KR20040029429A - 이속사졸로피리디논 및 파킨슨병의 치료에 있어서 그의용도 - Google Patents

이속사졸로피리디논 및 파킨슨병의 치료에 있어서 그의용도 Download PDF

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KR20040029429A
KR20040029429A KR10-2004-7002124A KR20047002124A KR20040029429A KR 20040029429 A KR20040029429 A KR 20040029429A KR 20047002124 A KR20047002124 A KR 20047002124A KR 20040029429 A KR20040029429 A KR 20040029429A
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바스티안 헹에러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 X, Y, R1, R2및 R3가 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물과 그의 제조 방법을 제공한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 파킨슨병 치료용 의약품으로서 유용하다.
<화학식 Ⅰ>

Description

이속사졸로피리디논 및 파킨슨병의 치료에 있어서 그의 용도 {Isoxazolopyridinones and Use Thereof in the Treatment of Parkinson's Disease}
본 발명은 신규 이속사졸로피리디논 유도체, 그의 제조, 그의 의약품으로서의 용도 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 O이고 Y가 N이거나, 또는
X는 N이고 Y가 O이고,
R1은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬 또는 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬이고,
R2는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일 또는 하기 화학식 (a)의 기이고,
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고, R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시-C1-4알킬, 디-(C1-4알콕시-C1-4알킬)아미노, 디-(C1-4알콕시-C1-4알킬)아미노-C1-4알킬, 페닐, 페녹시, 벤질옥시-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시-C1-4알킬, 히드록시-C1-4알킬, CHO, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 모르폴리노메틸, 4-C1-4알킬-피페라지닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라졸-1-일메틸, 1-피롤릴메틸, 3-(디-C1-4-알킬아미노)-2-히드록시-프로폭시-C1-4알킬, 3-(디-C1-4-알킬아미노)-2-히드록시-프로폭시, 3-C1-4-알킬아미노-2-히드록시-프로폭시-C1-4알킬, 3-C1-4-알킬아미노-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-이미다졸-1-일-프로폭시-C1-4알킬, 2-히드록시-3-이미다졸-1-일-프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시-C1-4알킬이고,
R5및 R6는 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시 또는 C1-4알콕시이다.
상기 정의된 임의의 알킬 또는 알콕시 기는 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 탄소 원자를 가지고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 메톡시이다.
할로겐은 불소, 염소 또는 브롬을 가리킨다.
추가적인 면에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
R7-R2
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고,
R7은 CHO, CN, CO-Hal (여기서, Hal은 할로겐임), CON(CH3)-OCH3또는 모르폴리노카르보닐이다.
상기 반응은 예를 들어 실시예 1b)에 기재된 것과 같이 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
R2가 화학식 (a)의 기 (이때, R4는 디-C1-4알킬아미노메틸, C1-4알콕시메틸, 디-C1-4알킬아미노-C2-4알콕시메틸, C1-4알콕시 C2-4알콕시메틸, 모르폴리노메틸, 피페라지닐메틸, 4-C1-4알킬피페라지닐메틸, 테트라졸-1-일메틸 또는 1-피롤릴메틸이다)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예 29에 기재된 바와 같이, R4가 메틸인 화학식 Ⅰ의 화합물을 브롬화시킨 후 친핵성 치환하여 제조할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 그로부터 수득한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가 염은 유리 염기로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 그 역도 동일하다.
화학식 Ⅱ의 출발 화합물은 공지된 절차에 따라, 예를 들어 실시예 1a)에 기재된 바와 같이 화학식 Ⅳ의 카르복실산으로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서,
X, Y 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅲ과 Ⅳ의 출발 물질은 알려져 있거나 공지된 절차와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
이후 본 발명의 작용제라고 지칭할, 화학식 Ⅰ의 화합물과 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, Nurr1 발현 세포 배양물을 사용한 시험관 내 또는 생체 내 시험에서 유익한 약리학적 특성을 보이며, 따라서 의약품으로서 유용하다.
