JP7066186B2 - 肥満の処置のための方法及び医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、肥満の処置のための方法及び医薬組成物に関する。
肥満は、過剰の体脂肪により特徴付けられる状態である。体重過多及び肥満の蔓延は、世界において重要な公衆の健康問題と考えられる。およそ３分の２の米国成人が、体重過多又は肥満の基準に該当している。実際に、肥満は冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、心室機能障害、うっ血性心不全、卒中、及び心不整脈の重要な危険因子である。さらに、肥満は２型糖尿病、メタボリックシンドローム及び非アルコール性脂肪肝疾患などの肝障害に密接に関連している。さらに、肥満が硬変症のリスクを高めるということが疫学的な証拠で示唆されている。したがって、肥満及びＮＩＤＤＭ、メタボリックシンドローム又は非アルコール性脂肪肝疾患などの肥満関連障害を処置することが要望されている。肥満の処置のために現在使用されている体重減少薬物は、有効性が限られ且つ有意な副作用がある。しかしながら現在の薬物の副作用はそれらの使用を限定するものである。たとえばデクスフェンフルラミンは心臓弁膜症（heart valvulopathy）の疑いのために市場から撤退した。
本発明は、肥満の処置のための方法及び医薬組成物に関する。詳細には、本発明は請求項によって規定される。
発明の詳細な説明
本発明者らは、インドールアミン２－３ジオキシゲナーゼの無効化及び阻害が肥満の処置及びその予後に好適であり得ることを立証している。
したがって、本発明の第一の目的は、肥満処置を必要とする対象者において肥満を処置する方法であって、治療上有効量のインドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビターをその対象者に投与することを含む方法に関する。
本願明細書で使用する場合、「処置」又は「処置する」という用語は双方とも、疾患に罹るリスクにあるか又は疾患に罹っている疑いがある患者、並びに病気の患者又は疾患若しくは病状に罹病していると診断されている患者の処置を含め、予防的又は防止的処置並びに治癒的又は疾患改善処置をいい、臨床的再発の抑制を含む。処置は、医学的障害を有する対象者又は最終的に当該障害がもたらされ得る対象者に対して、障害若しくは再発する障害の一以上の症候を防止、治癒、その発症の遅延、その重症度の低減、若しくは寛解させるために、又はこのような処置なしの場合に予測されるよりも対象者の余命を延長させるために施されてもよい。「治療計画」が意味するのは、疾病の処置のパターン、たとえば、治療の間に用いられる投薬のパターンである。治療計画は、導入計画及び維持計画を含み得る。「導入計画」又は「導入期間」という語句は、疾患の初期処置に用いられる治療計画（又は治療計画の一部）をいう。導入計画の一般的な目標は、処置計画の初期の期間中、患者に高レベルの薬物を与えることである。導入計画では、維持計画の間に医師が採用するであろうよりも多い用量の薬物を投与すること、維持計画の間に医師が薬物を投与するであろうよりも頻回に薬物を投与すること、又はその両方を含み得る「負荷計画」を（部分的に又は全体的に）採用してもよい。「維持計画」又は「維持期間」という語句は、疾病の処置の間に患者を維持するために、たとえば、長期間（月又は年）にわたって患者を寛解状態に保つために用いられる、治療計画（又は治療計画の一部）をいう。維持計画には、持続的な治療（たとえば、薬物を定期的な間隔、たとえば毎週、毎月、毎年などで投与すること）又は間欠的な治療（たとえば、断続的処置、間欠的処置、再発時の処置、又は特定の既定基準［たとえば、疾患徴候など］を満たした際の処置）を採用してもよい。
本願明細書で使用する場合、「肥満」という用語は当該技術分野における一般的な意味を有し、過剰の体脂肪により特徴付けられる状態をいう。肥満の実務上の定義は、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、これはメートルの二乗単位の身長に対する体重（kg/m2）として計算される。肥満は、その他の点では健常な対象者が３０kg/m2以上のＢＭＩを有する状態、又は少なくとも１つの併存疾患を有する対象者が２７kg/m2以上のＢＭＩを有する状態をいう。「肥満対象者」は、３０kg/m2以上のＢＭＩを有するその他の点では健常な対象者、又は２７kg/m2以上のＢＭＩを有する少なくとも１つの併存疾患を有する対象者である。「肥満のリスクにある対象者」は、２５kg/m2から３０kg/m2未満のＢＭＩを有するその他の点では健常な対象者、又は２５kg/m2から２７kg/m2未満のＢＭＩを有する少なくとも１つの併存疾患を有する対象者である。アジアの血統の人々では、肥満に関連するリスク増加が、より低いＢＭＩで起こり得る。アジア及び日本を含むアジア太平洋諸国では、「肥満」は、体重減少を必要とするか又は体重減少により好転するであろう、肥満で誘発されるか又は肥満に関連する少なくとも１つの併存疾患を有する対象者が、２５kg/m2以上のＢＭＩを有する状態をいう。これらの国における「肥満対象者」とは、体重減少を必要とするか又は体重減少により好転するであろう、肥満で誘発されるか又は肥満に関連する少なくとも１つの併存疾患を有する、２５kg/m2以上のＢＭＩを有する対象者をいう。これらの国では、「肥満のリスクにある対象者」は、２３kg/m2を上回り２５kg/m2未満のＢＭＩを有するヒトである。
