BRPI0620647A2

BRPI0620647A2 - derivados de furopirimidina ciclicamente substituìdos, processo para a preparação e uso dos mesmos e medicamento

Info

Publication number: BRPI0620647A2
Application number: BRPI0620647-6A
Authority: BR
Inventors: Thomas Lampe; Eva-Maria Becker; Raimund Kast; Hartmut Beck; Mario Jeske; Joachim Schuhmacher; Friederike Stoll; Martina Klein; Metin Akbaba; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Lars Borfacker; Alexander Hillisch; Mark Meininghaus; Guter Karig; Karl-Heinz Schlemmer; Rudolf Schohe-Loop
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2011-11-16
Also published as: CN101384602A; ES2347593T3; US20110124665A1; KR20080081325A; ATE473982T1; IL192081A0; WO2007079861A1; RU2008129364A; DE102005061171A1; EP1966218A1; EP1966218B1; US8324222B2; DE502006007450D1; AU2006334855A1; CA2633698A1; JP2009523711A

Abstract

DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA CICLICAMENTE SUBSTITUIDOS, PROCESSO PARA A PREPARAçãO E USO DOS MESMOS E MEDICAMENTO. O presente pedido refere-se a novos derivados de furopirimidina aciclicamente substituidos, processos para sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especial- mente para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA CICLICAMENTE SUBSTITUÍDOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS E MEDICAMENTO".

A presente invenção refere-se a novos derivados de furopirimidi- na ciclicamente substituídos, processos para sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabrica- ção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especi- almente para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

Prostaciclina (PGI2) pertence à família das prostaglandinas bioa- tivas, que representam derivados do ácido araquidônico. PGI2 é o produto principal do metabolismo do ácido araquidônico em células do endotélio e tem propriedades vasodilatadoras e antiagregatórias potentes. PGI2 é o an- tagonista fisiológico de tromboxan A2 (TxA2), um forte vasoconstritor e esti- mulador da agregação de trombócitos e dessa maneira, contribui para a ma- nutenção da homeostase vascular. Provavelmente, uma redução do nível de PGI2 é corresponsável pela formação de diversas doenças cardiovasculares [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578],

Após a liberação do ácido araquidônico dos fosfolipídios através de fosfolipases A2, a PGI2 é sintetizada através de ciclo-oxigenases e em seguida, através da sintase da PGI2. PGI2 não é armazenada, mas sim, ime- diatamente libertada após a síntese, com o que ela desenvolve seus efeitos localmente. PGI2 é uma molécula instável, a qual é rapidamente reagrupada (tempo de semivalor cerca de 3 minutos) não enzimaticamente para um me- tabólito inativado, 6-ceto-prostagladina-F1alfa [Dusting, G.J. et al., Pharma- col. Ther. 1990, 48: 323-344],

Os efeitos biológicos de PGI2 realizam-se através da ligação a um receptor ligado à membrana, o chamado receptor prostaciclina ou IP [Na- rumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], O receptor IP pertence aos receptores acoplados à proteína G, que são caracterizados por sete domínios de transmembrana. Além do receptor IP humano, foram clonados também ainda os receptores prostaciclina do rato e camundongo [Vane1 J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578], Nas célu- las musculares lisas a ativação do receptor IP leva à estimulação da adenila- tociclase, que catalisa a formação de cAMP a partir de ATP. O aumento da concentração intracelular de cAMP é responsável pela vasodilatação induzi- da pela prostaciclina, bem como pela inibição da agregação de trombócitos.

Além das propriedades vaso-ativas, ainda foram descritos efeitos antiprolife- rativos [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli1 D. et al., MoL Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] e anti-arterioescleróticos para PGI2 [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784- 794]. Além disso, a formação de metástase é inibida pela PGI2 [Schneider, M.R. et al., Câncer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Não é evidente, se esses efeitos se realizam através da estimulação da formação de cAMP ou através da ativação induzida pelo receptor IP de outros processos de trans- dução de sinais nas respectivas células-alvo [Wise, H. et al., TIPS 1996, 17: 17-21], tal como, por exemplo, na cascata fosfoinositídio, bem como de ca- nais de potássio.

Embora os efeitos de PGI2 são ao todo terapeuticamente benéfi- cos, uma utilização clínica de PGI2 é muito limitada por sua instabilidade química e metabólica. Análogos de PGI2 mais estáveis, tais como, por e- xemplo, iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S- 61S] e treprostinila [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582- 586], puderam, na verdade, ser postos à disposição, todavia, o tempo de ação desses compostos, como sempre, é muito curto. Além do que, as subs- tâncias só podem ser administradas ao paciente através de processos de aplicação complicados, tais como, por exemplo, através de infusão contínua, por via subeutânea ou através de inalações,repetidas. Além disso, esses processos de aplicação podem levar a efeitos colaterais adicionais, tais co- mo, por exemplo, infecções ou dores no local da injeção. A utilização do até agora único derivado de PGI2 disponível por via oral para o paciente, bera- prost [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], é outra vez limitado devido ao seu curto tempo de ação. Os compostos descritos no presente pedido são, em compara- ção com PGb2, ativadores não-prostanoides, química e metabolicamente es- táveis do receptor IP, que imitam o efeito biológico de PGI2 e dessa maneira, podem ser usados para o tratamento de doenças, especialmente de doen- ças cardiovasculares.

Na DE 1.817.146, EP 1.018.514, EP 1.132.093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 e WO 2006/004658 são descritos vários derivados de 4-óxi-, 4-tio- e/ou 4-amino-furo[2,3- d]pirimidina e seu uso para o tratamento de doenças. No WO 03/018589 são publicadas 4-aminofuropirimidinas como inibidores de adenosina cinase para o tratamento de doenças cardiovasculares. A preparação de certos deriva- dos de 4-aminofuropirimidina é publicada em Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439, bem como Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033. No WO 00/75145 são reivindicados com- postos com uma estrutura nuclear de heteroarila bicíclica como inibidores da adesão celular.

Os compostos reivindicados no âmbito do presente pedido des- tacam-se, em comparação com os compostos do estado da técnica, por uma estrutura nuclear 5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina, que está ligada através da posição 4 em uma determinada distância espacial, com uma funcionalidade de ácido carboxílico ou semelhante ao ácido carboxílico.

O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

A representa O, S ou N-R4, e que

R4 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-CiCloalquenila, L1 representa uma ligação ou representa (C1-C4)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 a 7 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, os quais podem ser em cada caso substituídos até duas vezes, igual 5 ou diferente, com flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidróxi, (C1-C4)- alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino e/ou di-(C1-C4)- alquilamino,

em que (C1-C4)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, mono- ou di-(C1-C4)-alquilamino, L2 representa (C1-C4)-alcanodi-ila, a qual é substituída uma ou duas vezes com flúor e em que um grupo metileno pode ser permutado por O ou N-R5, em que

R5 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, ou representa (C2-C4)-alquenodi-ila, Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e

R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-Cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, ami- no, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino,

em que (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituídos, em cada caso com ciano, hidróxi, (C1-C4)-alcoxi, (C1-C4)- alquiltio, amino, mono ou di-(C1-C4)-alquilamino, ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-0-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-,

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus sig- nificados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e

R3 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Compostos de acordo com a invenção, são os compostos da fór- mula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangidos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatos e sol- vatos dos sais, bem como os compostos abrangidos pela fórmula (I), a seguir mencionados como exemplos de execução e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que no caso dos compostos abrangidos pela fórmula (I), menciona- dos a seguir, já não se trate de sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos de acordo com a invenção, podem, dependendo de sua estrutura, existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diaste- reômeros). Por conseguinte, a invenção abrange os enantiômeros ou diaste- reômeros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoisomerica- mente uniformes podem ser isolados de maneira conhecida dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.

Desde que os compostos de acordo com a invenção, possam ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as for- mas tautoméricas.

Como sais no âmbito da presente invenção, preferem-se sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Os próprios sais, que não são adequados para aplicações farmacêuticas, no entanto, podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção, também são abrangidos.

Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção, abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossuifônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.

Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção, abrangem também sais de bases usuais, tais como, por exemplo e preferivelmente, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e potás- sio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminos orgânicas com 1 até 16 á- tomos de carbono, tais como, por exemplo e preferivelmente, etilamino, dietila- mino, trietilamino, etildi-isopropilamino, monoetanolamino, dietanolamino, trise- tanolamino, diciclo-hexilamino, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamino, N- metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamino e N-metilpiperidina.

Como solvatos no âmbito da invenção, designam-se aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquido através da coordenação com molécula de solventes, formam um complexo. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coor- denação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presente inven- ção, preferem-se os hidratos.

Além disso, a presente invenção compreende também profár- macos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "profármacos" compreende compostos, os quais eles mesmos podem ser biologicamente ativos ou inativos, no entanto, durante sua permanência no corpo, são reagi- dos para formar compostos de acordo com a invenção (por exemplo, meta- bolica ou hidroliticamente).

De modo especial, no caso dos compostos da fórmula (I), em que

Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 8</formula>

a presente invenção compreende também derivados de éster hidrolisáveis desses compostos. Por esses entendem-se ésteres, que podem ser hidroli- sados para os ácidos carboxílicos livres, como os compostos biológica e principalmente ativos, em meios fisiológicos, nas condições dos testes bioló- gicos descritos a seguir e especialmente in vivo por processo enzimático ou químico. Como tais ésteres, preferem-se ésteres (C1-C4)-alquílicos, nos quais o grupo alquila pode ser em cadeia linear ou ramificada. Ésteres metí- licos ou etílicos são particularmente preferidos (vide também definições cor- respondentes do radical R6).

No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde que não especificados de outro modo, têm o seguinte significado:

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alquila, (C1-C5)-alquila, (C1-C4)- alquila e (C1-C3)-alquila representam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6, 1 até 5, 1 até 4 ou 1 até 3 átomos de carbono. Prefe- re-se um radical alquila em cadeia Iinearou ramificada com 1 até 4, de modo particularmente preferido, com 1 até 3 átomos de carbono. Exemplar e prefe- rivelmente sejam mencionados: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, 1-etilpropila, n-pentila e n-hexila.

No âmbito da invenção, (C2-C6)-alquenila e (C2-C5)-alquenila representam um radical alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 6 ou 2 até 5 átomos de carbono e com uma ou duas ligações duplas. Prefere- se um radical alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 5 átomos de carbono e uma ligação dupla. Exemplar e preferivelmente sejam mencio- nados: vinila, alila, isopropenila e n-but-2-en-1-ila.

No âmbito da invenção, (C2-C4)-alquinila representa um radical alquinila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 4 átomos de carbono e uma ligação tripla. Prefere-se um radical alquinila em cadeia linear com 2 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: etini- la, n-prop-1-in-1-ila, n-prop-2-in-1-ila, n-but-2-in-1-ila e n-but-3-in-1-ila.

No âmbito da invenção, (C1-C4-alcanodi-ila e (C1-C3-alcanodi- Ha representam um radical alquila divalente em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 ou 1 até 3 átomos de carbono. Em cada caso prefere-se um ra- dical alcanodi-ila em cadeia linear com 1 até 4 ou 1 até 3 átomos de carbo- no. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: metileno, 1,2-etileno, etan-1,1-di-ila, 1,3-propileno, propan-1,1-di-ila, propan-1,2-di-ila, propan-2,2- di-ila, 1,4-butileno, butan-1,2-di-ila, butan-1,3-di-ila e butan-2,3-di-ila.

No âmbito da invenção, (C2-C4)-alquenodi-ila e (C2-C3)-alqueno- di-ila representam um radical alquenila divalente em cadeia linear ou ramifi- cada com 2 até 4 ou 2 até 3 átomos de carbono e até 2 ligações duplas. Em cada caso prefere-se um radical aiquenodi-ila em cadeia linear com 2 até 4 ou 2 até 3 átomos de carbono e uma ligação dupla. Exemplar e preferivel- mente sejam mencionados: eten-1,1-di-ila, eten-1,2-di-ila, propen-1,1-di-ila, propen-1,2-di-ila, propen-1,3-di-ila, but-1 -en-1,4-di-ila, but-1-en-1,3-di-ila, but-2-en-1,4-di-ila e buta-1,3-dien-1,4-di-ila.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alcóxi e (C1-C4)-alcóxi represen- tam um radical alcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alcóxi em cadeia linear ou ramifi- cada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, n- pentóxi e n-hexóxi.

No âmbito da invenção, (C1-C6)alquiltio e (C5-C6)alquiltio repre- sentam um radical alquiltio em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alquiltio em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente se- jam mencionados: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, terc- butiltio, n-pentiltio e n-hexiltio.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-acila [(C1-C5)-alcanoíla1, (C1-C5)- acila f(C1-C5)-alcanoilal e (C1-C4)-acila [(C1-C4)-alcanoíla] representam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6, 1 até 5 ou 1 até 4 átomos de carbono, que porta um átomo de oxigênio duplamente ligado na posição 1 e está ligado através da posição 1. Prefere-se um radical acila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e pre- ferivelmente sejam mencionados: formila, acetila, propionila, n-butirila, iso- butirila e pivaloíla.

No âmbito da invenção, mono-(C1-C6)-alquilamino e mono-(C1-C4)- alquilamino representam um grupo amino com um substituinte alquila em ca- deia linear ou ramificada, que apresenta 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical monoalquilamino em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: me- tilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e terc-butilamino.

No âmbito da invenção, di-(C1-C6)-alquilamino e di-(C1-C4)- alquilamino representam um grupo amino com dois substituintes alquila i- guais ou diferentes, em cadeia linear ou ramificada, que em cada caso apre- sentam 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Preferem-se radicais dialqui- lamino em cadeia linear ou ramificada em cada caso com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N- n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil- N-metilamino.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-acilamino e (C1-C4)-acilamino representam um grupo amino com um substituinte acila em cadeia linear ou ramificada, que apresenta 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono e está liga- do através do grupo carbonila. Prefere-se um radical acilamino com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: for- mamido, acetamido, propionamido, n-butiramido e pivaloilamido.

No âmbito da invenção, (C-C6-cicloalquila e (C1-C4)-cicloalquila representam um grupo cicloalquila monocíclico, saturado com 3 até 7 ou 3 até 6 átomos de carbono. Prefere-se um radical cicloalquila com 3 até 6 á- tomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

No âmbito da invenção, (C4-C7)-cicloalquenila, (C4-C6)-cicloal- quenila e (C5-C6)-CiCloalquenila representam um grupo cicloalquila monocíclico com 4 até 7, 4 até 6 ou 5 ou 6 átomos de carbono em uma ligação dupla. Prefe- re-se um radical cicloalquenila com 4 até 6, de modo particularmente preferido com 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam menciona- dos: ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e ciclo-heptenila.

No âmbito da invenção, um heterociclo com 5 até 7 membros representa um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com 5 até 7 átomos de anel, que contém um ou dois heteroátomos de anel da série N e/ou O e está ligado através de átomos de carbono de anel e/ou eventual- mente átomos de nitrogênio de anel. Prefere-se um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos de anel da série N e/ou O. Por exemplo, sejam mencionados: pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, hexa-hidroazepinila e hexa-hidro-1,4-diazepinila. Pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, piperazinila e tetra-hidropiranila são preferidos.

No âmbito da invenção, heteroarila com 5 ou 6 membros repre- senta um heterociclo aromático (heteroarômato) com 5 ou 6 átomos de anel, que contém um ou dois heteroátomos de anel da série Ν, O e/ou S e está ligado através de átomos de carbono de anel e/ou eventualmente através de um átomo de nitrogênio de anel. Por exemplo, sejam mencionados: furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazo- lila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila. Radicais heteroarila com 6 membros, tais como, por exemplo, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila são preferidos.

No âmbito da invenção, haloqênio inclui flúor, cloro, bromo e io- do. O cloro ou flúor são preferidos.

Quando radicais são substituídos nos compostos de acordo com a invenção, os radicais, desde que não seja especificado de outro modo, podem ser substituídos uma ou mais vezes. No âmbito da presente invenção é válido que, para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu signifi- cado é independente um do outro. Uma substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substitu- inte é preferida de modo muito particular.

No âmbito da presente invenção, são preferidos compostos da fórmula (I), em que

A representa O, S ou N-R4, em que

R4 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-cicloalquenila,

L1 representa uma ligação ou (C1-C4)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 a 7 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, os quais podem ser em cada caso substituídos até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidróxi, (C1-C4)- alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino e/ou di-(C1-C4)- alquilamino,

em que (C1-C4)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, mono- ou di-(C1-C4)-alquilamino,

L2 representa (C1-C4)-alcanodi-ila, a qual, por seu lado, é substi- tuída uma ou duas vezes com flúor e em que um grupo metileno pode ser permutado por O ou N-R5, em que

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, ami- no, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino,

em que (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituídos, em cada caso com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono- ou di- (C1-C4)-alquilamino, ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-,

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3,

R3 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais. No âmbito da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos da fórmula (I), em que

A representa O ou N-R4, em que

R4 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila, L1 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 ou 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, os quais podem ser substituídos em cada caso até duas vezes, igual ou diferente com flúor, cloro, (C1-C3)-alquila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorome- tóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino e/ou dietilamino,

em que (Ci-C3)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hi- dróxi, metóxi, etóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino ou dietilamino,

L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor, representa (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CR7R8-, '-M-CH2-CR7R8 ou '-CH2-M-CR7R8, em que * representa o ponto de ligação com o anel Q1 M representa O ou N-R5, em que R5 representa hidrogênio, (C1-C3)-alquila ou ciclopropila e R7 e R8 independentes uns dos outros, representam hidrogênio ou flúor,

Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e

R6 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-Cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluo- rometila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O- ou -O-CF2-O-,

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus sig- nificados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são muito particularmente pre- feridos os compostos da fórmula (I), em que

A representa O ou N-R4, em que

R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,

L1 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C4-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-CiCloalquenila, um heterociclo com 5 ou 6 membros ou fenila, os quais em cada caso po- dem ser substituídos até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, cloro, (C1- C3)-alquila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, amino, meti- lamino, etilamino, dimetilamino e/ou dietilamino,

L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor, representa (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CR7R8-, '-M-CH2-CR7R8 ou '-CH2-M-CR7R8, em que

* representa o ponto de ligação com o anel Q,

M representa O ou N-R5, em que

R5 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila e

R7 e R8 independentes uns dos outros, representam hidrogênio ou flúor,

Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e

R6 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-CiCloaIqueniIa, (C1-C4)-alcóxi, trifluo- rometila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(CrC4)-alquilamino e (Ci-C4)-acilamino ou

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus signi- ficados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e

R3 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são muito particularmente pre- feridos os compostos da fórmula (I), em que A representa O ou NH1

L1 representa uma ligação, metileno, etan-1,1-di-ila ou etan-1,2- di-ila,

o anel Q representa ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfoli- nila ou fenila, as quais em cada caso podem ser substituídas até duas ve- zes, igual ou diferente com flúor, metila, etila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, etóxi, amino, metilamino e/ou dimetilamino,

L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula "M-CH2 ou "-M-CH2-CH2-, em que

* representa o ponto de ligação com o anel Q e M representa O ou N-R5, em que

R5 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila,

Z representa um grupo da fórmula

ou

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)-alque- nila, (C3-C6)-cicloalquila,(C4-C6)-CiCloaIqueniIa, (Ci-C4VaIcoxi, trifluorometila, trifluorometóxi,(C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-,-O- CHF-O- ou -O-CF2-O-,

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2,

R3 representa hidrogênio,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

A representa O ou NH1

L1 representa uma ligação, metileno ou etan-1,1-di-ila,

o anel Q representa ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, pirrolidinila, piperidinila ou fenila, as quais podem ser substituídas em cada caso até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, metila, hidróxi e/ou me- tóxi,

L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CH2- ou *-M-CH2-CH2-, em que

* representa o ponto de ligação com o anel Q e

M representa O ou NH,

Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

# representa o ponto de ligação com o grupo L2 e

R6 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 representa um substituintes selecionado da série flúor, cloro, metila, etila, vinila, trifluorometila e metóxi,

R2 representa um substituinte selecionado da série flúor, cloro, ciano, metila, etila, n-propila, vinila, trifluorometila, metóxi, etóxi, trifluorome- tóxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino,

n e o independentes uns dos outros, representam o numero 0,1 ou 2,

R3 representa hidrogênio,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

As definições individualmente mencionadas dos radicais nas respectivas combinações ou combinações preferidas de radicais também são substituídas por definições de radicais de outras combinações, indepen- dente das respectivas combinações dos radicais mencionados.

Combinações de duas ou mais das escalas preferidas mencio- nadas acima são preferidas de modo muito particular.

Outro objeto da invenção é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, em que Z representa - COOH ou -C(=0)-C00H, caracterizado pelo fato de que ou

[A] compostos da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R1, R2, R3, n e o têm em cada caso os significados mencionados acima e

X1 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, representa especialmente cloro,

são reagidos na presença de uma base, eventualmente em um solvente inerte, com um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que A, L1, L2 e Q têm em cada caso os significados mencionados acima e

Z1 representa ciano ou um grupo da fórmula -[C(O)]y-COOR6A,

em que

y representa o número 0 ou 1 e

R6A representa (C1-C4)-alquila,

para formar compostos da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n e o têm em cada caso os significados mencionados acima ou

[B] compostos da fórmula (V-1)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1, R3, X1 e n têm em cada caso os significados mencionados aci- ma,

são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente inerte, com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI-1)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 e n têm em cada caso os significados men- cionados acima,

depois são bromados em um solvente inerte, por exemplo, com N-bromossuccinimida para formar compostos da fórmula (VII-1) <formula>formula see original document page 20</formula>

em que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 e η têm em cada caso os significados men- cionados acima

e em seguida, estes são copulados em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilborônico da fórmula (VIII-1)

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R2 e o têm os significados mencionados acima, para compostos da fórmula (IV) ou

[C] compostos da fórmula (V-2)

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R2, R3, X1 e o têm em cada caso os significados mencionados aci- ma,

são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente inerte com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI-2)

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que A, L1, L2, Q, Z1, R21 R3 e o têm em cada caso os significados men- cionados acima

depois, são bromados em um solvente inerte, por exemplo, com N-bromossuccinimida para formar compostos da fórmula (VII-2)

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 e o têm em cada caso os significados men- cionados acima

e a seguir, estes são copulados em um solvente inerte na pre- sença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilborônico da fórmula (VIII-2)

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R1 e n têm os significados mencionados acima, para formar compostos da fórmula (IV)

e os compostos da fórmula (IV) resultantes em cada caso, são transformados, em seguida, através de hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 para os ácidos carboxílicos da fórmula (I-A)

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o e y têm em cada caso os significados mencionados acima

e estes são eventualmente reagidos com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos correspondentes para formar seus solvatos, sais e/ou solva- tos dos sais.

Solventes inertes para os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) são por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou frações de petróleo, hi- drocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetra- clorometano, 1,2-dicloretano, tricloretano, tetracloretano, tricloretileno, cloro- benzeno ou clorotolueno ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrila. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. Preferivelmente, utilizam-se tetra- hidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou misturas dos mesmos.

Eventualmente, no entanto, os estágios dos processos (II) + (III) →(IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) podem ser efetuados também sem solventes.

Como bases para os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) prestam-se bases inorgânicas ou orgânicas usuais. Nestas incluem-se preferivelmente, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, car- bonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio, alcoolatos de metais alcalinos, tais co- mo butilato de sódio ou terc-butilato de potássio, hidretos de metais alcali- nos, tais como hidreto de sódio ou potássio, amidas, tais como amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou di-isopropilamida de lítio, compostos organometálicos, tais como butil-lítio ou fenillítio ou aminos orgânicas, tais como trietilamino, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-di- isopropiletilamino ou piridina.

No caso da reação com derivados de álcool [A em (III) = O], as bases de fosfazeno (as chamadas "bases de Schwesinger"), tal como, por exemplo, P2-t-Bu ou P4-t-Bu também são convenientes [compare, por e- xemplo, R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach; Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].

Na reação com derivados de amino [A em (III) = N], utilizam-se como base preferivelmente aminos terciárias, tais como especialmente N1N- di-isopropiletilamino. Eventualmente, essas reações, mas também - ao utili- zar um excesso de componente amino (III) - podem ser efetuadas sem adi- cionar uma base auxiliar. Na reação com derivados de álcool [A em (III) = O], são preferidos carbonato de potássio ou césio ou as bases de fosfazeno P2- t-Bu e P4-t-Bu.

Os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) -> (VI-1) e (V-2) + (III) -> (VI-2) podem ser eventualmente efetuados, de maneira van- tajosa, adicionando um éter de coroa.

Em uma variante do processo, as reações (II) + (III) -> (IV), (V-1) + (III) -> (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) podem ser efetuadas também em uma mistura de duas fases, consistindo em uma solução aquosa de hidróxido de metal aicalino como base e um dos hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos ha- logenados mencionados acima como outro solvente, utilizando um catalisa- dor de transferência de fases, tal como hidrogenossulfato de tetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio.

Os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) -> (VI-1) e (V-2) + (III) -> (VI-2), no caso da reação com derivados de amino [A em (III) = N], são geralmente efetuados em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C. Na reação com derivados de álcool [A em (III) = O], as reações são geralmente efetuadas em uma faixa de temperatura de -20°C até +120°C, preferivelmente a O0C até +60°C.

A bromação nos estágios dos processos (VI-1) -> (VII-1) ou (VI-2) -> (VII-2) é preferivelmente efetuada em um hidrocarboneto halogenado como solvente, especialmente em tetraclorometano, em uma faixa de temperatura de +50°C até +100°C. Como agentes de bromação são apropriados o bromo ele- mentar, bem como especialmente N-bromossuccinimida (NBS), eventualmente com adição de a,a'-azobis(isobutironitrila) (AIBN) como iniciador.

Solventes inertes para os estágios dos processos (VI1-1) + (VIII- 1) -> (IV) e (VII-2) + (VIII-2) (IV) são, por exemplo, álcoois, tais como me- tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrila ou também água. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. Prefere-se uma mistura de dimetilsulfóxido e água.

Como bases para os estágios dos processos (VII-1) + (VIII-1) -> (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -> (IV) são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Nestas incluem-se, especialmente, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonato de sódio ou potássio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio ou hidrogenofosfatos de metais alcalinos, tais como hidroge- nofosfato dissódico ou dipotássico. Preferivelmente, utiliza-se o carbonato de sódio ou potássio.

Como catalisador de paládio para os estágios dos processos (VII-1) + (VIII-1) -> (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -> (IV) ["copulação de Suzuki"] são apropriados, por exemplo, paládio sobre carvão ativo, acetato de paládio-(II), tetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(0), cloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio(II), cloreto de bis-(acetonitrila)-paládio(II) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfi- no)ferroceno]dicloro-paládio(II)-diclorometano [compare, por exemplo, J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].

A hidrólise do grupo éster ou nitrila Z1 no estágio do processo (IV) -> (I-A) é efetuada por métodos usuais, em que os ésteres ou nitrilas são tratados em solventes inertes com ácidos ou bases, sendo que no últi- mo, os sais inicialmente formados são transformados nos ácidos carboxílicos livres através do tratamento com ácido. No caso do éster terc-butílico, a dis- sociação do éster é preferivelmente efetuada com ácidos.

Como solventes inertes para essas reações, prestam-se água ou os solventes orgânicos usuais para uma dissociação de éster. Nestes incluem- se preferivelmente álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter glicoldimetílico ou outros solventes, tais como acetona, diclo- rometano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. No caso de uma hidrólise básica de éster, aplicam-se preferivelmente misturas de água com dioxano, tetra- hidrofurano, metanol e/ou etanol, na hidrólise de nitrila, preferivelmente água e/ou n-propanol. No caso da reação com ácido trifluoroacético utiliza-se preferi- velmente diclorometano e no caso da reação com cloreto de hidrogênio, prefe- rivelmente tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.

Como bases são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Nes- tas incluem-se, preferivelmente, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino- terrosos, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, lítio, potássio ou bário ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, potássio ou cálcio. O hidróxido de sódio ou lítio são particularmen- te preferidos.

Como ácidos para a dissociação do éster são geralmente apro- priados o ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidrogênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacé- tico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluorometa- nossulfônico ou suas misturas, eventualmente com adição de água. Prefe- rem-se o cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético no caso dos ésteres terc-butílicos e ácido clorídrico no caso dos ésteres metílicos.

Em geral, a dissociação do éster é efetuada em uma faixa de temperatura de 0°C até +100°C, preferivelmente a +0°C até +50°C. Em ge- ral, a hidrólise da nitrila é efetuada em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C, preferivelmente a +80°C até +120°C.

As reações mencionadas podem ser efetuadas a pressão nor- mal, elevada ou a baixa pressão (por exemplo, de 50 até 500 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, trabalha-se em cada caso com pressão normal.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, em que Z representa um grupo da fórmula em que,

podem ser preparados, em que compostos da fórmula (IV), em que Z1 repre- senta ciano, são reagidos em um solvente inerte com uma azida de metal alcalino na presença de cloreto de amônio ou com trimetilsililazida, eventu- almente na presença de um catalisador.

Solventes inertes para essa reação são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xiieno, hexano, ciclo-hexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. Preferivelmente, utiliza-se tolueno.

Como reagente azida presta-se especialmente azida de sódio na presença de cloreto de amônio ou trimetilsililazida. De maneira vantajosa, a última reação pode ser efetuada na presença de um catalisador. Para este fim, prestam-se especialmente compostos, tais como óxido de di-n-butiles- tanhovtrimetilalumínio ou brometo de zinco. Preferivelmente, utiliza-se trime- tilsililazida em combinação com óxido de di-n-butilestanho.

Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C, preferivelmente a +60°C até 110°C. A reação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, de 50 até 500 KPa (0,5 até 5 bar). Em geral, trabalha-se a pressão normal.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, em que Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que, podem ser preparados, em que compostos da fórmula (IV), em que Z1 repre- senta metóxi- ou etoxicarbonila, são inicialmente transformados em um sol- vente inerte com hidrazina para compostos da fórmula (IX)

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, η e o têm em cada caso os significados mencionados acima

com um equivalente de fosgênio, tal como, por exemplo, N,N'-carbonildi- imidazol.

de reações, prestam-se especialmente álcoois, tais como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenogli- coldimetílico. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas desses solventes. Preferivelmente, utiliza-se uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano. O segundo estágio de reação, é preferivelmente efetuado em um éter, especi- almente em tetra-hidrofurano. Em geral, as reações são efetuadas em uma faixa de temperatura de O0C até +70°C sob pressão normal.

L2 representa um grupo *-M-CR7R8- ou '-M-CH2-CR7R8, em que M, R7 e R8 têm os significados mencionados acima, podem ser preparados alternativa- mente também pelo fato, de que compostos da fórmula (X)

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que A, L11 M, Q, R1, R21 R31 η e o têm em cada caso os significados men- cionados acima, na presença de uma base eventualmente em um solvente inerte, são transformados com um composto da fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R71 R8 e Z1 têm em cada caso os significados mencionados acima,

m representa o número 0 ou 1 e

X2 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, mesilato ou tosilato,

ou no caso, em que L2 representa *-M-CH2CH2-, com um com- posto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 28</formula>

para compostos da fórmula (IV-A)

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que A, L1, M, Q, Z1, R11 R2, R3, R71 R8, m, η e o têm em cada caso os significados mencionados acima

e em seguida, estes são ulteriormente reagidos de maneira cor- respondente ao processo descrito acima.

