴＨＦ(２２０ml)の溶液をＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４０.９ml、４０.９０mmol)でｒｔで処理した。４０分、ｒｔの後、ＥｔＯＡｃ(３００ml)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００ml)を添加した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテルでの摩砕により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た。
HPLC RtM11=2.00 min; ESIMS:284 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H)
ｄ１) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−(５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート
撹拌中の５−(６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル(３.７０ｇ、１３.０６mmol)のＤＭＦ(６０ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１.３１ｇ、３２.７０mmol)でｒｔで処理した。反応混合物をｒｔで１５分撹拌した。その後、(Ｒ)−１−Ｂｏｃ−３−メタンスルホニルオキシピロリジン(CAS registry 141699-57-2)(５.３６ｇ、１９.５９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／アセトン勾配)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC RtM11=3.13 min; ESIMS:453 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.17-1.92 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
別法ｄ２：メシル化アルコール、水素化ナトリウムおよびＤＭＦを対応するヒドロキシ−イソキサゾリジン、ＤＥＡＤおよびＴＨＦに変え、方法ＣＣ４に記載する光延条件を使用した。
ｅ１) (Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−(ピロリジン−３−イルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル
撹拌中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−(５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)オキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(４.３５ｇ、９.３２mmol)のＤＣＭ(１６０ml)溶液を、ＴＦＡ(３５.９ml、４６６mmol)でｒｔで処理した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ(５００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５００ml)を添加した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物(表題化合物、黄色固体)を、さらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC RtM10=2.06 min; ESIMS:353 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.22-2.90 (m, 4H), 2.08-1.88 (m, 2H)
ｆ１) (Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−((１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)ピロリジン−３−イル)オキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル
撹拌中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(CAS registry 41716-18-1)(０.５７８ｇ、４.４５mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液をＨＯＢＴ(０.６９５ｇ、４.４５mmol)、ＥＤＣ(０.８７０ｇ、４.４５mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.２４ml、８.９０mmol)でｒｔで処理した。反応混合物をｒｔで１５分撹拌した。その後、(Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−(ピロリジン−３−イルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル(１.１０ｇ、２.９７mmol)を添加し、反応混合物を３時間１５分、ｒｔで撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ(２００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００ml)を添加した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール勾配)および分取ＨＰＬＣ(SunFire C18カラム、ＣＨ３ＣＮ／１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液勾配、純粋フラクションをＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理；併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC RtM10=2.27 min; ESIMS:461 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.46-8.41 (m, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98-3.78 (m, 1H), 3.70-3.41 (m, 7H), 2.10-1.93 (m, 2H)
別法ｆ２：カルボン酸、ＨＯＢＴ、ＥＤＣおよびＤＭＦをカルボン酸クロライドおよびＤＣＭに変えた。
別法ｆ３：カルボン酸、ＨＯＢＴ、ＥＤＣおよびＤＭＦをクロロホルメートおよびＤＣＭに変えた。
別法ｆ４：ｔｈｅカルボン酸、ＨＯＢＴおよびＥＤＣをカルバミンクロライドに変えた。
実施例Ｄ２〜Ｄ４０：表４に挙げた化合物を、実施例Ｄ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｅ１：{(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン(スキーム５による)
ａ) ７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
７−クロロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−オン(CAS registry 928118-43-8)(６３０mg、３.４１mmol)およびＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１０.２ml、１０.２mmol)のＴＨＦ(２０ml)中の混合物を、２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０を１２分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(４３２mg、７４％収率)。
HPLC RtM1=0.47 min; ESIMS:171 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.74 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H) 4.21-4.25 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H)
ｂ) ７−クロロ−１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]−オキサジン
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(１２７mg、０.７４mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(CAS registry 760207-87-2)(０.１９６ｇ、０.９８６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(５３４mg、１.６４mmol)およびＸＰｈｏｓ(２８mg、０.０６mmo)のジオキサン(３.５ml)中の混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２７mg、０.０３mmol)を添加した。３.５時間、１００℃で撹拌後、反応混合物をhyfloで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜４０：６０を１４分)で精製して、表題化合物を淡い色のついた固体として得た(１９０mg、８７％収率)。
HPLC RtM1=1.04 min; ESIMS:292 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.94 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)
ｃ) １−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール
７−クロロ−１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(１９０mg、０.６５mmol)、テトラメチル−ｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ(１３mg、０.０３mmo)のジオキサン(３ml)および５Ｍ ＫＯＨ水溶液(０.０４ml、１.９５mmol)の混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６mg、０.０１mmol)を添加した。１７.５時間、１００℃で撹拌後、反応混合物をhyfloで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０〜８５：１５を１７分)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１１mg、６２％収率)。
HPLC RtM1=0.67 min; ESIMS:274 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.32 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H), 2.17 (s, 3H)
ｄ) (Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール(１１１mg、０.４１mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を、ＮａＨ(３３mg、０.８１mmol)で１０分、２０℃で処理した。(Ｒ)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(１６２mg、０.６１mmol)を添加した。１９時間、６０℃でおよび１８時間、８０℃で撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＴＢＭＥで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９３：７〜４０：６０を１３.５分)で精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た(１０７mg、５９％収率)。
HPLC RtM1=1.21 min; ESIMS:443 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.93 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.32 (br s 1H), 5.71 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.37-3.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 0.82-0.97 (m, 2H)
ｅ) １−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]−オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０３mg、０.２３mmol)およびＴＦＡ(０.１７９ml、２.３３mmol)のＤＣＭ(１.８ml)溶液を、１８時間、ｒｔで撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色泡状物として得た(７２mg、９０％収率)。
HPLC RtM1=0.64 min; ESIMS:343 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 2H), 2.82-3.14 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H)
ｆ) {(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(CAS registry 41716-18-1)(１５mg、０.１２mmol)、ＨＢＴＵ(５３mg、０.１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２５ml、０.１４mmol)のＤＭＦ(０.６ml)中の混合物をｒｔで５分撹拌した。１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(０.０３７ｇ、０.１１mmol)のＤＭＦ(０.６ml)溶液を添加した。２０時間、ｒｔで撹拌後、水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18、Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ ９０：１０〜６０：４０で１６分)で精製して、表題化合物淡黄色泡状物として得た(２４mg、４９％収率)。
HPLC RtM1=0.74 min; ESIMS:451 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 8.00 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.29-5.40 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77-4.19 (m, 2H), 3.66 (m, 5H), 3.39-3.63 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.89-2.11 (m, 2H)
実施例Ｅ２〜１１：表５に挙げた化合物を、実施例Ｅ１で使用した方法に準じて製造した。
参考例Ｅ１２〜Ｅ１３：表５ａに挙げた化合物を、実施例Ｅ１で使用した方法に準じて、適当な保護基戦略を適用して、製造した。
実施例Ｆ１：(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン(スキーム６による)
ａ) ７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
７−クロロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−オン(CAS registry 928118-43-8)(３.７０ｇ、２０mmol)のＴＨＦ(６３ml)溶液をＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、４７ml、４７mmol)で処理した。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、ｒｔに冷却し、メタノール(２４ml、６００mmol)で反応停止させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物を淡黄色固体として得た(３.３ｇ、９６％収率)。
UPLC RtM1=0.47 min; ESIMS:171 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.53 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.17-3.38 (m, 2H)
ｂ) ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(１.０８ｇ、６.３３mmol)、ＫＯＨ水溶液(１.０７ｇ、５.４ml水中１９mmol ＫＯＨ)、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３,４,５,６−テトラメチル−２’,４’,６−トリ−ｉ−プロピルビフェニル９８％(０.３０ｇ、０.６３mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２９ｇ、０.３２mmo)のジオキサン(３２.５ml)中の混合物を窒素で３回脱気し、反応チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで濯いだ。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２〜７５：２５)の後、表題化合物を橙色残渣として得た(６６０mg、６９％収率)
UPLC RtM1=0.34 min; ESIMS:153 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.33 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.25 (m, 2H)
ｃ) (Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール(０.６６ｇ、４.３４mmol)および(Ｒ)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(１.７３ｇ、６.５１mmol)のＤＭＦ(４０ml)中の乾燥溶液を水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.２１ｇ、８.６８mmol)で処理し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５〜３０：７０)の後、表題化合物を黄色油状物として得た(１.０３５ｇ、７５％純度、５６％収率)
UPLC RtM1=0.65 min; ESIMS:322 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.38-3.66 (m, 6H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)
ｄ) (Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５４mg、０.７９mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(CAS registry 760207-87-2)(２０８mg、１.０３mmol)、ＸＰｈｏｓ(３０mg、０.０６mmol)およびＮａＯｔＢｕ(１６７mg、１.７４mmo)のジオキサン(６ml)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９mg、０.０３mmol)を添加した。反応チューブにアルゴンを充填し、密閉し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０)の後、表題化合物を透明ガム状物として得た(２７４mg、７８％収率)。
UPLC RtM1=1.20 min; ESIMS:443 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.93 (d, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.34-5.46 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.34-3.62 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
ｅ) １−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６４mg、０.８２mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液をＴＦＡ(０.６３ml、８.２３mmol)で処理し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物を赤色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した(３１３mg、９０％純度、定量的収率)。
UPLC RtM1=0.65 min; ESIMS:343 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.26-5.36 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.95-3.15 (m, 3H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H)
ｆ) (１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボン酸(CAS registry 64096-87-3)(１０６mg、０.５９mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液をＨＢＴＵ(２２５mg、０.５９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２４ml、１.３７mmol)で処理した。得られた橙色溶液をｒｔで５分撹拌し、１−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(１５６mg、０.４６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通すことにより乾燥し、濃縮し、表題化合物をＳＦＣクロマトグラフィー(カラムＤＥＡＰ(２５０mm×３０mm、６０Ａ、５μm)Princeton、超臨界ＣＯ２中１１〜１６％のメタノール勾配を６分)の後、わずかに色が付いた固体として得た(１１２mg、４９％収率)。
UPLC RtM1=0.81 min; ESIMS:503 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.01 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.24-5.43 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.59-3.79 (m, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.21-3.39 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 4H), 2.67-2.83 (m, 1H), 1.84-2.20 (m, 9H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):δ 8.01 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 3H), 3.28-2.99 (m, 5H), 2.89-2.66 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 3H)
イソプロパノール／ジエチルエーテル中の加熱および冷却による実施例Ｆ１の化合物の結晶化
４７４mgの非晶質の実施例Ｆ１の化合物を１.４mLのイソプロパノールに懸濁した。混合物を７０℃に加熱し、７０℃で撹拌して、実施例Ｆ１の化合物を完全に溶解させた。溶液をｒｔに冷却し、粘着残渣が形成された。２mLのジエチルエーテルを添加し、スラリーを４８時間撹拌した。白色懸濁液が形成された。懸濁液を濾過し、固体を４０℃、１５mbarで乾燥した。細かい白色粉末が得られた。本物質はわずかに残留溶媒を含むのみであった(＜０.５％)。１４８.７７℃で溶融を開始する実施例Ｆ１の化合物の結晶無水形態が得られた。
実施例Ｆ１の化合物の無水形態のＸ線粉末回折パターンからの最も顕著な２シータピーク(許容誤差±０.５)(方法Ｍ１)(情報として低／弱ピークを含む)。注：本表のピークは網羅的に記載するものではなく、単に抽出したものに過ぎない。
実施例Ｆ２〜Ｆ１５：表６に挙げた化合物を、実施例Ｆ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｇ１：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル−{(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
ａ) ７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
７−ブロモ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−２−オン(CAS registry 943995-72-0)(２.９３ｇ、１２.７９mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液をＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、３０ml、３０mmol)で処理した。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、ｒｔに冷却し、メタノールで反応停止させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物を白色固体として得た(２.４８ｇ、９０％収率)。
UPLC RtM1=0.49 min; ESIMS:217 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)
ｂ) ７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(１.８５ｇ、８.６０mmol)のＴＨＦ(５０ml)中の乾燥溶液を０℃で鉱油中６０％ＮａＨ(０.５２ｇ、１２.９０mmol)で少量ずつ処理し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。クロロギ酸ベンジル(CAS registry ５０１−５３−１)(１.４０ml、９.８５mmol)を滴下し、反応混合物をｒｔに温め、２０時間撹拌し、最後にメタノールで反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０)の後、表題化合物を白色固体として得た(２.０６ｇ、６８％収率)。
UPLC RtM1=1.14 min; ESIMS:349 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.28 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H)
ｃ) ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール
７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.２７ｇ、３.６３mmol)、ＫＯＨ水溶液(０.９０ｇ、３.２ml水中１６mmol ＫＯＨ)、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３,４,５,６−テトラメチル−２’,４’,６−トリ−ｉ−プロピルビフェニル９８％(０.２６ｇ、０.５４mmo)のジオキサン(１６ml)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.２５ｇ、０.２７mmol)を添加した。反応チューブにアルゴンを充填し、密閉し、反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで濯いだ。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５〜６０：４０)の後、表題化合物を橙色残渣として得た(２６２mg、４７％収率)。
UPLC RtM1=0.32 min; ESIMS:153 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.33 (br.s, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.25 (td, 2H)
ｄ) (Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−オール(２００mg、０.６６mmol)および(Ｒ)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(２６２mg、０.９９mmol)のＤＭＦ(６ml)中の乾燥溶液を鉱油中６０％水素化ナトリウム(５３mg、１.３３mmol)で処理し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８８：１２〜０：１００)の後、表題化合物を油状物として得た(１４０mg、６６％収率)。
UPLC RtM1=0.66 min; ESIMS:322 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.38-3.66 (m, 6H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)
ｅ) (Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１５mg、０.３６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチルピリジン(CAS registry １２１４３７７−４２−０)(１１９mg、０.４７mmol)、ＸＰｈｏｓ(１４mg、０.０３mmol)およびＮａＯｔＢｕ(７６mg、０.７９mmo)のジオキサン(２.５ml)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１３mg、０.０１mmol)を添加した。反応チューブにアルゴンを充填し、密閉し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮しフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９３：７〜４０：６０)後、、表題化合物を透明ガム状物として得た(９１mg、５１％収率)。
UPLC RtM1=1.27 min; ESIMS:497 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.29 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.34-3.62 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