詳細には、本発明の方法は、体重増加の制御を必要とする対象者における、治療上有効量のインドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビターをその対象者に投与することを含む体重増加の制御に特に好適である。本発明の方法はまた、体重減少の刺激を必要とする対象者における、治療上有効量のインドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビターをその対象者に投与することを含む体重減少の刺激に特に好適である。
本発明の方法はまた、肥満関連疾患の予防的処置に特に好適である。
「肥満関連疾患」という用語は、肥満に関連し、肥満により引き起こされ、又は肥満に起因する障害を包含する。肥満関連障害の例として、過食及び大食症、糖尿病、高血圧、血漿インスリン濃度上昇及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、乳房、前立腺、子宮内膜及び結腸ガン、心臓疾患、心血管障害、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、狭心症、脳梗塞、脳血栓症及び一過性脳虚血発作、並びに変形性関節症が挙げられる。他の例として、総除脂肪量の百分率としての、代謝活性低下又は安静時エネルギー消費量の減少を示す病態が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例として、Ｘ症候群としても公知であるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、ＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脈管構造の全身性炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、並びに左室肥大などの肥満の二次的結果が挙げられる。肥満関連障害として、肥満及びメタボリックシンドロームに関連する硬変症の増大原因である、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの肥満に関連する肝臓異常も挙げられる。事実、ＮＡＦＬＤは単純脂肪症として存在するか、又は炎症及び脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進展していく可能性があり、２０年後の硬変症のリスクは２０％である。「脂質異常症」は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の主要な危険因子である。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールが低血漿レベルであって、低密度（ＬＤＬ）コレステロールが正常又は高レベルのいずれかであることは、ヒトにおいてアテローム性動脈硬化症及び関連する冠動脈疾患の罹病の有意な危険因子である。脂質異常症は多くの場合、肥満に関連する。
詳細には、本発明の方法は、インスリン感受性の改善を必要とする対象者（たとえば、肥満者）における、治療上有効量のインドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビターをその対象者に投与することを含むインスリン感受性の改善に特に好適である。
本願明細書で使用する場合、「インドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ」又は「ＩＤＯ」という用語は、当技術分野における一般的な意味を有し、必須アミノ酸Ｌ－トリプトファンのＮ－ホルミル－キヌレニンへの分解における第一且つ律速工程を触媒するヘム含有細胞内酵素をいう。Ｎ－ホルミル－キヌレニンは次いで多段階により代謝され、最終的にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生成する。したがって、「ＩＤＯインヒビター」という用語は、ＩＤＯ発現又は活性を阻害することができる任意の化合物をいう。本願明細書で使用する場合、「ＩＤＯ活性」という用語は、ＩＤＯの生成、遊離、発現、機能、作用、相互作用又はレギュレーションをいう。ＩＤＯ活性のいずれの態様も評価が可能である。詳細には、ＩＤＯインヒビターは、可逆的又は不可逆的なＩＤＯインヒビターであり得る。「可逆的ＩＤＯインヒビター」は、触媒部位又は非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的ＩＤＯインヒビター」は、当該酵素と共有結合を形成することによりＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
