CN104011045B - 二氢苯并噁嗪和二氢吡啶并噁嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的二氢苯并噁嗪和二氢吡啶并噁嗪化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中Y、V、W、U、Q、R1、R5、R7和R30如说明书中所定义。此类化合物适于治疗由PI3K酶的活性介导的障碍或疾病。

Description

二氢苯并噁嗪和二氢吡啶并噁嗪衍生物
发明领域
本发明涉及作为候选药物的新的游离形式或可药用盐形式的二氢-苯并-噁嗪和二氢-吡啶并-噁嗪衍生物的制备和用途，其具有有价值的药物样性质如代谢稳定性和适宜的药物动力学，用于调节、特别是抑制磷酸肌醇3’OH激酶家族(下文称为PI3K)的活性或功能的形式。
发明背景
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)家族的成员在多种不同类型的细胞中的细胞生长、分化、存活、细胞骨架重塑和细胞内细胞器的运输中有牵涉(Okkenhaug和Wymann,NatureRev.Immunol.3:317(2003)。
迄今为止，已鉴定了八种哺乳动物PI3K，基于其基因序列、结构、衔接分子、表达、活化模式和优先底物被分成三种主要的类别(I、II和III)。
PI3Kδ是属于I类PI3K家族(PI3Kα、β、γ和δ)的脂质激酶，其产生酪氨酸激酶连接受体下游的第二信使信号。PI3Kδ是由衔接蛋白和p110δ催化亚基组成的杂二聚体，其将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PtdInsP2)转化成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdInsP3)。效应蛋白与PtdInsP3相互作用并触发在细胞活化、分化、迁移和细胞存活中有牵涉的特定信号传导途径。
p110δ和p110γ催化亚基的表达对白细胞是优先的。在平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞中也观察到表达。相反，p110α和p110β被所有细胞类型表达(Marone等人,Biochimicaet Biophysica Acta1784:159(2008))。
PI3Kδ与B细胞发育和功能有关(Okkenhaug等人,Science297:1031(2002))。B细胞还在许多自身免疫性和变应性疾病的发病机制中以及在移植排斥过程中起关键作用(Martin和Chan,Annu.Rev.Immunol.24:467(2006))。
趋化性在很多自身免疫性或炎性疾病、血管发生、侵袭/转移、神经变性或创伤愈合中有牵涉(Gerard等人,Nat.Immunol.2:108(2001))。在白细胞迁移中响应于趋化因子的短暂特定事件完全依赖于PI3Kδ和PI3Kγ(Liu等人,Blood110:1191(2007))。
PI3Kα和PI3Kβ在维持内稳态中起重要作用，这些分子靶标的药理学抑制已与癌症治疗相关(Maira等人,Expert Opin.Ther.Targets12:223(2008))。PI3Kα在胰岛素信号传导和细胞生长途径中有牵涉(Foukas等人,Nature441:366(2006))。预期PI3Kδ同工型选择性抑制避免了潜在的副作用如高血糖和代谢或生长失调。
寄生虫感染仍然是世界范围内发病和死亡的最重要原因之一。在引起人和动物病变的寄生虫中，顶复门(apicomplexa)包括一组引起众多严重疾病的媒介传播的寄生虫，所述疾病包括但不限于疟疾、利什曼病和锥虫病。疟疾单独传染了5-10％的人类，每年引起约两百万例死亡。[Schofield等人,“疟疾发病机制中的免疫学进程”(Immunologicalprocesses in malaria pathogenesis),Nat Rev Imm2005],[Schofiled L,“疟疾发病机制中的血管内浸润和器官特异性炎症”(Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis)],[Mishra等人,“CNS寄生虫感染中的TLRs”(TLRs in CNS Parasitic infections),Curr Top Micro Imm2009],[Bottieau等人,“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法”(Therapy of vector-borneprotozoan infections in nonendemic settings),Expert Rev.Anti infect.Ther.,2011]。
Toll-样受体(TLRs)是种系编码的、系统发育的古老的分子，其识别微生物病原体内的进化的保守结构相关分子(称为病原体相关分子模式(PAMPs))。多种不同的细胞类型(包括免疫系统细胞)表达TLRs，因此能检测PAMPs的存在。迄今为止，在人类中已经描述了10种功能TLR家族成员(TLR1-10)，它们均识别特定的PAMP分子。在识别这些特定的PAMPs后，TLRs诱导并安排宿主对细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的免疫应答。[Hedayat等人,“TLRs的靶向作用:对抗传染性疾病的10年进展”(Targeting of TLRs:a decade ofprogress in combating infectious disease),综述,Lancet Infectiousdisease2011],[Kwai等人,“TLRs以及它们与感染和免疫中其它先天受体的串扰”(TLRsand their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity),综述,Immunity2011年5月]。
受感染宿主的免疫系统采用TLR诱导的促炎细胞因子(主要是1型T-辅助细胞(Th1))的产生来应答感染。虽然足够量的这些细胞因子对于清除感染是有益的和需要的，但是这些介质的超量产生对宿主是有害的，并且与免疫介导的病理学情况相关，所述病理学情况包括具有严重的和经常是致死的后果的神经病理学情况和组织损伤。这类免疫介导的病理学情况的一个显著和高度相关的实例是急性和脑型疟疾(CM)，其引起严重的临床症状并且经常是致死的。[Schofield等人,“疟疾发病机制中的免疫学过程”(Immunologicalprocesses in malaria pathogenesis),Nat Rev Imm2005],[Schofiled L,“疟疾发病机制中的血管内浸润和器官特异性炎症”(Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis)],[Mishra等人,“CNS寄生虫感染中的TLRs”(TLRs in CNS Parasitic infections),Curr Top Micro Imm2009],[Bottieau等人,“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法”(Therapy of vector-borneprotozoan infections in nonendemic settings),Expert Rev.Anti infect.Ther.,2011][Hedayat等人,“TLRs的靶向作用:对抗传染性疾病的10年进展”(Targeting ofTLRs:a decade of progress in combating infectious disease),综述,LancetInfectious disease2011]。尽管治疗和消灭疟疾方面取得了进展，但是与严重疟疾、包括CM相关的死亡率仍然高的令人无法接受。因此，仅旨在消灭宿主中寄生虫的策略对于在CM的所有病例中预防神经学并发症和死亡可能是不够的。因此，发展新的创新性的附加治疗策略以有效减少与CM相关的死亡率和发病率(部分由宿主介导的免疫病理学情况引起)仍然是迫切的医疗需求。[Higgins等人,“恶性疟疾的免疫发病机制:严重和脑型疟疾的处置中附加疗法的牵涉”(Immunopathogenesis of falciparum malaria:implications foradjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria),ExpertRev.Anti Infect.Ther.2011]。
近来已经有进一步的证据显示：TLR9在对寄生虫的识别和应答中起关键作用，所述寄生虫包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)、利什曼原虫属(Leishmania)、锥虫属(Trypanosoma)和弓形体属(Toxoplasma)[Gowda等人,“核小体是激活DCs的恶性疟原虫的TLR9-特异性免疫刺激组分”(The Nucleosome is the TLR9-specificImmunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs),PLoSONE,2011年6月],[Peixoto-Rangel等人,“在巴西的眼弓形体病的候补基因分析:TLR9作用的证据”(Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil:evidencefor a role for TLR9),Mem Inst Oswaldo Cruz2009],[Pellegrini等人,“TLRs和过继性免疫在克氏锥虫原生动物触发的保护性或病理性免疫应答的发展中的作用”(The role ofTLRs and adoptive immunity in the development of protective or pathologicalimmune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan),FutureMicrobiol2011]，并且干扰TLRs、包括TLR9的激活代表了在严重和脑型疟疾中防止有害的炎症应答的有希望的策略[Franklin等人,“核酸-感应的TLRs的治疗性靶向作用防止了实验性脑型疟疾”(Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs preventsexperimental cerebral malaria),PNAS2011]。
疟疾是由四种原生动物寄生虫——恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和三日疟原虫(Plasmodiummalaria)——引起的传染性疾病。这四种寄生虫通常通过受感染的雌性按蚊属(Anopheles)蚊子叮咬来传播。疟疾是世界上大多数地区的问题，并且疟疾负担在过去数十年稳步增加。估计每年有一百万至三百万人死于疟疾——大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率增加的原因部分是由于如下事实：致死性最强的疟原虫恶性疟原虫已经获得了对除青蒿素衍生物以外的几乎全部可获得的抗疟药的耐药性。
利什曼病由一种或多于20种不同的属于利什曼属的寄生原生动物引起，通过雌性沙蝇叮咬传播。利什曼病在约88个国家、包括很多热带和亚热带地区流行。利什曼病主要有四种形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最严重的形式，其由杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起。发生内脏利什曼病的患者如果不接受治疗可在数个月内死亡。内脏利什曼病的两种主要疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，对该药的耐药性是日益增长的问题。另外，治疗时程相对较长并且痛苦，可引起不良的副作用。
人非洲锥虫病，也称昏睡病，是媒介传播的寄生虫病。涉及的寄生虫是锥虫属(Trypanosoma Genus)的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇属)叮咬传播给人，采采蝇从藏匿人病原性寄生虫的人或动物获得传染。
查加斯病(也称美洲锥虫病)是另一种在美洲大陆的贫困人群中流行的人体寄生虫病。这种疾病由通过吸血昆虫传播给人的原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起。人体疾病发生为两个阶段：急性阶段，在刚刚感染后发生；和慢性阶段，可历经多年发展。慢性感染导致多种神经学障碍，包括痴呆、对心肌的损害和有时消化道膨胀以及体重减轻。未经治疗的话，慢性疾病常常是致死的。目前可用于治疗查加斯病的药物是硝呋莫司和苄硝唑。但是，这些现有疗法的问题包括它们各种各样的副作用、治疗长度和治疗期间需要有医学监督。而且，治疗实际上仅在疾病的急性阶段有效。已经出现了对这两种一线药物的耐药性。已建议将抗真菌药两性霉素b作为二线药物，但是该药物昂贵且毒性相对更高。
弓形体病是世界大多数地区的地方病，其可以感染很大比例的成年人群。1,2然而，其流行性在不同的国家是不同的。3据估计，在北方温带国家感染至少10％的成人，在地中海和热带国家感染超过一半的成人。4鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)是普遍存在的、专性的胞内原生动物，其被认为是人传染性视网膜炎的最常见原因，其取决于多种因素、包括气候、卫生和饮食习惯。5-7在具有免疫能力的成人中，病程通常是无症状和自限性的。一旦已经发生感染，寄生虫在视网膜中和身体的其它器官中形成潜伏囊肿，其可以在最初感染后的数年再活化，引起急性视网膜脉络膜炎和形成新的视网膜脉络膜损害。[Arevalo等人,“发展中世界的眼弓形体病”(Ocular Toxoplasmosis in the developing world),Internat.Ophthal.Clin2010]。
神经型囊尾蚴病是猪肉绦虫(Taenia solium)的蚴引起的最常见的CNS寄生虫病(世界范围内发病率～250万)。该疾病在人中具有长的无症状期，特征为寄生虫周围缺乏可检测的炎性应答。无症状期期间的全部免疫应答属于Th2表型。然而，由治疗性处理或正常的寄生虫损耗造成的蚴的破裂引起强烈的炎性应答，其通常由慢性肉芽肿反应和该疾病的典型症状的表现组成。有症状患者的CNS中的免疫应答由明显的Th1表型或混合的Th1、Th2和Th3应答组成，这取决于不存在或存在肉芽肿。CNS中的症状期期间的高炎性应答盛行是严重的神经病理学情况和与神经型囊尾蚴病相关的致死性的原因。[Mishra等人,“CNS寄生虫感染中的TLRs”(TLRs in CNS Parasitic infections),Curr Top Micro Imm2009]。
存在提供作为好的候选药物的新的PI3K抑制剂的需要。具体而言，本发明的化合物应当与PI3K强力结合且对其它受体显示出很小的亲和力，并且显示出作为抑制剂的功能性活性。它们应当很好地被胃肠道吸收，代谢稳定，并且具有有利的药物动力学性质。当靶向中枢神经系统中的受体时它们应当自由地穿过血脑屏障，并且当选择性靶向周围神经系统中的受体时它们应当不穿过血脑屏障。它们应当是无毒的，显示出很小的副作用。而且，理想的候选药物将以稳定、非吸湿性和容易配制的物质形式存在。
本发明的化合物对不同的旁系同源体PI3Kα、β、γ和δ显示出一定水平的选择性。具体而言，对同工型PI3Kδ显示出一定水平的选择性。
因此，本发明的化合物潜在地可用于治疗广范围的障碍，特别是包括但不限于如下的障碍：自身免疫性疾病、炎性疾病、变应性疾病、疾病或感染相关性免疫病理学情况、气道疾病如哮喘和COPD、移植排斥、癌症如造血源癌症或实体瘤。
本发明还涉及单独或与一种或多种其它药理学活性化合物组合的治疗，其包括治疗其中B细胞功能如抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官发生中的一种或多种是异常的或是不希望的病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮及相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病(Walden stroemdisease)，以及疾病或感染相关性免疫病理学情况(disease or infection associatedimmunopathology)。
发明概述
本发明涉及式(I)的二氢-苯并-噁嗪和二氢-吡啶并-噁嗪化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，
其中
Y选自O或NH；
V选自CR5或N；
W选自CH2或O；
U选自N或CH；
Q选自N或CR6；
其中U和Q不都是N；
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基(pyrimininyl)、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，
或
-X-R4
其中X选自C(O)、S(O)2或CH2
且
R4选自C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-氧基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基、杂芳基、杂芳基-氧基、杂芳基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基或N,N-二-C1-C8-烷基-氨基，
其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被1-5个选自卤素、羟基或C1-C4-烷氧基的取代基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其各自是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中“杂芳基”可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
R6选自氢、卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基、C1-C4-烷基-亚磺酰基、C1-C4-烷基-硫基、卤代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、N(R8)2-磺酰基、C1-C4-烷基-磺酰基、C1-C4-烷基-磺酰基-氨基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基或N,N-二-C1-C8-烷基-氨基；
或R6和R7一起是CH＝CH-CH＝CH，
其中R8独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，或两个R8与它们所连接的氮一起形成含1-2个选自N、O、S的杂原子的4至7元杂环，其是未取代的或被1-3个选自C1-C4-烷基的取代基所取代；
R5独立地选自H、D、F或C1-C2-烷基；
R30独立地选自H、D或F。
附图简述
图1是实施例F1的无水结晶形式的X-射线粉末衍射图。
图2是实施例F1的无水结晶形式的差示扫描量热图。
发明详述
除非另外指定，术语“本发明的化合物”指式(I)及其亚式的化合物、所述化合物的盐、所述化合物和/或盐的水合物或溶剂合物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明的化合物还包括式(I)(或其亚式)化合物及其盐的多晶型物。当提及式(I)化合物时，这意指还包括式(I)化合物的互变异构体和N-氧化物。
通过参考下列描述、包括下列术语汇编和最后的实施例，可更充分地理解本发明。如本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放的非限制性含义使用。
互变异构体如酮式和烯醇式之间、内酰胺式与内酰亚胺式之间、酰胺式与亚胺酸式之间或者烯酰胺式与亚胺式之间的互变异构体可以例如存在于式(I)化合物的R1部分中。含氮杂环基和杂芳基可形成N-氧化物。
当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
除非另外指明，否则上文和下文使用的一般术语在本公开内容的语境中优选具有下列含义：
如本文所用的术语“烷基”指具有多至20个碳原子的全饱和支链(包括单个或多个支链)或无支链的烃部分。除非另外提供，否则烷基指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。通常，烷基具有1-7个、更优选1-4个碳。
如本文所用的术语“卤代-烷基”指被一个或多个如本文所定义的卤代基团取代的如本文所定义的烷基。卤代-烷基可以是单-卤代-烷基、二-卤代-烷基或多-卤代-烷基、包括全-卤代-烷基。单-卤代-烷基可在烷基中具有一个碘、溴、氯或氟。二-卤代-烷基和多-卤代-烷基可在烷基中具有两个或更多个相同卤代原子或不同卤代基团的组合。通常，多-卤代-烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤代基团。卤代-烷基的非限制性实例包括氟-甲基、二-氟-甲基、三-氟-甲基、氯-甲基、二-氯-甲基、三-氯-甲基、五-氟-乙基、七-氟-丙基、二-氟-氯-甲基、二-氯-氟-甲基、二-氟-乙基、二-氟-丙基、二-氯-乙基和二氯-丙基。全-卤代-烷基指所有氢原子被卤代原子替代的烷基。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3至7元单环或7至10元饱和或部分饱和环或环系统，其中N和S也可任选地被氧化成各种氧化态。“杂环基”可在杂原子或碳原子处连接。“杂环基”可包括稠环或桥环以及螺环。
在R4的语境中，杂环的实例包括环氧乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、二噁烷基、哌嗪基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢噻喃基、氮杂环庚基、硫杂环庚基和氧杂环庚基。
在R8的语境中，杂环的实例包括吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢吡啶基和氮杂环庚基。
如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳基的”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的在一个或多个环中携带有最高可能数目的共轭双键的4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环不饱和环或环系统，其中N和S也可任选地被氧化成各种氧化态。“杂芳基”可在杂原子或碳原子处连接。“杂芳基”可包括稠环或桥环以及螺环。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。
如本文所用的术语“环烷基”指3-12个碳原子的饱和或部分不饱和单环、二环或三环烃基。除非另外提供，否则环烷基指具有3至10个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基。示例性的二环烃基包括八氢吲哚基、十氢萘基。示例性的三环烃有二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基。示例性的四环状烃基包括金刚烷基。
如本文所用的术语“氧基”指-O-连接基团。
如本文所用的术语“羧基”是–COOH。
如本文所用，所有取代基以显示构成它们的官能团的次序的方式进行书写。官能团在上文中定义。
本文描述了本发明的多个列举的实施方案。应认识到，每项实施方案中指定的特征可与其它指定的特征组合以提供本发明的其它实施方案。
在一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(I’)化合物
其中R1、R5、R7、R30、Y、V、W、U和Q如上文所定义。
在一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ia)化合物
其中R1、R5、R7、R30、Y、V、U和Q如上文所定义。
在一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ia’)化合物
其中R1、R5、R7、R30、Y、V、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ib)化合物
其中R1、R5、R7、R30、V、W、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ib’)化合物
其中R1、R5、R7、R30、V、W、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ic)化合物
其中R1、R5、R7、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ic’)化合物
其中R1、R5、R7、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Id)化合物
其中R1、R5、R7、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Id’)化合物
其中R1、R5、R7、U和Q如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ie)化合物
其中R1、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ie’)化合物
其中R1、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(If)化合物
其中R1、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(If’)化合物
其中R1、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ig)化合物
其中X、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ig’)化合物
其中X、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ih)化合物
其中X、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ih’)化合物
其中X、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ii)化合物
其中R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ii’)化合物
其中R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ij)化合物
其中R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，所述化合物选自式(Ij’)化合物
其中R4、R5、R6和R7如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基、二噁烷基或二氢吡喃基，其各自是未取代的或被1-3个选自氧代基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-3个选自C1-C8-烷基、羟基或氨基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R6选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基或卤代-C1-C4-烷氧基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R7选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
且R6选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基或卤代-C1-C4-烷氧基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
且R7选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物和/或其可药用盐和/或溶剂合物，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
R6选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基或卤代-C1-C4-烷氧基
且R7选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
在另一项实施方案中，根据本发明的个体化合物为下面实施例部分中所列的那些。
如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物来说可存在的任意各种立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语“手性”指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子，而术语“非手性”指与其镜像配偶体可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此互为非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型未知的经拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生就绝对立体化学而言可以定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。
根据原料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一的形式或者以其混合物存在，例如以纯的旋光异构体或者以异构体混合物(例如外消旋物和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物和旋光纯形式。可以采用手性合成子或手性试剂制备或者采用常规技术拆分具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。
如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别地包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留了本发明的化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学或其它方面所不期望的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够通过氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
盐可以由其衍生的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可以由其衍生的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
盐可以由其衍生的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII栏的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
盐可以由其衍生的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时,非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是期望的。另外的适宜盐的目录可以例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的式(I)还意欲代表化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式子所描绘的结构，例外的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如其中存在放射活性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射活性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物可以是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。
而且，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是指定的氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、DMSO-d6的溶剂合物。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的式(I)化合物能够用适宜的共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可由式(I)化合物通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使式(I)化合物和共晶体形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共晶体。适宜的共晶体形成剂包括描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶体。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员已知的那样(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖了其在治疗组合物或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症、障碍或疾病，所述的病症、障碍或疾病(i)受PI3K所介导或(ii)与PI3K活性相关或(iii)以PI3K活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制PI3K的活性；或者(3)降低或抑制PI3K的表达。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制PI3K的活性；或者至少部分地降低或抑制PI3K的表达。如以上PI3K的实施方案中所阐述的术语“治疗有效量”的含义还以相同的方式应用于任意其它相关的蛋白质/肽/酶。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著下降。
在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”涉及改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中,“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的个体“需要”该治疗，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计而与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明应当包括溶剂合物和非溶剂合物两种形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域中常用的那样，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可以固有地或通过设计形成多晶型物。
通常，式(I)化合物可以按照下文提供的方法制备。
流程A
在一项实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法(方法A)，该方法包括步骤a、b、c、d。
式(I)化合物经由如下步骤获得：步骤c的从式(F)化合物使PG1脱保护，其中PG1表示适宜的保护基如Boc基团，且其它取代基如上文所定义，
继之以与R1-Act1进行偶联反应步骤d，
步骤c1：当R1是-C(O)-R4或-S(O)2-R4、其中R4如上文所定义且Act1表示活化基团或羟基时：所述偶联反应是酰胺、脲、氨甲酸酯或磺酰胺形成。有多种已知的制备酰胺、脲、氨甲酸酯或磺酰胺的方法。所述偶联反应步骤可以使用表示活化基团的Act1、优选以一步操作进行或者使用涉及一步或两步操作的表示羟基的Act1进行。对于酰胺键形成的实例，参见Mantalbetti,C.A.G.N和Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852页及其中引用的参考文献。对于脲合成的实例，参见Sartori,G.；Maggi,R.Acyclic and cyclic ureas,Science of Synthesis(2005),18,665-758；Gallou,Isabelle.Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies andapplication in drug design,Organic Preparations and Procedures International(2007),39(4),355-383。对于氨甲酸酯合成的实例，参见Adams,Philip；Baron,FrankA.Esters of carbamic acid,Chemical Reviews(1965),65(5),567-602。因此，本文提供的实例不意欲是穷举性的，而仅仅是举例说明性的；
步骤c2：当R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基且Act1表示卤素、特别是碘或溴时：偶联反应在胺碱如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。该反应在有机溶剂的存在下或在没有溶剂的存在下、在微波加热下进行。或者，该反应在惯例的Buchwald-Hartwig条件下、例如上文所述的条件下进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。
式(F)化合物经由使式(C)化合物与式(D)化合物偶联的步骤b获得，
其中PG1表示适宜的保护基如Boc，且其它取代基如上文所定义，
其中X’表示卤素如碘或溴，且其它取代基如上文所定义，
所述步骤b在惯例的Buchwald-Hartwig条件下、采用适宜的Pd催化剂/配体组合如Pd2(dba)3/2-(二环己基膦基)联苯或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯、Pd2(dba)3/X-Phos、Pd2(dba)3/(rac)-BINAP、Pd(OAc)2/(rac)-BINAP或双(三叔丁基膦)钯和适宜的碱如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4和有机溶剂如甲苯、二噁烷或THF进行。将反应物在约60-140℃、例如100℃至110℃的温度下搅拌，并且任选地在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。
式(C)化合物经由使式(A)化合物与式(B)化合物偶联的步骤a获得，
其中取代基如上文所定义，
其中PG1表示适宜的保护基如Boc基团，且Act2是活化基团或H，且其它取代基如上文所定义。
步骤a1：当Y是O且Act2表示活化基团如甲磺酸酯基时：该反应在适宜的碱如氢氧化钠(NaH)、K2CO3或叔丁醇钾(tBuOK)的存在下、在适宜的极性有机溶剂如DMF、THF、2-甲基四氢呋喃或二噁烷中、在适宜的温度如室温-100℃下进行。
步骤a2：当Y是O且Act2表示H时：该反应采用惯例的Mitsunobu条件进行，例如采用Ph3P和DEAD、在有机溶剂如THF中、在惰性气体条件下、在升高温度如70℃下进行。
步骤a3：当Y是NH且Act2表示H时：采用碱促进的鏻偶联反应，其中将式(A)化合物在适宜的溶剂如乙腈中与鏻盐如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)在碱如1,8-二氮杂-7-二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)的存在下反应，随后加入式(B)化合物。将反应混合物在20℃至100℃的温度下搅拌。
在另一项实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法(方法A-a)，该方法包括采用其中PG1表示R1的式(B)化合物进行的如上文对方法A所定义的步骤a和b。
在另一项实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法(方法B)，该方法包括步骤e、b、f、a、c和d。
经由上文对方法A所述的步骤c和d由式(F)化合物获得式(I)化合物。
式(F)化合物经由如下步骤获得：从式(E)化合物脱保护PG2的步骤f，其中PG2是适宜的保护基如硅烷基保护基，且其它取代基如上文所定义，
继之以与式(B)化合物进行如对上文方法A定义的偶联反应步骤a。
式(E)化合物经由如下步骤获得：用适宜的保护基PG2保护式(A)化合物的步骤e，继之以从式(E)化合物，其中PG2是适宜的保护基如硅烷基保护基，继之以与式(D)化合物进行如上文对方法A所述的偶联反应步骤b。
在另一项实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法(方法B-a)，该方法包括采用其中PG1表示R1的式(B)化合物进行的如上文对方法B定义的步骤e、b和f。
在另一项实施方案中，本发明涉及采用式(A’)化合物制备式(I)化合物的方法(方法C)，
其中X”表示卤素，且其它取代基如上文所定义，
该方法包括采用式(B)化合物进行的如上文对方法B定义的步骤b、c和d以及修改的步骤a4：
步骤a4：当Y是NH且Act2是H时：该反应在适宜的碱如碳酸钾或适宜的胺碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下、在升高的温度如100℃至140℃下进行。或者，该反应在惯例的Buchwald-Hartwig条件如上文所述的条件下进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。
在另一项实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法(方法C-a)，该方法包括采用其中PG1表示R1的式(B)化合物进行的如上文对方法B1定义的步骤b、a4、c和d。
如本文所用的术语“活化基团”指可活化羧酸、碳酸或氨甲酸衍生物用于与胺部分偶联以分别形成酰胺、脲或氨甲酸酯基部分的基团(Act1)，或者指可活化羟基用于与另一个羟基部分偶联以形成醚的基团(Act2)。可活化的羧酸、碳酸或氨甲酸衍生物用于与胺部分偶联以形成酰胺、脲或氨甲酸酯基部分的基团有氯基团或由酸衍生物与活化剂反应而产生的基团。适宜的活化剂是本领域技术人员已知的，这类活化剂的实例有碳二亚胺衍生物、五氟苯基酯衍生物、三唑衍生物、咪唑衍生物。可活化羟基用于与另一个羟基部分偶联以形成醚的基团是本领域技术人员已知的，这类活化基团的实例有甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基。
