JP2016528197A - Ｉｄｏ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素学的活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物および本化合物を用いる増殖性障害、例えば、癌、ウイルス感染症および／または炎症障害の治療方法を開示する。

Description

（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、２０１３年７月１日に提出の米国仮出願第６１／８４１，４４８号の利益を請求するものである。
本発明は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素学的活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物を用いる癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患などの増殖性障害の治療方法に関連する。
トリプトファンは、細胞増殖および生存に必須なアミノ酸である。これは、神経伝達物質セロトニンの生合成、補助因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に必要とされ、腫瘍に対する免疫系応答（「免疫逃避」）における重要な構成成分である。トリプトファンレベルの減少は、細胞増殖およびリンパ球の機能における有害な効果と免疫系応答の減少を伴う。
酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、多くのヒト腫瘍で過剰発現されている。ＩＤＯは、トリプトファンからＮ−ホルミルキヌレニンへの変換における最初の律速段階を触媒する。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン分解によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、眼の疾患（白内障など）、細菌感染症（ライム病など）、および連鎖球菌感染症に関連している。
よって、ＩＤＯの機能を阻害するのに安全で、かつ有効な薬剤は、前記酵素の活性の影響を受ける疾患または病気の患者の治療のための重要な選択肢となるであろう。
本発明は、化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ＩＤＯの酵素学的活性を調節し、または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いた様々な病状の治療方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の１つまたはそれ以上の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、ＩＤＯ阻害の酵素学的活性に関連する複数の疾患または障害、例えば、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および他の疾患の治療および／または予防に用いられてもよい。
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は治療に用いられてもよい。
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連する疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造に用いられてもよい。
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、単独で、本発明の他の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
本発明の他の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2016528197
 ［式中：
Ｗは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｖは、ＣＲ５またはＮであり、ならびに
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
Figure 2016528197
 は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
Figure 2016528197
 、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ハロ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケン−ジエニル、ジヒドロインデニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＯＨであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノから選択される１〜３個の基であり；
Ｒ７は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよい二環式炭素環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜７員単環式ヘテロ環、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）０−１、ハロ、ハロで置換されたアリール、オキソ、トリハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＯＲ１９から選択される１〜３個の基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル５〜７員単環式ヘテロアリール、Ｒ２４ＣＯ−、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、５〜７員単環式ヘテロアリール、ＮＨ２ＣＯ−、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、５〜７員単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アジド、またはアリールから選択される１〜２個の基であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２４は、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ヒドロキシ）、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｗは、ＣＲ４であり；
Ｖは、ＣＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケン−ジエニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、第１および第２の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Figure 2016528197
 は、フェニルである化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体を提供する。
第４の態様において、本発明は、上記に記載の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；ならびに
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである化合物、ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第５の態様において、本発明は、上記に記載の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７は、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
第６の態様において、本発明は、上記に記載の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノフェニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
第７の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2016528197
 （ＩＩ）
［式中：
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2016528197
 、または
Figure 2016528197
 であり；
Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケン−ジエニルであり、
Ｒ７は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、２，２−Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルジヒドロベンゾフラン
Figure 2016528197
 、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル（アリール）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ８は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルアリール、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノアリール、ジヒドロインデニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである］
で示される化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物であって、式中：
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；ならびに
Ｒ６は、
Figure 2016528197
 Ｂｒ、
Figure 2016528197
 Ｃ３Ｈ７；Ｃ４Ｈ９；
Figure 2016528197
 であり；
Ｒ７は、
Figure 2016528197
 Ｃ３Ｈ７、
Figure 2016528197
Figure 2016528197
 であり；ならびに
Ｒ８は、
Figure 2016528197
 ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、ｔ−Ｃ４Ｈ９、
Figure 2016528197
Figure 2016528197
 である化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内の式（ＩＩ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、またはＣＨ３Ｏであり；ならびに
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３Ｏである化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内の化合物のいずれかの部分的な記載から選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２５０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦５０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２０ｎＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦１０ｎＭを有する。
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の１つまたはそれ以上の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物のうちの少なくとも１つの治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物を製造するための中間体化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療方法および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を単独で投与するか、あるいは、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の合わせた製造を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連した複数の疾患または障害の治療および／または予防における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の合わせた製造を提供する。
別の態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける病状に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの病状を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられてもよい。
ＩＩＩ．治療上の適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける疾患または病気のいずれもを治療し、または予防するのに有用である。これらとして、ウイルスおよび他の感染症（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が挙げられる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されてもよい。いずれの投与方法も、前記化合物または医薬組成物を前記患者に送達するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を高め、または低下させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか１つまたはそれ以上と接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。
本発明は、ＩＤＯを発現する細胞を含有する系、例えば、組織、生きている生物、または細胞培養物におけるトリプトファン分解を阻害する方法をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、有効な量の本明細書で供される化合物または組成物を投与することによって、哺乳類における細胞外のトリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野で公知である。
本発明は、有効な量の本明細書に記載の化合物または組成物を患者に投与することによって、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連する。
本発明は、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの活性または発現に関連する疾患（異常な活性および／または過剰発現を含む）の治療方法であって、このような治療を必要とする前記個体に、治療上の有効量もしくは用量の本発明の化合物もしくはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法をさらに提供する。疾患の例として、過剰発現または異常な活性などのＩＤＯ酵素の発現または活性に直接または間接に関連する疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、緩和し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例として、癌、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、うつ病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶反応）、ならびに自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類のような生物から切除された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、生物、例えば、哺乳類中で生きている細胞である。
本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」は、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞もしくは精製調製物を含有する試料に取り込ませることが含まれる。
用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在免疫抑制を逆転することができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害してもよい。ＩＤＯ阻害剤は、可逆的もしくは不可逆的ＩＤＯ阻害剤でありうる。「可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、前記酵素と共有結合を形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとして、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌タイプの例として、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭様癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頭頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、本発明の化合物または組成物をそれを必要する患者に提供することによる方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、コラーゲン疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー病、食道蠕動低下、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群、腎臓疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、１型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺腫（autoimmune parathyroidism）、悪性貧血、性腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多形紅斑、肝臓疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性、運動失調、オプソクローヌス、感覚運動性ニューロパチーおよび食道アカラシア、血液疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホーフ病）、自己免疫反応に関する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病が挙げられる。
１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌薬、免疫亢進剤、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。前記薬剤は、単一製剤中で本化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することができる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、アルキル化剤（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン類が含まれる）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるために適する薬剤として、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と適宜併用されてもよい）；「ダートマウスレジメン（Dartmouth regimen）」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣ、テモゾロミド、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはニボルマブの組み合わせが挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマ治療において、免疫治療薬（インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む）と組み合わされてもよい。
本発明の化合物はまた、メラノーマ治療においてワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、いくつかの点において、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに類似する。弱体化したメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の部分（抗原と呼ばれる）が患者に注入されて、体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊する。
腕または脚に限定されるメラノーマはまた、温熱単離四肢灌流療法（hyperthermic isolated limb perfusion technique）を用いて、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤の組み合わせで処理されてもよい。この治療プロトコールは、関連する四肢の血液循環を体の残りの部分から分離し、高用量の化学療法薬を動脈に注入して四肢に供給し、それにより高用量を、重篤な副作用を引き起こす可能性のある内部臓器に曝すことなく腫瘍領域に提供するものである。通常、前記流体は、１０２〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の薬剤で付与することができる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、一定の天然生成物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
他の細胞毒性剤として、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキシフェンが挙げられる。
例えば、エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍薬酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血成長因子などの細胞毒性剤も適する。
他の抗癌薬として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１ＯまたはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。
他の抗癌薬としてはまた、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストなどの免疫細胞の遊走を妨げる薬が挙げられる。
他の抗癌薬としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、補助剤または養子Ｔ細胞伝達が挙げられる。
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能において、シグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の必須な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを誘導する薬剤である。適するＳＴＩとしては、以下に限定されないが、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４、８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−Ｏ１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；ならびに（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物は、いずれの順序で投与されてもよい。
本発明は、医薬的に許容される担体中に少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、ならびに適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者における慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの確立された（公知の）ＩＤＯ阻害剤に加えて、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるものである。
上記医薬組成物を投与することによる患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して前記患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順序で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与と比較していずれの時点で投与されてもよい。
本組み合わせ治療を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症として、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）はまた、寄生状態の治療が公知の化合物が、抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられる上記方法によって治療されてもよい。
さらに別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント留置後などに動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、少なくとも１つのタキサンをさらに含む（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照））。
本発明の化合物と組み合わせて用いられるために適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。
適するＮＲＴＩの例として、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２U８９）；アデホビルピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとして、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤として、サクイナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１W９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
本発明にはまた、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器を含む、例えば、ＩＤＯ関連疾患もしくは障害、肥満症、糖尿病および本明細書に示される他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットが含まれる。このようなキットは、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者に自明であるような、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器をさらに含みうる。説明書は、封入物または表示として、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分の混合のためのガイドラインを示すものであって、キットに含まれうる。
