KR20150087400A - 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물 - Google Patents

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하여 각종 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법; 본 발명의 화합물의 제조방법; 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체; 및 시험관내 적용시 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 변수들이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I-A를 갖는다:
화학식 I-A

Description

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서 유용한 화합물{COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE}
발명의 배경
트립토판(Trp)은 단백질, 니아신, 및 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(세로토닌)의 생합성에 필요한 필수 아미노산이다. 헴-의존성 옥시게나제 인돌아민 2,3-디옥시게나제(INDO 또는 IDO로도 불림)는, Trp 대사의 제1 율속 단계(rate-limiting first step)로서의 N-포밀-키뉴레닌으로의 Trp의 간외(extra-hepatic) 전환의 원인이 된다. N-포밀-키뉴레닌은 면역조절 성질들(참조: Schwarcz et al., Nat Rev Neurosci. 2012; 13(7):465-77)을 갖는 키뉴레닌으로 불리는 각종 생활성 분자들의 전구체이다.
IDO는 초기에는 기생충 감염에 대한 포유동물 방어 기전의 일부로서 개시되었다. Trp 고갈은 세포내(intracellular) 병원체, 예를 들면, 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 또는 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)(참조: MacKenzie et al., Curr Drug Metab. 2007; 8(3):237-44)의 성장 정지를 초래할 수 있다. 더욱 최근에는, IDO가 면역 세포 조절시 주요 역할을 하는 유도 효소라는 것이 명백해졌다. Trp 수준의 감소, 및 키뉴레닌의 풀(pool)에서의 증가는 효과인자(effector) 면역 세포의 억제를 초래하고, 조종력을 가진 T 세포(참조: Tregs; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45)의 유도 및 유지를 통해 적응 면역 억제를 촉진한다.
IDO에 의한 Trp의 키뉴레닌으로의 증가된 전환은, 면역계의 활성화와 연관된 다수의 장애, 예를 들면, 감염, 악성 종양, 자가면역 질환, 트라우마 및 AIDS(참조: Johnson and Munn, Immunol Invest 2012; 41(6-7): 765-97)에서 관찰되었다. 이들 징후의 추가의 연구는, IDO의 유도가 T-세포 반응의 억제 및 내성 촉진을 초래함을 밝혀냈다. 예를 들면, 암에서, 많은 증거는 IDO 상향 조절이 면역 감시를 피하기 위해 종양 세포에서 기전으로서 작용함을 시사한다. IDO는 고형 종양(참조: Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74)에서 광범위하게 발현되고, 원발성 암 세포와 전이성 암 세포 둘 다에서 관찰되었다. IDO는 림프구(참조: Tnani and Bayard, Biochim Biophys Acta. 1999; 1451(1):59-72; Mellor and Munn, Nat Rev Immunol 2004; 4(10): 762-74; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45) 및 TGF-베타(참조: Pallotta et al., Nat Immunol. 2011; 12(9):870-8)를 침투시킴에 의해 제조된 I형 및 II형 인터페론을 포함하는 염증 촉진성 사이토카인에 의해 종양에서 유도된다. 특정 발암성 돌연변이는 또한, IDO 발현을 증가시킬 수 있는데, 예를 들면, 종양 억제인자 Bin1을 소실시키거나(Muller et al, Nat Med. 2005; 11(3):312-9), 또는 KIT에서 돌연변이를 활성화시킬 수 있다(참조: Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094-1100). IDO 발현은 몇몇 종양에서 면역 아네르기(anergy)와 관련되었고(예를 들면, Ino et al., Clin Cancer Res. 2008 Apr 15;14(8):2310-7; Brandacher et al., Clin. Cancer Res. 2006 Feb 15;12(4):1144-51.), 최근의 보고서는 사람 위장관 종양에서의 IDO 발현의 감소는 효과인자 T 세포에 의한 종양의 증가된 침투에 따른다는 것을 밝혀냈다(참조: Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094-1100).
항종양 면역 반응에서 IDO의 역할을 추가로 입증하는 상당량의 전임상 데이타가 발표되었다. 예를 들면, 암 세포에서의 강제 IDO 유도는 생존 우위(참조: Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74)를 부여함을 밝혀냈다. 다른 생체내 연구들은, IDO 억제제가 키뉴레닌 수준(참조: Liu et al., Blood. 2010; 115(17):3520-30)을 감소시킴에 의해 종양 성장에서의 림프구 의존적 감소를 초래함을 밝혀냈다. 전임상 연구는 또한, IDO 억제제가 방사선 조사, 화학요법 또는 백신(참조: Koblish et al., Mol Cancer Ther. 2010; 9(2):489-98, Hou et al., Cancer Res. 2007; 67(2):792-801; Sharma et al., Blood. 2009; 113(24):6102-11)과 같은 종양의 항원성을 촉진시키는 제제와 병용시 상승 작용하는 능력을 강조했다.
종양에서 면역 억제 환경을 발생시키는 것 이외에, IDO는 암(참조: Munn, Curr Opin Immunol. 2006; 18(2):220-5)에서의 면역 회피에 추가로 기여하는 것으로 보이는 현상인 림프절에서의 내성 유도에 관여한다. IDO 발현은 림프절로 이동시켜 아네르기를 유도하는 항원 제시 세포, 예를 들면, 수지상 세포(DCs)에서 보고되었다. 암을 갖는 마우스의 종양 배출 림프절(TDLNs)에서의 IDO-파지티브 DCs는 Tregs가 염증성 T-헬퍼-17(Th17)형 세포(참조: Sharma et al., Blood. 2009; 113(24):6102-11)로의 전환을 방지하여, T-세포 활성화를 차단함을 밝혀냈다. Tregs의 염증 촉진성 Th17형 세포로의 전환은 IDO 활성이 IDO 억제제 1-MT로 차단되는 경우 발생한다. 따라서, TDLNs에서의 IDO 활성은 암 치료요법으로서 이의 억제를 위한 논리적 근거의 중요한 측면을 제공한다.
최근, 키뉴레닌의 IDO-매개된 형성은 면역계 조절이 미치지 않는 기전에도 관여하였다. 예를 들면, 1970년대부터 다수의 연구들은 키뉴레닌이 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있음을 입증하였다. 현재 키뉴레닌 경로 대사물은 몇몇 심각한 뇌 질환에서 강력한 병인적 요소(causative factor)로 보여진다. 키뉴레닌 경로 대사물의 수준의 변동은 생리학적 프로세스의 악화 및 병리학적 상태, 예를 들면, 신경퇴행성 질환, 정신분열증 및 우울증의 발생(참조: Schwarcz et al., Nat Rev Neurosci. 2012; 13(7):465-77)을 초래할 수 있다. 또한, 혈관에서의 IDO-매개된 키뉴레닌 생성은 염증 및 패혈증에서의 혈관확장 및 쇼크(참조: Wang et al., Nat. Med 2010; 16(3):279-85)와 연관되어 있다. IDO 발현은 사람 패혈증에서의 저항 혈관에서 관찰되었으며, IDO 활성은 사람 패혈증 쇼크에서의 저혈압(참조: Changsirivathanathamrong et al., Crit Care Med. 2011; 39(12):2678-830)과 관련된다. 패혈증 및 균혈증 환자들의 임상 연구에서, IDO-매개된 트립토판 이화작용은, 조절장애가 있는 면역 반응 및 손상된 미세혈관 활성(참조: Darcy et al., PLoS One. 2011;6(6):e21185) 뿐만 아니라 생존 및 질환 중증도(참조: Huttunen et al., Shock. 2010; 33(2):149-54)와 관련되었다. 유사하게는, 지역 사회 획득성(community acquired) 폐렴 환자들에서, IDO 활성은, 패혈증 중증도(참조: Suzuki et al., J Infect. 2011; 63(3):215-22.)를 포함하여 부정적 결과 및 질환 진행과 관련 있다. 따라서, 세균 감염 및 패혈증에서 IDO 활성 억제에 대한 강력한 논리적 근거가 있다.
종합하면, 상기 키뉴레닌 경로의 유해 산물, 키뉴레닌 경로 대사물의 수준에서의 비정상적 편차 또는 트립토판 수준의 감소로부터 발생하는 질환 및 병태를 보다 효율적으로 퇴치하기 위해, 키뉴레닌 경로를 조절하고 체내 생리학적 트립토판 수준을 유지하기 위한, 단일 제제 또는 병용 치료요법으로서의, 강력한 그리고 선택적인 IDO 억제제의 개발 필요성이 존재한다. 이러한 억제제는 IDO 효소의 활성 및 발현과 연관된 면역 억제, 혈관확장 및 신경독성에 대항한다.
발명의 요지
본 발명은, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물의 제조방법; 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체; 생물학적 및 병리학적 현상에서 IDO1의 연구와 같은 시험관내 적용에서의 상기 화합물의 사용 방법; 및 세포내 신호 전달의 연구에 관한 것이다.
또한, 이들 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물들은, 매우 강력한 IDO 억제제이며, 암 및 패혈증을 포함하지만 이로 제한되지 않는 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
발명의 상세한 기술
본 발명은, 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 개시한다:
화학식 I-A
Figure pct00001
상기 화학식 I-A에서,
n은 0 내지 4이고;
X는 할로이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 CH 또는 N이고;
R1은 할로; -CN; QX; 또는 C1 - 10지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; R1은 0 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환되고;
QX는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 7원의 방향족 모노사이클릭 환이고;
J1은 할로; -CN; QY; 또는 C1 - 6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; J1은 0 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 원자 상의 존재하는 두 개의 J1은, 이들이 부착되어 있는 상기 원자와 함께, 3 내지 6원의 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고; 동일한 원자 상의 존재하는 두 개의 J1에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3개의 J2A 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
존재하는 두 개의 J1은, QX와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하고;
QY는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 7원의 방향족 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 12원의 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
J2는 할로; =O; -CN; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1 - 4지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; J2는 0 내지 5개의 J3 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
존재하는 두 개의 J2는, 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고; 존재하는 두 개의 J2에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3개의 J3A 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
존재하는 두 개의 J2는, QY와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하고;
J2A는 할로 또는 C1 - 4지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -C(O)로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고;
J3 및 J3A는 할로 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H 또는 C1 - 6지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
본 출원의 목적을 위해, 존재하는 두 개의 J1이, QX와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하는 경우, 존재하는 두 개의 J1이 QX의 개별 원자들에 부착됨을 이해할 것이다. 또한, 존재하는 두 개의 J2가, QY와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하는 경우, 존재하는 두 개의 J2는 QY의 개별 원자들에 부착된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, Z1, Z2, 및 Z3이 CH인, 화학식 I-A의 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, Z1 및 Z2가 CH이고 Z3이 질소인, 화학식 I-A의 화합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, Z1 및 Z2가 질소이고 Z3이 CH인, 화학식 I-A의 화합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, Z1 및 Z3이 CH이고, Z2가 질소인, 화학식 I-A의 화합물이다. Z1, Z2, 또는 Z3이 CH인 경우, Z1, Z2, 또는 Z3 전부가 R1로 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, X가 브로모 또는 클로로로부터 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, X가 브로모인, 화학식 I-A의 화합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, X가 클로로인, 화학식 I-A의 화합물이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, n이 0인, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, R1이 할로, -CN, 또는 C1 - 8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, R1이 C1 - 6지방족 쇄인, 화학식 I-A의 화합물이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 S(O)2로 임의로 대체된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, R1이 C1 - 6알킬, -(C1 -4알킬)O(C1 - 4알킬), -NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -CO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -C(O)NH(C1- 4알킬), -C(O)NH, -O(C1-4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 - 4알킬), -SO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)CH(O), -(C1 - 4알킬)NH2, -(C1 - 4알킬)OH, -(C1 - 4알킬)C(O)OH, 또는 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, R1이 C1 - 6알킬, -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 - 4알킬), 또는 -O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, R1이 C1 - 6알킬, -O(C1 - 4알킬), 또는 -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, R1이 -CN인, 화학식 I-A의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R1이 할로인, 화학식 I-A의 화합물이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, J1이 할로, C1 - 6지방족, 또는 QY로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, J1이 할로인, 화학식 I-A의 화합물이다. 다른 양태에서, J1은 플루오로이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, J1이 C1 - 6지방족인, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, J1이 QY인, 화학식 I-A의 화합물이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, QY가 5 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴, 3 내지 7원의 지환족, 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, QY가 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 지환족 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, QY가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피페리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐, 1,3-옥사지나닐, 또는 1,3-티아지나닐로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, QY가 사이클로부틸, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, QY가 5 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I-A의 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은, J1이 페닐, 피롤릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 또는 피라졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명은, QY가 페닐인, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, J2가 할로인, 화학식 I-A의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은, J2가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환인, 화학식 I-A의 화합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, J2가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은, J2가 C1 - 4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이며, 여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 또는 S(O)2로 임의로 대체된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은, J2가 -C(O)OH 또는 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I-A의 화합물이다.
또 다른 예에서, 본 발명은, 화학식 I-B를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 개시한다.
화학식 I-B
Figure pct00002
상기 화학식 I-B에서,
X는 브로모 또는 클로로이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-B의 Z1 및 Z2는 질소이다. 다른 양태에서, 화학식 I-B의 Z1 또는 Z2 중 하나만이 질소이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 Z1 및 Z2는 CH이다.
또 다른 예에서, 화학식 I-B의 X는 클로로이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I-B의 n은 0이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 R1은 할로, -CN, 또는 C1 - 8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다.
또 다른 예에서, 화학식 I-B의 R1은 C1 - 6지방족 쇄이고, 여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다. 몇몇 양태에서, 화학식 I-B의 R1은 C1 - 6알킬, -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬), -(C1 -4알킬)OH, -O(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -(C1 -4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 - 4알킬), 또는 -(C1 - 4알킬)C(O)OH로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 R1은 C1 - 6알킬, -O(C1 - 4알킬), 또는 -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I-B의 R1은 -CN이다.
또 다른 예에서, 화학식 I-B의 R1은 할로이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 할로, C1 - 6지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 C1 - 6지방족이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 C1 - 4알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 3 내지 6원의 지환족, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 헤테로사이클릴이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 J1은 사이클로부틸, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물을 표 1에 나타낸다. 본 발명의 화합물을 각종 토토머 형태로 나타낼 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007