ＩＤＯインヒビターは、当技術分野において周知であり、典型的には、以下の特許出願：国際公開公報第２００４０９４４０９号、国際公開公報第２００７０７５５９８号、国際公開公報第２００７０９５０５０号、国際公開公報第２００８０３６６４２号、国際公開公報第２００８０３６６４３号、国際公開公報第２００８０３６６５２号、国際公開公報第２００８０３６６５３号、国際公開公報第２００８０５８１７８号、国際公開公報第２００８１１５８０４号、国際公開公報第２００９０７３６２０号、国際公開公報第２００９１３２２３８号、国際公開公報第２０１０００５９５８号、国際公開公報第２０１１０４５３４０号、国際公開公報第２０１１０４５３４１号、国際公開公報第２０１２１４２２３７号、国際公開公報第２０１４０８１６８９号、国際公開公報第２０１４１５０６４６号、国際公開公報第２０１４１５０６７７号、国際公開公報第２０１５００２９１８号、国際公開公報第２０１５００６５２０号、及び国際公開公報第２０１５０３１２９５号に、並びに以下の出版物：Eduard Dolusic & Raphael Frederick Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors：a patent review (2008-2012) Expert Opinion on Therapeutic Patents Volume 23, Issue 10, October 2013, pages 1367-1381; Tiziana Di Pucchio, Silvio Danese, Raimondo De Cristofaro & Sergio Rutella MD PhD Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase：a review of novel patented lead compounds Expert Opinion on Therapeutic Patents Volume 20, Issue 2, February 2010, pages 229-250に記載されている。
ＩＤＯインヒビターの例には、１－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）、β－（３－ベンゾフラニル）－アラニン、β－（３－ベンゾ（ｂ）チエニル）－アラニン）、６－ニトロ－トリプトファン、６－フルオロ－トリプトファン、４－メチル－トリプトファン、５－メチルトリプトファン、６－メチル－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、５－ヒドロキシ－トリプトファン、インドール３－カルビノール、３、３’－ジインドリルメタン、没食子酸エピガロカテキン、５－Ｂｒ－４－Ｃｌ－インドキシル１、３－ジアセタート、９－ビニルカルバゾール、アセメタシン、５－ブロモ－トリプトファン、５－ブロモインドキシルジアセタート、３－アミノ－ナフトエ酸、ピロリジンジチオカルバマート、４－フェニルイミダゾール、ブラシニン誘導体、チオヒダントイン誘導体、β－カルボリン誘導体又はブラッシレキシン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＩＤＯインヒビターは、１－メチル－トリプトファン、β－（３－ベンゾフラニル）－アラニン、６－ニトロ－Ｌ－トリプトファン、３－アミノ－ナフトエ酸及びβ－［３－ベンゾ（ｂ）チエニル］－アラニン又はそれらの誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
ＩＤＯインヒビターの他の例は、以下の化合物である：
Figure 0007066186000001