組み合わせ治療は、連続した方法、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される方法でのこれらの治療剤の投与、ならびに実質的に同時の方法でのこれらの治療剤または少なくとも２つの治療剤の投与を含むものとされる。実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤を固定した割合で含む単一製剤または治療剤の各々の複数の単一製剤を前記対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の連続した投与、または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含むいずれもの適当な経路によって行うことができる。治療剤は、同一経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。前記組み合わせ治療にはまた、他の生物的に活性な成分および非薬物治療（例えば、外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせた上記に記載される治療剤の投与が含まれうる。組み合わせ治療が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との組み合わせの相互作用から有益な効果が達成される限りいずれの適切な時に行われてもよい。例えば、適当な場合において、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に（場合によっては、数日から数週間まで）外されている時にすでに達成される。
医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤を含み、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤と共に製剤化した治療上の有効量の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
本発明の化合物は、いずれの適する方法、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセル剤（持続放出または時限放出性剤の各々を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ剤、および乳濁液；舌下；頬側；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技術（例えば、滅菌注射用水もしくは非水溶液もしくは懸濁液として）；経鼻（鼻粘膜への投与を含む）、吸入スプレーによるなど；局所、例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態；あるいは直腸、例えば、坐剤の形態によって本明細書に記載の使用ののために投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医療行為に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するために本明細書で用いられる。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または目的の化合物を１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分に運搬するか、もしくは輸送する際に関連する溶媒封入物質である。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり患者に有害でない意味で「許容可能」でなければならない。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳類に対する生物学的に活性な薬剤の送達のために当該技術分野で一般に許容される媒体を意味し、すなわち、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および分散剤（dispensing agent）が含まれる。
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内で多くの因子に従って製剤化される。これらには、以下に限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の目的とする投与経路；および標的とされる治療症状が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な固形および半固形製剤が含まれる。このような担体には、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、このようなさらなる成分には、様々な理由、例えば、活性薬剤、結合剤などの安定化のために製剤に含まれ、当業者に周知である。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関する因子の説明は、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressなどの容易に利用可能な情報源で見出される。
本発明の化合物のための投薬計画は、当然、具体的な薬剤の薬力学的特徴およびその投与様式および経路；レシピエントの人種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望される効果などの公知の因子によって変動する。
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果に用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の点滴で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、あるいは合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。
前記化合物は、典型的に、目的の投与形態について適切に選択された適する医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤と混合して投与され、従来の薬務と一致する。
投与に適する製剤（医薬組成物）は、１用量単位あたり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．１−９５重量％の量で存在する。
経口投与のための典型的なカプセル剤には、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれる。該混合物を６０メッシュのシーブスに通し、ゼラチンカプセルＮｏ．１に包装する。
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産する。使用するために、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射製剤を作り出す。
本発明には、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物がその範囲内に含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば、抗癌薬または他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
選択される投与経路に関わらず、適する水和物の形態で用いられうる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に毒性を示すことなく所望される治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動されてもよい。
選択される用量レベルは、用いられる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物と併用される他の薬、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴、ならびに医薬分野で周知の因子を含む様々な因子に依存する。
当該技術分野の通常の知識を有する医師もしくは獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師もしくは獣医は、所望される効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから医薬組成物中に用いられる本発明の用量を開始し、所望される効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日の用量は、治療効果を生じるのに有効で最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存する。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下の用量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。
必要であれば、活性な化合物の有効な１日の用量は、適宜、単位製剤中において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の部分用量として投与されてもよい。本発明のある態様において、投薬は、１日あたり１回で投与される。
本発明の化合物を単独で投与することができるが、当該化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
定義
本明細書で特に異なって記載されていなければ、単数形でなされた記載は、複数形をも含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つであるか、または１つもしくはそれ以上を意味するものであってよい。
特に示されていない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式または化学名は、全ての立体および光学異性体ならびにそれらのラセミ体（このような異性体が存在する場合）を包含するものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環基などの多くの幾何異性体が化合物中に存在し得、全てのこのような安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離されてもよい。本化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本発明の化合物およびそこで作り出される中間体化合物を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割されうる。処理条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内である。所望されれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在していてもよく、その形態において、水素原子が前記分子の他の部分に置き換わり、その結果、前記分子の原子間の化学結合が再構成される。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。
置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載される場合、前記置換基は、他で定義されていない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、ならびに置換ヘテロサイクリルなどの置換基から選択されるものである。
明確にするため、および当該技術分野の標準的な慣例に従い、記号
Figure 2016528197
 は、部分または置換基の構造のコア／核の結合点である結合を示すために式および表で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字もしくは記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合、これは、置換基の結合点を示すために用いられており、例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
また、明確にするため、実線の末端に示される置換基が存在しない場合、これは、その結合に連結されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、および典型的に２〜２０個の炭素原子の長さを含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合および典型的に２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を示す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合している示された数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
用語「アリール」は、単独で、あるいは「アラルキル」、「アルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基であって、この基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、この基の各環は、３〜７個の環員を有する基を意味する。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、下記に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環上の適する位置で別の基に連結していてもよい。例えば、
Figure 2016528197
 である。
前記環基から引かれた矢印の線は、適する環原子のいずれとも結合してよい結合を示す。
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分岐シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例として、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロオキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合する示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの１つがフェニル基に置換されているメチル基を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３、４、５、６、または７員単環式もしくは二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；ならびに上記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している多環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。前記窒素原子は、置換されていてもよく、あるいは置換されていてなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接するものではないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９もしくは１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環（各環は、第２の環に縮合されている）を含む５もしくは６員単環式芳香族環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５もしくは６員単環式環であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合にベンゾ環ではないものとする）
二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素もしくは窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されれば、Ｈまたは別の置換基である）。前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。
架橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素もしくは窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを意味する。
用語「対イオン」は、負の電荷を有する種類、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸および硫酸、あるいは正の電荷を有する種類、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（式中、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である））を示すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き出し、他の結合した原子から引き離す置換基を意味する。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｏ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２H、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダード（hindered）アミン塩基および環化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基のいずれかを意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、出典明示により本明細書に取り込まれるWuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)が含まれる。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、下記のものが含まれる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；ならびに置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。
本明細書で示されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置換されていることを意味するが、但し、正常な原子価が保たれ、当該置換基が安定な化合物を生じることを条件とする。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと考えられる。
変数が化合物についての構造または式中に１回以上出てくる場合、その定義は各々、他の全てに存在するその定義とは独立している。よって、例えば、１つの基が、０〜３個のＲで置換されていることを示す場合、前記基は、３個までのＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、Ｒの定義から独立して選択されるものである。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基に対する結合が環中の２つの原子を連結させる結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環状のいずれかの原子に結合されていてもよい。置換基が残りの所定の式の化合物に結合している原子を示さずに記載される場合、このような置換基は、このような置換基のいずれかの原子により結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するように本明細書で用いられる。
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸もしくは塩基塩を作り出すことによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸もしくは有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩として、無機酸から生じる塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；ならびに有機酸から調製した塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、およびイセチオン酸などが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸もしくは塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または前記２つの混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)で見出される。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態であってもよい。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を供する化合物のいずれもが本発明の範囲内および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309 396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113 191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ）Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式Ｉ化合物自体を生じるプロドラッグとして機能を果たす生理学的な加水分解性エステルを形成することができる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性であるか、または加水分解が血中で生じる場合に用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的な加水分解性エステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野で用いられる他の周知の生理学的な加水分解性エステルが挙げられる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されてもよい。プロドラッグの製造は、当該技術分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
本発明は、本化合物で生じる原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例示であって、限定ではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製することができる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機）との物理学的結合を意味する。この物理学的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則的配列で存在していてもよい。溶媒和物は、化学量論量もしくは非化学量論量のいずれの溶媒分子を含んでいてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。典型的な溶媒和物には、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが含まれる。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物として、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくは、ヒトである。
本明細書で用いられるように、用語「有効量」は、例えば、研究者もしくは医師によって、標的とされる組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き起こす薬または医薬品（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効量は、１回またはそれ以上の投与、適用または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語にはまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量がその範囲に含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、病気、疾患、障害などを改善させるいずれかの効果、例えば、減少、低下、調節、緩和、排除、またはそれらの症状の緩和などが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断用または治療用途に特に適するものとした活性な薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせを意味する。
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
治療用途のために、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の製造または精製における用途が見出されうる。
ＶＩ．製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに例示される方法などの方法によって調製されうる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に調製される。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書で開示される化合物を製造するために用いてもよい可能な技術を限定するものではない。異なる方法が当業者にとって自明でありうる。また、合成の様々なステップは、所望される化合物を取得するための代替的な手順または順序で行われてもよい。さらに、別々のステップとしてのこれらのスキームにおける反応の表示は、複数のステップを同一反応管で行うことによって、または複数のステップを中間体化合物を精製し、または特徴付けすることなく行うことによって一気に行われることを除外するものではない。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変されうる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
本明細書で用いられる多くのこれらの化学変換への言及は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学をテーマとした他の標準的な教科書中に見出される。一定の変換は、反応性官能基が保護基によってマスクされることを必要とされうる。これらの基の導入のための条件、除去、および反応条件に対する相対的な感受性について供する便利な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