본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위 부류, 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 규정된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자들의 특정된 수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 설명되거나, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종류로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은, 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 해당 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택되는 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "안정한"이란, 화합물이 이의 제조, 검출, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 고려한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나, 또는 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄형(즉, 비분지형), 분지형, 또는 사이클릭의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴")은, 완전히 포화되거나 또는 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3 내지 C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8 내지 C12 탄화수소를 나타내며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템의 임의의 개별 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 지환족 그룹의 예는 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 구체적인 예는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 환 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
헤테로사이클의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
사이클릭 그룹(예를 들면, 지환족 및 헤테로사이클)은 선형적으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 사급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 불포화된 그룹은 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 그룹의 예는 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 완전히 불포화된 그룹의 예는 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜 및 티에닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 이전에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족(haloaliphatic)" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 -CF3 및 -CF2CF3과 같은 퍼플루오르화 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 환 시스템의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 환 시스템의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환 시스템의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 환 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "보호 그룹" 및 "보호성 그룹"은 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 다수의 반응 부위를 갖는 화합물에서 하나 이상의 원하는 작용기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 나타낸다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음 특성들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 양호한 수율로 작용기에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응 부위에서 발생하는 반응에 안정하며; c) 재생된 탈보호 작용기를 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하게 되듯이, 몇몇 경우, 상기 시약은 화합물 내의 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 또한 화합물 내의 다른 반응성 그룹과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 본 문헌의 기타 판)]에 상술되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹도 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특성들을 가지며, 특정한 예시적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "크로스-커플링(cross-coupling)"은, 탄소-질소 결합이 금속 촉매 또는 염기의 보조하에 형성되는 반응을 나타낸다. 탄소-질소 결합, 예를 들면, 창-람(Chan-Lam) 커플링, 부흐발트(Buchwald) 커플링 및 부흐발트 하르트빅(Buchwald Hartwig) 커플링을 형성하는 반응의 예가 본원에 기재되어 있다.
부흐발트 또는 부흐발트-하르트빅 커플링 조건은 팔라듐 촉매, 염기, 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 예는 (Pd[P(o-Tolyl)3]2), Pd2(dba)3, Pd(dba)2, 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐; tBuXPhos를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 용매는 톨루엔, 디옥산, 및 THF를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 임의의 염기는 NaOtBu 또는 LiHMDS를 포함한다. 종종, 두자리 배위자 포스핀 리간드, 예를 들면, BINAP 또는 DPPF가 포함될 수도 있다.
창-람 커플링 조건은 구리 아세테이트, 염기, 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 적합한 염기는 트리에틸아민 및 피리딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 용매는 디클로로메탄 및 톨루엔을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
창-람, 부흐발트, 및 부흐발트-하르트빅 커플링 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 각종 참조문헌에 보다 상세히 기재되어 있다.
달리 나타내지 않는 한, 환의 중심으로부터 그려진 결합에 의해 연결된 치환체는, 치환체가 환 내의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 하기 예 i에서, J1은 피리딜 환에서 임의의 위치에 결합된다. 바이사이클릭 환의 경우, 환 둘 다를 관통하게 그려진 결합은, 상기 치환체가 상기 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 하기 예 ii에서, J1은 5-원 환(예를 들면, 질소 원자 상에)에 그리고 6원 환에 결합될 수 있다.
Figure pct00008
몇몇 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는 -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO-, 및 -SO2-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이들 원자 또는 그룹이 결합하여, 더 큰 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 그룹의 예는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR-(여기서, R은 본원에 정의되어 있다)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 대체가 쇄 내 및/또는 쇄의 어느 한 단부 둘 다에서, 즉, 부착점에서 및/또는 말단 단부에서도 둘 다 발생할 수 있다. 2개의 임의의 대체는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 형성하는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 또한, 임의의 대체가 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 대체시킬 수 있다. 예를 들면, C3 지방족을 -NR-, -C(O)- 및 -NR-로 임의로 대체하여, -NRC(O)NR-(우레아)를 형성할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 대체가 말단 단부에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단 단부 상의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 대체되는 경우에, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 또 다른 예에서, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -NH-로 임의로 대체되는 경우에, 생성된 화합물은 -NHCH2CH3, -CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2NH2일 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한, 당해 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 형태 이성체 및 회전 이성체) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 이해하게 되듯이, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면,
Figure pct00009
로 나타낸 치환체는 또한
Figure pct00010
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 형태 이성체 및 회전 이성체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 속한다.
추가로, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 유일한 차이점인 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C 풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 ( chlatrate ), 프로드럭 및 기타 유도체
본원에 기재된 화합물은 유리 형태로 존재할 수 있거나, 경우에 따라, 염으로서 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 이들 염이 특히 흥미로운데, 그 이유는 하기 기재된 화합물을 의학 목적으로 투여하는데 유용하기 때문이다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 제조 공정에서, 분리 및 정제 공정에 유용하며, 몇몇 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체의 입체이성체 형태의 분리에 사용하기에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 같은 과도한 부작용 없이 합리적인 유익성/위험성 비율로 사람과 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물의 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있으며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 염기성 그룹 또는 충분히 염기성인 생물동배체 (bioisostere)를 포함하는 경우, 산 부가염은 1) 이의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴에 의해 제조될 수 있다. 실제로, 산 부가염, 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 I-34는 유리 염기성 형태의 사용을 위해 염 양을 사용하기에 보다 편리한 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는, 당업계에 사용되는 기타 방법, 예를 들면, 이온 교환 사용하여 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 함께 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 카복시 그룹 또는 충분히 산성인 생물동배체를 포함하는 경우, 염기 부가염은 1) 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 실제로, 염기 부가염의 사용은 유리 산 형태의 사용을 위해 본질적인 양으로 염 형태의 사용이 보다 편리할 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘) 염, 암모늄염 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 사급화도 예상한다. 이러한 사급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어질 수 있다.
염기 부가염은 약제학적으로 허용되는 금속염 및 아민염을 포함한다. 적합한 금속염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 바륨염, 아연염, 마그네슘염 및 알루미늄염을 포함한다. 나트륨염 및 칼륨염이 통상적으로 바람직하다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 짝이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 독성이 낮고 의학 용도에 허용될 수 있기 때문에 의약 화학에서 빈번하게 사용되는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 디사이클로헥실아민 등이 적합한 염기 부가염의 예이다.
기타 산 및 염기도, 그 자체는 약제학적으로 허용되지 않더라도, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 수득함에 있어서의 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 상이한 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/배합물 및 또한 유리 형태의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/배합물을 포함함을 이해해야 한다.
본원에 기재된 화합물은 또한, 약제학적으로 허용되는 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 포접화합물로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자가 본원에 기재된 화합물 중 하나에 회합되어 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물이란, 수화물(예를 들면, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포접화합물"은 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 포집되어 있는 공간(예를 들면, 채널)을 포함하는 결정 격자 형태의, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 기재된 화합물 이외에도, 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 본원에서 규정된 장애들을 치료 또는 예방하기 위해 조성물 중에 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은, 복용자에게 투여되었을 때, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본원에 기재된 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체 또는 이의 염을 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물을 환자에게 투여할 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈중에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 또는 모(parent) 화학종에 대한 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 향상시키는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은, 달리 나타내지 않는 한, 생물학적 조건 (시험관 내 또는 생체 내) 하에서 본원에 기재된 화합물을 제공하도록 가수분해, 산화 또는 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건 하에서의 이러한 반응시에 활성화될 수 있거나, 또는 이들은 미반응 형태로 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 프로드럭의 예는 생물가수분해성 모이어티, 예를 들면, 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드 및 생물가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 프로드럭의 기타 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 모이어티들을 포함하는 본원에 기재된 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 통상적으로는 익히 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약어들
하기 약어들이 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
NMR 핵자기공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
Rt 체류 시간
DCM 디클로로메탄
THF 테트라하이드로푸란
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸)아미드
PS-DEAM 중합체 결합된 디에탄올아민
DMEM 둘베토 변형 이글 배지
화합물 용도
본 발명의 하나의 측면은, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 억제제인 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 따라서 환자의 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유용하며, 여기서, IDO는 질환, 병태, 또는 장애에 관여한다.
본원의 용어 "질환", "장애" 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, IDO 매개된 의학적 또는 병리학적 병태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "IDO 매개된 병태"는, IDO가 원인으로 작용한다고 공지된 임의의 질환 상태 또는 기타 유해한 병태를 의미한다. 용어 "IDO 매개된 병태" 또는 "질환"은 또한 IDO 억제제를 사용한 치료에 의해 완화된 이들 질환 또는 병태를 의미한다. 이러한 병태는 암 및 패혈증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물, 더욱 구체적으로 사람을 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는 사람이 아닌 동물, 예를 들면, 랫트 또는 개이다. 바람직한 양태에서, 대상은 사람이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 질환, 장애 및 병태, 예를 들면, 바이러스 질환, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충 질환, 신경염, 정신분열증, 우울증, 신경퇴행성 질환, 및 통증을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다.
신경퇴행성 질환의 예는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 축색 경화증(ALS), 치매, 다발성 경화증, 및 헌틴텅 질환을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
바이러스 질환의 예는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV), 간염 A-D, 인유두종 바이러스(HPV), 및 포진(단순 포진 I형 및 II형 포함) 뿐만 아니라, 엡스타인 바르 바이러스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은, 질환, 장애 및 병태, 예를 들면, 패혈증을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 병태를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 상기 질환은 증식성 또는 과증식성 질환을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질환의 예는 암 및 골수증식성 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 용어 "암"은 하기의 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 구강: 입속(buccal cavity), 입술, 혀, 입, 인두를 포함하는 두경부; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 선암종(포상, 기관지 폐포암[비뮤신, 점액성, 복합], 유두상, 고형 선암종, 투명 세포, 점액성[콜로이드] 선암종, 점액성 낭선암종, 반지 모양, 고도 분화된 태아), 기관기 폐포, 편평 세포 암종(세포 모양, 투명 세포, 유두상, 소세포), 대세포(미분화) 암종(거대 세포, 세포 모양, 투명 세포, 대세포[육종양 표현형을 가짐], 대세포 신경내분비 암종[LCNEC], 복합 LCNEC)를 포함하는 비-소세포 폐 암종; 소세포(연맥 세포) 암종, 복합성 소세포를 포함하는 소세포 폐암; 선양 낭포 암종; 과오종; 림프종; 신경내분비/카르시노이드; 육종, 위장관: 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자(선암종, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장(선암종, 빌름스 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양(adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로(biliary passage); 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종(benign chondroma), 연골 모세포종, 연골 점액양 섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막 육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양 전 자궁경부 형성이상(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소(난소 암종[장액성 낭선 암종, 점액성 낭선 암종, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근 육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액계: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종] 모발 세포; 림프 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 미분화 갑상선암, 갑상선 수질 암종, 다발성 내분비선종양 2A형, 다발성 내분비선종양 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
따라서, 본원 제공된 용어 "암 세포"는 상술한 병태 중 어느 하나를 앓고 있는 세포를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 암은 두경부암, 난소암, 흑색종, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 또는 유방암으로부터 선택된다.
용어 "골수증식성 장애"는 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 골수화생 동반 골수섬유증(myeloid metaplasia with myelofibrosis), 과호산구 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만세포 질환, 및 조혈 장애, 특히, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 장애를 포함한다.
병용 치료요법
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가의 치료제를 투여함을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가의 치료제의 순차적 투여 또는 공동 투여(co-administration)를 포함한다. 또는, 이들 추가의 제제는, 다중 용량 요법의 일부로서, IDO 억제제-함유 화합물 또는 조성물과는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 이들 제제는 단일 용량형의 일부일 수 있거나 또는 단일 조성물에서 IDO 억제제와 함께 혼합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용(in combination)" 또는 "공동 투여"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하나를 초과하는 요법제(예를 들면, 하나 이상의 치료제)를 사용하는 것을 나타낸다. 상기 용어의 사용은, 요법제(예를 들면, 치료제)가 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
몇몇 양태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제, 항증식제, 또는 화학 치료제로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴(Platinol®), 카보플라틴(Paraplatin®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 다우노마이신(Daunorubicin®, DanuoXome®, Cerubidine®), 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®), 에피루비신(Ellence®), 이다루비신(Idamycin®), 발루비신(Valstar®), 미톡산트론(Novantrone®), 파클리탁셀(Taxol®), 도세탁셀(Taxotere®) 및 사이클로포스파미드(Cytoxan®)로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는, 이필리무맵(Yervoy®, Bristol-Myers Squibb), 트레멜리무맵(Pfizer), 프로그램된 사멸 수용체 1[PD-1] 또는 프로그램된 사멸 리간드 1[PD-L1]을 표적화하는 항체 또는 제제, 예를 들면, CT-011(Curetech), BMS-936558(Bristol-Myers Squibb), BMS-936559(Bristol-Myers Squibb), AMP-224(Amplimmune/Glaxo-Smithkline), 또는 MGA-271(Macrogenics)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 항암 항체 또는 면역글로불린 요법제 또는 제제로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는, 시푸류셀(sipuleucel)-t(Provenge®, Dendreon Corporation), BMS-663513(Bristol-Myers Squibb), CP-870893 (Pfizer/VLST), 안티-OX40(AgonOX), 또는 CDX-1127(CellDex)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 면역 증진제, 예를 들면, 백신, 면역-자극 항체, 면역글로불린, 제제 또는 보조제이다.
