DE60026155T2 - Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der Provisorischen Anmeldung 60/156870, eingereicht am 30. September 1999, die hierin durch diesen Hinweis einbezogen ist.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Alkylendiaminsubstituierte Heterocyclen, die selektiv und stark an Säuger-Neuropeptid-Y-(NPY)-Rezeptoren binden. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen. Sie betrifft weiterhin die Verwendung solcher Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für das Behandeln von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden sind, insbesondere Essstörungen, einige psychiatrische Störungen und bestimmte cardiovaskuläre Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Neuropeptid Y (NPY) ist ein Peptid mit 36 Aminosäuren, das zuerst 1982 isoliert wurde, und sich anschließend als größtenteils über die Spezies konserviert erwies. Es gehört zu einer großen Familie von Peptiden, die unter anderem Peptid YY (PYY) und Pankreaspeptid (PP) einschließt. NPY wird als das im Säugerhirn am reichlichsten vorliegende Peptid angenommen. Es wurde auch in sympathischen Neuronen gefunden, und NPY-enthaltende Fasern wurden in peripheren Geweben, wie rund um die Arterien des Herzens, dem Atmungstrakt, dem Gastrointestinaltrakt und dem genitourinären Trakt, gefunden. Zentrale Einspritzung von NPY ruft eine Vielzahl von physiologischen Reaktionen, wie Stimulierung des Essens, Erhöhung der Fetteinlage rung, Entwicklung von Blutzucker und Insulin, anxiolytisches Verhalten, Verminderung von lokomotorischer Aktivität, Hormonfreisetzung, Blutdruckerhöhung, Verminderung der Körpertemperatur und Katalepsie, hervor. In dem cardiovaskulären System wird von NPY angenommen, dass es in die Regulierung des Koronartonus einbezogen ist, während über PYY mitgeteilt wird, dass es im Gastrointestinaltrakt die Inhibierung von Magensäuresekretion, pankreatischer Exokrinsekretion und Gastrointestinalmotilität verursacht. Diese Wirkungen scheinen durch verschiedene NPY-Rezeptoren selektiv vermittelt zu werden, die gegenwärtig die Y1-, Y2-, Y3-, Y4-, Y5- und Y6-Untertypen, zusätzlich zu dem hypothetischen Y1-artigen Untertyp, einschließen. Selektive Peptidagonisten und -antagonisten wurden für die Meisten der Untertypen identifiziert, jedoch wurden nur einige selektive Nicht-Peptid-Antagonisten mitgeteilt. Die Y1- und Y5-Rezeptoruntertypen scheinen in die Appetitregulierung einbezogen zu sein, jedoch deren relativer Beitrag zur Modulation von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch bleibt unklar. Das Auffinden von nicht-peptidischen Antagonisten der Y1- und Y5-Rezeptoren stellt neue therapeutische Mittel bereit, die weniger zu Unzulänglichkeiten der Peptidantagonisten neigen; nämlich beispielsweise zu schlechter metabolischer Stabilität, geringer oraler Bioverfügbarkeit und schlechter Hirnpermeabilität, für die Behandlung von Fettsucht und cardiovaskulärer Erkrankung.
  • Die für die Behandlung von psychiatrischen Störungen zu verwendenden Verbindungen werden unter anderem in WO98/03510, WO99/38868 und WO99/40091 offenbart.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein allgemeines Verfahren bereit, wodurch mono-, bi- oder tricyclische Heterocyclen modifiziert werden können, um starke Antagonisten an dem NPY1-Rezeptor zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue, starke, nicht-peptidische Antagonisten von NPY-Rezeptoren, insbesondere NPY1-Rezeptoren, entwickelt aus einer Auswahl von mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclenkernen, bereit.
  • Die durch die Verbindungen der Formel II-XV (nachstehend gezeigt) umfassten heterocyclischen Kerne wurden vorangehend beschrieben. Die Modifizierungen, die an diesen heterocyclischen Kerne gemacht wurden, um starke und selektive NPY1-Antagonisten zu erhalten, sind völlig neu.
  • Verbindungen, die mit dem Y1-Rezeptor in Wechselwirkung treten und die Aktivität des Neuropeptids Y an jenen Rezeptoren inhibieren, sind beim Behandeln von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden sind, einschließlich Essstörungen, wie beispielsweise Fettsucht und Bulimie, und bestimmten cardiovaskulären Störungen, beispielsweise Hypertension, verwendbar.
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden sind. Die neuen Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung umfasst werden, sind jene der Formel I–XV.
    Figure 00030001
    worin
    X N oder CR14 darstellt,
    R1 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogen-alkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9;
    R2 H oder C1-C6-Alkyl darstellt;
    A (CH2)m darstellt, worin m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist bei jedem Auftreten mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9,
    B (CH2)n darstellt, worin n 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist bei jedem Auftreten mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyh-NR8R9,
    R3 unabhängig ausgewählt ist bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9;
    R4 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeder gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen ortho oder para zu dem Bindungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem heterocyclischen Kern substituiert ist;
    R5 ausgewählt ist aus:
    C1-C6-Alkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei jeder davon mit 1 bis 5 Gruppen sub stituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C2-Halogenalkyl, OR7, Cyano, NR8R9, CONR8R9, COOR7, SO2NR8R9, SO2R7, NR11COR12, NR11SO2R7;
    C1-C6-Arylalkyl, C1-C6-Heteroarylalkyl, C5-C8-Arylcycloalkyl, oder C5-C8-Heteroarylcycloalkyl, worin Aryl Phenyl oder Naphthyl darstellt, und Heteroaryl 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Triazinyl, 1-, 2- oder 4-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Benzothiadiazolyl, 1-, 3- oder 4-Pyrazolyl, 1-, 3- oder 4-Triazolyl, 2-Triazinyl, 2-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Benzothienyl, oder 1-, 2- oder 5-Tetrazolyl darstellt, wobei jedes davon gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können;
    C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon gegebenenfalls mit 1 bis 6 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, NR8R9, mit der Maßgabe, dass, wenn zwei Substituenten OR7 oder NR8R9 geminal an demselben Kohlenstoff angeordnet sind, R7 nicht H darstellt und sie zusammen einen C2-C4-Ketal-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Imidazolin- oder Imidazolidinheterocyclus bilden können, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, Oxo, Hydroximino, C1-C6-Alkoximino, SO2NR8R9, SO2R7, Heterocyclo alkyl, Aryl, Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls zusammen einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können;
    Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls zusammen einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können;
    oder
    3- oder 4-Piperidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 3- oder 4-Tetrahydrothiopyranyl, 3- oder 4-(1,1-Dioxo)-tetra-hydrothiopyranyl, 1-Azabicyclo[4.4.0]decyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, Norbornyl, Chinuclidinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus R7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7;
    R6 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Arylalkyl, C1-C6-Heteroarylalkyl, worin Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7;
    R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl,
    oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, dass, wenn R7 SO2R13 darstellt, R13 nicht H sein darf;
    R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl , C3-C10-Cycloalkyl , C2-C6-Alkenyl , C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl, oder R8 und R9, zusammengenommen, einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils egebenenfalls substituiert bei jedem Auftreten mit C1-C6-Alkgyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl;
    R11 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl;
    R12 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus;
    R13 unabhängig ausgewählt ist bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, mit der Maßgabe, dass für SO2NR8R9, SO2R13, R13 nicht H sein darf;
    R14 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN darstellt;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine Verbindung ist, worin X=N, A=CH2, B=CH2, R1=CH3, R2=Et, R3=H, R4=2-Brom-4-(2-propyl)phenyl, R5=CH3 und R6=CH3;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, worin X N oder CH darstellt, R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl darstellt; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl darstellt.
  • Diese Erfindung umfasst auch in zusätzlichen Ausführungsformen die neuen Verbindungen der Formel V, und die Salze und Solvate davon, sowie die pharmazeutischen Formulierungen, die eine Verbindung der Formel V umfassen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln davon.
  • Diese Erfindung umfasst auch Verfahren für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden sind, wie Ess- und cardiovaskuläre Störungen, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Säuger bei Behandlungsbedarf einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel V umfasst.
  • Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zum selektiven Inhibieren des Bindens von NPY1-Rezeptoren, das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel V mit neuronalen Zellen umfasst, wobei die Verbindung in einer wirksamen Menge vorliegt, um eine ausreichende Konzentration zum Inhibieren des Bindens von NPY1-Rezeptoren in vitro herzustellen.
  • Als solche stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Umwandeln von heterocyclischen Kernen der Formel Va bereit, worin X, R1, R3, R4, R15 und R16 wie vorstehend defi niert sind, in Verbindungen, die stark und selektiv mit NPY1-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, durch Substitution der n-Position des Heterocyclus der Formel A mit einer Diamingruppe der Formel N[R2]-A-B-N[R6]-R5, worin R2, A, B, R6 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Figure 00090001
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Alkylendiaminsubstituierte Heterocyclen, die selektiv und stark Säuger-Neuropeptid-Y-(NPY)-Rezeptoren binden, jene der Formel V, die neue und nützliche Neuropeptid-Y-Rezeptor-Antagonisten darstellen.
  • In der vorliegenden Beschreibung können die Verbindungen der Formel V generisch unter Formel A beschrieben werden, worin R1, R2, R4, R5, R6, X, A und B vorstehend definiert sind.
  • Figure 00090002
  • In bestimmten Situationen können die Verbindungen der Formel V ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sodass die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Diese Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. In diesen Situationen können die einzelnen Enantiomeren; d.h. optisch aktive Formen, durch asymmetrische Synthese oder durch Auftrennung der Racemate erhalten werden. Die Auftrennung der Racemate kann beispielsweise durch herkömmliche Verfahren, wie Kristallisation in Gegenwart eines Auftrennungsmittels, oder Chromatographie, unter Anwendung von beispielsweise chiraler HPLC-Säule, ausgeführt werden.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel V umfasst werden, schließen ein, sind jedoch nicht auf die Verbindungen in Beispielen 5–7 und 93–126 und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze begrenzt. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base außerdem durch Basifizieren einer Lösung des sauren Salzes erhalten werden. Wenn umgekehrt das Produkt eine freie Base darstellt, kann ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure, gemäß herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen, hergestellt werden.