下記のスキーム１を見ると、化合物（ｉ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ならびにＱは、ハロゲンである）は、市販品として入手可能であるか、あるいは有機化学／医薬品化学の当業者に公知の標準的な変換を用いて調製することができる。理想的にはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの溶媒中のアルコールまたはフェノール化合物Ｒ７ＯＨおよびこれを脱プロトン化するのに適切な強度の塩基、続いて化合物（ｉ）による処理により、付加物（ｉｉ）が生じる。該アルコキシド化合物の立体的要件および求核性の程度に応じて、加熱が必要とされうる。アルコール化合物の適切な塩基としては、以下に限定されないが、水素化ナトリウム、アルカリ金属ジアルキルアミドおよび関連するヘキサメチルジシリルアジド、ならびに有機金属、例えば、グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が挙げられる。典型的には、フェノール化合物は、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基で脱プロトン化される。アニリン化合物（ｉｉｉ）を得るための化合物（ｉｉ）のニトロ基の還元は、それらの様々な形態における接触水素化および溶解金属還元の両方を含む様々な手法によって達成することができる。House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publ. (1972)を参照のこと。ハロゲン置換基Ｘが除去されることなくこの還元を達成するための好ましい方法には、湿ったアルコール溶媒中の化合物（ｉｉ）の溶液を、塩化アンモニウムなどの酸および粉々にした亜鉛と共に攪拌することが含まれる。アニリン化合物（ｉｉｉ）をイソシアネート化合物Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ｉｖａ）で処理して、ウレア化合物（ｉｖ）が生じる。典型的には、この反応は、周囲温度から溶媒の沸点の間の温度でＴＨＦなどの溶媒中で行う。化合物（ｉｖ）をアリールボロン酸化合物（ｉｖｂ）と、好ましくは、スズキ条件下でカップリングさせて（Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照）、本発明の化合物Ｉを得る。典型的には、この反応は、前記ハライド化合物およびボロン酸もしくはエステル化合物を、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰ）中の塩基（例えば、リン酸三ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液）と共に約９０〜約９８℃に加熱することによって行う。異なる温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロネート誘導体、およびハライドサロゲート物質（例えば、トリフラートなど）の使用に関するこの反応における多くの変動は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知である。最近、緩和された条件が、反応しやすいボロン酸誘導体のカップリングについて報告された。Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)を参照のこと。後半のスキームに記載の化合物（ｉｖ）および他のアリールハライド中間体化合物の本発明化合物への変換のための関連するカップリング反応として、ヘック（オレフィン）（J. Am. Chem. Soc., 96(4):1133-1136 (1974)）、スティル（有機スタンナン）（Synthesis, 803-815 (1992)）、ソノガシラ（アセチレン）（Sonogashira, K. et al., Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975)）、およびネギシ（有機亜鉛）（Aldrichimica Acta, 38(3):71-78 (2005)）カップリング反応が挙げられる。
スキーム１
Figure 2016528197
スキーム２は、スキーム１に類似するが、異なる順序で行われる変換による本発明の化合物Ｉの製造を記載する。このスキームにおいて、スズキもしくは関連カップリングを中間体化合物（ｉｉｉ）について行い、アニリン化合物（ｖ）を得て、イソシアネート化合物（ｉｖａ）と反応させて誘導体化して、式Ｉの化合物を得る。
スキーム２
Figure 2016528197
スキーム３は、式Ｉの化合物への経路を示すものであって、スズキもしくは関連カップリングを中間体化合物（ｉｉ）について実施して、中間体化合物（ｖｉ）を得るものである。上記に記載の条件下で還元して、アニリン化合物（ｖ）を供し、これをイソシアネート化合物と反応させて、式Ｉの化合物が生じる。
スキーム３
Figure 2016528197
スキーム４は、
Figure 2016528197
 基のボロン酸／エステルもしくは関連する誘導体が、カップリング反応を容易に進行できないか、あるいは市販品として入手可能もしくは容易に入手可能ではない本発明の化合物の製造に適する方法を示す。誘導体化合物（ｉｉｉ）は、塩基（例えば、酢酸カリウム）および触媒（例えば、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））の存在下にて溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエンまたはＤＭＦ）中で加熱することによって、ボロネートエステル２量体（例えば、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（ｉｖｃ））とカップリングして、ボロン酸アリールエステル化合物（ｖｉｉ）を生じることができる。これらのエステル化合物は、上記に記載されるようなスズキもしくは関連するカップリングを経て、中間体化合物（ｖ）を生成することができる。Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いた処理による上記のような官能基付加により、式Ｉの化合物が生じる。
スキーム４
Figure 2016528197
スキーム５において、合成ステップの順序はスキーム４に示すものから変更される。よって、ボロン酸アリールエステル化合物（ｖｉｉ）は、Ｒ８Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することによって官能基付加して、ウレア化合物（ｉｘ）を生じる。あるいは、化合物（ｉｘ）は、化合物（ｉｖ）またはウレア置換基
Figure 2016528197
 を有する他の中間体化合物についてのスキーム４に示される条件によって製造することができる。これらの誘導体化合物は、スズキもしくは関連するカップリング反応を経て、式Ｉの化合物を生じる。
スキーム５
Figure 2016528197
スキーム６は、式Ｉの化合物のさらなる製造方法を記載する。アルコールまたはフェノール化合物Ｒ７ＯＨおよびこれを脱プロトン化するのに適する強度の塩基を、理想的には溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で処理し、続いて酸またはエステル化合物（ｘｖｉ）と共に加熱して、付加物（ｘｖｉｉ）または（ｘｖｉｉｉ）を得る。アルコール化合物に適する塩基として、下記に限定されないが、水素化ナトリウムおよび有機金属（例えば、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬）が挙げられる。典型的には、フェノール化合物は、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような塩基で脱プロトン化される。エステル化合物（ｘｖｉｉ）は、当業者に公知の様々な条件下で対応するカルボン酸化合物（ｘｖｉｉｉ）に変換されうる。一般に、これは、好ましくは、有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）と共に、水溶液中でアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）を用いて行われる。カルボン酸化合物（ｘｖｉｉｉ）は、（ＤＰＰＡおよび第三級アミン塩基による処理によって）アシルアジド化合物に変換し、これを加熱によって転位させて（クルチウス転位）、イソシアネート化合物を生成することができ、アルコール化合物ＲａＯＨによって捕捉して、カルバメート化合物（ｘｉｘ）を供することができる。クルチウス転位における多くの変更は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知であり、化合物（ｘｖｉｉｉ）などのカルボン酸化合物をカルバメート化合物（ｘｉｘ）または関連するアミン化合物（ｉｉｉ）に変換するために有用である。カルバメート化合物（ｘｉｘ）から対応するアミン化合物（ｉｉｉ）への変換は、Ｒａ基の特徴に応じた方法で行う。典型的には、酸性条件（ジオキサン中の〜４Ｍ ＨＣｌまたは〜１：１ ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２）が、酸に不安定なカルバメート化合物（Ｒａ＝ｔ−Ｂｕ）のために用いられる。ベンジルカルバメート化合物は、一般に、貴金属触媒（例えば、ＰｄまたはＰｔ）の存在下で水素ガスに曝すことによって、あるいは相間移動水素化分解によってその対応するアニリン化合物に切断される（Synthesis, 685 (1976).）。アミン化合物（ｉｉｉ）の式Ｉの化合物への変換方法は、他のスキームに記載される。
スキーム６
Figure 2016528197
スキーム７は、スキーム６に類似する本発明の化合物Ｉの製造を記載するものであって、これは、中間体酸化合物（ｘｖｉｉｉ）をアミン化合物Ｒ８ＮＨ２によって捉えて、ウレア中間体化合物（ｉｖ）を生成する。中間体化合物（ｉｖ）をスズキもしくは関連カップリングを用いて式Ｉの化合物にさらに変換する。
スキーム７
Figure 2016528197
中間体化合物（ｖ）は、スキーム８に示されるような本発明のさらなる化合物の製造に有用である。一般な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にてクロロギ酸フェニル誘導体および適する塩基で処理して、カルバミン酸フェニル誘導体（ｘｘｉｉｉ）が供される。クロロギ酸フェニル誘導体（Ｒ＝Ｈ）で利用可能なものより高い反応性が必要とされる場合、関連するカルバメート化合物（Ｒは、電気吸引性基、例えば、ｐ−ニトロ基である）が用いられてもよい。適する塩基としては、下記に限定されないが、ピリジンおよび脂肪族第三級アミンが挙げられる。これらの誘導体は、単離されてもよく、あるいは単離されることなく次の反応で用いられてもよい。いずれの場面においても、それらは、アミン化合物Ｒ８ＮＨ２と反応して、式Ｉの化合物を生成する。
スキーム８
Figure 2016528197
スキーム９において、最初のアニリン中間体化合物（ｉｉｉ）は、スキーム８に示される方法によってその対応するウレア誘導体化合物（ｉｖ）に変換する。スズキもしくは関連カップリング反応は、この中間体化合物を式Ｉの化合物に変換する。
スキーム９
Figure 2016528197
スキーム１０は、ジブロモアニリンまたはこれに関連するジハロヘテロ環化合物（ｘｘｖ）を出発物質とした本発明の化合物の製造を記載する。Ｒ８ＮＨＣ＝ＯＮＨ基の導入は、上記スキームのように達成されて、ジブロモウレア化合物（ｘｘｖｉ）を供する。この中間体化合物は、立体障害の少ないブロミド化合物でスズキもしくは関連するカップリングを経て、中間体化合物（ｘｘｖｉｉ）を生成することができる。そして、好ましくは、ブッフバルト条件（Buchwald, Stephen L. J. Org. Chem. 2012, 77(5), 2543およびそこで引用される文献）を用いて、アルコールまたはフェノール化合物Ｒ７ＯＨで処理して式Ｉの化合物を得る。
スキーム１０
Figure 2016528197
上記スキームで調製された中間体化合物は、本発明の化合物に変換するためにさらなる詳細が必要とされうる。この例を下記のスキームで供する。
スキーム１１は、ニトリル化合物（ｘｘｖｉｉｉ）の本発明のテトラゾール化合物（ｘｘｉｘ）への変換を示す。典型的には、前記ニトリル化合物は、上記に記載の化学反応（多くの場合、化合物（ｉｖ）もしくは（ｉｉｉ）などの中間体化合物におけるスズキカップリング）、および溶媒（例えば、トルエン）中でアジド化合物（例えば、トリブチルスズアジド）とともに沸点またはその付近で加熱することによって調製される。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族テトラゾール誘導体化合物を調製するために用いられてもよい。
スキーム１１
Figure 2016528197
スキーム１２は、官能基相互変換による本発明の中間体または化合物の本発明のさらなる中間体または化合物への変換を示す。よって、アルキルエーテル化合物は、好ましくは、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ）中において、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３）で処理することによってフェノール化合物に変換することができる。再アルキル化して、新規なエーテル誘導体化合物（ｘｘｘ）を得て、該カルボン酸化合物をアルキル化した。あるいは、フェノール化合物は、ミツノブ反応（Kumara Swamy, K.C. et al., "Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications", Chem. Rev., 109:2551-2651 (2009)で総説されている）を用いてアルキル化してもよい。さらなる変換により、式Ｉの化合物または保護された中間体化合物であってもよいカルボン酸誘導体化合物（ｘｘｘｉ）を得て、式Ｉの化合物にさらに変換されうる。鹸化反応は、一般に、水性または混合した水性／有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物を用いることによって行われる。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族カルボキシレート誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム１２
Figure 2016528197
これらのカルボン酸化合物は、誘導体化されて（スキーム１３）、式Ｉの化合物であってもよいか、あるいは上記スキームに記載の化学反応を用いて式Ｉの化合物に変換されてもよい、アシルスルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を供することできる。一般に、カルボン酸化合物のアシルスルホンアミド化合物への変換は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中でカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ）および塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて達成される。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族アシルスルホンアミド誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム１３
Figure 2016528197
上記スキームに記載の方法は、アミン誘導体化合物（ｘｘｘｉｖ）を製造するために用いることができ、この化合物は、塩基および求電子剤、例えば、アシルもしくはスルホニルクロリドまたはカルボン酸もしくはスルホン酸無水物または活性化エステルなどで処理することによってさらに変換させて、式Ｉのカルボキサミドまたはスルホンアミド化合物（スキーム１４）が製造されてもよい。あるいは、この誘導体化を上記スキームに記載の反応を用いて最初の中間体化合物について行って、式Ｉの化合物に変換されうる。この方法は、示されるアニリン誘導体に加えて、ヘテロ芳香族アミン誘導体化合物を調製するために用いられうる。
スキーム１４
Figure 2016528197
スキーム１５は、式Ｉの化合物（式中、Ｙは、ＣＲ６である）の製造を記載する。スキーム１のように、またはニトロフェノール化合物のアリルハライド化合物でのアルキル化によって調製したアリルエーテル化合物（ｉｉａ）を加熱により転移させて、Ｃ−アルキル化フェノール化合物（ｘｌ）を生成する。典型的に、この反応は、高沸点溶媒、例えば、キシレン、メシチレン、ジグリムなどで行う。あるいは、エーテル化合物（ｉｉａ）は、ミツノブ反応によってフェノールおよびアルコール化合物から調製することができる。フェノール化合物（ｘｌ）を再アルキル化して、エーテル化合物（ｉｉ）を得ることができる。還元して、アニリン化合物（ｉｉｉ）を得て、スズキもしくは関連する条件下でカップリングし、続いてイソシアネート化合物で処理することによって、式Ｉの化合物まで処理することができる。あるいは、最後の２つのステップの順序は逆にすることができる。
スキーム１５
Figure 2016528197
実施例
本発明は、下記の実施例に関して記載する。これらの実施例は、例示のみのために提供され、本発明は、これらの実施例に限定されるものと一切解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で供される教示の結果として明らかとなるいずれか全ての変形をも包含するものと解釈されるべきである。
一般的な実験
空気もしくは水分感受性反応は、一般に、無水溶媒（ＥＭＤ ＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標））中にて窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行った。ニトロ基の還元のための亜鉛（−３２５メッシュ）は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから入手した。表および手順に示される反応濃度は、モル単位で付与し、概算である。温度は摂氏温度で示す。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはタンデム液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって完了をモニターした。ＴＬＣに関して、シリカ６０／Ｆ２５４でコーティングした０．２５ｍｍプレートは、〜２５４ｎＭでのＵＶ光、ヨウ素蒸気への曝露、あるいはＰＭＡ（リンモリブデン酸溶液）、エタノール中のニンヒドリン、アニスアルデヒド溶液、またはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液との加熱による視覚化で使用した。
特に断りがなければ、「乾燥させる」は、無水ＭｇＳＯ４を加え、続いて濾過し、残った固形物を適当な有機溶媒ですすぐことを意味する。「揮散させる」は、一般に、ロータリーエバポレーターによる減圧下での濃縮を意味する。「シリカゲルクロマトグラフィー」、「フラッシュクロマトグラフィー」、または「シリカゲル上でクロマトグラフに付する」は、スティル（J. Org. Chem., 43:2923 (1978)）に記載される方法と同様の方法で行うガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的に、シリカゲル６０（ＥＭＤ，２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）は、ＪＴ ＢａｋｅｒまたはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔから入手した溶媒と共に用いる。ＨＰＬＣは、一般に、示される移動相を用いるＣ１８カラムにおける逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を意味する。ＨＰＬＣ分析は、示されるカラム、流速、および移動相を用いて流動した。分析ＨＰＬＣ保持時間（Ｔｒ）は分単位で報告し、温度、ｐＨ、および他の因子に依存しうるものと理解される。ＩＳＣＯは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏから販売されている自動システムを用いた充填済みシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーを意味する。全てのクロマトグラフ精製において、周囲気圧またはそれ以下で蒸発させることによる適当なフラクションの濃縮による生成物の単離を意味する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ装置で測定し、補正していない。一般に、質量スペクトルの結果は、（Ｍ＋Ｈ）＋値として記載する。２つまたはそれ以上のピークが顕著であるハロゲン化化合物については、クラスター中の１つのピーク、一般に、最強度についてのｍ／ｚを記載する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、示される溶媒中のＶＡＲＩＡＮ（登録商標）またはＪＥＯＬ（登録商標）装置における４００または５００ＭＨｚでの希釈溶液について記録した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、または重水素化ＮＭＲ溶媒によって推定されるＴＭＳ位置からの１００万分の１（ｐｐｍ）低磁場で記録する。見掛け多重度（Apparent multiplicities）は、一重項−ｓ、二重項−ｄ、三重項−ｔ、四重項−ｑ、または多重項−ｍとして記載する。広域を示すピークは、ｂｒとさらに表示する。積分値は概算である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、pH、および他の因子に依存しうることに留意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルで水または溶媒ピークと重複し、または交換するピークは、信頼できる積分強度を供し得ない。
特に断りがなければ、本明細書で用いられる化合物の様々な置換基は、式（Ｉ）の本発明の化合物と同一の方法で定義される。
容易に参照できるように、下記の略語が本明細書で用いられる。
略語
Figure 2016528197
Figure 2016528197
ＨＰＬＣ分析条件：
ａＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分にわたるグラジエント。
ｂＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分にわたるグラジエント。
ｃＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分にわたるグラジエント。
ｄＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ フェニル ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分にわたるグラジエント。
ｅＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，４分にわたるグラジエント。
ｆＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分にわたるグラジエント。
ｇＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．０ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，０．５ｍＬ／分，１４−９５％ アセトニトリル−水，０．０５％ ＴＦＡ，１２分にわたるグラジエント。
ｈＹＭＣ ｐｒｏ ｃ１８ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分にわたるグラジエント。
ｉＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標） Ａｓｃｅｎｔｉｓ ４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μ Ｃ１８，４ｍＬ／分，５−９５％ アセトニトリル−水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，４分にわたるグラジエント。（カラム温度＝３５℃）
ｊＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｋＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｌＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡを含有）グラジエントで５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｍＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ７５ｍｍ，５０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで８分間。流速：２．５ｍＬ／分。
ｎＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水（０．０５％ ＴＦＡ）グラジエントで４分間。
ｏＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８６％ ＣＨ３ＣＮ−水（両方の相中で１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｐＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８５．５％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｑＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３．５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｒＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標），２．０ｘ３０ｍｍ，２．５μｍ粒子；２６−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３分間。流速：１ｍＬ／分。
ｓＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｔカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ２．５；移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５） 流速Ｆｌｏｗ：１．０ｍｌ／分。
ｕカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ ｐＨ２．５ 移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５） 移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５） 流速：１．０ｍｌ／分。
ｖカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８（５ｘ２．１ｍｍ） ２．７μＭ粒子，ギ酸アンモニウム中で１０ｍＭ，９８：２〜２：９８ 水−アセトニトリルのグラジエントで１．５分間。流速：１．０ｍｌ／分。
実施例１
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−クロロ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 １Ａ．４−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（体積：２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．４０ｇ，２０ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３．０６ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（５．５３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、４時間攪拌した。該反応物を冷まし、水で希釈し、１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散して、６．９ｇ（９９％）の４−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ニトロベンゼン（１Ａ）を油状物として得て、前記ポンプで凝固させて、少量の残った油状物とともに大量の結晶を得た。mp. 59-61℃. HPLC Tr: 15.4分.b 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.81(dd, 1 H, J = 8.9, 2.3 Hz); 7.46(dd, 1 H, J = 7.8, 1.9 Hz); 7.18-7.47(m, 2H); 6.94(dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz); 6.89(d, 1H, J = 8.9 Hz); 1.33(s, 9H).