Os compostos da fórmula (X) podem ser obtidos partindo de um composto da fórmula (II), (V-1) ou (V-2) através de reação catalisada com base com um composto da fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que A, L1, M e Q têm em cada caso os significados mencio- nados acima e

T representa hidrogênio ou um grupo protetor O ou N temporá- rio,

bem como de maneira correspondente, reação seguinte analo- gamente às variantes dos processos [B] ou [C] descritos acima, sendo que no caso da seqüência de reação (V-1) ou (V-2) (IV-A)1 a ordem dos está- gios de processo individuais, caso conveniente, também pode variar (compa- re também os seguintes esquemas de reação 2-9).

Para os estágios de processos (X) + (XI) ou (XII) (IV-A) e (II) + (XIII) -> (X), os parâmetros de reação tais como solventes, bases e temperatu- ras de reação descritos acima para as reações (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) ou (V-2) + (III) -> (VI-2), podem ser aplicados de maneira análoga.

Os compostos das fórmulas (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII- 2), (XI), (XII) e (XIII) são obteníveis comercialmente, conhecidos na literatura ou podem ser preparados em analogia com processos conhecidos na litera- tura (compare, por exemplo, o WO 03/018589; vide também o esquema de reação 1).

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, pode ser mostrada nos seguintes esquemas de síntese: Esquema 1

<formula>formula see original document page 30</formula> Esquema 2

<formula>formula see original document page 31</formula> <formula>formula see original document page 32</formula> Esquema 4

<formula>formula see original document page 33</formula>

Esquema 5

<formula>formula see original document page 33</formula> Esquema 6

<formula>formula see original document page 34</formula>

Esquema 7

<formula>formula see original document page 34</formula>

[Y =O, NH OU CH2] Esquema 8

<formula>formula see original document page 35</formula>

Esquema 9

<formula>formula see original document page 35</formula> [Α = O ou NH; x = 1-3],

Os compostos de acordo com a invenção, possuem valiosas propriedades farmacológicas e podem ser usados para a prevenção e trata- mento de doenças no ser humano e animais.

Eles são especialmente apropriados para a profilaxia e/ou trata- mento de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, da angina do peito estável e instável, de doenças vasculares periféricas e cardiais, da hi- pertensão e da insuficiência cardíaca, da hipertonia pulmonar, de distúrbios circulatórios periféricos, para a profilaxia e/ou tratamento de doenças trom- boembólicas e isquemias, tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataques transitórios e isquêmicos, bem como hemorragias suba- racnoidais e para impedir restenoses, tal como, por exemplo, após terapia de trombólise, angioplastias percutâneas-transluminais (PTA), angioplastias coronarianas (PTCA) e "bypass".

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados para o tratamento da arteriosclerose, hepatite, doenças asmáticas, doenças crônico-obstrutivas das vias respiratórias (COPD), doenças pulmo- nares fibrosantes, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) e ARDS, do- enças vasculares inflamatórias, tal como esclerodermia e lúpus eritematoso, insuficiência renal, artrite e osteoporose.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados para a profilaxia e/ou tratamento de doenças de câncer, especial- mente de tumores metastatizantes.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados também como aditivo para o meio de preservação de um transplante de órgão, tal como, por exemplo, rins, pulmões, coração ou células de ilhotas.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou prevenção de doenças, es- pecialmente das doenças mencionadas acima.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o trata- mento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças menciona- das acima.

Outro objeto da presente invenção é um processo para o trata- mento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças menciona- das acima, com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser aplicados sozinhos ou, caso necessário, em combinação com outras substâncias ati- vas. Outro objeto da presente invenção são medicamentos, contendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou várias outras substâncias ativas, especialmente para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas acima. Como substâncias ativas de combinação a- propriadas, sejam exemplar e preferivelmente mencionados:

• nitratos orgânicos e doadores de NO1 tais como, por exemplo, nitroprus- sida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de iso-sorbida, dinitrato de iso- sorbida, molsidomina ou SIN-1, bem como NO inalatório;

• compostos, que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cí- clica (cGMP) e/ou o monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), tais como, por exemplo, inibidores das fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especi- almente inibidores de PDE 5, tais como sildenafila, vardenafil e tadalafila;

• estimuladores independentes de NO, contudo, hemo-dependentes da guanilatociclase, tais como, especialmente os compostos descritos no WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/0955451;

• ativadores independentes de NO e hemo-independentes da guanilatocicla- se, tais como especialmente os compostos descritos no WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510;

• compostos, que inibem a elastase neutrófila humana, tal como, por e- xemplo, sivelestat ou DX-890 (reltran);

• compostos que inibem a cascata de transdução de sinais, tais como, por exemplo, inibidores de tirosina cinase e/ou serina/treonina cinase, especial- mente imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib e sunitinib;

• compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, tais como, por exemplo e preferivelmente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina;

• agentes de ação antitrombótica, por exemplo e preferivelmente do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos, dos anticoagulantes ou das substâncias pró-fibrinolíticas;

• substâncias ativas que baixam a pressão sangüínea, por exemplo e pre- ferivelmente do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angioten- sina Ali, inibidores de ACE1 antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, anta- gonistas do receptor mineralocorticoide, inibidores de Rho cinase, bem como dos diuréticos; e/ou

• substâncias ativas que modificam o metabolismo dos lipídios, por exem- plo e preferivelmente do grupo dos agonistas do receptor tiroide, inibidores da síntese do colesterol, tais como por exemplo e preferivelmente inibidores da HMG-CoA-redutase ou da síntese do esqualeno, dos inibidores ACAT, inibidores CETP, inibidores MTP1 agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção do colesterol, inibidores de lipase, ad- sorvedores polímeros do ácido biliar, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a).

Por agentes com ação antitrombótica entendem-se preferivel- mente compostos do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos, dos anticoagulantes ou das substâncias pró-fibrinolíticas.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da agregação de trombócitos, tais como, por exemplo e preferi- velmente aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, por exemplo e preferivelmente ximelaga- tran, melagatran, bivalirudina ou clexano.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, por exemplo e preferivelmente tirofi- ban ou abciximab.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor do fator Xa1 tal como, por exemplo e preferivelmente BAY59- 7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD- 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de vitamino K, tal como, por exemplo e preferivelmente coumarina.

Entre os agentes abaixadores da pressão sangüínea, entendem- se preferivelmente compostos do grupo dos antagonistas do cálcio, antago- nistas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticoide, inibidores de Rho-cinase, bem como dos diuréticos.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de-^cordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista do cálcio, tal como, por exemplo e preferivelmente nifedipi- na, amlodipina, verapamila ou diltiazem.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1, tal como, por exemplo e preferivelmente prazosin.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um bloqueador de receptores beta, tal como, por exemplo e preferivelmente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bu- pranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, ada- prolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina All1 tal como, por exemplo e preferivelmente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, por exemplo e preferivelmente enalaprila, cap- toprila, lisinoprila, ramiprila, delaprila, fosinoprila, quinoprila, perindoprila ou trandoprila.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, tal como, por exemplo e preferivelmente bo- sentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de renina, tal como, por exemplo e preferivelmente aliskiren, SPP-600 pu SPP-800.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação cdfn um antagonista do receptor mineralocorticoide, ta como, por exemplo e pre- ferivelmente espironolactona ou eplerenona.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de Rho-cinase, tal como, por exemplo e preferivelmente fasudila, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um diurético, tal como, por exemplo e preferivelmente furosemida.

Por agentes que modificam o metabolismo dos lipídios enten- dem-se preferivelmente compostos do grupo dos inibidores de CETP, ago- nistas do receptor tiroide, inibidores da síntese do colesterol, tais como inibi- dores de HMG-CoA-redutase ou inibidores da síntese do esqualeno, dos inibidores de ACAT1 inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR- gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção do colesterol, adsorvedores polímeros do ácido biliar, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores da lipase, bem como os antagonistas da lipoproteína(a).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por exemplo e preferivelmente torcetrapib (CP-529.414), JJT-705 ou vacina CETP (Avant).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista do receptor tireoide, tal como, por exemplo e preferivelmente D- tiroxina, 3,5,3'-tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitirome (CGS 26214).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA-redutase da classe das estatinas, tais como, por exemplo e preferivelmente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastati- na, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados^m combinação com um inibidor da síntese do esqualeno, tal como, por exemplo e preferivelmen- te BMS-188494 ou TAK-475.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de ACAT1 tal como, por exemplo e preferivelmente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de MTP1 tal como, por exemplo e preferivelmente implitapide, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, tal como, por exemplo e preferivelmente piogli- tazona ou rosiglitazona.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, tal como, por exemplo e preferivelmente GW 501516 ou BAY 68-5042.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de absorção de cólesterol, tal como, por exemplo e preferivel- mente ezetimibe, tiqueside ou pamaqueside.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por exemplo e preferivelmente orlistat.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um adsorvedor polímero de ácido biliar, tal como, por exemplo e preferivel- mente colestiramino, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimida.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da réabsorção de ácido biliar, tal como, por exemplo e preferi- velmente inibidores de ASBT (= IBAT), tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), tal como, por exemplo e preferivelmente gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico.

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con- têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente junto com um ou mais coadjuvantes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente a- propriados, bem como seu uso para as finalidades mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invenção, podem agir sistêmica e/ou localmente. Para essa finalidade, eles podem ser aplicados de maneira apropriada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica ou como implante ou stent.

Para esses processos de aplicação, os compostos de acordo com a invenção, podem ser administrados em formas de aplicação apropriadas.

Para a aplicação oral conforme o estado da técnica, são apropri- adas formas de aplicação viáveis, que liberam os compostos de acordo com a invenção de maneira rápida e/ou modificada, que contêm os compostos de acordo com a invenção, em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não-revestidos ou revesti- dos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gástrico ou de dis- solução retardada ou insolúveis, que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou películas/oblatas, películas/liofiliza- dos que se dissolvem rapidamente na cavidade bucal, cápsulas (por exem- plo, cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A aplicação parenteral pode ocorrer com a exclusão de um está- gio de reabsorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardial, intra- espinhal ou intralombar) ou com a intercalação de uma reabsorção (por e- xemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intrapérito- nial). Formas de aplicação apropriadas para a aplicação parenteral são, en- tre outras, preparações de injeção ou infusão na forma de soluções, suspen- sões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.

Para os outros processos de aplicação são apropriadas, por e- xemplo, formas medicamentosas de inalação (entre outras, inaladores de pós, nebulizadores), gotas, soluções ou sprays nasais, comprimidos a serem aplicados por via lingual, sublingual ou bucal, películas/oblatas ou cápsulas, supositórios, preparações auriculares ou oftálmicas, cápsulas vaginais, sus- pensões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, poma- das, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplas- tros), leite, pastas, espumas, pós espalháveis, implantes ou stents. A aplicação oral ou parenteral é preferida, especialmente a apli- cação oral.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transfor- mados para as formas de aplicação citadas. Isso pode ocorrer de maneira em si conhecida através da mistura com coadjuvantes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente apropriados. Nesses coadjuvantes incluem-se, entre ou- tros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), sol- ventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e agentes de dispersão ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), adesivos (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sin- téticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exem- plo, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e aro- matizantes e/ou corretivos de odor.

Em geral, tem sido comprovado como sendo vantajoso, no caso da aplicação parenteral, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 até 1 mg/kg, preferivelmente de aproximadamente 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resultados eficazes. Na aplicação oral, a dosagem importa em aproximadamente 0,01 até 100 mg/kg, preferivelmente aproxi- madamente 0,01 até 20 mg/kg e de modo muito particularmente preferido, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disso, eventualmente pode ser necessário, desviar das quantidades mencionadas e, na verdade, em função do peso corporal, pro- cesso de aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa, tipo da preparação e momento ou intervalo, no qual a aplicação é efetuada. Dessa maneira, em alguns casos uma quantidade menor do que a mínima mencionada acima pode comprovar-se como sendo suficiente, enquanto em outros casos, o limite superior mencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplicação de maiores quantidades, pode ser recomendável dividi-las em várias doses únicas ao longo do dia.

Os seguintes exemplos de execução mostram a invenção. A in- venção não é restrita aos exemplos. Desde que não seja indicado de outro modo, os dados de por- centagem nos seguintes testes e exemplos são por cento em peso; partes são partes em peso. Proporções de solventes, proporções de diluentes e dados de concentrações de soluções líquido/líquidas, referem-se em cada caso ao volume.

A. Exemplos

Abreviações:

abs. absoluto

Ac acetila

AC2O anidrido de ácido acético

Boc terc-butoxicarbonila

Bu butila

c concentração

DCI ionização química direta (na MS)

DIEA di-isopropiletilamino ("base de Hünig")

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

d. Th. da teoria (no rendimento)

El ionização por impacto de elétrons (na MS)

eq equivalente(s)

ESI ionização por eletrospray (na MS)

Et etila

Fp. ponto de fusão

GC-MS espectroscopia de massa acoplada à cromatografia gasosa

ges. saturado(a)

h hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alta pressão

konz. concentrado(a)

LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida

Me metila

min minuto(s)

MS metanossulfonila (mesila) MS espectrometria de massa NBS /V-bromossuccinimida RMN ressonância magnética nuclear Pd/C paládio sobre carvão ativo rac. racêmico RP fase reversa (fase de inversão, na HPLC) RT temperatura ambiente Rt tempo de retenção (na HPLC) TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano

Métodos LC-MS. HPLC e GC: Método 1 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 ml de HCIO4 (a 70%)/litro de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% de B 0,5 min 2% de B 4,5 min 90% de B 9 min 90% de B -> 9,2 min 2% de B 10 min 2% de B; vazão: 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Método 2 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm?3,5 pm; eluente A: 5 ml de HCIO4 (a 70%)/litro de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% de B -> 0,5 min 2% de B -> 4,5 min 90% de B 6,5 min 90% de B 6,7 min 2% de B 7,5 min 2% de B; vazão: 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Método 3 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradi- ente: 0,0 min 90% de A -> 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A -> 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -» 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 4 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A -> 0.2 min 100% de A ->· 2,9 min 30% de A 3,1 min 10% de A -> 5,5 min 10% de A; fomo: 50°C; vazão: 0,8 ml/min; detecção UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fór- mico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; formo: 50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 6 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acétonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A -> 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208- 400 nm.

Método 7 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4,6 mm; eluente A: água + 500 μl de ácido fórmico a 50%/litro, eluente B: acetonitrila + 500 μΙ de ácido fórmico a 50%/litro; gradiente: 0,0 min 10% de B 7,0 min 95% de B -> 9,0 min 95% de B; forno: 35°C; vazão: 0,0 min 1,0 ml/min 7,0 min 2,0 ml/min 9,0 min 2,0 ml/min; detecção UV: 210 nm. Método 8 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3 μ χ 3,00 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A -» 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 9 (GC-MS):

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m χ 200 pm χ 0,33 pm; vazão constante com hélio: 0,88 ml/min; forno: 70°C, inlet: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min 3100C (manter por 3 minutos).

Método IO(GC-MS):

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 30 m χ 250 pm χ 0,25 pm; vazão constante com hélio: 0,88 ml/min; forno: 6O°C, inlet: 250°C; gradiente: 60°C (manter por 0,30 minuto), 50°C/min 120°C, 16°C/min -> 250°C, 30°C/min 300°C (manter por 1,7 minuto).

Método 11 (GC-MS):

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m χ 200 pm χ 0,33 pm; vazão constante com hélio: 0,88 ml/min; forno: 70°C; inlet: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min 310°C (manter por 12 minutos).

Método 12 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Gemini 3p, 30 mm χ 3,00 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 13 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series

1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm χ 3 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de ace- tonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2 min 65% de A ^ 4,5 min 5% de A -> 6 min 5% de A; vazão: 2 ml/min; forno: 40°C; detecção UV: 208-400 nm.

Compostos de partida e intermediários:

Exemplo 1A

carbonato de césio são previamente introduzidos em 1,0 litro de acetona e adicionados com 71,5 g (467,3 mmols) de éster metílico de ácido bromoacé- tico. A mistura é agitada por 1 hora a 50°C e depois de resfriar é vertida em 7,5 litros de água. A suspensão é agitada por 30 minutos, em seguida, é as- pirada e o resíduo do filtro é lavado com água. O sólido é seco na estufa de secagem a 50°C e 10 KPa (100 mbar). São obtidos 64,3 g (84,7% da teoria) do composto-alvo.

Éster metílico de ácido 3-nitrofenóxi-acético

<formula>formula see original document page 49</formula>

50g (359,4 mmols) de 3-nitrofenol e 175,67 g (539 mmols) de

HPLC (método 1): R, = 4,07 min MS (DCI): m/z = 229 (M+NH4)+

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,90(dd,1H),7,43(t,1H),7,48 (t,1H),7,28(dd,1H),4,75(s,2H),3,86(s,3H).

Exemplo 2A

Éster metílico de ácido 3-aminofenóxi-acético

<formula>formula see original document page 49</formula>

A 13g (61,6 mmols) de éster metílico de ácido 3-nitrofenóxi- acético em 150 ml de metanol é acrescentado 1,3 g de paládio sobre carvão ativo (10%). A mistura é agitada por 18 horas à temperatura ambiente com atmosfera de hidrogênio (pressão normal). O catalisador é filtrado sobre ter- ra de infusórios e o filtrado é concentrado no vácuo. Após secar no alto vá- cuo, são obtidos 10,7 g (95,9% da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 2,81 min

MS (DCI): m/z = 199 (M+NH4)+, 182 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,10-7,02 (m, 1H), 6,35-6,23 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (br. s, 2H).

Exemplo 3A

2-amino-4,5-difenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 50</formula>

100 g (470 mmols) de benzoína, 62,25 g (940 mmols) de dinitrila de ácido malônico e 47,68 g (470 mmols) de trietilamino são agitados à tem- peratura ambiente durante a noite em 1345 ml de dimetilformamida. Mais 41 g (620 mmols) de dinitrila de ácido malônico são acrescentados e a mistura é novamente agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Depois são a- crescentados acetato de etila e água e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfa- to de magnésio e concentradas no vácuo. Após cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano → diclorometa- no/metanol 98:2) obtêm-se 120 g (97,9% da teoria) do produto-alvo como sólido amarelado.

HPLC (método 2): Rt = 4,68 min MS (DCI): m/z = 278 (M+NH4)+, 261 (M+H)+.

Exemplo 4A

5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona <formula>formula see original document page 51</formula>

A 57 ml de anidrido de ácido acético gotejam-se 28,5 ml de áci- do fórmico a O°C. A mistura é agitada por 30 minutos a O°C e em seguida, são acrescentados 10,0 g (40 mmols) de 2-amino-4,5-difenil-3-furonitrila. O resfriamento é removido e a mistura é aquecida ao refluxo durante a noite.

Depois de resfriar, acrescenta-se pouco éter dietílico e o sólido precipitado é aspirado. O resíduo é lavado com éter dietílico e seco no alto vácuo. São obtidos 6 g (52,5% da teoria) do produto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 4,40 min

MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+, 289 (M+H)+.

Exemplo 5A

4-cloro-5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 51</formula>

A 57 g (200 mmols) de 5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona são acrescentados 570 ml de cloreto de fosforóxi. A mistura é agitada por 3 horas ao refluxo, depois é resfriada e concentrada no vácuo. O resíduo é misturado com água gelada por 30 minutos e depois adicionado com diclo- rometano. A fase orgânica resultante é lavada três vezes com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. São obtidos 58 g (93,2% da teoria) do produto-alvo. HPLC (método 1): Rt = 5,26 min

MS (DCI): m/z = 324 (M+NH4)+, 307 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCl3): δ = 8,78 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 3H).

Exemplo 6A

(4-metoxifenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila

<formula>formula see original document page 52</formula>

De maneira análoga à prescrição na literatura [J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], uma solução de 221,88 g (2236 mmols) de cianeto de trimetilsilila em 25 litros de benzeno são acrescentados a uma mistura de 290,0 g (2130 mmols) de 4-metoxibenzaldeído e 1,156 g (3,622 mmols) de iodeto de zinco em 37,5 litros de benzeno à temperatura ambien- te com resfriamento dentro de aproximadamente 5 minutos. A mistura é agi- tada por 90 minutos à temperatura ambiente e depois concentrada no vácuo. O resíduo é purificado através de filtração de coluna em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 4:1). São obtidos 442,4 g (88,3% da teoria) do com posto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 3,76 min MS (DCI): m/z = 253 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,49 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).

Exemplo 7A

2-hidróxi-1-(4-metoxifenila)-2-feniletanona

<formula>formula see original document page 52</formula> De acordo com a prescrição na literatura [J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], 292 ml (2,08 mmols) de di-isopropilamino são dissolvidos em 3,6 litros de 1,2-dimetoxietano e resfriados a -78°C. 826 ml de solução de n-butil-lítio (2,5 M em n-hexano, 2.066 mois) são acrescenta- dos dosadamente abaixo de -60°C. A mistura é agitada por 15 minutos a < - 60°C e depois uma solução de 442 g (1,877 mol) de (4-metoxifenil)[(trime- tilsilil)óxi]acetonitrila em 1,41 litro de 1,2-dimetoxietano é acrescentada às gotas a < -60°C. Depois de ulterior agitação por 30 minutos a -60°C acres- centa-se uma solução de 199,3 g (1,878 mol) de benzaldeído em 1,4 litro de 1,2-dimetoxietano dentro de 20 minutos a -60°C. Em seguida, a mistura de reação é lentamente aquecida durante 4 horas à temperatura ambiente. A- crescentam-se 7 litros de solução de cloreto de amônio saturado e extrai-se com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio saturada, seca e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em 7 litros de dioxano e 5 litros de metanol e adicionado com 6 litros de ácido clo- rídrico a 1 Ν. A mistura é agitada por 3 horas à temperatura ambiente, de- pois são acrescentados 3 litros de solução saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com 6,5 litros de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 1,0 litro de soda cáustica a 1 N e com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em 2 litros de éter di-isopropílico, decantado do insolúvel e inoculado com cristais. A sus- pensão formada é agitada por 2 horas à temperatura ambiente e em segui- da, os cristais são aspirados. Lava-se com 300 ml de éter di-isopropílico e éter de petróleo e seca-se no vácuo. São obtidos 236,8 g (47,8% da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 4,23 min

MS (DCI): m/z = 260 (M+NH4)+ 243 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,92 (d, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 5,90 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 8A

2-amino-4-(4-metoxifenila)-5-fenil-3-furonitrila <formula>formula see original document page 54</formula>

236 g (974 mmols) de 2-hidróxi-1-(4-metoxifenila)-2-feniletanona e 83,66 g (1266 mmols) de dinitrila de ácido malônico são dissolvidos em 470 ml de dimetilformamida e com resfriamento em banho de gelo, adiciona- dos com 86,6 ml (836,7 mmols) de dietilamino. Depois de 1 hora, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas à temperatura ambiente, antes de serem acrescentados 2,5 litros de água e alguns cristais de vacina. Após 30 minutos a água sobrenadante é decantada e substituída por 1,25 litros de água fresca. A suspensão é misturada e a água sobrena- dante é novamente decantada. O resíduo pegajoso-cristalino é retomado e acetato de etila e depois quase totalmente concentrado no vácuo. O resíduo é misturado com 730 ml de éter di-isopropílico e a suspensão é deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o sólido é as- pirado e seco no vácuo. São obtidos 211,5 g (57,6% da teoria) do composto do título.

HPLC (método 2): Rt = 4,60 min

MS (DCI): m/z = 308 (M+NH4)+, 291 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,39-7,33 (m, 5H), 7,28-7,18 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

Exemplo 9A

5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-d]pirimidin-4(3H)-ona <formula>formula see original document page 55</formula>

A 1600 ml (16,96 mols) de anidrido de ácido acético gotejam-se a O°C, 800 ml (21,21 mols) de ácido fórmico. A mistura é agitada por 30 mi- nutos a O°C e depois são acrescentados 211 g (727 mmols) de 2-amino-4- (4-metoxifenila)-5-fenil-3-furonitrila. O resfriamento é removido e a mistura, aquecida; a cerca de 80°C inicia-se o desprendimento de gás, que termina depois de cerca de 3 horas. Ao todo, agita-se por 24 horas ao refluxo (tem- peratura do banho cerca de 130°C). Depois de resfriar à temperatura ambi- ente, agita-se por 2 horas a 10°C e filtra-se o sólido formado. O resíduo é lavado com éter dietílico e seco no alto vácuo. São obtidos 135,6 g (58,6% da teoria) do composto do título.

7,58-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).

Exemplo 10A

4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimidina

<formula>formula see original document page 55</formula>

HPLC (método 2): R, = 4,38 min

MS (DCI): m/z = 336 (M+NH4)+, 319 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 10,3 (br. s, 1H), 7,95 (s, 1H),

135 g (424 mmols) de 5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro-2,3-d]pirimi- din-4-(3H)-ona são suspensos à temperatura ambiente em 675 ml (7241 mmols) de cloreto de fosforóxi e a seguir, a mistura é aquecida à ebulição (desprendimento de HCI). Depois de 1 hora, a solução escura é resfriada à temperatura ambiente e gotejada a uma mistura vigorosamente agitada de 2,25 litros de água e 4,05 litros de solução concentrada de amoníaco (25% em peso) (aquecimento a 55-75°C, pH > 9). No final da adição é resfriado à temperatura ambiente e a mistura é extraída três vezes com 1,0 litro cada de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são seca e concentradas no vácuo. O resíduo é misturado com éter dietílico, aspirado e seco no alto vá- cuo. São obtidos 134,4 g (94,1% da teoria) do composto do título.

HPLC (método 2): Rt = 4,96 min

MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+, 337 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,76 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,40- 7,30 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 3,90 (s, 3H).

Exemplo 11A

2-amino-5-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma mistura de 60,0 g (301 mmols) de bromoacetofenona e 25,89 g (391,86 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 130 ml de dimetil- formamida, gotejam-se 68,6 ml (663 mmols) de dietilamino à temperatura ambiente (o resfriamento é necessário, para manter a temperatura). Perto do fim da adição, o resfriamento é removido, a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e depois colocada em 385 ml de água. Dilui-se com mais 125 ml de água e agita-se por 20 minutos à temperatura ambiente. O sólido precipitado é aspirado, lavado duas vezes com 125 ml cada de água, aspirado seco e lavado com éter de petróleo. O resíduo é seco no alto vá- cuo. São obtidos 33,3 g (50,1% da teoria) do composto-alvo como cristais amarelo-marrons.

HPLC (método 2): Rt = 4,27 min MS (DCI): m/z = 202 (M+NH4)+, 185 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,89 (br. s, 1H).

Exemplo 12A

6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 57</formula>

A 884,9 ml (9,378 mois) de anidrido de ácido acético gotejam-se 424,5 ml (11,25 mois) de ácido fórmico a 0°C. A mistura é agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida, acrescentados 69,1 g (0,375 mol) de 2-amino- 5-fenil-3-furonitrila. O resfriamento é removido e a mistura, aquecida; a cerca de 80°C inicia-se o desprendimento de gás, que termina após cerca de 3 horas. Ao todo, agita-se por 24 horas ao refluxo (temperatura do banho cer- ca de 130°C). Depois de resfriar a suspensão à temperatura ambiente, adi- cionam-se 750 ml de éter di-isopropílico, resfria-se a 0°C e filtra-se. O resí- duo é lavado com éter di-isopropílico e seco no alto vácuo. São obtidos 50,83 g (58,7% da teoria) do composto-alvo como sólido marrom.

HPLC (método 2): Rt = 3,92 min MS: m/z = 213 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 12,68 (br. s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H).

Exemplo 13A

4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 57</formula>

50 g (235,6 mmols) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona são suspensos à temperatura ambiente em 375 ml (4023 mmols) de cloreto de fosforóxi e a mistura é aquecida à ebulição (desprendimento de HCI). Depois de uma hora, a solução escura é resfriada à temperatura ambiente e goteja- da a uma mistura vigorosamente agitada de 1,25 litro de água e 2,25 litros de solução concentrada de amoníaco (25% em peso) (aquecimento a 55- 75°C, pH > 9). Após o fim da adição, resfria-se à temperatura ambiente e extrai-se a mistura três vezes com 1,6 litro cada de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas no vácuo. O resíduo é mis- turado com éter dietílico, aspirado e seco no alto vácuo. São obtidos 47,3 g (87% da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 4,67 min MS: m/z = 231 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 8,84 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 3H).

Exemplo 14A

2-amino-4-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma mistura de 10 g (73,4 mmols) de hidroxiacetofenona e 4,852 g (73,4 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 24 ml de dimetilfor- mamida, gotejam-se, com resfriamento à temperatura ambiente, 3,78 ml (36,7 mmols) de dietilamino. A mistura escura é agitada por 2 horas à tem- peratura ambiente e depois colocada lentamente em água (200 ml) com agi- tação e resfriamento. O precipitado separado é agitado por 30 minutos a cerca de 10°C, aspirado, suspenso novamente duas vezes com água e aspi- rado outra vez. O resíduo é seco no alto vácuo até a constância de peso. São obtidos 10,99 g (81,2% da teoria) do composto-alvo como sólido amare- lo-marrom. LC-MS (método 3): Rt = 1,81 min; m/z = 185 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 7,54 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,45-7,32 (m, 4H). Exemplo 15A 5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

108,5 ml (1154 mmols) de anidrido de ácido acético são resfria- dos a 0°C e, sob argônio, adicionados com 52,2 ml (1384 mmols) de ácido fórmico. A mistura é agitada por cerca de 45 minutos a 0°C e depois são a- crescentados 8,5 g (46,2 mmols) de 2-amino-4-fenil-3-furonitrila em porções. Forma-se uma mistura escura, que após 15 minutos a O0C assume uma cor violeta. O resfriamento é removido e a suspensão agora azul, aquecida à temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura é aquecida ao refluxo (temperatura do banho 125-130°C), depois do que inicia-se o desprendimen- to de gás. A mistura é agitada ao refluxo durante a noite. Depois de resfriar, a mistura é concentrada no vácuo e o resíduo é seco no alto vácuo. Do pro- duto bruto obtêm-se através de filtração de coluna em sílica-gel (gradiente do solvente de desenvolvimento: diclorometano diclorometano/metanol 50:1), cerca de 3 g de um sólido vermelho-escuro profundo até preto. Este é dissolvido em cerca de 8 ml de diclorometano, precipitado com éter di- isopropílico, aspirado e seco no alto vácuo. É obtido 1,81 g (pureza de cerca de 84%, rendimento de cerca de 15% da teoria) do composto-alvo como só- lido vermelho-escuro.