  • Nicht-toxische pharmazeutische Salze schließen Salze von Säuren, wie Salz-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisensäure-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Hydrojod-, Alkan-, wie Essig-, HOOC-(CH2)n-COOH-, -Säure, worin n 0–4 ist, und dergleichen ein. Der Fachmann wird eine breite Vielzahl von nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen kennen.
  • Wenn eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegt, ist die Erfindung nicht auf eines der speziellen Tautomeren begrenzt. Die Erfindung schließt alle tautomeren Formen einer Verbindung ein.
  • "Heteroatom" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Sauerstoff oder Schwefel, oder ein Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Niederalkyl, C1-C6-Arylalkyl, C1-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C8-Alkanoyl, C1-C6-Sulfonyl.
  • "Alkyl", "Niederalkyl" oder "C1-C6-Alkyl" bedeuten in der vorliegenden Erfindung gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl.
  • "Cycloalkyl" oder "C3-C10-Cycloalkyl" bedeuten in der vorliegenden Erfindung Alkylgruppen mit 3–10 Kohlenstoffatomen, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem bilden, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen.
  • "(Cycloalkyl)alkyl", "Nieder(cycloalkyl)alkyl" oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl bedeutet in der vorliegenden Erfindung ein gerader oder verzweigter Alkylsubstituent, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet wird, gebunden an ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3–10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C2-C6-Alkenyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Anordnung und enthaltend eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethenyl, Allyl, Isopropenyl und dergleichen.
  • "Cycloalkenyl" oder "C3-C10-Cycloalkenyl" bedeuten in der vorliegenden Erfindung Alkylgruppen mit 3–10 Kohlenstoffatomen, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3–10 Kohlenstoffatomen bilden und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt in dem Ring auftreten können, wie beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Der Begriff "C2-C6-Alkinyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen in gerader oder verzweigter Anordnung und enthaltend eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethinyl, Propargyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine Arylgruppe, worin ein oder mehrere des/der Ringkohlenstoffatoms/atome gegen ein Heteroatom ersetzt ist/sind. Solche Gruppen haben vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Benzothiadiazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Tetrazolyl.
  • Der Begriff "Heterocyclyl", "Heterocyclus" oder "Heterocycloalkyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine gesättigte oder teilweise gesättigte Heteroarylgruppe.
  • "C1-C6-Arylalkyl" oder "C1-C6-Heteroarylalkyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen und substituiert an einem der Kohlenstoffatome durch gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylring, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Methylpyridyl, Ethylpyridyl und dergleichen.
  • "C5-C8-Arylcycloalkyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Cycloalkylgruppen mit 5–8 Kohlenstoffatomen und kondensiert an eine Arylgruppe, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl.
  • "C5-C8-Heteroarylcycloalkyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Cycloalkylgruppen mit 5–8 Kohlenstoffatomen, kondensiert an eine Heteroarylgruppe, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder Indolinyl.
  • "Alkoxy", "C1-C6-Alkoxy" oder "C1-C6-Alkyloxy" bedeutet in der vorliegenden Erfindung gerade oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentyl, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
  • "Cycloalkoxy", "C3-C10-Cycloalkoxy" oder "C3-C10-Cycloalkyloxy" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine Gruppe, die durch ein Sauerstoffatom gebildet wird, das an ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3–10 Kohlenstoffatomen gebunden ist, wie beispielsweise Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy oder Cycloheptoxy.
  • "(Cycloalkyl)alkyloxy", "(C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkoxy" oder "(C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyloxy" bedeutet in der vorliegenden Erfindung eine Gruppe, die durch ein Sauerstoffatom gebildet wird, das an eine 1–6 Kohlenstoffkette gebunden ist, die an ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3–10 Kohlenstoffatomen gebunden ist, wie beispielsweise Cyclopropylmethyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cycloheptylmethyloxy und dergleichen.
  • "C3-C6-Aminocarbocyclus" bedeutet eine cyclische Aminogruppe, die durch einen Stickstoff, der in einem Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten ist, wie beispielsweise Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Perhydroazepino, gebildet wurde.
  • "C2-C5-Aminoheterocyclus" bedeutet eine cyclische Aminogruppe, die durch einen Stickstoff, der in einem Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten ist, und ein weiteres Heteroatom gebildet wird, wie beispielsweise Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino.
  • Die Begriffe "Halo" oder "Halogen" bedeuten in der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • "Halogenalkyl" ist vorgesehen, sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl mit der ausgewiesenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 oder mehreren Halogenen, einzuschließen.
  • Der Begriff "C2-C8-Alkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer linearen, verzweigten oder C3-C10-Cycloalkylanordnung, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, Trifluormethyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7 oder CN.
  • Der Begriff "C1-C6-Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in einer linearen, verzweigten oder C3-C7-Cycloalkylanordnung enthält.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an dem bezeichneten Atom durch die ausgewiesene Gruppe ersetzt ist/sind, vorausgesetzt, dass die Bindigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten ist und dass sich eine chemisch stabile Verbindung aus der Substitution ergibt.
  • Eine stabile Verbindung ist hierin als jene definiert, die isoliert, charakterisiert und auf biologische Aktivität getestet werden kann.
  • Der Begriff "Oxo" (d.h. =O) weist aus, dass zwei geminale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindungs-Sauerstoffgruppe ersetzt sind.
  • "Heterocyclischer Kern" bedeutet in der vorliegenden Erfindung die nachstehende Struktur der Formel Va, worin X, R1, R3, R4, R15 und R16 vorstehend definiert sind.
  • Figure 00140001
  • In der vorliegenden Erfindung werden einige der Gruppen, die speziell vorstehend erwähnt wurden, wie nachstehend definiert:
    • 2-On-1,3-oxazolidinyl ist
      Figure 00150001
    • 1-Aza-bicyclo[4.4.0]decyl ist
      Figure 00150002
    • -8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl ist
      Figure 00150003
    • (1,1-Dioxo)tetrahydrothiopyranyl ist
      Figure 00150004
    • Norbornyl ist
      Figure 00150005
    • Chinuclidinyl ist
      Figure 00150006
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, kann der Bindungspunkt an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der vorstehend erwähnten Ringe auftreten.
  • In der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "stark" im Zusammenhang mit NPY1-Rezeptor-Antagonisten eine Bindungsaffinität mit einem Ki-Wert von weniger als 10 Mikromolar, vorzugsweise weniger als 1 Mikromolar und bevorzugter weniger als 100 Nanomolar bei dem Human-NPY1-Bindungsassay.
  • In der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "selektiv" im Zusammenhang mit NPY1-Rezeptor-Antagonisten eine Bindungsaffinität mit einem Ki-Wert bei dem humanen NPY1-Bindungsassay, das 10-fach, vorzugsweise 100-fach und bevorzugter 1000-fach, weniger als der Ki von der gleichen Verbindung ist, die in einem weiteren Rezeptorbindungsassay gemessen wurde, insbesondere dem NPY5- und CRF1-Rezeptor-Bindungsassay. Bindungsassays für die NPY5- und CRF1-Rezeptoren wurden beispielsweise in J. Clin. Invest., 102, 2136 (1998) bzw. in Endocrinology 116, 1653 (1985) beschrieben.
  • Da die Verbindungen der Formel V Antagonisten des Y1-Rezeptors darstellen, sind sie bei der Behandlung einer brei ten Vielzahl von klinischen Zuständen von Wert, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Neuropeptid Y charakterisiert sind. Somit stellt die Erfindung Verfahren für die Behandlung oder Verhinderung einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden ist, bereit, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Säuger bei Behandlungsbedarf einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Prodrugs davon umfasst. Der Begriff "physiologische Störung, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y" verbunden ist, umfasst jene Störungen, die mit einer ungeeigneten Stimulierung von Neuropeptid-Y-Rezeptoren verbunden sind, ungeachtet der tatsächlichen Menge an örtlich vorliegendem Neuropeptid Y. Diese physiologischen Störungen können einschließen: Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen, wie Vasospasmus, Herzversagen, Schock, Herzhypertrophie, erhöhter Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, Arrhythmie, periphere vaskuläre Erkrankung und anormale Nierenzustände, wie beeinträchtigter Fluidfluss, anormaler Massentransport oder Niereninsuffizienz; Zustände bezüglich erhöhter sympathischer Nervenaktivität, beispielsweise während oder nach Herzkranzarterienchirurgie, und Operationen und chirurgischer Eingriff in den Gastrointestinaltrakt; zerebrale Erkrankungen und Erkrankungen bezüglich des zentralen Nervensystems, wie Hirnschlag, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlaganfall, und Zustände bezüglich Schlaganfall, zerebraler Vasospasmus und Hämorrhagie, Depression, Angstzustand, Schizophrenie und Demenz; Zustände bezüglich Schmerz oder Nocizeption; Erkrankungen bezüglich anormaler Gastrointestinalmotilität und -sekretion, wie verschiedene Formen von Ileus, Harninkontinenz und Crohn'scher Krankheit; anormale Trink- und Essensaufnahmestörungen, wie Fettsucht, Anorexia, Bulimie und metabolische Störungen; Erkrankungen bezüglich sexueller Dysfunktion und reproduktiver Störungen; Zustände oder Störungen im Zusammenhang mit Entzündung; Atemwegserkrankungen, wie Asthma und Zustände bezüglich Asthma und Bronchokonstriktion; und Erkrankungen bezüglich anormaler Hormonfreisetzung, wie luteinisierendes Hormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolactin. Siehe US-Patent 5 504 094.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können oral, örtlich, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen, die herkömmliche, nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsmittel und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der wie hierin verwendete Begriff parenteral schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken ein. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel V und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel V können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln und, falls erwünscht, anderen Wirkstoffen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel V enthalten, können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tabletten, Pastillen (troches), Pastillen (lozenges), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsion, Hart- oder Weichkapseln, oder Sirupe oder Elixiere.