１Ｂ．５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アニリン
Figure 2016528197
 エタノール（体積：３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ニトロベンゼン（６ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛（１１．２１ｇ，１７１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９．１６ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、続いて１０ｍＬの水を加えた。該混合物を一時的に還流状態にし、続いて攪拌しながら１時間かけて室温にした。該反応物をクロロホルムで希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、８．６ｇ（９９％）の５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アニリン（１Ｂ）を蝋様の黄褐色の固形物として得た。mp. 91-92℃. MS(ES): m/z = 322 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.15 (1 H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, td, J=7.5, 1.3 Hz), 6.96 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.61 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.46 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.18 (2 H, s), 1.39 (9 H, s).
１Ｃ．１−（５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アニリン（０．１７ｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．１４１ｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、６５℃で２２時間攪拌し、続いて冷まし、０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理した。該反応物をＨＣｌ溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散させて、油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）、０．２４ｇ（９５％）の１−（５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（１Ｃ）を油状物として得て、静置して凝固させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.50 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.52 (1 H, d, J=8.8 Hz), 2.25 (3 H, s), 1.39 (9 H, s). MS(ES): m/z = 455 [M+H]+.
１．４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−クロロ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（０．０２７ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（０．０３ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．６５ｍｇ，６．６２μｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム水溶液（０．２２ｍＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素下に置き、１００℃で２時間加熱し、冷ました。該反応物をＨＯＡｃ水溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散させ、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを部分的に濃縮し、生成物を少量の水を加えて沈殿させた。生じた固形物を濾過し、水ですすいで、空気乾燥させて、０．００７ｇ（２０％）の４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−クロロ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸（１）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.52 (1 H, s), 7.90 - 7.97 (1 H, m), 7.70 - 7.78 (1 H, m), 7.58 - 7.64 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.68 (1 H, d, J=8.6 Hz), 2.25 (3 H, s), 1.42(9H, s). MS(ES): m/z = 529 [M+H]+.
化合物１Ｂの製造のために記載された方法を用いて、表１に示されるアニリン中間体化合物ｉｉｉは調製した。
表１
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例２
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 ２Ａ．３’−アミノ−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（体積：８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アニリン（１Ｂ）（０．５ｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）および２−ボロノ安息香酸（０．３８９ｇ，２．３４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を炭酸カリウム水溶液（４．１６ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素下に置き、１００℃に２時間加熱した。該反応物を冷まし、ＨＣｌ溶液でｐＨ３にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散し、シリカゲル上でクロマトグラフに付して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１％ ＨＯＡｃによるグラジエント溶出）、０．４１ｇ（６９％）の３’−アミノ−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（２Ａ）を黄色のガラス状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63(dd, 1 H, J = 7.7, 1.3 Hz); 7.52(dd, 1 H, J = 7.6, 1.5 Hz); 7.33-7.43(m, 3H); 7.13-7.19(m, 1H); 6.99-7.04(m, 1H); 6.81(d, 1H, J = 2.0 Hz); 6.66(dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz); 6.61(d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.48(dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz); 4.90(br. s, 2H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 362 [M+H]+.
２．４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３’−アミノ−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（２Ａ）（０．０１５ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（８．２９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で１時間攪拌し、続いて冷まし、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、０．０１５ｇ（７３％）の４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸（２）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H); 8.43(s, 1H); 8.31 (d, 1H, J=2.2 Hz); 7.69(dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz); 7.56 (td, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz); 7.43-7.48(m, 2H); 7.40(td, 1H, J = 7.7, 1.0 Hz); 7.33 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.26(td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz); 7.15(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz); 6.83(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.63 (1 H, d, J=8.4 Hz); 2.23 (s, 3H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 495 [M+H]+.
化合物１Ｂから化合物１Ｃへの変換のために記載の方法を用いて、表２に示されるウレア中間体ｉｖは調製した。
表２
Figure 2016528197
Figure 2016528197
実施例３
５−（５−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2016528197
 ３Ａ．５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（体積：４ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（０．１４８ｇ，１．０００ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（０．２５１ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２７６ｇ，２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃に４時間温め、続いて冷まし、水で希釈した。この暗色の懸濁液をジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、暗色の油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）、０．２ｇ（５０％）の５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（３Ａ）を油状固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46(s, 1 H); 7.15(t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.01(d, 1 H, J = 7.5 Hz); 6.93(d, 1H, J = 7.5 Hz); 2.72-2.77(m, 2H); 2.37-2.42(m, 5H); 1.63-1.71(m, 4H). MS(ES): m/z = 365 [M+H]+.
３Ｂ．２−メトキシ−５−（４−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（体積：２ｍＬ）中の５−ボロノ−２−メトキシ安息香酸（０．０６７ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン（３Ａ）（０．０７３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ，１０．００μｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（０．６６７ｍＬ，１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、１００℃に２時間加熱した。該反応物を冷まし、ＨＯＡｃ溶液でｐＨ３にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、油状の黄色固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−１％ ＨＯＡｃによるグラジエント溶出）、０．０８ｇ（９２％）の２−メトキシ−５−（４−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸（３Ｂ）を黄褐色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12(s, 1 H); 7.63(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.57(dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz); 7.23(d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.16(t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.01(d, 1 H, J = 7.3 Hz); 6.94(d, 1H, J = 7.7 Hz); 3.86(s,3H); 2.73-2.79(m, 2H); 2.42-2.46(m, 2H); 2.24(s, 3H); 1.65-1.73(m, 4H). MS(ES): m/z = 435 [M+H]+.
３Ｃ．５−（５−アミノ−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2016528197
 エタノール（体積：４ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（４−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸（３Ｂ）（０．０８ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ｍＬの水を加えた。該混合物を還流状態にし、亜鉛（０．１２０ｇ，１．８４１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０９９ｇ，１．８４１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、室温に冷まし、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。該濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、０．０６３ｇ（８０％）の５−（５−アミノ−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（３Ｃ）をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46(br. s, 1 H); 7.32-7.42(br. m, 1H); 7.05-7.16(m, 3H); 6.90(d, 1 H, J = 7.5 Hz); 6.79(d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.03(br. s, 2H); 3.82(s,3H); 2.72-2.78(m, 2H); 2.48-2.56(m, インテグレーションは調べていない); 2.05(s, 3H); 1.66-1.73(m, 4H). MS(ES): m/z = 405 [M+H]+.
３．５−（５−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（体積：０．３ｍＬ）中の５−（５−アミノ−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（３Ｃ）（０．０１２ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−クロロ−２−イソシアネートベンゼン（９．１１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５５℃で１時間攪拌し、続いて冷まし、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、０．０１２ｇ（６９％）の５−（５−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（３）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70(br. s, 1H); 8.87(s, 1H); 8.58(s, 1 H); 8.18(dd, 1H, J = 8.4, 1.3 Hz); 7.77(s, 1 H); 7.57(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.50(dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz); 7.45(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 7.28(td, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz); 7.22(d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.11(t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.01(td, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz); 6.94(d, 1H, J = 7.7 Hz); 6.87(d, 1H, J = 7.9 Hz); 3.86(s,3H); 2.71-2.78(m, 2H); 2Hは溶媒ピーク下で推定されなかった; 2.18(s, 3H); 1.63-1.72(m, 4H). MS(ES): m/z = 558 [M+H]+.
化合物１Ｃの調製のために記載の方法を用いて、表３に示されるビアリール中間体化合物ｖを調製した。
表３
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例４
１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 ４Ａ．１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−３−ｐ−トリルウレア（０．１ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）および２−シアノフェニルボロン酸（０．０６５ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム溶液（０．３６８ｍＬ，０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、１００℃に３時間加熱し、次いで冷ました。該混合物をＨＯＡｃ溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散し、次いでプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）、１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．０４３ｇ，収率４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(s, 1 H); 8.58(s, 1H); 8.53(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.95(dd, 1H, J = 7.7, 0.9 Hz); 7.80(td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz); 7.52-7.67(m, 2+H); 7.50(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.30(td, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz); 7.19(td, 1 H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.14(dd, 1H, J = 8.2, 2.4); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.93(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.72(d, 1H, J = 8.4 Hz); 2.25(s, 3H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 476 [M+H]+.
４．１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 トルエン（０．５ｍＬ）中の１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−シアノビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（４Ａ）（０．０３６ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスズアジド（０．１４５ｍＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を窒素下に置き、１１０℃で２０時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣにより（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）、１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．００９ｇ，収率２３％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(s, 1 H); 8.34(s, 1H); 8.14(s, 1H); 7.64-7.72(m, 2H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.45(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.31(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.26(td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz); 7.15(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.79(dd, 1 H, J = 8.1, 1.3 Hz); 6.60(dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz); 6.52(d, 1H, J = 8.6 Hz); 2.24(s, 3H); 1.41(s, 9H). MS(ES): m/z = 519 [M+H]+.
実施例５
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 ５Ａ．４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、実施例化合物２を調製するために用いた手順によって７０℃でアニリン化合物ｖｍおよび４−メチルフェニルイソシアネートから調製した。HPLC Tr: 4.37分.l MS(ES): m/z = 525 [M+H]+.
５Ｂ．４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−ヒドロキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸（０．０８８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の２Ｍ溶液（０．８３９ｍＬ，１．６７７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１５分攪拌し、続いて該溶媒の大半を窒素気流下で除去した。該反応物を水でクエンチし、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散して、４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−ヒドロキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸（０．０８２ｇ，収率９６％）を得た。HPLC Tr: 16.89分.a MS(ES): m/z = 511 [M+H]+.
５Ｃ．エチル ４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボキシレート
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−ヒドロキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸（５Ａ）（０．０２４ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０１９ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．０１５ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃に温め、４時間攪拌した。該反応物を１滴の水および５０μｌの氷ＨＯＡｃで処理して、残ったカルボネート化合物を分解させた。該混合物をエタノールで希釈し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｘｉａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）、エチル ４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボキシレート（０．０１７ｇ，収率６３．８％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(s, 1 H); 8.57(d, 1H, J = 2.2 Hz); 8.48(s, 1H); 7.83(d, 1H, J = 2.6 Hz); 7.76(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz); 7.50(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.38(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.25-7.39(m, 2H); 7.17-7.22(m, 2H); 7.12(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.89(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.69(d, 1H, J = 8.6 Hz); 4.32(q, 2H, J = 7.1 Hz); 4.17(q, 2 H, J = 6.9 Hz); 2.28(s, 3H); 1.46(s, 9H); 1.39(t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.34(t, 3H, J = 7.0 Hz). MS(ES): m/z = 567 [M+H]+.
５．４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のエチル ４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボキシレート（０．０１１ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（０．３００ｍＬ）中の水酸化リチウム（９．３０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０．１ｍＬのＭｅＯＨで処理して、単層を得て、６０℃で３時間加熱した。該反応物を冷まし、大半のＴＨＦを窒素気流下で除去した。該反応物を１ｍＬの水で希釈し、生成物に、濃ＨＣｌを滴下して加えて沈殿させた。濾過して、４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−エトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボン酸（０．０１０ｇ，収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.67(br. s, 1H); 9.31(s, 1 H); 8.56(d, 1H, J = 2.2 Hz); 8.45(s, 1H); 7.83(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.72(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz); 7.47(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.13-7.29(m, 4H); 7.10(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz); 6.66(d, 1H, J = 8.6 Hz); 4.15(q, 2 H, J = 7.0 Hz); 2.25(s, 3H); 1.43(s, 9H); 1.36(t, 3H, J = 6.9 Hz). MS(ES): m/z = 539 [M+H]+.