LC-MS (método 4): Rt = 3,2 min; m/z = 211 (M-H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,7 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H). Exemplo 16A

4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 60</formula>

1,8 g (cerca de 6,8 mmols) de 5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)- ona são adicionados à temperatura ambiente com 9,5 ml (101,8 mmols) de cloreto de fosforóxi e a"mistura é aquecida por 1 hora ao refluxo. A mistura preta resultante é resfriada à temperatura ambiente e cuidadosamente adi- cionada às gotas a < 10°C, a uma solução bem agitada, resfriada a O°C de 70 ml de solução concentrada de amoníaco e 50 ml de água (pH > 9). No final da adição, a suspensão preta é aquecida à temperatura ambiente e agi- tada ainda por 15 minutos. O sólido preto é aspirado, novamente suspenso três vezes com água, novamente aspirado e seco no alto vácuo. O sólido é dissolvido em diclorometano e filtrado em coluna com sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano). São obtidos 1371 mg (80,6% da teoria) do composto-alvo como sólido amarelo.

LC-MS (Método 5): Rt = 2,47 min; m/z = 231 (M+H)+

- RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H).

Exemplo 17A

3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenol

<formula>formula see original document page 60</formula>

500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina, 654 mg (5,94 mmols) de resorcinol e 726 mg (2,23 mmols) de carbonato de césio em 10 I de dimetilformamida são aquecidos por 2 horas a 120°C. Depois de resfriar é filtrado e o filtrado diretamente purificado por meio de HPLC preparatória. O produto obtido é misturado com diclorometa- no, aspirado, relavado com diclorometano e seco no vácuo. São obtidos 171,4 mg (27% da teoria) do produto-alvo como sólido bege.

LC-MS (método 5): Rt = 2,78 min; m/z = 411 (M+H)+.

Exemplo 18A

3-(í5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2,3-dlpirimidin-4-inóxi)anilina

1000 mg (2,97 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2, 3- d]pirimidina, 1296 mg (11,9 mmols) de 3-aminofenol e 615,6 mg (4,45 mmols) de carbonato de potássio em 10 ml de dimetilformamida são agitados por 8 ho- ras a 80°C. Depois de resfriar, concentra-se no vácuo e retoma-se o resíduo em água. Filtra-se do sólido precipitado, lava-se o resíduo do filtro várias vezes com água e seca-se o sólido a 50°C no alto vácuo. São obtidos 1195 mg (98,3% da teoria) do produto-alvo como sólido acastanhado.

LC-MS (método 3): Rt = 2,53 min; m/z = 410 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 8,53 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 7H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,34-6,27 (m, 2H), 6,25 (br. s, 2H), 3,80 (s, 3H).

Exemplol 9A

2-(3-(í5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuroí2.3-d1pirimidin-4- il1amino)fenóxi)acetamida <formula>formula see original document page 62</formula>

800 mg (1,66 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético (exemplo 9) são adicionados com amoníaco em metanol (14,2 ml de uma solução a cer- ca de 7 M) à temperatura ambiente e agitados durante a noite. A mistura é concentrada no vácuo, misturada com pouco metanol e aspirada. O resíduo do filtrado é relavado com éter di-isopropílico e seco a 50°C no alto vácuo durante a noite. São obtidos 663 mg (86,5% da teoria) do produto-alvo como sólido esbranquiçado.

LC-MS (método 3): R, = 2,40 min; m/z = 467 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,54 (s, 1H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,45-7,20 (m, 9H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

Exemplo 20A

(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-d]pirimidin-4-il]amino)fenóxi)acetonitrila

<formula>formula see original document page 62</formula>

800 mg (1,72 mmol) de amida de ácido 2-(3-{[5-(4-metoxifenila)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi)-acético são dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida, resfriados a 0°C e adicionados com 316 mg (1,72 mmol) de cloreto cianúrico. A mistura é agitada por 2 horas a 0°C. Depois acrescentam-se água e acetato de etila. Após a separação de fases, a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas três vezes com solução tampão (pH 7), secas so- bre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purifi- cado através de cromatografia em silica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 20:1). São obtidos 179 mg (22,3% da teoria) do produto-alvo como sólido branco.

LC-MS (método 3): Rt = 2,84 min; m/z = 449 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,45-7,20 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

Exemplo 21A

Cloridrato de éster metílico de ácido 3-(3-aminofenil)-propanoico

<formula>formula see original document page 63</formula>

2000 mg (12,1 mmols) de ácido 3-(3-aminofenil)-propanoico são previamente introduzidos em 30 ml de metanol, resfriados a O°C e adiciona- dos às gotas com 0,93 ml (12,7 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é len- tamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após concentrar no vácuo, o resíduo é retomado em pouco metanol. Após adicio- nar éter di-isopropílico, o sólido precipitado é aspirado. 2450 mg (93,8% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 4): Rt = 2,30 min; m/z = 180 (M-CI+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 10,15 (br. s, cerca de 3H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).

A anilina livre é obtida através da lavagem de uma solução (ou suspensão) do cloridrato em diclorometano com solução saturada de bicar- bonato de sódio e concentração no vácuo.

Exemplo 22A

Cloridrato de éster metílico de ácido 4-(4-aminofenil)-butanoico 700 mg (3,91 mmols) de ácido 4-(4-aminofenil)-butanoico são previamente introduzidos em 7 ml de metanol, resfriados a O0C e adiciona- dos às gotas com 0,3 ml (4,1 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é lenta- mente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após concentrar no vácuo, o resíduo é misturado em pouco metanol e o sólido obtido é aspirado. 800,6 mg (89,2% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 5): R, = 1,10 min; m/z = 194 (M-CI+H)+.

Exemplo 23A

Éster metílico de ácido 4-(2-nitrofenil)butanoico

<formula>formula see original document page 64</formula>

705 mg (3,37 mmols) de ácido 4-(2-nitrofenila)-butanoico são previamente introduzidos em 7 ml de metanol, resfriados a 0°C e adiciona- dos às gotas com 0,26 ml (3,54 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é len- tamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Para complementar a reação, acrescentam-se cerca de 20% de cloreto de tionila em excesso e agita-se a mistura por mais 5 horas à temperatura ambiente. Após concentrar no vácuo, o resíduo é misturado em pouco metanol e o só- lido precipitado é aspirado. 700 mg (95,5% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 5): Rt = 2,34 min; m/z = 224 (M+H)+.

Exemplo 24A

Éster metílico de ácido 4-(2-aminofenil)butanoico butanoico são previamente introduzidos em 1,5 ml de etanol, adicionados com 34 mg de paládio sobre carvão ativo (10%) sob argônio e misturados sob atmosfera de nitrogênio (pressão normal) à temperatura ambiente du- rante a noite. Para complementar a reação, acrescenta-se novamente palá- dio sobre carvão ativo e agita-se por mais 24 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Filtra-se do catalisador e concentra-se a solu- ção no vácuo. São obtidos 229 mg (37,1% da teoria) do produto-alvo.

Exemplo 25A

Hidrazida de ácido 2-(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-d1pirimidin-4- inamino)fenil)acético

<formula>formula see original document page 65</formula>

715 mg (3,2 mmols) de éster metílico de ácido 4-(2-nitrofenila)- LC-MS (método 5): Rt = 1,67 min; m/z = 194 (M+H)+.

A 100 mg (0,215 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)acético(exemplo 28), dissolvidos em 1,5 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de metanol, acrescentam- se 215 mg (4,3 mmols) de hidrato de hidrazina à temperatura ambiente. A mistura é agitada por 1 hora a 65°C e à temperatura ambiente durante a noi- te e depois é concentrada no vácuo. Após misturar com éter di-isopropílico, o sólido é aspirado e seco no vácuo. Obtêm-se 89,3 mg (89,3% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 2,16 min; m/z = 466 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (br, s, 2H), 3,89 (s, 3H).

Prescrição geral A: Reação de aminos com derivados de 4-clorofuro[2,3- dlpirimidina

Uma mistura de 1,0 equivalente de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 1,0 até 1,4 equivalente de componente amino e 1,5 até 3,0 equivalentes de di-isopropiletilamino é agitada em dimetilformamida (concentração 0,5 até 1,5 mol/l) por 1 a 24 horas a 80-140°C. Depois de res- friar, a dimetilformamida é removida no vácuo e o resíduo tratado com água. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magné- sio e concentra-se no vácuo. O composto-alvo pode ser isolado e purificado do produto bruto através de cristalização de solventes alcoólicóá (por exem- plo, metanol), através de cromatografia em sílica-gel (sistemas de solventes de desenvolvimento preferidos são diclorometano/metanol e ciclo- hexano/acetato de etila), através de RP-HPLC preparatória (eluente: á- gua/acetonitrila) ou através de uma combinação desses métodos.

Prescrição geral B: Reação de álcoois com derivados de 4-clorofuro[2,3- dlpirimidina

A uma mistura de 1,0 equivalente de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 1,0 até 1,5 equivalente de um componente de álcool em tetra-hidrofurano ou dimetilformamida (ou misturas dos mesmos; concentração 0,2 até 1,0 mol/l) goteja-se a 0°C até a temperatura ambiente, uma solução de 1,0 até 1,5 equivalente de base de fosfazeno P2-t-Bu em tetra-hidrofurano (cerca de 2 mol/l) [Fa. Fluka, artigo n° 79416] ou base de fosfazeno P4-t-Bu em ciclo-hexano (cerca de 1 mol/l) [Fa. Fluka, artigo n° 79421]. A mistura é agitada por 30 minutos até 6 horas à temperatura ambi- ente. Em seguida, dilui-se com diclorometano ou acetato de etila e processa- se sob condições aquosas. A fase orgânica é lavada com ácido clorídrico a 1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e/ou solução de cloreto de só- dio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O composto- alvo pode ser isolado e purificado do produto bruto através de cristalização em solventes alcoólicos (por exemplo, metanol), através de cromatografia em sílica-gel (sistemas de solventes de desenvolvimento preferidos são di- clorometano/metanol e ciclo-hexano/acetato de etila), através de RP-HPLC preparatória (eluente: água acetonitrila) ou através de uma combinação des- ses métodos.

Os seguintes compostos são preparados de acordo com a pres- crição geral A ou B partindo de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e as aminos ou álcoois correspondentes:

<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table>

Exemplo 32A

(+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimidin-4-il]oxi}ciclo- hexanol <formula>formula see original document page 69</formula>

1,552 g (13,36 mmols) de 1,3-ciclo-hexanodiol (mistura cis/trans) são dissolvidos em 12 ml de tetra-hidrofurano absoluto, resfriados a 0°C e adicionados com 13,36 ml de base de fosfazeno P2-t-Bu em tetra- hidrofurano (solução a cerca de 2 M). Após o fim da adição, agita-se por cer- ca de 10 minutos à temperatura ambiente, depois resfria-se novamente a 0°C e acrescentam-se 3,0 g (8,91 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2, 3-d]pirimidina em porções. A mistura de reação é agitada por 1 hora à temperatura ambiente, colocada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentra- das no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 5:1 1:1). São obtidos 3,02 g (81% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3):

Isômero 1: Rt = 2,52 min; m/z = 417 (M+H)+,

Isômero 2: Rt = 2,55 min; m/z = 417 (M+H)+.

A separação da mistura de isômeros cis/trans obtida dessa ma- neira é efetuada por meio de HPLC eluente: água/acetonitrila 1:1; coluna Kromasil 100 C 18, 250 mm χ 20 mm; vazão: 25 ml/min; detecção UV: 210 nm; temperatura: 30°C]. 2,0 g da mistura de isômeros, dissolvidos em 35 ml de tetra-hidrofurano e cerca de 15 ml de água, são aplicados em várias inje- ções (volume de injeção cerca de 1 ml). São obtidos 750 mg de (+/-)-cis-3- {[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexanol (exemplo 33A), bem como 640 mg de (+/-)-írans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexanol (exemplo 34A).

Exemplo 33A

(+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexanol <formula>formula see original document page 70</formula>

LC-MS (método 5): Rt = 2,86 min; m/z = 417 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMS0-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,53 (m, 2H),

7,42-7,37 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,79 (d, 1H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,30-1,05 (m,-4H).

Exemplo 34A

(+/-)-frans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)ciclo- hexanol

<formula>formula see original document page 70</formula>

LC-MS (método 5): R, = 2,88 min; m/z = 417 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,39 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 5,59 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,62-1,45 (m, 5H), 1,25-1,15 (m, 2H).

Exemplo 35A

(+/-)-total-cis-5-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo- hexano-1,3-diol Desidratação de di-hidrato de all-cis- 1,3,5-ciclo-hexanotriol: di- hidrato de all-cis- 1,3,5-ciclo-hexanotriol é dissolvido em dimetilformamida a 70°C. Os componentes voláteis são removidos no vácuo e o resíduo seco no alto vácuo.

0,81 g (6,12 mmols) de a//-c/'s-1,3,5-ciclo-hexanotriol são dissol- vidos em 15 ml de dimetilformamida, resfriados a O0C e adicionados em por- ções com 245 mg de hidreto de sódio (dispersão a aproximadamente 60% em óleo, cerca de 6,12 mmols). A suspensão é agitada por 1 hora à tempe- ratura ambiente e cerca de 2,5 horas a 40-50°C. Depois de resfriar à tempe- ratura ambiente, acrescenta-se 1,376 g (4,09 mmols) de 4-cloro-5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Cuidadosamente, coloca-se a mistura de reação em água. Depois de saturar com cloreto de sódio, extrai-se três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é cromatografado em sílica- gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 30:1 -> 4:1). É ob- tido 1,38 g (77,8% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 2,04 min; m/z = 433 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,61 (m, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58- 3,49 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,05 (d, 1H), 1,06 (q, 3H).

Prescrição geral C: Dissociação de grupos de proteção Boc

A uma solução de amino protegida por Boc em diclorometano (concentração 0,1 até 1,5 mol/l, eventualmente com algumas gotas de água) gotejam-se a °C até a temperatura ambiente, 0,5-1,0 parte em volume de TFA (resulta uma proporção de diclorometano/TFA de cerca de 2:1 até 1:1). A mistura é agitada por um período de 30 minutos até 18 horas à temperatu- ra ambiente. Depois de diluir com diclorometano, lava-se com solução satu- rada de carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e concentrada no vácuo. E- ventualmente pode ser efetuada uma outra purificação da amino através de HPLC preparatória ou cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvi- mento: diclorometano/metanol).

Os seguintes compostos são preparados de acordo com a pres- crição geral C partindo dos compostos 26A - 31 A:

<table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table>

Exemplo 42A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-([3-hidroxiciclo-hexil]óxi)acético

<formula>formula see original document page 73</formula>

5,0 g (43 mmols) de cis/trans-1,3-ciclo-hexanodiol (mistura cis/trans a cerca de 1,2:1) são dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano ab- soluto e à temperatura ambiente, adicionados às gotas com 24,8 ml (cerca de 49,5 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu em tetra-hidrofurano (solução cerca de 2 Μ). A solução é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida, gotejada a uma mistura de 9,5 ml (64,6 mmols) de éster terc- butílico de ácido bromoacético e 10 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se à tem- peratura ambiente durante a noite, em seguida, dilui-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico a 1 N1 solução tampão (pH 7), bem como com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. O produto bruto é separado por meio de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 5:1 1:1). 2,73 g (27,6% da teoria) do composto- alvo com configuração eis são isolados como fração pura. MS (DCI): m/z = 248 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 4,59 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,89 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,14-0,95 (m, 4H).

Exemplo 43A

Ester ferc-butílico de ácido (+/-Hrans-lf3-aminociclo-hexil1óxi)acético

Estágio a):

500 mg (2,17 mmols) de éster ferc-butílico de ácido (+/-)-c/'s-{[3- hidroxiciclo-hexil]óxi}acético e 0,907 ml (6,51 mmols) de trietilamino são dis- solvidos em 2 ml de diclorometano e resfriados a O0C. 0,20 ml (2,61 mmols) de cloreto de ácido metanossulfônico são acrescentados às gotas. A mistura é agitada por 1 hora a O0C e em seguida, colocada em água. A fase orgânica é separada e a aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. São obtidos 690 mg do mesilato, o qual é diretamente reagido a seguir. Estágio b):

690 mg do mesilato obtido acima são dissolvidos à temperatura ambiente em 2 ml de dimetilformamida e adicionados com 873 mg (13,4 mmols) de azida de sódio. A suspensão é vigorosamente agitada a 60°C durante a noite e em seguida, após ser resfriada, colocada em água. Extrai- se três vezes com acetato de etila, lava-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magné- sio e concentra-se no vácuo. 416 mg da azida são obtidos como óleo amare- lado, que é diretamente reagido a seguir. Estágio c):

418 mg da azida obtida acima são dissolvidos com 1,8 ml de etanol e 0,2 ml de água, adicionados com paládio sobre carvão ativo e agi- tados por 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). O catalisador é removido através de filtração sobre terra de infusórios, o filtrado é concentrado no vácuo e o resíduo seco no alto vá- cuo. São obtidos 456 mg do composto do título, que é utilizado sem outra purificação.

Exemplo 44A

(+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo- hexanol

<formula>formula see original document page 75</formula>

Em 2,7 ml de DMF são colocados 1,0 g (2,97 mmols) de 4-cloro- 5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 513 mg (cerca de 4,5 mmols) de (+/-)-cis/trans-3-aminociclo-hexanol (mistura cis/trans cerca de 3:1; prepa- rada de acordo com J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1994, 537) são previa- mente introduzidos em 2,7 ml de dimetilformamida. Após adicionar 1,03 ml (5,94 mmols) de DIEA, a mistura é aquecida por 2 horas a 120°C. Após o resfriamento, coloca-se em água gelada. O sólido precipitado é aspirado, lavado com água e seco no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 2:1 → 1:2). 1,05 g (85,1% da teoria) do produto-alvo são obtidos como mistura cis/trans.

LC-MS (método 6): Rt = 2,53 min; m/z = 416 (M+H)+.

Exemplo 45A

(+/-)-cis-3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexanol <formula>formula see original document page 76</formula>

Uma mistura de 4,0 g (17,34 mmols) de 4-cloro-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina, 4,5 ml (26 mmols) de DIEA e 2,8 g de (+l-)-cis/trans-3-amino- ciclo-hexanol (mistura cis/trans a cerca de 85%, cerca de 20,8 mmols; cerca de 3:1; preparada de acordo com J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1994, 537) em 15 ml de dimetilformamida é aquecida a 120°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura de reação é colocada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solu- ção saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e con- centradas no vácuo. Através de repetida mistura do produto bruto com uma mistura de éter metil-terc-butílico e diclorometano, o produto é enriquecido na lixívia-mãe. Depois de concentrar a lixívia-mãe, o produto é aspirado a- pós cristalização em diclorometano/metanol (10:1) e seco no vácuo. É obtido 1,11 g (20,7% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 1,95 min; m/z = 310 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,25 (s, 1H), 7,88-7,72 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,19 (d, 1H), 1,96-1,19 (m, 3H), 1,36-1,05 (m, 4H).

Exemplo 46A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-({3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclo-hexil}óxi)acético

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma mistura de 517 mg de soda cáustica a 50% (6,5 mmols) e 0,5 ml de tolueno, acrescentam-se a 40°C cerca de 0,06 mmol de hidroge- nossulfato de tetrabutilamônio bem como uma solução de 200 mg (0,646 mmol) de (+/-)-cis-3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexanol em 0,5 ml de tolueno e 0,1 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante é adi- cionada com 0,19 ml (1,29 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacéti- co com vigorosa agitação e aquecida a 70°C. Depois de 2 horas, a mistura é resfriada e colocada em água. É extraída três vezes com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e concentradas no vácuo. Após RP-HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água), 152 mg (55,5% da teoria) do produto-alvo são isolados do produto bruto.

LC-MS (método 6): Rt = 2,87 min; m/z = 424 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,26 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 3H), 7,51 (t, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,49- 3,40 (m, 1H), 2,33 (br, d, 1H), 2,01 (br, d, 1H), 1,91 (br, d, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,34-1,10 (m, 4H).

Exemplo 47A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-((3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino]ciclo-hexil)óxi)acético

<formula>formula see original document page 77</formula>

132 mg (0,312 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-({3-[(6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil}óxi)-acético são suspensos em 0,3 ml de tetraclorometano, adicionados com 61 mg (0,343 mmol) de NBS e aque- cidos ao refluxo. Após a completa conversão (cerca de 1 hora), a mistura de reação é resfriada e o produto é diretamente isolado através de RP-HPLC pre- paratória. São obtidos 104 mg (66,4% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 5): R, = 3,36 min; m/z = 502, 504 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,08 (br, d, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 1Η), 2,11 (br, d, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H), 1,65-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,41-1,30 (m, 1H).

Exemplo 48A

Éster ferc-butílico de ácido (+/-)-cis-((3-f(5-fenilfurof2,3-d1pirimidin-4- il)óxi]ciclo-hexil)óxi)acético

<formula>formula see original document page 78</formula>

500 mg (2,17 mmols) de éster ferc-butílico de ácido (+/-)-c/'s-{[3- hidroxiciclo-hexil]óxi}-acético são dissolvidos em 2,0 ml de tetra-hidrofurano seco, resfriados a 0°C e adicionados com 1,24 ml (cerca de 2,5 mmols) de uma solução a 2 N de base de fosfazeno P2-t-Bu em tetra-hidrofurano. De- pois de remover o resfriamento, a mistura é agitada por 30 minutos à tempe- ratura ambiente durante a noite, antes de serem acrescentados 500,7 mg (2,17 mmols) de 4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente e depois concentrada no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1 -> 8:1). O produto-alvo é obtido após ulterior purificação por meio de RP-HPLC (eluente: acetonitri- la/água). São isolados 380 mg (41,2% da teoria).

LC-MS (método 3): R, = 2,89 min; m/z = 425 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,12 (br, s, 1H), 1,99 (br, d, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,12 (m, 5H).

Exemplo 49A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-c/s-({3-[(6-bromo-5-fenilfuro[2,3-d1pirimidin- 4-il)óxnciclo-hexil)óxi)-acético <formula>formula see original document page 79</formula>

100 mg (0,236 mmol) de ester terc-butilico de acido (+/-)-cis-({3- [(5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]ciclo-hexil}óxi)acético são suspensos em 0,2 ml de tetraclorometano e adicionados com 46,1 mg (0,259 mmol) de NBS. Ao todo, a mistura de reação é agitada por 2 horas a 60°C, sendo que após 1 hora são acrescentados mais 23 mg de NBS. Depois de resfriar, o tetraclorometano é removido no vácuo e o resíduo é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água). São obtidos 43,6 mg (36,8% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 3,31 min; m/z = 503, 505 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): δ = 8,59 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,45 (br, d, 1H), 2,04 (br, d, 1H), 1,95 (br, d, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,06 (m, 5H). Exemplo 50A

(4-etilfenil)í(trimetilsiliDóxi1acetonitrila

<formula>formula see original document page 79</formula>

600 g (4,47 mmols) de 4-etilbenzaldeído em 53 litros de tolueno são misturados com 2,4 g (7,5 mmols) de iodeto de zinco. À temperatura ambi- ente acrescentam-se sob moderado resfriamento 587,4 ml (4,7 mois) de ciane- to de trimetilsilila, dissolvidos em 3,6 litros de tolueno, durante cerca de 5 minu- tos. A mistura é agitada por 90 minutos à temperatura ambiente, antes de re- mover os componentes voláteis no vácuo e o resíduo é rapidamente cromato- grafado em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1). 990 g (94,9% da teoria) do composto do título são obtidos como óleo incolor.

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,38 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,97 (s, 1Η), 2,68 (q, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,23 (s, 9H).

Exemplo 51A

1-(4-etilfenila)-2-hidróxi-2-feniletanona

<formula>formula see original document page 80</formula>

290 ml (2,069 mois) de di-isopropilamino são dissolvidos em 3,6 litros de dimetilformamida e previamente resfriados a -78°C. 820 ml (2,05 mois) de n-butil-lítio (solução a 2,5 M em hexano) são acrescentados dentro de cerca de 20 minutos (temperatura < -60°C). Depois de 15 minutos a - 60°C, goteja-se uma solução de 435 g (1,864 mol) de (4-etilfenil)[(trimetilsi- lil)óxi]acetonitrila em 1,4 litro de DME (temperatura < -60°C). A mistura é agi- tada por 30 minutos a -60°C, antes de ser acrescentada uma solução de 189,5 ml (1,864 mol) de benzaldeído em 1,4 litro de DME (duração de cerca de 20 minutos, temperatura -60°C). A mistura é aquecida por 4 horas à tem- peratura ambiente, antes de serem acrescentados 7 litros de solução satu- rada de cloreto de amônio. A mistura de reação é extraída com acetato de etila. Após a separação das fases, a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amônio, seca e concentrada no vácuo. O resíduo é dissolvido em 7 litros de dioxano, bem como 5 litros de metanol e adicionado com 6 litros de ácido clorídrico a 1 Ν. A mistura é agitada à temperatura am- biente durante a noite, antes de, após adicionar 11 litros de solução saturada de cloreto de sódio, ser extraída com 6,5 litros de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada no vácuo. O resíduo é dissolvido em 2 litros de éter di- isopropílico, adicionado com cristais de vacina e agitado por 2 horas. O sóli- do precipitado é aspirado, lavado com 300 ml de éter di-isopropílico e éter de petróleo e seco no vácuo. A lixívia-mãe é concentrada e depois de armaze- nar por 2 dias a 4°C, é novamente aspirada do sólido precipitado, lavada com cerca de 100 ml de éter di-isopropílico e éter de petróleo e seca no vá- cuo. Os dois sólidos são combinados e são obtidos 154,9 g (34% da teoria) do produto-alvo.

HPLC (método 1): Rt = 4,55 min

MS (DCI): m/z = 258 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,85 (d, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 5,92 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,65 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 52A

2-amino-4-(4-etilfenila)-5-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 81</formula>

Uma mistura de 145 g (603 mmols) de 1-(4-etilfenila)-2-hidróxi-2- feniletanona e 51,8 g (784,4 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 2,23 litros de dimetilformamida, é resfriada a 0°C e com resfriamento, adicionada com 53,7 ml (518 mmols) de dietilamino. Depois de 1 hora, a mistura de rea- ção é aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas, antes de ser acrescentado 1,5 litro de água. Depois de 30 minutos, uma grande parte da água é decantada e substituída por 750 ml de água fresca. A mistura é vigorosamente agitada, antes de decantar do resíduo orgânico pegajoso. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, seco e concentrado no vácuo, até o produto começar a cristalizar. São acrescentados 450 ml de éter di- isopropílico, misturados e depois deixados em repouso durante a noite. O precipitado cristalino é aspirado, lavado duas vezes com 50 ml de éter di- isopropílico e seco no vácuo. São obtidos 98,5 g (56,6% da teoria) do produ- to-alvo.

HPLC (método 1): Rt = 5,10 min

MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,90-7,82 (m, 4H), 7,28-7,18 (m, 5Η), 4,98 (s, 2Η), 2,69 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).

Exemplo 53A

5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-cnpirimidin-4(3H)-ona

770 ml (8,16 mois) de anidrido de ácido acético são resfriados a 0°C e com resfriamento, adicionados com 372 ml (10,4 mois) de ácido fórmico. A mistura é agitada por 30 minutos a 0°C, antes de introduzir 98 g (340 mmols) de 2-amino-4-(4-etilfenila)-5-fenil-3-furonitrila. A mistura é aquecida ao refluxo (nesse caso, com forte aumento de desprendimento de gás) e agitados por 24 horas ao refluxo. Depois de resfriar, agita-se por cerca de 2 horas a 10°C e de- pois aspira-se o sólido precipitado, lava-se com éter di-isopropílico e seca-se no alto vácuo. São obtidos 69,3g (64,5% da teoria) do produto-alvo.

HPLC (método 1): Rt = 4,77 min MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6): δ = 12,63 (br, s, 1H), 8,19 (s,1H), 7,43 (d, 2H),7,40-7,30 (m,5H),7,25 (m,2H),3,35(s,2H),2,68(d,2H),1,25 (t,3H).

Exemplo 54A

4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfurof2,3-dlpirimidina

<formula>formula see original document page 82</formula> 72 g (227,6 mmols) de 5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-(3/-/)-ona são previamente introduzidos em 360 ml (4,6 rnols) de cloreto de fosforóxi e aquecidos ao refluxo. A mistura é agitada por cerca de 1 hora a 120°C, antes da mistura de reação, após resfriamento à temperatura ambi- ente, ser gotejada com controle de dosagem, com vigorosa agitação, a uma mistura de 2,2 litros de solução de amoníaco a 25% e 1,2 litro de água (pH > 9, temperatura 55-75°C). A mistura aquosa é extraída três vezes com diclo- rometano e as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. O resíduo é lavado com pouco éter di-isopropílico e depois de filtrar e secar no alto vácuo, obtêm-se 66,1 g (85,2% da teoria) do produto-alvo.

HPLC (método 1): Rt = 5,68 min

MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,76 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,48- 7,30 (m, 7H), 2,78 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).

Exemplo 55A

6-fenilfuro[2,3-d1pirimidin-4-amino

<formula>formula see original document page 83</formula>

110 g (597 mmols) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrila são suspen- sos em 355 ml (9 mois) de formamida e aquecidos por 1,5 hora (temperatura de banho cerca de 210°C). Em seguida, a mistura é resfriada à temperatura ambiente e misturada em água. O sólido precipitado é aspirado e lavado com água. O produto ainda úmido é misturado em diclorometano, novamen- te aspirado e seco no vácuo. São obtidos 106 g (80% da teoria) do compos- to-alvo.

LC-MS (método 4): R, = 3,1 min; m/z = 212 (M+H)+

HPLC (método 1): Rt = 3,63 min

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,55- 7,32 (m, 6Η).

Exemplo 56A

5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amino

<formula>formula see original document page 84</formula>

80 g (378,7 mmols) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amino são aquecidos em 770 ml de tetracloreto de carbono a 60°C. São acrescentados 84,3 g (473,4 mmols) de N-bromossuccinimida e a mistura é agitada ao re- fluxo durante a noite. Depois de resfriar é filtrado, o bolo do filtro é sucessi- vamente misturado com diclorometano e acetonitrila e novamente filtrado. Em seguida, o bolo do filtro é seco no vácuo. Obtêm-se 86 g do produto-alvo (78,2% da teoria).

MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 5H).

Exemplo 57A

5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 84</formula>

54 g (186 mmols) de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amino são previamente introduzidos em 135 ml de clorofórmio, adicionados com 70 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano (280 mmols) e aquecidos ao refluxo. 50 ml (372 mmols) de isoamilnitrito são acrescentados às gotas com desprendimento de gás. No final da adição é agitado por 3 horas ao refluxo, antes da mistura de reação resfriada ser colocada em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbo- nato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produ- to bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente: diclo- rometano). Para a ulterior purificação, o produto é misturado em metanol, aspirado e seco no alto vácuo. São obtidos 32 g do produto-alvo (55,5% da teoria).