いくつかの実施形態では、ＩＤＯインヒビターはＩＤＯ発現のインヒビターである。「発現のインヒビター」とは、遺伝子の発現を阻害する生物学的効果を有する天然又は合成化合物をいう。本発明の好ましい実施形態では、前記遺伝子発現のインヒビターは、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイムである。たとえば、アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、そこに結合し、ＩＤＯｍＲＮＡの翻訳を直接ブロックするように作用し、そしてこれにより、タンパク質翻訳を防止又はｍＲＮＡ分解を高め、したがって、細胞内でのＩＤＯのレベルを、よって活性を低下させるであろう。たとえば、少なくとも約１５塩基であってＩＤＯをエンコードするｍＲＮＡ転写物配列の一意の領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを、たとえば従来のホスホジエステル技術によって合成することができる。その配列が公知である遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためにアンチセンス技術を使用する方法は、当技術分野において周知である（たとえば、米国特許第６，５６６，１３５号；６，５６６，１３１号；６，３６５，３５４号；６，４１０，３２３号；６，１０７，０９１号；６，０４６，３２１号；及び５，９８１，７３２号を参照されたい）。阻害的小型ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、本発明において使用するための発現のインヒビターとしても機能することができる。ＩＤＯ遺伝子発現が特異的に阻害されるように（すなわち、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）、小型二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）又は小型二本鎖ＲＮＡの生成を引き起こすベクター若しくは構築体に、対象（subject）又は細胞を接触させることによって、ＩＤＯ遺伝子発現を低減させることができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ及びリボザイムは、単独で又はベクターと会合させてインビボで送達され得る。広義では、「ベクター」は、細胞、典型的にはＩＤＯを発現している細胞への、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ又はリボザイム核酸の移送を容易にすることができる任意のビヒクルである。典型的には、ベクターは、ベクターの非存在で起こることになるであろう分解の程度に比して低分解にて、核酸を細胞に運ぶ。一般的に、本発明において有用なベクターとして、プラスミド、ファージミド、ウイルス；アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ又はリボザイム核酸配列の挿入又は取り込みにより操作されているウイルス又は細菌源由来の他のビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクターは、好ましい型のベクターであり、以下のウイルス：モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳ガンウイルス及びラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイルス；アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス；ＳＶ４０型ウイルス；ポリオーマウイルス；エプスタイン－バールウイルス；乳頭腫ウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；並びにレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスからの核酸配列を含むが、これらに限定されない。列挙されていないが当技術分野で公知の他のベクターを、容易に採用することが可能である。
「治療上有効量」が意味するのは、治療効果に達するのに十分な量の本発明のＩＤＯインヒビターである。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の具体的な対象者に対しての、具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度；採用される具体的化合物の活性；採用される具体的組成物、年齢、体重、全身の健康状態、性別及び対象者の食生活；投与の時間、投与経路及び採用される具体的化合物の排泄の速度；処置の継続期間；採用される具体的化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬物；並びに医学分野で周知の類似因子を含む様々な因子に依存するであろう。たとえば、所望の治療効果を達成するために必要な容量よりも低いレベルの化合物用量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増やすことは、充分に当技術分野の技術の範囲内である。しかしながら、製品の１日の投薬量は、成人に対し１日あたり、０．０１～１，０００mgの広い範囲にわたって変動し得る。典型的には、組成物は、処置すべき対象者への投薬量の対症調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０及び５００mgの有効成分を含有する。医薬は、典型的には約０．０１mgから約５００mgまでの有効成分、典型的には１mgから約１００mgまでの有効成分を含有する。有効量の薬物は通常、１日あたり０．０００２mg/kgから約２０mg/kg体重まで、とりわけ、１日あたり約０．００１mg/kgから７mg/kg体重までの投薬量レベルで供給される。