본 발명의 제제와 병용하여 사용할 수 있는 기타 암 요법 또는 항암제는 수술, 방사선 치료요법(예를 들면, 감마선, 중성자빔 방사선 요법, 전자빔 방사선 요법, 양자선 치료요법, 근접조사 치료요법, 저용량 방사선 치료요법 및 전신 방사성 동위원소), 면역 반응 개질제, 예를 들면, 케모카인 수용체 길항체, 케모카인 및 사이토카인(예를 들면, 인터페론, 인터루킨, 종양괴사인자(TNF) 및 GM-CSF), 온열 요법 및 냉동 요법, 부작용을 경감시키는 제제(예를 들면, 항구토제, 스테로이드 및 소염제), 및 기타 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 임의의 치료제 뿐만 아니라 이와 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스루킨(Prokine®); 알데스루킨(Proleukin®); 알렘투주맙(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바시주맙(Avastin®); 벡사로텐 캡슐(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조밉(Velcade®); 정맥 내의 부설판(Busulfex®); 경구 부설판(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산 20 임플란트를 함유한 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파마이드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파마이드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파마이드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포소말(DepoCyt®); 다카르바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신리포소말(DaunoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데니루킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(아드리아마이신 PFS Injection®); 독소루비신 리포소말(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(masterone injection®); 엘리어트 B 솔루션(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포시드 포스페이트(Etopophos®); 에토포시드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 제피티닙(Iressa®); 젬시타빈(Gemzar®); 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 튜세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파마이드(IFEX®); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도마이드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤라이드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스터드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토푸린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡스살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane®); 팔리퍼민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마제(아다젠(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉시드 이나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카르바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan®); 사그라모스팀(Leukine®); 사그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레에이트(Sutent®); 활석(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로마이드(Temodar®); 테니포시드, VM-26(Vumon®); 테스토락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRa(Vesanoid®); 우라실 머스터드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 졸레드로네이트(Zometa®) 및 보리노스타트(Zolinza®).
최신의 암 치료요법에 대한 포괄적인 토의를 위해, http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder//cancer/druglistframe.htm, 및 The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999를 참조하며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제의 순차적 또는 공동 투여를 포함하여, 패혈증 치료를 필요로 하는 환자에서 패혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 이들 추가의 제제는, 다중 용량 요법의 일부로서, IDO 억제제-함유 화합물 또는 조성물과는 개별적으로 투여될 수 있다. 또는, 이들 제제는 단일 용량형의 일부일 수 있거나, 또는 단일 조성물에서 IDO 억제제와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 하나 이상 추가의 치료제는 항생제, 혈관수축제, 스테로이드, 이노트로프, 항혈전제, 진정제, 오피오이드, 또는 마취제로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 세팔로스포린, 마크로라이드, 페남, 베타-락타마제 억제제, 아미노글리코사이드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩티드 항생제, 페넴, 모노박탐, 카바펜넴, 니트로이미다졸 항생제, 린코사미드 항생제, 혈관수축제, 양성 변력제(positive inotropic agent), 스테로이드, 벤조디아제핀, 페놀, 알파2-교감신경 수용체 작용제, GABA-A 수용체 조절제, 항혈전제, 마취제 또는 오피오이드로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은, 하기 치료제 중 어느 하나와 함께 패혈증을 치료하는데 유용할 수도 있다: 알라트로프록사신, 아미플록사신, 발로플록사신, 베시플록사신, 시프로프록사신, 클리나플록사신, 도나플록사신, 델라플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 파주플록사신, 페플록사신, 프룰리플록사신, 루플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 아자니다졸, 디메트리다졸, 메트로니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 프로페니다졸, 세크니다졸, 티니다졸, 리노마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세파올틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세파마이신(세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸), 카르바세펜(로라카르베프), 세픽심, 세프트리악솜, 세프타지딤, 세포페라존, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 카파타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 셀프설로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 옥사세펜, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린 포사밀, 아목시실린, 암피실린, 에피실린, 카르베니실린, 예를 들면, 카린다실린, 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남, 설베니실린, 베닐페니실린, 클로메토실린, 벤자틴 베닐페니실린, 프로카인 베닐페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린, 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린, 옥사실린, 멕티실린, 나프실린, 파로페넴, 아즈트레오남, 티게모남, 카루모남, 노카르디신 에이, 비아페넴, 에르타페넴, 항슈도모날, 파니페넴, 페남, 클라밤, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 안사마이신, 카르보마이신, 세트로마이신, 올레안도마이신, 솔리트로마이신, 스피라마이신, 텔리트로마이신, 틸로신, 아미카신, 아르벡카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 노레핀프린, 에피네프린, 페닐에피네프린, 도파민, 바소프레신, 베르베린, 칼슘, 오메캄티브, 도부타민, 도펙사민, 이소프레날린, 페닐에피네프린, 도곡신, 프로스타글라딘, 에톡시몬, 밀리논, 암리논, 테오필린, 디기탈리스, 글루카곤, 하이드로코르티손, 코르티손, 플루오로코르티손, 헤파린, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 프로포폴, 덱스메데토미딘, 에토미데이트, 펜타닐, 하이드로모르폰, 모르핀, 메페리딘, 레미펜타닐, 또는 케타민.
본 발명의 화합물의 제제의 기타 예는 또한, 알츠하이머 질환 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; 파킨슨 질환 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론; 천식 치료제. 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증 치료제, 예를 들면, 자이프렉사, 리스페르달, 세로켈, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양인자, 예를 들면, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 철 채널 차단제, 릴루졸, 및 파킨슨병 치료제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제, 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함하지만 이로 제한되지 않는 치료제가 사용될 뿐 아니라 이와 병용할 수 있다.
치료 또는 예방될 특정 IDO-매개된 병태에 따라, 상기 병태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 약물이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
대상체에 투여하기 위한 조성물
IDO 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. IDO 매개된 병태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 소정량의 IDO 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이러한 약제학적 조성물이 본 발명의 또 다른 양태이다.
치료에 필요한 화합물의 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전신 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상체에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 어구 "용량 단위 형태"는 치료할 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량이 타당한 의학적 판단 내에서 담당의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물, 및 의료 기술에 익히 공지되어 있는 유사 인자들을 포함하는 각종 인자들에 따라 결정될 것이다.
몇몇 양태에서, 이들 조성물은 임의로, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들면, 화학 요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이들 조성물과 병용될 수 있는 공지된 제제의 예는 "병용 요법" 섹션 하에서, 또한 본 명세서에 걸쳐 상기에 열거되어 있다. 몇몇 양태는 복합 제제의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 제공한다.
투여 방식 및 용량형
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 스프레이로서) 등으로 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻도록, 1일 1회 이상, 약 0.01 mg/kg(대상체 체중)/일 내지 약 100 mg/kg(대상체 체중)/일, 바람직하게는 약 1 mg/kg(대상체 체중)/일 내지 약 50 mg/kg(대상체 체중)/일의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 용량형은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용제, 가용화제 및 에멀젼제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
주사 제제, 예를 들면, 멸균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균성 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균성 주사 용제, 현탁제 또는 에멀젼제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용제로는 물, 링거액, U.S.P. 및 생리식염액이 있다. 추가로, 멸균성의 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제제는, 예를 들면, 세균 보유 필터(bacterial-retaining filter)를 통해 여과시키거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균성 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 장기화하기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사 제제는 또한, 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스를 본 발명의 화합물과 혼합함에 의해 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 조절용 코팅 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은 또한, 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타의 타정 조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 게다가, 본 발명은 체내에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해시키거나 분산시켜서 제조될 수 있다. 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절용 멤브레인을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균성 주사 형태는, 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이들 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용제 중의 멸균성 주사 용제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 추가로, 멸균성의 고정유는 용제 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버젼과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용제 또는 현탁제는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 에멀젼제 및 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기타 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween) 및 스판(Span)과, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 증진제도 제형화의 목적에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 경구로 허용되는 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘이 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제와 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기를 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 미분화 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 형성할 수 있는 IDO 억제제의 양은 치료 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 조성물은 억제제의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 이러한 조성물을 받아들이는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획이, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 억제제의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
생물학적 샘플
IDO 활성의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I-A의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 생물학적 샘플에서 IDO 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다.
생물학적 샘플에서의 IDO 활성의 억제는 당업자에게 공지된 각종 용도에 유용하다. 이러한 용도의 예는 암 치료를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
IDO 의 연구
본 발명의 또 다른 측면은, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 IDO의 연구; IDO에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 IDO 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 생물학적 검정, 예를 들면, 효소 검정 및 세포 기반 검정(cell-based assay)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
IDO 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 IDO에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하며, 키누레닌의 제조를 측정함에 의해 측정될 수 있다. IDO 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-A의 화합물을 IDO와 접촉시켜 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
치료 방법
한 측면에서, 본 발명은 IDO가 질환 상태에 관여하는 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 IDO 매개된 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 IDO에 결합하여 효소 활성을 억제시키는 화합물을 사용하여, 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 IDO 억제제로 IDO의 효소 활성을 억제시킴에 의해 IDO 매개된 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 IDO 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여 생물학적 샘플에서 IDO 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은, 환자에서 IDO 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 증식성 또는 과증식성 질환, 예를 들면, 암으로부터 선택된 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 패혈증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써, 암, 증식성 장애, 바이러스 질환, 패혈증, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충 질환, 신경염, 정신분열증, 우울증, 신경퇴행성 질환, 및 통증으로부터 선택된 환자의 질환 또는 병태의 치료, 예방 또는 이의 중증도 경감시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은, 상기 환자에게 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양인자, 심혈관계 질환 치료제, 골 파괴 장애 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제는 치료될 질환에 적절하며; 상기 추가의 치료제는, 단일 용량형으로서 조성물과 함께 투여되거나, 또는 다중 용량형의 일부로서 상기 조성물과는 개별적으로 투여된다.
실험 물질 및 방법
모든 시판중인 용매 및 시약은 받은 대로 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커 어센드(Bruker Ascend) 500 장치를 사용하여 500 MHz에서 기록하였다. 질량 분석 샘플은 전자분무 이온화를 이용한 단일 MS 모드로 작동하는 마이크로매스 쿼트로 마이크로 질량 분석계(MicroMass Quattro Micro mass spectrometer)에서 분석하였다. 언급한 바와 같이, 최종 화합물의 정제는 FractionLynxTM HPLC 질량에 따른 정제 또는 ISCO CombiFlash® 컴패니언을 사용하여 실행하였다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Rt(min)"는 화합물과 관련하여 HPLC 체류 시간(분)을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 기록된 체류 시간을 얻는데 사용된 HPLC 방법들은 아래에 기재되어 있다:
HPLC 방법
장치: Waters Acquity UPLC-MS
컬럼: Vanguard BEH C8 1.7 ㎛, 2.1× 5 mm 가드 컬럼을 갖춘 Waters UPLC BEH C8 1.7 ㎛, 2.1× 50mm
컬럼 온도: 45 ℃
이동상 A: 물:아세토니트릴 95:5의 10 mM 포름산암모늄, pH 9
이동상 B: 아세토니트릴
구배: 초기: 2% B, 0 내지 1.15 분: 2% B 내지 98% B, 1.15-1.35 분: 98% B에서 1.35 내지 1.40 분 유지: 98% B 내지 2% B, 1.40 내지 1.50 분: 2% B에서 유지
유량: 1.0 mL/minute
검출: 210 내지 400 nm
질량 분석계: 파지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 이온화를 갖는 Waters SQD
반응식 및 실시예
개시 내용의 화합물은 당업자에 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 본 명세서를 고려하여 제조될 수 있다. 이들 화합물은, 상기 기재된 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분석) 및 NMR(핵자기 공명)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 공지된 방법들에 의해 분석될 수 있다. 하기 기재된 일반적인 반응식 및 실시예는 본 발명의 개시 내용의 화합물을 어떻게 제조하는지를 예시한다. 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
반응식 1: 화합물 I-A의 제조를 위한 접근법 1
Figure pct00011
반응식 1은 화합물 I-A에 대한 하나의 일반적인 경로를 나타낸다. 적절한 방향족 아민 1을 아질산나트륨으로 디아조화시켜 중간체 디아조늄 종을 생성시키고, 이를 아미노 아세토니트릴과 추가로 반응시켜 트리아진 2를 생성시켰다. 단일 포트 열 폐환(one pot thermal ring closure)에 이어 딤로트 재배열(Dimroth rearrangement)로 아미노트리아졸 I-A를 제공하였다.
실시예 1: 5-((2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-2- 클로로벤조니트릴( 화합물 I-44)의 제조
단계 1: 2-클로로-5-(3-(시아노메틸)트리아즈-1-엔-1-일)벤조니트릴
Figure pct00012
5-아미노-2-클로로-벤조니트릴(800 mg, 5.243 mmol)을 염산(2 M의 12.06 mL, 24.12 mmol) 중에 용해시키고, 물(16 mL)로 희석시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨(362 mg, 167 ㎕, 5.24 mmol)을 첨가하고, 반응을 0 ℃에서 20 분 동안 교반시킨 다음, 물(6 mL) 중의 2-아미노아세토니트릴 모노하이드라이드(485 mg, 5.24 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 아세트산나트륨(6.04 g, 73.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온되도록 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 2a를 황갈색 고체로서 제공하였다. MS m/z: 220.1 (M + H)+.
단계 2: 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00013
2-클로로-5-(3-(시아노메틸)트리아즈-1-엔-1-일)벤조니트릴 2a(1.15 g, 5.24 mmol)를 EtOH(23 mL) 중에 용해시키고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 물질을 DCM으로 분쇄하여 크림색 고체를 생성하고, 이를 ISCO(헥산 중의 30 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 I-44를 황색 고체(231 mg, 20 %)로서 수득하였다.
Figure pct00014
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-44에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-1, I-2, I-5, I-16, I-18, I-19, I-25, I-26, 및 I-37.
반응식 2: 화합물 I-A의 제조를 위한 접근법 2
Figure pct00015
반응식 2는 화합물 I-A에 대한 대체 경로를 나타낸다. 적절한 방향족 아지드 3을 에틸 2-시아노아세테이트로 폐환시켜 치환된 1,2,3-트리아졸 4를 제공하였다. 기본적인 에스테르 가수분해 및 탈카복실화 순서로 아미노트리아졸 I-A를 제공하였다.
실시예 2: N -(3-클로로-4-플루오로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-아민(화합물 I-13)의 제조
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트
Figure pct00016
EtOH(13 mL) 중의 에틸 2-시아노아세테이트(857.2 mg, 0.81 mL, 7.58 mmol)의 용액에 에탄산나트륨(EtOH 중의 2 M의 4.00 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 4-아지도-2-클로로-1-플루오로-벤젠(1.0 g, 5.83 mmol)을 적가하고, 이어서 추가의 EtOH(5 mL)를 적가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물 4a를 황색 고체(1.5 g, 88%)로서 제공하였다. MS m/z: 254.8 (M - H)+.
단계 2: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00017
에틸 5-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 4a(120.0 mg, 0.4 mmol)를 수성 NaOH(2 M의 4.00 mL, 8.00 mmol) 중에 현탁시키고, 용액을 3시간 동알 가열 환류시켰다. 상기 용액을 냉각되도록 하고, 1M HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL) 중에 용해시키고, 110 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, FractionLynx로 정제하여 표제 화합물 I-13을 백색 고체(56.8 mg, 64%)로서 제공하였다.
Figure pct00018
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-13에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-3, I-11, I-14, I-24, I-29, 및 I-30.
반응식 3: 화합물 I-A의 제조를 위한 접근법 3
Figure pct00019
반응식 3은 화합물 I-A에 대한 대체 경로를 나타낸다. 적합하게 보호된 아미노트리아졸 5를, 적합하게 활성화된 방향족 파트너 6(Y = Br, Cl, BOR2; R은 본원에 정의되어 있다)과 반응시켜 커플링된 보호된 아미노트리아졸 7을 제조하였다. 경우에 따라, 후속적인 관능기 조작, 및 트리아졸 탈보호 단계로 아미노트리아졸 I-A를 제공하였다.
실시예 3: 중간체 화합물 5의 제조
방법 1: 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민
Figure pct00020
N,N-디메틸아닐린(23 mL) 중의 5-아미노-1-벤질-트리아졸-4-카복실산(5.00 g, 22.91 mmol)의 현탁액을 가열 환류시키고, 20분 동안 교반시킨 다음, 냉각되도록 하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 고체 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 공기중 건조시켜 표제 화합물 5a를 회백색 고체(1.90 g, 48%)로서 제공하였다.
Figure pct00021