핵 수용체 Nurr1은 성장 중의 동물 및 성체 동물 모두에서 중뇌 도파민 신경세포의 기능적 분화에 인과적으로 관련된 것으로 알려져 있다. Nurr1 유전자 결손동물의 복면 중뇌에서 관찰되는 도파민 신경세포의 결손은, 흑색질 도파민 계의 퇴화로 인해 1 차 운동성 결손이 야기되는 파킨슨병에서의 신경 퇴화 유형과 유사하다 (문헌 [Zetterstroem et al., 1997; Castillo et al., 1998 및 Saucedo-Cardenas et al., 1998]). 따라서 파킨슨적 증상의 발병을 예방 또는 지연시키기 위하여 Nurr1 활성화제의 사용이 제안된다.
본 발명의 작용제의 Nurr1 수용체에 대한 친화도를 하기시험관 내결합 연구에서 측정할 수 있다.
대장균 (E. Coli)에서 발현되는, 균일하게15N-표지된 Nurr1의 리간드 결합 도메인 (ligand binding domain, LBD)의 이차원1H-15N 상관 스펙트럼 (HSQC)을 기록한다. 이 스펙트럼은 단백질 구조의 핑거프린트를 제공하며, 화합물의 적정에서 2 차원 스펙트럼 중의 일부 교차 피크의 정확한 위치의 변화는 리간드 결합을 나타낸다.
본 분석에서, 50 μM의 균일하게15N-표지된 Nurr1 LBD를 사용하여, 본 발명의 작용제의 농도가 300 μM일 때 일부 피크에서 화학적 이동의 변화가 관찰되었다.
본 발명의 작용제의 Nurr1 수용체에서의 활성을시험관 내세포 분석에서 측정할 수 있다:
본 발명의 작용제에 의한 Nurr1 수용체의 생물학적 활성의 유도는 중뇌 도파민 세포주 내의 Nurr1 반응성 리포터 유전자의 전이활성화에 의해 측정할 수 있다.본 분석은 Nurr1의 전사 증진 효과에 기초한 것이다. 리포터 유전자는 Nurr1 단량체와 Nurr1/RXR 이형이량체 모두에 의해 활성화될 수 있다. RXR은 종종 핵 수용체의 이형이량체화 짝이 되고, Nurr1이 RXR과 이형이량체를 형성할 수 있음이 입증된 바 있다 (문헌[Zetterstroem RH et al. Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666]).
본 분석에서, 본 발명의 작용제는 약 1 내지 약 1000 nM의 EC50에서 투여량 의존적으로 리포터 유전자의 활성을 유의하게 증가시킨다.
생체 내에서, 본 발명의 작용제는 다음 분석에서 5 내지 30 ㎎/㎏의 경구 투여량에서 중뇌 도파민 수준을 유의하게 증가시킨다:
OF1 마우스를 5 일 동안 시험 화합물로 치료하고 최종 화합물을 적용한지 5 시간 후에 죽인다. 도파민 수준을 흑색질 및 선조체 조직 펀치에서 측정한다. 각 군에서 10 마리를 치료한다.
따라서, 본 발명의 작용제는 파킨슨병의 치료에 유용하다.
상기 언급된 조치에서, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 경로 및 치료 조건의 성질 및 심각도 등에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서 만족스러운 결과는 동물 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 500, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎ 1 일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유류, 예를 들어 인간에서, 지시되는 1 일 투여량의 범위는 본 발명의 작용제 약 1 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 300 ㎎이고, 예를 들어 1 일 4 회까지 투여량을 분할하거나 서방성 형태로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 유리 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염들은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리된 화합물과 동일한 차수의 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로를 통해서 투여될 수 있는데, 특히 장으로, 바람직하게는 경구적으로, 예를 들어 정제나 캡슐 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 작용제는 예를 들어 크림, 겔 등의 형태로 국소 투여되거나 건조 분말 형태로 흡입 투여될 수 있다.
본 발명의 작용제를 포함하는 조성물의 예는, 예를 들어 본 발명의 작용제의 고체 분산액, 가용화제 등을 함유하는 수용액, 마이크로에멀전 및 현탁액을 포함한다. 본 조성물은 적합한 완충제를 사용하여, 예를 들어 pH 3.5 내지 9.5 범위로 완충될 수 있다.
