DE60218484T2 - Isoxazolopyridinone - Google Patents

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Bastian Hengerer
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolopyridinonderivate, ihre Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.
  • Die EP 1 408 042 A1 (WO 02 102 807 A) beschreibt Isoxazolpyridonderivate als metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von mentalen Störungen. Die GB 1 545 575 A , US 4 158 735 A und US 4 064 251 A beschreiben Isoxazolpyridonderivate als Synthesezwischenprodukte. Die US 4 049 813 A beschreibt Isoxazolpyridonderivate, die als hypolidämische Mittel brauchbar sind.
  • Die Erfindung liefert Verbindungen, die unter die folgende Formel fallen
    Figure 00010001
    welche ausgewählt sind aus
    5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-Biphenyl-4-yl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Diethylaminophenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Methyl-6-(4-phenoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Methyl-3-phenyl-6-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5,6-Dimethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-Benzo[1,3-]dioxol-5-yl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    3,6-Diphenyl-5-propyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Cyclopropyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-cyclopropyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Methyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on,
    5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on,
    6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on,
    6-(2,4-Dimethoxyphenyl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-Cyclohexyl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    4-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydroisoxazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)benzoesäuremethylester,
    6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-Cyclohexyl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    5-Methyl-3-phenyl-6-(4-pyrrol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Benzyloxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Methoxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-[4-(2-Hydroxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on und
    6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on,
    jeweils in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform und die in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung verwendet werden können.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die im vorherigen Satz aufgeführt sind und unter die Formel I fallen, und ihrer Salze, das den Umsetzungsschritt einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00020001
    worin X, Y, R1 und R3 wie oben für die Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel umfasst R7-R2 (III)worin R2 wie oben für die Formel I definiert ist und R7 für CHO, CN, CO-Hal, worin Hal für Halogen steht, für CON(CH3)-OCH3 oder für Morpholinocarbonyl steht.
  • Die Umsetzung kann gemäß bekannter Verfahren ausgeführt werden, wie sie beispielsweise in Beispiel 1b) beschrieben sind.
  • Verbindungen, die unter die Formel I fallen, worin R2 für eine Gruppe der folgenden Formel (a) steht
    Figure 00020002
    worin Z für CH oder N steht, R4 für Di-C1-C4-alkylaminomethyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Di-C1-C4-alkylamino-C2-C4-alkoxymethyl, C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkoxymethyl, Morpholinomethyl, Piperazinylmethyl, 4-C1-C4-Alkylpiperazinylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl oder 1-Pyrrolylmethyl steht und R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy stehen, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, worin R4 für Methyl steht, durch Bromierung, gefolgt von einer nukleophilen Substitution gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, wie dies in Beispiel 28 beschrieben ist.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann gemäß bekannter Verfahren ausgeführt werden.
  • Säureadditionssalze können aus der freien Base auf bekannte Weise hergestellt werden und umgekehrt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus Carbonsäuren der folgenden Formel
    Figure 00030001
    worin
    X, Y und R3 wie oben für die Formel I definiert sind, gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden, wie dies beispielsweise in Beispiel 1a) beschrieben ist.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV sind bekannt oder können auf analoge Weise zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen, die unter die Formel I fallen und die oben in dem Satz aufgelistet sind, der die Formel I beschreibt, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die hierin später als erfindungsgemäße Mittel beschrieben sind, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro mittels Nurr 1 exprimierenden Zellkulturen und in vivo getestet werden und sind daher als Pharmazeutika brauchbar.
  • Der nukleäre Rezeptor Nurr 1 ist bekanntermaßen bei der funktionellen Differenzierung der dopaminergen Neuronen des Mittelhirns sowohl während der Entwicklung als auch bei erwachsenen Tieren ursächlich beteiligt. Die Defekte der dopaminergen Neuronen, die im ventralen Mittelhirn von Nurr 1 Knockout-Tieren beobachtet werden, ähneln dem Muster der neuronalen Degeneration bei der Parkinsonschen Erkrankung, worin die primären motorischen Defekte durch die Degeneration des dopaminergen Systems der Substantia nigra verursacht werden (Zetterström et al., 1997, Castillo et al., 1998 und Saucedo-Cardenas et al., 1998). Nurr 1 Aktivatoren werden daher zur Prävention oder Verzögerung des Einsetzens der Parkinsonschen Symptome vorgeschlagen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Mittel des Nur 1 Rezeptors können in vitro in Bindungsstudien bestimmt werden:
    Zweidimensionale 1H-15N-korrelierte Spektren (HSQC) werden mit gleichförmig 15N-markierter Ligandenbindungsdomäne (LBD) von Nurr 1 aufgenommen, die in E. coli exprimiert wird. Die Spektren liefern einen Fingerabdruck der Proteinstruktur und die Veränderungen in den exakten Positionen einiger der Kreuzungspeaks im 2D-Spektrum nach einer Behandlung einer Verbindung zeigen eine Ligandenbindung an.