  • Die zur oralen Verwendung vorgesehenen Zusammensetzungen können gemäß beliebigen Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt sind, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, enthalten, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Anmischung bzw. Beimengung mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Sprengmittel, wie beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, Bindungsmittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Acacia, und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken, um den Zerfall oder die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, beschichtet sein und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitstellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, angewendet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt wird.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die wirksamen Materialien in Anmischung mit Exzipienten, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind suspendierende Mittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; dispergierende oder benetzende Mittel können natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lezithin, oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexit, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Polyethylensorbitanmonostearat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäureethyl- oder -n-propylester, ein oder mehrere färbende Mittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, sein.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie jene, vorstehend angeführten, und Geschmacksmittel können zugesetzt werden, um schmackhafte orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zusatz von Wasser geeignet sind, versehen den Wirkstoff in Anmischung mit einem dispergierenden oder benetzenden Mittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete dispergierende oder Netzmittel und Suspendierungsmittel werden beispielhaft durch jene, die bereits vorstehend erwähnt wurden, angegeben. Zusätzliche Exzipienten, beispielsweise Süßungs-, Geschmacks- und färbende Mittel können auch vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin oder Gemische von diesen, sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohne, Lezithin, und Ester oder Teilester, die von Fettsäuren und Hexit abgeleitet sind, Anhydride, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und färbende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik, unter Anwendung von geeigneten dispergierenden oder Benetzungsmitteln und suspendierenden Mitteln, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium angewendet. Für diesen Zweck kann jedes milde, fixierte Öl angewendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Zubereitung von injizierbaren Zubereitungen Anwendung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt wer den und werden deshalb im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmelzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Der Arzneistoff kann in Abhängigkeit von dem Träger und der angewendeten Konzentration entweder suspendiert oder in dem Träger gelöst sein. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Mittel, in dem Träger gelöst sein.
  • Dosierungsspiegel in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend ausgewiesenen Zustände (etwa 0,5 mg bis etwa 3 g pro Patient pro Tag) verwendbar, obwohl in einigen Umständen höhere Mengen, beispielsweise bis zu 140 mg/kg/Tag, geeignet sein können. Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldosierungsform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und dem besonderen Verabreichungsmodus variieren. Dosierungseinheitsformen werden im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Die Häufigkeit der Dosierung kann auch in Abhängigkeit von der angewendeten Verbindung und der besonderen zu behandelnden Krankheit variieren. Jedoch ist für die Behandlung der meisten Essstörungen ein Dosierungsregime von 4-mal täglich oder weniger bevorzugt. Für die Behandlung von Stress und Depression ist ein Dosierungsregime von 1- oder 2-mal täglich besonders bevorzugt.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass der spezifische Dosierungsspiegel für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirkung der spezifischen angewendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der Allgemeingesundheit, dem Geschlecht, der Nahrung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg und Ausscheidungsrate, Arznei stoffkombination und der Schwere der besonderen Krankheit unterliegenden Therapie abhängen wird.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden bestimmte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Solche Eigenschaften schließen orale Bioverfügbarkeit, niedrige Toxizität, niedriges Serumproteinbinden und erwünschte In-vitro- und In-vivo-Halbwertszeiten ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke der angewendeten Verbindungen, um ZNS-Störungen zu behandeln, ist notwendig, da niedrige Hirnspiegel der angewendeten Verbindungen zum Behandeln von peripheren Störungen häufig bevorzugt sind.
  • Assays können verwendet werden, um diese erwünschten pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen. Assays, die zum Vorhersagen von Bioverfügbarkeit verwendet werden, schließen Transport über humane Intestinalzelleneinschichten, einschließlich Caco-2-Zellen-Einschichten, ein. Die Toxizität für kultivierte Hepatozyten kann angewendet werden, um die Verbindungstoxizität vorherzusagen. Das Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke einer Verbindung beim Menschen kann aus den Hirnspiegeln der Verbindung bei Labortieren, denen die Verbindung intravenös verabreicht wurde, vorhergesagt werden.
  • Serumproteinbinden kann aus Albuminbindungsassays vorhergesagt werden. Solche Assays werden in einer Untergruppe von Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B 1996, 677, 1–27) beschrieben.
  • Die Verbindungshalbwertszeit ist invers proportional der Häufigkeit der Dosierung einer Verbindung. In-vitro-Halbwertszeiten von Verbindungen können aus Assays von mikrosomaler Halbwertszeit, wie von Kuhnz und Gieschen (Drug Metabolism and Disposition 1998, 26, 1120–1127) beschrieben, vorhergesagt werden.
  • Wie vorstehend erörtert, zeigen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen gute Wirksamkeit bei Standard-in-vitro-NPY-Rezeptor-Bindungsassays, insbesondere dem folgenden, wie in Beispiel 261 ausgewiesem Assay. Bezugnahmen hierin auf "Standard-in-vitro-Rezeptor-Bindungsassay" sollen sich auf das folgende, wie in Beispiel 261 definierte Protokoll beziehen. Im Allgemeinen zeigen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen einen Ki-Wert von etwa 1 Mikromolar oder weniger, noch bevorzugter eine Ki von etwa 100 Nanomolar oder weniger, bevorzugter einen Ki-Wert von etwa 10 Nanomolar oder weniger oder auch 1 Nanomolar oder weniger, in einem solchen definierten Standard in-vitro-NPY-Rezeptor-Bindungsassay, wie beispielhaft in folgendem Beispiel 261 ausgewiesen.
  • In einem geeigneten Fall können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen wirksamen Mitteln angewendet werden. Die Erfindung stellt deshalb auch pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung umfassen, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine wie vorstehend beschriebene Verbindung eines Prodrugs davon ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder von dem Prodrug; und (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Essverhalten modifizierendes Mittel oder ein NPY-Antagonist; und ein pharmazeutischer Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel ist. Schließlich stellt deshalb die Erfindung auch ein Kit bereit, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine wie vorstehend beschriebene Verbindung darstellt, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung oder von dem Prodrug; (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Essverhalten modifizierendes Mittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel; und (c) Mittel zum Enthalten der ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen sich aus einem therapeutischen Effekt ergeben.
  • Hestellung von Alkylendiamin-substituierten Heterocyclen der Formel V
  • Die Herstellung dieser heterocyclischen Kerne, die in Formel V angegeben sind, kann gemäß den in nachstehenden Literaturstellen und jenen, die darin zitiert wurden, beschriebenen Verfahren ausgeführt werden:
    Formel V: WO 9533750, J. Med. Chem. 42(5), 833–848 (1999); Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967–972 (1999).
  • Eine Erläuterung der Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Schemata angegeben. Insbesondere liefert Austausch einer Abgangsgruppe Z, wie in Formel 10 (Schema 1), durch das geeignet substituierte Amin oder geeignete Substitution einer heterocyclischen Aminogruppe, wie in Formel 21 (Schema 7), allgemeine Verfahren, um die heterocyclischen Kerne der vorliegenden Erfindung in Verbindungen umzuwandeln, die stark mit dem NPY1-Rezeptor in Wechselwirkung treten. Solche Transformationen können verschiedene, aufeinander folgende chemische Schritte erfordern. In jenen wird der Fachmann erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Schritte angewendet werden können, um Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung umfasst werden, herzustellen. Die Offenbarungen von allen Artikeln und Literaturstellen, die in dieser Anmeldung erwähnt werden, einschließlich Patente, sind hierin durch diesen Hinweis einbezogen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00240001
  • Wie in Schema 1 erläutert, können Verbindungen der Formel A aus Zwischenproduktverbindungen der Formel 10, worin Z Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy darstellt, und worin R1, R2, R4, R5, R6, X, Y, A und B wie vorstehend definiert sind, unter Anwendung der nachstehend ausgewiesenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 10 reagieren mit einem Amin der Formel H2N-A-B-N[R6]-R5, worin A, B, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C, um Verbindungen der Formel A zu erzeugen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffe) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane (1–10 Kohlenstoffatome und 1–10 Halogenatome) (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 140°C.
  • SCHEMA 2
    Figure 00260001
  • Alternativ können, wie in Schema 2 erläutert, Verbindungen der Formel A durch zuerst Umsetzen einer Verbindung der Formel 10 mit einem Aminoalkohol der Formel H2N-A-B-OH, worin A und B wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –8°C bis 250°C, um Zwischenprodukte der Formel 11 zu erzeugen, erhalten werden. Umsetzen einer Verbindung der Formel 11 mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C, um Produkte der Formel 12a bereitzustellen (wo Z Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy darstellt) oder 12b, wenn A und B beide CH2 darstellen und X CR14 darstellt. Halogenierungsmittel schließen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3, PBr5, CCl4/PPh3 ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Sulfonylierungsmittel schließen Alkansufonylhalogenide oder -anhydride (vorzugsweise Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid), oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Basen können Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (vorzugsweise DBU), Aniline (vorzugsweise N-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffe) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane mit 1–10 Kohlenstoffatomen und 1–10 Halogenatomen (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –20°C bis 100°C. Verbindungen der Formel 12a oder 12b können dann mit einem Amin der Formel HN[R6]-R5, worin R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, zur Bildung einer Verbindung der Formel A umgesetzt werden. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natriumtert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethyl anilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane (1–10 Kohlenstoffatome und 1–10 Halogenatome) (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 140°C.