방법 2: 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5b 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5c
단계 1: 5-니트로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 및 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
0 ℃로 냉각시킨 THF(230 mL) 중의 4-니트로-1H-트리아졸(5.00 g, 43.84 mmol)의 용액에 수소화나트륨(2.28 g, 56.99 mmol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30분 동안 교반시킨 다음, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(7.67 g, 8.15 mL, 46.03 mmol)을 적가하였다. 반응을 실온으로 승온되도록 하고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 0 ℃로 재냉각시키고, 물로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(6.18 g, 56%) 및 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸을 회백색 고체(3.52 g, 33%)로서 제공하였다.
단계 2a: 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00022
화합물 5b를 제조하기 위해, MeOH(66 mL) 중의 4-니트로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(3.80 g, 15.55 mmol) 및 Pd/C[습윤, 데구사(Degussa)](1.66 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 진공/질소 사이클에 이어, 진공/수소 사이클로 수회 탈기시키고, 수소 대기하에 18시간 동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 농축시켜 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5b를 무색 오일(3.12 g, 94%)로서 제공하였다.
Figure pct00023

단계 2b: 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00024
화합물 5c를 제조하기 위해, MeOH(21 mL) 중의 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸(1.2 g, 4.91 mmol) 및 Pd/C[습윤, 데구사] (523 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 진공/질소 사이클에 이어, 진공/수소 사이클로 수회 탈기시키고, 수소 대기하에 18시간 동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 농축시켜 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5c를 회백색 고체(1.04 g, 98%)로서 제공하였다.
Figure pct00025