如本文所用的术语“保护基”指存在于原料中且不意欲参与反应的保护官能团的基团。在根据需要进行的另外的反应步骤中，原料化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护形式存在或者可以被例如一个或多个保护基保护。然后根据已知方法之一完全或部分地除去保护基。保护基以及引入和除去它们的方法例如在“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press,伦敦,纽约1973和“Methoden der organischenChemie”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart1974和Theodora W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons,纽约1981中有记载。保护基的特征是它们可以例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下容易地除去，即不发生不需要的副反应。
本发明还包括本方法的任意变型，其中使用可在其任意阶段获得的中间体产物作为原料并进行其余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯物质的形式使用。本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法互相转化。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些反应条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意所需混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于上文所述的方法。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐以及包含可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症、例如预防性地用于防晒霜、乳剂、喷雾等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容化妆制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质、例如PI3K调节性质、例如下一部分中提供的体外和体内测试中所示的性质，因此表明可用于治疗或用作研究化学物质、例如用作工具化合物。
本发明的化合物可用于治疗包括疾病或感染相关性免疫病理学情况在内的其中B细胞功能如抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官发生中的一种或多种是异常的或是不希望的病症、疾病或障碍，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮及相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病(Walden stroem disease)。
本发明包括治疗其中嗜中性粒细胞功能如超氧化物释放、胞吐作用受激或化学引诱性迁移中的一种或多种是异常的或是不希望的病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍包括类风湿性关节炎、脓毒病、肺或呼吸系统障碍如哮喘、炎性皮肤病如银屑病以及疾病或感染相关性免疫病理学情况等。
本发明包括治疗其中嗜碱性粒细胞和肥大细胞功能如化学引诱性迁移或变应原-IgE-介导的脱粒中的一种或多种是异常的或是不希望的病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍包括变应性疾病(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)以及其它障碍如COPD、哮喘或肺气肿。
本发明包括治疗其中T细胞功能如细胞因子生成或细胞介导的细胞毒性中的一种或多种是异常的或是不希望的病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍包括类风湿性关节炎、多发性硬化、急性或慢性细胞组织或器官移植物排斥或者造血源癌症以及疾病或感染相关性免疫病理学情况。
而且，本发明包括治疗神经变性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
而且，本发明包括治疗皮肤疾病如迟发性皮肤卟啉症、多形性日光疹、皮肌炎、日光性荨麻疹、口腔扁平苔癣、脂膜炎、硬皮病、荨麻疹性血管炎的方法。
而且，本发明包括治疗慢性炎性疾病如结节病、环状肉芽肿的方法。
在其它实施方案中，所述病症或障碍(例如PI3K-介导的)选自：真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓外化生、哮喘、COPD、ARDS、勒夫勒综合征、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸性肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的嗜酸粒细胞相关病症、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、自身免疫性血液系统障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、牙槽炎/肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解疾病、急性动脉缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病或高压氧诱发的视网膜病和特征为眼内压或眼房水分泌升高的病患如青光眼。
在另一项实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或改善自身免疫性疾病和炎性病症、特别是病因学包括自身免疫性组分的炎性病症如关节炎(例如类风湿性关节炎、arthritis chronica progrediente和变形性关节炎)和风湿性疾病、包括涉及骨丢失的炎性病症和风湿性疾病、炎性疼痛、脊椎关节病、包括强直性脊柱炎、赖特尔综合征、反应性关节炎、银屑病关节炎和肠病性关节炎(enterophathics arthritis)、超敏反应(包括气道超敏反应和皮肤超敏反应)和变态反应。可采用本发明的抗体的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学病症(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、获得性血友病A、冷凝集素病、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、炎性肌肉障碍、多软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、IgM介导的神经病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和肠易激惹综合征)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、视神经脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎以及全葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、肿瘤、皮肤和角膜炎性疾病、肌炎、骨植入物松弛、代谢病症如动脉粥样硬化、糖尿病和血脂异常症。
在另一项实施方案中，本发明的化合物可用于治疗选自如下的病症或障碍：原发性皮肤B细胞淋巴瘤、免疫性水泡疾病(immunobullous disease)、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、巴西天疱疮的地方性形式(Fogo selvagem)、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、血管炎、小血管炎、低补体血性荨麻疹性血管炎(hypocomplementemic urticarialvasculitis)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、冷球蛋白血症、Schnitzler综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、血管性水肿、白斑、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、冷凝集素病、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血症和血栓性血小板减少症。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物在治疗法中的用途。在另外的实施方案中，所述治疗法选自可通过抑制PI3K而治疗的疾病。在另一项实施方案中，所述疾病选自上述名单，适宜地选自自身免疫性疾病、炎性疾病、变应性疾病、气道疾病如哮喘和COPD、移植排斥；抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官发生是异常的或不希望的疾病，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病；更适宜地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性A型血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源癌症以及疾病或感染相关性免疫病理学情况如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制PI3K来治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物。在另外的实施方案中，所述疾病选自上述名单，适宜地选自自身免疫性疾病、炎性疾病、变应性疾病、气道疾病如哮喘和COPD、移植排斥；抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官发生是异常的或不希望的疾病，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病；更适宜地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性A型血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源癌症以及疾病或感染相关性免疫病理学情况如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供了式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(Ig)、(Ig’)、(Ih)、(Ih’)、(Ii)、(Ii’)、(Ij)或(Ij’)化合物在制备药物中的用途。在另外的实施方案中，所述药物用于治疗可通过抑制PI3K来治疗的疾病。在另一项实施方案中，所述疾病选自上述名单，适宜地选自自身免疫性疾病、炎性疾病、变应性疾病、气道疾病如哮喘和COPD、移植排斥；抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官发生是异常的或不希望的疾病，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病；更适宜地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性A型血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、舍格伦综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源癌症以及疾病或感染相关性免疫病理学情况，例如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物或其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗病症或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定每种活性成分预防、治疗或抑制所述病症或疾病进程所需的有效量。
上文引用的剂量性质可以有利地采用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离析器官、组织和制品经体外和体内试验得以证明。本发明的化合物可以以溶液如水溶液的形式进行体外应用，并且可以经肠道、胃肠道外或有利地经静脉内、例如作为混悬液或水溶液进行体内应用。体外剂量可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量根据施用途径可以是约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之间或在其之后进行施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在与其它治疗剂相同的药物组合物中一起施用。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一项实施方案中，治疗是由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含一起处于相同药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物或者包含单独形式、例如药盒形式的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含可药用赋形剂，如上文所述。
在一项实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒，其中所述药物组合物中至少有一种含有式(I)化合物。在一项实施方案中，药盒包含用于单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如包装片剂、胶囊剂等所常用的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式如口服或胃肠外、用于在不同的剂量间隔施用单独组合物或者用于相对于另一种组合物逐渐增加单独组合物。为了帮助顺从性，本发明的药盒通常包含施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和所述其它治疗剂可以通过相同或不同生产商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和所述其它治疗剂可以如下被一起带入组合治疗中：(i)在将组合产品发送给医生之前(例如就包含本发明的化合物和所述其它治疗剂的药盒而言)；(ii)在临施用前由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和所述其它治疗剂期间。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中药物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中药物被制备用于与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。
式I化合物可以作为唯一的活性成分或者与其它药物联合、例如作为其佐剂进行施用，所述其它药物例如有免疫抑制或免疫调节剂或者其它抗炎剂、例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫性疾病或者化疗剂、例如恶性细胞抗增殖剂。例如，式I化合物可用于与以下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐；麦考酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859中公开的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬酸盐(还称为CP-690,550)，或者WO04/052359或WO05/066156中公开的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外域的至少一部分、例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体的至少胞外部分、例如CTLA4lg(例如称为ATCC68629)或其突变体、例如LEA29Y的重组结合分子；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗组胺剂；或镇咳药或支气管扩张剂；或血管紧张素受体阻滞剂；或抗感染剂。
当式I化合物与其它免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂治疗组合施用时，共施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂化合物的剂量当然将根据所用的共用药物的类型(例如其是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂)、所用的具体药物、待治疗的病症等而变化。
式(I)化合物还可以用于有利地彼此组合或与其它治疗剂、尤其是其它抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸药物；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液疾病的物质；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成、即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇物质，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇物质，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如美国专利4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如美国专利4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在美国专利4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如美国专利5,843,901中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类物质，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如CAELYX；柔红霉素；表阿霉素；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱、尤其是硫酸长春花碱，长春花新碱、尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；淅皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。淅皮海绵内酯(discodermolides)可以例如如美国专利5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO98/10121、美国专利6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以以例如其市售形式、例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物”、“靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，例如WO02/092599中公所开的那些化合物；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC680410或来自派德公司(ParkeDavis)的PD173955；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族或PI(3)激酶相关激酶家族和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是美国专利5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01；沙芬戈；BAY43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr<1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810、AG99、Tyrphostin AG213、Tyrphostin AG1748、TyrphostinAG490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映异构体、Tyrphostin AG555、AG494、Tyrphostin AG556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC680410、adaphostin；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP0 564 409、WO99/03854、EP0520722、EP0 566 226、EP0 787 722、EP0 837 063、美国专利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983和尤其是WO96/30347(例如称为CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO03/013541中所公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
其它抗血管生成化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)或芦米考昔。
如本文所用的术语“双膦酸药物”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如本文所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、厄洛替尼(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓样白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
式(I)化合物还可用于有利地彼此组合或与其它治疗剂、尤其是其它抗疟疾药组合使用。这类抗疟疾药包括但不限于氯胍、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、甲氟喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺药物、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入性NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONOate(NO供体)、罗格列酮(PPARγ激动剂)、活性炭、红细胞生成素、左旋咪唑和咯萘啶。
式(I)化合物还可用于有利地彼此组合或与其它治疗剂、例如用于治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和神经型囊尾蚴病的治疗剂组合使用。这类治疗剂包括但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、多西环素、克林霉素、葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑钠、米替福新、酮康唑、喷他脒、两性霉素B(AmB)、脂质体-AmB、巴龙霉素(paromomycine)、依洛尼塞、硝呋替莫、苏拉明、美拉胂醇、泼尼松龙、苄硝唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、克林霉素、甲氧苄啶(trimetropim)、磺胺甲唑、阿奇霉素、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑、β-内酰胺、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
式(I)化合物也可以有利地与已知治疗方法、例如激素或尤其是放射的施用组合。
式(I)化合物可以特别用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以在同一时间被独立地施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合伴侣显示出合作作用，例如协同作用或其任意组合。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括向需要其的单个个体(例如患者)施用所选择的组合伴侣，并且意欲包括其中活性剂不一定通过相同施用途径或不一定同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合”指活性成分、例如式I化合物和组合伴侣以单一实体或剂型同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分、例如式(I)化合物和组合伴侣以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上的活性成分。
实施例
实验细节：
以下实施例意欲说明本发明，并且不对其构成任何限定。温度以摄氏度给出。若无另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mmHg至100mmHg (＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确证，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员己知的有机合成方法制备(Houben-Weyl 第4 版. 1952，Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)。另外，本发明的化合物可以通过乳以下实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
缩略语
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 水性的，含水的
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
tBu 叔丁基
tBuOH 叔丁醇
BrettPhos 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯
br s 宽单峰
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代基-碳鎓六氟磷酸盐
conc. 浓的
d 天
d 二重峰
dd 双二重峰
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DEAP 二乙基氨基吡啶
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMME 二甲氧基甲烷
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
DPPF 1,1’-双(二苯膦基)二茂铁
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq. 当量
ESI 电喷雾离子化
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HMDS 六甲基二硅胺烷
HOBT 1-羟基-苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱法质谱法联用
mCPBA 间氯过苯酸
MeOH 甲醇
m 多重峰
min 分钟
MS 质谱
mw 微波
NMR 核磁共振波谱法
NaOtBu 叔丁醇钠
NP 正相
OBD 最佳床密度
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
PL-HCO3 用于除去酸的以聚合物为载体的碳酸氢盐柱
MP SPE
prep. 制备型
PPh3 三苯膦
q 四重峰
Rac-BINAP 外消旋2,2′-双(二对甲苯基膦基)-1,1′-联萘
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯
sat. 饱和的
SCX-2 以聚合物为载体的磺酸大孔聚苯乙烯
soln. 溶液
t 三重峰
TBME 叔丁基甲醚
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
四甲基-叔丁 2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基-XPhos
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
XPhos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
Pd[RuPhos] (2-二环己基膦基-2'6'-二异丙基-11'-联苯)(2-(2-氨基乙基)苯基)钯(II)
所用的微波设备是Biotage
所有化合物均采用Autonom命名。
实施例的制备–通用方法
流程1
a)将(R)-吡咯烷-3-醇和式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸进行反应以制备通式II的酰胺。本领域技术人员将理解有多种制备酰胺的方法。例如，参见Mantalbetti,C.A.G.N和Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852页及其中引用的参考文献。已经使用了以下的通用方法i–ii。
i.于3℃将羧酸和DMF(1当量)在DCM中的溶液用草酰氯(1.5当量)处理1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于DCM中，于3℃加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.0当量)和Et3N(2.5当量)在DCM中的溶液中。将所得混合物于3℃剧烈搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物用EtOAc处理，过滤。将残余物用EtOAc洗涤，将合并的滤液减压浓缩，经快速色谱法纯化。
ii.于3℃将商购的酰氯(1.0当量)在DCM中的溶液加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.0当量)和Et3N(2.5当量)在DCM中的溶液中。将所得混合物于3℃剧烈搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物用EtOAc处理，过滤。将残余物用EtOAc洗涤，将合并的滤液减压浓缩，经快速色谱法纯化。
酰胺键形成反应的典型条件在以下的部分B)酰胺键形成条件中举例说明。
b)通过惯例条件、优选通过II与甲烷磺酰氯(2当量)和Et3N(2当量)在DCM中于0℃进行反应而制得通式II的化合物的甲磺酸酯。
c)通过3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇IV与通式III化合物在适宜的碱如氢化钠(NaH)和极性有机溶剂如DMF的存在下、在惰性气体条件下、在50℃进行反应而制得通式V化合物。此类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
d)在惯例的Buchwald-Hartwig条件下采用Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/2-(二环己基膦基)联苯或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯或双(三-叔丁基膦)钯和碱、例如优选NaOtBu和有机溶剂、例如优选甲苯进行V和通式R2-X’的芳基卤化物(其中X’＝溴或碘)的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应。优选将反应物在约80-120℃、优选110℃的温度下搅拌，并且优选在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的典型条件在以下的部分A)Buchwald氨基化或羟基化中举例说明。
流程2
a)通过以下方法中的一种使3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇IV与通式VII化合物反应而制得(S)-3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物VIII)：1)对于X＝甲磺酸酯基，将化合物IV和VII在适宜的碱、例如氢化钠(NaH)和极性有机溶剂DMF的存在下、在惰性气体条件下、于室温进行反应；和ii)对于X＝H，采用惯例的Mitsunobu条件、优选采用Ph3P(1.4当量)和DEAD(1.4当量)在有机溶剂如THF中、在惰性气体条件下、在优选70℃的温度使通式IV和VII化合物反应。此类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
b)在惯例的Buchwald-Hartwig条件下采用Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/X-Phos、Pd2(dba)3/(rac)-BINAP、Pd(OAc)2/(rac)-BINAP或双(三-叔丁基膦)钯和碱、例如优选NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4和有机溶剂、例如优选甲苯、二噁烷或THF进行VIII和通式R2-X’的芳基卤化物(其中X’＝溴或碘)的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应。优选将反应物在约60-120℃的温度下搅拌，并且优选在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的典型条件在以下的部分A)Buchwald氨基化或羟基化中举例说明。
c)在惯例的BOC脱保护条件下采用酸、优选三氟乙酸和有机溶剂、优选DCM进行通式IX化合物的N-BOC脱保护反应。该反应优选于室温进行。
d)使用惯例的酰胺偶联条件使通式X化合物与式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸进行反应以制备通式VI的酰胺：除流程1步骤a)中所述的方法外，优选的偶联试剂有HBTU、HOBt/EDC、COMU/DIPEA。在有机溶剂、例如优选DMF或DCM中进行偶联，将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。酰胺键形成反应的典型条件在以下的部分B)酰胺键形成条件中举例说明。
流程3
a)使用标准的硅烷化方法，使用硅烷化试剂、优选TBDMSCl和碱、优选NaH、在有机溶剂、优选THF中于室温对3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇IV进行O-保护。
b)在惯例的Buchwald-Hartwig条件下采用Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/X-Phos、Pd2(dba)3/二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯或双(三-叔丁基膦)-钯和碱、例如优选NaOtBu和有机溶剂、例如优选甲苯进行XI和通式R2-X’的芳基卤化物(其中X’＝溴或碘)的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应。优选将反应物在约110-140℃的温度下搅拌，并且优选在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的典型条件在以下的部分A)Buchwald氨基化或羟基化中举例说明。
c)在惯例的脱保护条件下优选使用TBAF和有机溶剂、优选THF进行通式XII化合物的O-TBDMS脱保护反应。该反应优选于室温进行。
d)使用适宜的碱、例如优选氢化钠(NaH)或K2CO3和极性有机溶剂、例如DMF、在惰性气体条件下、于室温或至多100℃的升高温度下使通式XIII化合物与通式III的甲磺酸酯偶联。将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。该类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
流程4
a)通过以下方法中的一种使通式XIII化合物(如流程3中所述制备)与通式化合物反应：1)对于X＝甲磺酸酯基，在适宜的碱、例如氢化钠(NaH)和极性有机溶剂DMF的存在下、在惰性气体条件下、于室温使化合物XIII和VII进行反应，ii)对于X＝H，使用惯例的Mitsunobu条件、优选使用Ph3P(1.4当量)和DEAD(1.4当量)在有机溶剂如THF中、在惰性气体条件下、在优选70℃的温度下使通式XIII和VII化合物进行反应。该类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
b)在惯例的BOC脱保护条件下、使用酸、优选三氟乙酸和有机溶剂、优选CH2Cl2进行N-BOC脱保护反应。该反应优选于室温进行。
c)使用通式XV化合物和式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸进行酰胺键形成以制备通式VI的酰胺；已经使用了如流程1步骤a)中所述的惯例的酰胺键偶联条件。除流程1步骤a)中所述的方法外，还使用了采用HOBt/EDC进行的羧酸偶联或采用氯甲酸酯或氨甲酰氯进行的偶联。在有机溶剂、例如优选DMF或DCM中进行偶联，将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。酰胺键形成反应的典型条件在以下的部分B)酰胺键形成条件中举例说明。
流程5
a)通过惯例的还原方法，采用作为还原剂的优选的BH3*THF和作为溶剂的优选的THF由7-氯-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2-酮XVI制备7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪XVII。通过2-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)吡啶-1-氧化物的流式硝化(flownitration)、随后进行还原和环化可得到XVI。
b)在惯例的Buchwald-Hartwig条件下采用Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/X-Phos和碱、例如优选Cs2CO3和有机溶剂、例如优选二噁烷进行XVII和通式R2-X’的芳基卤化物(其中X’＝溴或碘)的交叉偶联反应。优选将反应物在约100℃的温度下搅拌，并且可在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的典型条件在以下的部分A)Buchwald氨基化或羟基化中举例说明。
c)使用KOH水溶液和Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/四甲基-叔丁基-Xphos和有机溶剂、例如优选二噁烷进行XVIII的羟基化。优选将反应物在约100℃的温度下搅拌。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。
d)使用适宜的碱如氢化钠(NaH、Cs2CO3、K2CO3)和极性有机溶剂如DMF、在惰性气体条件下、在优选60-80℃的温度下进行通式XIX化合物与通式VII化合物的偶联。该类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
e)在惯例的BOC脱保护条件下使用酸、优选三氟乙酸和有机溶剂、优选CH2Cl2进行N-BOC脱保护反应。该反应优选于室温进行。
f)使用通式XXI化合物和式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸进行酰胺键形成以制备通式XXII酰胺；已经使用了如流程1步骤a)中所述的惯例的酰胺键偶联条件，除羧酸的偶联之外还使用了HOBt/EDC。在有机溶剂、例如优选DMF或DCM中进行偶联，将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。酰胺键形成反应的典型条件在以下的部分B)酰胺键形成条件中举例说明。
流程6
a)使用KOH水溶液和Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/四甲基-叔丁基-Xphos和有机溶剂、例如优选二噁烷使7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪XVII羟基化以得到2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇XXIII。优选将反应物在约100℃的温度下搅拌。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。
b)使用适宜的碱如氢化钠(NaH)和极性有机溶剂如DMF、在惰性气体条件下、在优选80℃的温度下进行化合物XXIII与甲磺酸酯VII的偶联。该类反应的典型条件在以下的部分C)侧链引入条件中举例说明。
c)在惯例的Buchwald-Hartwig条件下采用Pd催化剂/配体组合、例如优选Pd2(dba)3/X-Phos或Pd2(dba)3/(rac)-BINAP和碱、例如优选Cs2CO3或NaOtBu和有机溶剂、例如优选二噁烷或甲苯进行XXIV和通式R2-X’的芳基卤化物(其中X’＝溴或碘)的交叉偶联。优选将反应物在约100℃的温度下搅拌，并且可在微波反应器中进行。该反应优选在惰性气体如氮气或氩气下进行。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应的典型条件在以下的部分A)Buchwald氨基化或羟基化中举例说明。
d)在惯例的BOC脱保护条件下使用酸、优选三氟乙酸和有机溶剂、优选CH2Cl2进行N-BOC脱保护反应。该反应优选于室温进行。
e)使用通式XXI化合物和式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸进行酰胺键形成以制备通式XXII的酰胺；已经使用了如流程1步骤a)中所述的惯例的酰胺键偶联条件，或者应用了采用HBTU、HOBt/EDC或HATU进行的羧酸偶联。在有机溶剂、例如优选DMF或DCM中进行偶联，将最终化合物经正相或反相色谱法纯化。酰胺键形成反应的典型条件在以下的部分B)酰胺键形成条件中举例说明。
通用色谱信息
LCMS方法M1(Rt M1)
