JP2008074744A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安全性が高く、優れた血圧降下作用を有する血圧降下剤の提供。
【解決手段】ブラシニン又はその類縁体を含有する血圧降下剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、高血圧等の疾患の予防あるいは改善に有用な血圧降下剤に関する。

高血圧症の治療薬としては、神経因子による調節系に作用する各種神経遮断薬、液性因子に関わる調節系に作用するＡＣＥ阻害薬、ＡＴ受容体拮抗薬、血管内皮由来物質による調節系に関わるＣａ拮抗薬、腎臓での体液調節系に関わる降圧利尿薬などの医薬品が挙げられ、これらは高血圧診断基準を満たす患者もしくは高血圧症の発症が予想される対象者に治療および予防を目的に投与される医薬品である。
それに対して、食事、運動、飲酒・喫煙の制限など生活習慣の改善を総括する非薬物療法は、疾病とみなされる以前の血圧が高めの健常者や、将来血圧が高くなる可能性が考えられる、家族歴のある健常者にも広く適用できる重要な対応策であり、予防法でもある。近年、その重要性が認識され、なかでも食習慣の改善の重要性が提唱されている。
食品由来の血圧降下素材の探索は従来から盛んに行われ、血圧降下作用を有する有効成分の分離・同定が数多くなされている。

しかしながら、現状において高血圧症治療の目的で使用される医薬品は、有効性に関しては満足できるものが多い反面、少なからず存在する頻脈・徐脈等の副作用のため患者にかかる負担が大きい。また、血圧降下作用を有するといわれる食品あるいはその有効成分に関しては、その有効性が必ずしも満足できるものではなく、また血圧降下効果の発現までに長期間を要するものが多く、より有用な有効成分およびそれらを用いた製品が求められている。

一方、ブラシニン及びブラシニンの類縁体は、白菜、キャベツ、ナタネ、からし菜、ブロッコリ、カリフラワー、ケール、コールラビ、はつかだいこん、ターニップ（かぶ）、ルタバガ（カブハボタン）等のアブラナ科植物が産生するインドール誘導体であり、微生物の侵入等のストレスに対抗するためのフィトアレキシンとして知られている（非特許文献１）。ブラシニンの作用として、抗菌作用（非特許文献２）及び抗癌作用（非特許文献３）が知られているが、血圧を低下させる作用を有することは全く知られていない。
Soledade C. Pedras, Sabine Montaut et al、J. Org. Chem. Vol. 69, No. 2１, p4471-4476、2004 Mitsuo Takasugi, Nobukatsu Katsui and Akira Shirata、J. Chem. Soc.Chem. Commun., 1986, p1077-1078 Rajendra G. Metha, et al., Carcinogenesis, Vol.16, No.2, 1995, Feb, p399-404

本発明は、安全性が高く、優れた血圧降下作用を有する血圧降下剤を提供することに関する。

本発明者は、長期間持続摂取可能な血圧降下素材を種々探索した結果、ブラシニン及びその類縁体に優れた血圧降下作用があることを見出した。

すなわち、本発明は、ブラシニン又はその類縁体を含有する血圧降下剤を提供するものである。
また、本発明は、ブラシニン又はその類縁体を含有し、血圧降下作用を呈するものであることを特徴とし、高血圧症の予防又は改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品を提供するものである。

本発明の血圧降下剤は、優れた血圧降下作用を有し、かつ長期摂取可能で、安全性も高いため、高血圧症の予防及び／又は改善に極めて有用である。

本発明において、ブラシニン及びその類縁体とは、下記に示される、白菜、キャベツ、ナタネ、からし菜、ブロッコリ、カリフラワー、ケール、コールラビ、はつかだいこん、ターニップ（かぶ）、ルタバガ（カブハボタン）等のアブラナ科植物が産生するインドール誘導体である。具体的には、ブラシニン（brassinin、3-S-methyldihiocarbamoyl aminomethyl indole、化合物１）、１−メトキシブラシニン（1- methoxybrassinin、 化合物２）、４−メトキシブラシニン（4-methoxybrassinin、化合物３）、ブラシチン（brassitin、化合物４）、４−メトキシジヒドロシクロブラシニン（４−methoxydehydrocyclobrassinin、化合物５）、イサレキシン（isalexin、化合物６）、ブラシカネイトＡ（brassicanate A、化合物７）、ルタレキシン（rutalexin、化合物８）、シクロブラシノン（cyclobrassinone、化合物９）、スピロブラシニン（spirobrassinin、化合物１０）、ブラシカナールＡ（brassicanal A、化合物１１）、ブラシレキシン（burassilexin、化合物１２）等が挙げられ、より好ましくはブラシニンである。