  • SCHEMA 3
    Figure 00280001
  • Eine Untergruppe von Verbindungen der Formel A, beschrieben unter Formel A1 (Schema 3), kann durch zuerst Umsetzen einer Verbindung der Formel 10 mit einem Diamin der Formel H2N-A-B-NH2, worin A und B wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C erhalten werden, um Zwischenprodukte der Formel 13 zu erzeugen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel 13 mit einem Keton der Formel Ra-C=O-Rb in Gegenwart eines Reduktionsmittels liefert eine Verbindung der Formel A1, worin die Gruppierung Ra-CH-Rb R5 in Formel A, wie vorstehend definiert, entspricht. Reduktionsmittel schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Diisoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Diisobutylaluminiumhydrid), Alan (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylamin) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –78°C bis 100°C.
  • SCHEMA 4
    Figure 00290001
  • Alternativ kann eine Untergruppe von Verbindungen der Formel A, beschrieben unter Formel A2 (Schema 4), durch zuerst Umsetzen einer Verbindung der Formel 13 mit einer aktivierten Säure der Formel Rc-C=O-Z, worin Z Halogen (vorzugsweise Chlor), O-Acyl (vorzugsweise O-C=O-Rc) darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C erhalten werden, um ein Amidzwi schenprodukt der Formel 14 zu erzeugen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel 14 mit einem Reduktionsmittel liefert eine Verbindung der Formel A2, worin die Gruppierung Rc-CH2 R5 in Formel A, wie vorstehend definiert, entspricht. Reduktionsmittel schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Diisoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Diisobutylaluminiumhydrid), Alan (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylamin) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –78°C bis 100°C.
  • SCHEMA 5
    Figure 00300001
  • Alternativ kann eine Untergruppe von Verbindungen der Formel A, beschrieben unter Formel A3 (Schema 5), durch zuerst Umsetzen einer Verbindung der Formel 10 mit einem Amin der Formel H2N-A-CH(ORc)(ORd), worin A vorstehend definiert ist und Rc und Rd C1-C6-Niederalkyle darstellen, oder, zusammengenommen, eine Ketalgruppe, wie beispielsweise eine Dioxan- oder Dioxolangruppe, vervollständigen, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C erhalten werden, um Verbindungen der Formel 15 zu erzeugen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane (1–10 Kohlenstoffatome und 1–10 Halogenatome) (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Verbindungen der Formel 15 reagieren mit einer protischen Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C, gefolgt von wässriger Aufarbeitung, um Verbindungen der Formel 16 zu erzeugen. Inerte Lösungsmittel können Dial kylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane (1–10 Kohlenstoffatome und 1–10 Halogenatome) (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Protische Säuren schließen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Alternativ können Verbindungen der Formel 16 durch Oxidation von Verbindungen der Formel 11, worin B= CH2, erhalten werden. Oxidationsmittel schließen Übergangsmetalloxide, wie CrO3 oder MnO2, Pyridin-Chrom-Komplexe, wie CrO3.C5H5N, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorochromat, oder ein Oxalylchlorid-DMSO-Triethylamin-Reagenz (Swern-Oxidation) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Verbindungen der Formel 16 reagieren mit Aminen der Formel H2N-R5, worin R5 vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, in Gegenwart oder Abwesenheit einer protischen Säure, bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C, unter Gewinnung von Verbindungen der Formel A3. Reduktionsmittel schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Diisoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Diisobutylaluminiumhydrid), Alan (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylamin) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Verbindungen der Formel 10, die heterocyclische Kerne der Formel I–XV umfassen, werden gemäß den in den nachstehend angeführten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen der Formel 10a, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, können gemäß Schema 6 erhalten werden.
  • SCHEMA 6
    Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel 17, worin E, F und G vorstehend definiert sind und Z Halogen darstellt, reagieren mit einer Verbindung der Formel R4-CH2-CN, worin R4 vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C, um Verbindungen der Formel 18 zu erzeugen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), oder Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 100°C. Verbindungen der Formel 18 reagieren dann mit einer Verbindung der Formel Z-CH2-COORc, worin Z Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) darstellt, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy darstellt und Rc C1-C6-Alkyl darstellt, in Gegenwart von Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C, um Verbindungen der Formel 19 zu erzeugen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), oder Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 100°C. Verbindungen der Formel 20, worin X CR14 darstellt und R1 vorstehend definiert ist, können in zwei aufeinander folgenden Schritten aus Verbindungen der Formel 19 erhalten werden, und können zuerst mit einer Verbindung der Formel R1C(ORc)-CH2-R14, worin Rc Methyl oder Ethyl darstellt, in Gegenwart von Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C, umgesetzt werden, um ein nicht isoliertes Iminzwischenprodukt zu erzeugen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), oder Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 100°C. In einem zweiten Schritt werden die Iminzwischenprodukte zu einer Verbindung der Formel 20 (X = CR14) in Gegenwart von Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 100°C cyclisiert. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugs weise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), oder Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 100°C.
  • Verbindungen der Formel 20, worin X N darstellt und R1 vorstehend definiert ist, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel 19 mit einer Verbindung der Formel R1-C=O-Rc, worin Rc Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1–6 Kohlenstoffatome) oder Niederalkanoyloxy (1–6 Kohlenstoffatome) darstellt, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 200°C erhalten werden. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (vorzugsweise DBU), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugswe,ise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Verbindungen der Formel 10a, worin Z Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy darstellt und X N darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 20 mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 250°C hergestellt werden. Halogenierungsmittel schließen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5 ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Sulfonylierungsmittel schließen Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (vorzugsweise Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid), oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Basen können Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (vorzugsweise DBU), Aniline (vorzugsweise N-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vor zugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane mit 1–10 Kohlenstoffatomen und 1–10 Halogenatomen (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –20°C bis 100°C.
  • Alternativ können einige der Verbindungen der Formel A aus Verbindungen der Formel 21, wie in Schema 7 erläutert, erhalten werden.
  • SCHEMA 7
    Figure 00380001
  • Verbindungen der Formel 21, worin X, R1 und R4 vorstehend definiert sind, reagieren mit einer Verbindung der Formel Z-B-(C=O)-Rc, worin B vorstehend definiert ist, Z Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy darstellt und Rc Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1–6 Kohlenstoffatome) oder Niederalkanoyloxy (1–6 Kohlenstoffatome) darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 200°C, zur Herstellung von Verbindungen der Formel 22. Basen können Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (vorzugswei se DBU), Aniline (vorzugsweise N-Dimethylanilin), oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane mit 1–10 Kohlenstoffatomen und 1–10 Halogenatomen (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –20°C bis 100°C.
  • Amide der Formel 22 können mit einem Amin der Formel NH[R6]R5, worin R6 und R5 vorstehend definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis 200°C, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel 23 herzustellen. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (vorzugsweise 4-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–8 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane (1–10 Kohlenstoffatome und 1–10 Halogenatome) (vorzugsweise CH2Cl2) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0°C bis 140°C.
  • Verbindungen der Formel 23 können mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, unter Bereitstellung von Verbindungen der Formel A, wie vorstehend definiert, umgesetzt werden. Reduktionsmittel schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Di-isoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Di-isobutylaluminiumhydrid), Alan (vorzugsweise komplexiert mit Dimethylamin) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1–6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –78°C bis 100°C.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 22 zuerst unter experimentellen Bedingungen, die ähnlich zu jenen für die Umwandlung von Verbindungen der Formel 23 zu Verbindungen der Formel A sind, reduziert werden, um Verbindungen der Formel 24 zu erzeugen. Verbindungen der Formel 24 können dann mit Verbindungen der Formel NH[R6]R5, wie vorstehend definiert, unter experimentellen Bedingungen, die ähnlich zu jenen, die für die Umwandlung von Verbindungen der Formel 22 zu Verbindungen der Formel 23 sind, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel A zu erzeugen.
  • Andere Verbindungen der Formel 10 und der Formel 21, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen der Formel V verwendet werden, können gemäß Verfahren erhalten werden, die in der nachstehenden Literaturstelle beschrieben werden:
    Formel V: WO 9533750, J. Med. Chem. 42(5), 833–848 (1999); Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(7), 967–972 (1999).
  • BEISPIELE
  • Die nachstehenden Beispiele, die zur weiteren Erläuterung der Reaktionsschemata bereitgestellt werden, sind nicht als die Erfindung begrenzend aufzufassen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die vorstehend erwähnten Verfahren wird weiterhin durch die nachstehenden Beispiele erläutert, und jene, die in den Tabellen geschildert werden, welche nicht als die Erfindung in Umfang oder Gedanken bezüglich der spezifischen Verfahren und in ihnen beschriebenen Verbindungen begrenzend aufzufassen sind. Handelsübliche Reagenzien werden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. LDA bezieht sich auf Lithiumdiisopropylamid und DBU bezieht sich auf 1,8-Diazabicyc-lo[5.4.0]undec-7-en. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20°C bis 25°C. Aufkonzentrierung impliziert die Anwendung eines Rotationsverdampfers. DC bezieht sich auf Dünnschicht-Chromatographie. Massenspektraldaten wurden entweder durch CI- oder APCI-Verfahren erhalten. Üblicherweise verwendete Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist n-Propyl, iPr ist Isopropyl, Bu ist Butyl, iBu ist Isobutyl (CH2-CHMe2), tBu ist tert-Butyl, cBu ist Cyclobutyl, Pent ist n-Pentyl, cPent ist Cyclopentyl, cHex ist Cyclohexyl, Py ist Pyridyl, MeOH bedeutet Methanol, EtOH bedeutet Ethanol, EtOAc bedeutet Essigsäureethylester, Et2O bedeutet Diethylether, CH2Cl2 bedeutet Methylenchlorid, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, NMP bedeutet N-Methylpyrrolidon, THF bedeutet Tetrahydrofuran, DMF bedeutet Dimethylformamid, BSP bedeutet Beispiel. Die speziellen heterocyclischen Kerne, die generisch unter Formel A beschrieben werden, sind in der Tabelle unter Formel ausgewiesen, was sich auf den in Formel V definierten heterocyclischen Kern bezieht.