実施例６
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボキサミド
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（０．２ｍＬ）−ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸（実施例２）（０．０４５ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＤＩ（０．０２２ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃で３０分攪拌し、続いて室温に冷まし、メタンスルホンアミド（０．０１３ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２５ｍＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、続いてプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）、４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボキサミド（０．０３７ｇ，収率７１％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18(br. s, 1H); 9.33(s, 1 H); 8.47(s, 1H); 8.42(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.59(t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.44-7.54(m, 4H); 7.33(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.27(td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz); 7.16(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.09(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.93(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz); 6.84(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.66(d, J = 8.4 Hz); 3.15(br. s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 572 [M+H]+.
実施例７
Ｎ−（４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 2016528197
 ７Ａ．４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−アミン
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（体積：６ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ニトロフェニルボロン酸（１Ｂ）（０．３５５ｇ，１．８００ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アニリン（０．３２０ｇ，１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム水溶液（２．０００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に置いた。該混合物を１００℃で２時間加熱し、冷ました。該暗色の懸濁液を水で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散し、シリカゲル上でクロマトグラフに付し（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）、溶媒を留去し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−アミン（０．３３ｇ，収率８０％）を黄色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.85(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz); 7.42(d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.38(dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz); 7.12-7.19(m, 2H); 7.04(td, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz); 6.83(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz); 6.70(dd, 1H, J = 8.0, 1.2); 6.63(d, 1H, J = 8.4 Hz); 5.00(br. s, 2H); 3.95(s, 3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 393 [M+H]+.
７Ｂ．１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（体積：１ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−アミン（７Ａ）（０．１２ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０６１ｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で１時間攪拌し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）、１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．１５ｇ，収率８９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H); 8.57(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 8.47(s, 1H); 8.05(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.89(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz); 7.43-7.49(m, 2H); 7.35(d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.21-7.29(m, 2H); 7.16(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.67(d, 1H, J = 8.4 Hz); 3.96(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.41(s, 9H). MS(ES): m/z = 526 [M+H]+.
７Ｃ．１−（３’−アミノ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 エタノール（体積：５ｍＬ）中の１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．１２ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛（０．１４９ｇ，２．２８３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２２ｇ，２．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１ｍＬの水で処理し、加熱還流した。該反応物を１時間かけて攪拌しながら室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。該濾液を水で洗浄し、乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、１−（３’−アミノ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．１ｇ，収率８４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27(s, 1H); 8.47(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 8.35(s, 1H); 7.44(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.23(td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz); 7.04-7.16(m, 4H); 6.90(d, 1H, J = 2.2 Hz); 6.81-6.87(m, 2H); 6.75(dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz); 6.62(d, 1H, J = 8.4 Hz); 4.80(s, 2H); 3.79(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 496 [M+H]+.
７．１ Ｎ−（４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 2016528197
 ジクロロメタン（体積：１ｍＬ）中の１−（３’−アミノ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（０．０２５ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（０．０１２ｍＬ，０．１０１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０１３ｍＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で３０分攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、Ｎ−（４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．０１７ｇ，収率５１．０％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(s, 1H); 8.51(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 8.46(s, 1H); 7.57(br. d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.40-7.48(m, 2H); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.19-7.27(m, 2H); 7.11-7.18(m, 2H); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.85(dd, 1H, J = 6.6, 1.3 Hz); 6.66(d, 1H, J = 8.4 Hz); 3.87(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 628 [M+H]+.
実施例８
１−（５−（１−フェニルアリル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ８Ａ．４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オール（２．４１５ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．７６ｍＬ，１４．４０ｍｍｏｌ）を４−５分かけて滴下して加えた。該溶液を−７８℃で５分間攪拌し、続いて４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．６４ｇ，１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌しながら温めた。室温で３０分間攪拌し続け、その後、該反応物をＨＣｌ溶液に移し、この混合物をエーテルで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散させ、シリカゲル上でクロマトグラフに付した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、油状の黄色固形物を得た。これをヘプタンでトリチュレートして、４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン（２．２ｇ，収率５２．１％）を淡黄色の粉末として得た。mp 95-97℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.84(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.47(d, 2 H, J = 7.3 Hz); 7.42(d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.35(t, 2H, J = 7.4 Hz); 7.28(t, 1H, J = 7.8 Hz); 6.78(d, 1H, J = 16.1 Hz); 6.46(dt, 1H, J = 16.1, 5.8 Hz); 4.92(d, 2H, J = 5.9 Hz).
８Ｂ．（＋／−）−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール
Figure 2016528197
 ジグリム（３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（シンナミルオキシ）−２−ニトロベンゼン（８Ａ）（１．５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に置き、１５０℃に３６時間加熱した。該反応物を冷まし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサンから１５％ エーテル−ヘキサンまでのグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール（１．０８ｇ，収率６８．４％）を油状の黄色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.04(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.62(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.31(t, 2 H, J = 7.4 Hz); 7.16-7.25(m, 3H); 6.39(ddd, 1H, J = 17.1, 10.1, 7.5 Hz); 5.23(d, 1H, J = 10.1 Hz); 5.15(d, 1H, J = 7.3 Hz); 5.00(d, 1H, J = 17.2 Hz).
８Ｃ．（＋／−）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシベンゼン
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−６−（１−フェニルアリル）フェノール（８Ｂ）（０．３ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７２ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、続いて１−ヨードプロパン（０．７６３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃にし、２時間攪拌した。該反応物を冷まし、氷ＨＯＡｃでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）ベンゼン（０．３２ｇ，収率９５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10(d, 1H, J = 2.6 Hz); 7.71(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.36(t, 2H, J = 7.7 Hz); 7.27(t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.21(d, 2H, J = 7.3 Hz); 6.42(ddd, 1H, J = 17.0, 10.1, 1.1 Hz); 5.29(dd, 1H, J = 10.1, 1.1 Hz); 5.15(d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.04(d, 1H, J = 17 Hz); 3.63-3.83(m, 2H); 1.60-1.71(m, 2H); 0.91(t, 3H, J = 7.4 Hz).
８Ｄ．（＋／−）−５−ブロモ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシアニリン
Figure 2016528197
 エタノール（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシベンゼン（８Ｃ）（０．０２ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（０．０４３ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分攪拌し、続いて亜鉛（０．０５２ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１５分攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、琥珀色の油状物を得た。MS(ES): m/z = 346 [M+H]+. HPLC Tr: 4.65l.
８Ｅ．（＋／−）−１−（５−ブロモ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ステップ８Ｄからの粗製物質を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０１４ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を６５℃に１時間加熱し、続いて冷まし、室温で攪拌した。該反応物を０．０１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘプタンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、１−（５−ブロモ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．０２ｇ，収率７４．６％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (1 H, s); 8.22 (1 H, d, J = 2.4 Hz); 8.17 (1 H, s); 7.29-7.35(m, 4H); 7.16-7.24(m, 3H); 7.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.94(d, 1H, J = 2.6 Hz); 6.35(ddd, 1H, J = 17.2, 10.1, 7.3 Hz); 5.23(d, 1H, J = 10.1 Hz); 5.06(d, 1H, J = 7.5 Hz); 4.97(d, H, J = 17.0 Hz); 3.55-3.71(m, 2H); 2.24 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz). MS(ES): m/z = 479 [M+H]+.
８．（＋／−）−１−（５−（１−フェニルアリル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（０．０１６ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモ−３−（１−フェニルアリル）−２−プロポキシフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（８Ｅ）（０．０２ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８２ｍｇ，４．１７μｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム溶液（０．１３９ｍＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素下に置き、９５℃で２時間加熱した。該反応物を冷まし、氷ＨＯＡｃでｐＨ４にし、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮して、１−（５−（１−フェニルアリル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．０１３ｇ，収率５４．４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.2 (s, 1H); 8.07(m, 2H); 7.50-7.69(m, 4H); 7.32(d, 2H, J = 7.3 Hz); 7.26 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 7.17(t, 1H, J = 7.3 Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.93(d, 2H, J = 7.3 Hz); 6.30(d, 1H, J = 2.2 Hz); 5.97(ddd, 1H, J = 17.0, 10.1, 6.8 Hz); 5.08(d, 1H, J = 10.1 Hz); 4.98(d, 1H, J = 6.6 Hz); 4.72(d, H, J = 17.0 Hz); 3.45-3.68(m, 2H); 2.23(s, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H), 0.90(t, 3H, J = 7.4 Hz). MS(ES): m/z = 545 [M+H]+.
実施例９
１−（４−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ９Ａ．５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）アニリン
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，４−ジメチルペンタン−３−オール（０．５２３ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（−２０℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６８０ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。該溶液を−２０℃で１０分攪拌し、続いて４０℃に温め、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．６６０ｇ，３ｍｍｏｌ）で処理した。これにより、含まれるバイアル全てにおいて十分な体積が存在したため、発熱またはガス放出が生じた。該溶液を６０℃に温め、３０分間攪拌した。該反応物を３：１のエーテル−ヘプタンで希釈し、１０％ ＨＯＡｃ溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、４−ブロモ−１−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−２−ニトロベンゼン（０．９４ｇ，収率９４％）を淡黄色の油状物として得た。この物質の０．９０ｇの試料をエタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、２ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（０．９１４ｇ，１７．０８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で５分攪拌し、続いて亜鉛（１．１１７ｇ，１７．０８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間激しく攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、濾過した。該濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）アニリン（０．８１ｇ，収率９９％）を淡黄色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 286 [M+H]+. HPLC Tr: 2.51q.
９Ｂ．１−（５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）アニリン（９Ａ）（０．１６ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０８９ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５０℃で１時間攪拌し、続いて冷まし、０．０２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンでクエンチした。該反応物を部分的に濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント）により精製した。適当なフラクションを濃縮して、０．１８ｇ（７２％）の１−（５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレアを無色の泡状物として得た。MS(ES): m/z = 421 [M+H]+. HPLC Tr: 2.82q.
９．１−（４−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物９Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+. HPLC Tr: 2.64q.
実施例１０
４’−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物９Ｂおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 461 [M+H]+. HPLC Tr: 2.67q.
実施例１１
１−（４−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 １１Ａ．１−（５−ブロモ−２−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
表題化合物は、化合物９Ａから９Ｂへの変換のための手順を用いて、化合物９Ａおよび２−フルオロフェニルイソシアネートから調製した。MS(ES): m/z = 423 [M+H]+. HPLC Tr: 2.80q.
１１．１−（４−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
表題化合物は、化合物９Ｂから化合物９への変換のための手順を用いて、化合物１１Ａから調製した。MS(ES): m/z = 489 [M+H]+. HPLC Tr: 2.59q.
実施例１２
４’−（（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）オキシ）−３’−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１１Ａおよび３−カルボキシ−４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 495 [M+H]+. HPLC Tr: 2.65q.
実施例１３
１−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 １３Ａ．５−ブロモ−２−（ヘプタン−４−イルオキシ）アニリン
表題化合物は、化合物９Ａの調製についての手順を用いて、２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンおよび４−ヘプタノールから調製した。MS(ES): m/z = 397 [M+H]+. HPLC Tr: 1.67q.
１３Ｂ．１−（５−ブロモ−２−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物９Ａから化合物９Ｂへの変換のための手順を用いて、４５℃で化合物１３Ａから調製した。MS(ES): m/z = 421 [M+H]+. HPLC Tr: 3.28r.
１３．１−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１３Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+. HPLC Tr: 2.69q.
実施例１４
４’−（ヘプタン−４−イルオキシ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１３Ｂおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 461 [M+H]+. HPLC Tr: 2.73q.
実施例１５
５−フルオロ−４’−（ヘプタン−４−イルオキシ）−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１３Ｂおよび５−フルオロ−２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 479 [M+H]+. HPLC Tr: 2.79q.
実施例１６
１−（５−（１−フェニルアリル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 １６Ａ．１−（アリルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 温かい（６０℃）ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．１８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２−３分間攪拌し、続いて３−ブロモプロパ−１−エン（１．２９８ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で３０分攪拌し、色が明るい橙色から淡い黄色に徐々に変化した。該反応物を攪拌しながら１００ｍＬの水に移し、得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、１−（アリルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン（２．５１ｇ，収率９２％）を淡黄色の粉末として得た。mp 64-65℃.