斯かるブラシニン又はその類縁体は、公知の有機化学合成法（非特許文献１及び３参照）により、また当該ブラシニン若しくはその類縁体、又はこれらの前駆体を含有する天然物やカルス等からの抽出、さらに、必要に応じて有機化学合成法を組み合わせることにより得ることができる（非特許文献１〜３参照）。
ブラシニン若しくはその類縁体、又はこれらの前駆体を含有する天然物若しくはカルスとしては、例えば、アブラナ科植物、具体的には白菜やキャベツ、ナタネ、からし菜、ブロッコリ、カリフラワー、ケール、コールラビ、はつかだいこん、ターニップ（かぶ）、ルタバガ（カブハボタン）等が挙げられる。

本発明の血圧降下剤は、血圧降下作用を増強させる観点から、さらにフロレチン又はその配糖体を含有するのが好ましい。
フロレチン（Phloretin）とは、以下に示すとおり、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−１−プロパン（3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-1-propanone、化合物１３）であり、その配糖体としては、例えばフロリジン（phlorizin、化合物１４）が挙げられる。フロレチンはリンゴやナシに含まれるグリコシルフラボノイドのアグリコンである。

斯かるフロレチン又はその配糖体は、公知の有機化学合成法（Sato S, Akiya T, Nishizawa H, Suzuki T.: Carbohydrate Research 341 (8): 964-970, 2006）、これらを含有する天然物やカルス等からの抽出（Ki Won Lee, Young Jun Kim, Dae-Ok Kim, Hyong Joo Lee, Chang Yong Lee：J Agric Food Chem. 51, 6516-6520, 2003）、又はこれらを組み合わせることにより得ることができる。
フロレチン又はその配糖体を含有する天然物若しくはカルスとしては、バラ科植物が挙げられ、具体的にはリンゴ、ナシ及びサクラが挙げられる。

上記合成や抽出により得られるブラシニン又はその類縁体、並びにフロレチン又はその配糖体は、医薬品上又は食品上許容し得る規格に適合し、本発明の効果を発揮するものであれば、粗精製物であってもよく、さらに得られた合成物や抽出物を公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。
抽出としては、例えば水、熱水、アルコール等の極性溶剤又は非極性溶剤を用いて行う溶剤抽出法が挙げられる。また、精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。

後記実施例で示すとおり、ブラシニンは、血圧を有意に低下させる作用を有し、この作用は、フロレチン又はその配糖体を組み合わせた場合に増強する。従って、ブラシニン又はその類縁体、並びにこれらとフロレチン又はその配糖体との組み合わせは、これを有効成分とする血圧降下剤としてとして使用することができる。また、血圧降下剤を製造するために使用することができる。当該血圧降下剤は、高血圧症を予防、改善又は治療するための飲食品、医薬部外品、医薬品等として使用可能である。そして、ブラシニン又はその類縁体は、高血圧症やそれと密接に関係する各種生活習慣病の予防、治療や改善を促進する生理機能をコンセプトとして、血圧降下剤作用を呈し、高血圧の改善や予防のために用いる旨の表示を付した飲食品、例えば病者用食品、特定保健用食品等の特別用途食品として利用することができる。

本発明の血圧降下剤を医薬品として用いる場合の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のブラシニン又はその類縁体を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与である。

経口投与用製剤として用いる場合の該製剤中の本発明のブラシニン又はその類縁体の含有量は、一般的に乾燥物として全組成の０．０００１〜４０質量％、特に０．０１〜４質量％が好ましい。また、フロレチン又はその配糖体の含有量は、一般的に乾燥物として全組成の０．０００１〜４０質量％、特に０．００１〜４質量％が好ましい。