ｆ) １−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン
(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８８mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(１.３ml)溶液をＴＦＡ(０.１４ml、１.７７mmol)で処理し、反応混合物をｒｔで１７時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た(６６mg、９４％収率)。
UPLC RtM1=0.72 min; ESIMS:397 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.28 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.31-5.39 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 1H)
ｇ) イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−イル−{(Ｓ)−３−[１−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸、ヒドロブロマイド(１：１)(CAS registry 725234-39-9)(２５mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.４５ml)溶液をＨＢＴＵ(４１mg、０.１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４ml、０.２１mmol)で処理した。得られた橙色溶液をｒｔで５分撹拌し、１−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−７−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン(３２mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(０.４５ml)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１７時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＲＰ分取ＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18 ３０×１００mm、５μm；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ、勾配１５〜４５％Ｂを１６分)の後に表題化合物を得た。Agilent PL-HCO3 MP SPEカートリッジで濾過後、表題化合物を固体として得た(２３mg、５２％収率)。
UPLC RtM1=1.00 min; ESIMS:547 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.49 (dd, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.33-5.45 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.52-4.14 (m, 9H), 1.88-2.12 (m, 2H)
実施例Ｇ２〜Ｇ３：表７に挙げた化合物を、実施例Ｇ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｈ１〜Ｈ１６：表８に挙げた化合物を、クロマトグラフ的ジアステレオマー分割により製造した。
実施例Ｉ１：(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
ａ) ５−フルオロ−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(CAS registry 1029421-36-0)(５.０ｇ、２０mmol)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液をナトリウムメトキシド溶液(３０％ｉｎ ＭｅＯＨ、１１.３ml、６１mmol)およびＣｕＩ(０.４ｇ、２mmol)で処理した。２０時間、８０℃で撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を得た(２.２ｇ、９２％収率)。
UPLC RtM1=0.64 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.74 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
ｂ) ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
５−フルオロ−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(２.０ｇ、１０mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液を０℃で三臭化ホウ素(９.６ml、１０１mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１７時間撹拌し、０℃に冷却し、メタノールで反応停止させた。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０)の後、褐色固体として得た(７８０mg、４２％収率)。
UPLC RtM1=0.49 min; ESIMS:228 [(M+HCOO)-]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.50 (s, 2H)
ｃ) ５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(７８０mg、４.２mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液をＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１２.８ml、１２.８mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１７時間撹拌し、０℃に冷却し、メタノールで反応停止させた(３０ml)。反応混合物を減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た(７２０mg、定量的収率)。
UPLC RtM1=0.54 min; ESIMS:170 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.95 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.00 (t, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.45 (m, 2H)
ｄ) (Ｓ)−３−(５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(１.５ｇ、５.７mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を、０℃でＤＥＡＤ(０.９００ml、５.６９)で処理した。橙色溶液を１０分、ｒｔで撹拌し、５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(７４０mg、４.３７mmol)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(１０６５mg、５.６９mmol)を添加した。反応混合物を１９時間、６０℃で撹拌し、減圧下に濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０)の後、無色油状物として得た(１.１ｇ、７４％収率)。
UPLC RtM1=1.07 min; ESIMS:339 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.45 (d, 1H), 6.00 (t, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.38-3.66 (m, 6H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)
ｅ) (Ｓ)−３−[５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２９６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(CAS registry 760207-87-2、１７９mg、０.８８７mmol)、ＲｕＰｈｏｓ(６.９０mg、０.０１５mmol)、ＮａＯｔＢｕ(８５mg、０.８８７mmol)および(２−ジシクロヘキシル(hyl)ホスフィノ−２’６’−ジイソプロピル−１,１’−ビフェニル)(２−(２−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II)(１２.０７mg、０.０１５mmol)のジオキサン(２ml)溶液をアルゴンで脱気し、密閉し、反応混合物を１００℃で２３時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０)の後、表題化合物を黄色油状物として得た(１２３mg、６３％収率)。
UPLC RtM1=1.29 min; ESIMS:460 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.75 (d, 1H),7.45 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.38-3.66 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)
ｆ) ５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
(Ｓ)−３−[５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２３mg、０.１８５mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.０４６ml、０.１８５mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで３日間撹拌し、減圧下に濃縮して、黒色油状物を得た(１００mg、７９％収率)。
UPLC RtM1=0.73 min; ESIMS:360 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.75 (d, 1H),7.45 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.38-3.66 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H)
ｇ) (１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボン酸(CAS registry 64096-87-3)(３３.９mg、０.１５mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を、ｒｔでＥｔ３Ｎ(０.０６１ml、０.４４０mmol)およびＨＡＴＵ(５５.７mg、０.１４７mmol)で処理した。得られた橙色溶液をｒｔで２０分撹拌し、５−フルオロ−４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１００mg、０.１４７mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18カラムＯＢＤ ５mm ３０×１００mm、勾配２５％〜４５％ＡＣＮを１６分)の後に、表題化合物を得た。フラクションを凍結乾燥し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジで濾過して、褐色固体を得た(５４mg、７１％収率)。
UPLC RtM1=0.94 min; ESIMS:520 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.75 (d, 1H),7.45 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.79 (m, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.21-3.39 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 4H), 2.67-2.83 (m, 1H), 1.84-2.20 (m, 9H)
実施例Ｉ２〜Ｉ３：表９に挙げた化合物を、実施例Ｉ１で使用した方法に準じて製造した。
実施例Ｊ：５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−１−アセチル−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]−オキサジン−４−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル
２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル(実施例Ｄ３９；２３mg、０.０５１mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液をＥｔ３Ｎ(０.０１４ml、１０.４mg、０.１０２mmol)で処理した。溶液をｒｔで１０分撹拌し、塩化アセチル(０.００４４ml、４.８７mg、０.０６１mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１.５時間撹拌した。さらに２当量のＥｔ３Ｎ(０.０１４ml、１０.４mg、０.１０２mmol)および１当量の塩化アセチル(０.００３７ml、４.０６mg、０.０５１mmol)を添加し、撹拌をｒｔで１.５時間続けた。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相セパレータを通し、水層をＤＣＭで２回抽出し、併せた有機層を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18、１０−８５％ＡＣＮで２０分)で精製した。フラクションをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色泡状物として得た(１４mg、５３％収率)。
HPLC RtM10=2.55 min; ESIMS:492 [(M+H)+]
実施例Ｋ：５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｒ)−１−アセチル−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル
本実施例化合物を、実施例Ｊに準じて、２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｒ)−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル(実施例Ｄ４０)。から出発して製造した
HPLC RtM10=2.55 min; ESIMS:492 [(M+H)+]
実施例Ｌ：２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｒ)−１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｒ)−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル(実施例Ｄ４０、２６mg、０.０５８mmol)のＭｅＯＨ(１ml)溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液(０.０４３ml、４６.９mg、０.５７８mmol)および酢酸(０.００４ml、４.１７mg、０.００６９mmol)で処理した。溶液をアルゴン下、ｒｔで４５分撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ(５.６５mgの９０％固体、０.０８１mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで４５分撹拌し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をｅＤＣＭで２回再抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18、勾配５〜７５％ＡＣＮで２０分)で精製した。フラクションをＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色泡状物として得た(２０mg、７２％収率)。
HPLC RtM11=2.24 min; ESIMS:464 [(M+H)+]
実施例Ｍ；４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(実施例Ｂ１に記載のとおりに製造；６０mg、０.１５４mmol)、２−クロロピリジン(CAS 109-09-1、０.０１７ml、２１.０mg、０.１８５mmol)、Ｘｐｈｏｓ(８.８１mg、０.０１８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１２５mg、０.３８５mmo)のジオキサン(１ml)溶液をアルゴンで脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７.０５mg、０.００７７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、ＸＰｈｏｓ(８.８１mg、０.０１８mmol)を添加し、混合物を再びアルゴンで脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７.０５mg、０.００７７mmol)を添加した。撹拌を、一夜８０℃で続けた。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをＮＰ−ＨＰＬＣ(カラムGrace Grom Saphir 65 Si、勾配ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ６８：３０：２〜０：６５：３５で１２分)で精製した(収量３２mg(４５％))。
HPLC RtM1=0.72 min; ESIMS:467 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.32 (d, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.57-6.46 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H)
実施例Ｎ；４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−６−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(実施例Ｂ１に記載のとおりに製造；６０mg、０.１５４mmol)、２−クロロピリミジン(CAS 1722-12-9、２４.７mg、０.２１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５４ml、３９.８mg、０.３０８mmol)のＡＣＮ(１ml)溶液を、マイクロ波リアクター中、１４０℃で３０分加熱した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを分取ＮＰ−ＨＰＬＣ(カラムGrace Grom Saphir 65 Si、勾配ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ６８：３０：２〜０：６５：３５で１２分)で精製した(収量４５mg(６３％))。
HPLC RtM1=0.97 min; ESIMS:468 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37-8.26 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.90-3.63 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.37-2.13 (m, 2H)
実施例Ｏ１：２−メトキシ−５−{２−メチル−６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
ａ) Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−クロロ−プロピオンアミド
２−クロロ−プロピオン酸(CAS registry 598-78-7)(０.９１４ml、７.５３mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液をＥｔ３Ｎ(１.２５９ml、９.０３mmol)およびＨＡＴＵ(３.０５ｇ、８.０３mmol)で処理した。得られた溶液をｒｔで３０分撹拌し、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェノール(CAS registry 102580-07-4)(１.０８ｇ、５.０２mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで５分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０)後、橙色固体として得た(６１７mg、４０％収率)。
UPLC RtM14=1.32 min; ESIMS:306 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.50 (d, 1H), 7.70 (br,s 1H), 7.45 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
ｂ) ６−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−クロロ−プロピオンアミド(６１７mg、２.０mmol)のＤＭＦ(１５ml)中の乾燥溶液を、０℃で９５％水素化ナトリウム(５８.１mg、２.４mmol)で処理した。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０)後、表題化合物を白色固体として得た(１４６mg、２７％収率)。
UPLC RtM14=1.30 min; ESIMS:270 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 1.45 (d, 3H)
ｃ) ６−ベンジルオキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−ベンジルオキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(１４６mg、０.５４mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.８１３ml、０.８１３mmol)で処理した。３５℃で１時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、水(０.５ml)および４Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ml)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(１２５mg、９０％収率)。
UPLC RtM14=1.40 min; ESIMS:256 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.45 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)
ｄ) ２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
６−ベンジルオキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１２４mg、０.４８６mmol)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を、ｒｔでギ酸アンモニウム(２７６mg、４.３７mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２(６８.２mg、０.４８６mmol)で処理した。反応混合物を６０℃で１５分撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０)の後、褐色固体として得た。(６９.４mg、８７％収率)。
UPLC RtM14=0.56 min; ESIMS:166 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)
ｅ) [(Ｓ)−３−(２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(６９mg、０.４２mmol)および(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルメタンスルホネート(中間体Ｃ１、２０９mg、０.７５mmol)のＤＭＦ(１.４ml)中の乾燥溶液を鉱油中６０％水素化ナトリウム(１５.８mg、０.６３mmol)で処理し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５)の後、表題化合物を赤橙色粘性固体として得た(１２８mg、８８％収率)。
UPLC RtM14=1.01 min; ESIMS:347 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.50 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 5.35 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.00-4.00 (m, 6H), 2.00-2.40 (m, 4H), 1.5 (m, 4H)
ｆ) ２−メトキシ−５−{２−メチル−６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
(Ｓ)−(３−(２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン(１２８mg、０.３６９mmol)、５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル(CAS registry 941294-54-8、ＩＡ１２)、(９４mg、０.４４３mmol)、ＸＰｈｏｓ(８.８１mg、０.０１８mmol)、ＮａＯｔＢｕ(５３.３mg、０.５５４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１６.９２mg、０.０１８mmol)のトルエン(２.５ml)中の混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をhyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。表題化合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18カラムＯＢＤ ５mm ３０×１００mm、勾配３２％〜６７％ＡＣＮで１５分)の後に得た。フラクションを凍結乾燥し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジで濾過して、褐色固体を得た(３９.１mg、２２％収率)。
UPLC RtM14=1.10 min; ESIMS:479 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 394 K):δ 8.40-8.30 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.75-3.00 (m, 5H), 2.65 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (d, 3H)
実施例Ｏ２〜Ｏ３：表１０に挙げた化合物を、クロマトグラフ的ジアステレオマー分割により製造した。
実施例Ｐ：２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((３−(４−(５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
２−メトキシ−５−[６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−ニコチノニトリル(類似体Ｂ１参照、ｃ)、９５mg、０.２７０mmol)のＤＣＥ(４.５ml)溶液をｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(６０mg、０.２８１mmol)で処理した。２日間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００)の後に、表題化合物を得た(収量６６mg、(４０％))。
UPLC RtM1=1.66 min; ESIMS:550 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.35 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.75-2.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
ｂ) (Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−(１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((３−(４−(５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート)(６６mg、０.１２０mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液をＴＦＡ(０.０９３ml、１.２０mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１７時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物を得た(３６mg、６７％収率)。
UPLC RtM1=1.03 min; ESIMS:450 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.35 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.75-2.15 (m, 4H)
ｃ) (Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−(１−((１−メチルピペリジン−４−イル)メチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(６−(１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)ニコチノニトリル(３６mg、０.０８０mmol)のＤＣＥ(２ml)溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液(８.９４μl、０.１２０mmol)で処理した。溶液をアルゴン下、ｒｔで１５分撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ(５０.９mg、０.２４０mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分撹拌し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18、勾配１５〜５０％ＡＣＮで１５分)で精製後に得た。フラクションをＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を得た(１８mg、４８％収率)。