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3,1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵
B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：1.4min2-98％B，0.45min98％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
LCMS方法M2(Rt M2)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18,2.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵
B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：1.4min2-98％B，0.75min98％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
LCMS方法M3(Rt M3)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18,2.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵
B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：8.5min2-98％B，1min98％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
LCMS方法M4(Rt M4)
HPLC-柱尺寸：4.6x50mm
HPLC-柱类型：SunFire C18,5μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1体积-％TFA,B)ACN+0.1体积-％TFA
HPLC-梯度：8.0min5-100％B，B，流速＝2ml/min
HPLC-柱温：40℃
LCMS方法M5(Rt M5)
HPLC-柱尺寸：0.46x25cm
HPLC-柱类型：Chiralcel OJ-H(1189)
HPLC-洗脱剂：EtOH/MeOH60:40
HPLC-梯度：等浓度，流速＝0.5ml/min
检测器：UV220nm
LCMS方法M6(Rt M6)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18,2.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％TFA,B)ACN+0.04％TFA
HPLC-梯度：1.4min2-98％B，0.75min98％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
LCMS方法M7(Rt M7)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18,2.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％TFA,B)ACN+0.04％TFA
HPLC-梯度：3.0min10-95％B，1min95％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
LCMS方法M8(Rt M8)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C182.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,
B)乙腈+0.04％甲酸
HPLC-梯度：10-95％B，3.0min，流速＝1.2ml/min
LCMS方法M9(Rt M9)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C182.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,
B)乙腈+0.04％甲酸
HPLC-梯度：从0.0至0.5min10％B，然后从0.5min至3.0min梯度10-95％B，流速＝1.2ml/min
LCMS方法M10(Rt M10)
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC BEH C181.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1体积-％甲酸,B)乙腈
HPLC-梯度：1.00min20-25％B，然后3.20min25-95％B，然后0.10min95-100％B，然后0.20min100％，流速＝0.7ml/min
LCMS方法M11(Rt M11)
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC BEH C181.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1体积-％甲酸,B)乙腈
HPLC-梯度：1.00min5-10％B，然后3.00min10-90％B，然后0.10min90-100％B，然后0.40min100％，流速＝0.7ml/min
LCMS方法M12(Rt M12)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C182.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1体积-％TFA,B)乙腈
HPLC-梯度：历经1.7min10-95％B，1.2mL/min作为溶剂流，然后历经经0.7min95％B，流速＝1.4mL/min。
LCMS方法M13(Rt M13)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C182.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,
B)乙腈+0.04％甲酸
HPLC-梯度：10-95％B，3.7min，流速＝1.2ml/min
LCMS方法M14(Rt M14)
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18,2.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,
B)乙腈+0.04％甲酸
HPLC-梯度：1.5min10-95％B，1min95％B，流速＝1.2ml/min
LCMS方法M15(Rt M15)
HPLC-柱尺寸：0.46x25cm
HPLC-柱类型：Chiralcel OD-H(1194)
HPLC-洗脱剂：己烷/EtOH50:50+0.05％DEA
HPLC-梯度：等浓度，流速＝0.5ml/min
检测器：UV220nm
LCMS方法M16(Rt M16)
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3,1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵
B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：1.4min5-98％B，0.4min98％B，流速＝1.0ml/min
HPLC-柱温：60℃
X-射线粉末衍射
设备:
方法X1
仪器 Bruker D8GADDS Discover
辐射 CuKα(40kV，40mA)
检测器 HI-STAR面检测器
扫描范围 6°-39°(2θ值)
熔点测定：
通过差示扫描量热法(DSC)确定熔点。在TA Instruments DSC Q2000上采用10℃/min的加热速率记录DSC。在标准铝盘(盘+盖，TA900786.901，900779.901)中量取0.6mg样品。该仪器采用Thermal Advantage Q-Series软件V.2.6.0.367和Thermal Advantage软件V4.6.9进行操作。热事件采用Universal Analysis V4.3A Build4.3.0.6进行表征。将样品对照没有针孔的样品盘进行测定。将样品根据以下方案进行处理：
步骤1:于0℃平衡
步骤2:以10℃/min升至300℃
实施例的制备
当叙述为以对于之前实施例所述的方式制得化合物时，技术人员将理解：可以对每个具体反应的反应时间、试剂的当量数和反应温度进行改变，并且可能有必要或希望采用不同的后处理或纯化条件。
实施例A1:(S)-(3-((4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(根据流程1)
a1)(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
于3℃将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(CAS登记号5337-03-1)(0.200g,1.537mmol)和DMF(0.012ml,0.154mmol)在DCM(3ml)中的搅拌的溶液用草酰氯(0.202ml,2.305mmol)处理。于3℃达1小时后，将反应混合物减压浓缩。然后将残余物溶于DCM(2ml)中，于3℃加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS登记号104706-47-0)(0.190g,1.537mmol)、Et3N(0.535ml,3.84mmol)在DCM(3ml)中的搅拌的溶液中。于3℃达1小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc(10ml)处理，过滤。将残余物用EtOAc洗涤，将合并的滤液减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(DCM/甲醇梯度)，得到标题化合物，为白色固体。
ESIMS:200[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.61-4.50(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.77-3.40(m,6H),2.70-2.53(m,1H),2.20-1.85(m,4H),1.75-1.69(m,3H)。
供选方法a2:使用商购可得的酰氯如丙酰基(CAS登记号79-03-8)，而不是原位制备酰氯。
b1)(R)-甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基酯
在0℃将(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.245g,1.230mmol)在DCM(10ml)中的搅拌的溶液用Et3N(0.343ml,2.459mmol)和甲磺酰氯(0.192ml,2.459mmol)处理。在0℃达1小时后，加入水(20ml)。将有机层用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过用乙醚研磨将粗制的产物纯化，得到标题化合物，为白色固体。
ESIMS:278[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40-.5.29(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.94-3.87(m,1H),3.82-3.56(m.3H),3.52-3.41(m,2H),3.11-3.04(m,3H),2.70-2.10(m,3H),2.02-2.87(m,2H),1.72-1.57(m,2H)。
c1)(S)-(3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将3,4-二氢-2H-苯并噁嗪-6-醇(CAS登记号26021-57-8)(0.140g,0.926mmol)在DMF(3ml)中的搅拌的溶液于室温用氢化钠(60％在矿物油中，0.445g,1.111mmol)处理。于室温10min后，加入(R)-甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基酯(0.283g,1.019mmol)。将小瓶盖好，加热至50℃达3小时。此后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(50ml)中，加入水(50ml)。将有机层用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(DCM/甲醇梯度)，得到标题化合物，为灰色无定形固体。
HPLC RtM10＝2.07min；ESIMS:333[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.55-6.50(m,1H),6.15-6.11(m,1H),6.07-6.00(m,1H),5.77(br s,1H),4.88-4.74(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.90-3.22(m,10H),2.75-2.58(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.65-1.45(m,4H)。
d1)(S)-(3-((4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将(S)-(3-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.050g,0.150mmol)在甲苯(1ml)中的搅拌的溶液于室温在氩气下用5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(CAS登记号760207-87-2)(0.030g,0.150mmol)、NaOtBu(0.022g,0.226mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(CAS登记号247940-06-3)和Pd2(dba)3(0.004g,0.005mmol)处理。将反应小瓶盖好，在微波反应器中加热至110℃达3小时。此后，将反应混合物减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物，为米白色固体。
HPLC RtM10＝2.85min；ESIMS:454[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.90-7.85(m,1H),7.49-7.44(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.07-6.02(m,1H),4.86-4.73(m,1H),4.29-4.23(m,2H),4.02-3.92(m,5H),3.80-3.40(m,8H),2.85-2.60(m,1H),2.25-1.91(m,5H),1.85-1.50(m,4H)。
供选方法d2：将2-(二环己基膦基)联苯(CAS登记号247940-06-3)替换为2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(CAS登记号564483-18-7)
供选方法d3：将2-(二环己基膦基)联苯(CAS登记号247940-06-3)和Pd2(dba)3替换为双(三-叔丁基膦)钯(CAS登记号53199-31-8)
实施例A2至A43：通过与实施例A1中所用方法类似的方法制得表1中列出的化合物。
表1
实施例B1:{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
(根据流程2)
a)(S)-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于20℃将3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(CAS登记号26021-57-8)(4.0g,26.5mmol)在DMF(150ml)中的溶液用NaH(2.117g,52.9mmol)处理20min。加入(R)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(9.13g,34.4mmol)。于室温搅拌22小时后，将反应混合物浓缩至干燥，然后用EtOAc溶解，经hyflo过滤，将滤液用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/异丙醇100:0至85:15，40min)，得到标题化合物，为黄色油状物。
HPLC RtM8＝1.84min；ESIMS:321[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO):6.52(d,1H),6.12(d,1H),6.02(m,1H),5.76(m,1H),4.75(br s,1H),4.01-40.5(m,2H),3.27-3.50(m,4H),3.22-3.26(m,2H),1.95-2.08(m,2H),1.39(m,9H)。
b)(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.12g,6.62mmol)、5-溴-2-甲磺酰基-3-甲基-吡啶(中间体IA1)(2.091g,7.94mmol)、NaOtBu(1.272g,13.23mmol)、Xphos配体(0.158g,0.331mmol)和Pd2(dba)3(0.303g,0.331mmol)在二噁烷(3.5ml)中的混合物脱气，在110℃搅拌12小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至50:50)，得到标题化合物。
HPLC RtM14＝1.25min；ESIMS:490[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.43(d,1H),6.86(d,1H),6.59(d,1H),6.47(m,1H),4.69-4.73(m,12H),4.23-4.28(m,2H),3.73-3.78(m,2H),3.41-3.58(m,4H),3.34(s,3H),2.69(s,3H),1.96-2.17(m,2H),1.46(s,9H)。
c)4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.06mmol)和TFA(0.236ml,3.06mmol)在DCM(15ml)中的溶液于室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和Na2CO3溶液，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物。
HPLC RtM2＝0.66min；ESIMS:390[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.43(d,1H),6.86(d,1H),6.58(d,1H),6.47(m,1H),4.68(m,1H),4.22-4.27(m,2H),3.73-3.78(m,2H),3.33(s,3H),3.12-3.22(m,2H),2.86-3.04(m,2H),2.68(s,3H),1.88-2.08(m,2H)。
d){(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
将4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(0.085g,0.218mmol)、四氢2H-吡喃-4-羰基氯(CAS登记号40191-32-0)(0.049mg,0.327mmol)和Et3N(0.046ml,0.327mmol)在DCM(4ml)中的混合物于室温搅拌15min。将反应混合物浓缩至干燥。将粗制的产物经制备型RP-HPLC纯化(柱SunFire C18，H2O+0.1％TFA/ACN+0.1％TFA90:10至30:70，12min)，得到标题化合物，为白色固体。
HPLC RtM7＝1.62min；ESIMS:502[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.38-8.42(m,1H),7.72(m,1H),6.84(d,1H),6.67(m,1H),6.50-6.57(m,1H),4.82-4.94(m,1H),4.20(m,2H),3.31(s,3H),3.28-3.88(m,10H),2.59-2.73(m,1H),2.56(s,3H),1.95-2.13(m,2H),1.44-1.62(m,4H)。
实施例B2至B122：通过与实施例B1中所用方法类似的方法制得表2中列出的化合物。
表2
实施例C1：2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈(根据流程3)
a)6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
在氩气下，将NaH(2.96g,74.1mmol)分批加入3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(CAS登记号26021-57-8)(5.60g,37.0mmol)在THF(200ml)中的溶液中。于室温搅拌20min后，缓慢加入TBDMSCl(CAS登记号18162-48-6)(7.26g,48.2mmol)，继续搅拌1小时。将反应混合物用Et2O稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至60:40，经15min)后，得到标题化合物，为黄色油状物(9.20g,94％收率)。
HPLC RtM10＝3.65min；ESIMS:266[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.46(d,1H),6.08(d,1H),5.91(m,1H),5.71(br s,1H),3.91-4.12(m,2H),3.12-3.28(m,2H),0.87-1.01(s,9H),0.03-0.21(s,3H)。
b)5-[6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基烟腈
在氩气下，将XPhos(CAS登记号564483-18-7)(0.79g,1.7mmol)和Pd2(dba)3(CAS登记号51364-51-3)(1.52g,1.7mmol)加入6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(9.00g,33.2mmol)、5-溴-2-甲氧基-烟腈(CAS登记号941294-54-8)(7.79g,36.6mmol)、NaOtBu(4.79g,49.8mmol)在甲苯(270ml)中的混悬液中。将反应混合物在110℃搅拌1h，浓缩，得到棕色固体，将其用DCM/MeOH(8:2)的混合物洗涤，滤掉。将滤液浓缩，将所得残余物溶于DCM/MeOH(8:2)中，经hyflo过滤，将滤液浓缩，用MeOH研磨，得到标题化合物，为黄色固体(10.14g,77％收率)。
HPLC RtM11＝3.89min；ESIMS:398[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35-8.51(m,1H),8.16-8.31(m,1H),6.60-6.79(m,1H),6.15-6.32(m,1H),5.92-6.09(m,1H),4.00(s,3H),3.51-3.74(m,2H),0.87(s,9H),0.07(s,6H)。
c)5-(6-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基-烟腈
将TBAF(1M在THF中)(37.7ml,37.7mmol)加入溶于THF(200ml)中的5-[6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟腈(10g,25.2mmol)的溶液中。将溶液于室温搅拌30min，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取，经MgSO4干燥后浓缩有机相，得到棕色残余物，将其溶于DCM/MeOH(1:1)中，经hyflo过滤。浓缩，滤液用Et2O研磨，得到标题化合物，为棕色固体(6.63g,93％收率)。
HPLC RtM10＝2.56min；ESIMS:284[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(br.s,1H),8.44(d,1H),8.28(d,1H),6.62(d,1H),6.12(m,1H),6.01(d,1H),4.11-4.32(m,2H),4.01(s,3H),3.54-3.68(m,2H)。
d)2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
在氩气下，将NaH(31mg,0.78mmol)加入5-(6-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基-烟腈(100mg,0.35mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，于室温搅拌5min。加入甲磺酸(R)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯(中间体IC1)(98.0mg,0.35mmol)，将反应混合物在50℃搅拌4小时。冷却后，加入NaH(0.5当量，8.47mg,0.21mmol)，将反应混合物于室温搅拌5min，加入甲磺酸(R)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯(中间体IC1)(49.0mg,0.18mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。浓缩，经制备RP-HPLC纯化(SunfirePrepC18OBD30x100mm,5μm；溶剂A:H2O+0.1体积-％TFA；溶剂B:CH3CN+0.1体积-％TFA)，将合并的级分碱化并用EtOAc萃取后，得到标题化合物，为黄色固体(72mg,43％收率)。
HPLC RtM10＝2.72min；ESIMS:465[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),8.06(t,1H),6.78(m,1H),6.37(m,1H),6.17(m,1H),4.81(br s,1H),4.17-4.37(m,2H),4.08(s,3H),3.90-4.03(m,2H),3.56-3.81(m,5H),3.39-3.54(m,3H),2.59-2.89(m,1H),1.87-2.29(m,2H),1.48-1.87(m,4H)。
实施例C2至C26：通过与实施例C1中所用方法类似的方法制得表3中列出的化合物。
表3
实施例D1:(S)-2-甲氧基-5-(6-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈(根据流程4)
a1)6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
于室温将3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-醇(CAS登记号226021-57-8)(6.00g,39.70mmol)在THF(200ml)中的搅拌的溶液用氢化钠(60％在矿物油中，3.18g,79.00mmol)处理。于室温20min后，加入TBDMSCl(7.78g,51.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌1.5小时。此后，加入乙醚(500ml)和饱和NaHCO3水溶液(100ml)。将水层用乙醚萃取，将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物，为黄色油状物。
HPLC RtM11＝3.37min；ESIMS:266[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.48-6.44(m,1H),6.09-6.05(m,1H),5.94-5.89(m,1H),5.76-5.70(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.25-3.19(m,2H),0.92(s,9H),0.12(s,6H)。
b1)5-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-甲氧基烟腈
于室温在氩气下将6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8.88g,32.80mmol)在甲苯(270ml)中的搅拌的溶液用5-溴-2-甲氧基烟腈(CAS登记号941294-54-8)(7.68g,36.10mmol)、NaOtBu(4.87g,49.2mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(CAS登记号564483-18-7)(0.806g,1.64mmol)和Pd2dba3(1.501g,1.64mmol)处理。将反应混合物加热至110℃达1.5小时。此后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DCM(200ml)中，经由celite垫过滤，减压浓缩。将残余物溶于MeOH中，超声处理数次，得到黄色/橙色沉淀。将残余物过滤，用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC RtM11＝3.90min；ESIMS:398[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45-8.42(m,1H),8.28-8.24(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.24-6.19(m,1H),6.06-6.03(m,1H),4.24-4.18(m,2H),4.00(s,3H),3.66-3.61(m,2H),0.87(s,9H),0.07(s,6H)。
供选方法b2:将二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(CAS登记号564483-18-7)和Pd2(dba)3替换为双(三-叔丁基膦)钯(CAS登记号53199-31-8)
c1)5-(6-羟基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-甲氧基烟腈
于室温将5-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-甲氧基烟腈(10.85g,27.30mmol)在THF(220ml)中的搅拌的溶液用TBAF(1.0M在THF中，40.9ml,40.90mmol)处理。于室温40min后，加入EtOAc(300ml)和饱和NaHCO3水溶液(200ml)。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过用乙醚研磨将粗制的产物纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体。
HPLC RtM11＝2.00min；ESIMS:284[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.44(d,1H),8.29(d,1H),6.61(d,1H),6.12(dd,1H),6.01(d,1H),4.21-4.16(m,2H),4.01(s,3H),3.64-3.59(m,2H)。
d1)(S)-3-((4-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于室温将5-(6-羟基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-甲氧基烟腈(3.70g,13.06mmol)在DMF(60ml)中的搅拌的溶液用氢化钠(60％在矿物油中，1.31g,32.70mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌15min。此后，加入(R)-1-Boc-3-甲磺酰基氧基吡咯烷(CAS登记号141699-57-2)(5.36g,19.59mmol)，将反应混合物在50℃搅拌3小时。此后，将反应混合物减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/丙酮梯度)，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC RtM11＝3.13min；ESIMS:453[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,1H),7.81(d,1H),6.82(d,1H),6.32(dd,1H),6.14(d,1H),4.74-4.68(m,1H),4.32-4.28(m,2H),4.09(s,3H),3.67-3.62(m,2H),3.59-3.39(m,4H),2.17-1.92(m,2H),1.47(s,9H)。
供选方法d2:采用方法CC4中描述的Mitsunobu条件，将甲磺酸酯化的醇、氢化钠和DMF替换为相应的羟基-异噁唑烷、DEAD和THF。
e1)(S)-2-甲氧基-5-(6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈
于室温将(S)-3-((4-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.35g,9.32mmol)在DCM(160ml)中的搅拌的溶液用TFA(35.9ml,466mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌2小时。此后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DCM(500ml)中，加入饱和NaHCO3水溶液(500ml)。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗制的产物(标题化合物，黄色固体)未经进一步纯化用于下一步骤。
HPLC RtM10＝2.06min；ESIMS:353[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,1H),7.82(d,1H),6.82(d,1H),6.32(dd,1H),6.12(d,1H),4.71-4.65(m,1H),4.32-4.27(m,2H),4.09(s,3H),3.67-3.62(m,2H),3.22-2.90(m,4H),2.08-1.88(m,2H)。
f1)(S)-2-甲氧基-5-(6-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈
于室温将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(CAS登记号41716-18-1)(0.578g,4.45mmol)在DMF(40ml)中的搅拌的溶液用HOBT(0.695g,4.45mmol)、EDC(0.870g,4.45mmol)和Et3N(1.24ml,8.90mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌15min。此后，加入(S)-2-甲氧基-5-(6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈(1.10g,2.97mmol)，将反应混合物于室温搅拌3h15min。此后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于DCM(200ml)中，加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱(DCM/甲醇梯度)和制备型HPLC(SunFire C18柱，CH3CN/TFA的1％水溶液的梯度)纯化，将纯级分用DCM和饱和NaHCO3水溶液处理；将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩)，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC RtM10＝2.27min；ESIMS:461[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46-8.41(m,1H),8.30-8.26(m,1H),7.66-7.59(m,2H),6.77-6.72(m,1H),6.37-6.29(m,1H),6.14-6.07(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.25-4.11(m,3H),3.99(s,3H),3.98-3.78(m,1H),3.70-3.41(m,7H),2.10-1.93(m,2H)。
供选方法f2:将羧酸、HOBT、EDC和DMF替换为酰氯和DCM
供选方法f3:将羧酸、HOBT、EDC和DMF替换为氯甲酸酯和DCM。
供选方法f4:将羧酸、HOBT和EDC替换为氨甲酰氯。
实施例D2至D40:通过与实施例D1中所用方法类似的方法制得表4中列出的化合物。
表4
实施例E1:{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮(根据流程5)
a)7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将7-氯-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2-酮(CAS登记号928118-43-8)(630mg,3.41mmol)和BH3*THF(1M在THF中)(10.2ml,10.2mmol)在THF(20ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用MeOH淬灭，加入1M NaOH水溶液，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc100:0至50:50，12min)，得到标题化合物，为白色固体(432mg,74％收率)。
HPLC RtM1＝0.47min；ESIMS:171[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),6.46(s,1H),4.43(br s,1H)4.21-4.25(m,2H),3.48-3.51(m,2H)。
b)7-氯-1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-噁嗪
将7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(127mg,0.74mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(CAS登记号760207-87-2)(0.196g,0.986mmol)、Cs2CO3(534mg,1.64mmol)和XPhos(28mg,0.06mmol)在二噁烷(3.5ml)中的混合物用氩气脱气，加入Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)。在100℃搅拌3.5h后将反应混合物经hyflo过滤，加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc95:5至40:60，14min)，得到标题化合物，为淡色固体(190mg,87％收率)。
HPLC RtM1＝1.04min；ESIMS:292[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.80(s,1H),7.31(d,1H),6.31(s,1H),4.34-4.37(m,2H),4.01(s,3H),3.68-3.72(m,2H),2.24(s,3H)。
c)1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇
将7-氯-1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(190mg,0.65mmol)、四甲基-叔丁基-XPhos(13mg,0.03mmol)在二噁烷(3ml)和5M KOH水溶液(0.04ml,1.95mmol)中的混合物用氩气脱气，加入Pd2(dba)3(6mg,0.01mmol)。在100℃搅拌17.5h后，将反应混合物经hyflo过滤，将滤液经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH100:0至85:15，17min)，得到标题化合物，为白色固体(111mg,62％收率)。
HPLC RtM1＝0.67min；ESIMS:274[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(br s,1H),8.02(d,1H),7.62(m,1H),6.89(s,1H),4.84(s,1H),4.17-4.21(m,2H),3.91(s,3H),3.61-3.66(m,2H),2.17(s,3H)。
d)(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃将1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇(111mg,0.41mmol)在DMF(3ml)中的溶液用NaH(33mg,0.81mmol)处理10min。加入(R)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(162mg,0.61mmol)。在60℃搅拌19h并在80℃搅拌18h后，加入饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物用TBME萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc93:7至40:60，13.5min)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(107mg,59％收率)。
HPLC RtM1＝1.21min；ESIMS:443[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.61(br s,1H),7.32(br s1H),5.71(s,1H),5.41(br s,1H),4.32(br s,2H),3.99(s,3H),3.65-3.70(m,2H),3.37-3.61(m,4H),2.23(s,3H),1.58(s,9H),0.82-0.97(m,2H)。
e)1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.23mmol)和TFA(0.179ml,2.33mmol)在DCM(1.8ml)中的溶液于室温搅拌18小时。加入饱和Na2CO3水溶液，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(72mg,90％收率)。