실시예 4: (2-((2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로페닐)메탄올(화합물 I-9)의 제조
단계 1: [2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-페닐]메탄올
Figure pct00026
2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로벤조산의 제조: THF(10 mL) 중의 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 5a(1.00 g, 5.74 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중의 1M의 14.35 mL, 14.35 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료시, THF(5 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-벤조산(1.00 g, 5.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온으로 승온되도록 한 다음, 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로벤조산(1.89 g, 정량적)을 제공하였다. MS m/z: 329.1 (M + H)+.
[2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-페닐]메탄올의 제조: THF(7.5 mL) 중의 2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로벤조산(965 mg, 2.94 mmol)의 용액을 보란(THF 중의 1M의 14.68 mL, 14.68 mmol)으로 처리하였다. 반응을 21시간 동안 교반시킨 다음, 추가의 보란(THF 중의 1M의 4.4 mL, 4.40 mmol)을 첨가하고, 추가의 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 급냉시키고, 농축시켰다. 이후, 잔류물을 3M 메탄올성 HCl 중에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 표제 화합물 7a(895 mg, 97%)를 제공하였다. MS m/z: 315.1 (M + H)+.
단계 2: (2-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로페닐)메탄올
Figure pct00027
MeOH(5 mL) 중의 [2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-페닐]메탄올 7a(300 mg, 0.95 mmol)의 용액을 포름산(1.00 mL, 26.51 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 진공/질소 사이클로 탈기시킨 다음, Pd/C(507.1 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 물질을 FractionLynx로 정제하여 표제 화합물 I-9를 고체(90.0 mg, 40%)로서 제공하였다.
Figure pct00028