１６Ｂ．２−アリル−４−ブロモ−６−ニトロフェノール
Figure 2016528197
 キシレン（６ｍＬ）中の１−（アリルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン（１６Ａ）（０．５ｇ，１．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に終夜加熱した。一定分量を乾燥するまで送り出し、ＮＭＲにより、クライゼン転位生成物が約１０％存在することが示された。該反応物を２晩以上１６０℃で終夜加熱し、翌日に１７０℃で６時間加熱した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（５％〜２０％ エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）、２−アリル−４−ブロモ−６−ニトロフェノール（０．２５ｇ，収率５０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62(br. s, 1H); 8.00(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.66(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 5.90-6.00(m, 1H); 5.05-5.12(m, 2H); 3.39-3.44(m, 2H).
１６Ｃ．１−アリル−２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−アリル−４−ブロモ−６−ニトロフェノール（１６Ｂ）（０．２ｇ，０.７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２１４ｇ，１.５５０ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０．１０１ｍＬ，１．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で６４時間攪拌し、続いて水で希釈し、エーテルで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散して、１−アリル−２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン−ジエチルエーテル溶媒和物（０．２４ｇ，収率９１％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.72(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 5.92-6.08(m, 2H); 5.26-5.43(m, 2H); 5.10-5.18(m, 2H); 4.47-4.51(m, 2H); 3.48(br.s, 2H, J = 6.4 Hz).（エーテル溶媒和物からの共鳴は解釈上無視した）
１６Ｄ．５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−プロピルベンゼン
Figure 2016528197
 酢酸エチル（５ｍＬ）中の１−アリル−２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１６Ｃ）（０．１ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．０１８ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、強イオン電流の欠失によりニトロ基が還元されていないことを示唆しているが、役に立たない。該反応物をＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、揮散して、５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−プロピルベンゼン（０．０９５ｇ，収率９４％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.72(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 5.92-6.08(m, 2H); 5.26-5.43(m, 2H); 5.10-5.18(m, 2H); 4.47-4.51(m, 2H); 3.48(br.s, 2H, J = 6.4 Hz).
１６Ｅ．１−（５−ブロモ−２−プロポキシ−３−プロピルフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 エタノール（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−プロピルベンゼン（１６Ｄ）（０．０９ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アンモニウム（０．２３９ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を室温で５分攪拌した。亜鉛（０．２９２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を２分ずつ２回に分けて加え、該混合物を室温で３０分攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、５−ブロモ−２−プロポキシ−３−プロピルアニリンを褐色の油状物として得た。この物質をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に溶解し、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０５５ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を４５℃で２時間攪拌し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、１−（５−ブロモ−２−プロポキシ−３−プロピルフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．０８ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 405 [M+H]+. Tr: 5.08l.
１６．１−（４−プロポキシ−５−プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１６Ｅから調製した。MS(ES): m/z = 471 [M+H]+. HPLC Tr: 2.16k.
実施例１７
４’−プロポキシ−３’−プロピル−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１６Ｅおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 447 [M+H]+. HPLC Tr: 2.23k.
実施例１８
５−フルオロ−４’−プロポキシ−３’−プロピル−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１６Ｅおよび２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸から調製した。MS(ES): m/z = 465 [M+H]+. HPLC Tr: 2.29k.
実施例１９
（Ｅ）−１−（５−（ブタ−２−エン−１−イル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 １９Ａ．４−ブロモ−１−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（７ｍＬ）中のブタ−３−エン−２−オール（０．７２１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（３．００ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）を２−３分かけて滴下して加えた。該溶液を０℃で温めながら２−３分間攪拌し、続いてこれを−７８℃に再冷却した。該溶液を４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１００ｇ，５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて攪拌しながら室温に温めた。室温で１０分間攪拌し続け、その後、該反応物を５０℃に２０分間加熱した。該反応物を室温に冷まし、ＨＣｌ溶液に移し、この混合物をエーテルで抽出した。該有機抽出物を乾燥させ、揮散し、シリカゲル上でクロマトグラフに付して（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）、４−ブロモ−１−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン（１．３ｇ，収率９１％）を琥珀色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.77(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.32(d, 2 H, J = 9.0 Hz); 5.87(ddd, 1H, J = 17.0, 10.9, 6.1 Hz); 5.31(d, 1H, J = 17.4 Hz); 5.13-5.22(m, 2H); 1.36(d, 3H, J = 6.4 Hz).
１９Ｂ．（Ｅ）−４−ブロモ−２−（ブタ−２−エン−１−イル）−６−ニトロフェノール
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ａから化合物８Ｂへの変換のための手順を用いて、化合物１９Ａから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59(br. s, 1H); 7.98(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.63(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 5.46-5.61(m, 2H); 3.30-3.36(m, 2H); 1.64(d, 3H, J = 4.8 Hz).
１９Ｃ．２−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−ニトロ−３−（１−フェニルアリル）ベンゼン
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｂから化合物８Ｃへの変換のための手順を用いて、化合物１９Ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.70(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 5.51-5.60(m, 2H); 3.85(t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.35-3.39(m, 2H); 1.63-1.74(m, 5H) 0.95(t, 3H, J = 7.4 Hz).
１９Ｄ．（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−（ブタ−２−エン−１−イル）−２−プロポキシフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｃから化合物８Ｅへの変換のための手順を用いて、化合物１９Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 419 [M+H]+. HPLC Tr: 3.24r.
１９．（Ｅ）−１−（５−（ブタ−２−エン−１−イル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１９Ｄから調製した。MS(ES): m/z = 483 [M+H]+. HPLC Tr: 2.87r.
実施例２０
（Ｅ）−３’−（ブタ−２−エン−１−イル）−４’−プロポキシ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１９Ｄおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 459 [M+H]+. HPLC Tr: 12.69d.
実施例２１
（Ｅ）−３’−（ブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−４’−プロポキシ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物１９Ｄおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 477 [M+H]+. HPLC Tr: 12.93d.
実施例２２
１−（５−ブチル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
Figure 2016528197
 （Ｅ）−１−（５−（ブタ−２−エン−１−イル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（１９）（０．０２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（４．４１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２の雰囲気下に置き、１８時間攪拌した。該触媒を濾過により除去し、得られた溶液を濃縮した。残渣をベンゼンから凍結乾燥させて、１−（５−ブチル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．０１８ｇ，収率８５％）を白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+. HPLC Tr: 12.72d.
実施例２３
３’−ブチル−４’−プロポキシ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９から化合物２２への変換のための手順を用いて、化合物２０から調製した。MS(ES): m/z = 461 [M+H]+. HPLC Tr: 12.84d.
実施例２４
（Ｅ）−３’−（ブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−４’−プロポキシ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９から化合物２２への変換のための手順を用いて、化合物２１から調製した。MS(ES): m/z = 479 [M+H]+. HPLC Tr: 13.06d.
実施例２５
（Ｅ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ブタ−２−エン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ２５Ａ．（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−（ブタ−２−エン−１−イル）−３−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｂから化合物８Ｃへの変換のための手順を用いて、化合物１９Ｂおよび臭化ベンジルから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.73(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.38-7.44(m, 5H); 5.50-5.55(m, 2H); 4.97(s, 2H); 3.36-3.39(m, 2H); 1.63(d, 3H, J = 4.2 Hz).
２５Ｂ．（Ｅ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−（ブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｃから化合物８Ｅへの変換のための手順を用いて、化合物２５Ａから調製した。MS(ES): m/z = 467 [M+H]+. HPLC Tr: 3.24r.
２５．（Ｅ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ブタ−２−エン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２５Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 531 [M+H]+. HPLC Tr: 12.96d.
実施例２６
（Ｅ）−４’−（ベンジルオキシ）−３’−（ブタ−２−エン−１−イル）−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２５Ｂおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 507 [M+H]+. HPLC Tr: 13.04d.
実施例２７
（Ｅ）−４’−（ベンジルオキシ）−３’−（ブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２５Ｂおよび５−フルオロ−２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 525 [M+H]+. HPLC Tr: 13.27d.
実施例２８
１−（４−（ベンジルオキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ２８Ａ．１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１６Ａの調製のために用いた手順によって、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．１８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジルから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.83(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.31-7.45(m, 6 H,); 5.31(s, 2H).
２８Ｂ．２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリン
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｃから化合物８Ｄへの変換のために用いた手順によって、化合物２８Ａから調製した。MS(ES): m/z = 280 [M+H]+. HPLC Tr: 1.80p.
２８Ｃ．１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｄから化合物８Ｅへの変換のために用いた手順によって、３５℃で化合物２８Ｂから調製した。MS(ES): m/z = 411 [M+H]+. HPLC Tr: 2.95r.
２８．１−（４−（ベンジルオキシ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２８Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 477 [M+H]+. HPLC Tr: 12.32d.
実施例２９
（Ｅ）−１−（４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ２９Ａ．４−ブロモ−２−ニトロ−１−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）ベンゼン
Figure 2016528197
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オール（０．３７８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（３．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２−３分間攪拌し、続いて４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４４０ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。暗色の溶液を室温で１時間攪拌した。該反応物をＨＣｌ溶液に移し、この混合物をエーテルで抽出した。該有機抽出液を乾燥させ、揮散し、シリカゲル上でクロマトグラフに付して（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）、４−ブロモ−２−ニトロ−１−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）ベンゼン（０．４７ｇ，収率６４．９％）を琥珀色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.84(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.43(d, 1H, J = 9.0 Hz); 5.84-6.01(m, 2H,); 5.74(d, 1H, J = 16.5 Hz); 5.66(d, 1H, J = 9.9 Hz).
２９Ｂ．（Ｅ）−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）フェノール
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｂから化合物８Ｃへの変換のための手順を用いて、１６５℃で化合物２９Ａから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.04(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.74(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.54-6.67(m, 1H); 5.90-6.00(m, 1H); 3.55-3.9(m, 2H).
２９Ｃ．（Ｅ）−５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン、および
２９Ｄ．（Ｅ）−５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）ベンゼン
Figure 2016528197
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモ−２−ニトロ−６−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）フェノール（２９Ｂ）（０．１４ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１０分攪拌し、続いて１−ヨードプロパン（０．２１９ｇ，１．２８８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後、ＴＬＣにより、著しく高いＲｆでの新たなスポット、わずかに高いＲｆでの新たなスポット、およびＳＭの形成が示された。該混合物を０．０５ｇ以上のヨージドで処理し、６０℃で７時間以上、続いて室温で終夜攪拌した。該反応物をシリカゲル上でクロマトグラフに付した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、（Ｅ）−５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン（０．０６ｇ，収率３６．１％）（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(d, 1H, J = 2.4 Hz) 8.07(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.86(d, 1H, J = 15.9 Hz); 6.50(dt, 1H, J = 16.1, 7.1 Hz); 3.85(t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.28-3.39(m, 積分は水ピークのため調べていない); 1.66-1.76(m, 2H); 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz)）および（Ｅ）−５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）ベンゼン（０．０５ｇ，収率３０．１％）（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.80(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.60-6.68(m, 1H); 5.98-6.09(m, 1H); 3.86(t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.54-3.64(m, 2H); 1.64-1.74(m, 2H); 0.93(t, 3H, J = 7.4 Hz).）を淡黄色の油状物として得た。
２９Ｅ．（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１６Ｄから化合物１６Ｅへの変換のための手順を用いて、化合物２９Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 473 [M+H]+. HPLC Tr: 5.08l.
２９．（Ｅ）−１−（４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２９Ｅから調製した。MS(ES): m/z = 537 [M+H]+. HPLC Tr: 12.46d.
実施例３０
（Ｅ）−１−（５−（４，４−ジフルオロブタ−１，３−ジエン−１−イル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物２９Ｅの化合物２９への変換における副生成物として調製した。MS(ES): m/z = 517 [M+H]+. HPLC Tr: 4.72l.
実施例３１
１−（４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９から化合物２２への変換のための手順を用いて、化合物２９から調製した。MS(ES): m/z = 539 [M+H]+. HPLC Tr: 12.52d.
実施例３２
（Ｅ）−１−（４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ３２Ａ．（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−プロポキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１６Ｄから化合物１６Ｅへの変換のための手順を用いて、化合物２９Ｄから調製した。MS(ES): m/z = 473 [M+H]+. HPLC Tr: 2.80q.