本発明によれば、ＩＤＯインヒビターは、医薬組成物の形態で対象者に投与される。典型的には、ＩＤＯインヒビターは、薬学的に許容し得る賦形剤、及び任意で生分解性ポリマーなどの持続放出マトリクスと組み合わせられ、治療的組成物を形成してもよい。「薬学的に」又は「薬学的に許容し得る」は、哺乳動物に、とりわけヒトに適宜投与された場合に、有害な、アレルギー性の又はその他の厄介な反応を生成しない、分子実体及び組成物をいう。薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とは、任意の種類の無毒な固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤助剤をいう。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、有効成分は、単独か又は別の有効成分と組み合わせて、従来の薬学的支援物との混合物として、単位投与形態で動物及びヒトに投与可能である。好適な単位投与形態としては、錠剤、ゲルカプセル剤、粉末剤、顆粒剤及び経口懸濁剤又は液剤などの経口経路形態、舌下及び口腔内投与形態、エアロゾル、インプラント、皮下、経皮、局所、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮下、経皮、髄腔内及び鼻腔内投与形態並びに直腸投与形態が挙げられる。典型的には、医薬組成物は、注射されることができる製剤用の、薬学的に許容し得る媒質を含有する。これらは特に、等張、無菌の生理食塩水溶液（一ナトリウム若しくは二ナトリウムのリン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムの塩化物など、又はこのような塩の混合物）、又は乾燥、とりわけ凍結乾燥された組成物（場合によって、滅菌された水又は生理食塩水の添加により、注射液剤の構成が可能になるもの）であってよい。注射用途に好適な医薬形態には、無菌の水溶液剤又は分散剤；ゴマ油、落花生油又は水性プロピレングリコールを含む製剤；及び無菌の注射液剤又は分散剤の即時調製用の無菌粉末が含まれる。全ての場合で、前記形態は無菌でなければならず、また容易な注射器使用可能性がある程度に流動性でなければならない。前記形態は、製造及び保存の条件下に安定でなければならず、また細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保全されなければならない。遊離塩基又は薬理学的に許容し得る塩として本発明の化合物を含む液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中にて調製可能である。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中、並びに油中にても調製可能である。保存及び使用の通常条件下では、微生物の成長を防ぐべく、これらの調製剤は防腐剤を含有する。ＩＤＯインヒビターは、中性又は塩形態の組成物に製剤化され得る。薬学的に許容し得る塩は、（そのタンパク質の遊離アミノ基で形成され）、たとえば塩酸若しくはリン酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は第二鉄の水酸化物などの無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来するものであり得る。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であることもできる。適度な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒度の保持によって、及び界面活性剤の使用によって保持可能である。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合に、等張剤、たとえば、砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによりもたらされ得る。無菌の注射液剤は、必要に応じて前掲のいくつかの他の成分と共に適切な溶媒中に、必要量の活性化合物を取り込ませ、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散剤は、基本分散媒体及び前掲のものからの他の必要成分を含有する無菌の媒質中に、種々の滅菌された有効成分を取り込ませることによって調製される。