LC-MS (Método 3): Rt = 2,54 min; m/z = 309/310 (M+H)+ HPLC (Método 1): Rt = 5,08 min

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,79 (s, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H).

Exemplo 58A e exemplo 59A

(+/-)-trans- e (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- inamino)-ciclo-hexanol

<formula>formula see original document page 85</formula>

300 mg (0,72 mmol) de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-ciclo-hexanol (mistura cis/trans) são sepa- rados através de HPLC preparatória para formar os isômeros eis e trans pu- ros [coluna: Fenomenex Gemini, C-18, 5 μm, 250 mm χ 21.2 mm; vazão: 20 ml/min; temperatura: 25°C; eluente: água/tetra-hidrofurano 60:40]. São obti- dos 43 mg (14,3% da teoria) de (+/-)-trans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2, 3-d]pirimidin-4-il]amino}-ciclo-hexanol (exemplo 58A) bem como 150 mg (50,0% da teoria) de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino}-ciclo-hexanol (exemplo 59A).

Exemplo 58A:

LC-MS (método 6): Rt = 2.49 min: m/z = 416 (Μ+Η)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-de): δ = 8,32 (s, 1H), 7,50 (d, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 1,67-1,01 (m, 8H).

Exemplo 59A: LC-MS (método 6): Rt = 2,51 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 1,80-0,89 (m, 8H). Exemplo 60A

(+/-)- 4-(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)piperidin-1- il)butanonitrila

<formula>formula see original document page 86</formula>

A uma mistura de 200 mg (0,498 mmol) de (+/-)-5-(4- metoxifenila)-6-fenil-4-(piperidin-3-ilóxi)furo[2,3-b]pirimidina, 0,25 ml (1,5 mmol) de di-isopropiletilamino e 8,3 mg de iodeto de potássio em 2 ml de tetra-hidrofurano, acrescentam-se à temperatura ambiente 147,5 mg (0,996 mmol) de nitrila de ácido 4-bromobutírico. A mistura é agitada por 10 horas ao refluxo. Após adicionar mais 0,25 ml (1,5 mmol) de di-isopropiletilamino e 147,5 mg (0,996 mmol) de nitrila de ácido 4-bromobutírico, agita-se nova- mente ao refluxo durante a noite. Depois de resfriar à temperatura ambiente, dilui-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concen- tra-se no vácuo. Após a purificação do resíduo por meio de RP-HPLC prepa- ratória (eluente: gradiente de acetonitrila/água) obtêm-se 189 mg do produto- alvo (81,1% da teoria).

LC-MS (método 6): Rt = 1,80 min; m/z = 469 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,40 (t, 3H), 2,31 (t, 2H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,67 (t, 3H), 1,50-1,30 (m, 2H). Exemplo 61A

(+/-)-cis-3-([3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)ciclo-he- xil]óxi}-propanonitrila

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de 150 mg (0,36 mmol) de (+/-)-cis-3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-ciclo-hexanol em 1 ml de acrilnitrila goteja-se uma solução de 10 mg de terc-butilato de potássio em 0,5 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reação é agitada por cerca de 2 horas à temperatura ambiente sob exclusão de luz. Após diluir com dicloro- metano, lava-se sucessivamente com ácido clorídrico a 1 N, solução satura- da de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e concen- tra-se a fase orgânica no vácuo. Após a purificação do resíduo por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetoηitriIa/água) obtêm-se 136,9 mg do produto-alvo (81% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 2,88 min; m/z = 470 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,34 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,48-1,40 (m, 1H), 2,19-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,38-1,02 (m, 4H).

Exemplo 62A

(+/-)-trans-3-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo- hexil]óxi}propanonitrila

<formula>formula see original document page 87</formula>

A uma solução de 34,4 mg (0,059 mmol) de (+/-)-trans-3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexanol em 0,23 ml de acrilnitrila, goteja-se uma solução de cerca de 2 mg de terc-butilato de potássio em 0,2 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reação é agitada por cerca de 2 horas à temperatura ambiente sob exclusão de luz. Após diluir com diclorometano, lava-se sucessivamente com ácido clorídrico a 1 N, so- lução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e concentra-se a fase orgânica no vácuo. Após a purificação do resí- duo por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitri- la/água) obtêm-se 33,6 mg do produto-alvo (86,6% da teoria).

7,19 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,85-4,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 4H), 1,27-1,12 (m, 3H).

Exemplo 63A

(+/-)-4-r2-((r5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2.3-d1pirimidin-4- inóxi)metil)pirrolidin-1-inbutanonitrila

6-fenil-4-(pirrolidin-2-ilmetóxi)furo[2,3-d]pirimidina, 0,37 ml (2,24 mmols) de di- isopropiletilamino e 12,4 mg de iodeto de potássio em 3 ml de tetra-hidrofurano, acrescentam-se à temperatura ambiente 221,2 mg (0,996 mmol) de nitrila de ácido 4-bromobutírico. A mistura é agitada por 6 horas ao refluxo. Depois de resfriar à temperatura ambiente, dilui-se com diclorometano, lava-se com solu- ção saturada de bicarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se so- bre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após a purificação do resíduo por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água) obtêm- se 178,1 mg do produto-alvo (50,9% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 1,59 min; m/z = 469 (M+H)+ LC-MS (método 6): Rt = 2,86 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H),

A uma solução de 300 mg (0,747 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenila)- RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,49 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2Η), 7,43-7,36 (m, 5Η), 7,01 (d, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,41-2,01 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,61-1,40 (m, 5H).

Exemplo 64A (+/-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)piperidin-1- ila)-propanonitrila

<formula>formula see original document page 89</formula>

Uma mistura de 900 mg (2,24 mmols) de (+/-)-5-(4-metoxifeniia)- 6-fenil-4-(piperidin-3-il-óxi)furo[2,3-d]pirimidina e 1,5 ml (22,4 mmols) de a- crilnitrila é agitada por 3 horas ao refluxo. Depois de resfriar à temperatura ambiente, concentra-se no vácuo e seca-se o resíduo no alto vácuo. São obtidos 1000 mg (98,1% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 1,97 min; m/z = 455 (M+H)+. 1,0 g (2,2 mmols) da (+/-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il)propanonitrila são separados para formar os enantiômeros através de cromatografia em fase quiral (vide exemplos 65A e 66A) [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; vazão: 15 ml/min; temperatura: 30°C; eluente: iso-hexano/THF 50:50].

Exemplo 65A (-)-3-(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-inóxi)piperidin-1- il]propanonitrila (enantiômero 1)

Rendimento: 459 mg (45,1% da teoria) [α]D20 = -60,5°, c = 0,545, CHCl3 LC-MS (método 6): R, = 2,05 min; m/z = 455 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1Η), 1,50-1,29 (m, 2Η). Exemplo 66A

(+)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1- il)propanonitrila (enantiômero 2)

Rendimento: 479 mg (47,0% da teoria)

[α]D20 = +59,1°, c = 0,545, CHCl3

LC-MS (método 6): Rt = 2,05 min; m/z = 455 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,68-2,"58 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,50-1,29 (m, 2H).

Exemplo 67A

Éster metílico de ácido (2E)-3-((2S,4R)-4-hidróxi-1-[(1R)-1-feniletil]piperidin- 2-il}acrílico

<formula>formula see original document page 90</formula>

2,0 g (8,647 mmols) de (1S,5R)-2-[(1R)-1-feniletil]-6-oxa-2- azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona [preparado a partir de N-[(1R)-1-feniletil]but-3- en-1-amino de acordo com Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (8), 964 (1996)] são dissolvidos em 8 ml de tetra-hidrofurano absoluto, resfriados a -78°C e adi- cionados com 9,5 ml (9,5 mmols) de uma solução a 1 M de L-selectrida em tetra-hidrofurano. No final da adição, agita-se por 1 hora a -78°C, depois a- quece-se a -20°C e adicionam-se 2,1 ml (13 mmols) de éster trimetílico de ácido fosfonoacético. A seguir, a mistura de reação é aquecida a 0°C e agi- tada por 1 hora. Depois acrescenta-se água e ajusta-se um pH de aproxima- damente 7-8 com ácido clorídrico a 1 Ν. A mistura é extraída três vezes com diclorometano, as fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. São obtidos 4,32 g de produto bruto, que é usado sem outra purificação no estágio seguinte.

LC-MS (método 4): Rt = 2,48 min; m/z = 290 (M+H)+.

Exemplo 68A

(2R,4R)-4-hidróxi-2-(3-metóxi-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de Terc- butila

<formula>formula see original document page 91</formula>

3,8 g de éster metílico de ácido (2E)-3-{(2S,4R)-4-hidróxi-1- [(1R)-1-feniletil]piperidin-2-il}acrílico são dissolvidos em 50 ml de isopropanol e adicionados com 4,3 g de di-terc-butildicarbonato, bem como com uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%. A mistura é agitada à temperatura am- biente durante a noite e pressão normal sob uma atmosfera de hidrogênio.

Filtra-se sobre terra de infusórios e concentra-se o filtrado no vácuo. Do re- síduo, após purificação através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 5:1 1:1), obtém-se 0,98 g do produto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 1,87 min; m/z = 288 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,64 (d, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,05 (dt, 1H), 2,36-2,12 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).

Exemplo 69A

Éster terc-butílico de ácido (+/-H(3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclo-hexil)óxi)acético <formula>formula see original document page 92</formula>

1,69 g (6,98 mmois) de 4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 1,60 g (6,98 mmois) de éster terc-butílico de ácido {+/-)-trans-{[3-aminociclo-he- xil]óxi}acético são previamente introduzidos em 6,0 ml de dimetilformamida e adicionados com 1,8 ml (10,5 mmois) de A/,/\/-di-isopropiletilamino. A mistura de reação é aquecida por 3 horas a 120°C, depois resfriada à temperatura ambiente e colocada em água. Extrai-se três vezes com acetato de etila, combinam-se as fases orgânicas, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e concentra-se no vácuo. Do resíduo, após purificação através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 20:1 2:1), isolam-se 1,67 g do produto-alvo (56,5% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 2,62 min; m/z = 424 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,27 (s, 1H), 7,88-7,68 (m, 3H), 7,50 (t, 2H), 7,47-7,39 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 2,15-1,50 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 9H).

Exemplo 70A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-({3-[(5-bromo-6-fenilfuroí2.3-dtoirimidin-4- il)amino1ciclo-hexil)óxi)acético

<formula>formula see original document page 92</formula>

1,65 g (3,9 mmois) de éster terc-butílico de ácido (+/-)-({3-[(6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil}óxi)acético são suspensos em 4 ml de tetracloreto de carbono e adicionados com 762 mg (4,3 mmois) de N- bromossuccinimida. A mistura de reação é aquecida por 1 hora ao refluxo. Depois de resfriar à temperatura ambiente, acrescentam-se mais 350 mg de N-bromossuccinimida. A mistura de reação é novamente agitada por 1 hora ao refluxo, depois resfriada e concentrada no vácuo. Do resíduo, após purifi- cação através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 5:1), isolam-se 0,99 g do produto-alvo (50,6% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 3,09 min; m/z = 502 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,09-1,42 (m, 8H), 1,40 (s, 9H).

Exemplo 71A e exemplo 72A

Éster terc-butílico de ácido (+)-cis-{[3-hidroxiciclo-hexil]óxi}-acético (enantiô- mero 1)

e

Éster terc-butílico de ácido (-)-cis-{[3-hidroxiciclo-hexil]óxi)-acético (enantiô- mero 2)

<formula>formula see original document page 93</formula>

500 mg (2,17 mmols) de éster (+/-)-c/'s-{[3-hidroxiciclo-hexil]óxi}- acético são separados para formar os enantiômeros através de cromatogra- fia em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; temperatura: 30°C; eluente: iso-hexano/etanol 75:25].

Enantiômero 1:

Rendimento: 124 mg (24,8% da teoria) [α]D20 = +2,4°, c = 0,50, CHCl3

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 4,60 (d, 1H), 3,97 (s, 2H)', 3,39-3,29 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,90 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,17-0,90 (m, 4H).

Enantiômero 2:

Rendimento: 121 mg (24,2% da teoria) [α]D20 = -3,4°, c = 0,50, CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,60 (d, 1 Η), 3,97 (s, 2Η), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,90 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,17-0,90 (m, 4H).

Exemplo 73A (+/-)-3-(benzilóxi)piperidinocarbamato de Terc-butila

<formula>formula see original document page 94</formula>

15 g (74,5 mmols) de (+/-)-3-hidroxipiperidin-terc-butilcarbamato são dissolvidos no calor em 86,5 ml de tolueno e sucessivamente adiciona- dos com 11,9 ml de soda cáustica a 50% (447 mmols), 2,53 g (7,5 mmols) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 11,5 ml (96,9 mmols) de bro- meto de benzila. A mistura de reação bifásica é vigorosamente agitada por 4 horas a 70°C. Depois de resfriar, acrescenta-se água e neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 30:1 10:1). São obtidos 16,21 g do produto-alvo (74,6% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 2,64 min; m/z = 293 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 7,38-7,24 (m, 5H), 4,53 (dd, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 1,84 (br, s, 1H), 1,71-1,48 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).

Exemplo 74A e exemplo 75A (-)-(3R)-3-(benzilóxi)-piperidin-terc-butilcarbamato (enantiômero 1) e

(+)-(3S)-3-(benzilóxi)-piperidin-terc-butilcarbamato (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 94</formula> 16,0 g (54,9 mmols) de (+/-)-3-(benzilóxi)piperidin-terc-butilcar- bamato são separados para formar os enantiômeros através de cromatogra- fia em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AS-H1 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluente: iso-hexano/2-propanol 95:5].

Enantiômero 1:

Rendimento: 7,40 g (49,3% da teoria)

[α]D20 = -5,8°, c = 0,635, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 2,65 min; m/z = 292 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,49-7,23 (m, 5H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 1,82 (br, s, 1H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,40-1,26 (m, 4H).

Enantiômero 2:

Rendimento: 6,50 g (43,3% da teoria)

[α]D20 = +6,0°, c = 1,045, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 2,65 min; m/z = 292 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 7,49-7,23 (m, 5H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 1,82 (br, s, 1H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,40-1,26 (m, 4H).

Exemplo 76A

Ester metilico de acido (+)-4-[(3R)-3-(butiloxi)piperidin-1-il]butanoico

<formula>formula see original document page 95</formula>

A uma solução de 3,025 g (10,38 mmols) de (+)-(3S)-3- (benzilóxi)piperidin-terc-butilcarbamato em 14,4 ml de diclorometano, acres- centam-se à temperatura ambiente uma gota de água e 7,7 ml de ácido tri- fluoroacético. A mistura é agitada por 1 hora e em seguida, diluída com água e diclorometano. Após a separação de fases, a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Obtêm-se 2,12 g de produto bruto, que são dissolvidos sem outra purificação em 37 ml de tetra-hidrofurano e sucessivamente adicionados com 5,7 ml (32,9 mmols) de N,N-di-isopropiletilamino, 182 ml (1,1 mmol) de iodeto de potássio e 3,98 g (22 mmols) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico. Em seguida, a mistu- ra é agitada por 3 horas ao refluxo. Depois de resfriar dilui-se com dicloro- metano, lava-se sucessivamente com água, solução saturada de cloreto de amônio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica so- bre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Do resíduo, após purificação através de RP-HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água), isolam-se 2,0 g do produto-alvo (62,2% da teoria sobre os dois estágios). [a]D20 = +1,3°, c = 0,51, CHCI3 LC-MS (método 8): R, = 0,89 min; m/z = 292 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,38-7,23 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,45-3,31 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,37-2,19 (m, 5H), 1,99-1,80 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 3H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,22-1,10 (m, 1H). Exemplo 77A

Éster metílico de ácido (-)-4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]butanoico

<formula>formula see original document page 96</formula>

A uma solução de 2,0 g (6,86 mmols) de éster metílico de ácido (+)-4-[(3R)-3-(benzilóxi)piperidin-1-il]butanoico em 15 ml de ácido acético, acrescentam-se cerca de 200 mg de Pd/C a 10% à temperatura ambiente. A suspensão é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A seguir, a mistura de reação é filtrada através de celite, o resíduo do filtro é lavado com diclorome- tano e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em dicloro- metano, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo. São obtidos 833,9 mg (60,4% da teoria) do composto-alvo.

[a]D20 = +6,9°,c = 0,57, CHCI3 GC-MS (método 9): Rt = 5,20 min; m/z = 202 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,54 (br, s, 1H), 3,60 (s, 3H) 3,48-3,38 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 4H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 1H).

Exemplo 78A

rac-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-1-piperidin-1-terc- butilcarbamato

<formula>formula see original document page 97</formula>

1,1 g (3,55 mmols) de 5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro-[2,3-d]piperi- dina é dissolvido a 70°C em 20 ml de tolueno e 10 ml de 1,2-dimetoxietano. São adicionados 2,84 g de soda cáustica a 50% (35,5 mmol), 120,6 mg (0,26 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 1,79 g (8,88 mmols) de 1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina e em seguida, a mistura de reação é vigorosamente agitada a 70°C por 1 hora. Depois de resfriar, a mistura é co- locada em água e ajustada para pH de cerca de 7 com ácido clorídrico con- centrado. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de só- dio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. Do resíduo, após purificação através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desen- volvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 5:1), isola-se 1,06 g do composto- alvo (62,9% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 3,03 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 5,33 (br, s, 1H), 4,30 (br, d, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 2,10- 1,90 (m, 3H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,34 (s, 2H), 0,92 (s, 9H).

Exemplo 79A

rac-5-bromo-6-fenil-4-(piperidin-3-ilóxi)furo[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 98</formula>

Uma solução de 1,05 g (2,21 mmols) de rac-3-[(5-bromo-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-1-piperidin-1-íerc-butilcarbamato em 2 ml de diclorometano é adicionada à temperatura ambiente, em várias porções com um total de 3,4 ml de TFA e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Depois, dilui-se com diclorometano, adiciona-se a solução cuidadosamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida, lava-se duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é se- ca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O resíduo oleoso é misturado com metanol, o sólido precipitado é aspirado e lavado com meta- nol. Lixívia-mãe e solução de lavagem são combinadas, concentradas no vácuo e novamente misturadas com pouco metanol. Os cristais obtidos são aspirados, lavados com metanol e combinados com a primeira fração de cristais. Ao todo, são obtidos 550 mg (66,4% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 1,61 min; m/z = 374 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65- 2,57 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 1H).

Exemplo 80A

Éster metílico de ácido (+/-)-4-(3-[(5-bromo-6-fenilfuror2,3-d1pirimidin-4- il)óxi1piperidin-1 -il)butanoico

<formula>formula see original document page 98</formula>

Uma mistura de 550 mg (1,47 mmol) de rac-5-bromo-6-fenil-4- (piperidin-3-ilóxi)furo[2,3-d]pirimidina, 532 mg (2,94 mmols) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico, 24,4 mg (0,147 mmol) de iodeto de potássio e 0,77 ml (4,41 mmols) de N,N-di-isopropiletilamino é aquecido em 1,5 ml de tetra- hidrofurano por 2 horas ao refluxo. Depois de resfriar dilui-se com diclorome- tano e coloca-se em água. Após a separação de fases, a fase aquosa é ex- traída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. Do resíduo, após purificação através de RP-HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água) isolam-se 780 mg do produto-alvo, os quais são utilizados sem outra purificação.

LC-MS (método 3): Rt = 1,62 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 5,39-5,30 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,19-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 4H).

Exemplo 81A e exemplo 82A

Ester metílico de ácido (-)-4-((3R)-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)óxflpiperidin-1-il}butanoico (enantiômero 1) e

Éster metílico de ácido (+)-4-{(3S)-3-(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)óxilpiperidin-1-il)butanoico (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 99</formula>

780 mg (1,64 mmol) de éster metílico de ácido (+/-)-3-[(5-bromo- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]piperidin-1-il}butanoico são separados para formar os enantiômeros através de cromatografia em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; tempera- tura: 28°C; eluente: iso-hexano/2-propanol (+ 0,2% de dietilamino) 80:20].

Enantiômero 1:

Rendimento: 350 mg (44,8% da teoria)

[α]D20 = -43,1°, c = 0,505, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 1,59 min; m/z = 475 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 5,38-5,30 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,47- 2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 4H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90- 1,80 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 4H), 0,90-0,79 (m, 1H).

Enantiômero 2:

Rendimento: 320 mg (41,0% da teoria)

[α]d20 = +42,2°, c = 0,53, CHCi3

LC-MS (método 3): Rt = 1,59 min; m/z = 475 (M+H)+

Exemplo 83A

cis/trans-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]ciclo-hexanol

<formula>formula see original document page 100</formula>

1,1 g (8,88 mmols) de cis/trans-ciclo-hexanodiol são dissolvidos a 70°C em 10 ml de tolueno e 5 ml de 1,2-dimetoxietano e adicionados com 2,84 g de soda cáustica a 50% (35,5 mmols). Acrescenta-se água, até se formar uma mistura de reação bifásica. 120,6 mg (3,55 mmols) de hidroge- nossulfato de tetra-n-butilamônio e 1,10 g (3,55 mmols) de 5-bromo-4-cloro- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina são acrescentados e a mistura é vigorosamente agitada por 1 hora a 70°C. Depois de resfriar, a mistura de reação é coloca- da em água e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combina- das, lavadas com solução saturada de hidrogenossulfato de sódio, secas 5 sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 5:1 -> 3:1). São obtidos 0,63 g do composto-alvo (45,6% da teoria).

LC-MS (método 3): Rt = 2,47 min; m/z = 389 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,46- 2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 3H), 1,47-1,29 (m, 2H), 1,20- 1,09 (m, 1H).

Exemplo 84A

Ester terc-butílico de ácido cis/trans-({3-[(5-bromo-6-fenilfuroí2,3-d]pirimidin- 4-il)óxi]ciclo-hexil}óxi)acético

<formula>formula see original document page 101</formula>

A uma mistura de 2 ml de tolueno e 1,28 g de soda cáustica a 50% (16,05 mmols) acrescenta-se uma solução de 625 mg (1,606 mmol) de cis/trans-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]ciclo-hexanol em 3 ml de tolueno. À mistura bifásica acrescentam-se, em seguida, 54,5 mg (0,16 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 626 mg (3,21 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético e agita-se a mistura de reação é vigorosamente por 3 horas a 60°C. Depois, coloca-se em água e neutraliza- se com ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas e secas sobre sul- fato de magnésio. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica- gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1 -> 8:1). São obtidos 592 mg do composto-alvo (73,2% da teoria).

LC-MS (método 8): Rt = 3,36 min; m/z = 503 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,52-3,42 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,50-1,12 (m, 14H).

Exemplo 85A e exemplo 86A

Éster terc-butílico de ácido (+(3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)óxflciclo-hexil)óxi)acético (enantiômero 1) e

Éster ferc-butílico de ácido (-)-((3-f(5-bromo-6-fenilfurof2,3-d1pirimidin-4- il)óxi]ciclo-hexil)óxi)acético (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 102</formula>

780 mg (1,64 mmol) de éster (+/-)-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il)óxi]ciclo-hexil}óxi)acético são separados para formar os enan- tiômeros através de cromatografia em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; vazão: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluen- te: iso-hexano/2-propanol (+ 0,2% de dietilamino) 80:20]. Enantiômero 1:

Rendimento: 159 mg (20,4% da teoria)

[α]D20 = +64,5°, c = 0,495, CHCl3

LC-MS (método 8): Rt = 3,37 min; m/z = 503 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 1H), 2,20- 2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,50-1,23 (m, 5Η). Enantiômero 2:

Rendimento: 320 mg (41,0% da teoria) [a]D20 = -68,9°, c = 0,54, CHCI3 LC-MS (método 8): Rt = 3,37 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 1H), 2,20- 2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,50-1,23 (m, 5H). Exemplo 87A

(+/-)-çis/trans-3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi)ciclopentanol

<formula>formula see original document page 103</formula>

10 g (29,7 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina em 150 ml de tolueno quente a 70°C é adicionado com 1,2- dimetoxietano, até se formar uma solução homogênea. Em seguida, são a- crescentados 23,75 g (296,9 mmols) de soda cáustica a 50% e 2,5 ml de água, bem como, sob vigorosa agitação, 1,0 g (2,97 mmols) de hidrogenos- sulfato de tetra-n-butilamônio e 4,55 g (44,54 mmols) de (+/-)-cis/trans-1,3- ciclopentanodiol e a mistura de reação é agitada por 4 horas a 70°C. Depois de resfriar, a mistura é colocada em água e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com diclorometano, lava-se as fases orgâ- nicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Do resíduo, através de croma- tografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 4:1 2:1), obtém-se produto contaminodo. Misturando com metanol, este produto bruto é cristalizado. Os cristais obtidos são filtrados e secos (rendimento: 690 mg). A lixívia-mãe é concentrada no vácuo e ulteriormente purificada através de RP-HPLC preparatória. Dessa maneira, obtêm-se mais 1230 mg do produto-alvo. Ao todo, são obtidos 1920 mg do composto-alvo (16,1% da teoria).

LC-MS (método 8): R, = 2,64 min; m/z = 403 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,50-0,91 (m, 1H).

Exemplo 88A

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis/trans-[(3-hidroxiciclopentil)óxi1acético

<formula>formula see original document page 104</formula>

2,5 g (24,5 mmols) de c/s/fra/is-ciclopentanodiol são dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano e a O0C, adicionados com 16,3 ml (16,3 mmols) de base de fosfazeno Pt-4-Bu (solução cerca de 1 M em hexano). Após 10 minutos, a solução resultante é gotejada a uma solução gelada de 4,77 g (24,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético. No final da adição aquece-se à temperatura ambiente e agita-se a mistura durante a noite. Re- movem-se partes do tetra-hidrofurano no vácuo, dilui-se com acetato de etila e lava-se sucessivamente com ácido clorídrico a 1 N, solução tampão pH 7 e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e con- centra-se no vácuo. O produto é isolado do resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1 -> 2:1). 631,4 mg (10,7% da teoria) do composto-alvo são obtidos como mistura cis/trans.

GC-MS (método 10): Rt = 7,35 min (c/s), 7,21 min (trans); m/z = 217(M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,52 (d, 0,25H, trans), 4,48 (d, 0,75H, c/s),4,20-4,13(m,1H),4,07-3,98(m,1H),3,90 (d, 2H), 2,14-1,49 (m, 5Η), 1,41 (s, 9Η).

Exemplo 89A

Ester terc-butilico de acido (+/-)-cis/trans-[(3-aminociclopentil)-oxi]acetico

<formula>formula see original document page 105</formula>

Estágio a):

620 mg (2,87 mmols) de éster terc-butílico de ácido (+/-)- cis/trans-[(3-hidroxiciclopentil)óxi]acético e 1,2 ml (8,6 mmols) de trietilamino são dissolvidos em 6,5 ml de diclorometano e resfriados a 0°C. 0,28 ml (3,58 mmols) de cloreto de ácido metanossulfônico são acrescentados às gotas. A mistura é aquecida durante 2 horas à temperatura ambiente e depois diluída com diclorometano. A fase orgânica é sucessivamente lavada com água, ácido clorídrico a 1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. São obtidos 849 mg do mesilato, o qual é diretamente reagido a seguir.

Estágio b):

849 mg do mesilato obtido acima são dissolvidos à temperatura ambiente em 10 ml de dimetilformamida e adicionados com 1125 mg (17,3 mmols) de azida de sódio. A suspensão é vigorosamente agitada a 70°C durante a noite e em seguida, após ser resfriada, colocada em água. É ex- traído três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. São obtidos 695 mg da azida, a qual é diretamente reagida a seguir.

Estágio c):

695 mg da azida obtida acima são dissolvidos em 3 ml de etanol e 0,3 ml de água, adicionados com 70 mg de paládio sobre carvão ativo e agitados por 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). O catalisador é removido através de filtração sobre terra de infusórios, o filtrado é concentrado no vácuo e o resíduo, seco no alto vácuo. São obtidos 560 mg do composto do título, o qual é utilizado sem ou- tra purificação.

Exemplo 90A

Éster ferc-butílico de ácido c/s-(+/-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi)acético

<formula>formula see original document page 106</formula>

2,0 g (20 mmols) de cis-4-ciclopenten-1,3-diol são dissolvidos em 1,5 ml de dimetilformamida e 15 ml de tetra-hidrofurano e a O0C são a- crescentados 799 mg (a 60%, cerca de 20 mmols) de hidreto de sódio em porções. No final da adição, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora à temperatura ambiente, antes de serem acrescentados 2,7 ml (18,2 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético. A seguir, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a- crescenta-se água, extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, concentra-se no vácuo e seca-se o resíduo no alto vácuo. Através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 5:1 -> 2:1) isola-se o produto. São obtidos 1,10 g (25,6% da teoria) do composto-alvo.

GC-MS (método 11): R, = 7,19 min; m/z = 233 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 5,90 (dt, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,44 (q, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,60 (dd, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,37 (dd, 1H).

Exemplo 91A

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-{[(1R,4S)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-il]óxi)- acético

<formula>formula see original document page 106</formula> 1,0 g (7,04 mmol) de (1R,4S)-cis-4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol são previamente introduzidos em 5 ml de diclorometano e adicionados com 155 mg (0,25 mmol) de acetato de ródio(ll) (como dímero) sob argônio. Em seguida, gotejam-se à temperatura ambiente 1,56 g (a 90%, cerca de 9,84 mmols) de éster terc-butildiazoacético na suspensão vigorosamente agitada.

Depois de 30 minutos, acrescenta-se mais 0,3 equivalente de éster terc- butildiazoacético e agita-se a mistura de reação por mais 30 minutos à tem- peratura ambiente. Depois dilui-se com diclorometano e lava-se três vezes com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. O produto é isolado do resíduo atra- vés de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 8:1). É obtido 1,33 g do composto-alvo (73,7% da teoria).

[a]D20 = -23°, c = 0,55, CHCl3

GC-MS (método 9): Rt = 5,49 min; m/z = 257 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,18 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,41-5,36 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,72 (dt, 1H), 2,10-1,98 (m, 3H), 1,55 (td, 1H), 1,43 (s, 9H).

Exemplo 92A

Éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi)acético

<formula>formula see original document page 107</formula>

1,30 g (5,07 mmols) de éster terc-butílico de ácido cis-(-)- {[(1R,4S)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético é dissolvido em 3 ml de te- tra-hidrofurano e 2 ml de metanol e adicionados às gotas à temperatura am- biente com 5,6 ml de soda cáustica a 1 N. Após 10 minutos a mistura é diluí- da com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. São obtidos 780 mg do composto-alvo (71,8% da teoria).