３２．（Ｅ）−１−（４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物３２Ａから調製した。MS(ES): m/z = 537 [M+H]+. HPLC Tr: 12.45d.
実施例３３
（Ｅ）−３’−（４，４−ジフルオロブタ−１，３−ジエン−１−イル）−５−フルオロ−４’−プロポキシ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅから化合物８への変換のための手順を用いて、化合物３２Ａおよび２−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 511 [M+H]+. HPLC Tr: 3.07r.
実施例３４
（Ｅ）−１−（５−シンナミル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 ３４Ａ．（＋／−）−４−ブロモ−２−ニトロ−１−（（１−フェニルアリル）オキシ）ベンゼン
Figure 2016528197
 表題化合物は、実施例８Ａに記載の手順によって、１−フェニルプロパ−２−エン−１−オールおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.76(dd, 1 H, J = 9.0, 2.6 Hz); 7.28-7.44(m, 6 H); 6.20(br.d, 1H); 6.02(ddd, 1H, J = 17.0, 10.6, 6.4 Hz); 5.42(dt, 1H, J = 17.2, 1.3 Hz); 5.26(dt, 1H, J = 10.3, 1.1 Hz).
３４Ｂ．４−ブロモ−２−シンナミル−６−ニトロフェノール
Figure 2016528197
 メシチレン（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−１−（（１−フェニルアリル）オキシ）ベンゼン（３４Ａ）（０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃に２時間加熱し、冷まし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、４−ブロモ−２−シンナミル−６−ニトロフェノール（０．０７５ｇ，収率７１．３％）を黄色の油状物として得て、静置して凝固させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.68(br. s, 1H); 8.01(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.73(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.40(d, 2H, J = 7.3 Hz); 7.30(t, 2H, J = 7.7 Hz); 7.21(t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.37-6.51(m, 2H); 3.57(d, 2H, J = 6.2 Hz).
３４Ｃ．５−ブロモ−１−シンナミル−３−ニトロ−２−プロポキシベンゼン
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｂの化合物８Ｃへの変換のために記載の手順によって、化合物３４Ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.81(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.42(d, 2H, J = 7.3 Hz); 7.31(t, 2H, J = 7.5 Hz); 7.22(t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.52(d, 1H, J = 15.9 Hz); 6.43(dt, 1H, J = 15.9, 6.4 Hz); 3.90(t, 2H, J = 6.4 Hz); 3.62(d, 2H, J = 6.6 Hz); 1.68-1.77(m, 2H); 0.95(t, 3H, J = 7.5 Hz).
３４Ｄ．（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−シンナミル−２−プロポキシフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｃの化合物８Ｅへの変換のために記載の手順によって、化合物３４Ｃから調製した。MS(ES): m/z = 481 [M+H]+. HPLC Tr: 2.95q.
３４．（Ｅ）−１−（５−シンナミル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、反応を１８時間行うことを除いて、化合物８Ｅの化合物８への変換のために記載の手順によって化合物３４Ｄから調製した。反応時間を延長した結果として、予想された生成物３４に加えて、アニリン化合物３４Ｅが単離された。MS(ES): m/z = 545 [M+H]+. HPLC Tr: 13.11d. 34E: MS(ES): m/z = 412 [M+H]+. HPLC Tr: 2.41r.
実施例３５
３’−シンナミル−４’−プロポキシ−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物８Ｅの化合物８への変換のために記載の手順によって、化合物３４Ｄおよび２−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。MS(ES): m/z = 521 [M+H]+. HPLC Tr: 13.22d.
実施例３６
３’−（３−フェニルプロピル）−４’−プロポキシ−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９の化合物２２への変換のために記載の手順によって、化合物３５から調製した。MS(ES): m/z = 523 [M+H]+. HPLC Tr: 13.36d.
実施例３７
１−（５−（３−フェニルプロピル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９の化合物２２への変換のために記載の手順によって、化合物３４から調製した。MS(ES): m/z = 547 [M+H]+. HPLC Tr: 13.21d.
実施例３８
（Ｅ）−１−（５−シンナミル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物３４Ｅおよびイソシアネート化合物の攪拌溶液を約５０℃で加熱し、得られた溶液をプレパラティブＨＰＬＣにより精製することによって、化合物３４Ｅおよび２−フルオロフェニルイソシアネートから５５℃で調製した。MS(ES): m/z = 549 [M+H]+. HPLC Tr: 13.04d.
実施例３９
１−（２−フルオロフェニル）−３−（５−（３−フェニルプロピル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）ウレア
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物１９の化合物２２への変換のために記載の手順によって、化合物３８から調製した。MS(ES): m/z = 551 [M+H]+. HPLC Tr: 13.09d.
実施例４０
４’−（ベンジルオキシ）−３’−ブチル−５−フルオロ−５’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2016528197
Figure 2016528197
 ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（５−（ブタ−２−エン−１−イル）−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２７）（０．０２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸，２Ｋ+（０．０２４ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）で処理した。泡がすぐに混合物中で形成され、数秒以内に形成されなくなった。該添加を５分間隔で２回繰り返し、ＬＣＭＳを行った。生成物が約１０％程度まで生成したようである。このことから、これらの条件下では、ジイミド化合物は、ＨＯＡｃを加えることにより迅速かつ一時的に生成されることが示唆される。反応液を、ジイミド前駆体化合物およびＨＯＡｃを複数回（〜２５回）で少量ずつ加えながら１日以上攪拌した。また、３つのさらなる一定分量のＤＭＳＯを加えて、簡単に攪拌した。反応はまだ完了しなかったが、ＬＣＭＳによりＳＭおよび生成物が決定された。該混合物をピペットによりＨＣｌ溶液に移し、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ２１ｘ１００ｍｍカラム，ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）。適当なフラクションを濃縮し、ベンゼンから凍結乾燥させて、４’−（ベンジルオキシ）−３’−ブチル−５−フルオロ−５’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．００７ｇ，収率５１．０％）を白色の粉末として得た。MS(ES): m/z = 527 [M+H]+. HPLC Tr: 13.46d.
実施例４１
４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−３’−（３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2016528197
 表題化合物は、化合物２の化合物６への変換のための手順を用いて、化合物５Ａから調製した。MS(ES): m/z = 602 [M+H]+. HPLC Tr: 13.29d.
実施例４２〜１５４
本明細書に記載の方法を用いて（化合物２Ａから化合物２への変換のための手順が代表的である）、表４に示される下記の本発明の化合物を調製した。
表４
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例１５５〜１７７
本明細書に記載の方法を用いて（化合物２Ａから化合物２への変換のための手順が代表的である）、表５に示される下記の本発明の化合物を調製した：
表５
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例１７９〜１９９
本明細書に記載の方法を用いて（化合物２Ａから化合物２への変換のための手順が代表的である）、表６に示される下記の本発明の化合物を調製した。
表６
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例２００〜２１８
本明細書に記載の方法を用いて（化合物２Ａから化合物２への変換のための手順が代表的である）、表７に示される下記の本発明の化合物を調製した。
表７
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例２２０〜２５４
本明細書に記載の方法を用いて（化合物２Ａから化合物２への変換のための手順が代表的である）、表８に示される下記の本発明の化合物を調製した：
表８
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例２５５〜２６６
化合物１Ｃから化合物１への変換のために記載の方法を用いて、表９に示される下記の本発明の化合物は、ブロミド中間体化合物ｉｖおよび適当なボロン酸化合物
Figure 2016528197
 から調製した。
表９
Figure 2016528197
Figure 2016528197
Figure 2016528197
実施例２６７
４’−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 ２６７Ａ．４−ブロモ−１−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２−ニトロベンゼン
Figure 2016528197
 不活性雰囲気下において−７８℃でＴＨＦ（１７．０５ｍｌ）中に１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（０．５２９ｇ，２．２１６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ｎＢｕＬｉ（０．８８６ｍＬ，２．２１６ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、５ｍＬのＴＨＦ中に４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３７５ｇ，１．７０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を加え、槽を取り外した。該管を、周囲温度で終夜攪拌した。該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得た。粗生成物を少量のＤＣＭ中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２、０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇのカラム、４０ｍＬ／分、２０分グラジエント、２５４ｎｍでモニター）。適当なフラクションをプールし、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２−ニトロベンゼン（０．７１５ｇ，１．６１４ｍｍｏｌ，収率９５％）が淡黄色の油状物として示された。HPLC Rt = 3.198分c. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.64 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H).
２６７Ｂ．５−ブロモ−２−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）アニリン
Figure 2016528197
 ＥｔＯＨ（７．４１ｍｌ）中に４−ブロモ−１−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２−ニトロベンゼン（２６７Ａ）（０．７１５ｇ，１．６３０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、塩化アンモニウム（０．８７２ｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）および水（０．７４１ｍｌ）で処理した。亜鉛（１．０６６ｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。該スラリーを４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、続いてセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。二層混合液の層を分離し、有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて得た（０．６ｇ，９０％）。HPLC Rt = 3.026分c. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 2H), 2.50 - 2.08 (m, 4H).
２６７Ｃ．１−（５−ブロモ−２−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2016528197
 ５−ブロモ−２−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）アニリン（２６７Ｂ）（０．３ｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８３５ｍｌ）中に溶解させ、１−イソシアネート−４−メチルベンゼン（０．０９２ｍＬ，０．７３４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を終夜攪拌した。該溶媒を除去し、残渣をＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、１−（５−ブロモ−２−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（０．３４０ｇ，０．６２８ｍｍｏｌ，収率８５％）が白色の固形物として示された。該物質をさらに操作することなく使用した。HPLC Rt = 3.263分c.
２６７．４’−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
Figure 2016528197
 １−（５−ブロモ−２−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２６７Ｃ）（０．０５０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６４ｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）、および２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．０２２ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および水（０．１１５ｍＬ）の混合液中で懸濁した。該懸濁液を、アルゴンを溶媒に通して泡立てることにより１０分間脱気した。次いで、脱気した混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。該管をアルゴンでパージし、１００℃に２時間加熱した。該管を冷まし、該溶液を濾過した。
粗製物質を下記の条件によるプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−１００％ Ｂで１５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を下記の条件によるプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：３５−７５％ Ｂで２５分間、続いて７５％ Ｂで１５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、４’−（１−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５−フルオロ−３’−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（８．２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率１５％）を得た。HPLC Rt = 1.87分j. MS(ES) : m/z = 601.0 [M+H]+.
実施例２６８〜３３１
本明細書に記載の方法を用いて、表１０に示される下記の本発明のさらなる化合物を調製した。実施例２７６および３１４は別の実施例で示され、この表には含まれていない。
表１０
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197
実施例２７６
１−（５−シクロプロピル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 ２７６Ａ：５−ブロモ−１−ニトロ−２−プロポキシ−３−ビニルベンゼン
Figure 2016528197
 ２７６Ａ
室温でテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（９．８６ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．８ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。１−ヨードプロパン（２．１８０ｍＬ，２２．３６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌させた。該溶媒を蒸発させた。ＤＭＦ（２０ｍｌ）、１−ヨードプロパン（２．１８０ｍＬ，２２．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．２１ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、該反応物を室温に冷まし、続いてＨ２Ｏでクエンチし、エーテルで希釈した。層を分離した。該水層をエーテルで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、食塩水（１Ｘ）、水（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の固形物を得た。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２で溶解させ、クロマトグラフに付した。該粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇのカラム，６０ｍＬ／分，ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃにて２０分間，ｔｒ＝１２分）、表題化合物（２．１７ｇ，７．５１ｍｍｏｌ，収率３６．９％）を黄色の固形物として得た。
２７６Ｂ：５−ブロモ−１−シクロプロピル−３−ニトロ−２−プロポキシベンゼン
Figure 2016528197
 ２７６Ｂ
１−メチル−１−ニトロソウレア（３．６０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（２９．１ｍｌ）および水（１４．５６ｍｌ）中の水酸化カリウム（９．２０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に少しずつ加えた。得られた黄色の混合物を０℃で１５分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ層を、テフロンピペットにより十分量のＫＯＨを含有するＴｅｆｌｏｎ Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにデカンタで静かに注ぎ、フラスコの底を満たした。次いで、該混合物をジクロロメタン（１４．５６ｍｌ）中の化合物２７６Ａ（０．５００ｇ，１．７４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。該溶媒を蒸発させた。ＮＭＲにより、表題化合物（５２５ｍｇ，１．６６２ｍｍｏｌ，収率９５％）が純粋な黄色の固形物として示された。
２７６Ｃ：５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−プロポキシアニリン
Figure 2016528197
 ２７６Ｃ
水（１．０４６ｍｌ）中の塩化アンモニウム（０．５６１ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（７．３２ｍｌ）を加えた。該反応管を０℃に冷却し、次いで９４２ｍｇの亜鉛片を入れた。該混合物を１．９ｍＬのエタノール中の化合物２７６Ｂ（０．５２５ｇ，１．７４９ｍｍｏｌ）の溶液で５分間処理した。反応混合液を室温に加温し、２時間攪拌し、続いてセライトに通して濾過した。該濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を１／３の体積まで濃縮し：続いて、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。該層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフに付した。該粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのカラム，４０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで１７分間，ｔｒ＝１３．５分）、表題化合物（４２８ｍｇ，１．５６８ｍｍｏｌ，収率９０％）を無色の残渣として得て、静置しておくと褐色に変化した。MS(ES): m/z = 270.1 [M+H]+. HPLC Tr: 1.45w.