  • In diesem Test werden die Veränderungen in den chemischen Verschiebungen in einigen Peaks bei Konzentrationen von 300 μM des erfindungsgemäßen Mittels beobachtet, wobei 50 μM gleichförmig 15N-markiertes Nurr 1 LBD verwendet werden.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel am Nurr 1 Rezeptor kann in vitro in zellulären Tests bestimmt werden:
    Die Induktion der biologischen Aktivität des Nurr 1 Rezeptors durch die erfindungsgemäßen Mittel kann durch die Transaktivierung eines Nurr 1 reaktiven Reportergens in einer dopaminergen Zelllinie des Mittelhirns gemessen werden. Der Test basiert auf dem Transkriptions-fördernden Effekt von Nurr 1. Das Reportergen kann sowohl durch Nurr 1 Monomere als auch Nurr 1/RXR Heterodimere aktiviert werden. RXR ist ein häufiger Heterodimerisierungspartner von nukläeren Rezeptoren und es wurde gezeigt, dass Nurr 1 Heterodimere mit RXR bilden kann (R.H. Zetterström et al., Mol. Endocrinol. 1996, 10: 1656-1666).
  • In diesem Test erhöhen die erfindungsgemäßen Mittel signifikant die Reportergenaktivitätsdosis in Abhängigkeit der EK50 Werte von etwa 1 bis etwa 1000 nM.
  • In vivo erhöhen die erfindungsgemäßen Mittel signifikant die Dopaminspiegel im Mittelhirn bei Dosen von 5 bis 30 mg/kg p.o. im folgenden Test: OF1 Mäuse werden für 5 Tage mit der Testverbindung behandelt und 5 Stunden nach der letzten Anwendung der Verbindung getötet. Die Dopaminspiegel werden in der Sub stantia nigra und in Gewebeproben des Striatums gemessen. Es werden in jeder Gruppe 10 Tiere behandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung brauchbar.
  • Für die oben erwähnte Indikation variiert die geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Im allgemeinen werden jedoch bei Tieren zufriedenstellende Ergebnisse mit einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500, vorzugsweise von 0,5 bis 100 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise Menschen, liegt die indizierte Tagesdosis im Bereich von 1 bis 500, vorzugsweise 1 bis 300 mg eines erfindungsgemäßen Mittels, das beispielsweise in aufgeteilten Dosen bis zu viermal am Tag oder in verzögert freisetzender Form bequem verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform verabreicht werden. Solche Salze können auf herkömmliche Weise hergestellt werden und zeigen dieselbe Aktivitätsgrößenordnung wie die freien Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können auf jedem herkömmlichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können alternativ verabreicht werden, beispielsweise in Form einer Creme, eines Gels oder dergleichen oder durch Inhalation, beispielsweise in Trockenpulverform.
  • Beispiele für Arzneimittel, die ein erfindungsgemäßes Mittel enthalten, umfassen eine feste Dispersion, eine wässrige Lösung, die beispielsweise ein Solubilisierungsmittel enthält, eine Mikroemulsion und eine Suspension eines erfindungsgemäßen Mittels. Die Zusammensetzung kann auf einen pH im Bereich von beispielsweise 3,5 bis 9,5 durch einen geeigneten Puffer gepuffert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können entweder alleine oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, die bei der Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung wirksam sind.
  • Daher können die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung in Kombination mit beispielsweise Dopaminvorläufern (beispielsweise unterschiedlichen Levodopapräparationen), Dopaminagonisten (beispielsweise Bromcriptin, Pramipexol), Catechol-O-methyltransferaseinhibitoren (beispielsweise Entacapon, Tolcapon), Monoaminoxidase-B-inhibitoren (beispielsweise Selegilin), NMDA Antagonisten (beispielsweise Amantadin) und Anticholinergika (beispielsweise Biperiden, Orphenedrin) verwendet werden.
  • Gemäß dem vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Mittel umfassen 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on und 6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform.