[α]D20 = +6,5°, c = 0,515, CHCl3 GC-MS (método 9): Rt = 4,93 min; m/z = 232 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,93-5,89 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,31 (m, 1H). Exemplo 93A

Éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]óxi)acético

<formula>formula see original document page 108</formula>

350 mg (1,63 mmol) de éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{[(4- hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 7 ml de etanol e adi- cionados com 35 mg (0,163 mmol) de óxido de platina(IV). A suspensão é vigorosamente agitada por 4 horas à temperatura ambiente sob uma atmos- fera de hidrogênio (pressão normal). Em seguida, a mistura de reação é fil- trada sobre terra de infusórios. Lava-se depois com etanol, combinam-se todos os filtrados e concentra-se no vácuo. São obtidos 278,8 mg do com- posto-alvo (81,5% da teoria).

[α]D20 =+6,8°, c = 0,51, CHCl3 GC-MS (método 9): Rt = 4,93 min; m/z = 234 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,50 (d, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,71-0,96 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 94A

Éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{(1S,4R)-4-acetoxiciclopent-2-en-1- inóxi}acético

<formula>formula see original document page 108</formula> A uma solução de 1,6 g (11,26 mmols) de (1R,3S)-(+)-cis-4- ciclopenten-1,3-diol-1 -acetato em 9,6 ml de diclorometano são acrescenta- dos 248,7 mg (0,56 mmol) de acetato de ródio(ll) (como dímero). A suspen- são resultante é vigorosamente agitada e adicionada às gotas com 2,49 g (a 90%, cerca de 15,8 mmols) de éster terc-butildiazoacético. No final da adi- ção, agita-se por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescenta- se mais 0,5 equivalente de éster terc-butildiazoacético e agita-se a mistura por mais uma hora à temperatura ambiente. Apos concentrar no vácuo, o resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1). São obtidos 1,96 g do composto-alvo (68% da teoria).

[a]D20 = +27,2°, c = 0,59, CHCl3

LC-MS (método 12): Rt = 2,06 min; m/z = 257 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,20-6,15 (m, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,58-1,50 (td, 1H), 1,42 (s, 9H).

Exemplo 95A

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-{[(1S.4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}- acético

<formula>formula see original document page 109</formula>

1000 mg (3,9 mmols) de éster terc-butílico de ácido cis-(+)- {[(1S,4R)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de metanol e, à temperatura ambiente, adicionados às gotas com 4,7 ml de soda cáustica a 1 N. Depois de 10 minutos, a mistu- ra é diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magné- sio e concentradas no vácuo. São obtidos 570 mg do composto-alvo (68,2% da teoria). [α]D20 = -9,3°, c = 0,515, CHCl3 GC-MS (método 9): Rt = 4,93 min; m/z = 232 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-Cl6): δ = 6,39-5,92 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,31 (m, 1H).

Exemplo 96A

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 110</formula>

1170 mg (5,46 mmois) de éster ferc-butííico de ácido cis-(-)- {[(1S,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 10 ml de etanol e adicionados com 25 mg de óxido de platina(IV). A suspensão é vi- gorosamente agitada por 4 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfe- ra de hidrogênio (pressão normal). Depois a mistura de reação é filtrada so- bre terra de infusórios. Lava-se depois duas vezes com uma mistura de eta- nol e água, combinam-se todos os filtrados e concentra-se no vácuo. São obtidos 940 mg do composto-alvo (79,9% da teoria), [α]d20 = -7.4°, c = 0,475, CHCl3 GC-MS (método 9): Rt = 3,88 min; m/z = 234 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 4,50 (d, 1H), 4,00-3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 1,71-1,45 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).

Exemplo 97A

trans-(-)-4-(2-terc-butóxi-2-oxoetóxi)ciclopent-2-en-1-il 4-nitrobenzoato

<formula>formula see original document page 110</formula>

A uma solucao de 400 mg (1,87 mmol) de ester terc-butilico de ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]óxi}acético em 1,8 ml de tetra- hidrofurano acrescentam-se sob argônio, à temperatura ambiente, sucessi- vamente 881,4 mg (3,36 mmols) de trifenilfosfina, 561,6 mg (3,36 mmols) de ácido 4-nitrobenzoico e às gotas, 1,46 g (cerca de 3,36 mmols) de uma solu- ção a 40% de dietilazodicarboxilato em tolueno. Depois de 3 horas, acres- centam-se mais 0,5 equivalente de trifenilfosfina e 0,5 equivalente de dietila- zodicarboxilato em tolueno e agita-se a mistura de reação por mais 2 horas à temperatura ambiente. Depois, coloca-se a mistura de reação em água e extrai-se três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto é iso- lado do resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desen- volvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 8:1 → 3:1). São obtidos 555 mg (81,8% da teoria) do composto-alvo.

[α]D20 = -169,8°, c = 0,48, CHCl3 LC-MS (método 12): Rt = 2,71 min; m/z = 381 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 6,39-6,34 (m, 1H), 6,20-6,17 (m, 1H), 6,00-5,95 (m, 1H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Exemplo 98A

Éster terc-butílico de ácido trans-(-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi)acético

<formula>formula see original document page 111</formula>

300 mg (0,83 mmol) de trans-(-)-4-(2-terc-butóxi-2-oxoetóxi)ciclo- pent-2-en-1-il-4-nitrobenzoato são dissolvidos em 2,4 ml de tetra-hidrofurano e 0,6 ml de metanol e à temperatura ambiente, adicionados com 0,9 ml de soda cáustica a 1 N. Após 30 minutos, a mistura de reação é colocada em água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são com- binadas e lavadas sucessivamente com solução saturada de carbonato de sódio, de bicarbonato de sódio e de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. São obtidos 137,3 mg (77,6% da teo- ria) do composto-alvo. [α]D20 = -83,1°, c = 0,525, CHCl3

GC-MS (método 9): R, = 5,03 min; m/z = 157 (M-C4H9)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,97 (s, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,80- 1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).

Exemplo 99A

Éster terc-butílico de ácido trans-{[4-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)ciclopent-2-en-1-il]óxi)acético

<formula>formula see original document page 112</formula>

250 mg (1,17 mmol) de éster ferc-butílico de ácido cis-(-)-{[(4- hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 1,25 ml de tetra- hidrofurano e sob argônio, sucessivamente adicionados com 309 mg (2,1 mmols) de ftalimida, 550,9 ml (2,1 mmols) de trifenilfosfino e às gota, com 914 mg (cerca de 2,1 mmols) de uma solução a 40% de dietilazodicarboxila- to em tolueno. Após 3 horas, são acrescentados mais 0,5 equivalente de trifenilfosfino e 0,5 equivalente de dietilazodicarboxilato em tolueno e a mis- tura de reação é agitada por mais 2 horas à temperatura ambiente. Em se- guida, coloca-se a mistura em água e extrai-se três vezes com diclorometa- no. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto é isolado do produto bruto através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 8:1 → 3:1). São obtidos 255 mg do composto-alvo (63,7% da teoria).

[α]d20 = -256,6°, c = 0,545, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 2,29 min; m/z = 361 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 7,83 (s, 4H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,19-2,19 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Exemplo 100A Éster terc-butílico de ácido trans-([(4-aminociclopent-2-en-1-il]óxi}acético

<formula>formula see original document page 113</formula>

120 mg (0,349 mmol) de éster ferc-butílico de ácido trans-{[4- (1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são adi- cionados em 0,3 ml de etanol são adicionados com 22 μl (0,545 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. A mistura é aquecida por 15 minutos ao refluxo.

Forma-se um precipitado volumoso, que, depois de resfriar, é removido por filtração e relavado com pouco etanol. O filtrado é concentrado no vácuo e o produto obtido (74 mg) é utilizado sem outra purificação.

GC-MS (método 9): Rt = 4,93 min; m/z = 214 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,96-5,90 (m, 1H), 5,89-5,83 (m, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,97-1,79 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).

Exemplo 101A

2-(2-fluorofenil)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)etanona

<formula>formula see original document page 113</formula>

441 ml (1,10 mol) de uma solução de n-butil-lítio a 2,5 M em n- hexano são acrescentados por gotejamento a -78°C a uma solução de 156 ml (1,11 mmol) de N,N-di-isopropílamino em 1937 ml de 1,2-dimetoxietano de maneira tal, que a temperatura não ultrapasse -60°C. Depois de agitar por 15 minutos nesta temperatura, acrescenta-se dentro de 30 minutos por gotejamento uma solução de 236 g (1,00 mol) de (4-metoxifenil)[(trimetilsi- lil)óxi]acetonitrila [N.Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] em 753 ml de 1,2-dimetoxietano. Em seguida, depois de agitar por 30 minutos nesta temperatura, acrescenta-se uma solução de 128 g (1,00 mol) de 2- fluorbenzaldeído por gotejamento em 753 ml de 1,2-dimetoxietano dentro de 20 minutos. A mistura de reação é aquecida dentro de 4 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 3800 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lava- da com solução saturada de cloreto de amônio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é adicionado com 3800 ml de dioxano, 2700 ml de metanol, bem como 3120 ml de ácido clorí- drico 1 M e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 8000 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 4000 ml de éster etílico de ácido acético. A fase aquosa é re-extraída com 2000 ml de éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lava- das com 2000 ml de água e 2000 ml de solução saturada de cloreto de só- dio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado é concentrado no vá- cuo. O resíduo é misturado em 600 ml de éter di-isopropílico e filtrado. A lixí- via-mãe é concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 4:1). A fração de produto obtida dessa maneira é misturada em éter di-isopropílico (1:1), filtra- da e seca no vácuo. São obtidos 94 g (80% de pureza, 29% da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 7): Rt = 4,59 min; m/z = 261 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCl3): δ = 7,93-7,91 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 102A

2-amino-5-(2-fluorofenila)-4-(4-metoxifenila)-3-furonitrila <formula>formula see original document page 115</formula>

84 g (0,32 mol) de 2-(2-fluorofenila)-2-hidróxi-1-(4-metoxi- fenil)etanona e 32 g (0,48 mol) de dinitrila de ácido malônico são previamen- te introduzidos em 153 ml de tetra-hidrofurano. Depoisi de agitar por cinco minutos, acrescentam-se sob congelamento 49 ml (36 g, 0,36 mol) de trieti- lamino. A mistura de reação é agitada por 1 hora sob congelamento. Depois deixa-se aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente e agita-se por 4 horas nesta temperatura. Após adicionar 1000 ml de éster etílico de ácido acético, a fase orgânica é lavada cinco vezes com 300 ml de água, seca so- bre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 70:1, depois, ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 2:1). 37 g (0,11 mmol) de 2-(2-fluo/ofenila)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)etanona recuperada nesse caso, são novamente reagidos de acordo com a prescrição acima com 14 g (0,03 mol) de dinitrila de ácido malônico e 21 ml (15 g, 0,15 mol) de trietilamino em 67 ml de tetra-hidrofurano. Ao todo, obtêm-se 70 g (52% de pureza, 36% da teoria) do composto-alvo.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,23-7,11 (m, 4H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 4,86 (s, NH2), 3,74 (s, 3H).

Exemplo 103A

6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona <formula>formula see original document page 116</formula>

436 ml de anidrido de ácido acético são adicionados às gotas a 0°C com 268 ml de ácido fórmico e agitados por 30 minutos nesta tempera- tura. Em seguida, acrescenta-se uma solução de 70 g (0,12 mol) de 2- amino-5-(2-fluorofenila)-4-(4-metoxifenila)-3-furonitrila em 100 ml de anidrido de ácido acético e agita-se a mistura por 24 horas a 130°C. Depois de resfri- ar à temperatura ambiente, a preparação é concentrada no vácuo da bomba de óleo a 50°C, O resíduo é misturado em 250 ml de éter di-isopropílico sob resfriamento com gelo por 30 minutos, filtrado, lavado com 70 ml de éter di- isopropílico e seco no vácuo. Obtêm-se 23,7 g (60% da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4,27 min

MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,19 (d,P1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 6,91-6,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).

Exemplo 104A

4-cloro-6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 116</formula> Uma mistura de 20 g (0,06 mol) de 6-(2-fluorofenila)-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em 78 ml de sulfolano e 11 ml (18 g, 0,12 mol) de cloreto de fosforila é agitada por 1 hora a 120°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação é gotejada sob vigoro- sa agitação e resfriamento com gelo, em uma mistura de 1000 ml de água e 100 ml de solução aquosa de amoníaco a 25%. O sólido precipitado a 10°C é filtrado e lavado várias vezes com água. O sólido é novamente dissolvido em 700 ml de éster etílico de ácido acético e a solução lavada duas vezes com 500 ml cada de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em 60 ml de éter di-isopropílico, filtrado e seco no vácuo. São obtidos 18 g (81% da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 5,03 min

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H).

Exemplo 105A

1-(4-etilfenila)-2-(2-fluorofenila)-2-hidroxietanona

<formula>formula see original document page 117</formula>

217 ml (0,54 mol) de uma solução de n-butil-lítio a 2,5 M em he- xano são acrescentados por gotejamento a -78°C a uma solução de 77 ml (56 g, 0,55 mol) de N,N-di-isopropilamino em 960 ml de 1,2-dimetoxietano de modo tal que a temperatura não ultrapasse -60°C. Depois de agitar por 15 minutos nesta temperatura, uma solução de 116 g (0,50 mol) de (4-etilfe- nil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila é acrescentada por gotejamento dentro de 30 minutos [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] em 373 ml de 1,2-dimetoxietano. Em seguida, depois de agitar por 30 minutos nesta temperatura, goteja-se uma solução de 64 g (0,50 mol) de 2-fluorbenzal- deído em 373 ml de 1,2-dimetoxietano dentro de 20 minutos. A mistura de reação é aquecida dentro de 4 horas à temperatura ambiente. Após adicio- nar 1900 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amônio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O fil- trado é concentrado no vácuo. O resíduo é adicionado com 1900 ml de dio- xano, 1350 ml de metanol, bem como 1560 ml de ácido clorídrico a 1 M e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 4000 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 2000 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com 1000 ml de água e 1000 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de só- dio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 5:1). A fração de produto obtida dessa maneira é misturada em 80 ml de éter di-isopropílico e 240 ml de éter de petróleo, filtrada, lavada com éter de petróleo e seca no vácuo. São obti- dos 50 g (85% de pureza, 33% da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4,50 min MS (DCI): m/z = 276 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,87-7,85 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 2,65 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).

Exemplo 106A 2-amino-4-(4-etilfenila)-5-(2-fluorofenila)-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 118</formula>

50 g (0,19 mol) de 1-(4-etilfenila)-2-(2-fluorofenila)-2- hidroxietanona e 17 g (0,25 mol) de dinitrila de ácido malônico são previa- mente introduzidos em 93 ml de dimetilformamida. Depois de agitar por cin- co minutos, acrescentam-se 17 ml (12 g, 0,12 mol) de dietilamino sob resfri- amento com gelo. Em seguida, deixa-se aquecer à temperatura ambiente e agita-se por 4 horas nesta temperatura. Após adicionar 500 ml de água, a fase aquosa é decantada após 30 minutos de agitação. Através de nova adi- ção de 500 ml de água e nova decantação, obtém-se um resíduo oleoso, que é dissolvido em éster etílico de ácido acético, seco sobre sulfato de só- dio e filtrado. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo contém conforme análise DC (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 4:1), ainda 1-(4-etilfenila)-2-(2-fluorofenila)-2-hidroxietanona. Por conseguinte, de acordo com a prescrição acima, o resíduo é novamente re- agido em 90 ml de dimetilformamida com 5,5 g (0,08 mol) de dinitrila de áci- do malônico e 10 ml (7 g, 0,10 mol) de dietilamino. A mistura de reação é colocada em 500 ml de éster etílico de ácido acético e lavada três vezes com 300 ml cada de água e uma vez com 300 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de croma- tografia rápida em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/éster etílico de ácido acético 3:1). São obtidos 36 g (61% da teoria) do composto do título, o qual é reagido sem outra caracterização.

Exemplo 107A

5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d1pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

280 ml (2,97 mois) de anidrido de ácido acético a 0°C são adi- cionados às gotas com 140 ml (3,71 mois) de ácido fórmico e agitados por 30 minutos nesta temperatura. Em seguida, são acrescentados 36,0 g (0,12 mol) de 2-amino-4-(4-etilfenila)-5-(2-fluorfenil)-3-furonitrila e a mistura é agi- tada por 24 horas a 130°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a preparação é concentrada no vácuo da bomba de óleo a 50°C. O resíduo é misturado em 150 ml de éter di-isopropílico a -10°C por 30 minutos, filtrado, lavado com 50 ml de éter di-isopropílico gelado e seco no vácuo. São obti- dos 20,6 g (86% de pureza, 45% da teoria) do composto do título HPLC (método 1): Rt = 4,65 min MS (ESlpos): m/z = 335 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,20 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 108A

4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2-3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 120</formula>

Uma suspensão de 20,0 g (0,06 mol) de 5-(4-etilfenila)-6-(2- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3/-/)-ona em 100 ml (165 g, 1,07 mol) de clo- reto de fosforila é agitada por 1 hora a 120°C. Depois de resfriar à tempera- tura ambiente, a solução de reação, sob vigorosa agitação, é gotejada em uma mistura de 330 ml de água e 610 ml de solução aquosa de amoníaco a 25%, observando-se um aumento de temperatura para 55-65°C. Deixa-se a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente. Após dupla extração com 500 ml cada de diclorometano, a fase orgânica é lavada com solução aquo- sa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O fil- trado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em 150 ml de éter de petróleo, filtrado, lavado com éter de petróleo gelado e seco no vácuo. São obtidos 18,7 g (90% de pureza, 80% da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 6): R, = 3,14 min; m/z = 353 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,91 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H), 2,66 (q, 2H), 1,21 (t, 3H). Exemplo 109A

1-[(Z)-2-cloro-2-nitrovinin-4-etilbenzeno

<formula>formula see original document page 121</formula>

De maneira análoga à prescrição da literatura [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70], uma mistura de 10,0 g (74,5 mmols) de 4-etilben- zaldeído, 6,8 ml (13,7 g, 97,6 mmols) de bromonitrometano, 54,7 g (670,7 mmols) de cloreto de dimetilamônio e 0,6 g (11,2 mmols) de fluoreto de po- tássio em 150 ml de xileno é agitada no separador de água a 160°C por 15 horas e em seguida a 175°C por sete horas. Após adicionar 25 ml de água e 100 ml de diclorometano, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é ex- traída três vezes com 100 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvi- mento: ciclo-hexano/diclorometano 1:1). São obtidos 11,9 g (85% de pureza, 64% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,84 min

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 2,68 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).

Exemplo 11OA

5-(4-etilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

De maneira análoga à prescrição da literatura [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080], uma suspensão de 11,9 g (85%, 47,6 mmols) de 1-[(Z)-2-cloro-2-nitrovinil]-4-etilbenzeno e 5,9 g (52,3 mmols) de 4,6-di-hidroxipirimidina em 200 ml de etanol é agitada por 30 minutos a 60- 70°C. Em seguida, acrescentam-se lentamente 14,4 ml (14,6 g, 96,1 mmols) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. A solução de reação resultante é agi- tada por seis horas ao refluxo e depois por 15 horas a 60°C. Depois de con- centrar no vácuo, o resíduo é retomado em diclorometano e cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/éster etílico de áci- do acético 1:1 -> 1:5). O sólido obtido é misturado em éter dietílico e filtrado.

São obtidos 5,0 g (44% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,14 min; m/z = 241 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,18 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 111A

5-(4-etilfenila)-6-iodofuro[2,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona

<formula>formula see original document page 122</formula>

Uma solução de 5,0 g (20,9 mmols) de 5-(4-etilfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona em 250 ml de acetonitrila/tetraclorometano (1:1) é adi- cionada com 7,0 g (31,3 mmols) de N-iodossuccinimida. A suspensão resul- tante é agitada por duas horas ao refluxo. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada no vácuo. O resíduo é mistu- rado em éster etílico de ácido acético e filtrado. O filtrado é adicionado com água. Após separar a fase orgânica, a fase aquosa é extraída várias vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são con- centradas no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/éster etílico de ácido acético 1:1 1:2). O sólido obtido é misturado em éter dietílico/n-pentano e filtrado. São obtidos 1,4 g (85% de pureza, 16% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,34 min; m/z = 367 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 2,66 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).

Exemplo 112A

4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-iodofuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 123</formula>

Uma suspensão de 1,4 g (85% de pureza, 3,3 mmols) de 5-(4- etilfenila)-6-iodofuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em 20 ml (32,9 g, 214,6 mmols) de cloreto de fosforila é agitada por uma hora ao refluxo. Após con- centrar no vácuo, o resíduo é adicionado com água gelada e diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concen- trado no vácuo e seco.Obtém-se 1,0 g (70% de pureza, 57% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 6): R, = 2,97 min; m/z = 385 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,80 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 4H), 2,70 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).

Exemplo 113A

4-{[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]óxi)-5-(4-etilfenila)-6-iodofuro[2,3-dlpirimidina

<formula>formula see original document page 123</formula> Uma solução de 483 mg (2,53 mmols) de (3R)-1-benzilpiperidin- 3-ol [H. Tomori, Bull Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] em 5 ml de te- tra-hidrofurano é adicionada com 106 mg (2,65 mmols) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral). Após 10 minutos de agitação, acrescen- ta-se uma solução de 1020 mg (70% de pureza, 1,86 mmol) de 4-cloro-5-(4- etilfenila)-6-iodofuro[2,3-d]pirimidina em 5 ml de tetra-hidrofurano, bem como 47 mg (0,13 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Depois de adicionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é lavada com ácido clorídrico a 1 N e~"com solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 266 mg (30% da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): R, = 1,93 min; m/z = 540 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,46 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 5H), 5,34-5,29 (m, 1H), 3,45 (d, 2H), 2,71-2,63 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).

Exemplo 114A

4-([(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]óxi)-5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2.3- d]pirimidina

<formula>formula see original document page 124</formula>

Uma mistura de 365 mg (0,68 mmol) de 4-{[(3R)-1-benzilpipe- ridin-3-il]óxi}-5-(4-etilfenila)-6-iodofuro[2,3-d]pirimidina e 24 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) em 15 ml de DMSO é adicionada com 0,68 ml de uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio. Em se- guida, são acrescentados 118 mg (0,85 mmol) de ácido (2- fluorofenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas a 80°C. A seguir, a mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 291 mg (84% da teo- ria) do compósto-alvo.

LC-MS (método 12): Rt = 2,18 min; m/z = 508 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 7H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,62 (q, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71 -1,64 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).

Exemplo 115A

Formiato de (3R)-3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi} piperidínio

<formula>formula see original document page 125</formula>

Uma solução revestida com argônio de 275 mg (0,54 mmol) de 4-{[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]óxi}-5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidina em 5 ml de metanol/etanol (1:2) é adicionada com paládíó sobre carvão ativo a 10% e agitada por três horas sob uma atmosfera de hidrogê- nio (pressão normal) à temperatura ambiente. Após adicionar mais 70 mg de paládio sobre carvão ativo a 10%, a mistura de reação é novamente agitada por 19 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) à tempera- tura ambiente. São acrescentados mais 175 mg de paládio sobre carvão a 10%, bem como 0,2 ml de ácido fórmico e a mistura de reação é novamente agitada por 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) à temperatura ambiente. Depois de filtrar o catalisador, o resíduo do catalisa- dor é lavado com metanol/água. O filtrado é concentrado no vácuo, o resí- duo retomado em acetonitrila/DMSO e purificado por meio de RP-HPLC pre- paratória (gradiente: água/acetonitrila/ácido fórmico). São obtidos 137 mg (54% da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,74 min; m/z = 418 (M-HCO2H+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 7H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,62 (q, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71 -1,64 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).

Exemplo 116A

3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclo-hexanol

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma mistura de 1,65 g (14,17 mmols) de ciclo-hexan- 1,3-diol em 45 ml de tolueno, 15 ml de 1,2-dimetoxietano e 15 ml de água é adicionada com 4,5 ml de soda cáustica a 12,5 N, a 70°C. Após adicionar 0,19 g (0,57 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 2,0 g (5,67 mmols) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina, a mistura de rea- ção é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com di- clorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo. O resí- duo é cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/éster etílico de ácido acético 2:1). 0,60 g (24% da teoria) do produto desejado são obtidos com mistura de diastereômeros racêmica.

LC-MS (método 8): Rt = 2,96 min; m/z = 433 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): [estereoisômero negativo entre parênteses] δ = 8,62 (s, 1H), [8,61, s, 1H], 7,57-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), [5,68-5,64, m, 1H], 5,21-5,14 (m, 1H), 4,75 (d, OH), [4,45, d, OH], 3,57-3,48 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,34-1,02 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 117A 4-{[(3R)-1-benzilpiperidin-3-illóxi)-6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furof2.3^ cnpirimidina

<formula>formula see original document page 127</formula>

1037 mg (5,37 mmols) de (3R)-1-benzilpiperidin-3-ol [H. Tomori1 Buli. Chem. Soe. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] são dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano e adicionados com 268 mg (6,71 mmols) de hidreto de só- dio (a 60% em óleo mineral). Após 10 minutos, acrescenta-se uma solução de 2000 mg (5,64 mmols) de 4-cloro-6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxife- nil)furo[2,3-d]pirimidina em 10 ml de tetra-hidrofurano, bem como 99 mg (0,27 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é aqueci- da por 16 horas ao refluxo. Em seguida, são acrescentados 100 ml de água e 100 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada e la- vada com 50 ml de ácido clorídrico a 1 N bem como com 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é re-extraída com 50 ml de és- ter etílico de ácido acético, os extratos orgânicos combinados são secos so- bre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. São obtidos 2645 mg (89% da teoria, 92% de pureza) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,92 min; m/z = 510 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,63 (s,1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 5H), 7,34-7,25(m,4H),6,93-6,88 (m, 2H),5,62-5,58 (m, 1H), 3,77(s,3H),3,68-3,66(m,1H),2,89-2,83(m,1H),2,36-2,27(m, 2H), 1,91-1,81(m,3H),1,51-1,45(m,1H).

Exemplo 118A

Formiato de 6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenila)-4-[(3R)-piperidin-3- ilóxilfuro[2.3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 128</formula>

Uma solução revestida com argônio de 510 mg (1,00 mmol) de 4-{[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]óxi}-6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidina em 5 ml de solução de ácido fórmico a 4% em metanol, é adi- cionada com 400 mg de negro de paládio e agitada por dois dias à tempera- tura ambiente. Após a filtração do catalisador, o resíduo do catalisador é la- vado com metanol/água. O filtrado é concentrado no vácuo e o resíduo puri- ficado por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de á- gua/acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico). São obtidos 70 mg (12% da teoria, 80% de pureza) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,66 min; m/z = 420 (M-HC02H+H)+.

Exemplo 119A

6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenila)-4-[(3R)-piperidin-3-ilóxi]furo[2,3- d]pirimidina

<formula>formula see original document page 128</formula>

Uma solução revestida com argônio de 2600 mg (4,69 mmols) de 4-{[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]óxi}-6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)fu- ro[2,3-d]pirimidina em 25 ml de solução de ácido fórmico a 4,4% em meta- nol, é adicionada com 300 mg de paládio black e agitada por cinco horas à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentam-se novamente 300 mg de paládio black, bem como 0,9 ml de ácido fórmico e agita-se por mais 16 ho- ras à temperatura ambiente. Após a filtração do catalisador, o resíduo do catalisador é lavado com metanol/água. O filtrado é concentrado no vácuo, o resíduo é misturado em acetonitrila, filtrado e seco no vácuo. São obtidos 1376 mg (68% da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): R, = 3,26 min; m/z = 588 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,78-1,71 (m,3H).

Exemplo 120A

Ester metílico de ácido 3-[(2R.4R)-1-(terc-butoxicarbonila)-4-([5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-d]pirimidin-4-inóxi)piperidin-2-il]propanoico

<formula>formula see original document page 129</formula>

631,7 mg (1,87 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2, 3-d]pirimidina e 490 mg (1,71 mmol) de terc-butil-(2R,4R)-4-hidróxi-2-(3- metóxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato são dissolvidos em 1 ml de dimetil- formamida, resfriados a -10°C e adicionados com 1,02 ml (2,05 mmols) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução de aproximadamente 2 M èm tetra-" hidrofurano). A mistura de reação é agitada por 1 hora a 0°C e depois colo- cada em água. Extrai-se três vezes com diclorometano, combinam-se as fases orgânicas, lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio e se- cam-se sobre sulfato de magnésio. Após concentrar no vácuo, o produto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvi- mento: ciclo-hexano/acetato de etila 20:1 3:1). São obtidos 420 mg (38,1 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): R, = 1,62 min; m/z = 420 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,66 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 7,43-7,32 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,91-1,60 (m, 6H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,36 (s, 9Η), 1,16-1,05 (m, 2Η). Exemplo 121A

Ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonila)-4-{(5-(4-metoxifenila)-6-fenilfu- ro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)piperidin-2-il]propanoico

<formula>formula see original document page 130</formula>

35 mg (0,06 mmol) de éster metílico de ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc- butoxicarbonila)-4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}pi ridin-2-il]propanoico são dissolvidos em 0,1 ml de metanol, resfriados a O0C e adicionados com cerca de 240 mg de soda cáustica a 10%. A mistura é agitada a cerca de 40°C por várias horas, em seguida, à temperatura ambi- ente durante a noite. A seguir, a mistura de reação é levemente acidificada com ácido clorídrico a 1 N (pH de cerca de 3) e extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentra- das no vácuo. O composto-alvo é obtido em rendimento quantitativo (34 mg) e não é ulteriormente purificado.

Exemplo 122A

[1-({[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)metil)ciclobu- til]metanol

<formula>formula see original document page 130</formula>

Uma solução de 1,72 g (14,85 mmols) de ciclobutan-1,1-diil- dimetanol [F.X.J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068] em 20 ml de tolue- no, 8 ml de 1,2-dimetoxietano e 8 ml de água é adicionada com 2,6 ml de soda cáustica a 11,25 N a 70°C. Após adicionar 0,10 g (0,30 mmol) de hi- drogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 1,00 g (2,97 mmols) de 4-cloro-5- (4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e filtra- dos. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em acetonitri- la, filtrado e o filtrado purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradien- te: água/acetonitrila). São obtidos 0,30 g (24% da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 3): Rt = 2,67 min; m/z = 417 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 1,77-1,58 (m, 6H).

Exemplos de concretização:

Exemplo 1

Éster metílico de ácido 3-{[6-(4-bromofenila)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 131</formula>

400 mg (1,04 mmol de 6-(4-bromofenila)-4-cloro-5-fenilfuro[2,3- d]pirimidina (preparação de acordo com o WO 03/018589) e 225,5 mg (1,25 mmol) de éster metílico de ácido 3-aminofenóxi-acético são aquecidos em um banho de óleo por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, o resíduo é re- tomado em DMSO e filtrado sobre sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 2:1). 140 mg (25,5% da teoria) do composto- alvo são obtidos como sólido amarelado.