  • BEISPIEL 5
  • A. 4-Chlor-6-methyl-3-nitro-pyridin-2-ol
    Figure 00420001
  • Man gibt 1-Ethylpropylamin (9,00 g, 76,4 mMol) zu einer Lösung von 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitropyridon (10,0 g, 58,8 mMol) in wasserfreiem MeOH (20 ml). Man rührt das Gemisch, bis es klar ist, dann konzentriert man im Vakuum auf. Man gibt den Rückstand portionsweise zu Phosphoroxychlorid (70 ml). Man rührt bei Umgebungstemperatur für 10 h und gießt auf Eiswasser. Nach Rühren für 20 min filtriert man den Niederschlag und trocknet über Na2SO4, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • B. 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitro-pyridin-2-ol
    Figure 00420002
  • Man rührt eine Lösung von 4-Chlor-6-methyl-3-nitropyridin-2-ol (10,0 g, 53,0 mMol) und Benzylamin (17,3 g, 159 mMol) in EtOH (30 ml) bei Umgebungstemperatur für 12 h, dann konzentriert man im Vakuum auf. Man gießt den erhaltenen Rückstand in Wasser, säuert mit 1N HCl auf pH 3 an und filtriert.
  • Man wäscht den Niederschlag einige Male mit Wasser, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
  • C. 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitro-2-chlor-pyridin
    Figure 00430001
  • Man erhitzt eine Lösung von 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitro-pyridin-2-ol (13,70 g, 52,8 mMol) und Tetramethylammoniumchlorid (6,0 g, 52,8 mMol) unter Rückfluss in Phosphoroxychlorid (15 ml) für 5 h. Nach Kühlen entfernt man das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum. Man verreibt den Rückstand in Eiswasser (400 ml), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
  • D. 6-Methyl-3-nitro-4-[benzylamino](2-pyridyl)}(2,4,6-trimethylphenyl)amin
    Figure 00430002
  • Man gibt p-Toluolsulfonsäure (11,0 g, 56,3 mMol) zu einer Lösung von 4-Benzylamino-6-methyl-3-nitro-2-chlor-pyridin (13,0 g, 46,8 mMol) und 2,4,6-Trimethylanilin (6,58 g, 46,8 mMol) in 350 ml Toluol. Man erhitzt das erhaltene Gemisch für 14 h unter Rückfluss, unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur verdünnt man die Lösung mit EtOAc (200 ml) und wäscht nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Na2SO4, fil triert und konzentriert im Vakuum auf. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (2% Methanol in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen dunkelgelben Feststoff.
  • E. 3-Amino-6-methyl-4-[benzylamino](2-pyridyl)(2,4,6-trimethylphenyl)amin
    Figure 00440001
  • Man gibt Eisenpulver (7,0 g) zu einer Lösung von 6-Methyl-3-nitro-4-[benzylamino](2-pyridyl)(2,4,6-trimethylphenyl)amin (8,75 g, 23,2 mMol) in Essigsäure (14 ml) und MeOH (70 ml). Man erhitzt das erhaltene Gemisch für 1 h auf 70°C, kühlt auf Umgebungstemperatur und filtriert durch eine Lage Celite. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit 1N wässriger NaOH und extrahiert mit EtOAc. Man wäscht den EtOAc-Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • F. [5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4b]pyridin-7-yl]benzylamin
    Figure 00440002
  • Man behandelt eine Lösung von 3-Amino-6-methyl-4-[benzylamino](2-pyridyl)(2,4,6-trimethylphenyl)amin (0,80 g, 2,31 mMol) und Orthoameisensäuretriethylester (8,0 ml, 48,5 mMol) in Dimethylacetamid (9 ml) mit 12 M HCl (0,4 ml). Man rührt das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 14 h, verdünnt mit EtOAc (50 ml) und wäscht mit wässriger NaHCO3 (50 ml) und gesättigter wässriger NaCl (50 ml). Man trocknet die organische Schicht über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch präparative DC (10% Methanol in CH2Cl2 mit 0,1% Ammoniumhydroxid), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff.
  • G. 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin
    Figure 00450001
  • Man gibt Palladiumhydroxid (0,05 g) zu einer Lösung von [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]benzylamin (0,15 g, 0,42 mMol) in Essigsäure (10 ml). Man hydriert das Gemisch bei einem Druck von 50 psi für 20 h. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Celite, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verdünnt mit EtOAc und wäscht nacheinander mit wässriger NaHCO3 und wässriger NaCl. Man trocknet die organische Schicht über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (3% MeOH in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
  • H. N-[5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid
    Figure 00460001
  • Man behandelt eine Lösung von 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin (0,05 g, 1,9 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,21 mMol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) mit Chloracetylchlorid (0,017 ml, 0,21 mMol). Man erhitzt die Lösung 3 h unter Rückfluss, kühlt auf Umgebungstemperatur und gießt in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung. Man extrahiert das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch präparative DC (5% MeOH in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • I. (2-Chlorethyl)[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-amin
    Figure 00460002
  • Man behandelt eine Lösung von N-[5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid (0,04 g, 0,10 mMol) in THF (5 ml) mit Boran-Methylsulfid-Komplex (0,03 ml, 0,30 mMol). Man erhitzt das Gemisch für 8 h unter Rückfluss und stoppt bei Umgebungstemperatur mit einem großen Überschuss an MeOH, gefolgt von 6N HCl (2 ml). Man erhitzt erneut das Gemisch für 1 h unter Rückfluss, konzentriert dann unter vermindertem Druck auf, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • J. (2-{[2-(4-Ethoxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)[5-methyl-3-(2,4,6-Lrimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]amin
    Figure 00470001
  • Man erhitzt eine Lösung von (2-Chlorethyl)[5-methyl-3-(2,4,6,-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-amin (0,030 g, 0,09 mMol) und 4-Ethoxy-3-methoxyphenethylamin (0,10 g, 0,55 mMol) in trockenem NMP (2 ml) für 16 h auf 110 °C. Man gießt das gekühlte Gemisch auf Wasser (20 ml) und extrahiert zweimal mit EtOAc (20 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung (30 ml), trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (10% MeOH in CH2Cl2 mit 0,1% Ammoniumhydroxid), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff.
  • BEISPIEL 6
  • A. [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]benzylamin
    Figure 00480001
  • Man erhitzt eine Lösung von 3-Amino-6-methyl-4-[benzylamino](2-pyridyl)(2,4,6-trimethylphenyl)amin (2,50 g, 7,21 mMol), Orthoessigsäuretriethylester (2,6 ml, 14,4 mMol) und Camphersulfonsäure (250 mg) in Toluol (50 ml) 14 h unter Rückfluss. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur konzentriert man das Gemisch im Vakuum auf, verdünnt mit Wasser (100 ml) und extrahiert mit EtOAc. Man wäscht den EtOAc-Extrakt nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (5% Methanol in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • B. 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin
    Figure 00480002
  • Man gibt Palladiumhydroxid (2,0 g) zu einer Lösung von [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]benzylamin (1,50 g, 4,05 mMol) in Essigsäure (10 ml). Man hydriert das Gemisch bei einem Druck von 40 psi für 20 h. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Celite, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verdünnt mit EtOAc und wäscht nacheinander mit wässriger NaHCO3 und wässriger NaCl. Man trocknet die organische Schicht über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (3% MeOH in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • C. N-[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazo-lo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid
    Figure 00490001
  • Man behandelt eine Lösung von 2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin (0,8 g, 2,85 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,54 ml, 3,13 mMol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) mit Chloracetylchlorid (0,25 ml, 3,13 mMol). Man erhitzt die Lösung 5 h unter Rückfluss, kühlt auf Umgebungstemperatur und gießt in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung. Man extrahiert das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch präparative DC (5% MeOH in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
  • D. [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl](2-chlorethyl)amin
    Figure 00500001
  • Man behandelt eine Lösung von N-[2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid (0,91 g, 2,55 mMol) in THF (5 ml) mit Boran-Methylsulfid-Komplex (0,8 ml, 7,65 mMol). Man erhitzt das Gemisch 18 h unter Rückfluss und stoppt bei Umgebungstemperatur mit einem großen Überschuss an MeOH, gefolgt von 6N HCl (5 ml). Man erhitzt das Gemisch erneut für 1 h unter Rückfluss, dann konzentriert man unter vermindertem Druck auf, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff.
  • E. [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl][2-(cyclohexylamino)ethyl]amin
    Figure 00500002
  • Man erhitzt eine Lösung von [2,5-Dimethyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl](2-chlorethyl)amin (0,04 g, 0,12 mMol) und Cyclohexylamin (0,13 ml g, 1,16 mMol) in trockenem NMP (2 ml) bei 80°C für 20 h. Man gießt das gekühlte Gemisch auf Wasser (20 ml) und extrahiert zweimal mit Essigsäureethylester (20 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung (20 ml), trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (10% Methanol in CH2Cl2 mit 0,1% Ammoniumhydroxid), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • BEISPIEL 7
  • A. 3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin
    Figure 00510001
  • Man rührt eine Lösung von [3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl](4-methoxybenzyl)amin (4,23 g, 10 mMol), Anisol (3,2 ml, 29,6 mMol), Trifluoressigsäure (80 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) bei Umgebungstemperatur für 14 h. Man gibt das erhaltene Gemisch tropfenweise zu Eiswasser und verdünnt mit NaHCO3. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag und wäscht sorgfältig mit Wasser, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff.