HPLC RtM1＝0.64min；ESIMS:343[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.62(s,1H),7.32(m,1H),5.70(s,1H),5.29-5.35(m,1H),4.29-4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.65-3.69(m,2H),2.82-3.14(m,4H),2.22(s,3H),1.80-2.10(m,2H)。
f){(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(CAS登记号41716-18-1)(15mg,0.12mmol)、HBTU(53mg,0.14mmol)和DIPEA(0.025ml,0.14mmol)在DMF(0.6ml)中的混合物于室温搅拌5min。加入1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(0.037g,0.11mmol)在DMF(0.6ml)中的溶液。于室温搅拌20h后，加入水，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的产物经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18,H2O+0.1％TFA/ACN+0.1％TFA90:10至60:40，16min)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(24mg,49％收率)。
HPLC RtM1＝0.74min；ESIMS:451[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.00(m,1H),7.58-7.63(m,3H),7.53(d,1H),5.51(d,1H),5.29-5.40(m,1H),4.23-4.29(m,2H),3.99(s,3H),3.77-4.19(m,2H),3.66(m,5H),3.39-3.63(m,2H),2.15(s,3H),1.89-2.11(m,2H)。
实施例E2至11：通过与实施例E1中所用方法类似的方法制得表5中列出的化合物。
表5
参考实施例E12至E13:应用适当的保护基策略，通过与实施例E1中所用方法类似的方法制得表5a中列出的化合物。
表5a
实施例F1:(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(根据流程6)
a)7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将7-氯-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2-酮(CAS登记号928118-43-8)(3.70g,20mmol)在THF(63ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，47ml,47mmol)处理。将反应混合物在75℃搅拌1h，然后冷却至室温，用甲醇(24ml,600mmol)淬灭。将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物，为浅黄色固体(3.3g,96％收率)。
UPLC RtM1＝0.47min；ESIMS:171[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(s,1H),7.11(br s,1H),6.47(s,1H),4.09(t,2H),3.17-3.38(m,2H)。
b)2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇
将7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(1.08g,6.33mmol)、KOH水溶液(1.07g,19mmol KOH,在5.4mL水中)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6-三-异丙基联苯98％(0.30g,0.63mmol)和Pd2(dba)3(0.29g,0.32mmol)在二噁烷(32.5ml)中的混合物用氮气脱气三次，将管密封，将反应混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc和甲醇冲洗。将滤液浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH，98:2至75:25)后，得到标题化合物，为橙色残余物(660mg,69％收率)
UPLC RtM1＝0.34min；ESIMS:153[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(br s,1H),7.03(br s,1H),6.71(s,1H),5.15(s,1H),3.95(t,2H),3.25(m,2H)。
c)(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇(0.66g,4.34mmol)和(R)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(1.73g,6.51mmol)在DMF(40ml)中的无水溶液用氢化钠(60％在矿物油中，0.21g,8.68mmol)处理，将反应混合物在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用TBME稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc,95:5至30:70)后，得到标题化合物，为黄色油状物(1.035g,75％纯度，56％收率)
UPLC RtM1＝0.65min；ESIMS:322[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),5.86(s,1H),5.42(br s,1H),4.25-4.41(m,1H),4.19(t,2H),3.38-3.66(m,6H),2.00-2.18(m,2H),1.46(d,9H)。
d)(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(254mg,0.79mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(CAS登记号760207-87-2)(208mg,1.03mmol)、XPhos(30mg,0.06mmol)和NaOtBu(167mg,1.74mmol)在二噁烷(6ml)中的混合物用氩气脱气5min，然后加入Pd2(dba)3(29mg,0.03mmol)。将管填充氩气，密封，将反应混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc冲洗，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc重萃取两次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0至50:50)后，得到标题化合物，为清澈的胶(274mg,78％收率).UPLC RtM1＝1.20min；ESIMS:443[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.61(br s,1H),7.30-7.35(m,1H),5.71(s,1H),5.34-5.46(m,1H),4.31(br s,2H),3.99(s,3H),3.68(t,2H),3.34-3.62(m,4H),2.23(s,3H),2.01-2.09(m,2H),1.44(s,9H)。
e)1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(364mg,0.82mmol)在DCM(6ml)中的溶液用TFA(0.63ml,8.23mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌18h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物，为红色油状物，将其未经进一步纯化用于下一步骤(313mg,90％纯度，定量收率)。
UPLC RtM1＝0.65min；ESIMS:343[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.62(s,1H),7.32(d,1H),5.70(s,1H),5.26-5.36(m,1H),4.31(t,2H),3.99(s,3H),3.67(t,2H),2.95-3.15(m,3H),2.81-2.92(m,1H),2.22(s,3H),1.98-2.10(m,1H),1.79-1.90(m,1H)。
f)(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
将1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲酸(CAS登记号64096-87-3)(106mg,0.59mmol)在DMF(4ml)中的溶液用HBTU(225mg,0.59mmol)和DIPEA(0.24ml,1.37mmol)处理。将所得橙色溶液于室温搅拌5min，然后加入1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(156mg,0.46mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h，然后减压浓缩，将残余物用DCM溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。通过使其通过相分离柱将有机层干燥，浓缩，经SFC色谱(柱DEAP(250mmx30mm，60A，5μm)Princeton，梯度11-16％在超临界的CO2中的甲醇，6min)后，得到标题化合物，为略带颜色的固体(112mg,49％收率)。
UPLC RtM1＝0.81min；ESIMS:503[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.61(m,1H),7.52(d,1H),5.52(d,1H),5.24-5.43(m,1H),4.26(br s,2H),3.89(s,3H),3.59-3.79(m,3H),3.41-3.56(m,2H),3.21-3.39(m,1H),2.98-3.21(m,4H),2.67-2.83(m,1H),1.84-2.20(m,9H)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.55-7.51(m,1H),5.55-5.51(m,1H),5.43-5.24(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.90(s,3H),3.80-3.60(m,2H),3.56-3.37(m,3H),3.28-2.99(m,5H),2.89-2.66(m,1H),2.19-2.09(m,4H),2.08-1.98(m,2H),1.98-1.86(m,3H)。
通过在异丙醇/乙醚中加热和冷却进行实施例F1的结晶
将474mg无定形的实施例F1混悬于1.4mL异丙醇中。将混合物加热至70℃，在70℃搅拌以允许完全溶解实施例F1。将溶液冷却至室温，形成胶状残余物。加入2mL乙醚，将浆体搅拌48小时。形成白色混悬液。将混悬液过滤，将固体在40℃、15mbar干燥。得到细的白色粉末。该物质只包含略微残余的溶剂(<0.5％)。得到具有148.77℃的起始熔点的实施例F1的无水结晶形式。
来自实施例F1无水形式(方法M1)的X-射线粉末衍射图(允许误差±0.5)的最显著的2-θ峰的列表(信息包括了低/弱峰)。注意:该峰列表不是穷举的，而仅仅是“除了其它以外”(inter alia)。
2-θ(度) 强度
9.1 低
10.2 中等
11.9 中等
13.0 低
17.1 强
17.7 中等，未分辨
18.7 中等
20.3 中等，未分辨
20.8 中等，未分辨
26.0 中等/低
26.7 中等
23.2 中等/低
24.1 中等/低
24.8 中等/低
29.3 中等/低
27.4 中等/低
21.4 中等/低
实施例F2至F15:通过与实施例F1中所用方法类似的方法制得表6中列出的化合物。
表6
实施例G1:咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
a)7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将7-溴-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2-酮(CAS登记号943995-72-0)(2.93g,12.79mmol)在THF(40ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，30ml,30mmol)处理。将反应混合物在80℃搅拌1.5h，然后冷却至室温，用甲醇淬灭。将反应混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc溶解，用1MNaOH水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物，为白色固体。(2.48g,90％收率)。
UPLC RtM1＝0.49min；ESIMS:217[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),6.60(s,1H),4.42(br s,1H),4.20-4.24(m,2H),3.49(m,2H)。
b)7-溴-2,3-二氢-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄基酯
在0℃将7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(1.85g,8.60mmol)在THF(50ml)中的无水溶液用60％在矿物油中的NaH(0.52g,12.90mmol)分批处理，将反应混合物在0℃搅拌1小时。滴加氯甲酸苄基酯(CAS登记号501-53-1)(1.40ml,9.85mmol)，将反应混合物温至室温，搅拌20h，最后用甲醇淬灭，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0至60:40)后，得到标题化合物，为白色固体(2.06g,68％收率)。
UPLC RtM1＝1.14min；ESIMS:349[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(br s,1H),7.98(s,1H),7.35-7.46(m,5H),5.30(s,2H),4.20-4.27(m,2H),3.92-4.01(m,2H)。
c)2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇
将7-溴-2,3-二氢-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄基酯(1.27g,3.63mmol)、KOH水溶液(0.90g,16mmol KOH,在3.2mL水中)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6-三-异丙基联苯98％(0.26g,0.54mmol)在二噁烷(16ml)中的混合物用氩气脱气5min，然后加入Pd2(dba)3(0.25g,0.27mmol)。将管填充氩气，然后密封，将反应混合物在100℃搅拌19小时。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc和甲醇冲洗。将滤液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH，95:5至60:40)后，得到标题化合物，为橙色残余物(262mg,47％收率)。
UPLC RtM1＝0.32min；ESIMS:153[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(br.s,1H),7.03(br.s,1H),6.71(s,1H),5.15(s,1H),3.95(t,2H),3.25(td,2H)。
d)(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-醇(200mg,0.66mmol)和(R)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(262mg,0.99mmol)在DMF(6ml)中的无水溶液用60％在矿物油中的氢化钠(53mg,1.33mmol)处理，将反应混合物在80℃搅拌17小时。冷却至室温后，将反应混合物用TBME稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，88:12至0:100)后，得到标题化合物，为油状物(140mg,66％收率)。
UPLC RtM1＝0.66min；ESIMS:322[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),5.86(s,1H),5.42(br.s,1H),4.25-4.41(m,1H),4.19(t,2H),3.38-3.66(m,6H),2.00-2.18(m,2H),1.46(d,9H)。
e)(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.36mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基吡啶(CAS登记号1214377-42-0)(119mg,0.47mmol)、XPhos(14mg,0.03mmol)和NaOtBu(76mg,0.79mmol)在二噁烷(2.5ml)中的混合物用氩气脱气5min，然后加入Pd2(dba)3(13mg,0.01mmol)。将管填充氩气，然后密封，将反应混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc冲洗，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc，93:7至40:60)后，得到标题化合物，为清澈的胶。(91mg,51％收率)。
UPLC RtM1＝1.27min；ESIMS:497[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,1H),5.70(s,1H),5.36-5.46(m,1H),4.34(br s,2H),4.09(s,3H),3.70(t,2H),3.34-3.62(m,4H),2.02-2.11(m,2H),1.44(s,9H)。
f)1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
将(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(88mg,0.18mmol)在DCM(1.3ml)中的溶液用TFA(0.14ml,1.77mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌17h，然后用饱和Na2CO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(66mg,94％收率)。
UPLC RtM1＝0.72min；ESIMS:397[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,1H),7.79(d,1H),7.65(s,1H),5.68(s,1H),5.31-5.39(m,1H),4.31-4.37(m,2H),4.08(s,3H),3.67-3.72(m,2H),3.01-3.18(m,3H),2.85-2.97(m,1H),2.01-2.13(m,1H),1.82-1.95(m,1H)。
g)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
将咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸氢溴酸盐(1:1)(CAS登记号725234-39-9)(25mg,0.10mmol)在DMF(0.45ml)中的溶液用HBTU(41mg,0.11mmol)和DIPEA(0.04ml,0.21mmol)处理。将所得橙色溶液于室温搅拌5min，然后加入1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-7-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(32mg,0.08mmol)在DMF(0.45ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌17h，然后减压浓缩，将残余物用EtOAc溶解，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经RP制备型HPLC(SunfirePrepC1830x100mm，5μm；溶剂A:H2O+0.1体积-％TFA；溶剂B:CH3CN+0.1体积-％TFA，梯度15–45％B，16min)后，得到标题化合物。经Agilent PL-HCO3MP SPE柱过滤后，得到标题化合物，为固体(23mg,52％收率)。
UPLC RtM1＝1.00min；ESIMS:547[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(dd,1H),8.16-8.20(m,2H),7.92(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(dd,1H),5.63(d,1H),5.33-5.45(m,1H),4.25-4.31(m,2H),3.52-4.14(m,9H),1.88-2.12(m,2H)。
实施例G2至G3:通过与实施例G1中所用方法类似的方法制得表7中列出的化合物。
表7
实施例H1至H16:通过色谱非对映异构体分离制得表8中列出的化合物。
表8
实施例I1:(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
a)5-氟-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
将6-溴-5-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(CAS登记号1029421-36-0)(5.0g,20mmol)在MeOH(10ml)中的溶液用甲醇钠溶液(30％在MeOH中，11.3ml,61mmol)和CuI(0.4g,2mmol)处理。在80℃搅拌20h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色固体。(2.2g,92％收率)。
UPLC RtM1＝0.64min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.74(m,2H),4.53(s,2H),3.79(s,3H)。
b)5-氟-6-羟基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
在0℃将5-氟-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(2.0g,10mmol)在DCM(50ml)中的溶液用三溴化硼(9.6ml,101mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌17h，然后冷却至0℃，用甲醇淬灭。将混合物减压浓缩，将残余物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用10％Na2S2O4水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc，100:0至60:40)纯化后，得到标题化合物，为棕色固体(780mg,42％收率)。
UPLC RtM1＝0.49min；ESIMS:228[(M+HCOO)-]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),6.65(d,1H),6.45(t,1H),4.50(s,2H)。
c)5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
将5-氟-6-羟基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(780mg,4.2mmol)在THF(10ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，12.8ml,12.8mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌17h，然后冷却至0℃，用甲醇(30ml)淬灭。将反应混合物减压浓缩，得到棕色油状物(720mg,定量收率)。
UPLC RtM1＝0.54min；ESIMS:170[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),6.45(d,1H),6.00(t,1H),4.09(m,2H),3.45(m,2H)。
d)(S)-3-(5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将三苯膦(1.5g,5.7mmol)在THF(20ml)中的溶液用DEAD(0.900ml,5.69)处理。将橙色溶液于室温搅拌10min，然后加入5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(740mg,4.37mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1065mg,5.69mmol)。将反应混合物在60℃搅拌19h，然后减压浓缩。经硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0至70:30)后，得到标题化合物，为无色油状物(1.1g,74％收率)。
UPLC RtM1＝1.07min；ESIMS:339[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.45(d,1H),6.00(t,1H),5.42(br.s,1H),4.25-4.41(m,1H),4.19(t,2H),3.38-3.66(m,6H),2.00-2.18(m,2H),1.46(d,9H)
e)(S)-3-[5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.296mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(CAS登记号760207-87-2,179mg,0.887mmol)、RuPhos(6.90mg,0.015mmol)、NaOtBu(85mg,0.887mmol)和(2-双环己基膦基-2'6'-二异丙基-11'-联苯)(2-(2-氨基乙基)苯基)钯(II)(12.07mg,0.015mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物用氩气脱气，然后密封，将反应混合物在100℃搅拌23小时。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc冲洗，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，100:0至70:30)后，得到标题化合物，为黄色油状物(123mg,63％收率)。
UPLC RtM1＝1.29min；ESIMS:460[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,1H),7.45(d,1H),6.55(t,1H),6.35(d,1H),4.75(m,1H),4.15(t,2H),3.84(s,3H),3.60(t,2H),3.38-3.66(m,4H),2.12(s,3H),2.00-2.18(m,2H),1.46(d,9H)。
f)5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将(S)-3-[5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(123mg,0.185mmol)在DCM(2ml)中的溶液用4N HCl/二噁烷(0.046ml,0.185mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌3天，然后减压浓缩，得到黑色油状物(100mg,79％收率)。
UPLC RtM1＝0.73min；ESIMS:360[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,1H),7.45(d,1H),6.80(m,1H),6.75(m,1H),5.20(m,1H),4.15(t,2H),3.84(s,3H),3.60(t,2H),3.38-3.66(m,4H),2.12(s,3H),2.00-2.18(m,2H)。
g)(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
于室温将1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲酸(CAS登记号64096-87-3)(33.9mg,0.15mmol)在DCM(2ml)中的溶液用Et3N(0.061ml,0.440mmol)和HATU(55.7mg,0.147mmol)处理。将所得橙色溶液于室温搅拌20min，然后加入5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(100mg,0.147mmol)在DCM(2ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1.5h，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备型RP-HPLC(SunFire C18柱OBD5mm30x100mm，梯度25％至45％ACN，16min)后，得到标题化合物。将级分冻干，经PL-HCO3MP SPE柱过滤，得到棕色固体(54mg,71％收率)。
UPLC RtM1＝0.94min；ESIMS:520[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,1H),7.45(d,1H),6.55(t,1H),6.35(d,1H),4.75(m,1H),4.15(t,2H),3.84(s,3H),3.59-3.79(m,3H),3.41-3.56(m,2H),3.21-3.39(m,1H),2.98-3.21(m,4H),2.67-2.83(m,1H),1.84-2.20(m,9H)。
实施例I2至I3:通过与实施例I1中所用方法类似的方法制得表9中列出的化合物。
表9
实施例J:5-{6-[(S)-1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]-噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈
将2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((S)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈(实施例D39；23mg,0.051mmol)在DCM(1ml)中的溶液用Et3N(0.014ml,10.4mg,0.102mmol)处理。将溶液于室温搅拌10min，然后加入乙酰氯(0.0044ml,4.87mg,0.061mmol)。将反应混合物于室温搅拌1.5小时。加入另外的2当量的Et3N(0.014ml,10.4mg,0.102mmol)和1当量的乙酰氯((0.0037ml,4.06mg,0.051mmol)，于室温继续搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释，然后通过相分离器，将水层用DCM萃取两次，将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，将其经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18,10-85％ACN，20min)。将级分用DCM/NaHCO3萃取，经MgSO4干燥，浓缩，冻干，得到标题化合物，为黄色泡沫(14mg,53％收率)。
HPLC Rt M10＝2.55min；ESIMS:492[(M+H)+]。
实施例K:5-{6-[(S)-1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈
类似于实施例J从2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((R)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈(实施例D40)起始制备该实施例。HPLC RtM10＝2.55min；ESIMS:492[(M+H)+]。
实施例L:2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
将2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((R)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈(实施例D40,26mg,0.058mmol)在MeOH(1ml)中的溶液用37％甲醛水溶液(0.043ml,46.9mg,0.578mmol)和乙酸(0.004ml,4.17mg,0.0069mmol)处理。将溶液在氩气下于室温搅拌45min，然后加入NaBH3CN(5.65mg的90％固体，0.081mmol)。将所得混合物于室温搅拌45min，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将水层用DCM重萃取两次，将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制的标题化合物，将其经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18，梯度5-75％ACN，20min)。将级分用DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取，经MgSO4干燥，浓缩，冻干，得到标题化合物，为黄色泡沫(20mg,72％收率)。
HPLC RtM11＝2.24min；ESIMS:464[(M+H)+]。
实施例M；4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(如实施例B1中所述制备；60mg,0.154mmol)、2-氯吡啶(CAS109-09-1，0.017ml,21.0mg,0.185mmol)、Xphos(8.81mg,0.018mmol)和Cs2CO3(125mg,0.385mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液用氩气脱气，然后加入Pd2(dba)3(7.05mg,0.0077mmol)。将反应混合物在80℃加热6h，加入XPhos(8.81mg,0.018mmol)，将混合物再次用氩气脱气，加入Pd2(dba)3(7.05mg,0.0077mmol)。在80℃继续搅拌过夜。将混合物经由Celite过滤，浓缩，得到标题化合物，将其经NP-HPLC纯化(柱Grace Grom Saphir65Si，梯度，庚烷:EtOAc:MeOH68:30:2至0:65:35，12min)，收率32mg(45％)。
HPLC RtM1＝0.72min；ESIMS:467[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,1H),8.14-8.12(m,1H),7.49-7.39(m,2H),6.86(d,1H),6.61(d,1H),6.57-6.46(m,2H),6.37(d,1H),4.92-4.85(m,1H),4.26-4.24(m,2H),3.76-3.74(m,2H),3.71(d,2H),3.63-3.55(m,2H),3.32(s,3H),2.67(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.26-2.15(m,1H)。
实施例N；4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(如实施例B1中所述制备；60mg,0.154mmol)、2-氯嘧啶(CAS1722-12-9，24.7mg,0.216mmol)和DIPEA(0.054ml,39.8mg,0.308mmol)在ACN(1ml)中的溶液在140℃在微波反应器中加热30min。将产物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc萃取，过滤，浓缩，得到标题化合物，将其经制备NP-HPLC纯化(柱Grace Grom Saphir65Si，梯度庚烷:EtOAc:MeOH68:30:2至0:65:35，12min)，收率45mg(63％)
HPLC RtM1＝0.97min；ESIMS:468[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37-8.26(m,3H),7.44(d,1H),6.87(d,1H),6.62(d,1H),6.56-6.46(m,2H),4.92-4.84(m,1H),4.27-4.25(m,2H),3.90-3.63(m,6H),3.33(s,3H),2.69(s,3H),2.37-2.13(m,2H)。
实施例O1:2-甲氧基-5-{2-甲基-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
a)N-(5-苄基氧基-2-羟基-苯基)-2-氯-丙酰胺
将2-氯-丙酸(CAS登记号598-78-7)(0.914ml,7.53mmol)在DMF(20ml)中的溶液用Et3N(1.259ml,9.03mmol)和HATU(3.05g,8.03mmol)处理。将所得溶液于室温搅拌30min，然后加入2-氨基-4-苄基氧基-苯酚(CAS登记号102580-07-4)(1.08g,5.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌5min，用EtOAc稀释，浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至50:50)纯化后，得到标题化合物，为橙色固体(617mg,40％收率)。
UPLC RtM14＝1.32min；ESIMS:306[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(d,1H),7.70(br,s1H),7.45(m,5H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),5.00(s,2H),2.65(s,3H)。
b)6-苄基氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
将N-(5-苄基氧基-2-羟基-苯基)-2-氯-丙酰胺(617mg,2.0mmol)在DMF(15ml)中的无水溶液在0℃用氢化钠95％(58.1mg,2.4mmol)处理。于室温搅拌1h后，将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc，100:0至80:20)后，得到标题化合物，为白色固体(146mg,27％收率)。
UPLC RtM14＝1.30min；ESIMS:270[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),7.45(m,5H),6.85(d,1H),6.65(m,2H),5.00(s,2H),4.55(q,1H),1.45(d,3H)。
c)6-苄基氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将6-苄基氧基-2-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(146mg,0.54mmol)在THF(4ml)中的溶液在0℃用BH3*THF(1M在THF中，0.813ml,0.813mmol)处理。在35℃搅拌1h后，将反应混合物冷却至0℃，用水(0.5ml)和NaOH4N水溶液(0.5ml)淬灭，然后用EtOAc稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(125mg,90％收率)。
UPLC RtM14＝1.40min；ESIMS:256[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(m,5H),6.50(d,1H),6.20(d,1H),6.10(dd,1H),5.35(s,1H),4.90(s,2H),4.00(m,1H),3.25(m,1H),2.90(m,1H),1.35(d,3H)。
d)2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
于室温将6-苄基氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(124mg,0.486mmol)在MeOH(10ml)中的溶液用甲酸铵(276mg,4.37mmol)和Pd(OH)2(68.2mg,0.486mmol)处理。将反应混合物在60℃搅拌15min。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用DCM和MeOH冲洗，然后将滤液浓缩。经硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，100:0至90:10)纯化后，得到标题化合物，为棕色固体。(69.4mg,87％收率)。
UPLC RtM14＝0.56min；ESIMS:166[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H),6.45(d,1H),6.00(d,1H),5.85(dd,1H),5.25(s,1H),4.00(m,1H),3.25(m,1H),2.90(m,1H),1.35(d,3H)。
e)[(S)-3-(2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