LC-MS (método 5): R, = 3,30 min; m/z = 530, 532 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,19 (s, 5H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Exemplo 2

Éster metílico de ácido 3-f(5,6-difenilfurof2,3-dlpirimidin-4-il)amino1feno- xiacético

<formula>formula see original document page 132</formula>

200 mg (0,377 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[6-(4-bro- mofenila)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são dissolvidos em 5 ml de diclorometano e 2 ml de tetra-hidrofurano e sob argônio, adicio- nados com 40 mg de paládio sobre carvão ativo a 10%. A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 300 KPa (3 bar) de superpressão por 3 horas à temperatura ambiente, antes do catalisador ser filtrado. O resíduo do catalisador é lavado com diclorometano e metanol, os filtrados combinados são concentrados no vácuo e o resíduo, cromatografado em silica-gel (sol- vente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 10:1). 79,1 mg (45,5% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 3): Rt = 2,87 min; m/z = 452 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 5H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,72 (s,3H).

Exemplo 3

Ácido 3-f(5,6-difenilfurof2,3-dlpirimidin-4-il)aminolfenóxi-acético

<formula>formula see original document page 132</formula> difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]fenóxi-acético são dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente são adicionados com 0,33 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Resfria-se à tempera- tura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O resíduo é adicio- nado com água e a seguir, sob resfriamento em gelo, adicionado com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco no vácuo. 39,4 mg (81,3% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 3): R, = 2,52 min; m/z = 438 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13,04 (br, s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,19 (s, 5H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,82- 6,77 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H).

Exemplo 4

Ester metílico de ácido 3-([6-(4-bromofenila)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino)fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 133</formula>

400 mg (0,991 mmol) de 6-(4-bromofenila)-4-cloro-5-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina (para preparação vide o WO 03/018589) e 215,5 mg (1,19 mmol) de éster metílico de ácido 3-aminofenóxi-acético são aquecidos em um banho de óleo por 1,5 hora a 150°C. Após o resfriamento, o resíduo é retomado em DMSO e filtrado sobre sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: diclorometano/acetato de etila 10:1). São isolados 242 mg de uma mistura, que é ulteriormente purificada através de HPLC preparatória. 120 mg (15% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido incolor. LC-MS (método 6): Rt = 3,2 min; m/z = 548, 550 (M+H)+.

Exemplo 5

Éster metílico de ácido 3-([5-(4-fluorofenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]fenoxiacético <formula>formula see original document page 134</formula>

115 mg (0,21 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[6-(4- bromofenila)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acéti são dissolvidos em 5 ml de diclorometano e 5 ml de acetato de etila e sob argô- nio, adicionados com 22 mg de paládio sobre carvão ativo a 10%. A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 300 KPa (3 bar) de super- pressão à temperatura ambiente, até o material de partida estar completa- mente reagido. O catalisador é filtrado, o filtrado obtido é concentrado no vácuo e o resíduo, cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvi- mento: diclorometano/acetato de etila 10:1). 27,9 mg (28,3% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 6): Rt = 3,02 min; m/z = 470 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSOd6): δ = 8,55 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,55-7,39 (m, 6H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Exemplo 6

Ácido 3-{[5-(4-fluorofenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il1amino)fenóxi-acetico

<formula>formula see original document page 134</formula>

21,1 mg (0,045 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[5-(4- fluorofenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são dissolvi- dos em 1 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente são adicionados com 0,135 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Resfria- se à temperatura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O re- síduo é adicionado com água e depois, sob resfriamento em gelo, com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco no vácuo a 40°C. 11,5 mg (56,2% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 3): Rt = 2,51 min; m/z = 456 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13,03 (br, s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 7H), 7,8-7,19 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,65 (s, 3 H).

Exemplo 7

Éster metílico de ácido 3-{[5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 135</formula>

400 mg (1,091 mmol) de 4-cloro-5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidina (para preparação vide o WO 03/018589) e 237,1 mg (1,309 mmol) de éster metílico de ácido 3-aminofenóxi-acético são aquecidos em um banho de óleo por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, o resíduo é adi- cionado com diclorometano e purificado sobre sílica-gel (solvente de desen- volvimento: diclorometano/ácetato de etila 10:1). 139,3 mg (25% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido amarelado claro.

LC-MS (método 6): Rt = 3,02 min; m/z = 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,28-7,18 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).

Exemplo 8

Ácido 3-{[5,6-bis(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino)fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 135</formula> 107 mg (0,209 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[5,6-bis(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente são adicionados com 0,628 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Resfria-se à tempe- ratura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O resíduo é adi- cionado com água e depois, sob resfriamento em gelo, com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco no vácuo a 40°C. 92,5 mg (88,9% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 5): Rt = 2,74 min; m/z = 498 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13,04 (br, s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,28-7,18 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

Exemplo 9

Éster metílico de ácido 3-( [5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-d]pirimidin-4- il]amino)fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 136</formula>

4,7 g (14 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 3,03 g (16,7 mmols) de éster metílico de ácido 3-aminofenóxi- acético são aquecidos em um banho de óleo por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, o resíduo é adicionado com diclorometano e purificado sobre síli- ca-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 2:1). 2,29 g (34,1% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido amarelado claro.

LC-MS (método 5): Rt = 3,08 min; m/z = 482 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,56 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). Exemplo 10

Ácido_3-(r5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuroí2.3-d1pirimidin-4-inamino)fenóxi- acético

<formula>formula see original document page 137</formula>

1000 mg (2,08 mmols) de éster metílico de ácido 3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são dissolvi- dos em 10 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente são adicionados com 4,2 mi de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Resfria-se à temperatura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O resíduo é adicionado com água e a seguir, sob resfriamento em gelo, com ácido clo- rídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco no vácuo a 40°C. 913,7 mg (92,5% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 5): R, = 2,75 min; m/z = 468 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,90 (br, s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).

Exemplo 11

Sal de trisetanolamino de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2,3-d]piri- midin-4-il1amino)fenóxi-acético

<formula>formula see original document page 137</formula>

50 mg (0,107 mmol) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são previamente introduzi- dos em 2 ml de uma mistura 1:1 de metanol e diclorometano, adicionados com 13 mg (0,107 mmol) de 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol (triseta- nolamino) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura é concentrada no vácuo. 60,3 mg do composto-alvo são obtidos co- mo vidro incolor.

LC-MS (método 5): Rt = 2,53 min; m/z = 468 (C27H21N3O5)+

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ = 8,45 (s, 1H), 7,60-7,51 (m, 4H), 7,36-7,11 (m, 7H), 6,81 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 6H).

Exemplo 12

Sal de sódio de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]piri- midin-4-il]amino}fenóxi-acético

2,52 g (5,39 mmols) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi-acético são suspensos em uma mistura de 10 ml de tetra-hidrofurano, 10 ml de metanol e 1 ml de água à temperatura ambiente. 539 ml de soda cáustica a 1 N são acrescentados com gotejamento e a solução resultante é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, antes de ser aspi- rado sobre uma frita fina (remoção de partículas em suspensão). A solução é concentrada no vácuo e o resíduo tratado com etanol. O sólido insolúvel é aspi- rado, lavado com pouco etanol e seco no vácuo, em seguida, no alto vácuo. O filtrado é concentrado, o resíduo novamente misturado com pouco etanol e dessa maneira, após aspiração, obtém-se uma segunda carga de produto. A- pós combinar as duas frações, obtêm-se ao todo 2,32 g (87,9% da teoria) do composto-alvo como sólido incolor.

LC-MS (método 5): Rt = 2,83 min; m/z = 467 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,54 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,82-6,79 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 13

Éster etílico de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimidin-4-il]óxi}- fenóxi)-acético

<formula>formula see original document page 139</formula>

300 mg (0,731 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}fenóxi)-fenol, 159 mg (0,95 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético e 357 mg (1,1 mmol) de carbonato de césio são agitados por 1,5 hora ao refluxo. Depois de resfriar é concentrado, o resíduo retomado em acetato de etila e a mistura lavada várias vezes com água. A fase orgâ- nica é seca sobre sulfato de magnésio concentrada no vácuo. 331,4 mg (91,3% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido amarelado. LC-MS (método 3): Rt = 2,92 min; m/z = 497 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,60-7,51 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 14

Éster metílico de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il1óxi)fenóxi)-acético

<formula>formula see original document page 139</formula>

500 mg (1,22 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pi- rimidin-4-il]óxi}fenol, 242 mg (1,58 mmol) de éster metílico de ácido bromoa- cético e 595 mg (1,83 mmol) de carbonato de césio são agitados por 45 mi- nutos ao refluxo. Depois de resfriar, concentra-se e reage-se o produto bruto sem outra purificação para a reação subsequente. Exemplo 15

Ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenoxi)-acetico

<formula>formula see original document page 140</formula>

587 mg (cerca de 1,217 mmol) de éster metílico de ácido 3-{[5- (4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenóxi)-acético (produto bruto do exemplo 14), 2,43 ml de soda cáustica a 1 N e 4 ml de dioxano são agitados a 50°C durante a noite. Depois de resfriar, acidifica-se com ácido clorídrico a 1 N e aspira-se o sólido precipitado, lava-se com água e seca-se a 40°C no vácuo. O sólido é retomado em diclorometano e tetra-hidrofurano e a solução é novamente concentrada à secura. 477,1 mg (81,2% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido amarelado.

LC-MS (método 3): R, = 2,49 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,00 (br, s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,88-6,78 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

Exemplo 16

Éster N-(3-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenil)glicin- metílico

<formula>formula see original document page 140</formula>

450 mg (1,1 mmol) de (3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}anilina, 202 mg (1,32 mmol) de éster metílico de ácido bromoacético e 465,5 mg (1,43 mmol) de carbonato de césio em 10 ml de acetona são agitados ao refluxo durante a noite. A acetona é removida no vácuo e o resíduo, retomado em água e extraído várias vezes com dicloro- metano/acetato de etila (1:1). As fases orgânicas combinadas são secas so- bre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromatografado duas vezes em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 1:1). 75,4 mg (13,8% da teoria) do composto-alvo são obtidos como espuma branca.

LC-MS (método 6): Rt = 2,92 min; m/z = 482 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,53 (s, 1H), 7,59-7,40 (m, 7H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,45-6,39 (m, 3H), 6,20 (t, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,70 (s, 3HJ, 3,65 (s, 3H).

Exemplo 17

N-(3-(í5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuror2,3-d1pirimidin-4-illóxi)fenil)glicina

<formula>formula see original document page 141</formula>

65 mg (0,135 mmol) de éster N-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenil)glicinmetílico, 0,27 ml de soda cáustica a 1 N e 2 ml de dioxano são agitados à temperatura ambiente durante a noite.

A mistura é acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída várias vezes com acetato de etila/diclorometano (1:1). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromato- grafado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 100:1 50:1). 16,8 mg (13,8% da teoria) do composto-alvo são obtidos co- mo óleo sólido amarelado.

LC-MS (método 6): R, = 2,63 min; m/z = 468 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSOd6): δ = 12,30 (br, s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59-7,40 (m, 8H), 7,09 (t, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,40-6,35 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 2H).

Exemplo 18

5-(4-metoxifenila)-6-fenil-N-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetóxi)fenillfuro[2,3- d]pirimidin-4-amino

<formula>formula see original document page 142</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,223 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenila)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi)acetonitrila, 383 mg (3,345 mmols) de trimetilsililazida e 83,32 mg (0,334 mmol) de óxido de di-n- butilestanho em 5 ml de tolueno é agitada a 80°C durante a noite. Depois de resfriar, o sólido precipitado é aspirado, lavado com tolueno e seco a 50°C no alto vácuo durante a noite. 80,1 mg (73,1% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido esbranquiçado.

LC-MS (método 6): Rt = 2,70 min; m/z = 492 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,81-6,73 (m, 2H).

Exemplo 19

Ácido (3-([5-(4-hidroxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino)fenóxi)-acético

<formula>formula see original document page 142</formula>

A uma mistura de 170 mg (0,364 mmol) de ácido (3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenóxi)-acético e 4,5 ml de diclorometano, acrescentam-se à temperatura ambiente 109 mg (0,435 mmol) de tribrometo de boro. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois hidrolisada com ácido clorídrico a 1 N. Após adicio- nar diclorometano, o sólido insolúvel é filtrado e seco no alto vácuo durante a noite. Obtêm-se 128,6 mg do composto-alvo, que pode ser ulteriormente purificado através de recristalização em isopropanol.

LC-MS (método 6): Rt = 2,41 min; m/z = 454 (M+H)+.

Exemplo 20

Éster etílico de ácido (2E)-3-(3-(r5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuror2,3-d1pirimidin- 4-inamino)fenil)acrílico

<formula>formula see original document page 143</formula>

500 mg (1,85 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 369 mg (1,93 mmol) de éster etílico de ácido 3-amino-/Aa/7s- cinâmico são aquecidos por 1,5 hora a 150°C. Após o resfriamento, acres- centa-se diclorometano e purifica-se o produto bruto através de cromatogra- fia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 20:1). 539,5 mg (73,9% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido amarelado.

LC-MS (método 6): Rt = 3,34 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).

Exemplo 21

Ácido_(2E)-3-(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-dlpirimidin-4- il]amino)fenil)-acrílico

A uma mistura de 120 mg (0,244 mmol) de éster etílico de ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)- acrílico em 2 ml de tetra-hiarofurano, goteja-se 0,73 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada a 50°C durante a noite, depois é resfriada e acidifica- da com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é aspirado, lavado várias vezes com água e seco a 50°C no alto vácuo durante a noite. 106 mg (93,7% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 7): Rt = 5,09 min; m/z = 464 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 12,47 (br, s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,45-7,31 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,39 (s, 3H).

Exemplo 22

Sal de sódio de ácido (2E)-3-(3-([5-(4-metoxifenilaV6-fenilfuroí2.3-d1pirimidin- 4-inamino)fenil)-acrílico

<formula>formula see original document page 144</formula>

76 mg (0,164 mmol) de ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)-acrílico são previamente introduzidos em 1,5 ml de uma mistura 1:1 de metanol e tetra-hidrofurano e à temperatu- ra ambiente, adicionados com 0,164 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo e o resíduo é seco no alto vácuo durante a noite. 79,6 mg (99,9% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido amarelado.

LC-MS (método 5): Rt = 3,01 min; m/z = 464 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,54 (s, 1H), 7,65-7,48 (m, 5H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,15 (br, s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).

Exemplo 23

3-(4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-dlpirimidin-4-il1óxi)fenil)propanoico <formula>formula see original document page 145</formula>

300 mg (0,891 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 642 mg (3,65 mmols) de éster metílico de ácido 3- (4-hidroxifenil)-propanoico e 435,4 mg (1,34 mmol) de carbonato de césio são aquecidos a 120°C por 2 horas. Após o resfriamento, acrescenta-se á- gua e filtra-se o produto bruto precipitado. O sólido é dissolvido em acetato de etila e a solução lavada duas vezes com solução tampão (pH 7), seca sobre sulfato de magnésio e novamente concentrada. Após tratar o resíduo com metanol, precipita um sólido, que é filtrado, lavado com pouco metanol e seco no vácuo. 160 mg (36,3% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 3): R, = 2,93 min; m/z = 481 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,52 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).

Exemplo 24

Ácido 3-(4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenil)- propanoico

<formula>formula see original document page 145</formula>

137 mg (0,285 mmol) de éster metílico de ácido 3-(4-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}fenil)-propanoico são previa- mente introduzidos em 4,5 ml de tetra-hidrofurano e à temperatura ambiente, adicionados com 0,855 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por uma hora a 50°C. Depois de resfriar, acidifica-se com ácido clorídrico a 1 N e aspira-se o sólido precipitado, lava-se com água e seca-se no alto vácuo. São obtidos 125,9 mg (94,7% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 2,76 min; m/z = 467 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,16 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). Exemplo 25

Éster metílico de ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}fenil)propanoico

<formula>formula see original document page 146</formula>

2100 mg (6,34 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 1453 mg (8,11 mmols) de éster metílico de ácido 3-(3-aminofenil)-propanoico são aquecidos por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, acrescenta-se diclorometano e purifica-se o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometa- no/acetato de etila 20:1). O produto obtido dessa maneira é misturado com éter di-isopropílico e o sólido obtido é aspirado e lavado com pouco éter di- isopropílico. 1367 mg (45,7% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 5): Rt = 3,19 min; m/z = 480 (M+H)+.

Exemplo 26

Ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il}amino}fenil)- propanoico <formula>formula see original document page 147</formula>

1000 mg (2,085 mmols) de éster metílico de ácido 3-(3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)-propanoico são pre- viamente introduzidos em 30 ml de tetra-hidrofurano e à temperatura ambi- ente, adicionados com 6,3 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 1 hora a 50°C e depois de resfriar, é fracamente acidificadá com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é aspirado, lavado várias vezes com água e seco a 40°C no alto vácuo durante a noite. 934,5 mg (96,3% da teo- ria) do produto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 3): Rt = 2,62 min; m/z = 465 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,15 (br, s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,45-7,36 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).

Exemplo 27

Sal de sódio do ácido 3-(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2,3-dlpirimidin-4- inamino)fenil)-propanoico

<formula>formula see original document page 147</formula>

150 mg (0,322 mmol) de ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)-propanoico são dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano e adicionados com 0,322 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente, depois concentrada no vácuo e o resíduo é seco no alto vácuo durante a noite. 155,7 mg (99,1% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 5): R, = 2,95 min; m/z = 466 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,52 (s, 2H), 7,63-7,51 (m, 4Η), 7,45-7,33 (m, 3Η), 7,39-7,12 (m, 5Η), 6,89 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,68 (br, s, 2H), 2,08 (br, s, 2H).

Exemplo 28

Éster metílico de ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- illamino}-fenilacético

<formula>formula see original document page 148</formula>

300 mg (0,89 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 191,3 mg (1,16 mmol) de éster metílico de ácido 3-(3- aminofenil)-acético são aquecidos por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, acrescenta-se diclorometano e aspira-se o sólido resultante, lava-se com diclorometano e seca-se a 50°C no alto vácuo durante a noite. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desen- volvimento: diclorometano/acetato de etila 10:1). 273,2 mg (65,9% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido amarelado.

LC-MS (método 3): Rt = 2,88 min; m/z = 466 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,52 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H),.7,32-7,21 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).

Exemplo 29

Ácido 3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil-acético

<formula>formula see original document page 148</formula>

50 mg (0,107 mml) de éster metílico de ácido 3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil-acético são dissolvi- dos em 2 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, adicionados com 0,322 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 4 horas a 50°C. Resfria-se à temperatura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O resíduo é adicionado com água e depois com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipita- do é filtrado, lavado com água e seco no vácuo a 50°C. 41,7 mg (86% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 5): Rt = 2,85 min; m/z = 452 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 30

Éster metílico de ácido 4-(4-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-dlpirimidin-4- il]amino)fenil)butanoico

<formula>formula see original document page 149</formula>

200,8 mg (0,596 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 149,8 mg (0,775 mmol) de éster metílico de ácido 4-(4-aminofenil)-butanoico são aquecidos por 1,5 hora a 150°C. Depois de resfriar, concentra-se no vácuo, acrescenta-se diclorometano ao resíduo e purifica-se o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 20:1). O produto obtido dessa maneira é misturado com éter di-isopropílico e o solido obtido é aspi- rado e lavado com pouco éter di-isopropílico. 236,7 mg (80,4% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido levemente rosa.

LC-MS (método 3): Rt = 3,08 min; m/z = 494 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,49 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H). Exemplo 31 Ácido 4-(4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)- butanoico

<formula>formula see original document page 150</formula>

175,6 mg (0,356 mmol) de éster metílico de ácido 4-(4-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)-butanoico são dissol- vidos em 3,5 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, são adiciona- dos com 1,07 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Res- fria-se à temperatura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O resíduo é adicionado com água e depois com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco a 40°C no vácuo durante a noite. 130 mg (76,2% da teoria) do composto-alvo são obtidos co- mo sólido branco.

LC-MS (método 5): R, = 3,03 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,54 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H).

Exemplo 32

Éster metílico de ácido 4-(2-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino)fenil)-butanoico

<formula>formula see original document page 150</formula>

259,8 g (0,771 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 228 mg de éster metílico de ácido 4-(2- aminofenil)-butanoico (a 85%, cerca de 1,0 mmol) são aquecidos a 150°C durante a noite. Depois de resfriar, concentra-se no vácuo, acrescenta-se diclorometano ao resíduo e purifica-se o produto bruto através de cromato- grafia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila 50:1 10:1). O produto obtido dessa maneira é ulteriormente purifica- do através de RP-HPLC preparatória. São obtidos 33,1 mg (8,7% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 3,08 min; m/z = 494 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,48 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,12 (m, 9H), 6,83 (s, 1H), 6,39 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,59- 2,50 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H).

Exemplo 33

Ácido 4-(2-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2.3-d1pirimidin-4-inamino)fenil)- butanoico

<formula>formula see original document page 151</formula>

28,9 mg (0,059 mmol) de éster metílico de ácido 4-(2-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)-butanoico são dissol- vidos em 1 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente são adicionados com 0,176 ml de soda cáustica a 1 N e agitados por 1 hora a 50°C. Resfria- se á temperatura ambiente e remove-se o tetra-hidrofurano no vácuo. O re- síduo é adicionado com água e depois com ácido clorídrico a 1 Ν. O sólido precipitado é filtrado, lavado várias vezes com água e seco a 40°C no vácuo durante a noite. 16,9 mg (60,2% da teoria) do composto-alvo são obtidos como sólido branco.

LC-MS (método 6): Rt = 2,89 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 12,02 (br, s, 1H), 8,50 (s,1H), 7,60(d,2H),7,52(d,2H),7,43-7,12(m,9H),6,84(s,1H),3,89 (s,3H),2,58- 2,49(m,2H),2,20(t,2H),1,27(t,2H).

Exemplo 34 5-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}benzil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona

<formula>formula see original document page 152</formula>

0,85 mg (0,183 mmol) de hidrazida de ácido 2-(3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-fenila)-acético e 35,5 mg (0,219 mmol) de N,N'-carbonildi-imidazol são aquecidos ao refluxo em 3 ml de tetra-hidrofurano por 2 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, coloca-se em água e extrai-se várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. 79,9 mg (89% da teoria) do produto-alvo são obtidos como sólido bege.

LC-MS (método 3): Rt = 2,55 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,06-6,97 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).

Exemplo 35 e exemplo 36

Éster metílico de ácido (+/-)-cis-N-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]piri- midin-4-inamino)ciclo-hexil)glicin-metílico

e

Éster metílico de ácido (+/-)-trans-N-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexil)glicin-metílico

<formula>formula see original document page 152</formula>

132 mg (0,318 mmol) de (+/-)-cis/trans-N-[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-ciclo-hexan-1,3-diamino (exemplo 36A) são dis- solvidos em 1,5 ml de diclorometano e adicionados com 18,7 μl de ácido a- cético à temperatura ambiente. São acrescentados 28 mg (0,318 mmol) de éster metílico de ácido oxoacético e após 5 minutos, 101 mg (0,478 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois diluída com água e diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP- HPLC preparatória (eluente: gradiente acetonitrila/água) e nesse caso, sepa- rados os isômeros cis/trans:

éster (+/-)-cis-N-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimidin-4-il]ami- no}ciclo-hexil)glicin-metílico (exemplo 35)

Rendimento: 26,5 mg (17.1% da teoria)

LC-MS (método 3): Rt = 1,70 min; m/z = 487 (M+H)+;

éster(+/-)-trans-N-(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuror2,3-d]pirimidin-4- il]amino)ciclo-hexil)glicin-metílico (exemplo 36)

Rendimento: 22,1 mg (14,3% da teoria)

LC-MS (método 3): Rt = 1,61 min; m/z = 487 (M+H)+.

Exemplo 37

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuror2,3- dlpirimidin-4-illóxi)ciclo-hexil)óxi1-acético

<formula>formula see original document page 153</formula>

350 mg (0,84 mmol) de (+/-)-c/'s-3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-ciclo-hexanol são dissolvidos em 1 ml de te- tra-hidrofurano absoluto, resfriados a 0°C e adicionados com 0,48 ml (cerca de 0,97 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetra- hidrofurano). O resfriamento é removido e a solução é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e depois, à temperatura ambiente, é gotejada em uma solução de 295 mg (1,51 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoa- cético em 2 ml de tetra-hidrofurano. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada no vácuo e diretamente purificada através de cromatografia em sílica-gel (Biotage, solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 10:1 1:1). Além de 180 mg de material de partida, são obtidos 207 mg (46,4% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 3,38 min; m/z = 531 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,41 (br, d, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 4H).

Separação dos enantiômeros:

0,2 g de éster terc-butílico de ácido (+/-)-c/'s-[(3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético é dis- solvido em 4 ml de etanol e 16 ml de iso-hexano. O racemato é separado nos enantiômeros através de HPLC preparatória em fase quiral (vide exem- plo 38 e 39) [coluna: Daicel Chiralcel OJ-H1 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção de 0,5 ml; temperatura: 45°C; eluente: t = 0 min 90% de iso-hexano/10% de etanol -> t = 7 min 90% de iso-hexano/10% de etanol].

Exemplo 38

Éster terc-butílico de ácido c/s-f(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2.3-dlpirimi- din-4-inóxi)ciclo-hexil)óxi1acético (enantiômero 1)

LC-MS (método 3): Rt = 3,22 min; m/z = 531 (M+H)+ [a]D20 = -59°, c = 0,525, CHCl3.

Exemplo 39

Éster terc-butílico de ácido c/s-f(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimi- din-4-il1óxi)ciclo-hexil)óxflacético (enantiômero 2)

LC-MS (método 3): Rt = 3,22 min; m/z = 531 (M+H)+

<formula>formula see original document page 154</formula>

Exemplo 40

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-frans-f(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il}óxi)ciclo-hexil)óxi]-acético

<formula>formula see original document page 155</formula>

920 mg (11,53 mmols) de soda caustica a 50% e cerca de 5 ml de tolueno são aquecidos a 40°C e adicionados com 65,2 mg (0,192 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, bem como 800 mg (1,91 mmol) de (+/-)-írans-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexa- nol. A suspensão é diluída com pouco tetra-hidrofurano, sendo que o sólido se dissolve. Após adicionar 749 mg (3,84 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético, a suspensão é aquecida a 60°C sob agitação muito vi- gorosa. Após um total de 3 horas a 60°C, em que são intermediariamente acrescentados mais 920 mg de soda cáustica a 50% e cerca de 1500 mg de éster íerc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de reação é resfriada e colocada em água. Extrai-se três vezes com diclorometano. As fases orgâni- cas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1 -> 1:1). A- lém de 473 mg de material de partida, são isola£dos 286 mg (28,1% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 3,36 min; m/z = 531 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).

Separação dos enantiômeros:

0,3 g de éster terc-butilico de ácido (+l-)-trans-[(3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético é dis- solvido em 2 ml de etanol e 8 ml de iso-hexano. O racemato é separado nos enantiômeros através de HPLC preparatória em fase quiral (vide exemplo 41 e 42) [coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção de 0,5 ml; temperatura: 40°C; eluente: t = 0 minuto 90% de iso-hexano/10% de etanol → t = 10 min 90% de iso-hexano/10% de etanol].

Exemplo 41

Éster terc-butílico de ácido (+)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético (enantiômero 1)

[a]D20 = +60,6°,c = 0,50, CHCl3

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (br, s, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49- 1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).

Exemplo 42

Éster terc-butílico de ácido (-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético (enantiômero 2)

[a]d20 = -70,4°, c = 0,525, CHCl3

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (br, s, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49- 1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).

Exemplo 43

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-total-cis-[(3-hidróxi-5-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético

<formula>formula see original document page 156</formula>

Uma solução resfriada a 0°C de 600 mg (1,39 mmol) de (+/-)- total-cis-5-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexan- 1,3-diol em 1,2 ml de dimetilformamida é adicionada com 0,69 ml (cerca de 1,39 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a aproximadamente 2 M em tetra-hidrofurano). A solução resultante é agitada a 0°C por 5 minutos e depois, adicionada com 0,25 ml (1,67 mmol) de éster ferc-butílico de ácido bromoacético. O resfriamento é removido e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Depois, coloca-se em água e extrai-se três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sul- fato de magnésio e concentradas no vácuo. Após purificação através de RP- HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água) obtêm-se 207 mg (27,3% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 2,90 min; m/z = 547 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,43-7,38 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,13-1,02 (m, 3H).

Exemplo 44

Éster metílico de ácido (+/-)-3-(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2.3-d1pirimi- din-4-inóxi)piperidin-1-ila)-propanoico

<formula>formula see original document page 157</formula>

200 mg (0,5 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenila)-6-fenil-4-(piperidin- 3-ilóxi)furo[2,3-d]pirimidina (exemplo 37A) são dissolvidos em 1 ml de tetra- hidrofurano e adicionados com 69 μl (0,5 mmol) de trietilamino. Após adicio- nar 54 μl (0,5 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiônico, a mistura é agitada a 20-40°C por cerca de 8 horas. Intermediariamente1 são acres- centadas mais duas vezes de trietilamino (ao todo cerca de 1,2 mmol) e és- ter metílico de ácido 3-bromopropiônico (ao todo cerca de 1,2 mmol). Após diluir com diclorometano, a mistura é lavada com solução saturada de bicar- bonato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 118 mg (45,7% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 1,91 min; m/z = 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,46-2,22 (m, 5H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 2H).

Exemplo 45

Éster metílico de ácido (+/-)-4-(3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuror2.3-d1pirimi- din-4-il1óxi)piperidin-1-ila)-butanoico

<formula>formula see original document page 158</formula>

500 mg (1,25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenila)-6-fenil-4- (piperidin-3-ilóxi)furo[2,3-d]pirimidina (exemplo 37A) em 1 ml de tetra- hidrofurano são sucessivamente acrescentados com 0,65 ml (3,74 mmols) de DIEA, 20,6 mg (0,125 mmol) de iodeto de potássio bem como 450 mg (2,5 mmols) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico. A mistura é aquecida ao refluxo por 4 horas, depois resfríada, diluída com diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 4:1 -> 1:1). São obtidos 662 mg (100% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 5): R, = 1,89 min; m/z = 502 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79- 2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H).

Separação dos enantiômeros:

Éster metílico de ácido (+/-)-4-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-ila)-butanoico racêmico é dissolvi- do em uma mistura 1:4 de etanol e iso-hexano e separado nos enantiômeros através de HPLC preparatória em fase quiral (vide exemplo 46 e 47) [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção 0,5 ml; temperatura: 28°C; eluente: t = 0 min 90% de isohexano/10% de etanol ->t = 8 min 90% isohexano /10% de etanol].

Exemplo 46

Éster metílico de ácido 4-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}piperidin-1-ila)-butanoico (enantiômero 1)

LC-MS (método 6): Rt = 1,84 min; m/z = 502 (M+H)+ Rt = 7,26 min [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 1.0 ml/min; detecção: 230 nm; temperatura: 25°C; eluente: 90% de isohexano/10% de etanol com 0.2% de dietilamino];

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79- 2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H).