본 발명의 작용제는 단독으로 또는 파킨슨병의 치료에 유효한 다른 제약학적 작용제와의 조합물로 투여될 수 있다.
따라서 본 발명의 작용제는, 예를 들어 도파민 전구물질 (예를 들어, 다른 레보도파 제제), 도파민 아고니스트 (예를 들어, 브로모크립틴, 프라미펙솔), 카테콜-O-메틸전이효소 저해제 (예를 들어, 엔타카폰, 톨카폰), 모노아민 산화효소 B 저해제 (예를 들어, 셀레질린), NMDA 길항제 (예를 들어, 아만타딘) 및 항콜린제 (예를 들어, 비페리덴, 오르페네드린) 등과 조합하여 파킨슨병의 치료에 사용할 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
바람직한 본 발명의 작용제는 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온 및 6-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태를 포함한다.
상기 언급한 시험관 내 세포 분석에서, 이들 화합물은 70 및 40 nM의 EC50각각에서 리포터 유전자의 활성을 증가시킨다. 상기 언급된 생체 내 시험에서, 본 발명의 화합물은 5, 10 및 30 mg/㎏을 경구적으로 투여했을 때 도파민 수준을 약 20 내지 30％ 증가시킨다.
또다른 추가적인 면에서, 본 발명은 X, Y, R1, R2및 R3가 상기 정의한 바와 같으나, 단,
i) X가 N이고, Y가 O이고, R2가 비치환된 페닐이고 R3가 수소이면, R1이 수소가 아니고,
ii) X가 N이고, Y가 O이고, R2가 화학식 (a)의 기 (이때, Z는 N이고 R4는 수소이거나, Z는 CH이고 R4는 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, p-브로모메틸, p-벤질옥시, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노메틸, 4-C1-4알킬피페라지노메틸, 피페리디노메틸 또는 모르폴리노메틸이고, R3는 수소, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알콕시이다)이면, R1이 메틸이 아닌, 이하에서 화학식 Ⅰ의 신규 화합물로 지칭할 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 제약학적 담체 또는 희석제와 배합된, 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 제형은 예를 들어 이 화합물을 약 0.25 내지 약 150 ㎎, 바람직하게는 0.25 내지 약 25 ㎎ 함유한다.
조합 파트너를 별도로 투여하기 위한 제약 조성물, 및 고정된 조합물로 투여하기 위한 제약 조성물, 즉, 본 발명에 따른 적어도 두 개의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 따라서 특히 장 경유 또는 비경구적인 적용에 적합한, 단독 또는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합된, 적어도 하나의 약리학적 활성이 있는 조합 파트너의 치료적 유효량을 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에 대한, 경구 또는 직장 경유와 같은 장 경유 투여 및 비경구적 투여에 적합하다.
특히, 각 조합 파트너의 치료적 유효량은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 그 성분들은 별도로 투여되거나 고정된 조합물로 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 신규 화합물과 이차 약 물질, 예를 들어 파킨슨병용 이차 약물질을 포함하는 조합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 신규 화합물의 파킨슨병의 치료를 위한 의약품으로서의 용도를 제공한다.