無菌の注射液剤の調製用の無菌粉末の場合、調製の典型的な方法は、有効成分プラス任意の追加の所望の成分の粉末を、予め無菌濾過されたその溶液から生成する、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。直接注射用のより濃縮された又は高度に濃縮された液剤の調製もまた企図され、ここで溶媒としてのＤＭＳＯの使用が想定され、その結果極めて迅速な浸透、小さな腫瘍部位への高濃度の活性薬剤の送達がもたらされる。製剤につき、液剤は、製剤（dosage formulation）に適合するように、且つ治療上有効であるような量にて投与されよう。製剤は、前記注射液剤のタイプなどの様々な剤形にて容易に投与されるが、薬物放出カプセルなどを採用することもできる。水溶液での非経口投与のために、たとえば、溶液は必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、また液体希釈剤が先ず、十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与にとりわけ好適である。これに関し、採用可能な無菌の水系媒体は、本開示を考慮すれば当業者に公知となるであろう。処置を受ける対象者の状態に応じて、投薬量の変動は必ず生じるであろう。投与の責任者は、いずれにせよ、個々の対象者に対する適切な用量を決定することになろう。
本発明はさらに、以下の図面及び実施例によって説明される。しかしながら、これらの実施例及び図面は、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
Ｉｄｏ１欠損は体重及び脂肪量の減少を招く。Ａ：２０週にわたるＮＣＤ又はＨＦＤにおけるＢｌ６及びＩｄｏＫＯマウスの体重。 Ｂ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたＷＴ及びＩｄｏＫＯマウスにおける、ＭＲＩによって評価された脂肪量。 Ｃ：ｂｌ６（ｎ＝１０）及びｉｄｏＫＯ（ｎ＝１０）マウスからのｅｐｉＷＡＴ、ｉｎｇＷＡＴ、ｒｅｔＷＡＴの体重。 Ｉｄｏ阻害又は欠損はインスリン感度を改善する。Ａ：９週のＨＦＤ後に増えた脂肪量の百分率で調整された、Ｂｌ６（ｎ＝１０）、Ｌ－１ＭＴ処置マウス（ｎ＝１０）及びＩｄｏ ｋｏマウス（ｎ＝７）におけるインスリン負荷試験。 Ｂ：２０週のＨＦＤ後に増えた脂肪量の百分率で調整された、Ｂｌ６及びＩｄｏｋｏマウスに対するインスリン負荷試験。 Ｉｄｏ無効化及び阻害はインスリン感受性を改善する。Ａ：９週のＨＦＤ後のｂｌ６（ｎ＝１０）、Ｌ－１ＭＴ処置マウス（ｎ＝１０）及びＩｄｏｋｏマウス（ｎ＝７）におけるＯＧＴＴ。 Ｂ：９週（Ｂ）又は２０週（Ｅ）のＨＦＤ後のＯＧＴＴにわたる血漿インスリンレベル。 Ｃ及びＦ：９週又は２０週のＨＦＤ後のＢｌ６、Ｌ１－ＭＴ処置マウス及びＩｄｏｋｏマウスの脂肪量に標準化されたＨＯＭＡ－ＩＲ指数。 Ｉｄｏ無効化及び阻害はインスリン感受性を改善する。Ａ：９週のＨＦＤ後のｂｌ６（ｎ＝１０）、Ｌ－１ＭＴ処置マウス（ｎ＝１０）及びＩｄｏｋｏマウス（ｎ＝７）におけるＯＧＴＴ。 Ｂ：９週（Ｂ）又は２０週（Ｅ）のＨＦＤ後のＯＧＴＴにわたる血漿インスリンレベル。 Ｃ及びＦ：９週又は２０週のＨＦＤ後のＢｌ６、Ｌ１－ＭＴ処置マウス及びＩｄｏｋｏマウスの脂肪量に標準化されたＨＯＭＡ－ＩＲ指数。 Ｉｄｏ無効化は炎症を低減する。Ａ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたｂｌ６（ｎ＝５）及びＩｄｏ ｋｏ（ｎ＝５）からのｅｐｉ及びｉｎｇＷＡＴにおけるｆａｃｓ分析。 Ｉｄｏ無効化は炎症を低減する。Ａ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたｂｌ６（ｎ＝５）及びＩｄｏ ｋｏ（ｎ＝５）からのｅｐｉ及びｉｎｇＷＡＴにおけるｆａｃｓ分析。 Ｂ～Ｃ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたｂｌ６（ｎ＝１０）及びＩｄｏ ｋｏ（ｎ＝１０）からのｅｐｉ及びｉｎｇＷＡＴ外植片の上清中のサイトカイン及びアディポネクチン測定。 Ｂ～Ｃ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたｂｌ６（ｎ＝１０）及びＩｄｏ ｋｏ（ｎ＝１０）からのｅｐｉ及びｉｎｇＷＡＴ外植片の上清中のサイトカイン及びアディポネクチン測定。 Ｂ～Ｃ：２０週にわたりＨＦＤを給餌されたｂｌ６（ｎ＝１０）及びＩｄｏ ｋｏ（ｎ＝１０）からのｅｐｉ及びｉｎｇＷＡＴ外植片の上清中のサイトカイン及びアディポネクチン測定。
材料及び方法