UPLC RtM1=1.04 min; ESIMS:464 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.75-2.15 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
実施例Ｑ：{(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
ａ) ６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(CAS registry 53412-38-7)(１０７６mg、６.５２mmol)のＤＭＦ(８ml)溶液を、ｒｔでＴＢＤＭＳＣｌ(１０８０mg、７.１７mmol)およびイミダゾール(５３２mg、７.８２mmol)で処理した。１８時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０)の後、表題化合物を白色固体として得た(１.１８ｇ、６５％収率)。
UPLC RtM2=1.91 min; ESIMS:280 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.85 (br,s 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.25 (s, 6H)
ｂ) ３,３−ジジュウテロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
６−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(８.３４ｇ、２９.８mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液を０℃で重水素化リチウムアルミニウム(２.２６ｇ、５９.７mmol)で処理した。１８時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を冷１Ｍロッシェル塩水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００)後、白色固体として得た(１.４０ｇ、３１％収率)。
UPLC RtM9=0.69 min; ESIMS:154 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50 (s 1H), 6.45 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00 (s, 2H)
ｃ) (Ｓ)−３−(３,３−ジジュウテロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,３−ジジュウテロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(１.４４ｇ、９.４０mmol)および(Ｒ)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(５.４９ｇ、２０.６８mmol)のＤＭＦ(１０ml)中の乾燥溶液を鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.７５２ｇ、１８.８０mmol)で処理し、反応混合物をｒｔで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００)で精製して、４.１２ｇ(定量的収率)の表題化合物を得た。
UPLC RtM1=1.07 min; ESIMS:323 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.65 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
ｄ) (Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,３−ジジュウテロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
本実施例化合物を、実施例Ｇ１、ｅ)に準じて製造した。
UPLC RtM1=2.00 min; ESIMS:444 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.95 (br.s, 1H), 7.45 (br.s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
ｅ) ４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,３−ジジュウテロ−６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１,４]オキサジン
本実施例化合物を、実施例Ｇ１、ｆ)に準じて製造した。
UPLC RtM1=1.26 min; ESIMS:342 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.95 (br.s, 1H), 7.45 (br.s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.25 (m, 2H)
ｆ) {(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
本実施例化合物を、実施例Ｂ１、ｄ)に準じて製造した。
UPLC RtM1=1.65 min; ESIMS:456 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K):δ 8.45 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.39-3.74 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.09-2.10 (m, 5H)
実施例Ｒ：５−{６−[(Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル
本実施例化合物を、実施例Ｊに準じて、２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリルから出発して製造した。
UPLC RtM14=0.91 min; ESIMS:478 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.43 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.08 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.20-3.71 (m, 9H), 1.09-2.10 (m, 10H)
実施例Ｓ：２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(２−ピリジン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
本実施例化合物を、実施例Ｊに準じて、２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−ピロリジン−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリルから出発して製造した。
UPLC RtM14=0.82 min; ESIMS:471 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.45 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.39-3.74 (m, 8H), 1.09-2.10 (m, 2H)
実施例Ｔ：{(Ｓ)−３−[４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン
ａ) ５−[６−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４(８１５mg、２.００mmol)およびビス−(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(２９.４mg。０.０６mmol)を、(Ｓ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例Ｂの工程ａ)に記載のとおりに製造)(６１５mg、１.９２mmol)および５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(ＩＡ２２、CAS registry 122433-41-4)(６１４mg、１.３０mmol)のトルエン(６ml)溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分脱気し、１１０℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜０：１００)で精製して、黄色ガム状物を得た(４７４mg、５１％収率)。
UPLC RtM2=1.36 min; ESIMS:486 [(M+H)+]
ｂ) ５−[６−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸
５−[６−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(４８３mg、０.９９mmo)のジオキサン(５ml)溶液を水酸化ナトリウムペレット(１１９mg、２.９８mmol)の水(２ml)溶液で処理した。溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０〜８０：２０)の後、表題化合物を固体として得た(３７０mg、７９％収率)。
UPLC RtM6=1.79 min; ESIMS:372 [(M+H-100)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.22-8.48 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.33 (m,1H), 6.21 (d, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 2H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.31-3.58 (m, 5H), 1.85-2.19 (m, 2H), 1.34-1.56 (m, 9H)
ｃ) (Ｓ)−３−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−[６−((Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸(３７０mg、０.７８mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２８ml、１.９６mmol)のｔＢｕＯＨ(５ml)溶液をＤＰＰＡ(CAS registry 26386-88-9)(０.１７ml、０.７８mmol)で処理し、１００℃で６時間撹拌した。ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を相分離カートリッジで溶出することにより分離し、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０)後、表題化合物を桃色ガム状物として得た(１１４mg、２４％)。
UPLC RtM2=1.36 min; ESIMS:486 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.42 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.15-6.41 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.09-4.22 (m, 3H), 3.62-3.75 (m, 2H), 3.31-3.58 (m, 4H), 1.86-2.26 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 18H)
ｄ) ２−メトキシ−５−[６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−ピリジン−３−イルアミン
(Ｓ)−３−[４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.２４mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液をＴＦＡ(CAS registry 76-05-1)で処理し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２ｇ Isolute SCX-2カートリッジ(溶離剤ＭｅＯＨ、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ)からの溶出後、表題化合物を黄色ガム状物として得た(８８mg、定量的収率、粗製)。
UPLC RtM2=1.25 min; ESIMS:343 [(M+H)+]
ｅ) {(Ｓ)−３−[４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(CAS registry 41716-18-1)(３６.０mg、０.２６mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１１ml、０.７８mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液をＨＢＴＵ(CAS registry 94790-37)(１０７mg、０.２８mmol)で処理した。ｒｔで２０分撹拌後、反応混合物を５℃に冷却し、２−メトキシ−５−[６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−ピリジン−３−イルアミン(８８mg、０.２６mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、残渣をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)で洗浄し、有機層を相分離カートリッジで溶出することにより分離し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００)で精製し、併せたフラクションを濃縮し、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た(２１mg、３７％収率)。
UPLC RtM2=0.85 min; ESIMS:451 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.20-6.34 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 4H), 3.55-3.83 (m, 8H), 2.04-2.28 (m, 2H)
実施例Ｕ：Ｎ−(２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
{(Ｓ)−３−[４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]−オキサジニルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン(２２.９mg、０.０５mmol)のピリジン(１ml)溶液を塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(０.０８ml、０.９７mmol)で処理し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、有機層を相分離カートリッジで溶出することにより分離し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０〜８０：２０)で精製し、併せたフラクションを濃縮し、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た(１４mg、４９％)。
UPLC RtM2=1.39 min; ESIMS:529 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.87 (d, 1H), 7.41-7.76 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.02-6.44 (m, 2H), 4.14-4.39 (m, 2H), 3.87-4.12 (m, 5H), 3.55-3.84 (m, 8H), 2.85-3.08 (m, 3H), 1.75-2.40 (m, 2H)
実施例Ｖ：(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
ａ) ６−メトキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(CAS registry 1154740-47-2)(１０００mg、４.１３mmol)およびＣｕＩ(７９mg、０.４１mmol)の３０％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(８.１ml)中の溶液を１３０℃で５時間撹拌した。橙色／褐色混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色固体を得た。シクロヘキサンでの摩砕により、表題化合物を桃色固体として得た(６４７mg、７０％収率)。
HPLC RtM1=0.73 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.21 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
ｂ) ６−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
６−メトキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(６４７mg、３.３５mmol)のＤＣＭ(３０ml)懸濁液を、アルゴン下、ｒｔでＢＢｒ３(３.１６ml、３３.５mmol)で処理し、１８時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを、０℃で透明溶液となるまで滴下することにより反応停止させた。溶媒除去後、残渣を氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色固体(６４７mg、粗製)として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC RtM1=0.49 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.11 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.89 (s, 3H)
ｃ) ５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
６−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(６４７mg、３.６１mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を、アルゴン下、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１０.８３ml、１０.８３mmol)で処理し、１８時間、ｒｔで撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、溶液をｒｔで１時間撹拌し、濃縮して、残渣を得て、それをＴＨＦ(２０ml)に溶解し、ＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１０.８３ml、１０.８３mmol)で処理し、ｒｔで１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、溶液をｒｔで４時間撹拌し、濃縮乾固して、表題化合物を褐色固体(６００mg、粗製)として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC RtM1=0.49 min; ESIMS:166 [(M+H)+]
ｄ) (Ｓ)−３−(５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(１.３３ｇ、５.０９mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液を、ＤＥＡＤ(０.８ml、５.０９mmol)、続いて(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(１ｇ、５.４５mmol)および５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(６００mg、３.６３mmol)で処理した。得られた赤色／褐色溶液を７０℃で１８時間撹拌した。褐色混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜４０：６０)で３回精製して、表題化合物を無色油状物として得た(１３０mg、１１％収率)
HPLC RtM1=1.09 min; ESIMS:335 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.44 (d, 1H), 6.22-6.04 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.28 (d, 7H), 2.00 (d, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.46-1.32 (m, 9H)
ｅ) (Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.３６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(CAS registry 760207-87-2)(１４５mg、０.７２mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１０３mg、１.０８mmol)、ＲｕＰｈｏｓ(CAS registry 787618-22-8)(８mg、０.０２mmol)および[ＲｕＰｈｏｓ]パラダサイクル(CAS registry 787618-22-8)(１５mg、０.０２mmo)のジオキサン(２ml)溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。橙色／褐色混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：０５〜６０：４０)で３回精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(９７mg、６０％収率)
HPLC RtM1=1.37 min; ESIMS:456 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.40 (d, 1H), 7.28-7.07 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.44-3.19 (m, 10H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.34 (d, 9H)
ｆ) (１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７mg、０.２１mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液を、アルゴン下、ｒｔでＴＦＡ(０.１６ml、２.１３mmol)で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、有機溶液を相分離カートリッジを通して分離して、黄色溶液を得た。１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボン酸(CAS registry 64096-87-3)(４９mg、０.２８mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０９ml、０.６４mmol)、ＥＤＣ(６２mg、０.３２mmol)、ＨＯＢＴ(４９mg、０.３２mmol)を本黄色溶液に添加し、ｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18 ＯＢＤ ５mm ３０×１００mm、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ))で精製して、表題化合物を白色固体として得た(７６mg、７０％収率)
HPLC RtM1=0.98 min; ESIMS:516 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 375K):δ 7.44 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.88 (br s, 1 H), 4.02 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.33 (m, 6H), 3.24-3.06 (m, 4H), 2.83 (br s, 1H), 1.66 (s, 3H). 回転異性体
実施例Ｗ：{(Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
Ｌｅ
ａ) ６−ブロモ−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(CAS registry 1154740-47-2)(４２５mg、１.５６mmol)のＴＨＦ(９ml)溶液を、アルゴン下、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、４.７ml、４.６９mmol)で処理し、１８時間、ｒｔで撹拌した。１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ(２ml)を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜８０：２０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(３２４mg、８６％収率)
HPLC RtM1=1.04 min; ESIMS:228, 230 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.11(s, 3H)
ｂ) ６−ブロモ−４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−ブロモ−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(３２４mg、１.４２mmol)、中間体ＩＡ１(３９１mg、１.５６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１０１８mg、３.１３mmol)、ＢＩＮＡＰ(CAS registry 98327-87-8)(４４mg、０.０７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(CAS registry 3375-31-3)(３２mg、０.１４mmol)のトルエン(１３ml)溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。触媒およびリガンドを再充填し、撹拌を、さらに２４時間、１００℃で続けた。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層の濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９７：０３〜４０：６０)での精製により、表題化合物を橙色固体として得た(３４５mg、５８％収率)。
HPLC RtM1=1.13 min; ESIMS:397,399 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.99 (br. s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)
ｃ) ベンジル−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミン
６−ブロモ−４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(３２４mg、０.８２mmol)、ベンジルアミン(３５０mg、３.２６mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１５７mg、１.６３mmol)、ＲｕＰｈｏｓ(CAS registry 787618-22-8)(３０mg、０.０６mmｏｌ)および[BrettPhos]パラダサイクル(CAS registry 1148148-01-9)(５２mg、０.０６mmo)のジオキサン(１６ml)溶液を、８０℃で０.５時間撹拌した。濾過、濾液の濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８８：１２〜３５：６５)での精製により、表題化合物を黄色油状物として得た(２２８mg、６６％収率)。
HPLC RtM1=1.13 min; ESIMS:424 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.94 (br s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 1.76 (s, 3H)
ｄ) ４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルアミン
ベンジル−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミン(２２８mg、０.５３mmol)、酢酸(０.２１ml、３.７０mmol)、Ｐｄ／ＣのＭｅＯＨ／ＴＨＦ(２.５／２.５ml)溶液をＨ２でｒｔで６５時間水素化した。濾過および濾液の濃縮により、表題化合物を緑色油状物として得た(２００mg、粗製、残留ＡｃＯＨ含有)。
HPLC RtM1=0.64 min; ESIMS:334 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.96 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.62-6.54 (d, 1H), 6.54-6.45(d, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.88 (d, 3H), 1.63 (s, 3H)
ｅ) ４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルアミン(２００mg、０.６０mmol)の水(３.５ml)およびＨ２ＳＯ４(０.３２ml)溶液を、亜硝酸ナトリウム(４９.７mg、０.７２mmol)の水(１０ml)溶液に０℃で滴下した。混合物をｒｔで３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８８：１２〜８０：２０)での精製により、表題化合物を褐色油状物として得た(５０mg、２５％収率)。
HPLC RtM1=0.78 min; ESIMS:335 [(M+H)+]
ｆ) (１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