Exemplo 47

Éster metílico de ácido 4-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}piperidin-1-ila)-butanoico (enantiômero 2)

LC-MS (método 3): R, = 1,67 min; m/z = 502 (M+H)+ Rt = 7,63 min [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 um, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 1.0 ml/min; detecção: 230 nm; temperatura: 25°C; eluente: 90% de isohexano /10% etanol com 0.2% de dietilamino];

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79- 2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H).

Exemplo 48

Éster metílico de ácido (+/-)-3-[2-({[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimi- din-4-inóxi)metil)pirrolidin-1-il]-propanoico <formula>formula see original document page 160</formula>

160 mg (0,4 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenila)-6-fenil-4-(pirrolidin- 2-ilmetóxi)furo[2,3-d]-pirimidina (exemplo 38A) são dissolvidos em 0,8 ml de tetra-hidrofurano e adicionados com 110 μΙ (0,8 mmol) de trietilamino bem como 87 μl (0,8 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiônico. A mis- tura é agitada a 20-40°C durante a noite, depois diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução é concen- trada no vácuo e o óleo obtido é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 90 mg (44% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 1,79 min; m/z = 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3H), 2,12 (q, 1H), 1,75-1,35 (m, 4H).

Os seguintes compostos enantioméricos puros são preparados de maneira análoga (tempo de reação de 4 horas a cerca de 40°C, ao todo, maiores excessos de DIEA e éster metílico de ácido 3-bromopropiônico), partindo dos derivados de pirrolidina enantioméricos puros do exemplo 40A ou 41A: <table>table see original document page 161</column></row><table>

Exemplo 51

Ester metílico de ácido (+/-)-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-illamino)piperidin-1-ila)-propanoico

<formula>formula see original document page 161</formula>

Umai solução de 150 mg (0,375 mmol) de (+/-)-5-(4- metoxifenila)-6-fenil-N-piperidin-3-ilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amino (exemplo 39A) em 0,75 ml de tetra-hidrofurano é adicionada com 82 μl (0,749 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropanoico, bem como 104 μl (0,749 mmol) de trietilamino e agitada a 20-40°C durante a noite. A mistura é diluída com diclorometano e.lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a concentração no vácuo, o resíduo é misturado com metanol, o produ- to precipitado é aspirado e seco no alto vácuo. Uma segunda carga de pro- duto é isolado do filtrado após concentração por meio de RP-HPLC prepara- tória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). Ao todo, são obtidos 124 mg (67,1% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 5): R, = 1,83 min; m/z = 487 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,31 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,62- 1,55 (m, 1H), 1,40 (br, s, 2H).

Exemplo 52

Ester metílico de ácido (+/-)-4-[2-({[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimi- din-4-il]óxi)metil)pirrolidin-1-il]-butanoico

<formula>formula see original document page 162</formula>

100 mg (0,25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenÍla)-6-fenil-4- (pirrolidin-2-ilmetóxi)furo[2,3-d]-pirimidina (exemplo 38A) são dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano e sucessivamente adicionados com 65 μl (0,374 mmol) de DIEA, 4,1 mg (0,025 mmol) de iodeto de potássio e 45 mg (0,25 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico. A mistura é aquecida ao refluxo por 1 hora e depois, após resfriar, colocada em água. Extrai-se três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução tampão (pH 7) e com solução saturada de cloreto de sódio. A solução é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vá- cuo. O produto bruto é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 47 mg (37,6% da teoria) do pro- duto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 1,73 min; m/z = 502 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (t, 1H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,60-1,37 (m, 5H).

Os seguintes compostos enantioméricos puros são preparados de maneira análoga partindo dos derivados de pirrolidina enantioméricos puros do exemplo 40A ou 41 A:

<table>table see original document page 163</column></row><table>

Exemplo 55

Ester metílico de ácido (+/-)-4-[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimi- din-4-il]amino)piperidin-1-ila)-butanoico

<formula>formula see original document page 163</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenila)- 6-fenil-N-piperidin-3-il-furo[2,3-d]pirimidin-4-amino (exemplo 39A), 65 μl (0,375 mmol) de DIEA, 4,1 mg (0,025 mmol) de iodeto de potássio e 45 mg (0,25 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico em 2 ml de tetra- hidrofurano é aquecida ao refluxo por 1 hora. Depois de resfriar, a mistura de reação é colocada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução tampão (pH 7) e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de mag- nésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP- HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água), seguido de cro- matografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano di- clorometano/metanol 50:1). Após misturar o produto obtido com metanol, o precipitado é aspirado, lavado com pouco metanol e seco no alto vácuo. São isolados 58 mg (46,4% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 1,85 min; m/z = 501 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,31 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 5,58 (br, d, 1H), 4,28 (br, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 3H), 2,12 (t, 1H), 2,02 (br, s, 1H), 1,58-1,40 (m, 6H).

Exemplo 56

Ester terc-butílico de ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexila)-óxi]-acético

<formula>formula see original document page 164</formula>

Uma mistura de 549 mg (1,63 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 0,43 ml (2,45 mmols) de DIEA e 456 mg de éster terc-butílico de ácido (+/-)-trans-{[3-aminociclo-hexil]óxi}- acético (exemplo 43A/produto bruto, cerca de 1,63 mmol) em 1,5 ml de di- metilformamida é agitada a 120°C por 2 horas. Depois do resfriamento, a mistura é colocada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e concentradas no vácuo. O produto é purificado através de RP- HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 434 mg (50,3% da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 3,29 min; m/z = 530 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,18-1,10 (m,2H).

Separação dos enantiômeros: 0,39 g de éster terc-butílico de ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4- metoxifenila)-64enilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexil)óxi]-acéti é dissolvido em 4 ml de 2-propanol e 13 ml de iso-hexano. O racemato é sepa- rado nos enantiômeros através de HPLC preparatória em fase quiral (vide exemplo 57 e 58) [coluna: Daicel Chiralpak AD-H1 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 215 nm; volume de injeção 1,0 ml; temperatura: 30°C; eluente: t = 0 min 80% de iso-hexano/20% de 2-propanol —► t = 9,5 min 80% de iso-hexano/20% de 2-propanol].

Exemplo 57

Éster terc-butílico de ácido (+)-trans-[(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il1amino)ciclo-hexil)óxi]acético (enantiômero 1)

[α]D20 = +43,3°, c = 0,51, CHCI3

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,93 (s, 15 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,18-1,10 (m, 2H).

Exemplo 58

Éster terc-butílico de ácido (-)-frans-í(3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d1pirimidin-4-il1amino)ciclo-hexil)óxi1acético (enantiômero 2)

[α]D20 = -49,°c = 0,49, CHCI3

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,77-1.67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,19-1,10 (m, 2H).

Exemplo 59

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-c/s-[(-3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2,3- dlpirimidin-4-il1amino)ciclo-hexil)óxi1-acético

<formula>formula see original document page 165</formula> A uma mistura de 2,02 g de soda cáustica a 50% (25,3 mmols), 2,5 ml de tolueno e 85,8 mg (0,25 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabuti- lamônio acrescenta-se 1,05 g (2,53 mmols) de (+l-)-cis/trans/3-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexanol (exemplo 44A) como solução em 2,5 ml de tolueno, bem como 0,75 ml (5,05 mmols) de éster íerc-butílico de ácido bromoacético. A mistura heterogênea é agita- da de maneira muito vigorosa por 2 horas a 70°C. Depois do resfriamento, a mistura é colocada em água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de amônio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. Do produto bruto obtêm-se através de cromatografia em sílica-gel (Biotage, sol- vente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 500:1 -> 100:1), 671 mg (50,2% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 5): R, = 3,33 min; m/z = 530 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,13 (br, d, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (br, d, 1H), 1,81-1,60 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m,4H). Separação dos enantiômeros:

Éster terc-butílico de ácido(+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfürõ[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexil)óxi]-acético é dissolvido em quantidades iguais de etanol e iso-hexano. O racemato é separado nos e- nantiômeros através de HPLC preparatória em fase quiral (vide exemplo 60 e 61) [coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção 0,5 ml; temperatura: 29°C; elu- ente: t = 0 min 80% isohexano/20% etanol —> t = 12 min 80% de isohexa- no/20% de etanol]. Exemplo 60

Éster terc-butílico de ácido (+)-c/s-[(-3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pi- rimidin-4-il1amino)ciclo-hexil)óxilacético (enantiômero 1) [a]d20 = +77,4°, c = 0,53, CHCI3 LC-MS (método 3): R, = 3,10 min; m/z = 530 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1Η), 7,48-7,41 (m, 4Η), 7,39-7,30 (m, 3Η), 7,14 (d, 2Η), 5,13 (br, d, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (br, d, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 4H).

Exemplo 61 Éster ferc-butílico de ácido (-)-trans-[(-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-ila]amino}ciclo-hexil)óxi]acético (enantiômero 2)

[α]D20 = -71,4°, c = 0,54, CHCI3 LC-MS (método 3): Rt = 3,09 min; m/z = 530 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,13 (br, d, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (br, d, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 4H).

Exemplo 62

Éster ferc-butílico de ácido (+/-)-cis-({-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclo-hexil}óxi)acético

<formula>formula see original document page 167</formula>

50 mg (0,10 mmol) de éster (+/-)-cis-({[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil}-óxi)-acético (exemplo 47A) são dissolvidos em 0,33 ml de DMSO e adicionados com 3,5 mg de cloreto de bis(trife- nilfosfino)paládio(II). Sob argônio, acrescentam-se à temperatura ambiente sucessivamente 0,1 ml de solução de carbonato de sódio a 2 N e 15,2 mg (0,124 mmol) de ácido fenilborônico. A mistura heterogênea é vigorosamente agitada a 80°C por 4 horas. Depois de resfriar, o produto é diretamente iso- lado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitri- la/água). São obtidos 43,9 mg (88,3% da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 5): Rt = 3,38 min; m/z = 500 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 5H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,07 (br, d, 1H), 3,71 (s, 2Η), 3,41-3,35 (m, 1Η), 2,08 (d,1Η), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,12 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 2H).

Exemplo 63

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-({3-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)óxnciclo-hexil)óxi)-acético

<formula>formula see original document page 168</formula>

36 mg (0,072 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+/-)-cis-({[(6- bromo-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]ciclo-hexil}-óxi)-acético (exemplo 49A) são dissolvidos em 0,15 ml de DMSO e adicionados com 2,5 mg de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll). Sob argônio, acrescentam-se à tem- peratura ambiente, sucessivamente 0,07 ml de solução de carbonato de só- dio a 2 N e 10,9 mg (0,089 mmol) de ácido fenilborônico. A mistura hetero- gênea é vigorosamente agitada a 80°C por 4 horas. Após o resfriamento, o produto é diretamente isolado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 19,8 mg (55,3% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 6): Rt = 3,41 min; m/z = 501 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 10H), 5,11 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,39 (br, d, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,28-1,02 (m, 4H).

Prescrição geral D: Hidrólise de ésteres metílico ou etílico para formar os derivados de ácido carboxílico correspondentes

A uma solução do éster metílico ou etílico em tetra-hidrofurano ou tetra-hidrofurano/metanol (1:1) (concentração aproximada de 0,05 até 0,5 mol/l) acrescentam-se à temperatura ambiente, 1,5 até 10 equivalentes de hidróxido de sódio como solução aquosa a 1 Ν. A mistura é agitada por um espaço de tempo de 0,5-18 horas à temperatura ambiente e depois neutrali- zada com ácido clorídrico a 1 N ou fracamente acidificada. Com isso, caso precipite um sólido, o produto pode ser isolado através de filtração, lavagem com água e secagem no alto vácuo. Alternativamente, o composto-alvo é diretamente isolado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente água/acetonitrila) do produto bruto, eventualmente após processamento ex- trativo com diclorometano.

Prescrição geral E: Dissociação de ésteres terc-butílicos para os derivados de ácido carboxílico correspondentes

A uma solução do éster terc-butílico em diclorometano (concen- tração 0,05 até 1,0 mol/l; adicionalmente uma gota de água) acrescenta-se TFA às gotas a 0°C até a temperatura ambiente, até ser obtida uma propor- ção de diclorometano/TFA de cerca de 2:1 até 1:1. A mistura é agitada por 1-18 horas à temperatura ambiente e em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água).

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a pres- crição geral D ou E a partir dos compostos descritos acima:

<table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table>

Exemplo 93

Ácido (+/-)-(5-cis,3-trans)-[(3-flúor-5-(í5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]piri- midin-4-il]óxi}ciclo-hexil)óxi]-acético <formula>formula see original document page 176</formula>

150 mg (0,27 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+/-)-total-cis- [(3-hidróxi-5-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclo-he- xil)óxi]-acético são previamente introduzidos em 2,5 ml de diclorometano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 53 mg (0,33 mmol) de trifluoreto de dieti- laminoenxofre (DAST) e depois deixa-se chegar à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-se com água e diclorometano e separam-se as fases. A fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano, as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Dilui-se o resíduo em 5 ml de diclorometano, acrescenta-se 1 ml de ácido trifluoroacético e agita-se à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois, acrescenta-se solução satu- rada de bicarbonato de sódio, separa-se a fase aquosa e lava-se a fase a- quosa uma vez com éter dietílico. Em seguida, acidifica-se com ácido clorí- drico a 1 N e extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resí- duo é cromatograficamente purificado sobre uma placa de camada grossa de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 9:1). A zona de produto é extraída com diclorometano/metanol 9:1. Em seguida, purifica-se mais uma vez através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradi- ente de acetonitrila/água) e obtêm-se 46 mg (34,0% da teoria) do composto- alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,76 min; m/z = 493 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,45-5,35 (m, 1H), 5,15-4,96 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,69 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,42- 2,21 (m, 2Η), 1,65-1,33 (m, 3Η).

Prescrição geral F: Reação de nitrilas com trimetilsililazida para os derivados de tetrazol correspondentes

À solução da nitrila em tolueno (concentração aproximada de 100 mg/ml) acrescentam-se à temperatura ambiente, cerca de 15 equivalen- tes de trimetilsililazida e cerca de 1,5 equivalente de oxido de di-n- butilestanho. A mistura é agitada em uma faixa de temperatura de 70°C até o refluxo durante várias horas, preferivelmente durante a noite. Após a con- clusão da reação, é acrescentado um grande excesso do etilenoglicol e a mistura é agitada ao refluxo por cerca de 1 hora. Depois de resfriar, dilui-se com acetato de etila, lava-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico a 1 N e solução saturada de cloreto de sódio e concentra-se no vácuo. O produto é obtido após a purificação através de RP-HPLC prepa- ratória (eluente: gradiente de água/acetonitrila) ou através de cromatografia em sílica-gel.

Os seguintes exemplos são obtidos de acordo com a prescrição geral F:

<table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table>

Exemplo 101

Ácido (+)-3-[(3S)-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirímidin-4-il]óxi}pipe- ridin-1-illpropanoico <formula>formula see original document page 179</formula>

50 mg (0,10 mmol) de (+)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il)propanonitrila são suspensos em 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado e aquecidos ao refluxo por 30 minutos. Depois de resfriar, concentra-se no alto vácuo e ajusta-se o resíduo para pH 7 com soda cáustica a 1 Ν. A mistura é purificada através de RP-HPLC preparató- ria (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 29,8 mg (57,2% da teoria) do composto-alvo.

[a]D20 = +76,1°, c = 0,49, CHCI3 LC-MS (método 8): Rt = 1,94 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,34 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,28-5,19 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60-3,00 (br, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,28-2,09 (m, 4H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,36-1,21 (m, 1H). Exemplo 102

Ácido (-)-3-í(3R)-3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- illóxi}piperidin-1-ill-propanoico

<formula>formula see original document page 179</formula>

55 mg (0,121 mmol) de (-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il)propanonitrila são suspensos em 0,55 ml de ácido clorídrico concentrado e aquecidos ao refluxo por 30 minu- tos. Depois de resfriar, concentra-se no alto vácuo e ajusta-se o resíduo para pH 7 com soda cáustica a 1 Ν. A mistura é purificada através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 38,4 mg (67,0% da teoria) do composto-alvo.

[α]D20 = -87,9o, c = 0,565, CHCI3 LC-MS (método 3): Rt = 1,68 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,60 (br, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 2H).

Exemplo 103

Ácido 3-f(2R,4R)-4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)pipe- ridin-2-il]-propanoico

<formula>formula see original document page 180</formula>

34 mg de ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonila)-4-{[5-(4- metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-2-il]propanoico são agitados em cerca de 0,1 ml de uma mistura 3:2 de ácido trifluoroacético e diclorometano por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, os com- ponentes voláteis são removidos no vácuo e o resíduo seco no alto vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/água e neutralizado com soda cáustica a 1 N (pH cerca de 7). O sólido incolor precipitado é aspirado, lavado duas vezes com água e duas vezes com acetonitrila e seco no alto vácuo. São obtidos 20 mg (71,3% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 4): R, = 3,12 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,10 (s, 7H), 2,02-1,95 (m, 1H). Exemplo 104

Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-inóx}-1- metilpiperidin-2-illpropanoico

<formula>formula see original document page 181</formula>

8 mg (17 umol) de acido 3-[(2R,4R)-4-{15-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-2-il]propanoico são dissolvidos em 50 μl de ácido acético e sucessivamente adicionados com 13 μΙ de solução concentrada de formalina (cerca de 37%) e 53,7μg (253 μmols) de triaceto- xiboroidreto de sódio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 4 ho- ras. Depois, acrescentam-se novamente 13 μl de solução concentrada de formalina bem como 53,7 μ9 (253 μmols) de triacetoxiboroidreto de sódio e agita-se a mistura ulteriormente durante a noite. Em seguida, a mistura é diretamente purificada através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 5 mg do produto-alvo (60,7% da teoria).

LC-MS (método 8): Rt = 1,69 min; m/z = 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,19-5,10 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 6H), 2,13-1,93 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,21 (s, 3H).

Prescrição geral G: Arilação catalisada com paládio de derivados de 5- bromo-6-fenilfuroí2,3-dlpirimidina

A uma solução de 1,0 equivalente de derivado de 5-bromo-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina em DMSO (cerca de 0,1 até 0,5 mol/l) acrescentam- se sucessivamente à temperatura ambiente 1,2 até 1,5 equivalente do ácido arilborônico correspondente e como base ou cerca de 2,0 equivalentes de carbonato de sódio (como solução aquosa a 2 M) ou cerca de 1,5 até 2,5 equivalentes de carbonato de potássio sólido, bem como metanol (cerca de 10% em volume). Em seguida, acrescentam-se cerca de 5% em mol, de clo- reto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll). A mistura é agitada por um período de 3- 18 horas a temperaturas de 70-1OO0C. Após o resfriamento, o produto-alvo é diretamente isolado da solução de reação através de RP-HPLC (eluente: gradiente de acetonitrila/água). Caso necessário, pode ser efetuada outra purificação através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvi- mento: misturas de diclorometano/metanol ou de ciclo-hexano/acetato de etila).

Os seguintes exemplos são obtidos de acordo com a prescrição geral G:

<table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table>

Exemplo 120

Éster terc-butílico de ácido (-)-{[(3-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}ciclo-hexil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 185</formula>

A uma mistura de 40mg (0,174 mmol) de ester terc-butilico de ácido (-)-cis-{[3-hidroxiciclo-hexil]óxi}-acético e 58,15 mg (0,174 mmol) de 4- cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 0,3 ml de dimetilformami- da acrescenta-se sob resfriamento 0,104 ml (0,208 mmol) de base de fosfa- zeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetra-hidrofurano). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, acrescenta-se água e ex- trai-se com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. 45,6 mg (49,7% da teoria) do composto-alvo são isolados do resíduo através de RP-HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água). [α]D20 = -56,7°, c = 0,485, CHCl3 LC-MS (método 3): R, = 3,41 min; m/z = 529 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46- 3,36 (m, 1H), 2,70 (q, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,20-1,01 (m, 4H).

Exemplo 121

Éster terc-butílico de ácido (+)-{[(3-{f5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2-3-d]pirimidin- 4-inóxi)ciclo-hexil1óxi)-acético

<formula>formula see original document page 186</formula>

O composto do título é obtido de maneira análoga ao exemplo 120 através da reação de éster terc-butílico de ácido (+)-cis-{[3-hidroxiciclo- hexil]óxi}-acético com 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina.

[α]D20 = +54,7°, c = 0,505, CHCI3

LC-MS (método 3): Rt = 3,41 min; m/z = 529 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46- 3,36 (m, 1H), 2,70 (q, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,20-1,01 (m, 4H).

Exemplo 122

Éster metílico de ácido (-)-4-f(3R)-3-(f5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2.3- d]pirimidin-4-il]oxi)piperidin-1-il]butanoico

<formula>formula see original document page 186</formula>

A uma mistura de 798 mg (2,39 mmols) de 4-cloro-5-(4- etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 600 mg (2,981 mmols) de éster metíli- co de ácido (-)-4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]butanoico em 2 ml de dimetil- formamida, acrescentam-se sob resfriamento em gelo, 1,55 ml (3,10 mmols) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). Depois de 2 ho- ras à temperatura ambiente, acrescentam-se mais 220 mg de éster metílico de ácido (-)-4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]butanoico, bem como 0,57 ml de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano) e agita-se a mistura à temperatura ambiente por mais 2 horas. Para a elaboração, a mistura é dilu- ida com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e con- centrada no vácuo. Após a purificação do resíduo através de RP-HPLC pre- paratória (eluente: gradiente de acetonitrila/água), obtêm-se 548,4 mg do produto-alvo (46,0% da teoria).

[a]d20 = -40,6°, c = 0,505, CHCl3

LC-MS (método 8): Rt = 1,95 min; m/z = 500 (M+H) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 5,25-5,19 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 5H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).

Exemplo 123

Éster metílico de ácido 4-[(3S)-3-([5-(4-etilfenila)-6-fenilfurof2,3-d1pirimidin-4- il1óxi)piperidin-1 -illbutanoico

<formula>formula see original document page 187</formula>

A uma solução de 70 mg (0,148 mmol) de éster metílico de ácido (+)-4-{(3S)-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]pirimidin-1-il}buta- noico ém 0,4 ml de DMSO, acrescentam-se sob argônio sucessivamente 5,2 mg (0,007 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), 30,6 mg (0,221 mmol) de carbonato de potássio, 0,04 ml de metanol, bem como 31 mg (0,207 mmol) de ácido 4-etilbenzenoborônico. Ao todo, a mistura é agitada por 3,5 horas a 80°C. Depois de resfriar, a mistura de reação é diretamente purificada através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetoni- trila/água). São isolados 37,3 mg (50,6% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): R, = 1,86 min; m/z = 500 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 5,25-5,19 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 5H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,23 (t, 3H). Exemplo 124

Éster terc-butílico de ácido rac-(cis/frans)-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi)ciclopentil]-óxi)acético

<formula>formula see original document page 188</formula>

4,97 g (62,1 mmols) de soda cáustica a 50% e 10 ml de tolueno são sucessivamente adicionados, a 40°C, com uma solução de 2,5 g (6,2 mmols) de rac-(cis/trans)-3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}ciclopentanol em 10 ml de tolueno e 10 ml de 1,2-dimetoxietano, 210,9 mg (0,62 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio bem como 1,8 ml (12,4 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético. A mistura de reação bifásica é vigorosamente agitada a 60°C por um total de 3 horas. De- pois de resfriar, a mistura de reação é colocada em água e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com acetato de etila, com- bina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra- se no vácuo. 300 mg (94,4% da teoria) do composto-alvo são isolados do resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimen- to: ciclo-hexano/acetato de etila 10:1 -> 1:1).

LC-MS (método 3): R, = 3,17 min; m/z = 517 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,59-7,52 (m 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,08-6,99 (m, 2H), 5,62-5,40 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,10-1,60 (m, 6H), 1,40 (d, 9H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,90-0,79 (m,1H).

Separação dos isômeros e enantiômeros cis/trans:

300 mg (0,581 mmol) de éster terc-butílico de ácido rac- (cis/trans)-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopen- til]óxi}acético são separados nos isômeros/enantiômeros através de croma- tografia em fase auiral (vide exemplos 125-128) [coluna: Daicel Chiralpak AD-H 5 μm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; tempe- ratura: 25°C; eluente: iso-hexano/2-propanol 90:10].

Exemplo 125

Éster terc-butílico de ácido (-)-cis-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]piri- midin-4-il]óxi}ciclopentil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 189</formula>

Rendimento: 75 mg (25,0% da teoria)

[α]D20 = -24,7°, c = 0,455, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 3,17 min; m/z = 517 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,47-5,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,96-1,61 (m, 5H), 1,40 (s, 9H).

Exemplo 126

Éster terc-butílico de ácido (+)-cis-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopentil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 189</formula>

Rendimento: 57 mg (19.0% da teoria)

[α]D20 = +24,2°, c = 0,48, CHCl3.

Exemplo 127

Éster terc-butílico de ácido (+)-trans-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopentil]óxi}acético <formula>formula see original document page 190</formula>

[α]D20 = +32,6°, c = 0,48, CHCl3 LC-MS (método 6): Rt = 3,31 min; m/z = 517 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,63-5,58 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,10-1,84 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).

Exemplo 128

Éster terc-butílico de ácido (-)-trans-{í3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2.3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopentil]óxi)acético

<formula>formula see original document page 190</formula>

Rendimento: 39 mg (13,0% da teoria)

[α]D20 = -30,1°, c = 0,54, CHCl3.

Exemplo 129

Éster terc-butílico de ácido (+)-cis-{[(1R,3S)-3-{[5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopentin-óxi)acético

<formula>formula see original document page 190</formula>

233,6 mg (0,694 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 150 mg (0,694 mmol) de éster terc-butílico de áci- do c/s-(-)-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclopenííl]óxi}acético são dissolvidos em 0,35 ml de dimetilformamida, resfriados a 0°C e adicionados com 0,69 ml (0,69 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, a mistura de reação é colocada em água, ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extraída três ve- zes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de metileno, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. Após purificação através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água) obtêm-se 27,2 mg (7,6% da teoria) do composto-alvo.

[α]D20 = +28,4°, c = 0,48, CHCl3

LC-MS (método 3): Rt = 3,18 min; m/z = 517 (M+H)+

Exemplo 130 e exemplo 131

Éster terc-butílico de ácido rac-trans-{[3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino)ciclopentinóxi)acético e

Éster terc-butílico de ácido rac-cis-([3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- dlpirimidin-4-il]amino)ciclopentinóxi)acético

<formula>formula see original document page 191</formula>

A uma mistura de 560,4 mg de éster terc-butílico de ácido (+/-)- cis/trans-[(3-aminociclopentil)óxi]acético (produto bruto, cerca de 2,60 mmol) e 964,3 mg (2,86 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina em 2,0 ml de dimetilformamida, acrescenta-se 0,86 ml (5,2 mmols) de di-isopropiletilamino. A mistura de reação é aquecida a IOO0C por 6 horas. Depois de resfriar, acrescenta-se água e extrai-se com diclorometa- no. A fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturadas de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e con- centrada no vácuo. Após secar no alto vácuo, a mistura de produto é purifi- cada através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitri- la/água) e separada nos isômeros cis/trans. Isômero rac-trans (exemplo 130):

Rendimento: 153,7 mg (11,5% da teoria). LC-MS (método 3): R, = 3,02 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 3,92 (br, s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Isômeros rac-cis (exemplo 131):

Rendimento: 404,1 mg (30,1% da teoria) LC-MS (método 3): Rt = 3,05 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN-1H(400 MHz,DMSO-d6): δ = 8,35(s,1H),7,51-7,45 (m, 4H),7,40-7,30(m,3H),7,15 (d, 2H),4,81 (d,1H),4,51-4,40(m,1H),3,90 (br,s,3H), 3,86 (s,3H),2,10-1,99(m, 2H),1,81-1,53 (m, 2H),1,49-1,35 (m, 2H),1,42(s,9H).

Separação das misturas racêmicas nos enantiômeros:

350 mg (0,679 mmol) de éster terc-butílico de ácido rac-c/'s-{[3- {[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]-amino}ciclopentil]óxi}acé- tico ou 119 mg (0,231 mmol) de éster te/r-butílico de ácido rac-trans-{[3-{[5- (4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclopentil]óxi}acético são separados em cada caso nos enantiômeros através de cromatografia em fase quiral (vide exemplos 132-135) [coluna: Sepapak 2 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min, detecção: 220 nm; temperatura: 40°C; eluente: iso-hexano/2-propanol 50:50], Exemplo 132

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-(f3-(f5-(4-metoxifenila)-6-fenilfurof2,3-d1piri- midin-4-il1amino)ciclopentil1óxi)-acético

<formula>formula see original document page 193</formula>

Rendimento: 165 mg (47,1% da teoria) [a]d20 = -12,2°, c = 0,455, CHCI3 LC-MS (método 6): Rt = 3,20 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,32 (d, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 3,97- 3,90 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 133

Éster ferc-butílico de ácido cis-(+){[3-([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- dlpirimidin-4-inamino)ciclopentiHóxi)-acético

<formula>formula see original document page 193</formula>

Rendimento: 163 mg (46,6% da teoria) [a]D20 =+8,4°, c = 0,51, CHCI3 LC-MS (método 6): Rt = 3,20 min; m/z = 516 (M+H) RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,32 (d, 1H), 4,61-4,51 (m, 1H), 3,97- 3,90 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90-0,79 (m, 1H). Exemplo 134 Ester terc-butílico de ácido trans-(+)-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il1amino)ciclopentil1óxi)-acético

<formula>formula see original document page 194</formula>

Rendimento: 54 mg (45,4% da teoria) [a]d20 = +29,5°, c = 0,46, CHCl3

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,95- 3,39 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 1H).

Exemplo 135

Éster terc-butílico de ácido trans-(-)-{[3-{[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino)ciclopentinóxi)acético

<formula>formula see original document page 194</formula>

Rendimento: 50 mg (42,0% da teoria) [a]d20 = -30,3°, c = 0,52, CHCl3

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,36 (s, 1H), 7,51-7,44 (m 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 3,95- 3,89 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 1H).

Exemplo 136

Éster terc-butílico de ácido cis-(+/-)-{[4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopent-2-en-1-inóxi)-acético <formula>formula see original document page 195</formula>

390,7 mg (1,17 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 250 mg (1,17 mmol) de éster terc-butílico de ácido cis-(+/-)- {[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 0,95 ml de dime- tilformamida, resfriados a 0°C e adicionados com 0,58 ml (1,17 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetra-hidrofurano). Após o fim da adição, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 ho- ra. Em seguida, a mistura de reação é colocada em água, ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O pro- duto bruto é isolado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: ciclo-hexano/acetato de etila 20:1 -> 5:1). São obtidos 510 mg (85,3% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): R, = 3,47 min; m/z = 513 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,49-7,51 (m 2H), 7,44-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 6,13 (dd, 2H), 5,84-5,79 (m, 1H), 4,53- 4,48 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,68 (q, 2H), 1,52 (td, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (t, 3H).