  • Im oben erwähnten in vitro Zelltest erhöhen diese Verbindungen die Reportergenaktivität mit einer EK50 von jeweils 70 nM und 40 nM. Im oben erwähnten in vivo Test erhöhen sie die Dopaminspiegel um etwa 20-30 % bei der Verabreichung von 5, 10 und 30 mg/kg p.o.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Arzneimittel, das ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Arzneimittel können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen können beispielsweise 0,25 bis 150, vorzugsweise 0,25 bis 25 mg eines erfindungsgemäßen Mittels enthalten.
  • Die Arzneimittel zur getrennten Verabreichung der Kombinationspartner und zur Verabreichung in einer fixierten Kombination, das heißt einer einzelnen galenischen Zusammensetzung, die zumindest 2 Kombinationspartner gemäß der Erfindung enthält, können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind daher zur enteralen, wie oralen oder rektalen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich dem Menschen, geeignet, wobei sie eine therapeutisch wirksame Menge zumindest eines pharmakologisch wirksamen Kombinationspartners alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfassen, die speziell zur enteralen oder parenteralen Anwendung geeignet sind.
  • Insbesondere kann eine therapeutisch wirksame Menge des jeweiligen Kombinationspartners gleichzeitig oder nacheinander und in jeder Reihenfolge verabreicht werden und die Komponenten können getrennt oder als fixierte Kombination verabreicht werden.
  • Demnach liefert die Erfindung auch ein Kombinationsarzneimittel, das eine therapeutisch wirksame Menge eines erfindungsgemäßen Mittels und einer zweiten Arzneimittelsubstanz umfasst, wobei die zweite Arzneimittelsubstanz beispielsweise für die Verwendung bei der Parkinsonschen Erkrankung vorgesehen ist.
  • Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels als Arzneimittel zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • a) 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid
  • Zu einer Suspension aus 50,0 g (0,25 mol) an 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure in 1,2 l an 1,2-Dichlorethan (DCE) werden 1,9 ml Dimethylformamid (DMF) und 21,4 ml (0,3 mol, 1,2 Äqu.) an Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden am Rückfluss gerührt, bis sich eine klare, gelbe Lösung gebildet hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann langsam zu einer 8 M Lösung an Methylamin in Ethanol (146 ml) bei 5°C gegeben. Die Suspension wird in Methylenchlorid ge gossen, mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Dies ergibt 52,3 g (99 %) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff, der zur weiteren Umsetzung ohne Reinigung verwendet wird. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 217,1.
  • b) 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • In einem 500 ml Kolben werden 10,0 g (46,3 mmol) an 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid in 150 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Argon suspendiert. Bei –70°C wird eine Lösung aus Butyllithium (63 ml, 1,6 M in Hexan, 101 mmol, 2,2 Äqu.) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wird die Lösung auf –10°C erwärmt und eine Lösung aus 11,9 g (55,5 mmol, 1,2 Äqu.) an 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzonitril in 80 ml THF wird langsam zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird die rote Lösung für eine weitere Stunde gerührt, dann mit 2 ml Wasser gestoppt und konzentriert. Der gelbe Rückstand wird dann in 75 ml Dioxan aufgenommen und bei 5°C gehalten. Dann werden 230 ml einer 4 M Lösung an HCl in Dioxan vorsichtig zugegeben und die Suspension wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 Lösung neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine chromatographische Reinigung (CH2Cl2/MeOH 95:5 bis 90:10) ergibt 7,9 g (41 %) an 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on als weißen Feststoff. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 415,0.
  • Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung des geeigneten Nitrils oder Weinrebamids die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 2
  • 6-Biphenyl-4-yl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Biphenyl-4-carbonitril mit 11 % als weißer Schaum erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 379,1.
  • Beispiel 3
  • 6-(4-Diethylaminophenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Diethylaminobenzonitril mit 11 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+ 374,1.
  • Beispiel 4
  • 5-Methyl-6-(4-phenoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Phenoxybenzonitril mit 44 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 395,0
  • Beispiel 5
  • 6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels N-Methoxy-4-(2-methoxyethoxymethyl)-N-methylbenzamid mit 58 % als weißer Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 391,2.
  • Beispiel 6
  • 5-Methyl-3-phenyl-6-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Tetrazol-1-ylmethylbenzonitril und nach einer zusätzlichen RP-18 Reinigung mit 6 % als weißer Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M-N2 + H)+: 357,1.