将2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(69mg,0.42mmol)和(R)-甲磺酸1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基酯(中间体C1,209mg,0.75mmol)在DMF(1.4ml)中的无水溶液用60％在矿物油中的氢化钠(15.8mg,0.63mmol)处理，将反应混合物在50℃搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，100:0至95:5)纯化后，得到标题化合物，为橙色粘性固体(128mg,88％收率)。
UPLC RtM14＝1.01min；ESIMS:347[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.50(d,1H),6.25(d,1H),6.00(d,1H),6.05(m,1H),5.65(m,2H),5.35(d,2H),4.45(d,2H),3.00-4.00(m,6H),2.00-2.40(m,4H),1.5(m,4H)
f)2-甲氧基-5-{2-甲基-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
将(S)-(3-(2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(128mg,0.369mmol)、5-溴-2-甲氧基烟腈(CAS登记号941294-54-8，IA12)(94mg,0.443mmol)、XPhos(8.81mg,0.018mmol)、NaOtBu(53.3mg,0.554mmol)和Pd2(dba)3(16.92mg,0.018mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物用氩气脱气。将反应混合物在80℃搅拌20min。冷却至室温后，将反应混合物经hyflo过滤，用EtOAc冲洗，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经制备型RP-HPLC(SunFire C18柱OBD5mm30x100mm，梯度32％至67％ACN，15min)后，得到标题化合物。将级分冻干，经PL-HCO3MP SPE柱过滤，得到棕色固体(39.1mg,22％收率)。
UPLC RtM14＝1.10min；ESIMS:479[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,394K):δ8.40-8.30(m,1H),8.10-8.00(m,1H),6.75(d,1H),6.35(m,1H),6.15(m,1H),4.75(m,1H),4.00(s,3H),3.85(m,1H),3.75-3.00(m,5H),2.65(m,1H),2.00(m,1H),1.65(m,2H),1.44(d,3H)。
实施例O2至O3：通过色谱非对映异构体分离制得表10中列出的化合物。
表10
实施例P:2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
a)(S)-4-((3-(4-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-甲氧基-5-[6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈(参见类似物B1，c)、95mg,0.270mmol)在DCE(4.5ml)中的溶液用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.281mmol)处理。于室温搅拌2天后，将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至0:100)纯化后，得到标题化合物，收率66mg,(40％)。
UPLC RtM1＝1.66min；ESIMS:550[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H),7.75(d,1H),7.35(s,1H),7.85(d,1H),6.35(dd,1H),6.10(d,1H),4.65(m,1H),4.45(m,2H),3.60(m,2H),2.75-2.15(m,4H),1.50(s,9H)。
b)(S)-2-甲氧基-5-(6-(1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈
将(S)-4-((3-(4-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)(66mg,0.120mmol)在DCM(2ml)中的溶液用TFA(0.093ml,1.20mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌17h，然后用饱和Na2CO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物(36mg,67％收率)。
UPLC RtM1＝1.03min；ESIMS:450[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H),7.80(d,1H),7.25(s,1H),6.80(d,1H),6.25(m,1H),6.15(d,1H),4.65(m,1H),4.45(m,2H),3.60(m,2H),2.75-2.15(m,4H)。
c)(S)-2-甲氧基-5-(6-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈
将(S)-2-甲氧基-5-(6-(1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈(36mg,0.080mmol)在DCE(2ml)中的溶液用37％甲醛水溶液(8.94μl，0.120mmol)处理。将溶液在氩气下于室温搅拌15min，然后加入NaBH3CN(50.9mg,0.240mmol)。将所得混合物于室温搅拌30min，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18，梯度15-50％ACN，15min)后，得到标题化合物。将级分用DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，冻干，得到标题化合物(18mg,48％收率)。
UPLC RtM1＝1.04min；ESIMS:464[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,1H),7.85(d,1H),7.45(s,1H),6.75(d,1H),6.35(dd,1H),6.15(d,1H),4.65(m,1H),4.45(m,2H),3.25(m,2H),2.75-2.15(m,4H),2.65(s,3H),1.95(m,2H),1.65(m,2H)。
实施例Q:{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
a)6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
于室温将6-羟基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(CAS登记号53412-38-7)(1076mg,6.52mmol)在DMF(8ml)中的溶液用TBDMSCl(1080mg,7.17mmol)和咪唑(532mg,7.82mmol)处理。于室温搅拌18h后，将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至50:50)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(1.18g,65％收率)。
UPLC RtM2＝1.91min；ESIMS:280[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(br,s1H),7.35(s,1H),6.85(d,1H),6.45(m,1H),6.30(d,1H),4.50(s,2H),1.00(s,9H),0.25(s,6H)。
b)3,3-二氘-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
在0℃将6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(8.34g,29.8mmol)在THF(100ml)中的溶液用氘化锂铝(2.26g,59.7mmol)处理。于室温搅拌18h后，将反应混合物加入冷的1M罗谢尔盐溶液中，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至0:100)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(1.40g,31％收率)。
UPLC RtM9＝0.69min；ESIMS:154[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s1H),6.45(d,1H),6.00(d,1H),5.85(m,1H),5.15(s,1H),4.00(s,2H)。
c)(S)-3-(3,3-二氘-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3,3-二氘-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(1.44g,9.40mmol)和(R)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(5.49g,20.68mmol)在DMF(10ml)中的无水溶液用60％在矿物油中的氢化钠(0.752g,18.80mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc，100:0至0:100)，得到4.12g(定量收率)的标题化合物。
UPLC RtM1＝1.07min；ESIMS:323[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.65(m,1H),6.15(m,2H),5.35(m,1H),4.85(m,2H),3.50(m,4H),2.15(m,2H),1.50(s,9H)。
d)(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,3-二氘-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例G1,e)制备该实施例。
UPLC RtM1＝2.00min；ESIMS:444[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(br.s,1H),7.45(br.s,1H),6.80(m,1H),6.25(m,1H),4.75(m,1H),4.35(s,2H),4.00(s,3H),3.50(m,4H),2.25(m,2H),1.50(s,9H)。
e)4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,3-二氘-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]噁嗪
类似于实施例G1,f)制备该实施例。
UPLC RtM1＝1.26min；ESIMS:342[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(br.s,1H),7.45(br.s,1H),6.80(m,1H),6.25(m,1H),4.75(m,1H),4.35(s,2H),4.00(s,3H),3.15(m,2H),2.75(m,2H),2.25(m,2H)。
f){(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
类似于实施例B1,d)制备该实施例。
UPLC RtM1＝1.65min；ESIMS:456[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,298K):δ8.45(m,1H),8.29(s,1H),7.21(t,1H),6.20(t,1H),6.10(s,1H),5.00(d,1H),4.37(t,2H),4.00(m,3H),3.39-3.74(m,4H),2.50(m,2H),2.35(s,3H),1.09-2.10(m,5H)。
实施例R:5-{6-[(S)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈
类似于实施例J从2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((S)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈起始制备该实施例。
UPLC RtM14＝0.91min；ESIMS:478[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.28(d,1H),6.73(m,1H),6.34(m,1H),6.08(dd,1H),4.76(d,1H),4.51(m,1H),4.22(s,2H),4.00(s,3H),3.20-3.71(m,9H),1.09-2.10(m,10H)。
实施例S:2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
类似于实施例J从2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((S)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈起始制备该实施例。
UPLC RtM14＝0.82min；ESIMS:471[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(m,3H),8.29(s,1H),7.21(m,2H),6.74(m,1H),6.33(m,1H),6.10(m,1H),4.87(d,1H),4.22(s,2H),4.00(s,3H),3.39-3.74(m,8H),1.09-2.10(m,2H)。
实施例T:{(S)-3-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
a)5-[6-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟酸甲酯
在氩气下，将K3PO4(815mg,2.00mmol)和双-(叔丁基膦)钯(29.4mg.0.06mmol)加入(S)-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如实施例B的步骤a)中所述制备)(615mg,1.92mmol)和5-溴-2-甲氧基-烟酸甲酯(IA22，CAS登记号122433-41-4)(614mg,1.30mmol)在甲苯(6ml)中的溶液中。将反应混合物用氩气脱气15min，然后在110℃搅拌18h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制的标题化合物，将其经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc90:10至0:100)，得到黄色胶状物(474mg,51％收率)。
UPLC RtM2＝1.36min；ESIMS:486[(M+H)+]。
b)5-[6-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟酸
将5-[6-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟酸甲酯(483mg,0.99mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液用氢氧化钠片(119mg,2.98mmol)在水(2ml)中的溶液处理。将溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH3，用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc100:0至0:100、然后EtOAc/MeOH90:10至80:20)纯化后，得到标题化合物，为固体(370mg,79％收率)。
UPLC RtM6＝1.79min；ESIMS:372[(M+H-100)+]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22-8.48(m,2H),6.82(d,1H),6.33(m,1H),6.21(d,1H),4.60-4.76(m,1H),4.27-4.41(m,2H),4.15-4.27(m,3H),3.62-3.77(m,2H),3.31-3.58(m,5H),1.85-2.19(m,2H),1.34-1.56(m,9H)
c)(S)-3-[4-(5-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-[6-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟酸(370mg,0.78mmol)和Et3N(0.28ml,1.96mmol)在tBuOH(5ml)中的溶液用DPPA(CAS登记号26386-88-9)(0.17ml,0.78mmol)处理，在100℃搅拌6小时。加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，通过经相分离柱洗脱将有机层分离，浓缩，经硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc100:0至50:50)纯化后，得到标题化合物，为粉色胶状物(114mg,24％)。
UPLC RtM2＝1.36min；ESIMS:486[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(br s,1H),7.75(d,1H),7.02(s,1H),6.78(d,1H),6.15-6.41(m,1H),4.71(br s,1H),4.23-4.39(m,2H),4.09-4.22(m,3H),3.62-3.75(m,2H),3.31-3.58(m,4H),1.86-2.26(m,2H),1.40-1.60(m,18H)。
d)2-甲氧基-5-[6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-基胺
将(S)-3-[4-(5-叔丁氧羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.24mmol)在DCM(2ml)中的溶液用TFA(CAS登记号76-05-1)处理，于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，从2g Isolute SCX-2柱(洗脱液MeOH、然后2M NH3/MeOH)洗脱后得到标题化合物，为黄色胶状物(88mg,定量的粗品)。
UPLC RtM2＝1.25min；ESIMS:343[(M+H)+]。
e){(S)-3-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(CAS登记号41716-18-1)(36.0mg,0.26mmol)和Et3N(0.11ml,0.78mmol)在DMF(1ml)中的溶液用HBTU(CAS登记号94790-37)(107mg,0.28mmol)处理。于室温搅拌20min后，将反应混合物冷却至5℃，加入2-甲氧基-5-[6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-基胺(88mg,0.26mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h，浓缩，将残余物溶于DCM(10ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，通过经相分离柱洗脱将有机层分离，浓缩。将残余物经经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc100:0至0:100)，将合并的级分浓缩，溶于tBuOH/H2O中，冻干，得到标题化合物，为无色固体(21mg,37％收率)。
UPLC RtM2＝0.85min；ESIMS:451[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.65m,1H),6.93(m,1H),6.70(m,1H),6.20-6.34(m,1H),6.15(m,1H),4.81(m,1H),4.19-4.31(m,2H),3.90-4.05(m,4H),3.55-3.83(m,8H),2.04-2.28(m,2H)。
实施例U:N-(2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺
将{(S)-3-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]-噁嗪基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮(22.9mg,0.05mmol)在吡啶(1ml)中的溶液用甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(0.08ml,0.97mmol)处理，在50℃搅拌18小时。将反应混合物用DCM和H2O稀释，通过经相分离柱洗脱将有机层分离，浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc100:0至0:100、然后EtOAc/MeOH90:10至80:20)，将合并的级分浓缩，溶于tBuOH/H2O中，冻干，得到标题化合物，为无色固体(14mg,49％)。
UPLC RtM2＝1.39min；ESIMS:529[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,1H),7.41-7.76(m,3H),6.73(m,1H),6.02-6.44(m,2H),4.14-4.39(m,2H),3.87-4.12(m,5H),3.55-3.84(m,8H),2.85-3.08(m,3H),1.75-2.40(m,2H)。
实施例V:(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
a)6-甲氧基-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
将6-溴-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(CAS登记号1154740-47-2)(1000mg,4.13mmol)和CuI(79mg,0.41mmol)在NaOMe的30％MeOH溶液(8.1ml)在130℃搅拌5小时。将橙色/棕色混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到橙色固体。用环己烷研磨，得到标题化合物，为粉色固体(647mg,70％收率)。
HPLC RtM1＝0.73min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),6.76(d,1H),6.53(d,1H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),2.05(s,3H)。
b)6-羟基-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
在氩气下于室温将6-甲氧基-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(647mg,3.35mmol)在DCM(30ml)中的混悬液用BBr3(3.16ml,33.5mmol)处理，于室温搅拌18小时。在0℃通过滴加MeOH将反应混合物淬灭，直至得到澄清的溶液。除去溶剂后，将残余物倾入冰/饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(647mg,粗品)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
HPLC RtM1＝0.49min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(s,1H),6.43(d,1H),5.98(d,1H),4.57(s,2H),1.89(s,3H)。
c)5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
在氩气下在0℃将6-羟基-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(647mg,3.61mmol)在THF(20ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，10.83ml,10.83mmol)处理，于室温搅拌18小时。加入MeOH，将溶液于室温搅拌1h，浓缩，得到残余物，将其溶于THF(20ml)中，用BH3*THF(1M在THF中，10.83ml,10.83mmol)处理，于室温搅拌18小时。加入MeOH，将溶液于室温搅拌4h，浓缩至干燥，得到标题化合物，为棕色固体(600mg,粗品)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
HPLC RtM1＝0.49min；ESIMS:166[(M+H)+]。
d)(S)-3-(5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将三苯膦(1.33g,5.09mmol)在THF(10ml)中的溶液用DEAD(0.8ml,5.09mmol)处理，随后用(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(1g,5.45mmol)和5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(600mg,3.63mmol)处理。将所得红/棕色溶液在70℃搅拌18小时。将棕色的混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物。将粗制的产物经硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc90:10至40:60)纯化三次，得到标题化合物，为无色油状物(130mg,11％收率)
HPLC RtM1＝1.09min；ESIMS:335[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.44(d,1H),6.22-6.04(m,1H),5.24(br s,1H),4.75(br s,1H),4.07-3.93(m,2H),3.45-3.33(m,3H),3.28(d,7H),2.00(d,2H),1.83(d,3H),1.46-1.32(m,9H)。
e)(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-(5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.36mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(CAS登记号760207-87-2)(145mg,0.72mmol)、NaOtBu(103mg,1.08mmol)、RuPhos(CAS登记号787618-22-8)(8mg,0.02mmol)和[RuPhos]环钯(CAS登记号787618-22-8)(15mg,0.02mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液在100℃搅拌18小时。将橙色/棕色混合物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物。将粗制的产物经硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc95:05至60:40)纯化三次，得到标题化合物，为黄色油状物(97mg,60％收率)
HPLC RtM1＝1.37min；ESIMS:456[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,1H),7.28-7.07(m,1H),6.74(s,2H),4.84(brs,1H),3.96(br s,2H),3.80(s,2H),3.57(br s,2H),3.44-3.19(m,10H),2.08(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.60(d,3H),1.34(d,9H)。
f)(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
在氩气下于室温将(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(97mg,0.21mmol)在DCM(3ml)中的溶液用TFA(0.16ml,2.13mmol)处理，搅拌6小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，通过相分离柱将有机溶液分离，得到黄色溶液。将1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲酸(CAS登记号64096-87-3)(49mg,0.28mmol)、Et3N(0.09ml,0.64mmol)、EDC(62mg,0.32mmol)、HOBT(49mg,0.32mmol)加入该黄色溶液中，于室温搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，通过使其通过相分离柱将有机层分离，然后浓缩，经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18OBD5mm30x100mm,溶剂A:H2O(0.1％TFA)溶剂B:CH3CN(0.1％TFA)，得到标题化合物，为白色固体(76mg,70％收率)
HPLC RtM1＝0.98min；ESIMS:516[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,375K):δ7.44(br s,1H),7.18(br s,1H),6.75(s,2H),4.88(br s,1H),4.02(t,2H),3.86(s,3H),3.81-3.33(m,6H),3.24-3.06(m,4H),2.83(brs,1H),1.66(s,3H)。旋转异构体。
实施例W:{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
Le
a)6-溴-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
在氩气下在0℃将6-溴-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(CAS登记号1154740-47-2)(425mg,1.56mmol)在THF(9ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，4.7ml,4.69mmol)处理，于室温搅拌18小时。加入BH3.THF1M(2ml)，继续再搅拌24小时。将反应混合物浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至80:20)，得到标题化合物，为橙色固体(324mg,86％收率)
HPLC RtM1＝1.04min；ESIMS:228,230[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.68(d,1H),6.48(d,1H),5.54(br s,1H),4.04(t,2H),3.36-3.26(m,2H),2.11(s,3H)。
b)6-溴-4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将6-溴-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(324mg,1.42mmol)、中间体IA1(391mg,1.56mmol)、Cs2CO3(1018mg,3.13mmol)、BINAP(CAS登记号98327-87-8)(44mg,0.07mmol)、Pd(OAc)2(CAS登记号3375-31-3)(32mg,0.14mmol)在甲苯(13ml)中的溶液在100℃搅拌18小时。再装入催化剂和配体，在100℃继续再搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc97:03至40:60)，得到标题化合物，为橙色固体(345mg,58％收率)。
HPLC RtM1＝1.13min；ESIMS:397,399[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(br.s,1H),7.37(d,1H),7.24(br.s,1H),6.83(d,1H),4.13(t,2H),3.97-3.86(m,2H),3.30(s,3H),2.52(s,3H),1.93(s,3H)。
c)苄基-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-胺
将6-溴-4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(324mg,0.82mmol)、苄基胺(350mg,3.26mmol)、NaOtBu(157mg,1.63mmol)、RuPhos(CAS登记号787618-22-8)(30mg,0.06mmol)和[BrettPhos]环钯(CAS登记号1148148-01-9)(52mg,0.06mmol)在二噁烷(16ml)中的溶液在80℃搅拌0.5小时。过滤，将滤液浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc88:12至35:65)，得到标题化合物，为黄色油状物(228mg,66％收率)。
HPLC RtM1＝1.13min；ESIMS:424[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(br s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.30(t,2H),7.19(t,2H),6.58(d,1H),6.30(d,1H),5.25(t,1H),4.30(d,2H),4.04-3.97(m,2H),3.90(d,2H),3.29(s,3H),2.51(br s,3H),1.76(s,3H)。
d)4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基胺
将苄基-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-胺(228mg,0.53mmol)、乙酸(0.21ml,3.70mmol)、在MeOH/THF中的Pd/C(2.5/2.5ml)的溶液于室温用H2氢化65小时。过滤，浓缩滤液，得到标题化合物，为绿色油状物(200mg,粗品，包括剩余的AcOH)。
HPLC RtM1＝0.64min；ESIMS:334[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(br s,1H),7.17(br s,1H),6.62-6.54(d,1H),6.54-6.45(d,1H),4.48(br s,2H),4.01(t,2H),3.88(br s,2H),3.28(s,3H),1.88(d,3H),1.63(s,3H)。
e)4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
在0℃将4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基胺(200mg,0.60mmol)在水(3.5ml)和H2SO4(0.32ml)中的溶液滴加至亚硝酸钠(49.7mg,0.72mmol)在水(10ml)中的溶液中。将混合物于室温搅拌3天。将反应混合物过滤，将滤液用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物。经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH88:12至80:20)，得到标题化合物，为棕色油状物(50mg,25％收率)。
HPLC RtM1＝0.78min；ESIMS:335[(M+H)+]。
f)(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
将三苯膦(55mg,0.21mmol)在THF(2.5ml)中的溶液用DEAD(0.03ml,0.21mmol)处理，随后用(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(33mg,0.18mmol)和4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(50mg,0.15mmol)处理。将所得红/棕色溶液在70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥。浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc90:10至40:60)，得到标题化合物，为橙色固体(44mg,58％收率)
HPLC RtM1＝1.16min；ESIMS:504[(M+H)+]。
g){(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
在氩气下于室温将(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(44mg,0.09mmol)在DCM(4ml)中的溶液用TFA(0.07ml,0.17mmol)处理，搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，将有机溶液经相分离柱分离，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH100:0至90:10)。将所得产物溶于DCM(4ml)中，加入Et3N。在0℃将四氢吡喃-4-羰基氯(CAS登记号40191-32-0)(15mg,0.10mmol)加入该反应混合物中，将所得橙色溶液于室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，通过经相分离柱洗脱将有机层分离，浓缩，经SFC纯化(柱NH2(250x30mm(l x w),60A,5μm,Princeton，在超临界CO2中的甲醇的梯度)，得到标题化合物，为黄色油状物(15mg,32％收率)
HPLC RtM1＝0.88min；ESIMS:516[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,375K):δ7.98(br s,1H),7.19(br s,1H),6.92-6.85(m,1H),6.85-6.77(m,1H),4.95(br s,1H),4.12(t,2H),3.92(t,2H),3.88(br s,2H),3.61(brs,3H),3.38(td,2H),3.27(s,3H),2.68(d,1H),2.56(s,3H),2.17(br s,2H),1.73(s,3H),1.58(br s,4H)。旋转异构体。
实施例X:{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮
a)6-溴-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
在氩气下将6-溴-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(CAS登记号1154740-47-2)(2.8g,11.56mmol)在THF(50ml)中的溶液用BH3*THF(1M在THF中，34.7ml,34.70mmol)处理，在回流下加热2小时。加入MeOH，将溶液于室温搅拌1h，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至80:20)，得到标题化合物，为橙色固体(1.8g,68％收率)。
HPLC RtM1＝1.04min；ESIMS:228,230[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.68(d,1H),6.48(d,1H),5.54(br s,1H),4.04(t,2H),3.36-3.26(m,2H),2.11(s,3H)。
b)6-溴-4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
将6-溴-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(500mg,2.19mmol)、中间体IA6(574mg,2.41mmol)、NaOtBu(421mg,4.38mmol)、BrettPhos(CAS登记号1070663-78-3)(59mg,0.11mmol)和[BrettPhos]环钯(CAS登记号1148148-01-9)(88mg,0.11mmol)在二噁烷(11ml)中的溶液在100℃搅拌18小时。再装入催化剂和配体，在100℃继续搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到棕色油状物。经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至80:20)，得到标题化合物，为棕色油状物(150mg,18％收率)。
HPLC RtM1＝1.34min；ESIMS:385,387[(M+H)+]。
c)4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇
将6-溴-4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(150mg,0.39mmol)、在水(0.33ml)中的KOH(65mg,1.17mmol)、四甲基-叔丁基-XPhos(CAS登记号857356-94-6)(18.72mg,0.04mmol)和Pd2(dba)3(17.83mg,0.02mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物用氮气脱气，在100℃加热18小时。过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至70:30)，得到标题化合物，为橙色油状物(65mg,52％收率)。
HPLC RtM1＝1.01min；ESIMS:323[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),7.89(d,1H),7.36(d,1H),7.00(t,1H),6.61(d,1H),6.55(d,1H),3.93(t,2H),3.88(s,3H),3.65(t,2H),1.60(s,3H)。