실시예 5: N -(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-아민(화합물 I-34)의 제조
단계 1: N-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]-3-벤질-트리아졸-4-아민
Figure pct00029
2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-벤조니트릴의 제조: 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 5a(1.00 g, 5.74 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴(892.9 mg, 5.74 mmol)을 THF(6 mL) 중에서 합하고, -78 ℃로 냉각시켰다. LiHMDS(1 M의 6.31 mL, 6.31 mmol)를 적가하고, 반응을 5분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 승온되도록 하고, 이어서 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시킨 다음, 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고 농축시켰다. EtOAc 및 헥산 중의 잔류물을 분쇄하여 2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-벤조니트릴을 갈색 고체(1.06 g, 60 %)로서 제공하였다. MS m/z: 310.1 (M + H)+.
N-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]-3-벤질-트리아졸-4-아민의 제조: THF(3 mL) 중의 2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-벤조니트릴(439 mg, 1.42 mmol)의 용액을 보란(THF 중의 1 M의 6.00 mL, 6.00 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 물(5 mL)로 처리하고, 농축시킨 다음, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 3M 메탄올성 HCl 중에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 7b(439 mg, 99 %)를 제공하였다. MS m/z: 314.2 (M + H)+.
단계 2: N-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00030
무수 MeOH(18 mL) 및 EtOAc(18 mL) 중의 N-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]-3-벤질-트리아졸-4-아민 7b(439 mg, 1.40 mmol)의 용액을 디브로모아연(126.0 mg, 0.56 mmol)으로 처리하였다. 이후, 탈기된 혼합물을 10% Pd/C(297.8 mg, 0.28 mmol)로 처리한 다음, 수소 벌룬을 부착시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 물질을 ISCO(DCM 중의 0 내지 100% MeOH) 상에서 정제하고, 유리 염기(freebase)를 디옥산 중의 4N HCl 중에서 30분 동안 교반시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물 I-34(모노하이드로클로라이드 염)를 고체(291 mg, 80%)로서 제공하였다.
Figure pct00031