또다른 추가적인 면에서, 본 발명은 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 신규 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1:
5-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:
a) 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드:
1,2-디클로로에탄 (DCE) 1.2 ℓ중의 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 50.0 g (0.25 mol) 현탁액에 디메틸 포름아미드 (DMF) 1.9 ㎖ 및 티오닐 클로라이드 21.4 ㎖ (0.3 mol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 투명한 황색 용액이 형성될 때까지 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 5 ℃의 에탄올 (146 ㎖) 중의 메틸아민 8 M 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 염화메틸렌에 붓고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 여기서 표제의 화합물 52.3 g (99％)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제하지 않고 추가 반응에 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 217.1
b) 5-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로
[4,5- c ]피리딘-4-온
500 ㎖ 플라스크에서, 아르곤 하에 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 10.0 g (46.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) 150 ㎖에 현탁시켰다. -70 ℃에서, 부틸리튬 용액 (63 ㎖, 헥산 중 1.6 M, 101 mmol, 2.2 당량)을 서서히 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 후에, 용액을 -10 ℃로 가온하고, THF 80 ㎖ 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴 11.9 g (55.5 mmol, 1.2 당량) 용액을 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온하면서, 적색 용액을 한 시간 동안 더 교반한 후에, 물 2 ㎖로 켄칭하고 농축시켰다. 이어서, 황색 잔류물을 디옥산 75 ㎖ 중에 넣고 5 ℃에 방치하였다. 이어서, 디옥산 중 HCl 4 M 용액 230 ㎖를 주의깊게 첨가하고 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3용액으로 주의깊게 중화시켰다. 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)하여 백색 고체로서 5-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온 7.9 g (41％)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 415.0
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 적절한 니트릴 또는 와인렙 아미드 (Weinreb Amide)를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 2:
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴을 사용하여 밝은 황색 고체로서 56％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 347.2
실시예 3:
6-비페닐-4-일-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 비페닐-4-카르보니트릴을 사용하여 백색 발포체로서 11％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 379.1
실시예 4:
5-메틸-3-페닐-6-피리딘-4-일-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 이소니코티노니트릴을 사용하여 분홍색 고체로서 59％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 304.1
실시예 5:
6-(4-디에틸아미노-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-디에틸아미노-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 11％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 374.1
실시예 6:
5-메틸-6-(4-페녹시-페닐)-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-페녹시-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 44％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 395.0
실시예 7:
6-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 N-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시메틸)-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 백색 고체로서 58％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 391.2
실시예 8:
5-메틸-3-페닐-6-(4-테트라졸-1-일메틸-페닐)-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-테트라졸-1-일메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조한 후에 추가적인 RP18-정제를 실시하여 백색 고체로서 6％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M-N2+H)+: 357.1
실시예 9:
5-메틸-3-페닐-6- p -톨릴-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-메틸-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 56％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 317.1
실시예 9a:
6-(3,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 3,4-디메톡시-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 11％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 363.1
실시예 9b:
6-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 3,5-디메톡시-벤조니트릴을 사용하여 황색 수지로서 25％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 363.1
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 니트릴 대신 아세틸클로라이드를 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다:
실시예 10:
5,6-디메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 241.2
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 적절한 니트릴 또는 와인렙 아미드 (Weinreb Amide), 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 아미드 및 3.3 당량의 부틸리튬을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 11:
6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-디메틸아미노메틸-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 25％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 346.2
실시예 12:
6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하여 고체로서 13％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 401.1
실시예 13:
6-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 N-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시메틸)-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 백색 고체로서 70％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 377.1
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 적절한 니트릴 및 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 에틸아미드를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 14:
5-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 3-메톡시-벤조니트릴을 사용하여 고체로서 28％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 347.2
실시예 15:
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-에틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴을 사용하여 고체로서 10％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 361.2
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 적절한 니트릴 및 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 프로필아미드를 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다:
실시예 16:
3,6-디페닐-5-프로필-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤조니트릴을 사용하여 고체로서 49％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 331.2
실시예 1에 기재된 절차에 따라서, 적절한 니트릴 및 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 시클로프로필아미드를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 17:
5-시클로프로필-3,6-디페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤조니트릴을 사용하여 고체로서 17％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 329.2
실시예 18:
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-시클로프로필-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴을 사용하여 고체로서 12％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 373.2
실시예 19:
5-메틸-3,6-디페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:
a) 3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드:
DCE 150 ㎖ 중의 3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-카르복실산 6.0 g (29.6 mmol) 현탁액에 DMF 0.3 ㎖와 티오닐 클로라이드 2.6 ㎖ (35.5 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 갈색 용액이 형성될 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 5 ℃의 에탄올 (18 ㎖) 중의 메틸아민 8 M 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 염화 메틸렌에 붓고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 여기서 갈색 고체로서 표제의 화합물 6.7 g (정량)을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 추가적인 반응에 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 217.2
b) 5-메틸-3,6-디페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:
아르곤 하에서 3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 159 ㎎ (0.73 mmol)을 THF 4 ㎖에 현탁하였다. -5 ℃에서, 부틸리튬 용액 (1.0 ml, 헥산 중의 1.6 M, 1.6 mmol, 2.2 당량)을 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 후에, 용액을 0 ℃로 가온하고, 벤조니트릴 0.92 ㎖ (0.88 mmol, 1.2 당량)를 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온하면서, 적색 용액을 2 시간 동안 더 교반한 후에, 물 0.1 ㎖로 켄칭하고 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl 용액 4 ㎖에 넣고 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 주의깊게 포화 NaHCO3용액으로 중화시켰다.상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 90:10)를 실시하여 5-메틸-3,6-디페닐 -5H-이속사졸로[4,3-c]피리딘-4-온 108 ㎎ (48％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 303.2
실시예 19에 기재된 절차에 따라, 적절한 니트릴을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 20:
6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-클로로-벤조니트릴을 사용하여 고체로서 54％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 337.2, 339.3
실시예 21:
5-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하여 고체로서 8％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 415.3
실시예 19에 기재된 절차에 따라, 적절한 니트릴, 3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-카르복실산아미드 및 부틸리튬 3.3 당량을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 22:
6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-디메틸아미노메틸-벤조니트릴을 사용하여 갈색 고체로서 9％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 346.2
실시예 23:
6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,3- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하여 베이지색 고체로서 9％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 401.2
실시예 24:
6-(2,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:
-40 ℃에서, THF 5 ㎖ 중의 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 216 ㎎ (1.0 mmol) 용액에 부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 2.2 mmol, 2.2 당량) 1.4 ㎖를 서서히 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃에서 2,4-디메톡시-벤즈알데히드 300 ㎎ (1.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 0.1 ㎖의 물로 켄칭하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 278 ㎎을 수득하였다.
이 중간체를 아세톤 5 ㎖에 용해시키고, 존스 시약 (Jones' reagent) 0.55㎖ (1.1 mmol)로 처리하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 넣어 상을 분리시키고, 수용액상을 CH2Cl2로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제 (헥산/에틸 아세테이트 8:2 내지 1:1)하여 표제의 화합물 154 ㎎ (43％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 363.1
실시예 24에 기재된 절차에 따라, 적절한 이속사졸 및 알데히드를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 25:
6-시클로헥실-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 및 시클로헥산카르발데히드를 사용하여 베이지색 고체로서 40％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 309.0
실시예 25a:
6-(2,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 및 2,4-디메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 백색 고체로서 42％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 363.1
실시예 26:
4-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸로[4,3- c ]피리딘-6-일)-벤조산 메틸 에스테르:이 화합물은 3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 및 4-포르밀-벤조산 메틸에스테르를 사용하여 베이지색 고체로서 15％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 361.2