  • B. N-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid
    Figure 00510002
  • Man behandelt eine Lösung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-ylamin (0,2 g, 0,65 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,12 ml, 0,72 mMol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) mit Chloracetylchlorid (0,06 ml, 30,72 mMol). Man erhitzt die Lösung 2 h unter Rückfluss, kühlt auf Umgebungstemperatur und gießt in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung. Man extrahiert das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Na2SO4, filtriert und konzentriert auf. Man reinigt durch präparative DC (5% Methanol in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • C. [3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl](2-chlorethyl)amin
    Figure 00520001
  • Man behandelt eine Lösung von N-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl]-2-chloracetamid (1,0 g, 2,6 mMol) in THF (5 ml) mit Boran-Methylsulfid-Komplex (0,8 ml, 7,8 mMol). Man erhitzt das Gemisch 3 h unter Rückfluss und stoppt bei Umgebungstemperatur mit einem großen Überschuss an MeOH, gefolgt von 5 N HCl (2 ml) . Man erhitzt das Gemisch erneut für 1 h unter Rückfluss, dann konzentriert man unter vermindertem Druck auf. Man reinigt durch Flash-Säulenchromatographie (5% EtOAc-Hexan), unter Gewinnung der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff.
  • D. [3-(2,4-Dichlorphenyl-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl][2-(cyclopentylamino)ethyl]amin
    Figure 00530001
  • Man erhitzt eine Lösung von [3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazolo[5,4-b]pyridin-7-yl](2-chlorethyl)amin (0,08 g, 0,22 mMol) und Cyclopentylamin (0,2 ml g, 0,22 mMol) in trockenem NMP (3 ml) bei 80°C für 20 h. Man gießt das gekühlte Gemisch auf Wasser (30 ml) und extrahiert zweimal mit EtOAc (50 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung (50 ml), trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinigt durch präparative DC (10% MeOH in CH2Cl2), unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
  • TABELLE 5
    Figure 00540001
  • Beispiel 261 Charakterisierung von NPY-Rezeptor-Wechselwirkungen und In-vivo-Funktion
  • A. Assay für humane NPY1-Rezeptor-Bindungs-Aktivität:
  • Verbindungen werden auf die Wirksamkeit, unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens, bewertet: Ein cDNA codierendes Human-NPY1 (SEQ ID NR:1) wird in der geeigneten Orientierung zur Expression in den kommerziellen Expressionsvektor pBacPAK9 (Clontech, Palo Alto, Kalif.) zur Expression in Sf9-Zellen ligiert. Jeder baculovirale Expressionsvektor wird zusammen mit BACULOGOLD DNA (BD PharMingen, San Diego, Kalif.) in Sf9-Zellen co-transfiziert. Der Sf9-Zellen-Kulturüberstand wird drei Tage nach Transfektion geerntet. Der Rekombinantenvirusenthaltende Überstand wird in Hink's TNM-FH Insektenmedium (JRH Biosciences, Kansas City), ergänzt mit Grace's Salzen und mit 4,1 mM L-Gln, 3,3 g/l LAH, 3,3 g/l ultrafiltriertem Hefestolat und 10%igem Wärme-inaktiviertem fötalem Rinderserum (nachstehend hierin "Insektenmedium") und Plaque, bewertet auf rekombinante Plaques, seriell verdünnt. Nach vier Tagen werden rekombinante Plaques ausgewählt und in 1 ml Insektenmedium zur Verstärkung geerntet. Jeder ml Volumen von rekombinantem Baculovirus (bei Passage 0) wird verwendet, um einen getrennten T25 Kolben, enthaltend 2 × 106 Sf9-Zellen in 5 ml Insektenmedium, zu infizieren. Nach fünf Tagen Inkubation bei 27°C wird das Überstandsmedium für jede der T25 Infektionen zur Verwendung als Passage 1 Inokulum geerntet. Rekombinante baculovirale Klone werden dann einer zweiten Vermehrungsrunde unterzogen, unter Verwendung von 1 ml Passage, 1 Stamm zu infizieren von 1 × 108 Zellen in 100 ml Insektenmedium, geteilt in 2 T175 Kolben. Achtundvierzig Stunden nach Infektion wird Passage 2 Medium für jeweils 100 ml Prep und Plaque, bewertet für den Titer, geerntet. Das Zellsediment aus der zweiten Runde der Vermehrung wird auf Affinitätsbinden von radiomarkiertem Liganden (siehe nachstehend) zum Verifizieren von rekombinanter Rezeptorexpression, bewertet. Eine dritte Runde der Vermehrung wird dann gestartet, unter Anwendung von M.O.I. von 0,1, um einen Liter Sf9-Zellen zu infizieren. Vierzig Stunden nach Infektion wird das Überstandsmedium geerntet, um Passage 3-baculoviralen Stamm zu ergeben und das Zellpellet wird auf Affinitätsbinden bewertet. Der Titer von Passage 3-baculoviralem Stamm wird durch Plaqueassay und ein M.O.I. bestimmt und Inkubation-Zeit-Verlaufsversuch (ITC) wird ausgeführt, um die Bedingungen für optimale Rezeptorexpression zu bestimmen.
  • Log-Phase Sf9-Zellen werden mit Stämmen von rekombinantem Baculovirus, der die jeweiligen Proteine (beispielsweise humane NPY1- und drei g-Proteine) codiert, infiziert, gefolgt von Züchten in Insektenmedium bei 27°C. 72 h nach Infektion wird eine Probe der Zellsuspension auf Lebensfähigkeit durch Trypan-Blaufarbstoffausschluss analysiert, und die verbleibenden Sf9-Zellen werden über Zentrifugierung (3000 U/min/10 Minuten/4°C) geerntet.
  • B. Herstellung von gereinigten Membranen:
  • Sf9-Zellpellets werden in homogenisiertem Puffer (10 mM HEPES, 250 mM Saccharose, 0,5 ☐g/ml Leupeptin, 2 ☐g/ml Aprotinin, 200 ☐M PMSF und 2,5 mM EDTA, pH 7,4) resuspendiert und unter Anwendung eines POLYTRON Homogenisators (Einstellung 5 für 30 Sekunden) homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (536 × G/10 Minuten/4°C), um die Kerne zu pelletisieren. Der isolierte Membranen enthaltende Überstand wird zu einem sauberen Zentrifugenröhrchen dekantiert, zentrifugiert (48 000 × G/30 Minuten, 4°C) und in 30 ml oder vorzugsweise 20 ml Homogenisierungspuffer resuspendiert. Dieser Zentrifugierungs- und Resuspensionsschritt wird zweimal wiederholt. Das Endpellet wird in eiskaltem Dulbecco's PBS, enthaltend 5 mM EDTA, resuspendiert und in gefrorenen Aliquoten, bis benötigt, bei –80°C gelagert. Die Proteinkonzentration der erhaltenen Membranzubereitung wird unter Verwendung des Bradford-Protein-Assays (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Kalif.) gemessen. Hierdurch ergibt sich eine 1-Liter-Kultur von Zellen, die typischerweise 50–100 mg des gesamten Membranproteins ergibt.
  • Co-Infektion von GTPγ35S Bindungsassay:
  • Vier baculovirale Expressionsvektorstämme werden verwendet, um eine Kultur von Sf9-Zellen mit einem MOI von 1:1:1:1 zu infizieren. Diese Vier bestanden aus einem Vektor, der den Human-NPY1-Rezeptor codiert und einen anderen, kommerziell erhältlichen baculoviralen Expressionsvektorstamm, der jeweils an den drei Untereinheiten eines heterotrimeren G-Proteins codiert, insbesondere werden die G-Protein codierenden Virusstämme von BIOSIGNAL Inc., Montreal, erhalten; und sind 1) ein Gα G-Protein Untereinheit codierender Virusstamm (entweder der Ratten Ga12 G-Protein codierende Virusstamm BIOSIGNAL #V5J008 oder der Ratten Gα0 G-Protein codierende Virusstamm BIOSIGNAL #V5H010), 2) ein Rinder-β1-G-Protein-codierender Virusstamm (BIOSIGNAL #V5H012) und 3) ein Human-γ2-G-Protein codierender Virusstamm (BIOSIGNAL #V6B003). Agonisten-stimuliertes GTPγ35S-Binden an gereinigten Membranen wird unter Verwendung von hNPY 1–36 (American Peptide Co., Sunnyvale, Kalif.) als Agonist bewertet, um funktionelle Aktivität, wie gemessen durch GTPγ35S-Binden, zu ermitteln.
  • GTPγ35S Bindungsassay:
  • Gereinigte Sf9-Zellmembranen werden durch Dounce-Homogenisierung (enger Reiber) in GTPγ35S-Bindungsassaypuffer (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,1% BSA, 0,1 mM Bacitracin, 100 KIU/ml Aprotinin, 5 μM GDP) resuspendiert und in Reaktionsröhrchen bei einer Konzentration von 30 μg/Reaktionsröhrchen versetzt. Nach Zugeben von ansteigenden Dosen des Agonisten hNPY 1–36 (American Peptide Co., Sunnyvale, Kalif.) ergaben sich Reaktionen, durch die Zugabe von 100 pM GTPγ35S gestartet. Nach einer 30-minütigen Inkubation bei Umgebungstemperatur werden die Reaktionen durch Vakuumfiltration über GF/C-Filter (vorher voll gesogen in Waschpuffer, 0,1% BSA) beendet, gefolgt von Waschen mit eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl).