トリフェニルホスフィン(５５mg、０.２１mmol)のＴＨＦ(２.５ml)溶液をＤＥＡＤ(０.０３ml、０.２１mmol)、続いて(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(３３mg、０.１８mmol)および４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(５０mg、０.１５mmol)で処理した。得られた赤色／褐色溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜４０：６０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(４４mg、５８％収率)
HPLC RtM1=1.16 min; ESIMS:504 [(M+H)+]
ｇ) {(Ｓ)−３−[４−(６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[４−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン(４４mg、０.０９mmol)のＤＣＭ(４ml)溶液を、アルゴン下、ｒｔでＴＦＡ(０.０７ml、０.１７mmol)で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、有機溶液を相分離カートリッジを通して分離し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０)で精製した。得られた生成物をＤＣＭ(４ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎを添加した。テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(CAS registry 40191-32-0)(１５mg、０.１０mmol)を反応混合物に０℃で添加し、得られた橙色溶液をｒｔで４時間撹拌し。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、有機層を相分離カートリッジからの溶出により分離し、濃縮し、ＳＦＣ(カラムＮＨ２(２５０×３０mm(ｌ×ｗ)、６０Ａ、５μm、Princeton、超臨界ＣＯ２中のメタノール勾配)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(１５mg、３２％収率)
HPLC RtM1=0.88 min; ESIMS:516 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 375K):δ 7.98 (br s, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 6.92 - 6.85 (m, 1 H), 6.85 - 6.77 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.61 (br s, 3 H), 3.38 (td, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.68 (d, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.17 (br s, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.58 (br s, 4 H). 回転異性体
実施例Ｘ：{(Ｓ)−３−[４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−メタノン
ａ) ６−ブロモ−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(CAS registry 1154740-47-2)(２.８ｇ、１１.５６mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を、アルゴン下、ＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、３４.７ml、３４.７０mmol)で処理し、２時間加熱還流した。ＭｅＯＨを添加し、溶液をｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜８０：２０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(１.８ｇ、６８％収率)。
HPLC RtM1=1.04 min; ESIMS:228, 230 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.11 (s, 3H)
ｂ) ６−ブロモ−４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
６−ブロモ−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(５００mg、２.１９mmol)、中間体ＩＡ６(５７４mg、２.４１mmol)、ＮａＯｔＢｕ(４２１mg、４.３８mmol)、BrettPhos(CAS registry 1070663-78-3)(５９mg、０.１１mmol)および[BrettPhos]パラダサイクル(CAS registry 1148148-01-9)(８８mg、０.１１mmo)のジオキサン(１１ml)溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。触媒およびリガンドを再充填し、撹拌を１００℃で４８時間続けた。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜８０：２０)での精製により、表題化合物を褐色油状物として得た(１５０mg、１８％収率)。
HPLC RtM1=1.34 min; ESIMS:385, 387 [(M+H)+]
ｃ) ４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール
６−ブロモ−４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(１５０mg、０.３９mmol)、ＫＯＨ(６５mg、１.１７mmol)の水(０.３３ml)、テトラメチル−ｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ(CAS registry 857356-94-6)(１８.７２mg、０.０４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１７.８３mg、０.０２mmo)のジオキサン(２ml)中の混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。濾過、濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０)での精製により、表題化合物を橙色油状物として得た(６５mg、５２％収率)。
HPLC RtM1=1.01 min; ESIMS:323 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 1.60 (s, 3H)
ｄ) (Ｓ)−３−[４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(７４mg、０.２８mmol)のＴＨＦ(２ml)を、ＤＥＡＤ(０.０４ml、０.２８mmol)、続いて(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry 127423-61-4)(４５mg、０.２４mmol)および４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−オール(６５mg、０.２０mmol)で処理した。得られた赤色／褐色溶液を７０℃で１８時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(５１mg、４２％収率)。
HPLC RtM1=1.36 min; ESIMS:492 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.92-7.75 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.19-6.84 (t, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.86 (br s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.34 (br s, 9H). 回転異性体
ｅ) {(Ｓ)−３−[４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−メタノン
(Ｓ)−３−[４−(５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１mg、０.１０mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液を、アルゴン下、ｒｔでＴＦＡ(０.０８ml、１.１０mmol)で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、有機溶液を相分離により分離して、黄色溶液を得た。１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボン酸(CAS registry 64096-87-3)(２５mg、０.１４mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０５ml、０.３３mmol)、ＥＤＣ(３１mg、０.１６mmol)およびＨＯＢＴ(２５mg、０.１６mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。有機層を相分離カートリッジからの溶出により分離し、粗製の生成物をＳＦＣ(カラムReprosil ＮＨ２(２５０×３０mm(ｌ×ｗ)、６０Ａ、５μm、Princeton、超臨界ＣＯ２中のメタノール勾配)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(１９mg、３０％収率)。
HPLC RtM1=1.00 min; ESIMS:552 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 375K):δ 7.85 (br s, 1 H), 7.43 (br s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.11-4.71 (m, 1H), 4.04 (t, 2 H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (d, 2 H), 3.63 (br s, 2 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.23-3.04 (m, 4H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.16 (br s, 2 H), 2.06 (br s, 4H), 1.67 (s, 3 H), 回転異性体
実施例Ｙ：２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
ａ) ５−ヨード−２−メトキシ−ニコチノニトリル
２−メトキシ−ニコチノニトリル(CAS registry 7254-34-4)(１０ｇ、７４.６mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(CAS registry 516-12-1)(２５.２ｇ、１１２mmol)の混合物をトリフルオロ酢酸(CAS registry 76-05-1)(６８.９ml、８９５mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(CAS registry 407-25-0)(３１.６ml、２２４mmol)で処理し、反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、氷に注加した。混合物を３０％ＮａＯＨ水溶液を使用してゆっくり塩基性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２０：８０)の後、固体として得た(１２.２ｇ、６３％収率)。
UPLC RtM14=1.30 min; ESIMS:261 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.54 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 4.06 (s, 3H)
ｂ) ５−(６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２−メトキシ−ニコチノニトリル
６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(CAS registry １０５６５５−０１−４)(５.０ｇ、２３.３６mmol)、５−ヨード−２−メトキシ−ニコチノニトリル(１２.２ｇ、４６.７mmol)およびＮａＯｔＢｕ(２.６９ｇ、２８.０mmol)のトルエン(５０ml)中の混合物をアルゴンで１０分脱気し、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)−パラジウム(０)(０.３６ｇ、０.７０mmol)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０)で精製して、表題化合物を得た(４.２ｇ、５２％収率)。
UPLC RtM14=1.55 min; ESIMS:348 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H)
ｃ) (Ｓ)−３−[４−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−２−メトキシ−ニコチノニトリル(３００mg、０.８７mmol)、(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS registry １４７０８１−４４−５)(０.２６ml、１.４７mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CAS registry 247940-06-3)(１８.２mg、０.０５mmol)およびＮａＯｔＢｕ(１００mg、１.０４mmol)のトルエン(１０ml)中の混合物をアルゴンで１０分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２３.８mg、０.０３mmol)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、１１０℃で１時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０)後、黄色泡状物として得た(１５０mg、３７％収率)。
UPLC RtM11=2.73 min; ESIMS:452 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
ｄ) ２−メトキシ−５−[６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−ニコチノニトリル
(Ｓ)−３−[４−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４４mg、０.３２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４ml)溶液をＴＦＡ(０.４９ml、６.３８mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物を黄色泡状物として得た(１２０mg、１００％収率)。
UPLC RtM11=2.06 min; ESIMS:352 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.98-3.09 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H)
ｅ) ２−メトキシ−５−{６−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル}−ニコチノニトリル
０℃で、ａ２−メトキシ−５−[６−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル]−ニコチノニトリル(２７mg、０.０８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１ml)溶液をＥｔ３Ｎ(０.０２ml、０.１２mmol)およびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(CAS registry 40191-32-0)(１１μl、０.０９mmol)で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunfire Prep C18 OBD ３０×１００mm、５μm；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１Vol.-％ＴＦＡ、勾配５−６０％Ｂを２０分)およびAgilent PL-HCO3 MP SPEカートリッジでの濾過後に、表題化合物を黄色固体として得た(９mg、２５％収率)。
ＵＰＬＣ ＲｔＭ２＝１.１９ ｍｉｎ；ＥＳＩＭＳ：４６４ [(Ｍ＋Ｈ)＋]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15-6.23 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82-4.03 (m, 3H), 3.35-3.80 (m, 8H), 2.65-2.84 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 1H), 1.49-2.03 (m, 5H)
カップリング条件
Ａ) ブッフバルトアミノ化またはヒドロキシル化
Ｂ)アミド結合形成条件
Ｃ) 側鎖導入条件
ＣＣ１)メシレート使用
ｒｔで、ピリジン−２−オール中間体(１当量)およびメシレート中間体(１.１〜２当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)中の乾燥溶液を、鉱油中のＮａＨ(２〜３当量)で処理し、反応混合物を２０〜８０℃で４〜７２時間撹拌した。
ＣＣ２)メシレート使用
ｒｔで、アリール−６−オール中間体(１当量)およびメシレート中間体(１.１〜２当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)中の乾燥溶液を、鉱油中のＮａＨ(２〜３当量)で処理し、反応混合物を５０〜８０℃で４〜７２時間撹拌した。
ＣＣ３)メシレート使用
ｒｔで、アリール−６−オール中間体(１当量)およびメシレート中間体(２.５当量)のＤＭＦ(０.０６Ｍ)中の乾燥溶液を、Ｋ２ＣＯ３(４当量)で処理し、反応混合物を８５〜１００℃で４〜５０時間撹拌した。
ＣＣ４)光延使用
ｒｔで、ＤＥＡＤ(１.４当量)、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５当量)およびアリール−６−オール中間体(１当量)をトリフェニルホスフィン(１.４当量)のＴＨＦ(０.３０Ｍ)溶液に添加した。赤色／褐色溶液を７０℃で１８時間撹拌した。
Ｄ)キラル分割クロマトグラフィー条件
中間体の製造
ＩＡ) 芳香族ブロマイド類
中間体ＩＡ１：５−ブロモ−２−メタンスルホニル−３−メチル−ピリジン
５−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−メチル−ピリジン(９.０４ｇ、４１.４mmol)のＤＣＭ(８３ml)溶液を、０℃でｍＣＰＢＡ(２１.４６ｇ、１２４mmol)で処理した。１８時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物をシクロヘキサンで摩砕後、白色固体として得た(９.２５ｇ、８９％収率)。
UPLC RtM1=0.81 min;MS (ESI, m/z):250.1 [(M+H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.68 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
中間体ＩＡ２：５−ブロモ−３−フルオロ２−メタンスルホニル−ピリジン
５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルスルファニル−ピリジン(２２２mg、１.０mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液を、０℃でｍＣＰＢＡ(５１８mg、３.０mmol)で処理した。１.５時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を白色固体(２４１mg、９５％収率)として得て、それをさらに精製することなく使用した。
UPLC RtM1=0.63 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.75 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 3.40 (s, 3H)
中間体ＩＡ３：５−ブロモ−２−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
５−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−ピリジン(１.４０ｇ、１.１６mmol)のＤＣＭ(３０ml)溶液を、０℃でｍＣＰＢＡ(２.６７ｇ、１５.４８mmol)で処理した。１８時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０)後、表題化合物を白色固体として得た(９４０mg、６０％収率)。
UPLC RtM1=0.87 min; MS (ESI, m/z):323.0 [(M+NH4)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.45 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 3.57 (s, 3H)
中間体ＩＡ４：５−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２−メタンスルホニル−ピリジン
ａ) ２,５−ジブロモ−３−ジフルオロメチル−ピリジン
Ｅｔ３Ｎトリフルオライド(１.８０ml、１１.３mmol)のＤＣＭ(４０ml)溶液を、０℃でXtalfluor-E(２.６７ｇ、１５.５mmol)および２,５−ジブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.０ｇ、３.７７mmol)で処理した。１９時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物(９５０mg、８８％収率)を得て、それをさらに精製することなく使用した。
UPLC RtM1=1.05 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.35 (s, 3H)
ｂ) ５−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２−メタンスルホニル−ピリジン
２,５−ジブロモ−３−ジフルオロメチル−ピリジン(１４００mg、１.１６mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を、０℃でナトリウムメタンチオラート(３４８mg、４.９７mmol)で処理した。１.５時間、ｒｔで撹拌後、反応物を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ(２８５７mg、１６.５６mmol)を反応混合物に添加した。１時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０)後、表題化合物を白色固体として得た(４９８mg、５３％収率)。
UPLC RtM1=0.86 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.67 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 3.37 (s, 3H)
中間体ＩＡ５：５−ブロモ−３−フルオロメチル−２−メタンスルホニル−ピリジン
ａ) ５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロメチル−ピリジン
Ｅｔ３Ｎトリフルオライド(１.７６ml、１０.７９mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液を、０℃でXtalfluor-E(１.６５ｇ、７.１９mmol)および(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタノール(０.８０ｇ、３.６０mmol)で処理した。１８時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜９０／１０)後、表題化合物を無色油状物として得た(２８６mg、３５％収率)。
UPLC RtM1=0.98 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.53 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 5.52 (d, 1H)
ｂ) ５−ブロモ−３−フルオロメチル−２−メタンスルホニル−ピリジン
２,５−ジブロモ−３−ジフルオロメチル−ピリジン(１.４ｇ、１.１６mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を、０℃でナトリウムメタンチオラート(３４８mg、４.９７mmol)で処理した。Ｒｔで１.５時間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ(２８５７mg、１６.５６mmol)を反応混合物に添加した。１時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０)後、表題化合物を白色固体として得た(４９８mg、５３％収率)
UPLC RtM1=0.86 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.67 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 3.37 (s, 3H)
中間体ＩＡ７：５−ブロモ−３−フルオロメチル−２−メトキシ−ピリジン
(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノール(３４３mg、１.５７mmol)のＤＣＭ(７ml)を、０℃でデオキソフルオル(１.５ml、３.４６mmol)およびＥｔＯＨ(２７.６μl、０.４７mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０)後、表題化合物を黄色油状物として得た(８０mg、２３％収率)。
UPLC RtM1=1.07 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.32 (t, 1H), 8.00 (t, 1H), 5.37 (d, 2H), 3.89 (s, 3H)
中間体ＩＡ２４：１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル)−４−メチル−ピペラジン
ａ) (５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロライド(CAS registry 1146290-19-8)(５８０mg、１.９９mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.５５ml、３.９９mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液を、０℃で、１−メチル−ピペラジン(０.３３ml、２.９９mmol)で処理し、得られた混合物を０℃で２０分およびｒｔで１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(３０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(４２０mg、５９％収率)。
HPLC RtM2=1.49 min; ESIMS:356 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.62 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 3.57-3.29 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.33(s, 3H)
ｂ) １−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル)−４−メチル−ピペラジン
１−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル)−４−メチル−ピペラジン(４２０mg、１.１８mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液を、少量ずつのナトリウムメトキシド(１９２mg、３.５５mmol)で処理した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０)で精製して、表題化合物を得た(３５８mg、８５％収率)。
HPLC RtM2=1.47 min; ESIMS:350, 352 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.35 (br s, 4 H), 2.49 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3H)
中間体ＩＡ３０：３−ブロモ−５−(プロパン−２−スルホニル)−ピリジン
３,５−ジブロモ−ピリジン(CAS registry 625-92-3)(４９５mg、２.０９mmol)のＮＭＰ(５ml)溶液を、ナトリウムプロパン−２−チオラート(CAS registry 20607-43-6)(２０５mg、２.０９mmol)で処理し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水(２×)、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ｍＣＰＢＡ(１０８３mg、６.２７mmol)で処理し、ｒｔで１８時間撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜００：１００)で精製して、表題化合物を得た(３６４mg、５９％収率)。
HPLC RtM2=0.77 min; ESIMS:264, 266 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.98 (dd, 2H), 8.33 (t, 1H),3.34-3.17 (m, 1H), 1.37 (d, 6H)
中間体ＩＡ４４：５−ブロモ−２−エタンスルフィニル−ピリジン
ａ) ５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ピリジン
２,５−ジブロモ−ピリジン(CAS registry 588729-99-1)(１.１５ｇ、４.８５mmol)およびナトリウムエタンチオラート(CAS registry 811-51-8)(２.０４ｇ、２４.２７mmol)のＤＭＳＯ(１５ml)中の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を相分離カートリッジを通すことにより乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０)で精製して、表題化合物を橙色油状物として得た(１.０９ｇ、９２％収率)。
HPLC RtM2=1.25 min; ESIMS:218, 220 [(M+H)+]
ｂ) ５−ブロモ−２−エタンスルフィニル−ピリジン