２７６Ｄ：１−（５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−プロポキシフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 ２７６Ｄ
テトラヒドロフラン（３７５μｌ）中の化合物２７６Ｃ（５０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−シクロプロピル−４−イソシアネートベンゼン（８８ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を３５℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフに付した。該粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，ヘキサン中の０−２０％ ＥｔＯＡｃで２５分間，ｔｒ＝２０分）、表題化合物（６１ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，収率７６％）を白色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 429.5 [M+H]+. HPLC Tr: 1.75w.
２７６Ｅ：１−（２’−シアノ−５−シクロプロピル−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 ２７６Ｅ
ジオキサン（８３１μｌ）中の化合物２７６Ｄ（３５．７ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（２３．２５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、リン酸水素二カリウム（４３．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素で５分間脱気した。続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．４０ｍｇ，４．１６μｍｏｌ）を加え、次いでさらに５分間脱気した。該管を密封し、１００℃で１７時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、続いてＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。粗製物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフに付した。該粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，ヘキサン中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで２５分間，ｔｒ＝１７分）、表題化合物（１３．９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３５．２％）を黄色の固形物として得た。 MS(ES): m/z = 452.3 [M+H]+. HPLC Tr: 1.70w.
１−（５−シクロプロピル−４−プロポキシ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
Figure 2016528197
 ２７６
トルエン（１２３μｌ）中の化合物２７６Ｅ（１３．９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリブチルスタンナン（５９．０μｌ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０５℃で２０時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、続いてＮ２気流により濃縮した。粗製物質を下記の条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１５−１００％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を下記の条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５−６５％ Ｂで２５分間、続いて６５％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（０．６ｍｇ，収率４％）を得た。MS(ES): m/z = 495.2 [M+H]+. HPLC Tr: 1.29w.
実施例３１４
１−（４−クロロフェニル）−３−（５−（シクロプロピルメチル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ウレア
Figure 2016528197
 ３１４Ａ．１−アリル−５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゼン
Figure 2016528197
 トリフェニルホスフィン（１．５２５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１３０ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の製造化合物１６Ｂ（１ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０.６６３ｇ，５.８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を終夜攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇをヘキサン中の０％〜５０％ ＥｔＯＡｃで２５分間溶出）、化合物３１４Ａ（０．９９５ｇ，２.８１ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.06 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 2.73 (qt, J=10.9, 6.1 Hz, 2H)
３１４Ｂ．５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゼン
Figure 2016528197
 ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の化合物３１４Ａ（０．５ｇ，１．４１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（０．０７９ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を加えた。Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（１．７４７ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）を、−１０℃でジエチルエーテル溶液（１５ｍｌ）および４０％ ＫＯＨ（７９２ｍｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）溶液に注意深く加えることにより調製した（塩氷浴）。３０分後、一定分量の１Ｈ ＮＭＲにより、反応の完了が示された。反応の進行はＴＬＣによってもモニターした。：反応混合液を２０％ 酢酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物３１４Ｂ（４５０ｍｇ，１．２２２ｍｍｏｌ，収率８７％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (m, 1H), 0.63 (m, 2H); 0.26 (m, 2H)
実施例３１４は、実施例１６に記載の方法によって、製造化合物３１４Ｂから調製することができる。MS(ES); m/z = 558.2 [M+H]+. HPLC Tr: 1.95v分.
生物学的活性の評価
典型的な化合物は、ＩＤＯ活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記に供する。
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞によるＩＤＯキヌレニンアッセイ
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒壁で透明な底の組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内においてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中にて１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播いた。次いで、１２５ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を３７℃のインキュベーター（５％ ＣＯ２）内で２０時間インキュベートした。
化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を最終濃度０．２％で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。氷酢酸中の同等体積：上澄み（２０μＬ）および０．２％（ｗ／ｖ）エールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。次いで、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
化合物ＩＣ５０値は、１００％阻害としての５００ｎＭの参照標準処理の数値、および０％阻害としての化合物なしのＤＭＳＯ処理の数値を用いて算出した。
試薬：Ｈｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ−２）
ＩＦＮｇ（Ｒ＆Ｄ，２８−ＩＦ−１００）−−ＰＢＳ中で１０μｇ／ｍＬに懸濁（０．１％ ＢＳＡを含有）
３０％ ＴＣＡ
エールリッヒ試薬（氷酢酸中の２ｗ／ｖ％ ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド）
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ非放射活性細胞増殖アッセイ、ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ５４３０）
細胞株および培養条件
Ｈｅｌａ癌細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。細胞は、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地（高濃度のグルコースおよびＬ−グルタミン（インビトロジェン）を含有し、１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ；インビトロジェン）を補給した）中で維持した。細胞培養培地は、３７℃、５％ ＣＯ２、および１００％ 湿度でインキュベートした。
細胞処理およびキヌレニンアッセイ
Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートに播き（１ウェルあたり４０，０００細胞）、５−６時間接着させた。次いで、細胞をベヒクル（ＤＭＳＯ）またはＩＤＯ阻害剤で３０μＭの上限用量（１．５ｎＭまでの３倍希釈）にて処理した。最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのヒト組み換えＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ，２８−ＩＦ−１００）を該細胞にすぐに加えて、ＩＤＯ発現を刺激した。続いて、処理した細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。２０時間のインキュベート終了後、反応を、各ウェルに３０％ ＴＣＡを加えることによって終結させた。プレートを５０℃で３０分間インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。細胞を２４００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１００μｌの上澄み液を新たな９６フラットウェルプレートに移し、１００μｌのエールリッヒ試薬と混合した。生じた溶液を室温で１０分インキュベートした。４９０ｎＭでの吸光度をＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて読み取った。
ＩＤＯアッセイの結果を下記の表に示す。
Figure 2016528197
Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Figure 2016528197

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016528197
     ［式中：
    Ｗは、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｖは、ＣＲ５またはＮであり、ならびに
    Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
    Figure 2016528197
     は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
    Figure 2016528197
     、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２、または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ハロ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケン−ジエニル、ジヒドロインデニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＯＨであって、
    前記任意の置換基は、可能であれば、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノから選択される１〜３個の基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよい二環式炭素環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであって、
    前記任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、５〜７員単環式ヘテロ環、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）０−１、ハロ、ハロで置換されたアリール、オキソ、トリハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＯＲ１９から選択される１〜３個の基であり、
    Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル５〜７員単環式ヘテロアリール、Ｒ２４ＣＯ−、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルまたは適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであって、
    前記任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ、シアノ、５〜７員単環式ヘテロアリール、ＮＨ２ＣＯ−、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、５〜７員単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アジド、またはアリールから選択される１〜２個の基であり；
    Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり；
    Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ２４は、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ヒドロキシ）、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
    で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  2. Ｗが、ＣＲ４であり；
    Ｖが、ＣＲ５であり；
    Ｙが、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；ならびに
    Ｒ６が、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケン−ジエニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  3. Figure 2016528197
     が、フェニルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり；ならびに
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ７が、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ９−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ８が、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノフェニルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１に記載の化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
  7. 式（ＩＩ）
    Figure 2016528197
     （ＩＩ）
    ［式中：
    Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    Figure 2016528197
     、または
    Figure 2016528197
     であり；
    Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣＦ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ６は、Ｈ、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケン−ジエニルであり、
    Ｒ７は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、２，２−Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルジヒドロベンゾフラン
    Figure 2016528197
     、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル（アリール）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
    Ｒ８は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイルアリール、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノアリール、ジヒドロインデニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである］
    で示される化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体。
  8. Ｒ１が、ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、またはＣＨ３Ｏであり；ならびに
    Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３Ｏである、請求項７に記載の化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その互変異性体、またはその立体異性体。
  9. ＨＥＫヒトＩＤＯ−１アッセイにおけるＩＣ５０が、１０ｎＭ以下である、請求項１に記載の化合物。
  10. １つまたはそれ以上の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. 前記癌が、大腸癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頚癌、腎癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病およびメラノーマから選択されるものである、請求項１１に記載の使用。
  14. 患者における癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療方法であって、該患者に、治療上の有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  15. 治療上の有効量の抗ウイルス薬、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、前記化合物の投与前、前記化合物と同時、または前記化合物の投与後に前記患者に投与することをさらに特徴とする、請求項１４に記載の方法。
  16. インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ活性の阻害方法であって、前記インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016519653A (ja) * 2013-03-15 2016-07-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
KR20200004838A (ko) * 2017-06-08 2020-01-14 닛뽕소다 가부시키가이샤 기록 재료 및 화합물

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54750B1 (sr) 2010-10-26 2016-10-31 Mars Inc Borati kao inhibitori arginaze
NO2694640T3 (ja) 2011-04-15 2018-03-17
EP3016932B1 (en) 2013-07-01 2019-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
WO2015006520A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
KR20180004811A (ko) * 2015-05-15 2018-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서의 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 카르복스이미드아미드 화합물
JP2018524361A (ja) 2015-07-14 2018-08-30 協和発酵キリン株式会社 抗体と併用投与されるｉｄｏ阻害剤含有腫瘍治療剤
ES2923184T3 (es) 2015-07-24 2022-09-26 Lumos Pharma Inc Sales y profármacos de 1-metil-D-triptófano
CA2998827A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP6775010B2 (ja) * 2015-09-24 2020-10-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
WO2017133258A1 (zh) * 2016-02-04 2017-08-10 西华大学 1h-吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途
JP7066186B2 (ja) 2016-02-19 2022-05-13 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満の処置のための方法及び医薬組成物
KR20190003685A (ko) * 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
WO2017192844A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CA3023034A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US11896615B2 (en) 2016-10-13 2024-02-13 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
AU2017382405B2 (en) 2016-12-22 2021-12-16 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
US11173145B2 (en) 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2018195649A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as ido-1 inhibitors and uses thereof
AU2019205904A1 (en) 2018-01-05 2020-06-18 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and IDO expression to potentiate immunotherapy
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
WO2020023355A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210355113A1 (en) * 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN111153846B (zh) * 2020-01-17 2021-08-31 中国药科大学 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
US20240091202A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127669A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Ido inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2012087234A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Idogen Ab A composition comprising at least to compounds which induces indolamine 2,3-dioxygenase (ido), for the treatment of an autoimmune disorder or suffering from immune rejection of organs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638950B2 (en) * 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2878849B1 (fr) * 2004-12-06 2008-09-12 Aventis Pharma Sa Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
PE20151594A1 (es) 2013-03-15 2015-11-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2-3 dioxigenasa
EP3016932B1 (en) 2013-07-01 2019-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
AR094537A1 (es) 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127669A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Ido inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2012087234A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Idogen Ab A composition comprising at least to compounds which induces indolamine 2,3-dioxygenase (ido), for the treatment of an autoimmune disorder or suffering from immune rejection of organs

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016519653A (ja) * 2013-03-15 2016-07-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
KR20200004838A (ko) * 2017-06-08 2020-01-14 닛뽕소다 가부시키가이샤 기록 재료 및 화합물
KR102335292B1 (ko) 2017-06-08 2021-12-06 닛뽕소다 가부시키가이샤 기록 재료 및 화합물

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