실시예 6: N -(2-((2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로벤질)아세트아미드(화합물 I-20)의 제조
단계 1: N-[[2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-페닐]메틸]아세트아미드
Figure pct00032
THF(15 mL) 중의 N-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]-3-벤질-트리아졸-4-아민(실시예 5에서 기재된 바와 같음)(512 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민(495 mg, 682 ㎕, 4.90 mmol)의 용액을 염화아세틸(128.1 mg, 116 ㎕, 1.63 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반시켰다. 이후, 반응을 물로 급냉시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 7c(105 mg, 18 %)를 제공하였다. MS m/z: 356.2 (M + H)+.
단계 2: N-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로벤질)아세트아미드
Figure pct00033
N-[[2-[(3-벤질트리아졸-4-일)아미노]-5-클로로-페닐]메틸]아세트아미드 7c(105 mg, 0.30 mmol)를 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고, 포름산(367 mg, 301 ㎕, 7.97 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 진공/질소 사이클로 탈기시킨 다음, Pd/C(157 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 벌룬을 부착시키고, 상기 혼합물을 15시간 동안 교반하여 정치시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 물질을 FractionLynx로 정제하여 표제 화합물 I-20(0.5 TFA 염)을 고체(28.2 mg, 29 %)로서 제공하였다.
Figure pct00034
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-20에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-21
실시예 7: N -(4-플루오로-2-메틸페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-아민(화합물 I-36)의 제조
단계 1: 1-벤질-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민
Figure pct00035
질소하에 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민(235 mg, 1.35 mmol), 클로로[2-(디-3급-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)] 팔라듐(II)(9.23 mg, 0.013 mmol), 디-3급-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(5.73 mg, 0.013 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(272 mg, 2.83 mmol)의 혼합물에 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠(319 mg, 213.2 ㎕, 1.69 mmol) 및 t-BuOH(10 mL)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 냉각되도록 하고, 농축시키고, 물, 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성 성분을 EtOAc로 추가로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 물질을 ISCO(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 7d를 오일(247 mg, 65 %)로서 제공하였다. MS m/z: 283.2 (M + H)+.
단계 2: N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00036
EtOAc(8 mL) 및 MeOH(8 mL) 중의 1-벤질-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 7d(247 mg, 0.87 mmol)의 용액을 진공/질소 사이클로 탈기시키고(x 3), Pd/C[습윤, 데구사](186 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진공/수소 사이클(x 3)로 탈기시키고, 수소 대기하에 3시간 동안 정치시켰다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 물질을 FractionLynx로 정제하여 표제 화합물 I-36을 고체(0.5 TFA 염)(121 mg, 55 %)로서 제공하였다.
Figure pct00037
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-36에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-17 및 I-23. 그러나, 브롬화물 커플링 파트너는 하기 방법을 사용하여 합성하였다.
2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N-메틸에탄설폰아미드의 합성
Figure pct00038
DCM(20 mL) 중의 메틸아민(2 M의 1.18 mL, 2.34 mmol) 및 트리에틸아민(477.2 mg, 657 ㎕, 4.72 mmol)의 용액에 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄설포닐 클로라이드(500 mg, 1.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가량의 메틸아민(2 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 DCM 및 포화 수성 염화나트륨으로 희석시키고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 6a를 회백색 고체(465 mg, 95%)로서 제공하였다.
Figure pct00039

3급-부틸 2-브로모-5-클로로벤질(메틸)카바메이트의 합성
Figure pct00040
THF(10 mL) 중의 1-(2-브로모-5-클로로-페닐)-N-메틸-메탄아민(1.00 g, 4.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(517.8 mg, 713.2 ㎕, 5.12 mmol) 및 3급-부톡시카보닐 3급-부틸 카보네이트(977.1 mg, 1.029 mL, 4.48 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기물을 1N HCl, 포화 수성 탄산수소나트륨, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 6b를 오일(1.42 g, 100 %)로서 제공하였다.
Figure pct00041

실시예 8: N -(3-플루오로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-아민(화합물 I-45)의 제조
단계 1: N-(3-플루오로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00042
질소 대기하에 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5b(100 mg, 0.47 mmol), 클로로[2-(디-3급-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)] 팔라듐(II)(3.21 mg, 0.0047 mmol), 디-3급-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(1.98 mg, 0.0047 mmol) 및 나트륨-3급-부톡사이드(94.2 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 1-브로모-3-플루오로-벤젠(81.6 mg, 0.47 mmol) 및 t-BuOH(4.5 mL)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 가열 환류시키고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 물질을 ISCO(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 7e를 무색 오일(51 mg, 35 %)로서 제공하였다. MS m/z: 309.2 (M + H)+.
단계 2: N-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00043
N-(3-플루오로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 7e(50 mg, 0.16 mmol)에, 에탄-1,2-디아민(50 mg, 55.6 ㎕, 0.83 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(424 mg, 478 ㎕, 1.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시키고, 유기물을 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 물질을 Fractionlynx로 정제하여 표제 화합물 I-45를 백색 고체(10 mg, 35 %)로서 제공하였다.
Figure pct00044
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-45에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-4, I-6, I-7, I-8, I-10, I-12, I-15, I-19, I-27, I-38, I-39, I-40, I-41, I-42, I-46, I-47, 및 I-48. 그러나, 화합물 I-4, I-6, I-46, I-47, 및 I-48에 대한 브롬화물 커플링 파트너는 하기 방법을 사용하여 합성하였다.
1-브로모-4-클로로-2-(메톡시메틸)벤젠의 합성
Figure pct00045
실온에서 THF(50 mL) 중의 (2-브로모-5-클로로-페닐)메탄올(3.16 g, 14.25 mmol)의 용액에 수소화나트륨(684 mg, 17.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 요오도메탄(3.04 g, 1.33 mL, 21.38 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc로 희석시키고, 유기물을 물에 이어, 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 6c를 오일(3.36 g, 정량적)로서 제공하였다.
Figure pct00046

1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시에틸)벤젠의 합성
Figure pct00047
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올
THF(16 mL) 중의 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)아세트산(1.00 g, 4.01 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 보란-테트라하이드로푸란 착물(6.0 mL, 62.69 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온되도록 한 다음, 3시간 동안 교반시켰다. 추가량의 보란-테트라하이드로푸란 착물(6.0 mL, 62.69 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 교반시켰다. 반응을 0 ℃로 냉각시키고, 냉수를 조심스럽게 첨가함에 의해 급냉시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 2M HCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 상기 물질을 DCM 중에 용해시키고, PS-DEAM(1g)을 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 수지를 DCM으로 세척하면서 여과하고, 농축시켜 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올을 오일(944 mg, 정량적)로서 제공하였다.
Figure pct00048

단계 2: 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시에틸)벤젠
THF(50 mL) 중의 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄올(1.00 g, 4.03 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, LiHMDS(1 M의 4.24 mL, 4.24 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반시켰다. 요오도메탄(601 mg, 263.7 ㎕, 4.24 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온되도록 하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 -78 ℃로 재냉각시키고, 추가량의 LiHMDS(1 M의 4.24 mL, 4.24 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반시키고, 추가량의 요오도메탄(601 mg, 263.7 ㎕, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응을 0 ℃로 냉각시키고, 물로 급냉시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 염수로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 상기 물질을 ISCO(0 내지 100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 6d를 황색 오일(428 mg, 32 %)로서 제공하였다.
Figure pct00049