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ピリジン(１.０９ｇ、４.４９mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液をｍＣＰＢＡ(１.５５ｇ、８.９８mmol)で処理した。得られた溶液をｒｔで１５分撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(カラムSunFire C18 ＯＢＤ、勾配５−６０％ＡＣＮで１５分)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た(４９０mg、４５％収率)。
HPLC RtM2=0.65 min; ESIMS:234, 236 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.85 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.27-3.10 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 1 H), 1.01 (t, 3 H)
中間体ＩＡ４５：５−ブロモ−２−メタンスルホニル−３−メトキシピリジン
ａ) ５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリジン
２,５−ジブロモ−３−メトキシ−ピリジン(CAS registry 1142191-57-8)(５５０mg、２.０６mmol)およびナトリウムメタンチオラート(CAS registry 5188-07-8)(７２２mg、１０.３０mmol)のＤＭＳＯ(１.５ml)中の混合物を、ｒｔで０.５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を相分離カートリッジを通すことにより乾燥し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(１.５０ｇ、９３％収率、粗製)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.19 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)
ｂ) ５−ブロモ−２−メタンスルホニル−３−メトキシピリジン
５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリジン(１.５０ｇ、２.２４mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を、ｍＣＰＢＡ(１.５５ｇ、８.９７mmol)で処理した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を相分離カートリッジを通して乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た(４００mg、粗製物として３３％収率)。
HPLC RtM2=0.75 min; ESIMS:268[(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.41 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)
中間体ＩＡ５１：(５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
ａ) (５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン(CAS registry 588729-99-1)(５６５mg、２.７２mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、０℃で１.６Ｍ ＢｕＬｉのへキサン溶液(０.１７ml、０.１７mmol)で処理し、得られた混合物を０℃で０.５時間撹拌し、ヨウ化メチル(０.１７ml、２.７２mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌した。橙色／褐色混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜６０：４０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(３５４mg、５９％収率)。
HPLC RtM1=0.94 min; ESIMS:221, 223, 225 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.65 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 2.74 (d, 3H)
ｂ) (５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン(３５４mg、１.６０mmol)のＤＭＦ(２.６ml)溶液を、ナトリウムメタンチオラート(１６８mg、２.４０mmol)で０℃で処理した。得られた溶液をｒｔで２日間撹拌し、６０℃で４日間加熱した。混合物を０℃で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色油状物を得て、それをＤＣＭ(５ml)に溶解し、０℃でｍＣＰＢＡ(CAS registry 937-14-4)(８２７mg、４.７９mmol)で処理し、１８時間、ｒｔで撹拌した。混合物を０℃で、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。併せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９２：８〜３２：６８)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(１７４mg、４１％収率)。
HPLC RtM1=0.78 min; ESIMS:265, 267 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (d, 3H)
中間体ＩＡ５２：(５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン
ａ) (５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン(CAS registry 588729-99-1)(１ｇ、４.８２mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液を、０℃で１.６Ｍ ＢｕＬｉのへキサン溶液(６ml、９.６４mmol)で処理し、得られた混合物を０℃で０.５時間撹拌し、ヨウ化メチル(０.６０ml、９.６４mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌した。橙色／褐色混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：０５〜７０：３０)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(１８２mg、１７％収率)。
HPLC RtM1=0.94 min; ESIMS:221, 223[(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.65 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 2.74 (d, 3H)
ｂ) (５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン(１８２mg、０.８２mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液を、ＮａＨ(２３mg、０.９９mmol)でｒｔで処理し、混合物をｒｔで０.５時間撹拌し、ヨウ化メチル(０.０６ml、０.９９mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た(１７４mg、９０％収率)。これをさらに精製することなく使用した。
HPLC RtM1=1.03 min; ESIMS:235, 237 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.10 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 2.78 (s, 6H)
ｃ) (５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン(１７４mg、０.７４mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液を、ナトリウムメタンチオラート(１０４mg、１.４８mmol)でｒｔで処理し、得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。０℃で、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＴＢＭＥで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色油状物を得て、それをＤＣＭ(５ml)に溶解し、０℃でｍＣＰＢＡ(CAS registry 937-14-4)(３８２mg、２.２１mmol)で処理し、１８時間、ｒｔで撹拌した。０℃で、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８８：１２〜００：１００)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た(５０mg、２４％収率)。
HPLC RtM1=0.83 min; ESIMS:279, 281 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.25 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.91 (s, 6H)
中間体ＩＡ６５：５−ブロモ−２,Ｎ−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(CAS registry 23095-05-8)(２１８mg、０.７６mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.５５ml、３.９９mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液を、０℃で１５分間撹拌し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン(３６mg、０.７６mmol)で処理し、得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００)で精製して、表題化合物を得た(１８９mg、８４％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.10 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)
ＩＢ) カルボン酸類または酸クロライド類
実施例ＩＢ１／ＩＢ２：(Ｓ)−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸／(Ｒ)−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸
ａ) テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸(CAS registry 89364-31-8)(４.００ｇ、３４.４０mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を、Ｋ２ＣＯ３(９.５２ｇ、６８.９mmol)および臭化ベンジル(CAS registry 100-39-0)(８.１８ml、６８.９mmol)で１００℃で１８時間処理した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９２：８〜３４：６６)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た(６.９３ｇ、９８％収率)
HPLC RtM2=0.94 min; ESIMS:207 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.50-7.26 (m, 5H), 5.17 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.29-3.05(m, 1H), 2.36-2.09 (m, 2H)
ｂ) テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ベンジルエステルのエナンチオマー分割
方法情報：
カラム：Chiralpak AD-PREP
溶媒：ヘプタン／ＥＴＯＨ／ＭＥＯＨ ９５／２.５／２.５
流速：１.０ml／分
波長：２１０nm
エンジン：Agilent 1200 DAD Magellan
溶液ＥｔＯＨ
６.３４７ｇのラセミ体の分割後、２ピークが得られた：９.０８６分(２.４３ｇ、ｅｅ＞９９％)のピーク１および１０.５８４分(２.１９ｇ、ｅｅ＞９９％)のピーク２。
ＨＰＬＣ(ピーク１または２)RtM2=0.92 min; ESIMS:207 [(M+H)+]
1H NMR(ピーク１)(400 MHz, CDCl3):δ 7.48-7.29 (m, 5H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.05-3.77 (m, 4H), 3.23-3.10(m, 1H), 2.35-2.06 (m, 2H)
1H NMR(ピーク２)(400 MHz, CDCl3):δ 7.51-7.31 (m, 5H), 5.23-5.09 (m, 2H), 4.07-3.77 (m, 4H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.35-2.06 (m, 2H)
ｃ) (Ｓ)−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸／(Ｒ)−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸
エナンチオマー的に純粋なテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ベンジルエステル(ピーク１またはピーク２、２００mg、０.９７mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０３mg、０.９７mmol)のＥｔＯＨ(２ml)溶液を、Ｈ２で、ｒｔで１８時間水素化した。反応混合物の濾過および濾液の濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た(１２５mg(ピーク１)、１１１mg(ピーク２)、粗製)。
1H NMR(両エナンチオマー)(400 MHz, DMSO-d6):δ 12.40 (br s, 1H), 3.84-3.59 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.08-1.92(m, 1H)
実施例ＩＢ３)：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ａ) ５−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(CAS registry 54147-04-5)(８２mg、０.４９mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、−５０℃で、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(０.９７ml、０.９７mmol)で処理し、反応混合物を−５０℃で１０分撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ(２３７mg、１.０７mmol)のＴＨＦ(１.５ml)溶液を添加した。反応混合物をゆっくりｒｔ、５０℃に加熱し、１５時間、５０℃で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５〜０：１００)後、表題化合物を白色固体として得た(１４０mg、７８％収率)。
UPLC RtM1=0.96 min; ESIMS:370 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K):δ 4.33 (q, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.41 (s, 18H), 1.35 (t, 3H)
ｂ) ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
５−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１６７mg、０.４５２mmol)のＴＨＦ(２.２ml)およびＨ２Ｏ(２.２ml)溶液をＬｉＯＨ(５４.１mg、２.２６mmol)で処理し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２にして反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(７０mg、６５％収率)。
UPLC RtM1=0.47 min; ESIMS:242 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.42 (br.s., 1H), 8.98 (br.s., 1H), 7.82 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
ＩＣ) ピロリジノール誘導体または類似体
中間体ＩＣ１：メタンスルホン酸(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル
ａ) ((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
塩化オキサリル(０.２０ml、３.８４mmol)を、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸(CAS registry 5337-03-1)およびＤＭＦ(０.０１２ml、０.１５mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、３℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下(１７０mbar)、４０℃(水浴)で濃縮して、アシル中間体を無色油状物として得た。中間体をＤＣＭ(２ml)に溶解し、(Ｒ)−ピロリジン−３−オール塩酸塩(CAS registry 104706-47-0)(１９０mg、１.５４mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に添加し、３℃に冷却し、形成した白色懸濁液を３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、それを濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮および濾液のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９：１)、１００：０〜６０：４０を１１分)による精製により、表題化合物を白色固体として得た(２５０mg、８２％収率)。
ESIMS:200 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.43 - 4.65 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 3.30-3.82 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 1H), 1.83-2.30 (m, 4H), 1.54-1.78 (m, 3H)
ｂ) メタンスルホン酸(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル
アルゴン下、塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(３.５２ml、４５.２mmol)を、((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(６ｇ、２２.６mmol)およびＥｔ３Ｎ(６.３０ml、４５.２mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液に−１０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏで２回および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮および得られた油状物のジエチルエーテルでの摩砕により、表題化合物を灰白色固体として得た(５.３ｇ、８４％)。
ESIMS:278 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.22-5.44 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.56-3.83 (m, 3H), 3.36-3.53 (m, 2H), 3.08 (d, 3H), 2.07-2.75 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 3H)
中間体ＩＣ２：メタンスルホン酸(Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル
ａ) ((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(CAS registry 40191-32-0)(３１６mg、２.０２mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を、(Ｓ)−ピロリジン−３−オール(CAS registry 100243-39-8)(２５０mg、２.０２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.６２ml、４.４５mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に滴下した(０℃＜Ｔ＜１０℃)。反応混合物を３℃で１時間撹拌した。揮発物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、残った固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液の濃縮により、表題化合物を白色固体として得た(３９０mg、９７％収率)。
ESIMS:200 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.55 (d, 1H), 3.96-4.11 (m, 2H), 3.36-3.80 (m, 6H), 2.48-2.74 (m, 1H), 1.52-2.20 (m, 7H)
ｂ) メタンスルホン酸(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルエステル
アルゴン下、塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(０.２３ml、２.９４mmol)を、((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(０.３９ｇ、１.９６mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.５５ml、３.９１mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に−１０℃で添加した。溶液を３℃で１時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏで２回および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮および得られた油状物のジエチルエーテルでの摩砕により、表題化合物を白色固体として得た(０.４５ｇ、８３％収率)。
ESIMS:278 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.25-5.44 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.56-3.83 (m, 3H), 3.37-3.54 (m, 2H), 3.08 (d, 3H), 2.09-2.78 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.51-1.76 (m, 2H)
中間体ＩＣ３：メタンスルホン酸(Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルエステル
ａ) １−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
塩化プロピオニル(CAS registry 79-03-8)(４.７８ml、５４.８mmol)を、１５分かけて、(Ｓ)−ピロリジン−３−オール(CAS registry 100243-39-8)(４.８ｇ、５５.９mmol)およびＥｔ３Ｎ(８.７４ml、６３.１mmol)の溶液に５℃で滴下し、溶液をｒｔに温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１０ml)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０ml)を本溶液に添加し、有機層を塩水(１０ml)および０.２５Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０ml)で洗浄した。併せた水層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た(４.８０ｇ、５４％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.54 (d, 1H), 3.31-3.73 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 5H), 1.17 (t, 3H)
ｂ) メタンスルホン酸(Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルエステル
アルゴン下、塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(１.３６ml、１７.４６mmol)を、１０分かけて、１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン(２.５ｇ、１７.４mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.４３ml、１７.４mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液に５℃で添加した。溶液をｒｔに温め、１８時間撹拌し、塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(１.３６ml、１７.４６mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.４３ml、１７.４mmol)を反応混合物に添加し、それを４８時間、ｒｔで撹拌した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを本溶液に添加し、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０〜９５：５を４０分)後、表題化合物を無色油状物として得た(２.７ｇ、６６％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.19-5.42 (m, 1H), 3.48-3.99 (m, 4H), 3.06 (d, 3H). 2.04-2.54 (m, 4H), 1.16 (t, 3H)
中間体ＩＣ４：メタンスルホン酸(Ｒ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルエステル
ａ) １−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
塩化プロピオニル(CAS registry 79-03-8)(７.０６ml、８１mmol)を、予め−１０℃に冷却した(Ｒ)−ピロリジン−３−オール(CAS registry 2799-21-5)(１０ｇ、８１mmol)およびＥｔ３Ｎ(２３.６ml、１７０mmol)のＤＣＭ(１５０ml)懸濁液に、１５分かけて添加した(０℃＜Ｔ＜１０℃)。灰白色懸濁液を０℃で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ(９.８２ml、２４３mmol)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。濃縮および残渣のＥｔ２Ｏ(２００ml)での希釈により、濾過および濾液濃縮後、表題化合物を黄色油状物として得た(１１.２ｇ、９５％)。
ESIMS:144 [(M+H)+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 4.81-5.04 (m, 1H), 4.15-4.38 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.11-2.33 (m, 2H), 1.65-2.00 (m, 2H), 0.98 (td, 3H)
ｂ) メタンスルホン酸(Ｒ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルエステル
アルゴン下、塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(０.１６ml、２.０９mmol)を、５分かけて、１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン(３００mg、２.０９mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２９ml、２.０９mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に５℃で滴下し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(CAS registry 124-63-0)(０.１６ml、２.０９mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２９ml、２.０９mmol)を反応混合物に添加し、それをｒｔで４８時間撹拌した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを本溶液に添加し、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、濃縮した。表題化合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０〜９５：５を２５分)後、無色油状物として得た(４２０mg、８６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 5.21-5.44 (m, 1H). 3.49-4.03 (m, 4H), 2.98-3.12 (m, 3H), 1.97-2.54 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)
ＩＤ) ＤＢＯ誘導体または類似体
生物学的評価
本発明の化合物の活性を、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
生物学的アッセイ
１ 酵素ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩ３Ｋデルタアイソフォーム阻害の決定