Exemplo 137

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-[4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimi- din-4-il]óxi)ciclopent-2-en-1-il]óxi)acético <formula>formula see original document page 196</formula>

125 mg (0,373 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 80 mg (0,373 mmol de éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{[(4- hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dissolvidos em 0,19 ml de dimetilfor- mamida, resinados a 0ºC e adicionados com 0,19 ml (0,373 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetra-hidrofurano). Após o fim da adição, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação é colocada em água, ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combi- nadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 140,5 mg (73,4% da teoria) do composto-alvo.

[α]D20 = -92,2°, c = 0,515, CHCI3 LC-MS (método 12): Rt = 3,37 min; m/z = 513 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 6,12 (dd, 2H), 5,85-5,79 (m, 1H), 4,53- 4,49 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,69 (q, 2H), 1,53 (td, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (t, 3H).

Exemplo 138

Éster terc-butílico de ácido cis-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimi- din-4-il]óxi}ciclopent-2-en-1-il]óxi}acético <formula>formula see original document page 197</formula>

218 mg (0,652 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 141 mg (0,652 mmol) de éster terc-butílico de ácido cis-(+)- {[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]óxi}acético são dissolvidos em 0,19 ml de dime- tílformamida, resfriados a 0°C e adicionados com 0,65 ml (0,65 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetra-hidrofurano). Após o fim da adição, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 ho- ra. Em seguida, a mistura de reação é colocada em água, ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O pro- duto bruto é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 92,1 mg (27,5% da teoria) do composto- alvo.

[α]D20 = -36,2°,c = 0,490, CHCl3

LC-MS (método 12): Rt = 3,40 min; m/z = 515 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,45-5,39 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 2,69 (q, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (t, 3H).

Exemplo 139

Éster terc-butílico de ácido trans-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}ciclopent-2-en-1-il] óxi}acético <formula>formula see original document page 198</formula>

393,9 mg (1,18 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- djpirimidina e 274 mg (80% de pureza, cerca de 1,02 mmol) de éster terc- butílico de ácido frans-(-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]óxi}acético são dis- solvidos em 0,59 ml de tetra-hidrofurano, resfriados a 0°C e lentamente adi- cionados com 1,02 ml (1,02 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 2 M em hexano). Depois de agitar por 1 hora a 0°C, a mistura de reação é colocada em água. É ajustado para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extraí- do três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lava- das com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de mag- nésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP- HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 258,3 mg (42,8% da teoria) do composto-alvo.

[α]d20 = -102,7°, c = 0,58, CHCI3

LC-MS (método 8): Rt = 3,49 min; m/z = 513 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,59-7,51 (m,

2H), 7,47-7,31 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,28-6,22 (m, 1H), 6,19-6,09 (m, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,69 (q, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,20- 2,10 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 2H).

Exemplo 140

Éster terc-butílico de ácido frans-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino)ciclopent-2-en-1-il] óxi)acético

<formula>formula see original document page 198</formula> A uma mistura de 128,6 mg (0,384 mmol) de 4-cloro-5-(4- etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 74,5 mg de éster terc-butílico de ácido írans-{[(4-aminociclopent-2-en-1-il]óxi}acético (produto bruto) em 0,5 ml de dimetilformamida, são acrescentados 87 μl (0,524 mmol) de di- isopropiletilamino. Aquece-se a mistura de reação a 100°C por 4,5 horas. Depois de resfriar, acrescenta-se água e extrai-se com diclorometano. A fa- se orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solu- ção saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 70,5 mg (39,5% da teoria) do composto-alvo.

[α]D20 = -195,3°, c = 0,50, CHCl3 LC-MS (método 3): Rt = 3,20 min; m/z = 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,39 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,47-7,30 (m, 7H), 6,07-6,01 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,72 (q, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,27 (t, 3H).

Exemplo 141

Éster terc-butílico de ácido cis-(+)-{[f4-{[5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-inóxi}ciclopent-2-en-1-il]óxi}-acético

<formula>formula see original document page 199</formula>

233,6 mg (0,698 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenila)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 150,9 mg (0,698 mmol) de éster terc-butílico de ácido c/'s-(-)- {[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]óxi}acético são dissolvidos em 0,35 ml de dime- tilformamida, resfriados a O0C e adicionados com 0,7 ml (0,7 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). Depois de agitar por 2 ho- ras a 0°C, a mistura de reação é colocada em água. Ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N e extrai-se três vezes com diclorometano. As fa- ses orgânicas são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de acetonitrila/água). São obtidos 60,9 mg (17,0% da teoria) do composto-alvo. [<x]D20 = +26,7°, c = 0,475, CHCI3 LC-MS (método 12): Rt = 3,39 min; m/z = 515 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,44-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,00-3,92(m,1H), 3,82 (d, 2H), 2,69 (q, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,92-1,85 (m,1H),1,81-1,74(m, 1H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (t, 3H).

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a pres- crição geral D ou E (vide acima) a partir dos compostos descritos acima:

<table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table>

Exemplo 177

Éster terc-butílico de ácido [(3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]piri- midin-4-il1óxi)ciclo-hexil)óxi1acético (mistura racêmica de diastereômeros)

<formula>formula see original document page 207</formula>

Uma solução de 700 mg (1,62 mmol) de 3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexanol em 15 ml de tolueno é adicionada a 70°C com 1,4 ml de soda cáustica a 11,25 N. Após adicionar 55 mg (0,16 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 631 mg (3,24 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de rea- ção é agitada a 70°C por 30 horas. Em seguida, a mistura de reação é adi- cionada com mais 330 mg (1,69 mmol) de éster terc-butílico de ácido bro- moacético e novamente agitada a 70°C por 14 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentra- do. Extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução sa- turada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentra- da no vácuo. O resíduo é purificado através de RP-HPLC preparatória (elu- ente: gradiente de acetonitrila/água). 632 mg (69% da teoria) do produto de- sejado são obtidos como mistura racêmica de diastereômeros.

LC-MS (método 8): R, = 3,47 min; m/z = 547 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): [estereoisômero mínimo entre parênteses] δ = 8,62 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), [5,69-5,64, m, 1H], 5,23-5,16 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), [3,89, d, 2H], 3,47-3,40 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,99- 1,93 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,12 (m, 4H), 1,20 (t, 3H). Exemplo 178

Éster terc-butílico de ácido [(3-([5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il1óxi)ciclo-hexil)óxi1acético (enantiômero cis 1) <formula>formula see original document page 208</formula>

[(3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d] piri mid i n-4-il]óxi>ciclo- hexil)óxi]acético (mistura de diastereômeros rac.), obtêm-se após separação cromatográfica dos enantiômeros em fase quiral, 236 mg (39% da teoria) do enantiômero eis 1 puro [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 93% de isohexano/7% de etanol].

HPLC [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 1 ml/min; detecção: 215 nm; temperatura: 35°C; eluente: 93% de iso- hexano/7% de etanol]: Rt = 6,64 min

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,62 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,98- 1,94 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 179

Éster terc-butílico de ácido r(3-([5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorfenil)furo[2.3- d1pirimidin-4-il1óxi)ciclohexil)óxilacético(enantiômero eis 2

Partindo de 600 mg (1,10 mmol) de éster te/r-butílico de ácido [(3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]óxi}ciclo- hexil)óxi]acético (mistura de diastereômeros rac.), obtêm-se após separação cromatográfica dos enantiômeros em fase quiral, 263 mg (43% da teoria) do enantiômero eis 2 puro [coluna: Daicel Chiralpak AD-H1 5 μm, 250 mm x 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 93% de isohexano/7% de etanol]

HPLC [coluna: Daicel Chiralpak AD-H1 5 pm, 250 mm x 4,6 mm; vazão: 1 ml/min; detecção: 215 nm; temperatura: 35°C; eluente: 93% de iso- hexano/7% de etanol]: Rt = 8.06 min

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,98- 1,94 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 180

Éster metílico de ácido 4-f(3/?)-3-(f5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furor2.3-dlpi- rimidin-4-inóxi)piperidin-1-in-butírico

<formula>formula see original document page 209</formula>

Uma solução de 2250 mg (4,9 mmols) de 5-(4-etilfenila)-6-(2- fluorofenila)-4-[(3R)-piperidin-3-il-óxi]furo[2,3-d]pirimidina em 100 ml de tetra- hidrofurano e 10 ml de acetonitrila é adicionada com 1677 mg (12,1 mmols) de carbonato de potássio. Em seguida, são acrescentados 0,74 ml (1054 mg, 5,8 mmols) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico e 72 mg (0,19 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 13 horas a 80°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o resíduo é filtra- do, lavado com tetra-hidrofurano, o filtrado é concentrado no vácuo e o resí- duo purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de desen- volvimento: ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 1:2). São obtidos 2005 mg (75% da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 12): Rt = 1,82 min; m/z = 518 (M+H)+

RMNhH (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,63 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,33-5,31 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,78- 2,75 (m, 1H), 2,64 (q, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 6H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 3H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 181

Ácido 4-[(3R)-3-([5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- inóxi)piperidin-1 -il]-butírico

<formula>formula see original document page 210</formula>

500 mg (0,97 mmol) de éster metílico de ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4- etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il]-butírico são dissolvi- dos em 10 ml de dioxano e adicionados com 2,9 ml de soda cáustica a 1 N. Agita-se à temperatura ambiente por 16 horas. Em seguida, acrescentam-se 2,9 ml de ácido clorídrico a 1 N e extrai-se a mistura com 20 ml de éster etíli- co de ácido acético. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de só- dio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de RP-HPLC pre- paratória (eluente: gradiente de água/acetonitrila com 0,1% de ácido fórmi- co). O produto obtido é retomado em 10 ml de éster etílico de ácido acético e lavado duas vezes com 10 ml cada de uma solução aquosa a 1 M de bicar- bonato de sódio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. São obtidos 309 mg (62% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3): R, = 1,74 min; m/z = 504 (M+Hf

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 12,12 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,94- 1,91 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 3H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). Exemplo 182

Formiato de ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il]-butírico

<formula>formula see original document page 211</formula>

500 mg (0,97 mmol) de éster metílico de ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4- etilfenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il]-butírico são dissolvi- dos em 10 ml de dioxano e adicionados com 2,9 ml de soda cáustica a 1 N. Em seguida, são acrescentados 2,9 ml de ácido clorídrico a 1 N e a mistura é extraída com 20 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é se- parada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é puri- ficado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de água/aceto- nitrila com 0,1% de ácido fórmico). São obtidos 411 mg (77% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 1,88 min; m/z = 504 (M-HCO2H+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,62. (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 5,33 (t, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,94- 1,91 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 183

Éster metílico de ácido 4-[(3R)-3-{[6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2.3- d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il]butírico

<formula>formula see original document page 211</formula> Uma suspensão de 500 mg (1,2 mmol) de 6-(2-fluorofenila)-5-(4- metoxifenila)-4-[(3R)-piperidin-3-ilóxi]furo[2,3-d]pirimidina em 10 ml de tetra- hidrofurano é adicionada com 411 mg (3,0 mmols) de carbonato de potássio. Em seguida, são acrescentados 0,18 ml (259 mg, 1,4 mmol) de éster metíli- co de ácido 4-bromobutírico e 17 mg (0,05 mmol) de iodeto de tetra-n- butilamônio. A mistura de reação é agitada a 80°C por 13 horas. Depois, são acrescentados 10 ml de dimetilformamida e a mistura é novamente agitada a 70°C por 13 horas. Após adicionar 10 ml cada de água, ácido clorídrico a 1 N bem como éster etílico de ácido acético, a fase orgânica é separada, con- centrada no vácuo e o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparató- ria (eluente: gradiente de água/acetonitrila). São obtidos 146 mg (22% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 13): Rt = 2,77 min; m/z = 520 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,34-5,31 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 6H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 3H), 1,45-1,41 (m, 2H).

Exemplo 184

4-f(3R)-3-{[6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}piperidin-1-il]butirico

<formula>formula see original document page 212</formula>

Uma solução de 70 mg (0,15 mmol) de formiato de 6-(2- fluorofenila)-5-(4-metoxifenila)-4-[(3R)-piperidin-3-ilóxi]furo[2,3-d]pirimidina em 1 ml de tetra-hidrofurano é adicionada com 52 mg (0,38 mmol) de carbo- nato de potássio. Em seguida, são acrescentados 0,02 ml (33 mg, 0,18 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico e 2 mg (0,01 mmol) de io- deto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada a 80°C por 13 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, é concentrado no vácuo e o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de água/acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico). São obtidos 40 mg (42% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 1,75 min; m/z = 520 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,5-5,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 5H), 1,94- 1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H).

Exemplo 185

Ácido 4-f(3/?)-3-ff6-(2-fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furof2.3-d1pirimidin-4- il1óxi)piperidin-1 -illbutírico

<formula>formula see original document page 213</formula>

113 mg (0,20 mmol) de éster metílico de ácido 4-[(3f?)-3-{[6-(2- fluorofenila)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}piperidin-1-il]butmco são dissolvidos em 3 ml de dioxano e adicionados com 0,8 ml de soda cáus- tica a 1 N. Agita-se à temperatura ambiente por 16 horas, depois acrescenta- se 0,8 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 10 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, fil- trada e concentrada. São obtidos 95 mg (90% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 1,70 min; m/z = 504 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,20 (br, s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,67-1,63 (m, 3H), 1,43-1,39 (m, 2H).

Exemplo 186

Ácido ([(1S,3R)-3-([5-(4-etilfenil3)-6-(2-fluorofep,infurof2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}ciclo-hexil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 214</formula>

237 mg (0,43 mmol) de éster terc-butílico de ácido {[(1S,3R)-3- {[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]piridum-4-il]oxi}ciclo-hexil]oxi}ace- tico são adicionados com 10 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de remover o solven- te no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (elu- ente: gradiente de água/acetonitrila. São obtidos 132 mg (62% da teoria) do com posto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,10 min; m/z = 491 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 12,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,12-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 4H), 1,19 (t, 3H).

[α]D20 = +62°, c = 0,525, CHCI3.

Exemplo 187

Ácido {[(1R,3S)-3-{[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- inóxi}ciclo-hexil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 214</formula>

215 mg (0,39 mmol) de éster terc-butílico de ácido {[(1R,3S)-3- {[5-(4-etilfenila)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}ciclo- hexil]óxi}acético são adicionados com 10 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de re- mover o solvente no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente de água/acetonitrila. São obtidos 128 mg (66% da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,11 min; m/z = 491 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSOd6): δ = 12,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,12-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).

[a]d20 = -57°, c = 0,660, CHCl3. Exemplo 188

Éster terc-butílico de ácido {[1-(([5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d1pirimidin- 4-inóxi)metil)ciclobutil1metóxi)-acético

<formula>formula see original document page 215</formula>

Uma solucao de 285 mg (0,68 mmol) de [1-({[5-(4-metoxifenila)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)ciclobutil]metanol em 5 ml de tolueno é adicionada com 0,6 ml de soda cáustica a 11,25 N. Após adicionar 23 mg (0,07 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 267 mg (1,37 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de reação é agitada a 70°C por 20 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a- justa-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 20 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sul- fato de sódio e filtrados. O filtrado é concentrado no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/ace- tonitrila). São obtidos 260 mg (72% da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): Rt = 3,38 min; m/z = 531 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSOd6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 1,78-1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 9H).

Exemplo 189

Ácido ([1-({[5-(4-metoxifenila)-6-fenilfuroí2,3-d1pirimidin-4-il1óxi)metil)ciclobu- tillmetóxijacético

<formula>formula see original document page 216</formula>

237 mg (0,43 mmol) de éster terc-butílico de ácido {[1 metoxifenila)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)ciclobutil]metóxi}acétic são dissolvidos em 1 ml de dioxano, adicionados com 2 ml de cloreto de hi- drogênio a 4 N em dioxano e agitados à temperatura ambiente por 16 horas.

Depois de concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obti- dos 180 mg (85% da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): R, = 2,84 min; m/z = 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6):"ô = 12,49 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H).

B. Avaliação da eficácia farmacológica

O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven- ção, pode ser mostrado nos seguintes ensaios:

B-1. Estudos de ligação com receptores prostaciclina (receptores IP) de membranas de trombócítos humanos

Para a obtenção de membranas de trombócítos, centrifugam-se 50 ml de sangue humano (revestimento tamponados com estabilizador CDP1 Fa. Maco Pharma, Langen) por 20 minutos a 160 χ g. O sobrenadante (plasma rico em plaquetas, PRP) é retirado e em seguida, novamente centri- fugado a 2000 x g por 10 minutos à temperatura ambiente. O sedimento é ressuspenso em tris-(hidroximetila)-aminometano a 50 mM, o qual está ajus- tado para um pH de 7,4 com ácido clorídrico a 1 N e guardado durante a noi- te a -20°C. No dia seguinte, a suspensão é centrifugada a 80000 v g e 4°C por 30 minutos. O sobrenadante é rejeitado. O sedimento é ressuspenso em tris-(hidroximetila)-aminometano/ácido clorídrico a 50 mM, ácido etilenodia- minotetra-acético a 0,25 mM (EDTA), pH 7,4 e depois novamente centrifu- gado a 80000 x g e 4°C por 30 minutos. O sedimento da membrana é reto- mado em tampão de ligação (tris-(hidroximetila)-aminometano/ácido clorídri- co a 50 mM, cloreto de magnésio a 5 mM, pH 7,4) e armazenado a -70°C até o ensaio de ligação.

Para o ensaio de ligação, incubam-se a 3H-Iloprost 3 nM (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) por 60 minutos com 300-1000 pg/ml de membranas de trombócitos humanos por preparação (máximo 0,2 ml) na presença das substâncias do teste à temperatura ambiente. Após a interrup- ção, as membranas são adicionadas com tampão de ligação frio e lavadas com 0,1% de albumina de soro bovino. Depois de adicionar cintilador Ultima Gold, a radioatividade ligada às membranas é quantificada por meio de um contador de cintilação. A ligação não específica é definida como radioativi- dade na presença de Iloprost a 1 μΜ (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) e importa, via de regra, em < 25% da radioatividade total ligada. Os dados de ligação (valores IC50) são determinados por meio do programa GraphPad Prism Version 3,02.

Resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção, são enumerados na tabela 1:

Tabela 1

<table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table>

B-2. Estimulação do receptor IP sobre células inteiras

O efeito antagônico do IP de substâncias do teste é determinado com auxílio da linha de células eritroleucêmicas humanas (HEL), que expri- me o receptor IP de maneira endógena [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para isso, as células da suspensão (4 χ 107 células/ml) em tampão [HEPES ácido (4-(2-hidroxietila)-1-piperazinetanossulfônico a a 10 mM)/PBS (solução salina tamponada com fosfato Fa. Oxoid, Reino Unido], cloreto de cálcio a a 1 mM, cloreto de magnésio a 1 mM, IBMX (3-isobutiM- metilxantina a 1 mM), pH 7,4, são incubadas com a respectiva substância do teste por 5 minutos a 30°C. Em seguida, a reação é interrompida pellTadição de etanol frio a 4°C e as preparações são armazenadas por mais 30 minutos a 4°C. Depois, as amostras são centrifugadas a 10000 χ g e 4°C. O sobre- nadante resultante é rejeitado e o sedimento é usado para a determinação da concentração de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em um ensaio radioimune cAMP comercialmente obtenível (Fa. IBL, Hamburgo). Neste tes- te, os agonistas de IP levam ao aumento da concentração de cAMP, anta- gonistas de IP são ineficazes. A concentração EFICAZ (valores EC5o) é de- terminada por meio do programa GraphPad Prism Version 3,02. B-3. Inibição da agregação de trombócitos in vitro

Para determinar a inibição da agregação de trombócitos utiliza- se sangue de voluntários sadios de ambos os sexos. 9 partes de sangue são misturadas a uma parte de solução de citrato de sódio a 3,8% como coagu- lante. O sangue é centrifugado com 900 rotações/minuto por 20 minutos. O pH do plasma rico em plaquetas obtido é ajustado com solução ACD (citrato de sódio/ácido cítrico/glicose) para pH 6,5. Em seguida, os trombócitos são centrifugados, retomados em tampão e novamente centrifugados. O precipi- tado de trombócitos é retomado em tampão e adicionalmente ressuspenso com 2 mmols/l de cloreto de cálcio.

Para as medições da agregação, alíquotas da suspensão de trombócitos são incubadas com a substância tampão por 10 minutos a 37°C. Em seguida, a agregação é induzida pela adição de ADP e determinada por meio do método turbidométrico de acordo com Bom no agregômetro a 37°C [Born G.V.R., J. Phisiol. (Londres) 168, 178-179 (1963)]. B-4. Medição da pressão sangüínea em ratos anestesiados

Ratos Wistar machos com um peso corporal de 300-350 g são anestesiados com tiopental (100 mg/kg via intraperitonial). Após a traqueo- tomia, a artéria femural é cateterizada para a medição da pressão sangüí- nea. As substâncias a serem testadas são administradas como solução oral por meio de sonda esofágica ou por via intravenosa através da veia femural em um excipiente adequado.

C. Exemplos de execução para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo cõm a invenção, podem ser converti- dos em preparações farmacêuticas da seguinte maneira:

Comprimido:

Composição:

100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac- tose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpir- rolidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio convexo 12 mm.

Fabricação:

A mistura do composto, de acordo com a invenção, Iactose e amido é granulada com uma solução a 5% (m/m) da PVP em água. Depois da secagem, o granulado é misturado com o estearato de magnésio por 5 minutos. Essa mistura é prensada com uma prensa de comprimidos usual (formato do comprimido: vide acima). Como valor de guia para a prensagem, utiliza-se uma força de pressão de 15 kN. Suspensão aplicável por via oral: Composição:

1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (a 95%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da Firma FMC, Pensil- vânia, EUA) e 99 g de água.

10 ml de suspensão oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção. Fabricação:

O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com a invenção, é acrescentado á suspensão. A adição da água é efetuada com agitação. É agitado por cerca de 6 horas até terminar o intumescimento do Rhodigel.

Solução aplicável por via oral: Composição:

500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis- sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. 20 g da solução oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção. Fabricação:

O composto, de acordo com a invenção, é suspenso na mistura de polietilenoglicol e polissorbato com agitação. O processo de agitação con- tinua até a completa dissolução do composto de acordo com a invenção. Solução intravenosa:

O composto, de acordo com a invenção, é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi- camente tolerável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solu- ção de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é filtrada estéril e envasada em frascos de injeção estéreis e livres de pirógenos.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a fórmula (I) <formula>formula see original document page 221</formula> A representa O, S ou N-R4, em que R4 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7 )-cicloalquenila, L1 representa uma ligação ou representa (C1-C4)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 a 7 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, os quais po- dem ser em cada caso substituídos até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, trifluorome- tóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino e/ou di-(C1-C4)-alquilamino, onde (C1-C4)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hi- dróxi, (C1-C4)-alcóxi, mono- ou di-(C1-C4)-alquilamino, L2 representa (C1-C4)-alcanodi-ila, a qual, por seu lado, é substi- tuída uma ou duas vezes com flúor e em que um grupo metileno pode ser permutado por O ou N-R5, onde R5 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, ou representa (C2-C4)-alquenodi-ila, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 221</formula> em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6-acila, ami- no, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, onde (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituídos, em cada caso com ciano, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)- alquiltio, amino, mono ou di-(C1-C4-alquilamino, ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número 0,1, -2 ou 3, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com a rei- -vindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa O, S ou N-R41 e que R4 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-cicloalquenila, L1 representa uma ligação ou representa (C1-C4)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C7)-CicIoaIquiIa, (C4-C7)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 a 7 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, os quais podem ser em cada caso substituídos até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidróxi, (C1-C4)- alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino e/ou di-(C1-C4)- alquilamino, onde (C1-C4)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hi- dróxi, (C1-C4)-alcóxi, mono- ou di-(C1-C4)-alquilamino, L2 representa (C1-C4)-alcanodi-ila, a qual, por seu lado, é substi- tuída uma ou duas vezes com flúor e em que um grupo metileno pode ser permutado por O ou N-R5, onde R5 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, ou representa (C2-C4)-alquenodi-ila, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 223</formula> ou em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, ami- no, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, onde (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituídos, em cada caso com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono- ou di- (C1-C4)-alquilamino, ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio, (C1-C4) alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

3. Composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com a rei- vindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa O ou N-R41 onde R4 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila, L1 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 ou 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, os quais podem ser substituídos em cada caso uma até duas vezes, igual ou diferente com flúor, cloro, (C1-C3)-alquila, trifluorometila, hidróxi, me- tóxi, etóxi, trifluorometóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino e/ou dietilamino, onde (C1-C3)-alquila, por seu lado, pode ser substituída com hidró- xi, metóxi, etóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino ou dietilamino, L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor, representa (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CR7R8-, '-M-CH2-CR7R8 ou *-CH2-M-CR7R8, onde * representa o ponto de ligação com o anel Q, M representa O ou N-R5, onde R5 representa hidrogênio, (C1-C3)-alquila ou ciclopropila e R7 e R8 independentes uns dos outros, representam hidrogênio ou flúor, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 224</formula> em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio, metila ou etila R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5) alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluo- rometila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alquiltio, (Ci-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O- ou -O-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, -2 ou 3, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa O ou N-R41 onde R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, L1 representa uma ligação ou representa (C1-C3)-alcanodi-ila, o anel Q representa (C4-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquenila, um heterociclo com 5 ou 6 membros ou fenila, os quais em cada caso po- dem ser substituídos até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, cloro, (C1- C3)-alquila, trifluororhetila, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, amino, meti- lamino, etilamino, dimetilamino e/ou dietilamino, L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor, representa (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CR7R8-, '-M-CH2-CR7R8 ou '-CH2-M-CR7R8, onde * representa o ponto de ligação com o anel Q, M representa O ou N-R5, onde R5 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila e R7 e R8 independentes uns dos outros, representam hidrogênio ou flúor, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 226</formula> em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-CiCloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluo- rometila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, ITiono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O- ou -O-CF2-O-, η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

5. Composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A representa O ou NH, L1 representa uma ligação, metileno, etan-1,1-di-ila ou etan-1,2- di-ila, o anel Q representa ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfoli- nila ou fenila, as quais em cada caso podem ser substituídas até duas ve- zes, igual ou diferente com flúor, metila, etila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, etóxi, amino, metilamino e/ou dimetilamino, L2 representa (C2-C3)-alcanodi-ila, (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *M-CH2 ou *-M-CH2-CH2-, onde * representa o ponto de ligação com o anel Q e M representa O ou N-R51 onde R5 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, Z representa um grupo da fórmula ou em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluo- rometila, trifluorometóxi, (C1-C4)-BlquiItio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(CrC4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respectivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O- CHF-O- ou -O-CF2-O-, η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solva- tos dos sais.

6. Composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A representa O ou NH1 L1 representa uma ligação, meíileno ou etan-1,1-di-ila, o anel Q representa ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, pirrolidinila, piperidinila ou fenila, as quais podem ser substituídas em cada caso até duas vezes, igual ou diferente, com flúor, metila, hidróxi e/ou metóxi, L2 representa (C1-C3)-alcanodi-ila, (C2-C3)-alquenodi-ila ou um grupo da fórmula *-M-CH2- ou *-M-CH2-CH2-, onde representa o ponto de ligação com o anel Q e M representa O ou NH1 Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 228</formula> em que # representa o ponto de ligação com o grupo L2 e R6 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 representa um substituintes selecionado da série flúor, cloro, metila, etila, vinila, trifluorometila e metóxi, R2 representa os substituintes selecionado da série flúor, cloro, ciano, metila, etila, n-propila, vinila, trifluorometila, metóxi, etóxi, trifluorome- tóxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino, n e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2, onde, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus signifi- cados podem ser em cada caso iguais ou diferentes e R3 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

7. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I), tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Z repre- senta -COOH ou -C(=O)-COOH, caracterizado pelo fato pelo fato de que ou [A] compostos da fórmula (II) <formula>formula see original document page 229</formula> em que R1, R2, R3, n e o têm em cada caso os significados definidos nas reivindicações 1 a 6 e X1 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, representa especialmente cloro, são reagidos na presença de uma base, eventualmente em um solvente inerte, com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 229</formula> em que A, L1, L2 e Q têm em cada caso os significados definidos nas reivin- dicações 1 a 6 e Z1 representa ciano ou um grupo da fórmula -[C(0)]y-C00R6A, em que y representa o número 0 ou 1 e R6a representa (C1-C4)-alquila, para formar compostos da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 229</formula> em que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n e o têm em cada caso os significados definidos acima ou [B] compostos da fórmula (V-1) <formula>formula see original document page 230</formula> em que R1, R3, X, e η têm em cada caso os significados definidos nas rei- vindicações 1 a 6, são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente inerte, com um composto da fórmula (III) para formar com- postos da fórmula (VI-1) <formula>formula see original document page 230</formula> em que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 e η têm em cada caso os significados defini- dos acima, depois, em um solvente inerte, são bromados para formar com- postos da fórmula (VII-1) <formula>formula see original document page 230</formula> em que Ã, L1, L2, Q, Z11 R1, R3 e η têm em cada caso os significados defini- dos acima, e em seguida, esses são copulados em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilborônico da fórmula (VIIÍ-1) <formula>formula see original document page 230</formula> (VIII-1), em que R2 e o têm os significados definidos nas reivindicações 1 a 6, para formar compostos da fórmula (IV) ou [C] compostos da fórmula (V-2) <formula>formula see original document page 231</formula> em que R2, R3, X1 e ο têm em cada caso os significados definidos nas rei- vindicações 1 a 6, são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente inerte com um composto da fórmula (III) para formar com- postos da fórmula (VI-2) <formula>formula see original document page 231</formula> em que A1 L1, L2, Q, Z1, R2, R3 e o têm em cada caso os significados defini- dos acima, depois, são bromados em um solvente inerte para formar com- postos da fórmula (VII-2) <formula>formula see original document page 231</formula> em que A, L1, L2, Q, Z11 R2, R3 e o têm em cada caso os significados defini- dos acima, e a seguir, estes são copulados em um solvente inerte na pre- sença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenolborônico da fórmula (VIII-2) <formula>formula see original document page 231</formula> em que R1 e η têm os significados definidos nas reivindicações 1 a 6, para compostos da fórmula (IV) e os compostos resultantes da fórmula (IV) são transformados, em cada caso, em seguida, através de hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 para os ácidos carboxílicos da fórmula (I-A) <formula>formula see original document page 232</formula> em que A, L1, L2, Q, R1, R2, R31 n, o e y têm em cada caso os significados definidos acima e a seguir, estes são eventualmente reagidos com os (i) sol- ventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formar seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

8. Composto de acordo com a fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.

9. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ca rdiova seu lares.

10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 6, em combinação com um adjuvante inerte, não-tóxico, farmaceutica- mente adequado.

11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 6, em combinação com uma outra substância ativa.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10 ou 11, ca- racterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

13. Processo para o tratamento e/ou profilaxia de doenças car- diovasculares no ser humano e animais, caracterizado pelo fato de que é através do uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um medicamento, tal como definido em qualquer uma das reivindicações -10 a 12.