  • Beispiel 7
  • 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyi-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 3,4-Dimethoxybenzonitril mit 11 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 363,1.
  • Beispiel 8
  • 6-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 3,5-Dimethoxybenzonitril mit 25 % als gelbes Harz erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 363,1.
  • Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle des Nitrils wird die folgende Verbindung hergestellt:
  • Beispiel 9
  • 5,6-Dimethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
    • Massenspektrum: m/z (M + H)+: 241,2.
  • Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Nitrils oder Weinrebamids, des 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäureamids und von 3,3 Äquivalenten Butyllithium werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 10
  • 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Dimethylaminomethylbenzonitril mit 25 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 346,2.
  • Beispiel 11
  • 6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzonitril mit 13 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 401,1
  • Beispiel 12
  • 6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels N-Methoxy-4-(2-methoxyethoxymethyl)-N-methylbenzamid mit 70 % als weißer Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 377,1
  • Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung des geeigneten Nitrils und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäureethylamid die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 13
  • 5-Ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 3-Methoxybenzonitril mit 28 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: (M + H)+: 347,2.
  • Beispiel 14
  • 6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Benzo[1,3]dioxol-5-carbonitril mit 10 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 361,2.
  • Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung des geeigneten Nitrils und 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäurepropylamid die folgende Verbindung hergestellt:
  • Beispiel 15
  • 3,6-Diphenyl-5-propyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Benzonitril mit 49 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 331,2.
  • Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung des geeigneten Nitrils und des 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäurecyclopropylamids die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 16
  • 5-Cyclopropyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Benzonitril mit 17 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 329,2.
  • Beispiel 17
  • 6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-cyclopropyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Benzo[1,3]dioxol-5-carbonitril mit 12 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 373,2.
  • Beispiel 18
  • 5-Methyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • a) 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid
  • Zu einer Suspension von 6,0 g (29,6 mmol) an 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure in 150 ml DCE werden 0,3 ml an DMF und 2,6 ml (35,5 mmol, 1,2 Äqu.) an Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden am Rückfluss gerührt, bis sich eine braune Lösung gebildet hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam zu einer 8 M Lösung aus Methylamin in Ethanol (18 ml) mit 5°C gegeben. Die Suspension wird auf Methylenchlorid gegossen, mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Dies ergibt 6,7 g (quantitativ) der Titelverbindung als braunen Feststoff, der für weitere Umsetzungen ohne Reinigung verwendet wird. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 217,2.
  • b) 5-Methyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • 159 mg (0,73 mmol) an 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid werden in 4 ml THF unter Argon suspendiert. Bei –5°C wird eine Lösung aus Butyllithium (1,0 ml, 1,6 M in Hexan, 1,6 mmol, 2,2 Äqu.) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wird die Lösung auf 0°C erwärmt und 0,92 ml (0,88 mmol, 1,2 Äquivalente) an Benzonitril werden langsam zugegeben. Unter Erwärmen auf Raumtemperatur wird die rote Lösung für weitere 2 Stunden gerührt, dann mit 0,1 ml Wasser gestoppt und konzentriert. Der Rückstand wird dann in 4 ml einer 4 M Lösung an HCl in Dioxan aufgenommen und die Suspension wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 Lösung neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine chromatographische Reinigung (Hexan/Ethylacetat 90:10) ergibt 108 mg (48 %) an 5-Methyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on als weißen Feststoff. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 303,2.
  • Gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung des geeigneten Nitrils die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 19
  • 6-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Chlorbenzonitril mit 54 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 337,2, 339,3.
  • Beispiel 20
  • 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzonitril mit 8 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 415,3.
  • Gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung des geeigneten Nitrils, des 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäureamids und 3,3 Äquivalenten an Butyllithium die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 21
  • 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-Dimethylaminomethylbenzonitril mit 9 % als brauner Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 346,2
  • Beispiel 22
  • 6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzonitril mit 9 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 401,2
  • Beispiel 23
  • 6-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Zu einer Lösung aus 216 mg (1,0 mmol) an 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid in 5 ml THF werden langsam 1,4 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,2 mmol, 2,2 Äqu.) bei –40°C gegeben. Die orange Suspension wird unter Erwärmen auf Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann werden 300 mg (1,2 mmol, 1,2 Äqu.) an 2,4-Dimethoxybenzaldehyd zugegeben und das Gemisch wird für eine weitere Stunde unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 0,1 ml Wasser gestoppt und die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie ergibt 278 mg eines weißen Schaums.