１.１ 脂質キナーゼ活性試験
実施例１〜１１７の化合物のＰＩ３キナーゼ阻害剤としての効果を次のようにして測定できる。
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、９６ウェルプレートのウェルあたり５０μlの最終体積で行う。アッセイ中のＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ５μMおよび６μg／mLである。ＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼδの添加により反応を開始させる。
ｐ１１０δ。アッセイ要素をウェルあたり次のとおりに添加する：
・ ウェルあたり５％ＤＭＳＯ中１０μl試験化合物をカラム２−１。
・ 総活性を、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに１０μlの５％vol/vol ＤＭＳＯを添加することにより決定する。
・ 背景を、カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに１０μM対照化合物を添加することにより決定する。
・ プレートあたり２mL‘アッセイ・ミックス’を調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
ウェルあたり５μMの最終濃度となるように８.３３μlの３mM ＡＴＰ原液
ウェルあたり０.０５μＣｉとなるように、活性化日に１μlの[３３Ｐ]ＡＴＰ
ウェルあたり６μg／mLの最終濃度となるように３０μlの１mg／mL ＰＩ原液
ウェルあたり１mMの最終濃度となるように５μlの１Ｍ ＭｇＣｌ２原液
・ ウェルあたり２０μlのアッセイ・ミックスを添加する。
・ プレートあたり２mL‘酵素ミックス’を調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μl ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素ミックス’を、アッセイプレート調製中氷上に保つ。
・ ウェルあたり２０μl‘酵素ミックス’を添加して、反応を開始させる。
・ プレートを室温で９０分間インキュベートする。
・ 反応をウェルあたり５０μl ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽凝集素被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液の添加により停止させる。
・ アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS [Deutschland] GmbH, Rodgau, Germany)を使用してシールし、室温で少なくとも６０分インキュベートする。
・ アッセイプレートをJouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して１５００rpmで２分遠心分離する。
・ アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計数し、各ウェルは２０秒計数する。
＊ 酵素の量は使用するバッチの酵素活性による。
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低体積非結合CORNING、３８４ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェルあたり、１０μlの最終体積で行う。アッセイ中のＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)の最終濃度はそれぞれ１μMおよび１０μg／mLである。ＡＴＰの添加により反応を開始させる。
アッセイ要素をウェルあたり次のとおりに添加する：
ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の５０nl試験化合物をカラム１−２０に、８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)を１個ずつ。
・ 低対照：カラム２３−２４の半分のウェルに５０nlの９０％ＤＭＳＯ(最終０.４５％)。
・ 高対照：カラム２３−２４の残りの半分のウェルに５０nlの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６における実施例７の化合物)(最終２.５μM)。
・ 標準：試験化合物と同様に希釈した直前に記載した５０nlの参照化合物をカラム２１−２２。
・ アッセイあたり２０mL‘緩衝液’を調製する：
２００μlの１Ｍ ＴＲＩＳ ＨＣｌ ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μlの１Ｍ ＭｇＣｌ２(最終３mM)
５００μlの２Ｍ ＮａＣｌ(最終５０mM)
１００μlの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μlの１００mM ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのnanopure水
・ アッセイあたり１０mL‘ＰＩ’を調製する：
３％オクチルグルコシド(最終１０μg／mL)中に調製した２００μlの１mg／mL ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C ＭＷ＝９０９.１２)
９.８mLの‘緩衝液’
・ アッセイあたり１０mL‘ＡＴＰ’を調製する：
ウェルあたり最終濃度１μMとなるように６.７μlの３mM ＡＴＰ原液
１０mLの‘緩衝液’
・ ２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を、アッセイあたり、‘ＰＩ’中に次の最終濃度で調製する：
１０nM ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ Ｂ１０７５
２５nM ベータＥＭＶ ＢＶ９４９
１０nM デルタＥＭＶ ＢＶ１０６０
１５０nM ガンマＥＭＶ ＢＶ９５０
・ ウェルあたり５μlの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ’を調製する。
・ ウェルあたり５μl‘ＡＴＰ’を添加して、反応を開始させる。
・ プレートを室温で６０分(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分(ガンマ)インキュベートする。
・ １０μlキナーゼ−Ｇｌｏ(Promega Cat. No. #6714)の添加により反応を停止させる。
・ アッセイプレートを、１０分後、Synergy 2リーダー(BioTek, Vermont USA)で、１００ミリ秒の積分時間および感度設定１９１で読む。
・ 出力：高対照は約６０’０００カウントであり、低対照は３０’０００以下である
・ この発光アッセイは、０.４〜０.７の有益なＺ’比をもたらす。
Ｚ’値はアッセイの堅牢性の普遍的測定である。０.５〜１.０のＺ’は優秀なアッセイと見なされる。
このアッセイのために、記載したＰＩ３Ｋ構築物を次のとおり調製する：
１.２ 遺伝子構築物の産生
ＢＶ １０５２およびＢＶ １０７５である２種の構築物を使用して、化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質を産生する。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０５２ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)間およびｐ１１０−ａサブユニット(最初の２０アミノ酸欠失を伴う)のためのＰＣＲ生成物を産生し、オーバーラッピングＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初はプライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)およびgwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号４)を使用して付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントも、第一鎖ｃＤＮＡから、最初はプライマーgwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(配列番号５)およびgwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号６)を使用して産生する。
続くＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、それぞれｐ１１０−ａフラグメントの５’末端および３’末端に、それぞれプライマーgw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(配列番号７)およびgwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号８)を使用して付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(配列番号９)を含むプライマーを使用するｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５’末端でリンカーを重複させることにより第三のＰＣＲ反応において集合させる。
この最終生成物を(Invitrogen) OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF318エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により検証して、Gateway LR反応において、バキュロウイルス発現ベクターLR410のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターへのこのインサートの移動に使用する。
ＰＩ３Ｋα ＢＶ−１０７５ ｐ８５(ｉＳＨ２)−１２×Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５のための構築物を、ベクターpBlueBac4.5にクローン化したｐ８５フラグメントおよびｐ１１０−ａフラグメントから成る３者ライゲーションにより産生する。ｐ８５フラグメントは、Nhe/Spe消化プラスミドp1661-2由来である。ｐ１１０−ａフラグメントはSpeI/HindIIIフラグメントとしてLR410由来である(上記参照)。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をNhe／HindIIIで消化する。これにより構築物PED 153.8を得る。
ｐ８５要素(ｉＳＨ２)を、ORF 318(上記)を鋳型としておよび１個の順方向プライマーKAC1028(5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号１０)および２個の逆方向プライマーKAC1029(5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列番号１１)およびKAC1039(5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列番号１２)を使用するＰＣＲにより産生する。
２個の逆方向プライマーは、１２×Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ末端配列と重複し、SpeI部位に取り込む。１２×Ｇｌｙリンカーは、ＢＶ１０５２構築物中のリンカーと置き換わる。ＰＣＲフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローンの中で、p1661-2が正しいものであると決定される。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化し、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
ｐ１１０−ａクローニングフラグメントを、クローンLR410(上記参照)のSpeIおよびHindIIIでの酵素消化により産生する。SpeI部位はｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域にある。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、NheおよびHindIIIでの酵素消化により調製する。切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)で精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。ＣＩＰ反応完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。３者ライゲーションをRoche Rapidリガーゼおよびメーカー仕様を使用して行う。
ＰＩ３Ｋβ ＢＶ−９４９ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)間および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物を産生し、オーバーラッピングＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初はプライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)およびgwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１３)を使用して付加する。
ｐ１１０−ｂフラグメントも、第一鎖ｃＤＮＡから、最初は、リンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含むプライマーgwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(配列番号４)およびヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３’末端の配列を含むプライマーgwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3')(配列番号１４)を使用して産生する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号１５)を含むプライマーを使用するｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端でのリンカーの反応である、重複ＰＣＲにおいて集合させる。
この最終生成物を(Invitrogen) OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF253エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により検証して、Gateway LR反応において、バキュロウイルス発現ベクターLR280のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターへのこのインサートの移動に使用する。
ＰＩ３Ｋδ ＢＶ−１０６０ ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)間および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物を産生し、オーバーラッピングＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を第一鎖ｃＤＮＡから最初はプライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)およびgwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１６)を使用して付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントも、第一鎖ｃＤＮＡから、最初はプライマーｇwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(配列番号１７)およびgwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(配列番号１８)を使用して産生する。
続くＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、ｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端および３’末端に、それぞれプライマーgw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')(配列番号１９)およびgwG154-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(配列番号２０)を使用して付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)AttB2組み換え配列(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号２１)を含むプライマーを使用するｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端を重複させることにより第三のＰＣＲ反応において集合させる。
この最終生成物を(Invitrogen) OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF319エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により検証して、Gateway LR反応において、バキュロウイルス発現ベクターLR415のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターへのこのインサートの移動に使用する。
ＰＩ３Ｋγ ＢＶ−９５０ ｐ１１０ｇ(Ｄ１４４ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
この構築物は、Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から入手可能である。本構築物は Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943に記載されている。
１.３ タンパク質発現および精製
ＰＩ３Ｋアイソフォームについての組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質の製造方法：
種々のＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5(ａ、ｂおよびｄアイソフォームについて)またはpVL1393(ｇについて)プラスミドを、BaculoGold WTゲノムＤＮＡ(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と、メーカーが推奨する方法により同時導入する。続いて、遺伝子導入により得られた組み換えバキュロウイルスを、Ｓｆ９昆虫細胞でプラーク精製して、組み換えタンパク質を発現する数単離体を得る。ポジティブクローンを抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、ＰＩ３Ｋの第一クローンウイルス系統で二次プラーク精製を行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(ｍｏｉ)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代系統を得る。バキュロウイルスをＢＶ１０５２(α)およびＢＶ１０７５(α)、ＢＶ９４９(β)、ＢＶ１０６０(δ)およびＢＶ９５０(γ)と名づける。
タンパク質産生は、無タンパク質培地での、懸濁Ｔｎ５(イラクサギンウワバ)またはＴｉｎｉＰｒｏ(Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の、２〜１０ｍｏｉで ３９〜４８時間、２ｌエレンマイヤーガラスフラスコ(１１０rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(２２〜２５rpm)の感染(継代３以下)を含む。最初は、１０ｌ作業体積ウェーブ・バイオリアクターに３ｅ５細胞／mLで、許容量の半分(５Ｌ)播種する。リアクターを、７２時間の細胞増殖期の間１５rpmで揺らし、空気と混合した５％酸素を供給する(０.２ｌ／分)。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養を密度、生存能について分析し、約１.５ｅ６細胞／mLに希釈する。１００〜５００mLの高力価、低継代ウイルスを、さらに２〜４時間の培養後に添加する。酸素を３９〜４８時間の感染期中３５％に増加させ、プラットフォームの振動rpmを２５に増加させる。感染中、細胞をVicell生存能アナライザー(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)で、生存能、直径および密度についてのバイオプロセスをモニターする。種々のパラメータおよび代謝物(ｐＨ、Ｏ２飽和度、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)測定値を、回収するまで１２〜１８時間毎に取る。ウェーブ・バイオリアクター細胞を、感染後４０時間以内に回収する。細胞を遠心分離(４℃で１５００rpm)により回収し、続いて溶解および精製のためのペレットのプール中、氷上に維持する。ペレットプールを、少量の冷、非添加(un-supplemented)グレース培地(ｗ／ｏプロテアーゼ阻害剤)で調製する。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコル(ＢＶ１０５２)
ＰＩ３Ｋアルファを３工程のクロマトグラフィーにより精製する：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(General Electric Companyに属するGE Healthcare, Fairfield, CT, USA)、Superdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GE Healthcare)および最後にSP-XLカラムでのカチオン交換工程(GE Healthcare)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷で冷やしながら行う。カラム分画を室温で迅速に行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製済みＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液、続いて３〜５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールし、調製済ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールする。ＧＦＣカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製済ＳＰ−ＸＬカラムにかける。カラムを、Ａ２８０ベースライン吸光度が安定するまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM ＮａＣｌ〜５００mM ＮａＣｌの２０カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションをプールする。最終を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおける活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋベータ精製プロトコル(ＢＶ９４９)
ＰＩ３Ｋベータを２工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(ＧＦＣ)(GE Healthcare)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷で冷やしながら行う。カラム分画を室温で迅速に行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製済みＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液、続いて３〜５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールし、調製済ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールする。最終を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおける活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコル(ＢＶ９５０)
ＰＩ３Ｋガンマを２工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(ＧＦＣ)(GE Healthcare)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷で冷やしながら行う。カラム分画を室温で迅速に行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製済みＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液、続いて３〜５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールし、調製済ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質フラクションをプールする。最終を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおける活性についてアッセイする。
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコル(ＢＶ１０６０)
ＰＩ３Ｋデルタを３工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(GE Healthcare)、Superdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GE Healthcare)および最後にQ-HPカラム上のアニオン交換工程(GE Healthcare)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷で冷やしながら行う。カラム分画を室温で迅速に行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製済みＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液、続いて３〜５カラム体積の４５mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションをプールするおよび調製済ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションをプールする。ＧＦＣカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製済Q-HPカラムにかける。カラムを、Ａ２８０ベースライン吸光度が安定するまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM ＮａＣｌ〜５００mM ＮａＣｌの２０カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、Q-HPカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションをプールする。最終を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおける活性についてアッセイする。
ＩＣ５０を、“excel fit”を伴う４パラメータ曲線の当てはめルーチンにより決定する。４パラメータロジスティック方程式を使用して、８濃度(通常１０μM、３.０μM、１.０μM、０.３μM、０.１μM、０.０３０μM、０.０１０μMおよび０.００３μM)での各化合物の阻害パーセンテージのＩＣ５０値(IDBS XLfit)を計算する。あるいは、ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfitモデル204を使用して計算する。
さらに別法として、ＡＴＰ枯渇アッセイについて、試験する式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μl／ウェルで分配する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM ＰＩ３キナーゼおよび５μg／mL １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、続いて１０μlの２μM ＡＴＰを各ウェルに添加する。約５０％のＡＴＰが枯渇するまで反応を行い、２０μlのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)の添加により反応を停止させる。停止させた反応物を５分間インキュベートし、残ったＡＴＰを発光により検出する。ＩＣ５０値を次いで決定する。
本発明の一つの態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、酵素ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜５００nMの活性範囲である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、酵素ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜１００nMの活性範囲である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、酵素ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、０.５nM〜１０nMの活性範囲である。
本発明の一つの態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、細胞ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜１０００nMの活性範囲である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、細胞ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜５００nMの活性範囲である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して他の１種以上のアイソフォームを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも１０倍である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して他の１種以上のアイソフォームを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも２０倍である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して種々のパラログＰＩ３Ｋαおよびβを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも１０倍である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して種々のパラログＰＩ３Ｋαおよびβを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも２０倍である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、細胞ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜５００nMの活性範囲であり、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して種々のパラログＰＩ３Ｋαおよびβを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも１０倍である。