d)(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将三苯膦(74mg,0.28mmol)在THF(2ml)中的溶液用DEAD(0.04ml,0.28mmol)处理，随后用(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号127423-61-4)(45mg,0.24mmol)和4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-醇(65mg,0.20mmol)处理。将所得红/棕色溶液在70℃搅拌18h，冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至70:30)，得到标题化合物，为黄色固体(51mg,42％收率)。HPLC RtM1＝1.36min；ESIMS:492[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.75(m,1H),7.46-7.33(m,1H),7.19-6.84(t,1H),6.77(s,2H),4.86(br s,1H),3.98(br s,2H),3.88(s,3H),3.73-3.55(m,2H),3.46-3.33(m,2H),2.12-1.95(m,2H),1.65-1.55(m,3H),1.34(br s,9H)。旋转异构体。
e){(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮
在氩气下于室温将(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51mg,0.10mmol)在DCM(3ml)中的溶液用TFA(0.08ml,1.10mmol)处理，搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，通过相分离将有机溶液分离，得到黄色溶液。加入1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲酸(CAS登记号64096-87-3)(25mg,0.14mmol)、Et3N(0.05ml,0.33mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)和HOBT(25mg,0.16mmol)，将反应混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过经相分离柱洗脱将有机层分离，将粗制的产物经SFC纯化(柱Reprosil NH2(250x30mm(l x w),60A,5μm,Princeton，在超临界CO2中的甲醇的梯度)，得到标题化合物，为黄色油状物(19mg,30％收率)
HPLC RtM1＝1.00min；ESIMS:552[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,375K):δ7.85(br s,1H),7.43(br s,1H),6.96(t,1H),6.80(s,2H),5.11-4.71(m,1H),4.04(t,2H),3.94(s,3H),3.70(d,2H),3.63(br s,2H),3.52(br s,2H),3.23-3.04(m,4H),2.92-2.73(m,1H),2.16(br s,2H),2.06(br s,4H),1.67(s,3H),旋转异构体。
实施例Y:2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
a)5-碘-2-甲氧基-烟腈
将2-甲氧基-烟腈(CAS登记号7254-34-4)(10g,74.6mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(CAS登记号516-12-1)(25.2g,112mmol)的混合物用三氟乙酸(CAS登记号76-05-1)(68.9ml,895mmol)和三氟乙酸酐(CAS登记号407-25-0)(31.6ml,224mmol)处理，将反应混合物在90℃加热18h，然后冷却至室温，倾至冰上。使用30％NaOH水溶液将混合物缓慢碱化，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层相继用20％硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至20:80)纯化后，得到标题化合物，为固体(12.2g,63％收率)
UPLC Rt M14＝1.30min；ESIMS:261[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,1H),8.11(d,1H),4.06(s,3H)。
b)5-(6-溴-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基-烟腈
将6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(CAS登记号105655-01-4)(5.0g,23.36mmol)、5-碘-2-甲氧基-烟腈(12.2g,46.7mmol)和NaOtBu(2.69g,28.0mmol)在甲苯(50ml)中的混合物用氩气脱气10min，然后加入双(三-叔丁基膦)-钯(0)(0.36g,0.70mmol)。该反应混合物在110℃在氩气下搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物经由Celite过滤，用EtOAc冲洗，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc，100:0至50:50)，得到标题化合物(4.2g,52％收率)。
UPLC Rt M14＝1.55min；ESIMS:348[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,1H),7.80(d,1H),6.89(dd,1H),6.78(d,1H),6.67(d,1H),4.30-4.35(m,2H),4.10(s,3H),3.61-3.66(m,2H)。
c)(S)-3-[4-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-(6-溴-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-2-甲氧基-烟腈(300mg,0.87mmol)、(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS登记号147081-44-5)(0.26ml,1.47mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(CAS登记号247940-06-3)(18.2mg,0.05mmol)和NaOtBu(100mg,1.04mmol)在甲苯(10ml)中的混合物用氩气脱气10min，然后加入Pd2(dba)3(23.8mg,0.03mmol)。将反应混合物在110℃在氩气下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物经由Celite过滤，用EtOAc冲洗，将滤液浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至70:30)纯化后，得到标题化合物，为黄色泡沫(150mg,37％收率)。
UPLC Rt M11＝2.73min；ESIMS:452[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),8.04(d,1H),6.68(s,1H),6.19(dd,1H),6.03(s,1H),4.19-4.24(m,2H),4.06(s,3H),3.81-3.89(m,1H),3.62-3.68(m,2H),3.48-3.56(m,1H),3.35-3.48(m,2H),3.08-3.18(m,1H),2.05-2.18(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.46(s,9H)。
d)2-甲氧基-5-[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈
将(S)-3-[4-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(144mg,0.32mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液用TFA(0.49ml,6.38mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌2h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物，为黄色泡沫(120mg,100％收率)。
UPLC Rt M11＝2.06min；ESIMS:352[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),8.04(d,1H),6.69(d,1H),6.17(dd,1H),6.00(d,1H),4.19-4.26(m,2H),4.06(s,3H),3.80-3.90(m,1H),3.62-3.69(m,2H),3.10-3.20(m,2H),2.98-3.09(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.06-2.18(m,1H),1.70-1.81(m,1H)。
e)2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈
在0℃将2-甲氧基-5-[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈(27mg,0.08mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液用Et3N(0.02ml,0.12mmol)和四氢吡喃-4-羰基氯(CAS登记号40191-32-0)(11μl，0.09mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经制备型RP-HPLC(柱Sunfire PrepC18OBD30x100mm,5μm；溶剂A:H2O+0.1体积-％TFA；溶剂B:CH3CN+0.1体积-％TFA，梯度5–60％B，20min)并经Agilent PL-HCO3MP SPE柱过滤后，得到标题化合物。为黄色固体(9mg,25％收率)。
UPLC Rt M2＝1.19min；ESIMS:464[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),8.05(m,1H),6.69(dd,1H),6.15-6.23(m,1H),5.97-6.07(m,1H),4.15-4.29(m,2H),4.06(s,3H),3.82-4.03(m,3H),3.35-3.80(m,8H),2.65-2.84(m,1H),2.03-2.28(m,1H),1.49-2.03(m,5H)。
偶联条件
A)Buchwald氨基化或羟基化
B)酰胺键形成条件
条件# 偶联剂 所用溶剂 典型温度 典型反应时间
CB1 HBTU DMF或DMA rt 1h-18h
CB2 HOBT,EDC DMF rt 1h-18h
CB3 HATU CH2Cl2 0℃至rt 30min
CB4 HOBT,EDC CH2Cl2 rt 18h
CB5 COMU,DIPEA DMF rt 12h
CB6 无 CH2Cl2 rt 1h–18h
CB7 HBTU CH2Cl2 rt 30min
C)侧链引入条件
CC1)使用甲磺酸酯
于室温将吡啶-2-醇中间体(1当量)和甲磺酸酯中间体(1.1-2当量)在DMF(0.17M)中的无水溶液用在矿物油中的NaH(2-3当量)处理，将反应混合物在20-80℃搅拌4至72小时。
CC2)使用甲磺酸酯
于室温将芳基-6-醇中间体(1当量)和甲磺酸酯中间体(1.1-2当量)在DMF(0.17M)中的无水溶液用在矿物油中的NaH(2-3当量)处理，将反应混合物在50-80℃搅拌4至72小时。
CC3)使用甲磺酸酯
于室温将芳基-6-醇中间体(1当量)和甲磺酸酯中间体(2.5当量)在DMF(0.06M)中的无水溶液用K2CO3(4当量)处理，将反应混合物在85℃至100℃搅拌4至50小时。
CC4)使用Mitsunobu
于室温将DEAD(1.4当量)、(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5当量)和芳基-6-醇中间体(1当量)加入三苯膦(1.4当量)在THF(0.30M)中的溶液中。将红/棕色溶液在70℃搅拌18小时。
D)手性分离色谱条件
中间体的制备
IA)芳族溴化物
中间体IA1:5-溴-2-甲磺酰基-3-甲基-吡啶
将5-溴-2-甲硫基-3-甲基-吡啶(9.04g,41.4mmol)在DCM(83ml)中的溶液在0℃用mCPBA(21.46g,124mmol)处理。于室温搅拌18h后，将反应混合物加入2N NaOH水溶液中，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，用环己烷研磨后得到标题化合物，为白色固体(9.25g,89％收率)。
UPLC RtM1＝0.81min；MS(ESI,m/z):250.1[(M+H+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,1H),8.30(d,1H),3.37(s,3H),2.58(s,3H)。
中间体IA2:5-溴-3-氟2-甲磺酰基-吡啶
将5-溴-3-氟-2-甲硫基-吡啶(222mg,1.0mmol)在DCM(5ml)中的溶液在0℃用mCPBA(518mg,3.0mmol)处理。于室温搅拌1.5h后，将反应混合物加入2N NaOH水溶液中，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(241mg,95％收率)，将其未经进一步纯化地使用。
UPLC RtM1＝0.63min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,1H),8.60(d,1H),3.40(s,3H)。
中间体IA3:5-溴-2-甲磺酰基-3-三氟甲基-吡啶
将5-溴-2-甲硫基-3-三氟甲基-吡啶(1.40g,1.16mmol)在DCM(30ml)中的溶液在0℃用mCPBA(2.67g,15.48mmol)处理。于室温搅拌18h后将反应混合物加入4N NaOH水溶液中，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，100:0至70:30)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(940mg,60％收率)。
UPLC RtM1＝0.87min；MS(ESI,m/z):323.0[(M+NH4)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(d,1H),8.76(d,1H),3.57(s,3H)。
中间体IA4:5-溴-3-二氟甲基-2-甲磺酰基-吡啶
a)2,5-二溴-3-二氟甲基-吡啶
将Et3N三氟化物(1.80ml,11.3mmol)在DCM(40ml)中的溶液在0℃用Xtalfluor-E(2.67g,15.5mmol)和2,5-二溴-吡啶-3-甲醛(1.0g,3.77mmol)处理。于室温搅拌19h后将反应混合物用TBME稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物(950mg,88％收率)，将其未经进一步纯化地使用。
UPLC RtM1＝1.05min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,1H),8.48(d,1H),7.14(t,1H),3.35(s,3H)。
b)5-溴-3-二氟甲基-2-甲磺酰基-吡啶
将2,5-二溴-3-二氟甲基-吡啶(1400mg,1.16mmol)在DMF(10ml)中的溶液在0℃用甲硫醇钠(348mg,4.97mmol)处理。于室温搅拌1.5h后，将反应混合物在0℃冷却，将mCPBA(2857mg,16.56mmol)加入该反应混合物中。于室温搅拌1h后将反应混合物加入4N NaOH水溶液中，用TBME萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc,100/0至80/20)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(498mg,53％收率)。
UPLC RtM1＝0.86min；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,1H),8.45(d,1H),7.37(t,1H),3.37(s,3H)。
中间体IA5:5-溴-3-氟甲基-2-甲磺酰基-吡啶
a)5-溴-2-氯-3-氟甲基-吡啶
将Et3N三氟化物(1.76ml,10.79mmol)在DCM(20ml)中的溶液在0℃用Xtalfluor-E(1.65g,7.19mmol)和(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲醇(0.80g,3.60mmol)处理。于室温搅拌18h后将反应混合物用TBME稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc,100/0至90/10)纯化后，得到标题化合物，为无色油状物(286mg,35％收率)。
UPLC RtM1＝0.98min；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,1H),8.45(d,1H),5.52(d,1H)
b)5-溴-3-氟甲基-2-甲磺酰基-吡啶
将2,5-二溴-3-二氟甲基-吡啶(1.4g,1.16mmol)在DMF(10ml)中的溶液在0℃用甲硫醇钠(348mg,4.97mmol)处理。于室温搅拌1.5h后，将反应冷却至0℃，将mCPBA(2857mg,16.56mmol)引入该反应混合物中。于室温搅拌1h后将反应混合物加入4N NaOH水溶液中，用TBME萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc,100/0至80/20)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(498mg,53％收率)
UPLC RtM1＝0.86min；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,1H),8.45(d,1H),7.37(t,1H),3.37(s,3H)。
中间体IA7:5-溴-3-氟甲基-2-甲氧基-吡啶
将(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(343mg,1.57mmol)在DCM(7ml)中的溶液在0℃用deoxofluor(1.5ml,3.46mmol)和EtOH(27.6μl，0.47mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc80:20)纯化后，得到标题化合物，为黄色油状物(80mg,23％收率)。
UPLC RtM1＝1.07min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(t,1H),8.00(t,1H),5.37(d,2H),3.89(s,3H)。
中间体IA24:1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-4-甲基-哌嗪
a)(5-溴-2-甲磺酰基-吡啶-3-基)-甲基-胺
在0℃将5-溴-2-氯-吡啶-3-磺酰氯(CAS登记号1146290-19-8)(580mg,1.99mmol)和Et3N(0.55ml,3.99mmol)在DCM(20ml)中的溶液用1-甲基-哌嗪(0.33ml,2.99mmol)处理，将所得混合物在0℃搅拌20min，于室温搅拌18小时。将混合物用DCM(30ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH100:0至90:10)，得到标题化合物，为橙色固体(420mg,59％收率)。
HPLC RtM2＝1.49min；ESIMS:356[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,1H),8.50(d,1H),3.57-3.29(t,4H),2.50(t,4H),2.33(s,3H)。
b)1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-4-甲基-哌嗪
将1-(5-溴-2-氯-吡啶-3-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(420mg,1.18mmol)在THF(10ml)中的溶液用甲醇钠(192mg,3.55mmol)分批处理。将所得混合物于室温搅拌18小时。通过加入水将混合物淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH100:0至90:10)，得到标题化合物(358mg,85％收率)。
HPLC RtM2＝1.47min；ESIMS:350,352[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,1H),8.28(d,1H),4.05(s,3H),3.35(br s,4H),2.49(br s,4H),2.33(s,3H)。
中间体IA30:3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶
将3,5-二溴-吡啶(CAS登记号625-92-3)(495mg,2.09mmol)在NMP(5ml)中的溶液用丙烷-2-硫醇钠(CAS登记号20607-43-6)(205mg,2.09mmol)处理，将所得混合物在80℃搅拌2小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用水(2x)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩。将所得残余物溶于DCM(10ml)中，用mCPBA(1083mg,6.27mmol)处理，于室温搅拌18小时。加入10％亚硫酸钠水溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将各相分离，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至00:100)，得到标题化合物(364mg,59％收率)。
HPLC RtM2＝0.77min；ESIMS:264,266[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(dd,2H),8.33(t,1H),3.34-3.17(m,1H),1.37(d,6H)。
中间体IA44:5-溴-2-乙烷亚磺酰基-吡啶
a)5-溴-2-乙基硫基-吡啶
将2,5-二溴-吡啶(CAS登记号588729-99-1)(1.15g,4.85mmol)和乙硫醇钠(CAS登记号811-51-8)(2.04g,24.27mmol)在DMSO(15ml)中的混合物于室温搅拌18小时。加入水，将混合物用DCM萃取。通过使其通过相分离柱将有机层干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至70:30)，得到标题化合物，为橙色油状物(1.09g,92％收率)。
HPLC RtM2＝1.25min；ESIMS:218,220[(M+H)+]。
b)5-溴-2-乙烷亚磺酰基-吡啶
将5-溴-2-乙基硫基-吡啶(1.09g,4.49mmol)在DCM(15ml)中的溶液用mCPBA(1.55g,8.98mmol)处理。将所得溶液于室温搅拌15min。通过加入2M NaOH水溶液将混合物淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩。将化合物经制备RP-HPLC纯化(柱SunFire C18OBD，梯度5-60％ACN，15min)，得到标题化合物，为无色油状物(490mg,45％收率)。
HPLC RtM2＝0.65min；ESIMS:234,236[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,1H),8.37(dd,1H),7.80(d,1H),3.33(s,2H),3.27-3.10(m,1H),2.94-2.72(m,1H),1.01(t,3H)。
中间体IA45:5-溴-2-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶
a)5-溴-3-甲氧基-2-甲硫基-吡啶
将2,5-二溴-3-甲氧基-吡啶(CAS登记号1142191-57-8)(550mg,2.06mmol)和甲硫醇钠(CAS登记号5188-07-8)(722mg,10.30mmol)在DMSO(1.5ml)中的混合物于室温搅拌0.5小时。加入水，将混合物用DCM萃取。通过使其通过相分离柱将有机层干燥，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(1.50g,93％yield，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,1H),7.53(d,1H),3.89(s,3H),3.32(s,3H)。
b)5-溴-2-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶
将5-溴-3-甲氧基-2-甲硫基-吡啶(1.50g,2.24mmol)在DCM(10ml)中的溶液用mCPBA(1.55g,8.97mmol)处理。将所得混合物于室温搅拌18小时。通过加入2M NaOH水溶液将混合物淬灭，用DCM萃取。通过使其通过相分离柱将有机层干燥，浓缩，得到标题化合物(400mg,33％收率，为粗品)。
HPLC RtM2＝0.75min；ESIMS:268[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,1H),8.17(s,1H),4.01(s,3H),3.30(s,3H)。
中间体IA51:(5-溴-2-甲磺酰基-吡啶-3-基)-甲基-胺
a)(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲基-胺
在0℃将5-溴-2-氯-吡啶-3-基胺(CAS登记号588729-99-1)(565mg,2.72mmol)在THF(4ml)中的溶液用1.6M在己烷中的BuLi(0.17ml,0.17mmol)处理，将所得混合物在0℃搅拌0.5h，然后缓慢加入甲基碘(0.17ml,2.72mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌18小时。将橙色/棕色混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc95:5至60:40)，得到标题化合物，为橙色固体(354mg,59％收率)。
HPLC RtM1＝0.94min；ESIMS:221,223,225[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(d,1H),7.14(d,1H),6.11(d,1H),2.74(d,3H)。
b)(5-溴-2-甲磺酰基-吡啶-3-基)-甲基-胺
在0℃将(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲基-胺(354mg,1.60mmol)在DMF(2.6ml)中的溶液用甲硫醇钠(168mg,2.40mmol)处理。将所得溶液于室温搅拌2天，在60℃加热4天。在0℃通过加入2M NaOH水溶液将混合物淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到橙色油状物，将其溶于DCM(5ml)中，在0℃用mCPBA(CAS登记号937-14-4)(827mg,4.79mmol)处理，于室温搅拌18小时。在0℃通过加入NaOH2M水溶液将混合物淬灭，用DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc92:8至32:68)，得到标题化合物，为橙色固体(174mg,41％收率)。
HPLC RtM1＝0.78min；ESIMS:265,267[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(d,1H),7.50(d,1H),6.70-6.59(m,1H),3.26(s,3H),2.82(d,3H)。
中间体IA52:(5-溴-2-甲磺酰基-吡啶-3-基)-二甲基-胺
a)(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲基-胺
在0℃将5-溴-2-氯-吡啶-3-基胺(CAS登记号588729-99-1)(1g,4.82mmol)在THF(7ml)中的溶液用1.6M在己烷中的BuLi(6ml,9.64mmol)处理，将所得混合物在0℃搅拌0.5h，然后缓慢加入甲基碘(0.60ml,9.64mmol)。将反应混合物于室温加温，搅拌18小时。将橙色/棕色混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc95:05至70:30)，得到标题化合物，为橙色固体(182mg,17％收率)。
HPLC RtM1＝0.94min；ESIMS:221,223[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(d,1H),7.14(d,1H),6.11(d,1H),2.74(d,3H)。
b)(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-二甲基-胺
于室温将(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲基-胺(182mg,0.82mmol)在DMF(4ml)中的溶液用NaH(23mg,0.99mmol)处理，将混合物于室温搅拌0.5h，加入甲基碘(0.06ml,0.99mmol)，将所得混合物于室温搅拌1小时。将混合物用TBME稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(174mg,90％收率)。将其未经进一步纯化地使用。
HPLC RtM1＝1.03min；ESIMS:235,237[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,1H),7.70(d,1H),2.78(s,6H)。
c)(5-溴-2-甲磺酰基-吡啶-3-基)-甲基-胺
于室温将(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-二甲基-胺(174mg,0.74mmol)在DMF(5ml)中的溶液用甲硫醇钠(104mg,1.48mmol)处理，将所得溶液在80℃搅拌18小时。在0℃，通过加入2M NaOH水溶液将混合物淬灭，然后用TBME萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到橙色油状物，将其溶于DCM(5ml)中，在0℃用mCPBA(CAS登记号937-14-4)(382mg,2.21mmol)处理，于室温搅拌18小时。在0℃，通过加入2M NaOH水溶液将混合物淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc88:12至00:100)，得到标题化合物，为橙色固体(50mg,24％收率)。
HPLC RtM1＝0.83min；ESIMS:279,281[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,1H),7.90(d,1H),3.29(s,3H),2.91(s,6H)。
中间体IA65:5-溴-2,N-二甲氧基-苯磺酰胺
将5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯(CAS登记号23095-05-8)(218mg,0.76mmol)和Et3N(0.55ml,3.99mmol)在DCM(20ml)中的溶液在0℃搅拌15min，用O-甲基羟胺(36mg,0.76mmol)处理，将所得混合物于室温搅拌18小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至0:100)，得到标题化合物(189mg,84％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,1H),6.97(d,1H),4.01(s,3H),3.81(s,3H)。
IB)羧酸或酰氯
实施例IB1/IB2:(S)-四氢呋喃-3-甲酸/(R)-四氢呋喃-3-甲酸
a)四氢呋喃-3-甲酸苄基酯
将四氢呋喃-3-甲酸(CAS登记号89364-31-8)(4.00g,34.40mmol)在DMF(20ml)中的溶液用K2CO3(9.52g,68.9mmol)和苄基溴(CAS登记号100-39-0)(8.18ml,68.9mmol)在100℃处理18小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc92:8至34:66)，得到标题化合物，为无色油状物(6.93g,98％收率)
HPLC RtM2＝0.94min；ESIMS:207[(M+H)+].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.26(m,5H),5.17(m,2H),4.05-3.75(m,4H),3.29-3.05(m,1H),2.36-2.09(m,2H)。
b)四氢呋喃-3-甲酸苄基酯的对映异构体分离
方法信息:
柱:Chiralpak AD-PREP
溶剂:庚烷/ETOH/MEOH95/2.5/2.5
流速:1.0ml/min
Long onde:210nm
机器:Agilent1200DAD Magellan
溶液EtOH
分离6.347g外消旋物后，获得2个峰:峰1在9.086min(2.43g,ee>99％)，峰2在10.584min(2.19g,ee>99％)。
HPLC(峰1或2)RtM2＝0.92min；ESIMS:207[(M+H)+]。
1H NMR(峰1)(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.29(m,5H),5.23-5.07(m,2H),4.05-3.77(m,4H),3.23-3.10(m,1H),2.35-2.06(m,2H)。
1H NMR(峰2)(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.31(m,5H),5.23-5.09(m,2H),4.07-3.77(m,4H),3.24-3.07(m,1H),2.35-2.06(m,2H)。
c)(S)-四氢呋喃-3-甲酸/(R)-四氢呋喃-3-甲酸
将对映异构纯的四氢呋喃-3-甲酸苄基酯(峰1或峰2，200mg,0.97mmol)、Pd/C(103mg,0.97mmol)在EtOH(2ml)中的溶液于室温用H2氢化18小时。过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物(125mg(峰1)，111mg(峰2)，粗品)。
1H NMR(两个对映异构体)(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(br s,1H),3.84-3.59(m,4H),3.00(m,1H),2.08-1.92(m,1H)。
实施例IB3):5-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
a)5-二(叔丁氧羰基)氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(CAS登记号54147-04-5)(82mg,0.49mmol)在THF(4ml)中的溶液在-50℃用1M在THF中的LiHMDS溶液(0.97ml,0.97mmol)处理，将反应混合物在-50℃搅拌10min，然后加入Boc2O(237mg,1.07mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。将反应混合物缓慢地温至室温，然后温至50℃，在50℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O淬灭。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc，85:15至0:100)纯化后，得到标题化合物，为白色固体(140mg,78％收率)。
UPLC RtM1＝0.96min；ESIMS:370[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,CDCl3,298K):δ4.33(q,2H),3.50(s,3H),1.41(s,18H),1.35(t,3H)。
b)5-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
将5-二(叔丁氧羰基)氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(167mg,0.452mmol)在THF(2.2ml)和H2O(2.2ml)中的溶液用LiOH(54.1mg,2.26mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌18h，然后用1M HCl水溶液淬灭以达到pH2，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(70mg,65％收率)。
UPLC RtM1＝0.47min；ESIMS:242[(M+H)+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.42(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),7.82(s,1H),3.45(s,3H),1.41(s,9H)。
IC)吡咯烷醇衍生物或类似物
中间体IC1:甲磺酸(R)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯
a)((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
将草酰氯(0.20ml,3.84mmol)加入四氢吡喃-4-甲酸(CAS登记号5337-03-1)和DMF(0.012ml,0.15mmol)的溶液中。将反应混合物于3℃搅拌1小时。将反应混合物在40℃(水浴)减压(170mbar)浓缩，得到酰基中间体，为无色油状物。将中间体溶于DCM(2ml)中，加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS登记号104706-47-0)(190mg,1.54mmol)在DCM(3ml)中的溶液中，冷却至3℃，将形成的白色混悬液于3℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩；将EtOAc加入残余物中，将残余物过滤掉，用EtOAc洗涤。浓缩，将滤液经硅胶快速色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(9:1)，100:0至60:40，经11min)，得到标题化合物，为白色固体(250mg,82％收率)。
ESIMS:200[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.43-4.65(m,1H),3.95-4.16(m,2H),3.30-3.82(m,6H),2.45-2.75(m,1H),1.83-2.30(m,4H),1.54-1.78(m,3H)。
b)甲磺酸(R)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯
在氩气下，在-10℃将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(3.52ml,45.2mmol)加入((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮(6g,22.6mmol)和Et3N(6.30ml,45.2mmol)在DCM(100ml)中的溶液中。将溶液在0℃搅拌1h，用H2O和DCM稀释，将有机层用H2O和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥。浓缩，将所得油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，为米白色固体(5.3g,84％)。
ESIMS:278[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22-5.44(m,1H),3.96-4.13(m,2H),3.85-3.96(m,1H),3.56-3.83(m,3H),3.36-3.53(m,2H),3.08(d,3H),2.07-2.75(m,3H),1.93(m,2H),1.51-1.75(m,3H)。
中间体IC2:甲磺酸(S)-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯
a)((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮
将四氢吡喃-4-羰基氯(CAS登记号40191-32-0)(316mg,2.02mmol)在DCM(2ml)中的溶液滴加(0℃<T<10℃)至(S)-吡咯烷-3-醇(CAS登记号100243-39-8)(250mg,2.02mmol)和Et3N(0.62ml,4.45mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将反应混合物于3℃搅拌1小时。将挥发物浓缩，将EtOAc加入残余物中，将剩余的固体过滤掉，用EtOAc洗涤，将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体(390mg,97％收率)。
ESIMS:200[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.55(d,1H),3.96-4.11(m,2H),3.36-3.80(m,6H),2.48-2.74(m,1H),1.52-2.20(m,7H)。
b)甲磺酸(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基酯