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ Ｉｄｏ－１－／－マウスは、Jackson Laboratoryから入手した。７週齡Ｂｌ６及びＩｄｏｋｏ雄性マウスを２０週間にわたり、６０％脂肪を含有するＨＦＤに供した。
インビボ研究
３g/kgグルコースの経口投与に先駆けて一晩絶食したマウスにおいて、経口グルコース負荷試験を実施した。グルコース濃度をアッセイするために（glucometer、フランス）、０、５、１５、３０、６０及び１２０分に尾静脈から血液をサンプリングした。ＥＬＩＳＡキット（Crystal Chem Inc., Downers Grove, IL, USA）を用いて血漿インスリン濃度を測定した。マウスにおけるＨＯＭＡ－ＩＲは、式（（空腹時グルコース濃度×空腹時インスリン濃度）／４０５）を用いて計算した。
インスリンの腹腔内注射（０．７５U/kg）に先駆けて５時間絶食したマウスにおいて、インスリン負荷試験（ＩＴＴ）を実施した。グルコース濃度をアッセイするために（glucometer、フランス）、０、５、１５、３０、６０及び１２０分に尾静脈から血液をサンプリングした。
脂肪細胞単離及びフローサイトメトリ分析
単核細胞及び前脂肪細胞を含有する間質血管細胞群（ＳＶＦ）を脂肪組織から抽出して、フローサイトメトリ分析に使用した。
概説すると、コラゲナーゼ（Roche）を用いて脂肪組織を消化し、脂肪細胞及びＳＶＦの細胞を得た。Fc blockと１５分インキュベーションした後、ＳＶＦ細胞を蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）緩衝液に再懸濁させて、暗所にて４℃で３０分間、蛍光色素に接合された適切な抗体で染色した：F4/80 PE（eBioscience、#12-4801-82）、Cd11b vFluor450（eBioscience、#48-0112-82）、Cd11c PE-Cy7 : BD 558079（BD、#558079）、Cd206 AlexaFluor 647（Biolegend、#141712）。
脂肪組織培養
マウス脂肪組織生検（０．１ｇ）を細切して、１％ウシ血清アルブミン、ペニシリン（１００U/ml）、及びストレプトマイシン（１００mg/ml）を含有する１mLの内皮細胞基礎培地（PromoCell）にてインキュベーションした。脂肪組織－馴化培地（ＡＴＣＭ）を２４時間後に回収し、分析まで－８０℃で保存した。ＡＴＣＭからサイトカイン及びアディポネクチン濃度をＥＬＩＳＡキット（BD and R&D systems）で分析した。
結果
１／体重及び脂肪量に対するＩｄｏ無効化の効果
遺伝的にＩｄｏ１が除かれた７週齡雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＩｄｏＫＯ）、及び年齢と性とをマッチングさせたＷＴ（Ｂｌ６）に、普通食餌（ＮＣＤ）又は高脂肪食餌（ＨＦＤ、６０％ＦＡＴ）のいずれかを２０週間給餌した。本発明者らは、ＮＣＤが給餌されたＢｌ６及びＩｄｏＫＯマウス間の体重差を観察しなかった（図１Ａ）。しかしながら、経時的に体重が増加したＢｌ６マウスとは対照的に、ＨＦＤでのＩｄｏＫＯマウスは、ＮＣＤが給餌されたＢｌ６及びＩｄｏＫＯマウス群のようにそれらの体重を維持した（図１Ａ）。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いた脂肪量の評価によって、ＨＦＤでのＩｄｏｋｏマウスと比較して、除脂肪量の変化なしにＢｌ６群の脂肪量が高いことが確認された（図１Ｂ）。
これらの結果は、殺処分後に、後腹膜（ｒｅｔ）及び精巣上体（ｅｐｉ）脂肪組織などの腹腔内白色脂肪組織（ＷＡＴ）、並びに鼠径部（ｉｎｇ）脂肪組織のような皮下白色脂肪組織（ＷＡＴ）の双方の体重の減少により査定して確認された（図１Ｃ）。
２／インスリン感受性に対するＩｄｏ無効化及び阻害の効果
本発明者らは次に、ＨＦＤが給餌されたマウスでのグルコースホメオスタシスに対するＩｄｏ欠損又は阻害の効果を検査した。このために、本発明者らは９週又は２０週のＨＦＤ後のＢｌ６、Ｉｄｏｋｏマウス及びＩｄｏインヒビター（Ｌ－１メチルトリプトファン、Ｌ－１ＭＴ）処置マウスに対してインスリン負荷試験（ＩＴＴ）を実施した。それらの設定において、Ｉｄｏｋｏ及びＬ－１ＭＴ処置マウスは、９週のＨＦＤ（図２Ａ）及び２０週のＦＡＴ食餌（図２Ｂ）後、Ｂｌ６マウスよりもインスリン感受性が高かった。
経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）により、同様の血漿グルコースレベルにもかかわらず、Ｉｄｏｋｏは血漿インスリンレベルが有意に低いことを確認した。さらに、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）は、９又は２０週のＨＦＤ後にＩｄｏ ＫＯマウス又はＬ１ＭＴ処置マウスで低下していた（図３）。