本発明の血圧降下剤を食品として用いる場合の形態としては、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料などの各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。
種々の形態の食品を調製するには、本発明のブラシニン又はその類縁体を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。当該食品中の本発明のブラシニン又はその類縁体の含有量は、一般的に乾燥物として０．０００１〜４０質量％とするのが好ましく、０．００１〜４質量％とするのがより好ましい。また、フロレチン又はその配糖体の含有量は、一般的に乾燥物として全組成の０．０００１〜４０質量％、特に０．００１〜４質量％が好ましい。

本発明の血圧降下剤を医薬品又は食品として使用する場合、成人１人当たりの１日の投与又は摂取量は、例えばブラシニンについては、０．０１〜４００ｍｇとすることが好ましく、特に０．１〜４０ｍｇとするのが好ましく、さらに０．１〜１０ｍｇとするのが好ましい。また、フロレチン又はその配糖体と併用する場合、例えばフロレチンについては、０．０１〜４０ｍｇとすることが好ましく、特に０．１〜４０ｍｇとするのが好ましい。この量を１日１回から数回に分けて投与することができる。

血圧降下評価
１）実験材料及び方法
(a)５週齢の雄性Goto-Kakizakiラット（GK）を購入し、飼育環境に馴化させるために７週間飼育した。飼育期間中に市販のラット用非観血式血圧測定装置（ソフトロン社製）を用いて不連続に３回以上血圧を測定し（非投与時血圧基準値）、血圧測定操作に馴れさせたのち評価試験を実施した。ラットはすべて温度２５±１℃、相対湿度５５±１０％、照明時間１２時間（午前７時〜午後７時）の条件下（ラット区域飼育室）で飼育した。

(b)投与方法および投与量：試験群ではブラシニン（LKT Laboratories, Inc.社製）（２mg／体重kg）及びフロレチン(Sigma Aldrich社製)（２mg／体重kg）を、１）ブラシニン単独、２）ブラシニン及びフロレチン併用で、燐酸緩衝生理食塩水（PBS）（10ml／体重kg）に溶解して経口投与した。対照群にはPBS（10ml／体重kg）を、比較群にはフロレチン（２mg／体重kg）をPBS（10ml／体重kg）に溶解して経口投与した。投与は経口ゾンデを用いて行った。

(c)試験方法：投与240分後に血圧を測定し、非投与時血圧基準値の平均値との差を算出した。

(d)統計処理方法：得られた測定結果は平均値及び標準誤差をあらわしてStudent t-testを行い、有意水準は＊Ｐ＜０．１，＊＊ｐ＜０．０１とした。

２）結果
表１から明らかなようにブラシニンは血圧を有意に低下させる作用を示した。また、ブラシニンとフロレチンの併用によりブラシニンの該作用は増強された。

配合例
（１）果汁飲料
ブラシニン及びその類縁体 ０．００２ 質量％
フロレチン及びその配糖体 ０．００２ 質量％
野菜汁 ４０．０ 質量％
（にんじん、レモン、パセリ、ブロッコリの単独又は混合物）
果汁 ４０．０ 質量％
（りんご、みかん、バレンシアオレンジの単独又は混合物）
酸味料 適量
香料 適量
ビタミンＣ 適量

（２）キャンデー
ブラシニン及びその類縁体 ０．００４ 質量％
フロレチン及びその配糖体 ０．００４ 質量％
ショ糖エステル（乳化剤） ０．２ 質量％
水飴 ３５．０ 質量％
砂糖 ３５．０ 質量％
小麦粉 ５．０ 質量％
練乳 １７．０ 質量％
ミルク ６．０ 質量％
バター ２．０ 質量％
香料 適量

Claims (3)

1. ブラシニン又はその類縁体を含有する血圧降下剤。
2. さらに、フロレチン又はその配糖体を含有する請求項１記載の血圧降下剤。
3. ブラシニン又はその類縁体を含有し、血圧降下作用を呈するものであることを特徴とし、高血圧症の予防又は改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。