在氩气下，在-10℃将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(0.23ml,2.94mmol)加入((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮(0.39g,1.96mmol)和Et3N(0.55ml,3.91mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。将溶液于3℃搅拌1h，用H2O和DCM稀释，将有机层用H2O和盐水洗涤两次，然后经MgSO4干燥。浓缩，将所得油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.45g,83％收率)。
ESIMS:278[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25-5.44(m,1H),3.99-4.16(m,2H),3.85-3.95(m,1H),3.56-3.83(m,3H),3.37-3.54(m,2H),3.08(d,3H),2.09-2.78(m,3H),1.93(m,2H),1.51-1.76(m,2H)
中间体IC3:甲磺酸(S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基酯
a)1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮
在5℃历经15min的时间将丙酰氯(CAS登记号79-03-8)(4.78ml,54.8mmol)滴加至(S)-吡咯烷-3-醇(CAS登记号100243-39-8)(4.8g,55.9mmol)和Et3N(8.74ml,63.1mmol)的溶液中，将溶液温至室温，搅拌1小时。将H2O(10ml)和饱和NaHCO3水溶液(10ml)加入该溶液中，将有机相用盐水(10ml)和0.25M HCl水溶液(20ml)洗涤。将合并的水层浓缩，用EtOAc(2x100ml)萃取，将合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(4.80g,54％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.54(d,1H),3.31-3.73(m,3H),3.12(m,1H),1.82-2.46(m,5H),1.17(t,3H)
b)甲磺酸(S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基酯
在氩气下，在5℃历经10min的时间将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(1.36ml,17.46mmol)加入1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮(2.5g,17.4mmol)和Et3N(2.43ml,17.4mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。将溶液温至室温，搅拌18h，然后将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(1.36ml,17.46mmol)和Et3N(2.43ml,17.4mmol)加入该反应混合物中，将其于室温搅拌48小时。将DCM和H2O加入该溶液中，通过相分离柱将有机相分离，浓缩，经硅胶快速色谱法(EtOAc/MeOH100:0至95:5，经40min)纯化后，得到标题化合物，为无色油状物(2.7g,66％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.19-5.42(m,1H),3.48-3.99(m,4H),3.06(d,3H)。2.04-2.54(m,4H),1.16(t,3H)。
中间体IC4:甲磺酸(R)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基酯
a)1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮
历经15min的时间将丙酰氯(CAS登记号79-03-8)(7.06ml,81mmol)加入(0℃<T<10℃)(R)-吡咯烷-3-醇(CAS登记号2799-21-5)(10g,81mmol)和Et3N(23.6ml,170mmol)在DCM(150ml)中的在-10℃预冷却的混悬液中。将米白色混悬液在0℃搅拌2h，加入MeOH(9.82ml,243mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。将残余物浓缩，用Et2O(200ml)稀释，过滤和将滤液浓缩后，得到标题化合物，为黄色油状物(11.2g,95％)。
ESIMS:144[(M+H)+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.81-5.04(m,1H),4.15-4.38(m,1H),3.35-3.59(m,2H),3.16-3.29(m,2H),2.11-2.33(m,2H),1.65-2.00(m,2H),0.98(td,3H)。
b)甲磺酸(R)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基酯
在氩气下，在5℃历经5min的时间将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(0.16ml,2.09mmol)滴加至1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮(300mg,2.09mmol)和Et3N(0.29ml,2.09mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，将反应混合物于室温搅拌18小时。然后将甲磺酰氯(CAS登记号124-63-0)(0.16ml,2.09mmol)和Et3N(0.29ml,2.09mmol)加入该反应混合物中，将其于室温搅拌48小时。将DCM和H2O加入该溶液中，通过相分离柱将有机相分离，浓缩。经硅胶快速色谱法(EtOAc/MeOH100:0至95:5，历经25min)纯化后，得到标题化合物，为无色油状物(420mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.21-5.44(m,1H)。3.49-4.03(m,4H),2.98-3.12(m,3H),1.97-2.54(m,4H),1.18(t,3H)。
ID)DBO衍生物或类似物
生物学评价
本发明的化合物的活性可以通过以下体外或体内方法评估。
生物学测定
1酶PI3Kα和PI3Kδ同工型抑制的测定
1.1脂质激酶活性试验
实施例1-117的化合物作为PI3激酶抑制剂的效能可以如下证明：
在半面积COSTAR96孔板以50μl/孔的终体积进行激酶反应。在该测定中，ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶如PI3激酶δ引发反应。
p110δ：每孔如下加入测定组分：
·第2-1列，每孔10μL测试化合物在5％DMSO中的溶液。
·在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL5％体积/体积DMSO来测定总活性。
·在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中加入10μM对照化合物来测定背景。
·对每块板而言制备2mL“测定混合物”：
1.912mL HEPES测定缓冲液
8.33μl3mM ATP储备液，给出终浓度为5μM/孔
1μl处于活性期的[33P]ATP，给出0.05μCi/孔
30μl1mg/mL PI储备液，给出终浓度为6μg/mL/孔
5μl1M MgCl2储备液，给出终浓度为1mM/孔
·每孔加入20μl测定混合物。
·对每块板而言制备2mL“酶混合物”(在2mL激酶缓冲液中含有x*μl PI3激酶p110β)。在加入测定板期间将“酶混合物”置于冰上。
·每孔加入20μl“酶混合物”以引发反应。
·然后将板于室温温育90分钟。
·向每孔加入50μL WGA-SPA珠(麦胚凝集素包被的闪烁亲近测定珠)混悬液终止反应。
·采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂，PerkinElmer LAS[Deutschland]GmbH,Rodgau,德国)密封测定板，于室温温育至少60分钟。
·然后采用Jouan台式离心机(Jouan Inc.,Nantes,法国)将测定板于1500rpm离心2分钟。
·采用Packard TopCount对测定板计数，每孔计数20秒。
*酶体积取决于所用批次的酶活性。
在更优选的测定中，在低体积非结合CORNING384孔黑色板(目录号#3676)中以每孔10μl的终体积进行激酶反应。该测定中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别为1μM和10μg/mL。通过加入ATP引发反应。
每孔如下加入测定组分：
第1-20列，每孔50nl测试化合物在90％DMSO中的溶液，8个浓度(1/3和1/3.33系列稀释步骤)，单份。
·低对照：第23-24列的一半孔加入50nl90％DMSO(终浓度0.45％)。
·高对照：第23-24列的另一半孔加入50nl参照化合物(例如WO2006/122806的实施例7的化合物)(终浓度2.5μM)。
·标准：第21-22列，50nl如试验化合物刚提及的那样稀释的参照化合物。
·对每份测定而言制备20mL“缓冲液”：
200μl1M TRIS HCl pH7.5(终浓度为10mM)
60μl1M MgCl2(终浓度为3mM)
500μl2M NaCl(终浓度为50mM)
100μl10％CHAPS(终浓度为0.05％)
200μl100mM DTT(终浓度为1mM)
18.94mL超纯水
·对每份测定而言制备10mL“PI”：
200μl1mg/mL l-α-磷脂酰肌醇(Liver Bovine,Avanti Polar LipidsCat.No.840042C MW＝909.12)，在3％辛基葡糖苷中制备(终浓度为10μg/mL)
9.8mL“缓冲液”
·对每份测定而言制备10mL“ATP”：
6.7μl3mM ATP储备液，给出终浓度为1μM/孔
10mL“缓冲液”
·对每份测定而言在具有如下终浓度的“PI”中制备2.5mL各PI3K构建体：
10nM PI3KαEMV B1075
25nMβEMV BV949
10nMδEMV BV1060
150nMγEMV BV950
·每孔加入5μl“PI/PI3K”。
·每孔加入5μl“ATP”以引发反应。
·然后将板于室温温育60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。
·通过加入10μl激酶-Glo(Promega Cat.No.#6714)终止反应。
·10分钟后，在积分时间为100毫秒且灵敏度设置为191的Synergy2读数器(BioTek,Vermont USA)中对测定板进行读数。
·输出：高对照为约60’000计数，低对照为30’000或更低。
·该发光测定给出在0.4至0.7之间的有用的Z’比率。
Z’值是测定的稳健性的通用量度。Z’在0.5至1.0之间被认为是优异的测定。
对于此测定，如下制备所提及的PI3K构建体：
1.2基因构建体的产生
使用两个不同构建体BV1052和BV1075以产生用于化合物筛选的PI3激酶α蛋白。
PI3KαBV-1052p85(iSH2)-Gly接头-p110a(D20aa)-C-端His标签
p85亚基的内SH2结构域(iSH2)和p110-a亚基(前20个氨基酸缺失)的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。
iSH2PCR产物由第一链cDNA产生，最初使用引物gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:1)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO:2)。
随后，在第二PCR反应中，使用引物gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:3)和gwG152-p04(5’-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO:4)分别在p85iSH2片段的5’端和3’端添加Gateway(Invitrogen AG,瑞士巴塞尔)重组AttB1位点和接头序列。
p110-a片段也由第一链cDNA产生,最初使用引物gwG152-p01(5’-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’)(SEQ ID NO:5)和gwG152-p02(5’-GTTCAATGCATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO:6)。
在随后的PCR反应中，使用引物gw152-p03(5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACCAAATGGA-3’)(SEQ ID NO:7)和gwG152-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO:8)分别在p110-a片段的5’端和3’端添加接头序列和组氨酸标签。
p85-iSH2/p110-a融合蛋白在第三PCR反应中、通过在iSH2片段3’端和p110-a片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标签和AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’)(SEQ ID NO:9)的引物进行装配。
将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF318进入克隆。该克隆通过测序验证，用于Gateway LR反应中以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中用于生成杆状病毒表达载体LR410。
PI3KαBV-1075p85(iSH2)-12XGly接头-p110a(D20aa)-C-端His标签
杆状病毒BV-1075的构建体通过三部分连接生成，包括p85片段和p110-a片段被克隆至载体pBlueBac4.5中。p85片段衍生自用Nhe/Spe消化的质粒p1661-2。p110-a片段衍生自LR410(参见上文)，作为SpeI/HindIII片段。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII消化。这导致构建体PED153.8。
p85组分(iSH2)通过PCR、使用ORF318(上文所述)作为模板和一个正向引物KAC1028(5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQ ID NO:10)和两个反向引物KAC1029(5’-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO:11)和KAC1039(5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO:12)产生。
两个反向引物重叠并掺入12x Gly接头和p110a基因的N-末端序列于SpeI位点。12x Gly接头替换BV1052构建体中的接头。将PCR片段克隆至pCR2.1TOPO(Invitrogen)中。在所得克隆中，确定p1661-2是正确的。该质粒用Nhe和SpeI消化，将所得片段凝胶分离并纯化用于亚克隆。
p110-a克隆片段通过克隆LR410(参见上文)被SpeI和HindIII酶消化而产生。SpeI位点位于p110a基因的编码区。将所得片段凝胶分离并纯化用于亚克隆。
克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)通过用Nhe和HindIII进行酶消化而制备。切开的载体用Qiagen(Quiagen N.V,Venlo,芬兰)柱纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs,Ipswich,MA)脱磷酸化。CIP反应完成后，再次将切开的载体进行柱纯化以产生最终的载体。使用Roche Rapid连接酶和供应商说明进行三部分连接反应。
PI3KβBV-949p85(iSH2)-Gly接头-p110b(全长)-C-端His标签
p85亚基的内SH2结构域(iSH2)和全长p110-a亚基的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。
iSH2PCR产物由第一链cDNA产生，最初使用引物gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:1)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO:2)。
随后，在第二PCR反应中，Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列被分别添加至p85iSH2片段的5’端和3’端，使用引物gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:3)和gwG130-p05(5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO:13)。
p110-b片段也由第一链cDNA产生，最初使用引物gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3’)(SEQ ID NO:4)(其含有接头序列和p110-b的5’端)和gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3’)(SEQ ID NO:14)(其含有融合至组氨酸标签的p110-b的3’端序列)。
p85-iSH2/p110-b融合蛋白通过重叠PCR、iSH2片段3’端和p110-b片段5’端接头的反应、使用以上提及的gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标签和AttB2重组序列的引物(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ IDNO:15)进行装配。
将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF253进入克隆。该克隆通过测序验证，用于Gateway LR反应以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，用于产生杆状病毒表达载体LR280。
PI3KδBV-1060p85(iSH2)-Gly接头-p110d(全长)-C-端His标签
p85亚基的内SH2结构域(iSH2)和全长p110-d亚基的PCR产物通过重叠PCR产生并进行融合。
iSH2PCR产物由第一链cDNA产生，最初应用引物gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:1)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO:2)。随后在第二PCR反应中，应用引物gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO:3)和gwG154-p04(5’-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO:16)分别在p85iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列。
p110-a片段也由第一链cDNA产生，最初应用引物gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)(SEQ ID NO:17)和gwG154-p02(5’-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’)(SEQ ID NO:18)。
在随后的PCR反应中，应用引物gw154-p03(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3’)(SEQ ID NO:19)和gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)(SEQ ID NO:20)分别在p110-d片段的5’端和3’端加上接头序列和组氨酸标签。
p85-iSH2/p110-d融合蛋白是在第三PCR反应中、通过iSH2片段3’端和p110-d片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和包含重叠组氨酸标签和Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列的引物(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO:21)而组装。
将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组到供体载体pDONR201中以产生ORF319进入克隆。该克隆经测序确证，用于在Gateway LR反应中将插入片段转移至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR415。
PI3KγBV-950p110g(D144aa)-C-端His标签
该构建体获自Roger Williams实验室,MRC Laboratory of Molecular Biology,剑桥,UK(2003年11月)。构建体的描述参见Pacold M.E.等人(2000)Cell103,931-943。
1.3蛋白质表达和纯化
生成PI3K同种型重组杆状病毒和蛋白的方法：将含有不同PI3激酶基因的pBlue-Bac4.5(对于a、b和d同种型)或pVL1393(对于g)质粒用BaculoGold WT基因组DNA(BDBiosciences,Franklin Lakes,NJ,USA)共转染，使用供应商推荐的方法。随后，将转染得到的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以生成若干表达重组蛋白的分离物。通过抗-HIS或抗同种型抗体蛋白质印迹分析选择阳性克隆。对于PI3Kα和δ同种型，对PI3K的首次克隆病毒储备物进行二次噬斑纯化。以低感染复数(moi)进行所有杆状病毒分离物的扩增，以生成高滴度、低传代储备物用于蛋白生成。杆状病毒命名为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。
蛋白生产包括在2L玻璃Erlenmyer烧瓶(110rpm)或摇袋式生物反应器(wave-bioreactor)(22-25rpm)中以moi2-10感染(3代或更低)无蛋白培养基中悬浮的Tn5(Trichoplusia ni)或TiniPro(Expression Systems,LLC,Woodland,CA,USA)细胞达39-48小时。最初，将10L工作体积的摇袋式生物反应器以3e5细胞/ml的密度半容量(5L)接种。将反应器以15rpm在细胞生长期摇晃72小时，添加5％氧空气混合物(每分钟0.2L)。在感染前，立即分析摇袋式反应器的密度、存活力，并稀释至约1.5e6细胞/ml。再培养2-4小时，加入100-500ml高滴度、低传代病毒。对于39-48小时的感染期，增加氧至35％，摇晃平台的rpm增至25。在感染期间，通过Vicell存活力分析仪(Beckman Coulter,Inc,Fullerton,CA,USA)生物工艺监测细胞的存活力、直径和密度。每12-18小时直至收集，读取各种参数和代谢物(pH、O2饱和度、葡萄糖等)的Nova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp.,Waltham,MA,USA)读数。感染后48小时内收集摇袋式生物反应器的细胞。离心收集细胞(4℃/1500rpm)，随后在汇集沉淀期间保持在冰上用于裂解和纯化。用少量冷的未添加的Grace’s培养基(w/o蛋白酶抑制剂)处理沉淀汇集物。
HTS(BV1052)的PI3Kα纯化方案
PI3Kα以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂的固定化金属亲和性色谱(GEHealthcare,属于General Electric Company,Fairfield,CT,USA)、使用Superdex20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级于室温迅速进行。
通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的SP-XL柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自SP-XL柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
HTS(BV949)的PI3Kβ纯化方案
PI3Kβ以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级于室温迅速进行。
通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
HTS(BV950)的PI3Kγ纯化方案
PI3Kγ以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级于室温迅速进行。通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
HTS(BV1060)的PI3Kδ纯化方案
PI3Kδ以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱、使用Superdex20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在Q-HP柱(GEHealthcare)上的阴离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级于室温迅速进行。通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的Q-HP柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自Q-HP柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
通过“excel fit”附带的四参数曲线拟合程序确定IC50。使用四参数逻辑方程计算每一化合物8个浓度(通常10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)百分抑制的IC50值(IDBS XLfit)。或者，使用idbsXLfit模型204——一种四参数对数模型计算IC50值。
再或者，对于ATP耗竭试验，将待测试的式I化合物溶于DMSO，以0.5μL每孔直接分配至白色384-孔板。为开始反应，向每孔添加10μL10nM PI3激酶和5μg/mL1-α-磷脂酰肌醇(PI)，继而添加10μL2μM ATP。进行反应，直至约50％的ATP被耗竭，然后添加20μL激酶-Glo溶液(Promega Corp.,Madison,WI,USA)终止反应。将终止的反应物温育5分钟，然后经由发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。
在本发明的一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在酶PI3Kδ试验中为1nM至500nM。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在酶PI3Kδ试验中为1nM至100nM。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在酶PI3Kδ试验中为0.5nM至10nM。
在本发明的一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在细胞PI3Kδ试验中为1nM至1000nM。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在细胞PI3Kδ试验中为1nM至500nM。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于一种或多种其它同工型而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少10倍。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于一种或多种其它同工型而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少20倍。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于不同的旁系同源体PI3Kα和β而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少10倍。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于不同的旁系同源体PI3Kα和β而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少20倍。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在细胞PI3Kδ试验中为1nM至500nM，且其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于不同的旁系同源体PI3Kα和β而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少10倍。
在本发明的另一项实施方案中，PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中表示为IC50的活性范围在细胞PI3Kδ试验中为1nM至500nM，且其中所述抑制剂对PI3K同工型δ具有抑制作用，其中所述抑制剂显示出相对于不同的旁系同源体PI3Kα和β而言对PI3K同工型δ的选择性，其中该选择性为至少20倍。
2.细胞测定
2.1Rat-1细胞中磷酸肌醇-3激酶(PI3K)介导的Akt1/2(S473)磷酸化
将稳定过表达人磷酸肌醇-3激酶(PI3K)α、β或δ的催化亚基的肉豆蔻酰化形式的Rat-1细胞以7500(PI3Kα)、6200(PI3Kβ)或4000(PI3Kδ)细胞的密度接种于384-孔板中的30ul完全生长培养基(Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM高葡萄糖)，所述培养基补充有10％(v/v)胎牛血清、1％(v/v)MEM非必需氨基酸、10mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺、10μg/mL嘌罗霉素和1％(v/v)青霉素/链霉素)，在37C/5％CO2/95％湿度孵育24h。将化合物在384-孔化合物板中稀释以获得40个测试化合物在90％DMSO中的8-点系列稀释液以及4个参考化合物加上16个高对照和16个低(抑制)对照。使用Hummingwell纳升分配器将250nl化合物溶液分配吸取到384-孔聚丙烯板中而制得预稀释板。通过加入49.75ul完全生长培养基来预稀释化合物。使用384-孔移液器将10ul预稀释化合物溶液转移至细胞板，产生DMSO终浓度为0.11％。将细胞在37C/5％CO2/95％湿度孵育1h。移去上清液，将细胞裂解于20ul裂解缓冲液中，用于检测。
对于p-Akt(Ser473)的检测，使用p-Akt1/2(Ser473)测定试剂盒(PerkinElmer，美国)。使用384-孔移液器将5ul细胞裂解液转移至384-孔低体积Proxiplates以用于检测。根据厂家方案加入 试剂。首先，加入5ul反应缓冲液加含有受体珠的活化缓冲液混合物，将板密封，并在板振荡仪上于室温温育2小时。其次，加入2ul含有供体珠的稀释缓冲液，并将板在上述振荡仪上再温育2小时。使用标准设置在兼容板读数器上对板进行读数。
2.2鼠B细胞活化的测定
已经认可，当细胞通过B细胞受体(BCR)受刺激时，PI3Kδ可调节B细胞功能(Okkenhaug等人,Science297:1031(2002)。对于评估化合物对B细胞活化的抑制性质，在用抗-IgM刺激后测量了源自小鼠脾抗体的鼠B细胞上的活化标记物CD86和CD69的上调。CD69是B和T细胞的熟知的活化标记物(Sancho等人,Trends Immunol.26:136(2005)。CD86(也称为B7-2)主要在抗原呈递细胞、包括B细胞上表达。静息B细胞以低水平表达CD86，但是在例如BCR或IL-4受体受刺激后上调CD86。B细胞上的CD86与T细胞上的CD28相互作用。这种相互作用对于最佳T细胞活化和产生最佳IgG1响应而言是需要的(Carreno等人,Annu RevImmunol.20:29(2002))。
收集来自Balb/c小鼠的脾，分离脾细胞并用含有10％胎牛血清(FBS)、10mMHEPES、100个单位/mL青霉素/链霉素的RPMI洗涤两次。以这种方式补充的RPMI此后称为培养基。将细胞在培养基中调节至2.5X106个细胞/mL，将200μl细胞混悬液(5x106个细胞)加至96孔板的适当孔中。
然后通过加入培养基中的50μl抗-IgM mAb(终浓度：30μg/mL)刺激细胞。在37℃孵育24小时后，将细胞用下列抗体合剂染色：用于评估B细胞的抗-小鼠CD86-FITC、抗-小鼠CD69-PerCP-Cy5.5、抗-小鼠CD19-PerCP以及用于评估T细胞的抗-小鼠CD3-FITC、抗-小鼠CD69-PE(每种抗体2μl/孔)。于室温(RT)在暗处1小时后，将细胞转移至96深孔板中。将细胞用1mL含有2％FBS的PBS洗涤1次，在重新混悬于200μl中后，将样品在FACS Calibur流式细胞仪上进行分析。在FSC/SSC斑点印迹中根据大小和粒度对淋巴细胞进行门控并进一步用于分析CD19、CD3和活化标记物(CD86、CD69)的表达。使用BD CellQest软件，将来自斑点印迹的数据计算成CD19+或CD3+群体内对活化标记物阳性染色的细胞的百分比。
对于评估化合物的抑制性质，首先将化合物溶解并稀释于DMSO中，然后在培养基中以1:50稀释。将来自Balb/c小鼠的脾细胞分离，重新混悬，并转移至96孔板(200μl/孔)，如上所述。将经稀释的化合物或溶剂加至板(25μl)中并在37℃孵育1小时。然后在37℃将培养物用25μl抗-IgM mAb/孔(终浓度30μg/mL)刺激24小时，用抗-小鼠CD86-FITC和抗-小鼠CD19-PerCP(每种抗体2μl/孔)染色。如上所述通过流式细胞仪对CD19阳性B细胞上的CD86表达进行定量。
2.3大鼠B细胞活化的测定
已经认可，当细胞通过B细胞受体(BCR)受刺激时，PI3Kδ可调节B细胞功能(Okkenhaug等人,Science297:1031(2002)。对于评估化合物对B细胞活化的抑制性质，在用抗-IgM和重组IL-4刺激后测量了源自全血的大鼠B细胞上的活化标记物CD86的上调。CD86分子(也称为B7-2)主要在抗原呈递细胞、包括B细胞上表达。静息B细胞以低水平表达CD86，但是在例如BCR或IL-4受体受刺激后上调CD86。B细胞上的CD86与T细胞上的CD28相互作用。这种相互作用对于最佳T细胞活化和产生最佳IgG1响应而言是需要的(Carreno等人,AnnuRev Immunol.20:29(2002))。
大鼠血液的收集
通过采用具有预涂覆肝素钠的皮下注射针的10ml注射器从成年雄性Lewis鼠(LEW/HanHsd)腹主动脉收集全血。将血液转移至50ml Falcon管中，将抗凝剂浓度调节至100U/ml。
刺激大鼠B细胞和用特定抑制剂处理
对于评价免疫抑制药物的体外作用，用培养基将肝素化血预稀释至50％。将补充有100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺,50mg/ml右旋糖酐40和5％胎牛血清(FCS,Fetaclone I,Gibco#10270-106)的DMEM高葡萄糖(Animed cat#1-26F01-I)作为培养基。然后，在96孔U-底微孔板(Nunc)中将190μl预稀释血用10μl预稀释测试化合物加标，得到3-倍系列稀释，浓度范围为20至0.0003μM。将对照孔用DMSO预处理，得到0.5％DMSO的终浓度。培养物一式两份进行设置，通过在板振荡器(Heidolph Titramax101；30秒，速度900)上振荡进行充分混合，上下抽吸，在板振荡器上再次振荡。将培养物在37℃、5％CO2温育1小时。然后，加入20μl多克隆山羊抗大鼠IgM Ab(Serotec,cat#302001)和10μl稀释的重组rIL-4(Immunotools#340085)，分别得到30μg/ml和5ng/ml的最终浓度。通过在如上的板振荡器上振荡将各板混合，在37℃、5％CO2温育24小时。
通过流式细胞仪测定B细胞活化
温育后，将15μl25mM EDTA溶液加入各孔中，振荡15min以分离粘附细胞。然后，对于分析表面活化标记物，将样品用PE-Cy5-标记的抗大鼠CD45RA(BD cat#557015)染色以允许在FACS分析中在B细胞上设门控。另外，将样品用PE-标记的抗大鼠CD86(BD cat#551396)染色。所有染色操作于室温在暗处进行30min。温育后，将样品转移至含2ml/孔的BD裂解溶液(BD#349202)的96-深孔V-底微孔板(Corning#396096)。红细胞裂解后，将样品用2mlCellWASH(BD#349524)洗涤。在LSRII或FACScalibur流式细胞仪(BD Biosciences)上分别使用Cellquest Plus或DIVA(6.1.1版)软件采集数据。在FSC/SSC斑点印迹中根据大小和粒度对淋巴细胞进行门控，进一步分析CD45RA和活化标记物的表达。将来自斑点印迹或直方图的数据计算成CD45RA+群体内对活化标记物阳性染色的细胞的百分比。
统计学评价
通过下式计算在暴露于药物后B细胞活化的抑制百分比：
使用ORIGIN7软件(OriginLab Corporation,Northampton,MA)进行非线性回归曲线拟合。通过拟合Hill方程至抑制数据得到导致50％抑制的药物浓度(IC50)。
2.2在小鼠脾细胞中TLR9诱导的IL-6的测定
从小鼠脾制备单细胞混悬液
在C57BL/6小鼠安乐死后立即摘除脾。从脾除去多余的脂肪，随后使用来自5ml注射器的注射器柱塞经由0.4μM细胞渗滤器将脾破碎。制备单细胞混悬液，并使用冷PBS在50ml Falcon管中将体积调节至15ml。在4℃将细胞以1500rpm离心5分钟，随后除去上清液，再混悬于5ml红细胞裂解缓冲液中(每个脾)，于室温温育5分钟。将冰冷PBS(30ml)加入细胞中，随后在4℃以1500rpm离心5分钟。除去上清液，并将细胞用40ml鼠脾细胞培养基(MSCM)洗涤两次。MSCM由补充有100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI、1x非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、0.05mMβ-巯基乙醇和10％热灭活的胎牛血清(FBS)组成。将细胞再混悬于10-20mlMSCM中，并使用Countess细胞计数器计数。从单个C57BL/6小鼠脾脏得到约60x106脾细胞。
刺激鼠脾细胞和用特定抑制剂处理
将脾细胞以2x105细胞/孔的最终密度、以100μl体积铺于96孔平底板中，并在加湿的37℃培养箱中温育2-4小时。然后，使用自动液体处理设备将待测试化合物使用之前制备的化合物储备板进行分配。储备板包含使用2-或3-倍稀释以8-10个点排列的化合物(在90％/10％DMSO/ddH20中)。所述液体处理设备将1μl的各稀释物从之前制备的化合物源板分配至96-孔板中的适合的目标孔中。细胞培养物中的化合物的最终的起始浓度为10μM。细胞培养物中DMSO的最终浓度为0.5％。将细胞与化合物一起温育1小时，随后加入TLR配体。然后，以20μl的体积(为200μl的最终培养物体积)加入10x EC80浓度的CpG1826，然后将培养物在加湿的37℃培养箱中温育过夜。
通过ELISA测定白介素-6
培养过夜后，将板于室温以2000rpm离心5分钟。随后将150μl各培养物转移至96-孔V-底板中，用商购可得的小鼠IL-6夹心ELISA试剂盒测量IL-6水平。简言之，将板用捕获抗体包裹过夜，随后用PBS/0.1％BSA封闭1小时。以50μl体积加入样品和标准品，将板于室温温育2小时。除去标准品/样品后，将板使用PBS/0.05％Tween洗涤，随后加入50μl生物素化的检测抗体，然后将板于室温在振荡下温育2小时。将板再次洗涤，随后每孔加入50μl链霉抗生物素-辣根过氧化物酶达20分钟。在再次洗涤板之后，将50μl TMB底物加入各孔中，将板温育20分钟，随后加入25μl/孔停止溶液。使用SpectraMax190板读书剂(450nm)测量IL-6水平，使用SoftMax Pro和GraphPad Prism软件进行分析。
2.4人外周血单核细胞(PBMC)中的TLR9诱导的IFNα的测定
来自新鲜人血的PBMC的制备
在含肝素的10S-Monovette管(S-Monovette7.5mL NH肝素16IU/mL血液；Starstedt)中收集人血(约75ml)。通过每管加入15ml淋巴细胞分离液LSM1077TM(#J15-004；PAA Laboratories)制备LeucosepTM管(30mL#227290；Greiner Bio-one)，将其以1000g离心30秒。将一些的25ml血转移至LeucosepTM管，随后用等份PBS(无Ca2+/Mg2+；#14190-094)稀释。使用无制动Eppendorf5810R离心机将样品在22℃以800g离心20min。从血浆:分离液界面小心除去PBMC层，转移至清洁的50ml管中。通过加入PBS(最多45ml)将细胞洗涤一次，使用有制动(设置在速度9)Eppendorf5810R离心(1400rpm，10min，在22℃)。将离心沉淀的细胞小心地再混悬于介质(RPMI1640+GlutaMAX-I、0.05mM2-巯基乙醇、10mM HEPES和5％v/vFCS)中，汇集样品。从Gibco得到介质组分2-巯基乙醇(#31350-010；50mM)、Hepes(#15630-056,1M)和RPMI1640(1x)+GlutaMAX-I(#61870-010)。从Amimed得到FCS(#2-01F36-1)。使用Automated细胞计数器对PBMC计数(将样品在介质中以1:10预-稀释，随后加入等体积(10μl)的锥虫蓝)。将细胞稀释至4x106细胞/ml，并接种于384-孔板(#353962；Becton Dickinson AG)，得到25μl最终体积(即1x105细胞/孔)。
刺激PBMC和用特定抑制剂处理
将化合物在100％v/v DMSO(#41640-100mL；Sigma-Aldrich)中预稀释，随后转移至介质中(以达到0.25％的最终DMSO浓度)。将细胞用适当的化合物稀释物(5μl)或溶媒对照(5μl)处理，在37℃在加湿培养箱中、在含5％(v/v)CO2的空气中温育30min。用CpG2216(0.3μM；#tlrl-hodna；Invivogen)或溶媒对照(10μl/孔)刺激细胞，温育20h。将板短暂离心(200xg，2min，在22℃)，移出上清液样品(30μl)用于对IFNα水平进行定量。