本発明のさらなる態様はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ＩＣ５０で表して、細胞ＰＩ３Ｋデルタアッセイにおいて、１nM〜５００nMの活性範囲であり、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対する阻害活性を有し、ここで、該阻害剤はＰＩ３Ｋアイソフォームデルタに対して種々のパラログＰＩ３Ｋαおよびβを超える選択性を示し、該選択性は少なくとも２０倍である。
２. 細胞アッセイ
２.１ Ｒａｔ−１細胞におけるホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)介在Ａｋｔ１／２(Ｓ４７３)リン酸化
ヒトホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)アルファ、ベータまたはデルタの触媒ユニットのミリストイル化形態を安定に過発現するＲａｔ−１細胞を、３８４ウェルプレートに、３０μl完全増殖培地(１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清、１％(ｖ／ｖ) ＭＥＭ非必須アミノ酸類、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１０μg／mL ピューロマイシンおよび１％(ｖ／ｖ) ペニシリン／ストレプトマイシン添加ダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース))中、７５００(ＰＩ３Ｋアルファ)、６２００(ＰＩ３Ｋベータ)または４０００(ＰＩ３Ｋデルタ)細胞密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２／９５％湿度で２４時間インキュベートした。化合物を３８４ウェル化合物プレートで希釈し、４０種の試験化合物について９０％ＤＭＳＯ中８点連続希釈ならびに４種の参照化合物と、１６種の高対照および１６種の低(阻害)対照を得た。前希釈プレートを、２５０nlの化合物溶液を３８４ウェルポリプロピレンプレートに、Hummingwellナノリットルディスペンサーを使用するピペット輸送により分配した。化合物を４９.７５μl完全増殖培地添加により予め希釈した。１０μlの前希釈化合物溶液を、細胞プレートに３８４ウェルピペッターを使用して移し、０.１１％の最終ＤＭＳＯ濃度とした。細胞を、１時間、３７℃／５％ＣＯ２／９５％湿度でインキュベートした。上清を除去し、細胞を、AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)検出のために２０μlの溶解緩衝液に溶解した。
ｐ−ＡＫＴ(Ｓｅｒ４７３)検出のために、SureFire(登録商標)ｐ−Ａｋｔ１／２(Ｓｅｒ４７３)アッセイキット(PerkinElmer, U.S.A)を使用した。５μlの細胞ライセートを、検出用３８４ウェル低体積Proxiプレートに、３８４ウェルピペッターを使用して移した。AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)試薬の添加は、製造者のプロトコルに従った。最初に、５μlの反応緩衝液＋AlphaScreen(登録商標)アクセプタービーズ含有活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、プレートシェーカー上で２時間、室温でインキュベートした。次に、２μlのAlphaScreen(登録商標)ドナービーズ含有希釈緩衝液を添加し、プレートを、プレートシェーカー上でさらに２時間上記のとおりインキュベートした。プレートをAlphaScreen(登録商標)互換性プレートリーダーで、標準的AlphaScreen(登録商標)設定で読んだ。
２.２ マウスＢ細胞活性化の決定
ＰＩ３Ｋδは、細胞をＢ細胞受容体(ＢＣＲ)を介して刺激したとき、Ｂ細胞機能を調節することが知られている(Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002))。Ｂ細胞活性化に対する化合物の阻害特性を評価するために、マウス脾臓抗体由来マウスＢ細胞上の活性化マーカーＣＤ８６およびＣＤ６９の上方制御を、抗ＩｇＭでの刺激後に測定する。ＣＤ６９は周知のＢ細胞およびＴ細胞活性化マーカーである(Sancho et al. Trends Immunol. 26:136 (2005))。ＣＤ８６(Ｂ７−２としても知られる)は、Ｂ細胞を含む抗原提示細胞に主に発現される。休止Ｂ細胞はＣＤ８６を低レベルでしか発現しないが、例えばＢＣＲまたはＩＬ−４受容体の刺激後に上方制御される。Ｂ細胞上のＣＤ８６はＴ細胞上のＣＤ２８と相互作用する。この相互作用は最適Ｔ細胞活性化および最適ＩｇＧ１応答産生に必要である(Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20:29 (2002))。
Ｂａｌｂ／ｃマウス由来脾臓を回収し、脾細胞を単離し、１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１０mM ＨＥＰＥＳ、１００単位／mL ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩで２回洗浄する。この方法で補われたＲＰＭＩを、以後培地と呼ぶ。細胞を、培地中２.５×１０６細胞／mLに調整し、２００μl細胞懸濁液(５×１０６細胞)を９６ウェルプレートの適当なウェルに添加する。
次いで、培地中に５０μl 抗IgM mAb(最終濃度：３０μg／mL)を添加することにより細胞を刺激する。２４時間、３７℃でインキュベーション後、細胞を以下の抗体カクテルで染色する：Ｂ細胞の評価のために抗マウスCD86-FITC、抗マウスCD69-PerCP-Cy5.5、抗マウスCD19-PerCPおよびＴ細胞のために抗マウスCD3-FITC、抗マウスCD69-PE(２μlの各抗体／ウェル)。１時間、室温(ｒｔ)で暗所の後、細胞を９６深ウェルプレートに移す。細胞を１mLの２％ＦＢＳ含有ＰＢＳで１回洗浄し、２００μlに再懸濁後、サンプルをFACS Caliburフローサイトメータで分析する。リンパ球を、サイズおよび粒度によりＦＳＣ／ＳＳＣドットプロットにおいてゲート開閉し、さらにＣＤ１９、ＣＤ３および活性化マーカー(ＣＤ８６、ＣＤ６９)の発現について計算する。データを、BD CellQest Softwareを使用して、ＣＤ１９＋またはＣＤ３＋集団内で活性化マーカーについて染色が陽性の細胞のパーセンテージとしてドットブロットから計算する。
化合物の阻害特性を評価するために、化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、希釈して、その後培地で１：５０希釈する。Ｂａｌｂ／ｃマウスからの脾細胞を上記のとおり単離し、再懸濁し、９６ウェルプレートに移す(２００μl／ウェル)。希釈化合物または溶媒をプレート(２５μl)に添加し、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、培養物を、２５μl 抗ＩｇＭ ｍＡｂ／ウェル(最終濃度３０μg／mL)で２４時間、３７℃で刺激し、抗マウスCD86-FITCおよび抗マウスCD19-PerCP(２μlの各抗体／ウェル)で染色する。ＣＤ１９陽性Ｂ細胞上のＣＤ８６発現を上に記載したとおりフローサイトメトリーで定量する。
２.３ ラットＢ細胞活性化の決定
ＰＩ３Ｋδは、細胞をＢ細胞受容体(ＢＣＲ)を介して刺激したとき、Ｂ細胞機能を調節することが知られている(Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002))。Ｂ細胞活性化に対する化合物の阻害特性を評価するために、全血由来のラットＢ細胞上の活性化マーカーＣＤ８６の上方制御を、抗ＩｇＭおよび組み換えＩＬ−４での刺激後に測定する。ＣＤ８６分子(Ｂ７−２としても知られる)は、Ｂ細胞を含む抗原提示細胞に主に発現される。休止Ｂ細胞はＣＤ８６を低レベルでしか発現しないが、例えばＢＣＲまたはＩＬ−４受容体の刺激後に上方制御される。Ｂ細胞上のＣＤ８６はＴ細胞上のＣＤ２８と相互作用する。この相互作用は最適Ｔ細胞活性化および最適ＩｇＧ１応答産生に必要である(Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20:29 (2002))。
ラット血液の採取
全血を、ヘパリンナトリウムでプレコーティングした皮下注射針を備えた１０mlシリンジを使用して、成熟雄ルイスラット(ＬＥＷ／ＨａｎＨｓｄ)の腹部大動脈から採取する。血液を５０mlファルコンチューブに移し、抗凝固剤濃度を１００Ｕ／mlに調節する。
ラットＢ細胞の刺激および特異的阻害剤での処置
免疫抑制剤のインビトロでの効果を評価するために、ヘパリン処理血液を培地で５０％に前希釈した。培地として、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、２mM Ｌ−グルタミン、５０mg／ml デキストラン４０および５％ウシ胎児血清(ＦＣＳ、Fetaclone I, Gibco #10270-106)を添加したＤＭＥＭ高グルコース(Animed cat# 1-26F01-I)を使用した。次いで、１９０μl 前希釈血液に、９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート(Nunc)中、１０μlの前希釈試験化合物を添加し、２０〜０.０００３μM濃度の３倍連続希釈とした。対照ウェルをＤＭＳＯで前処理して、０.５％ＤＭＳＯの最終濃度とした。培養物を２個ずつ配置し、プレートシェーカー(Heidolph Titramax 101；３０秒、速度９００)で撹拌し、ピペット中を上下させ、再びプレートシェーカーで撹拌することにより十分に混合した。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。次いで、２０μlのポリクローナルヤギ抗ラットＩｇＭ Ａｂ(Serotec, cat# 302001)および１０μlの希釈組み換えｒＩＬ−４(Immunotools # 340085)を添加して、それぞれ最終濃度３０μg／mlおよび５ng／mlとした。プレートを上記のとおりプレートシェーカー上での振盪により撹拌し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
フローサイトメトリーによるＢ細胞活性化の決定
インキュベーション後、１５μlの２５mM ＥＤＴＡ溶液をウェルあたりに添加し、１５分振盪して、付着細胞を離した。表面活性化マーカーの分析のために、サンプルをＰＥ−Ｃｙ５標識抗ラットCD45RA(BD cat# 557015)で染色して、ＦＡＣＳ分析においてＢ細胞上のゲート開閉を可能とした。さらに、サンプルをＰＥ標識抗ラットCD86(BD cat# 551396)で染色した。全ての染色法は、ｒｔで３０分、暗所で行った。インキュベーション後、サンプルを、２ml／ウェルのＢＤ溶解溶液(BD # 349202)を含む９６深ウェルＶ底マイクロタイタープレート(Corning # 396096)に移した。赤血球溶解後、サンプルを２mlのCellWASH(BD # 349524)で洗浄した。LSRIIまたはFACScaliburフローサイトメータ(BD Biosciences)で、それぞれCellquest PlusまたはDIVA(version 6.1.1)ソフトウェアを使用してデータを得た。リンパ球を、サイズおよび粒度に従いＦＳＣ／ＳＳＣドットブロットにおいてゲート開閉し、ＣＤ４５ＲＡおよび活性化マーカーの発現をさらに分析した。データを、ドットブロットまたはヒストグラムから、ＣＤ４５ＲＡ＋集団内の活性化マーカーについて染色が陽性の細胞のパーセンテージとして計算する。
統計学的評価
薬物への暴露後のＢ細胞活性化の阻害パーセンテージを次の式により計算した：
ORIGIN 7ソフトウェア(OriginLab Corporation, Northampton, MA)を、非線形緩解曲線の当てはめに使用した。５０％阻害をもたらす薬物濃度(ＩＣ５０)を、ヒルの方程式を阻害データに当てはめることにより得た。
２.４ マウス脾細胞におけるＴＬＲ９誘発ＩＬ−６の決定
マウス脾臓からの単細胞懸濁液の調製
屠殺直後に脾臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから摘出した。過剰の脂肪を脾臓から取り、その後脾臓を５mlシリンジからのプランジャーを使用して０.４μM細胞ストレーナーを通してすりつぶした。単細胞懸濁液を調製し、５０ml Falconチューブ中、冷ＰＢＳを使用して体積を１５mlに調節した。細胞を１５００rpmで５分、４℃で遠心分離し、上清を除き、脾臓あたり５mlの赤血球溶解緩衝液に再懸濁し、５分、室温でインキュベートした。氷冷ＰＢＳ(３０ml)を細胞に添加し、１５００rpmで５分、４℃で遠心分離した。上清を取り、細胞を４０mlのマウス脾細胞培養培地(ＭＳＣＭ)で２回洗浄した。ＭＳＣＭは、１００単位／ml ペニシリンおよび１００μg／ml ストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸類、１mM ピルビン酸ナトリウム、０.０５mM β−メルカプトエタノールおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を添加したＲＰＭＩから成った。細胞を１０〜２０mlのＭＳＣＭに再懸濁し、Countess細胞カウンターを使用して計数した。約６０×１０６脾細胞を１個のＣ５７ＢＬ／６マウス脾臓から得た。
マウス脾細胞の刺激および特異的阻害剤での処置
脾細胞を、最終密度２×１０５細胞／ウェルで、９６ウェル平底プレート中１００μlの体積で播種し、加湿３７℃インキュベータで２〜４時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物原液プレートを使用して、自動化液体処理機を使用して分配した。原液プレートは、２倍または３倍希釈を使用した８〜１０点で整列した化合物(９０％／１０％ＤＭＳＯ／ｄｄＨ２Ｏ中)から成った。液体処理機は、予め調製した化合物源プレートからの１μlの各希釈を、９６ウェルプレート中の適当な目的ウェルに分配した。細胞培養中の化合物の最終出発濃度は１０μMであった。細胞培養中のＤＭＳＯの最終濃度は０.５％であった。細胞を化合物と１時間インキュベートし、ＴＬＲリガンドを添加した。その後、１０×ＥＣ８０濃度のCpG1826を２０μlの体積で添加し(２００μlの最終培養体積となる)、培養物を、一夜、加湿３７℃インキュベータでインキュベートした。
ＥＬＩＳＡによるインターロイキン−６の決定
一夜培養後、プレートを、２０００rpmで５分、室温で遠心分離した。続いて１５０μlの各培養物を９６ウェルＶ底プレートに移し、ＩＬ−６レベルを市販のマウスＩＬ−６サンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。要約すれば、プレートを、一夜捕捉抗体で一夜コーティングし、その後、１時間、ＰＢＳ／０.１％ＢＳＡで遮断した。サンプルおよび標品を５０μlの体積で添加し、プレートを２時間、室温でインキュベートした。標品／サンプル除去後、プレートをＰＢＳ／０.０５％Ｔｗｅｅｎを使用して洗浄し、その後５０μlのビオチニル化検出抗体を添加し、プレートを２時間、室温で撹拌しながらインキュベートした。プレートを再び洗浄し、ウェルあたり５０μl ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼを２０分添加した。さらにプレート洗浄後、５０μl ＴＭＢ基質を各ウェルに添加し、プレートを２０分インキュベートし、２５μl／ウェル停止溶液を添加した。ＩＬ−６レベルを、SpectraMax 190プレートリーダー(４５０nm)を使用して測定し、SoftMax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
２.５ ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)におけるＴＬＲ９誘発ＩＦＮアルファの決定
新鮮ヒト血液からのＰＢＭＣの調製
ヒト血液(約７５ml)を、１０個のヘパリン含有S-Monovetteチューブに集めた(S-Monovette ７.５mL ＮＨヘパリン １６ＩＵ／mL血液；Starstedt)。LeucosepＴＭチューブ(３０mL #227290;Greiner Bio-one)を、チューブあたり１５mlリンパ球分離培地LSM1077ＴＭ(#J15-004;PAA Laboratories)の添加により調製し、３０秒、１０００ｇで遠心分離した。一部２５ml血液をLeucosepＴＭチューブに移し、等量部のＰＢＳ(Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋無し；#14190-094)で希釈した。サンプルを８００ｇで２０分、２２℃で、Eppendorf 5810R遠心分離器で、ブレーキを用いずに遠心分離した。ＰＢＭＣ層を注意深く血漿：分離培地界面から放し、清潔な５０mlチューブに移した。細胞を、ＰＢＳ(最大４５ml)添加し、Eppendorf 5810Rを使用して、遠心分離(１４００rpm、１０分、２２℃)をブレーキ有り(速度９に設定)で行うことにより、１回洗浄した。ペレット化細胞を培地(ＲＰＭＩ １６４０＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ、０.０５mM ２−メルカプトエタノール、１０mM ＨＥＰＥＳおよび５％ｖ／ｖ ＦＣＳ)に注意深く再懸濁し、サンプルをプールした。培地成分２−メルカプトエタノール(#31350-010；５０mM)、Ｈｅｐｅｓ(#15630-056、１Ｍ)およびＲＰＭＩ １６４０(１×)＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ(#61870-010)をGibcoから得た。ＦＣＳ(#2-01F36-1)をAmimedから得た。ＰＢＭＣをCountess(登録商標)自動化細胞カウンターを使用して計数した(サンプルを培地中で前希釈１：１０し、等体積(１０μl)のトリパンブルーを添加した)。細胞を４×１０６細胞／mlに希釈し、３８４ウェルプレート(#353962;Becton Dickinson AG)に播種して、最終体積２５μl(すなわち１×１０５細胞／ウェル)とした。
ＰＢＭＣの刺激および特異的阻害剤での処置
化合物を、１００％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ(#41640-100mL;Sigma-Aldrich)で前希釈し、続いて培地に移した(最終ＤＭＳＯ濃度０.２５％にするため)。細胞を適当な化合物希釈(５μl)または媒体対照(５μl)で処理し、３０分、３７℃で加湿インキュベータ中、５％(ｖ／ｖ)ＣＯ２含有空気中でインキュベートした。細胞をＣｐＧ２２１６(０.３μM；#tlrl-hodna;Invivogen)または媒体対照(１０μl／ウェル)で刺激し、２０時間インキュベートした。プレートを短く遠心分離し(２００×ｇで２分、２２℃)、上清サンプル(３０μl)をＩＦＮαレベル定量用に取った。
AlphaLisa技術を使用するＩＦＮαの定量
ＩＦＮアルファの定量のために、PerkinElmerのヒトインターフェロンAlphaLisaキット(#AL264F)を使用した。抗ＩＦＮαアクセプタービーズ(最終５μg／ml)およびビオチニル化抗体抗ＩＦＮα(最終０.５nM)を含む抗体混合物を新たに調製し、３８４ウェルOptiplateＴＭ(#6007299;PerkinElmer)に分配(５μl)する。既知ＩＦＮα標品(ヒトＩＦＮα Ｂ(２ｂ))の希釈を調製し、細胞上清(５μl)と共に上記プレートに添加した。プレートを短く遠心し(２００ｇで振動)、接着性シートフィルムで覆い、ボルテックス処理し、１時間、室温で暗所でインキュベートした。ストレプトアビジン被覆ドナービーズ(最終２０μg／ml)を調製し、各ウェルに(５μl)暗所(dark lit area)で、添加した(光感受性混合物)。プレートを３０分、室温でインキュベートした(ペーストを遠心分離も被覆もしてはならない)。インキュベーション後、プレートを、ALPHAオプションを備えたEnVisionＴＭマルチプレートリーダーで、装置自体の“AlphaScreen標準設定”(例えば総測定時間：５５０ms、レーザー６８０nm、励起時間：１８０ms、鏡：Ｄ６４０ａｓ、発光フィルター：Ｍ５７０ｗ、中心波長５７０nm、バンド幅１００nm、透過率７５％)を使用して読んだ。データをＩＦＮαレベル分析および定量のために回収した。
データ評価および分析
データをExcel XL fit 4.0(Microsoft)とXLfit add-in(IDBS;version 4.3.2)を使用して分析した。特異的ＩＦＮα濃度を、ヒトＩＦＮα Ｂ(２ｂ)を使用する標準曲線への外挿により決定した。化合物の個々のＩＣ５０値を、実験データへの曲線当てはめ後に非線形回帰により決定した。
３ ヒツジ赤血球(ＳＲＢＣ)に対する抗体産生の決定
要約すれば、ＯＦＡラットにヒツジ赤血球をｄ０にi.v.注射し、連続４日間(ｄ０〜ｄ３)、試験下の化合物で経口処置した。脾臓細胞懸濁液をｄ４に調製し、リンパ球を軟寒天に指標細胞(ＳＲＢＣ)および補体存在下に播種した。ＳＲＢＣ特異的抗体(大部分はＩｇＭサブクラス)の分泌による指標細胞の溶解および補体の存在によりプラークが産生された。プレートあたりのプラーク数を計数し、脾臓あたりのプラーク数として表した。
免疫化：５匹の雌ＯＦＡラットの群を、０日目に２×１０８／ml ＳＲＢＣ(Laboratory Animal Services LAS, Novartis Pharma AGから得た)を用い、ラットあたり０.５ml体積をｉ.ｖ.注射することにより免疫化した。
化合物処置：動物を、０.５％ＣＭＣ、０.５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した化合物で、免疫化の日に開始して連続４日間(０日目、１日目、２日目および３日目)処置した。化合物を１日２回、１２時間間隔で、５ml／kg体重体積の投与量で経口投与した。
脾臓細胞懸濁液の調製：
４日目、動物をＣＯ２を用いて屠殺した。脾臓を摘出し、秤量し、各ラット脾臓あたり、１０mlの冷(４℃)ハンクス平衡化塩溶液(ＨＢＳＳ；Gibco、ｐＨ７.３、１mgフェノール赤色／１００ml含有)を含むプラスチックチューブに入れた。脾臓をガラスポット(potter)で均質化し、氷上に５分置き、１ml 上清を新しいチューブに入れた。細胞を４ml ＨＢＳＳで１回洗浄し、上清を廃棄し、ペレットを１mlのＨＢＳＳに再懸濁した。脾臓あたりのリンパ球数を自動化細胞カウンターで決定し、脾臓細胞懸濁液を細胞濃度３０×１０６／mlに調節した。
プラーク形成アッセイ：
軟寒天ペトリ皿をＨＢＳＳ中０.７％アガロース(ＳＥＲＶＡ)で調製した。
さらに、１mlの０.７％アガロースをプラスチックチューブに調製し、４８℃の水浴に維持した。一部５０μlの３０×１０６／ml脾臓細胞懸濁液および５０μlのＳＲＢＣを４０×１０８／mlで添加し、急速に混合し(Vortex)、調製したアガロース皿に注加した。ペトリ皿をわずかに傾けて、細胞混合物がアガロース層上に均一に分散するようにした。皿を室温で１５分置き、３７℃で６０分インキュベートした。次いで、１.４ml モルモット補体(Harlan；１０％)を添加し、インキュベーションを、さらに６０分、３７℃で続けた。沈着Ｂ細胞から放出されたＳＲＢＣ特異的抗体は、その近辺の抗原(ＳＲＢＣ)と結合した。これらの抗原−抗体複合体は補体を活性化し、赤色の赤血球層内に明スポット(プラーク)を残すＳＲＢＣの溶解に至った。プラークを顕微鏡で計数した。
プラーク形成阻害のための次の式を使用した：％阻害＝Ｃ×１００／Ｖ−１００
式中：Ｖ＝媒体群のプラーク／脾臓の平均数；Ｃ＝化合物処置群のプラーク／脾臓平均数
参考文献：
N.K. Jerne & A.A. Nordin (1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140:405.
N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells. In: "Cell Bound Antibodies", B. Amos & H. Koprowski, Eds., Wistar Inst. Press, Philadelphia pp.109-125.
生物学的データ
酵素アッセイ
細胞アッセイ

Claims (18)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    ＹはＯまたはＮＨから選択され；
    ＶはＣＲ５またはＮから選択され；
    ＷはＣＨ２またはＯから選択され；
    ＵはＮまたはＣＨから選択され；
    ＱはＮまたはＣＲ６から選択され；
    ここで、ＵおよびＱの両者がＮではなく；
    Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリ
    アジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｘ−Ｒ４から選択
    され
    ここで、ＸはＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＣＨ２から選択され、
    Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−
    アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アル
    キル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４
    −アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシ
    クリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキ
    ル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−オキシ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８
    −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル
    −アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
    ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−
    アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ
    ４−アルコキシで置換されていてもよく、
    ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
    またはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく
    ；
    ここで‘ヘテロシクリル’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、この各々は非置換であるかまたはオキ
    ソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−
    Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−ア
    ルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８
    −アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置
    換されており；ここで‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そし
    て、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよ
    く、
    ここで‘ヘテロアリール’はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員完全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子はまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ
    ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルフィ
    ニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルファニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
    ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノま
    たはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され；
    Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ(Ｒ８)２−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ス
    ルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル−アミノから選択され；
    またはＲ６およびＲ７一体となってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、
    ここで、Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択
    されるかまたは２個のＲ８はそれらが結合している窒素と一体となってＮ、ＯまたはＳか
    ら選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環式環を形成し、これは非置換
    であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており
    ；
    Ｒ５は独立してＨ、Ｄ、ＦまたはＣ１−Ｃ２−アルキルから選択され；
    Ｒ３０は独立してＨ、ＤまたはＦから選択される。〕
    の化合物またはその塩。
  2. 式(Ｉｃ’)
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式(Ｉｄ’)
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 式(Ｉｅ’)
    である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. 式(Ｉｆ’)
    に記載の請求項１または３に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−ト
    リアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｘ−Ｒ４から選
    択され、
    Ｒ４がＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコ
    キシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４
    −アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル
    、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アル
    キルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−
    アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキル
    が非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよ
    く、
    ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルが非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
    またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
    ここで‘ヘテロシクリル’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これが非置換であるかまたはオキソ、
    ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキ
    ル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−ア
    ルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換さ
    れており；ここで‘ヘテロシクリル’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、
    Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態で酸化していてよく、
    ここで‘ヘテロアリール’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員完全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々が非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態で酸化していてよい、
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４から選択され、ここで、
    Ｒ４がＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコ
    キシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４
    −アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル
    、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アル
    キルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択され、ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−
    アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキル
    が非置換でもハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよ
    く、
    ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキルにおけるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルが非置換でもハロゲン、ヒドロキシ
    またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
    ここで‘ヘテロシクリル’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員飽和または一部不飽和単環式環系であり、これが非置換であるかまたはオキソ、
    ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１
    −Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ
    ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキ
    ル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−ア
    ルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換さ
    れており；ここで‘ヘテロシクリル’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、
    Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく、
    ここで‘ヘテロアリール’がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
    ３〜７員完全不飽和単環式環系またはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾールであり、この各々が非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで‘ヘテロアリール’がヘテロ原子または炭素原子で結合でき、そして、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子がまた場合により種々の酸化状態へ酸化されていてよく；
    Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニルまたはハ
    ロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択され、
    Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルま
    たはＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される、
    請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  8. 次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
    （Ｓ）−（３−（（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド、
    （（Ｓ）−３−｛４−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ニコチノニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［６−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［４−メチル−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［４−メトキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−３−スルホン酸メトキシ−メチル−アミド、
    ２，Ｎ−ジメトキシ−５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−｛４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−［（Ｓ）−３−（４−キノリン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド、
    ２−メチル−５−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ベンゾニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−エトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ４−［６−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    （（Ｓ）−３−｛４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−エタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−エトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（５−エチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−４−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン、
    （２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３，３−ｄｉジュウテロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ［１，４］ジオキサン−２−イル−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−［１，４］ジオキサン−２−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    シクロヘキシル−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ５−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ５−｛（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピリジン−４−イル−エタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロメチル−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジメチルアミノ−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    シクロプロピル−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ６−（（Ｓ）−１−シクロプロパンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ６−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    （Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    １−（４−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ４−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    ５−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    ５−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン、
    ３−｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン、
    ［１，４］ジオキサン−２−イル−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ３−｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−エタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−（（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    １−｛（Ｒ）−３−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
    ２−メトキシ−５−｛３−メチル−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（フラザン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（イソキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（１，３−ジメチル− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメチル− オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（６，６−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（［１，４］ジオキサン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（［１，４］ジオキサン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    （Ｓ）−２−メトキシ−５−（６−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ニコチノニトリル、
    １−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン、
    ２−ジメチルアミノ−１−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−［２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−［６−（（Ｓ）−１−イソブチリル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−［３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    （Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−（（Ｓ）−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イソキサゾリジン−４−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−［６−（（Ｒ）−２−プロピオニル−イソキサゾリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−イソキサゾリジン−４−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−２−プロピオニル−イソキサゾリジン−４−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−イソキサゾリジン−４−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（４−メチル−オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−（６−｛（Ｓ）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    シクロプロピル−｛（Ｓ）−３−［１−（６−ジフルオロメトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    ２−メトキシ−５−｛７−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛７−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリドン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［１−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［１−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    １−｛（Ｓ）−３−［１−（５−ジフルオロメチル−６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ５−｛７−［（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｒ）−３−フルオロ−４−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｒ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［５−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［５−フルオロ−４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ））−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ））−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２−メトキシ−５−｛２−メチル−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛（Ｓ）−２−メチル−６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ５−｛６−［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
    Ｎ−（２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド、
    （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、
    ｛（Ｓ）−３−［４−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−メタノン、
    ２−メトキシ−５−｛６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    またはそれらの塩。
  9. 結晶形態である、請求項１に記載の化合物。
  10. （Ｓ）−（３−（（４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンまたはその塩。
  11. ｛（Ｓ）−３−［４−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシ｝−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−メタノンまたはその塩。
  12. ｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンまたはその塩。
  13. （１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンまたはその塩。
  14. 医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。
  16. リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジ
    ル天疱瘡)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、
    自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス
    (ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮ
    ＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(
    アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植
    片拒絶、造血器起源の癌、重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシ
    ュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の処置に
    使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  18. リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、ブラジル天疱瘡の風土病形態(ブラジ
    ル天疱瘡)、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、
    自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス
    (ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮ
    ＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(
    アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植
    片拒絶、造血器起源の癌、重症マラリアおよび脳性マラリア、トリパノソーマ症、リーシ
    ュマニア症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症から選択される障害または疾患の処置用
    医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014014740B1 (pt) 2011-12-22 2021-08-24 Alios Biopharma, Inc Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
LT2928896T (lt) * 2012-11-26 2017-09-25 Novartis Ag Dihidro-pirido-oksazino darinio kieta forma
TW201422625A (zh) * 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN105541698B (zh) * 2015-12-23 2018-07-10 滨海康杰化学有限公司 一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法
GB2550437B (en) * 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
MX2020006614A (es) * 2017-12-22 2020-11-06 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de cromenopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa,.
BR112021002298A2 (pt) 2018-08-13 2021-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag compostos heterocíclicos como inibidores da monoacilglicerol lipase
BR112021007421A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited derivado de cicloalcano-1,3-diamina
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
CN114269755A (zh) 2019-09-12 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
CN114728988A (zh) * 2019-11-20 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的螺(异苯并呋喃氮杂环丁烷)化合物
US20240116947A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
WO2023170680A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
TW224941B (ja) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
BR9708640B1 (pt) 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
JP2002513445A (ja) 1996-09-06 2002-05-08 オブデュキャット、アクチボラグ 導電材料内の構造の異方性エッチング方法
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP4274583B2 (ja) 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ506742A (en) 1998-02-25 2003-09-26 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
WO2000039103A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
HUP0202636A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
AU2001236606A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine inhibitors of factor xa
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
SI1337527T1 (sl) 2000-11-07 2010-02-26 Novartis Ag Derivati indolilmaleimida kot inhibitorji protein-kinaze C
WO2002072049A1 (fr) 2001-02-27 2002-09-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses servant a stimuler la croissance capillaire
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200918046A (en) 2002-04-03 2009-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
CA2508601A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
AU2003297740B2 (en) 2002-12-09 2008-09-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for selectively inhibiting Janus tyrosine kinase 3 (Jak3)
CA2510851A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
KR20050118708A (ko) 2003-04-03 2005-12-19 메르크 파텐트 게엠베하 혈전-색전 질환의 치료에서 응고 인자 ｘａ의 저해제로서사용하기 위한피롤리디노-１,２-디카르복시-１-(페닐아미드)-２-(４-(３-옥소-모르폴리노-４-일)-페닐아미드) 유도체 및 관련화합물
AU2004283313A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
CA2545427C (en) 2004-01-12 2012-08-21 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors
JP4018739B2 (ja) 2004-07-15 2007-12-05 日本たばこ産業株式会社 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
MX2007004302A (es) 2004-10-12 2007-06-07 Applied Research Systems Inhibidores de pi3 cinasa gamma para el tratamiento de anemia.
US20080269204A1 (en) 2004-11-01 2008-10-30 Tatyana Dyakonov Compounds and Methods of Use Thereof
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
ZA200802080B (en) * 2005-09-07 2009-09-30 Serono Lab P13K inhibitors for the treatment of endometriosis
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
US8242116B2 (en) 2006-06-26 2012-08-14 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
GB0620059D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2008051493A2 (en) 2006-10-19 2008-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2008109177A2 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
WO2009071895A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole and thiophene derivatives as kinase inhibitors
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
US20110172217A1 (en) * 2008-09-05 2011-07-14 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
US20100152160A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Khamrai Uttam Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands
JP5730281B2 (ja) 2009-03-27 2015-06-10 武田薬品工業株式会社 ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
US8765940B2 (en) * 2009-06-25 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
MX2012013127A (es) 2010-05-13 2012-11-30 Amgen Inc Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10.
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
EP2640367A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2640366A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
CN102731525A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式

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