３／炎症に対するＩｄｏ無効化の効果
Ｉｄｏ無効化は、同じ食餌のＢｌ６対照での場合と比較してＥｐｉＷＡＴにおけるマクロファージの有意な減少をもたらす（図４Ａ）。さらに、ＩｄｏＫＯマウスからのＥｐｉＷＡＴマクロファージは、ＨＦＤのＷＴ対照からのものよりも高レベルの典型的Ｍ２表面抗原Ｃｄ２０６を発現したが、Ｍ１マーカーＣｄ１１ｃの発現に変化はなく（図４Ａ）、ＥｐｉＷＡＴにおける抗炎症性プロファイルが示唆された。同様に、ＨＦＤのｉｄｏＫＯマウスからのＥｐｉＷＡＴ外植片は、同じ食餌のＷＴマウスでの場合と比較して、Ｉｆｎ－ｇ、Ｉｌ－６などの炎症性因子の生成レベルが低く、Ｉｌ－１β又はＴｎｆ－α、Ｉｌ－１０及びＩｌ－４生成に差はなかった（図４Ｂ）。ＨＦＤが給餌されたＷＴマウスと比べて、ｉｎｇＷＡＴは、肥満ＩｄｏＫＯマウスでＥｐｉＷＡＴと同じような炎症性の特性を示さなかった。詳細には、本発明者らは、マクロファージ浸潤が変化しないこと、マクロファージ表現型が変化しないこと、及びＩｌ－１β又はＴｎｆ－αなどのいくつかの炎症性因子が増加することを観察したが、また、ｉｌ－６などの他物質の減少と、抗炎症性因子Ｉｌ－１０の有意な増加（図４Ｃ）を観察した。
参照
本出願全体をとおして、種々の参照文献が本発明の属する技術分野の水準を記載している。これらの参照文献の開示は、参照により本開示に組み入れられる。

Claims (4)

  1. 肥満処置を必要とする対象者において肥満を処置するための医薬組成物であって、治療上有効量の、
    インドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）のｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイム；
    １－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）；β－（３－ベンゾフラニル）－アラニン；β－（３－ベンゾ（ｂ）チエニル）－アラニン）；６－ニトロ－トリプトファン；６－フルオロ－トリプトファン；４－メチル－トリプトファン；５－メチルトリプトファン；６－メチル－トリプトファン；５－メトキシ－トリプトファン；５－ヒドロキシ－トリプトファン；あるいは
    ５－ブロモ－トリプトファン
    を含む、医薬組成物。
  2. 肥満関連インスリン抵抗性疾患の予防的処置を必要とする肥満対象者における肥満関連インスリン抵抗性疾患の予防的処置のための医薬組成物であって、治療上有効量の、
    インドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）のｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイム；
    １－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）；β－（３－ベンゾフラニル）－アラニン；β－（３－ベンゾ（ｂ）チエニル）－アラニン）；６－ニトロ－トリプトファン；６－フルオロ－トリプトファン；４－メチル－トリプトファン；５－メチルトリプトファン；６－メチル－トリプトファン；５－メトキシ－トリプトファン；５－ヒドロキシ－トリプトファン；あるいは
    ５－ブロモ－トリプトファン
    を含む、医薬組成物。
  3. 白色脂肪組織（ＷＡＴ）における炎症を処置する必要のある対象における、白色脂肪組織（ＷＡＴ）における炎症を処置するための医薬組成物であって、
    治療上有効量のＩＤＯ１のｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイムを含む、医薬組成物。
  4. インスリン感受性改善を必要とする肥満対象者においてインスリン感受性を改善するための医薬組成物であって、治療上有効量の、
    インドールアミン２－３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）のｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイム；
    １－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）；β－（３－ベンゾフラニル）－アラニン；β－（３－ベンゾ（ｂ）チエニル）－アラニン）；６－ニトロ－トリプトファン；６－フルオロ－トリプトファン；４－メチル－トリプトファン；５－メチルトリプトファン；６－メチル－トリプトファン；５－メトキシ－トリプトファン；５－ヒドロキシ－トリプトファン；あるいは
    ５－ブロモ－トリプトファン
    を含む、医薬組成物。
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