使用αLisa技术对IFNα进行定量
对于IFNα的定量，使用来自PerkinElmer的人干扰素AlphaLISA试剂盒(#AL264F)。新鲜制备含抗-IFNα受体小珠(最终5μg/ml)和生物素化抗体抗-IFNα(最终0.5nM)的抗体化合物，分配(5μl)至384-孔OptiplatesTM(#6007299；PerkinElmer)中。制备已知的IFNα标准品(人IFNαB(2b))的稀释物，与细胞上清液(5μl)一起加入以上的板中。将板短暂离心(在200g脉冲)，用粘性封口膜掩盖，涡旋，于室温在暗处温育1h。制备涂覆链霉抗生物素供体小珠(最终20μg/ml)，在暗光区域加入各孔中(5μl)(光敏感混合物)。将板于室温温育30min(板不能离心或覆盖)。温育后，将板用装备有ALPHA选项的EnVisionTM多板检测仪、使用仪器自身的“AlphaScreen标准设置(AlphaScreen standard settings)”(例如总测量时间:550ms，激光680nm激发时间:180ms,镜:D640as，发射光滤光片:M570w，中心波长570nm，带宽100nm,透光度75％)读取。收集数据用于IFNα水平的分离和定量。
数据评价和分析
使用带有XLfit加载项(IDBS；4.3.2版)的Excel XL fit4.0(微软)分析数据。根据使用人IFNαB(2b)的标准曲线外推测定特定的IFNα浓度。通过将曲线拟合到实验数据后通过非线性回归确定化合物的各自的IC50值。
3.绵羊红细胞(SRBC)的抗体生成的测定
简言之，在第0天对OFA大鼠静脉内注射绵羊红细胞，用所研究的化合物口服治疗连续四天(第0天至第3天)。在第4天制备脾细胞混悬液，将淋巴细胞放置在存在指示细胞(SRBC)和补体的软琼脂上。指示细胞由于SRBC-特异性抗体(主要是IgM亚类)的分泌和补体的存在而裂解，导致产生噬斑。对每块板的噬斑数计数并表示为每个脾的噬斑数。
免疫：在第0天用2x108/ml SRBC(获自Laboratory Animal Services LAS,Novartis Pharma AG)以0.5ml/大鼠的体积静脉内注射，使各组(五只雌性OFA大鼠/组)免疫。
化合物治疗：从免疫当天开始，用混悬于0.5％CMC、0.5％Tween80中的化合物对动物治疗连续4天(第0、1、2和3天)。以5ml/kg体重的应用体积每天两次、剂量之间间隔12小时口服施用化合物。
脾细胞混悬液的制备：
在第4天，用CO2对动物实施安乐死。除去脾，称重，对于每只大鼠的脾，放置于含有10ml冷(4℃)Hank’s平衡盐溶液(HBSS；Gibco,pH7.3,含1mg酚红/100ml)的塑料管中。用玻璃陶瓷将脾匀浆化，置于冰上5分钟，取1ml上清液转移至新管。将细胞在4ml HBSS中洗涤1次，然后弃去上清液，将沉淀重新混悬于1ml HBSS中。通过自动化细胞计数器测定每个脾的淋巴细胞数，将脾细胞混悬液调节至30x106/ml的细胞浓度。
噬斑形成测定
用琼脂糖(SERVA)在HBSS中的0.7％溶液制备软琼脂培养皿。另外，在塑料管中制备1ml0.7％琼脂糖，在水浴中保持在48℃。加入一些50μl30x106/ml脾细胞混悬液和50μlSRBC(40x108/ml)，快速混合(涡旋)，倒在所制备的琼脂糖培养皿上。将培养皿略微倾斜以达到细胞混合物在琼脂糖层上的均匀分布。将培养皿置于室温15分钟，接着在37℃孵育60分钟。然后，加入1.4ml豚鼠补体(Harlan；10％)并在37℃再继续孵育60分钟。由析出的B细胞释放的SRBC-特异性抗体与其附近的抗原(SRBC)结合。这些抗原-抗体复合物活化补体并导致SRBC裂解，在红细胞层内留下亮点(噬斑)。用显微镜对噬斑进行计数。
使用以下方程式用于测定对噬斑形成的抑制：抑制％＝C*100/V-100，其中V＝媒介物组的平均噬斑数/脾；C＝化合物治疗组的平均噬斑数/脾。
参考文献
N.K.Jerne&A.A.Nordin(1963)在琼脂中通过单抗体生成细胞形成的噬斑(Plaqueformation in agar by single antibody-producing cells)，Science140:405.
N.K.Jerne,A.A.Nordin&C.Henry(1963)用于识别抗体生成细胞的琼脂噬斑技术(The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells)，见于：“Cell Bound Antibodies”，B.Amos&H.Koprowski编辑,Wistar Inst.Press,费城,第109-125页。
生物数据
酶法测定
实施例 PI3Kα(uM) PI3Kδ(uM)
A1 0.322 0.006
A2 0.047 0.006
A3 0.313 0.003
A4 >9.1
A5 4.663 0.037
A6 0.377 0.009
A7 1.915 0.031
A8 5.928 0.04
A9 0.410 0.014
A10 0.220 0.018
A11 2.279 0.069
A12 0.182 0.003
A13 0.292 0.005
A14 >9.1 5.399
A15 4.892 0.184
A16 >9.1 0.323
A17 0.104 0.014
A18 0.895 0.011
A19 7.547 0.38
A20 >9.1
A21 8.429
A22 0.757 0.021
A23 1.573 0.17
A24 6.878 0.317
A25 5.755
A26 0.152 0.022
A27 >9.1
A28 0.531 0.016
A29 2.730 0.042
A30 0.260 0.031
A31 6.022 0.088
A32 3.195 0.074
A33 1.702 0.085
A34 0.773 0.009
A35 5.589 1.419
A36 1.269 0.078
A37 0.370 0.078
A38 0.343 0.064
A39 0.071 0.009
A40 5.361 0.462
A41 2.794 0.296
A42 1.141 0.03
A43 4.689 0.054
B1 0.390 0.014
B2 1.641 0.026
B3 >9.1
B4 1.234 0.083
B5 0.236 0.025
B6 2.242 0.11
B7 3.544 0.114
B8 0.188 0.025
B9 1.770 0.078
B10 0.870 0.035
B11 0.823 0.014
B12 0.365 0.011
B13 0.862 0.062
B14 0.244 0.006
B15 2.647 0.031
B16 4.117 0.037
B17 2.087 0.023
B18 0.723 0.012
B19 1.158 0.033
B20 0.339 0.047
B21 0.666 0.013
B22 0.589 0.005
B23 1.004 0.028
B24 0.212 0.008
B25 0.665 0.04
B26 0.281 <0.009
B27 2.507 0.055
B28 0.788 0.012
B29 0.558 0.041
B30 0.216 0.0155
B31 0.977 0.003
B32 0.369 0.036
B33 0.610 <0.009
B34 0.795 0.046
B35 1.387 0.027
B36 0.801 <0.003
B37 1.104 0.103
B38 0.166 0.003
B39 0.176 0.011
B40 0.249 0.012
B41 0.421 0.025
B42 0.502 0.033
B43 0.514 0.057
B44 0.071 0.022
B45 0.574 0.0745
B46 2.076 0.2265
B47 0.241 0.0106667
B48 0.109 0.007
B49 0.450 0.007
B50 0.933 0.013
B51 1.026 0.01
B52 0.556 <0.003
B53 0.343 0.0045
B54 0.756 0.011
B55 3.850 0.065
B56 1.415 0.023
B57 2.270 0.095
B58 0.366 0.004
B59 0.461 0.017
B60 0.463 0.011
B61 0.732 0.037
B62 0.496 0.041
B63 1.518 0.068
B64 0.193 0.032
B65 0.795 0.035
B66 0.446 0.011
B67 0.804 0.025
B68 0.840 0.039
B69 0.189 0.005
B70 0.134 0.003
B71 0.360 0.0055
B72 2.057 0.032
B73 1.771 0.03
B74 0.054 0.009
B75 0.211 0.011
B76 0.399 0.061
B77 0.897 0.032
B78 0.243 0.023
B79 0.661 0.003
B80 0.295 0.004
B81 0.482 0.081
B82 0.353 0.066
B83 0.214 0.029
B84 0.346 0.08
B85
B86 6.626 0.061
B87 7.092 0.029
B88 0.234 0.008
B89 0.133 0.009
B90 1.456 0.011
B91 0.353 0.012
B92 0.346 0.008
B93 0.525 0.004
B94 0.416 0.005
B95 0.438 0.009
B96 >9.1 0.118
B97 0.476 0.0215
B98 0.910 0.013
B99 0.302 0.057
B100 0.567 0.014
B101 0.471 0.015
B102 0.209 0.01025
B103 0.241 0.046
B104 1.374 0.162
B105 0.762 0.02
B106 0.247 0.017
B107 0.239 0.004
B108 0.094 <0.003
B109 0.118 <0.003
B110 0.148 0.003
B111 0.685 0.06
B112 0.38 0.026
B113 2.73 0.109
B114 1.440 0.071
B115 0.468 0.023
B116 0.304 0.022
B117 1.212 0.008
B118 0.498 0.01
B119 0.124 0.006
B120 0.088 0.006
B121 3.357 0.075
B122 0.425 0.024
C1 0.300 0.0190
C2 1.218 0.243
C3 3.377 1.207
C4 3.001 0.028
C5 5.510 0.095
C6 4.259 0.181
C7 >9.1
C8 0.374 0.013
C9 0.185 0.006
C10 0.147 0.015
C11 0.353 0.023
C12 0.303 0.116
C13 0.667 0.077
C14 0.250 0.005
C15 0.383 0.017
C16 0.478 0.015
C17 0.358 0.008
C18 0.425 0.012
C19 0.488 0.021
C20 0.193 0.006
C21 0.698 0.028
C22 0.202 0.02
C23 0.658 0.032
C24 0.560 0.003
C25 0.474 0.0125
C26 6.946 3.219
D1 0.424 0.005
D2 2.743 0.149
D3 4.418 0.219
D4 0.236
D5 0.802 0.042
D6 0.650 0.009
D7 0.234
D8 0.463 0.011
D9 0.494 0.015
D10 0.385 0.062
D11 0.442 0.019
D12 0.142 <0.003
D13 0.5225 0.005
D14 0.415
D15 0.711 0.058
D16 0.503 0.007
D17 0.705 0.012
D18 0.281 0.019
D19 0.273 0.013
D20 0.206 0.007
D21 0.519 0.041
D22 1.018 0.024
D23 2.534 0.214
D24 >9.1 7.085
D25 >9.1 2.693
D26 1.236 0.028
D27 1.574 0.064
D28 0.411 0.005
D29 0.534 0.003
D30 5.150 0.127
D31 0.135 0.009
D32 0.094 0.009
D33 0.117 0.008
D34 0.273 0.009
D35 0.414 <0.003
D36 0.346
D37 0.298 0.127
D38 0.516 0.018
D39 0.987 0.036
D40 0.7045 0.025
E1 0.098 0.004
E2
E3 0.494 <0.003
E4 0.870 0.010
E5
E6 0.341 0.009
E7 0.133 0.022
E8
E9 0.593 0.007
E10 0.229 0.013
E11 0.377 <0.003
F1 0.109 0.003
F2 0.725 0.005
F3 0.337 0.006
F4 0.577 0.003
F5 0.444 0.025
F6 0.783 0.003
F7 0.071 <0.003
F8 0.038 0.005
F9 0.028 <0.003
F10 0.039 <0.003
F11 0.078 0.076
F12 0.440 <0.003
F13 0.704 0.024
G1 0.049 0.017
G2 1.195 0.207
G3 0.372 0.056
H1 0.850 0.008
H2 0.913 0.013
H3 0.559 0.008
H4 0.8475 0.011
H5 0.477 0.011
H6 0.846 0.053
H7 0.703 0.005
H8 0.521 0.007
H9 0.616 0.011
H10 0.727 0.018
H11 0.299 0.008
H12 0.530 0.007
H13 0.387 0.009
H14 0.103 0.005
H15 0.724 0.008
H16 0.871 0.016
I1 0.842 0.018
I2 0.308 0.005
I3 0.836 0.006
J 0.998 0.065
K 0.393 <0.003
L 0.538 0.013
M 0.304 0.006
N 0.838 0.012
O1 4.574 0.053
O2 5.692 0.049
P 0.954 0.072
Q 1.144 0.014
R 0.602 0.011
S 0.612 0.036
T 1.876 0.076
U 0.192 0.015
V 3.196 0.079
W 2.979 0.056
X 3.575 0.061
Y 1.925
细胞分析
实施例 细胞PI3Kδ/IC50[umol l-1] RWB/IC50CD86[nmol l-1]
A1 0.043 37
B1 0.154 29
C1 0.081 68
D1 0.147 84
E1 0.007 78
E3 0.018 14
F1 0.011 7
F3 0.050
F7 0.018 40
Q 0.145 37

Claims (18)

1.式(I)化合物或其盐，
其中
Y选自O或NH；
V选自CR5或N；
W选自CH2或O；
U选自N或CH；
Q选自N或CR6；
其中U和Q不都是N；
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，
或
-X-R4
其中X选自C(O)、S(O)2或CH2
且
R4选自C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷基-氧基、C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基、杂芳基、杂芳基-氧基、杂芳基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基或N,N-二-C1-C8-烷基-氨基，
其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被1-5个选自卤素、羟基或C1-C4-烷氧基的取代基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其各自是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中“杂芳基”可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
R6选自氢、卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基、C1-C4-烷基-亚磺酰基、C1-C4-烷基-硫基、卤代-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、N(R8)2-磺酰基、C1-C4-烷基-磺酰基、C1-C4-烷基-磺酰基-氨基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基或N,N-二-C1-C8-烷基-氨基；
或R6和R7一起是CH＝CH-CH＝CH，
其中R8独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，或两个R8与它们所连接的氮一起形成含1-2个选自N、O、S的杂原子的4至7元杂环，其是未取代的或被1-3个选自C1-C4-烷基的取代基所取代；
R5独立地选自H、D、F或C1-C2-烷基；
R30独立地选自H、D或F。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式(Ic’)：
3.根据权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式(Id’)：
4.根据权利要求2的化合物或其盐，所述化合物具有式(Ie’)
5.根据权利要求3的化合物或其盐，所述化合物具有式(If’)：
6.根据权利要求1至5任一项的化合物或其盐，其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，
或
-X-R4，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物或其盐，其中
R1选自
-X-R4，其中
R4选自C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氰基-C1-C8-烷基、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基-磺酰基-C1-C8-烷基、苯基、杂环基、杂环基-C1-C8-烷基、C3-C12-环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中N-C1-C8-烷基-氨基和N,N-二-C1-C8-烷基-氨基中的C1-C8-烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代，
其中C3-C12-环烷基和C3-C12-环烷基-C1-C8-烷基中的C3-C12-环烷基可以是未取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
其中‘杂环基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环系统，其是未取代的或被1-5个选自氧代基、卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态，
其中‘杂芳基’是含1至3个选自N、O或S的杂原子的3至7元完全不饱和单环系统或者吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-b]噻唑，其各自是未取代的或被1-5个选自卤素、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N,N-二-C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-羰基、羟基-C1-C8-烷基-羰基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子处连接，且其中所述N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为多种氧化态；
R6选自卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-磺酰基或卤代-C1-C4-烷氧基，
且R7选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
8.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物选自：
(S)-(3-((4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺；
((S)-3-{4-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
(四氢吡喃-4-基)-{(S)-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
2-甲氧基-5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈；
1-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氨基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
2-甲氧基-N,N-二甲基-5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-苯磺酰胺；
1-{(S)-3-[4-(3-甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[6-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
(四氢吡喃-4-基)-{(S)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-((S)-3-{4-[4-甲基-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[4-甲氧基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
2,N-二甲氧基-N-甲基-5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-苯磺酰胺；
5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-磺酸甲氧基-甲基-酰胺；
2,N-二甲氧基-5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-苯磺酰胺；
5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈；
{(S)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(3,4-二甲氧基-苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-[(S)-3-(4-喹啉-3-基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺；
2-甲基-5-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-苄腈；
1-{(S)-3-[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
(四氢吡喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-乙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
4-[6-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-2-甲腈；
1-{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-((S)-3-{4-[5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮；
((S)-3-{4-[5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-乙烷亚磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
(4,4-二氟-环己基)-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-乙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
({(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(5-乙基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-4-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶-5-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；
(2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-((S)-3-{4-[5-(丙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基}-吡咯烷-1-基)-甲酮；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-3,3-二氘-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-苯基-甲酮；
(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
[1,4]二噁烷-2-基-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-[1,4]二噁烷-2-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-3-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
1-{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲磺酰基-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
环己基-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(4-羟基-环己基)-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-羟基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-羟基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
5-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；
{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
5-{(S)-3-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(4-羟基-环己基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-吡啶-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-吡啶-4-基-乙酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氟甲基-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-6-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(R)-四氢呋喃-3-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二甲基氨基-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
环丙基-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
6-((S)-1-环丙烷磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
6-((S)-1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
(S)-3-[4-(5-氟-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
1-(4-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；
5-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
5-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；
(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶-5-基-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲磺酰基-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-羟基-丙烷-1-酮；
{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；
3-{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{(S)-3-[4-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲磺酰基-乙酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲磺酰基-乙酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲磺酰基-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-羟基-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-丙烷-1-酮；
[1,4]二噁烷-2-基-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
3-{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙腈；
{(S)-3-[4-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(4-羟基-环己基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-6-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[4-(6-乙烷亚磺酰基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-((R)-3-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-基)-乙酮；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(R)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
1-{(R)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮；
2-甲氧基-5-{3-甲基-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(呋咱-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(异噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(嘧啶-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(5-氧代-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(6,6-二甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-([1,4]二噁烷-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
(S)-2-甲氧基-5-(6-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)烟腈；
1-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-吗啉-4-基-乙酮；
2-二甲基氨基-1-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-[6-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
(S)-3-[4-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-[6-((S)-1-环己烷羰基-吡咯烷-3-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
5-{6-[(S)-1-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(噁唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(R)-2-(四氢吡喃-4-羰基)-异噁唑烷-4-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-[6-((R)-2-丙酰基-异噁唑烷-4-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-2-(四氢吡喃-4-羰基)-异噁唑烷-4-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-[6-((S)-2-丙酰基-异噁唑烷-4-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(R)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-异噁唑烷-4-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(4-甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(4-甲氧基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-(6-{(S)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基氧基}-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((S)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((R)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
环丙基-{(S)-3-[1-(6-二氟甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-羟基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(5-羟基甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[1-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
2-甲氧基-5-{7-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{7-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基}-烟腈；
{(S)-3-[1-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[1-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[1-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
{(S)-3-[1-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
1-{(S)-3-[1-(5-二氟甲基-6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
5-{7-[(S)-1-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基}-2-甲氧基-烟腈；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(R)-3-氟-4-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(R)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(5-氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-{(S)-3-[1-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[5-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[5-氟-4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
5-{6-[(S)-1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]-噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
5-{6-[(S)-1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-6-((S)-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-基氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
2-甲氧基-5-{2-甲基-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{(S)-2-甲基-6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
5-{6-[(S)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-2-甲氧基-烟腈；
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈；
{(S)-3-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
N-(2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{(S)-3-[4-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲酮；或
2-甲氧基-5-{6-[(S)-1-(四氢吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氨基]-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基}-烟腈。
9.(S)-(3-((4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮或其盐。
10.{(S)-3-[4-(6-甲磺酰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮或其盐。
11.{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮或其盐。
12.(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-{(S)-3-[1-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或其盐。
13.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1至12任一项的化合物或其可药用盐以及包含一种或多种具有治疗活性的共用药物。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至12任一项的化合物或其可药用盐以及包含一种或多种可药用载体。
15.权利要求1至12任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中调节PI3K酶的活性。
16.权利要求1至12任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中调节PI3Kδ同工型的活性。
17.权利要求1至12任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的障碍或疾病：类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、巴西天疱疮的地方性形式、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、获得性A型血友病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应、古德帕斯丘综合征、移植排斥、造血源癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
18.根据权利要求17的用途，其中所述变态反应是特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎。
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