  • Gebundenes GTPγ35S wird durch Flüssig-Szintillationsspektrometrie der gewaschenen Filter bestimmt. Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 10 mM GTPγS bestimmt. Die Daten werden im Allgemeinen als % Maximalreaktion ausgedrückt und werden durch Bestimmen des maximal Agonisten stimulierter Prozentsatz oberhalb Basisstimulierung, abgeleitet. Computeranalyse kann geeigneterweise verwendet werden, um geschätzte EC50-, IC50- und Ki-Werte von GTPγ35S-Bindungsversuchsdaten, unter Anwendung von beispielsweise SigmaPlot-Software, zu berechnen. Die Bindungsaffinität der bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als Ki-Werte, liegt im Bereich von etwa 0,1 Nanomolar bis etwa 5 Mikromolar. Besonders bevorzugte Verbindungen ergeben einen Ki-Wert von weniger als 100 Nanomolar, besonders bevorzugt weniger als 10 Nanomolar.
  • Assay für das Affinitätsbinden von radiomarkiertem Liganden:
  • Gereinigte Membranen werden mit PBS gewaschen und durch mildes Pipettieren in Bindungspuffer (50 mM Tris(HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA), pH 7,4) resuspendiert. Membranen (5 μg) werden zu silikonisierten (Sigmacote, Sigma) Polypropylenröhrchen, zusätzlich zu 0,050 nM [125I]NPY (Schwein, New England Nuclear Corp., Boston, Mass.), zur Vervollständigung der Analyse, oder 0,010–0,500 nM [125I]NPY (Schwein) zur Sättigungsanalyse, zugegeben. Zur Bewertung von Guanin-Nucleotid-Effekten auf Rezeptoraffinität wird GTP bei einer Endkonzentration von 100 μM zugegeben. Kalte Austausche werden bei Konzentrationen im Bereich von 10–12 M bis 10–6 M zugesetzt, unter Gewinnung eines Endvolumens von 0,250 ml. Nichtspezifisches Binden wird in Gegenwart von 1 μM NPY (human, American Peptide Co., Sunnyvale, CA) und die Zählungen für weniger als 10% vom Gesamtbinden bestimmt. Nach 2 Stunden Inkubation bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion durch schnelle Vakuumfiltration beendet. Die Proben werden über vorgesogene GF/C-Whatmanfilter (1,0% Polyethy lenimin für 2 Stunden) filtriert und 2-mal mit 5 ml kaltem Bindungspuffer, dem BSA fehlt, gespült. Die verbleibende, gebundene Radioaktivität wird durch Gamma-Zählung gemessen. Um den Bmax, Kd und Ki zu schätzen, werden die Ergebnisse von Bindungsversuchen unter Verwendung von SigmaPlot-Software (SPSS Science, Chicago, Ill.) analysiert. Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als ein Ki-Wert, liegt im Bereich von etwa 0,1 Nanomolar bis etwa 10 Mikromolar. Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen Ki-Wert von weniger als 100 Nanomolar und eine Bindungsselektivität von >100-fach, bezogen auf die anderen G-Protein-gekuppelten Rezeptoren, einschließlich NPY5- und CRF1-Rezeptoren.
  • C. In-vivo-Analyse – Nahrungsentzug
  • Personen.
  • Natürbelassene und erfahrene männliche Sprague-Dawley-Versuchsratten (Sasco, St. Louis, Mo.) mit einem Gewicht von 210–300 g am Beginn des Versuchs werden verwendet. Die Tiere werden in Edelstahl-Hängekäfigen in einer Temperatur- (22°C ± 2) und Feuchtigkeits-(40–70% RH) gesteuerten Tierhaltungseinrichtung bei einem 12:12-Stunden Hell-Dunkel-Zyklus zu Dritt gehalten. Nahrung (Standard Rat Chow, PMI Feeds Inc., #5012) und Wasser sind nach Belieben verfügbar.
  • Apparatur.
  • Verbrauchsdaten werden gesammelt, während die Tiere in Nalgene Metabolic-Käfigen (Modell #650-0100) gehalten werden. Jeder Käfig umfasst Teilvorrichtungen, die aus klarem Polymethylpenten (PMP), Polycarbonat (PC) oder Edelstahl (SS) hergestellt wurden. Alle Teile sind für schnelle und genaue Datensammlung und zum Reinigen zerlegbar. Ein ganzer zylinderförmiger Kunststoff- und SS-Käfig ruht auf einem SS-Stand und beherbergt ein Tier.
  • Das Tier ist in der runden Oberen Kammer (PC)-Anordnung (12 cm hoch und 20 cm im Durchmesser) enthalten und ruht auf einem SS-Boden. Zwei Teilvorrichtungen werden an der oberen Kammer befestigt. Die erste Vorrichtung besteht aus einer SS-Fütterungskammer (10 cm lang, 5 cm hoch und 5 cm breit) mit einem PC-Fütterungsfach, das am Boden angebracht ist. Das Fütterungsfach hat zwei Kammern: eine Nahrungslagerungskammer mit dem Fassungsvermögen von ungefähr 50 g von pulverisiertem Rattenfutter und eine Nahrungsüberlaufkammer. Dem Tier wird Zugang zu dem pulverisierten Futter durch eine Öffnung in dem SS-Boden der Fütterungskammer erlaubt. Der Boden der Fütterungskammer erlaubt nicht den Zugang zu dem Futter, das in die Überflusskammer abfällt.
  • Die zweite Anordnung schließt eine Wasserflaschenhalterung, eine PC-Wasserflasche (100 ml Fassungsvermögen) und ein graduiertes Wasserüberlaufsammelrohr ein. Die Wasserflaschenhalterung trichtert jedes übergelaufene Wasser in das Wasserüberlaufsammelrohr.
  • Die untere Kammer besteht aus einem PMP-Trennkegel, dem PMP-Sammeltrichter, PMP-Flüssigkeit (Urin)-Sammelrohr und einem PMP-Feststoff (Fäkalien)-Sammelrohr. Der Trennkegel ist an dem Oberen des Trichters befestigt, der wiederum am Boden der oberen Kammer befestigt ist. Der Urin läuft von dem Trennkegel auf die Wände des Sammeltrichters und in das Urinsammelrohr. Der Trennkegel trennt auch die Fäkalien und trichtert sie in das Fäkaliensammelrohr.
  • Der Nahrungsverbrauch, Wasserverbrauch und das Körpergewicht werden mit einer transportierbaren Advanced-Waage von Ohaus (± 0,1 g Genauigkeit) gemessen.
  • Verfahren.
  • Vor dem Testtag werden die Tiere auf der Testapparatur durch Anordnen jedes Tiers in einem metabolischen Käfig für 1 Stunde gewöhnen lassen. Am Versuchstag wird den Tieren Nahrung entzogen, die vorangehende Nacht gewogen und Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Zuordnungen erfolgen unter Anwendung eines quasi statistischen Verfahrens, unter Verwendung der Körpergewichte, zum Sicherstellen, dass die Behandlungsgruppen ähnliches mittleres Körpergewicht hatten. Den Tieren werden dann entweder Träger (0,5% Methylcellulose) oder Arzneistoff (eine erfindungsgemäße Verbindung) verabreicht. Zu der Zeit wird das Futterfach mit pulverisiertem Futter ge füllt, die gefüllte Wasserflasche und die leeren Urin- und Fäkaliensammelröhren werden gewogen. Zwei Stunden nach Arzneistoffbehandlung wird jedes Tier gewogen und in einen metabolischen Käfig gesetzt. Nach einer Stunde Testsitzung werden die Tiere entfernt und das Körpergewicht erhalten. Die Nahrungs- und Wasserbehälter werden dann gewogen und die Nahrungs- und Wasserverbrauchsdaten aufgezeichnet.
  • Arzneistoffe.
  • Arzneistoff, suspendiert in Träger, oder Träger allein, als eine Kontrolle, wird oral (PO), unter Anwendung eines Abgaberöhrchens, verbunden über eine 3- oder 5 ml-Spritze mit einem Volumen von 10 ml/kg, verabreicht. Arzneistoff wird zu einer homogenen Suspension durch Rühren und Ultrabeschallung für mindestens 1 Stunde vor dem Dosieren hergestellt.
  • Statistische Analysen.
  • Die mittleren und Standardfehler des Durchschnitts (SEM) für Nahrungsverbrauch, Wasserverbrauch und Körpergewichtsveränderung werden erhalten. Ein-Weg-Varianz-Analyse unter Anwendung von Systat (5.2.1) wird zum Testen der Gruppenunterschiede verwendet. Ein signifikanter Effekt wird als mit einem p-Wert von <0,05 definiert.
  • Die nachstehenden Parameter werden definiert: Körpergewichtsveränderung ist der Unterschied zwischen dem Körpergewicht des Tiers, unmittelbar vor der Anordnung in den metabolischen Käfig, und seinem Körpergewicht am Ende einer Ein-Stunden-Test-Sitzung. Nahrungsverbrauch ist der Unterschied in dem Gewicht des Nahrungsfachs vor dem Testen und dem Gewicht nach der 1-Stunden-Test-Sitzung. Der Wasserverbrauch ist der Unterschied in dem Gewicht der Wasserflasche vor dem Testen und dem Gewicht nach der Ein-Stunden-Sitzung. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen vermindern die Nahrungsaufnahme und den Körpergewichtszuwachs, vorzugsweise zu einem statistisch signifikanten Grad, wie durch parametrische Standardanalyse, wie einen Student T-Test, bestimmt.
  • BEISPIEL 262
  • Herstellung von radiomarkierten, erfindungsgemäßen Sondenverbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als radiomarkierte Sonden durch Ausführen ihrer Synthese, unter Anwendung von Vorstufen, die mindestens ein Atom, das ein Radioisotop darstellt, umfassen, hergestellt. Das Radioisotop wird vorzugsweise ausgewählt aus mindestens einem von Kohlenstoff (vorzugsweise 14C), Wasserstoff (vorzugsweise 3H), Schwefel (vorzugsweise 35S) oder Jod (vorzugsweise 125I). Solche radiomarkierten Sonden werden geeigneterweise durch einen Radioisotopenhersteller, der auf übliche Synthesen für radiomarkierte Sondenverbindungen spezialisiert ist, synthetisiert. Solche Hersteller schließen Amersham Corporation, Arlington Heights, Ill.; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; und Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA, ein.