실시예 27:
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸아미드 및 벤조 [1,3]디옥솔-5-카르발데히드를 사용하여 베이지색 고체로서 35％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 380.9, 382.9
실시예 28:
6-시클로헥실-5-에틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복실산 에틸아미드 및 시클로헥산카르발데히드를 사용하여 고체로서 20％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 323.3
실시예 29:
5-메틸-3-페닐-6-(4-피롤-1-일메틸-페닐)-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:
a) 6-(4-브로모메틸-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:실온에서, 5-메틸-3-페닐-6-p-톨릴-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온 640 ㎎ (2.0 mmol)을 CCl440 ㎖에 용해시켰다. 아조이소부티로니트릴 34 ㎎ (0.2 mmol, 0.1 당량)을 첨가한 후에, 환류가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후에, 현탁액을 CH2Cl2에 넣고 0.1 M NaHSO3용액 및 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 발포체 1.1 g (조생성물, 정량)을 수득하고, 이것을 정제하지 않고 추가 반응에 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 394.9, 396.9
b) 5-메틸-3-페닐-6-(4-피롤-1-일메틸-페닐)-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:
DMF 2.5 ㎖ 중의 6-(4-브로모메틸-페닐)-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온 198 ㎎ (0.5 mmol) 용액에 탄산세슘 326 ㎎ (1.0 mmol, 2.0 당량) 및 피롤 0.05 ㎖ (0.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 넣었다. 유기상을 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피하여 원하는 화합물 34 ㎎ (18％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 382.1
실시예 29에 기재된 절차에 따라, 피롤을 적절한 친핵체로 대체하여, 다음의 실시예들을 제조하였다:
실시예 30:
6-(4-벤질옥시메틸-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 벤질 알콜을 사용하여 백색 고체로서 18％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 423.0
실시예 31:
6-(4-메톡시메틸-페닐)-5-메틸-3-페닐-5 H -이속사졸로[4,5- c ]피리딘-4-온:이 화합물은 메탄올을 사용하여 백색 고체로서 27％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 347.3
실시예 32:
6-[4-(2-히드록시-에톡시메틸)-페닐]-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 2-아미노-에탄올을 사용하여 백색 고체로서 20％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 404.1
실시예 33:
6-[4-(2-히드록시-에톡시메틸)-페닐]-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온:이 화합물은 에탄-1,2-디올 및 염기로서 수산화칼륨을 사용하여 투명한 오일로서 35％로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+: 377.1

Claims (10)

  1. 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물의 파킨슨병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    X는 O이고 Y가 N이거나,
    또는 X는 N이고 Y가 O이고,
    R1은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬 또는 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬이고,
    R2는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일 또는 하기 화학식 (a)의 기이고,
    <화학식 a>
    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고, R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시-C1-4알킬, 디-(C1-4알콕시-C1-4알킬)아미노, 디-(C1-4알콕시-C1-4알킬)아미노-C1-4알킬, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시-C1-4알킬, 히드록시-C1-4알킬, CHO, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 모르폴리노메틸, 4-C1-4알킬-피페라지닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라졸-1-일메틸, 1-피롤릴메틸, 3-(디-C1-4-알킬아미노)-2-히드록시-프로폭시-C1-4알킬, 3-(디-C1-4-알킬아미노)-2-히드록시-프로폭시, 3-C1-4-알킬아미노-2-히드록시-프로폭시-C1-4알킬, 3-C1-4-알킬아미노-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-이미다졸-1-일-프로폭시-C1-4알킬, 2-히드록시-3-이미다졸-1-일-프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시-C1-4알킬이고,
    R5및 R6는 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
    R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬아미노-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, C1-4알킬아미노-C1-4알콕시 또는 C1-4알콕시이다.
  2. X, Y, R1, R2및 R3가 제1항에 정의한 바와 같으나, 단,
    i) X가 N이고, Y가 O이고, R2가 비치환된 페닐이고 R3가 수소이면, R1이 수소가 아니고,
    ii) X가 N이고, Y가 O이고, R2가 화학식 (a)의 기 (이때, Z는 N이고 R4는 수소이거나, Z는 CH이고 R4는 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, p-브로모메틸, p-벤질옥시, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노메틸, 4-C1-4알킬피페라지노메틸, 피페리디노메틸 또는 모르폴리노메틸이고, R3는 수소, 염소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알콕시이다)이면, R1이 메틸이 아닌, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온.
  4. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 6-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-5-메틸-3-페닐-5H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-온.
  5. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계, 및생성된 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 제2항에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    R7-R2
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 제2항에 정의된 바와 같고, R7은 CHO, CN, CO-Hal (여기서, Hal은 할로겐임), CON(CH3)-OCH3또는 모르폴리노카르보닐이다.
  6. 제2항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물.
  7. 제약학적 담체 또는 희석제와 배합된, 제2항의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제2항의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물의 치료적 유효량과 동시 투여용 또는 순차적 투여용의 이차 약 물질을 포함하는 조합.
  9. 제2항의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물의 파킨슨병 치료용 의약품으로서의 용도.
  10. 제2항의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물의 치료적 유효량을 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상의 치료 방법.
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