  • Dieses Zwischenprodukt wird in 5 ml Aceton gelöst, mit 0,55 ml Jones Reagenz behandelt (1,1 mmol) und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in CH2Cl2 aufgenommen und die Phasen werden getrennt, die wässrigen Phasen werden zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann über Silicagel (Hexan/Ethylacetat 8:2 bis 1:1) unter Bildung von 154 mg (43 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 363,1.
  • Gemäß dem für Beispiel 23 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der geeigneten Isoxazole und Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 24
  • 6-Cyclohexyl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Man erhält die Verbindung mittels 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid und Cyclohexancarbaldehyd mit 40 % als beigen Feststoff. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 309,0
  • Beispiel 25
  • 4-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydroisoxazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung wird mittels 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid und 4-Formylbenzoesäuremethylester mit 15 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 361,2.
  • Beispiel 26
  • 6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäuremethylamid und Benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd mit 35 % als beiger Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 380,9, 382,9
  • Beispiel 27
  • 6-Cyclohexyl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäureethylamid und Cyclohexancarbaldehyd mit 20 % als Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 323,3.
  • Beispiel 28
  • 5-Methyl-3-phenyl-6-(4-pyrrol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • a) 6-(4-Brommethylphenyi)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on:
  • Bei Raumtemperatur werden 640 mg (2,0 mmol) an 5-Methyl-3-phenyl-6-p-tolyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on in 40 ml CCl4 gelöst. Nach der Zugabe von 34 mg (0,2 mmol, 0,1 Äqu.) an Azoisobutyronitril wird die Reaktion auf Rückfluss erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Suspension in CH2Cl2 aufgenommen und mit 0,1 M NaHSO3 Lösung und gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,1 g (roh, quantitativ) eines Schaums getrocknet, der zur weiteren Umsetzung ohne Reinigung verwendet wird. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 394,9, 396,9.
  • b) 5-Methyl-3-phenyl-6-(4-pyrrol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Zu einer Lösung aus 198 mg (0,5 mmol) an 6-(4-Brommethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazoio[4,5-c]pyridin-4-on in 2,5 ml DMF werden 326 mg (1,0 mmol, 2,0 Äqu.) an Cäsiumcarbonat und 0,05 ml (0,6 mmol, 1,2 Äqu.) Pyrrol gegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen. Eine Blitzchromatographie ergibt 34 mg (18 %) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 382,1.
  • Gemäß dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren werden durch den Ersatz des Pyrrols durch das geeignete Nukleophil die folgenden Beispiele hergestellt:
  • Beispiel 29
  • 6-(4-Benzyloxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Diese Verbindung erhält man mittels Benzylalkohol mit 18 % als weißen Feststoff. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 423,0.
  • Beispiel 30
  • 6-(4-Methoxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung wird mittels Methanol mit 27 % als weißer Feststoff erhalten. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 347,3.
  • Beispiel 31
  • 6-[4-(2-Hydroxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on
  • Die Verbindung erhält man mittels Ethan-1,2-diol und Kaliumhydroxid als Base mit 35 % als klares Öl. Massenspektrum: m/z (M + H)+: 377,1.

Claims (7)

  1. Verbindung, die ausgewählt ist aus 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-Biphenyl-4-yl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-(4-Diethylaminophenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Methyl-6-(4-phenoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Methyl-3-phenyl-6-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5,6-Dimethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-Benzo-[1,3-]dioxol-5-yl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo(4,5-c]pyridin-4-on, 3,6-Diphenyl-5-propyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Cyclopropyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-cyclopropyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Methyl-3,6-diphenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on, 6-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on, 5-Methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on, 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on, 6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,3-c]pyridin-4-on, 6-(2,4-Dimethoxyphenyl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-Cyclohexyl-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 4-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydroisoxazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)benzoesäuremethylester, 6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-Cyclohexyl-5-ethyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 5-Methyl-3-phenyl-6-(4-pyrrol-1-ylmethylphenyl)-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-(4-Benzyloxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, 6-(4-Methoxymethylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on und 6-[4-(2-Hydroxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on, jeweils in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  2. 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  3. 6-[4-(2-Methoxyethoxymethyl)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-5H-isoxazolo[4,5-c]pyridin-4-on in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.
  5. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  6. Arzneimittel, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform und eine zweite Arzneimittelsubstanz zur gleichzeitigen oder sequenziellen Verabreichung umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung.
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