  • Tritium-markierte Sondenverbindungen werden auch herkömmlicherweise katalytisch über Platin-katalysierten Austausch in tritiierter Essigsäure, säurekatalysierten Austausch in tritiierter Trifluoressigsäure oder heterogen katalysierten Austausch mit Tritiumgas hergestellt. Solche Zubereitungen werden auch herkömmlicherweise als ein übliches Radiomarkieren durch jeden der Hersteller, der in dem vorangehenden Absatz angeführt ist, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Substrat, ausgeführt. Zusätzlich können bestimmte Vorstufen Tritium-Halogen-Austausch mit Tritiumgas, Tritiumgasreduktion von ungesättigten Bindungen, oder Reduktion unter Verwendung von Natriumbortritid, falls geeignet, unterzogen werden.
  • BEISPIEL 263
  • Rezeptor Autoradiographie
  • Rezeptor-Autoradiographie (Rezeptormapping) wird in vitro, wie von Kuhar in Abschnitten 8.1.1 bis 8.1.9 von Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, beschrieben, unter Anwendung von radiomarkierten, erfindungsgemäßen Verbindungen, hergestellt wie in dem vorangehenden Beispiel beschrieben, ausgeführt.
  • Die Erfindung und die Art und das Verfahren zur Herstellung und die Anwendung derselben werden nun in solchen vollständigen, deutlichen, präzisen und exakten Begriffen beschrieben, dass jeder Fachmann, den es betrifft, in die Lage versetzt wird, dieselben herzustellen und zu verwenden.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel V:
    Figure 00640001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin X N oder CR14 darstellt, R1 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9; R2 H oder C1-C6-Alkyl darstellt; A (CH2)m darstellt, worin m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist bei jedem Auftreten . mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, oder B (CH2)n darstellt, worin n 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, oder R3 unabhängig ausgewählt ist bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9; R4 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeder gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Positionen ortho oder para zu dem Bindungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem heterocyclischen Kern substituiert ist; R5 ausgewählt ist aus: C1-C6-Alkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyl, wobei jeder davon mit 1 bis 5 Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C2-Halogenalkyl, OR7, Cyano, NR8R9, CONR8R9, COOR7, SO2NR8R9, SO2R7, NR11COR12, NR11SO2R7; C1-C6-Arylalkyl, C1-C6-Heteroarylalkyl, C5-C8-Arylcycloalkyl, oder C5-C8-Heteroarylcycloalkyl, worin Aryl Phenyl oder Naphthyl darstellt, und Heteroaryl 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Triazinyl, 1-, 2- oder 4-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Benzothiadiazolyl, 1-, 3- oder 4-Pyrazolyl, 1-, 3- oder 4- Triazolyl, 2-Triazinyl, 2-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Benzothienyl, oder 1-, 2- oder 5-Tetrazolyl darstellt, wobei jedes davon gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können; C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon gegebenenfalls mit 1 bis 6 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, NR8R9, mit der Maßgabe, dass, wenn zwei Substituenten OR7 oder NR8R9 geminal an demselben Kohlenstoff angeordnet sind, R7 nicht H darstellt und sie zusammen einen C2-C4-Ketal-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Imidazolin- oder Imidazolidinheterocyclus bilden können, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, Oxo, Hydroximino, C1-C6-Alkoximino, S2NR8R9, SO2R7, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls zusammen einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können; Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, dass 2 benachbarte Substituenten gegebenenfalls zusammen einen C3-C10-Cycloalkylring, einen C3-C10-Cycloalkenylring oder einen Heterocycloalkylring bilden können; oder 3- oder 4-Piperidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 3- oder 4-Tetrahydrothiopyranyl, 3- oder 4-(1,1-Dioxo)-tetrahydrothiopyranyl, 1-Azabicyclo[4.4.0]decyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, Norbornyl, Chinuclidinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus R7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7; R6 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Arylalkyl, C1-C6-Heteroarylalkyl, worin Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausge wählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR7, CN, SO2NR8R9, SO2R7; R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl darstellt, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, dass, wenn R7 SO2R13 darstellt, R13 nicht H sein darf; R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl, oder R8 und R9, zusammengenommen, einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils gegebenenfalls substituiert bei jedem Auftreten mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl; R11 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl; R12 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6- alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus; R13 unabhängig ausgewählt ist bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, mit der Maßgabe, dass für SO2NR8R9, SO2R13, R13 nicht H sein darf; R4 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN darstellt; mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine Verbindung ist, worin X=N, A=CH2, B=CH2, R1=CH3, R2=Et, R3=H, R4=2-Brom-4-(2-propyl)phenyl, R5=CH3 und R6=CH3.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N oder CH darstellt, R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl darstellt; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N oder CH darstellt, R H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl darstellt; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkylphenethyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, Tetrahydropyranyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Heterocyclus, darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 Phenyl, gegebenenfalls substituiert in einer, zwei oder drei Positionen mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen, darstellt.
  5. Arzneistoff, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 für die Behandlung von Störungen oder Erkrankungszuständen, die durch Essstörungen verursacht werden, von Fett sucht, Bulimia nervosa, Diabetes, Dislipidämie, Bluthochdruck, Gedächtnisverlust, epileptischen Anfällen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen/reproduktiven Störungen, Depression, Angstzustand, zerebraler Hämorrhagie, Schock, Herzstauungsinsuffizienz, Nasenschleimhautanschwellung oder Diarrhöe.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Störungen oder Erkrankungen im Zusammenhang mit NPY1-Rezeptoren.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer physiologischen Störung oder Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen, wie Vasospasmus, Herzversagen, Schock, Herzhypertrophie, erhöhter Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, Arrhythmie, periphere vaskuläre Erkrankung und anormale Nierenzustände, wie beeinträchtigter Fluidfluss, anormaler Massentransport oder Niereninsuffizienz; Zustände bezüglich erhöhter sympathischer Nervenaktivität, beispielsweise während oder nach Herzkranzarterienchirurgie, und Operationen und chirurgischer Eingriff in den Gastrointestinaltrakt; zerebrale Erkrankungen und Erkrankungen bezüglich des zentralen Nervensystems, wie Hirnschlag, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlaganfall, und Zustände bezüglich Schlaganfall, zerebraler Vasospasmus und Hämorrhagie, Depression, Angstzustand, Schizophrenie und Demenz; Zustände bezüglich Schmerz oder Nocizeption; Erkrankungen bezüglich anormaler Gastrointestinalmotilität und -sekretion, wie verschiedene Formen von Ileus, Harninkontinenz und Crohn'scher Krankheit; anormale Trink- und Essensaufnahmestörungen, wie Fettsucht, Anorexia, Bulimie und meta bolische Störungen; Erkrankungen bezüglich sexueller Dysfunktion und reproduktiver Störungen; Zustände oder Störungen im Zusammenhang mit Entzündung; Atemwegserkrankungen, wie Asthma und Zustände bezüglich Asthma und Bronchokonstriktion; und Erkrankungen bezüglich anormaler Hormonfreisetzung, wie luteinisierendes Hormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolactin.
  8. Verfahren zum Umwandeln von heterocyclischen Kernen der Formel Va
    Figure 00710001
    worin X, R1, R3, R4, R15 und R16 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Verbindungen, die stark und selektiv mit NPY1-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, durch Substitution der n-Position des Heterocyclus mit einer Diamingruppe der Formel N[R2]-A-B-N[R6]-R5, worin R2, A, B, R6 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels für das Behandeln von Fettsucht.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Menge einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 140 mg/kg/Tag ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Säuger ein weiblicher oder männlicher Mensch ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Träger-, Vehikel- oder Verdünnungsmittel umfasst.
  13. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; und (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Essverhaltensmodifizierungsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und ein pharmazeutisches Träger-, Vehikel-, Verdünnungsmittel.
  14. Verwendung einer Kombination von: (a) einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; und (b) einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Essverhaltensmodifizierungsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einem pharmazeutischen Träger-, Vehikel-, Verdünnungsmittel, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Fettsucht bei einem Säuger.
  15. Kit, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1, ein Prodrug davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung ist; (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Essverhaltensmodifizierungsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und ein pharmazeutisches Träger-, Vehikel-, Verdünnungsmittel; und (c) Mittel zum Aufnehmen der ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Störungen oder Erkrankungszuständen, die durch Essstörungen verursacht werden, von Fettsucht, Bulimia nervosa, Diabetes; Dislipidämie, Bluthochdruck, Gedächtnisverlust, epileptischen Anfällen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen/reproduktiven Störungen, Depression, Angstzustand, zerebraler Hämorrhagie, Schock, Herzstauungsinsuffizienz, Nasenschleimhautanschwellung oder Diarrhöe.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel V und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemisch von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclopentyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclohexyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Tetrahydropyranyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Me thylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 3,4-Dimethoxyphenethyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 1-Pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclopentyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclohexyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Tetrahydropyranyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 3,4-Dimethoxyphenethyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,4,6-Trimethylphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 1-Pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen dar stellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclopentyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclohexyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Tetrahydropyranyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 3,4-Dimethoxyphenethyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X CH darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 1-Pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclopentyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Cyclohexyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen dar stellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 Tetrahydropyranyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 3,4-Dimethoxyphenethyl darstellt; einer Verbindung der Formel V, worin X N darstellt, R1 Me darstellt, R3 Me darstellt, R4 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl darstellt, R2 H darstellt, A Methylen darstellt, B Methylen darstellt, R5 Wasserstoff darstellt, R6 1-Pyrimidin-2-yl-piperidin-4-yl darstellt.
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