4-(2-브로모-5-클로로펜에틸)모르폴린의 합성
Figure pct00050
단계 1: 2-브로모-5-클로로펜에틸 메탄설포네이트
DCM(20 mL) 중의 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄올(1.65 g, 7.00 mmol)[제조 6에서 제조된 바와 같음] 및 트리에틸아민(922 mg, 1.27 mL, 9.11 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(883 mg, 597 ㎕, 7.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 2-브로모-5-클로로펜에틸 메탄설포네이트를 황색 고체(2.11 g, 96 %)로서 제공하였다.
Figure pct00051

단계 2: 4-(2-브로모-5-클로로펜에틸)모르폴린
톨루엔(4 mL) 중의 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에틸 메탄설포네이트(261 mg, 0.83 mmol) 및 모르폴린(218 mg, 218 ㎕, 2.50 mmol)의 용액을 가열 환류시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 되도록 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물 6e를 담황색 오일(228 mg, 90 %)로서 제공하였다.
Figure pct00052
화합물 I-47에 대한 브롬화물 커플링 파트너는, 화합물 I-46에 대한 브롬화물 커플링 파트너와 유사한 방식으로 제조하였으며, 출발 물질이 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)프로파노에이트인 것은 제외된다.
1-(2-(2-브로모-5-클로로페녹시)에틸)-4-메틸피페라진의 합성
Figure pct00053
단계 1: 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠
물(8 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-페놀(2.58 g, 12.44 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨(995 mg, 24.88 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 1,2-디브로모에탄(4.67 g, 24.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, EtAOc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 물질을 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 상기 물질을 ISCO(0 내지 5% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠을 백색 고체(1.30 g, 33 %)로서 제공하였다.
Figure pct00054

단계 2: 1-(2-(2-브로모-5-클로로페녹시)에틸)-4-메틸피페라진
톨루엔(3.0 mL) 중의 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠(200.0 mg, 0.64 mmol) 및 1-메틸피페라진(191.1 mg, 1.91 mmol)의 용액을 30분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 물과 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물 6f를 담황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00055

실시예 9: 6-클로로-N-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-아민(화합물 I-22)의 제조
단계 1: 6-클로로-N-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure pct00056
DCM(22 mL) 중의 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 5b(130 mg, 0.61 mmol), (6-클로로-3-피리딜)보론산(191 mg, 1.21 mmol), 디아세톡시구리(220 mg, 1.21 mmol) 및 트리에틸아민(123 mg, 169.0 ㎕, 1.21 mmol)의 슬러리를 4 Å 분자체에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 암모니아 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 7f를 오일로서 제공하였다. MS m/z: 326.1 (M + H)+.
단계 2: 6-클로로-N-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure pct00057
6-클로로-N-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-3-아민 7f(175 mg, 0.54 mmol), 에탄-1,2-디아민(161 mg, 180 ㎕, 2.69 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 2 M의 2.69 mL, 5.37 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 80분 동안 90 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, Fractionlynx로 정제하여 표제 화합물 I-22를 회백색 고체(0.25 TFA 염)(32.5 mg, 25 %)로서 제공하였다.
Figure pct00058
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-22에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-43. 보론산 커플링 파트너는 하기 방법을 사용하여 합성하였다.
(4-클로로-2-(2-(N,N-디메틸설파모일)에틸)페닐)보론산의 합성
Figure pct00059
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N,N-디메틸에탄설폰아미드
실온에서 THF(8.1 mL) 중의 디메틸아민(2 M의 1.91 mL, 3.82 mmol) 및 트리에틸아민(386.7 mg, 532.6 ㎕, 3.82 mmol)의 용액에 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)에탄설포닐 클로라이드(405.0 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이후 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N,N-디메틸에탄설폰아미드를 백색 고체(413 mg, 99%)로서 제공하였다.
Figure pct00060

단계 2: 2-(5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N,N-디메틸에탄 설폰아미드
디옥산(11.8 mL) 중의 2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N,N-디메틸에탄설폰아미드(413 mg, 1.26 mmol), 아세트산칼륨(521 mg, 5.31 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(369 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 진공/질소 사이클(x3)을 통해 탈기시킨 다음, 1-사이클로펜타-1,4-디에닐-디페닐-포스판-디클로로메탄-디클로로팔라듐-철(82.6 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응을 95 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc와 물로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 물질을 ISCO(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-(5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N,N-디메틸에탄 설폰아미드를 백색 고체(357 mg, 76%)로서 제공하였다. MS m/z: 374.2 (M + H)+.
단계 3: (4-클로로-2-(2-(N,N-디메틸설파모일)에틸)페닐)보론산
THF(14 mL) 및 물(3.5 mL) 중의 2-(5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N,N-디메틸에탄설폰아미드(357 mg, 0.96 mmol)의 용액에 나트륨(메타)페리오데이트(284 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. HCl(2 M의 1.91 mL, 3.82 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 물 및 염수 로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물 6f를 크림색의 점성 고체(265 mg, 95%)로서 제공하였다. MS m/z: 292.1 (M + H)+.
실시예 10: 3-(2-((2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로벤질) 사이클로부탄카복실산(화합물 I-28)의 제조
단계 1: 에틸-3-[(2-브로모-5-클로로-페닐)메틸렌]사이클로부탄카복실레이트
Figure pct00061
(2-브로모-5-클로로-페닐)메틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 제조: THF(50 mL) 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(3.00 g, 10.55 mmol)의 용액에 트리페닐포스판(4.15 g, 15.82 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 시간 동안, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체(3.74 g, 65%)로서 제공하였다. MS m/z: 467.0 (M + H)+.
에틸-3-[(2-브로모-5-클로로페닐)메틸렌] 사이클로부탄카복실레이트의 제조: 수소화나트륨(85 mg, 2.11 mmol)을 THF(8 mL) 중의 (2-브로모-5-클로로-페닐)메틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드(1.05 g, 1.92 mmol)의 용액에 소량으로 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. THF(1 mL) 중의 에틸 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(273 mg, 1.92 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 물질을 핵산 중의 5% 에테르로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6g를 반고체/오일(63 mg, 10%)로서 제공하였다.
Figure pct00062

단계 2: 3-(2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로벤질리덴)사이클로부탄 카복실산
Figure pct00063
질소 대기하에 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 5a(43.2 mg, 0.25 mmol), 클로로[2-(디-3급-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)(1.71 mg, 0.0025 mmol), 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(1.1 mg, 0.0025 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(50 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에, 에틸-3-[(2-브로모-5-클로로-페닐)메틸렌]사이클로부탄카복실레이트 6g(90 mg, 0.27 mmol) 및 t-BuOH(2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공/질소 사이클(3x)로 탈기시킨 다음, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 5% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물 7g를 갈색의 점성 오일(75 mg, 76%)로서 제공하였다. MS m/z: 395.2 (M + H)+.
단계 4: 3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로벤질)사이클로부탄카복실산
Figure pct00064
EtOAc(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 3-(2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로벤질리덴)사이클로부탄카복실산 7g(75 mg, 0.19 mmol) 및 디브로모아연(17.1 mg, 0.076 mmol)의 용액에 10% Pd/C[습윤, 데구사 타입](40 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응을 진공/수소 사이클(3x)을 통해 수소로 플러슁하고, 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 10% Pd/C[습윤, 데구사 타입](40 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 추가의 1시간 동안 수소하에 교반시켰다. 이후, 아세트산(23 mg, 21.60 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소하에 밤새 교반시켰다. 추가의 아세트산(22 mg, 21.60 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하고, 다시 수소 대기하에 밤새 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 물질을 FractionLynx로 정제하여 표제 화합물 I-28을 백색 고체(1.5 TFA 염)(4.0 mg, 3.9% 수율)로서 제공하였다.
Figure pct00065

실시예 11: 3-(2-((2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로페닐)-2,2- 디메틸프로판산(화합물 I-33)의 제조
단계 1: 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로파노에이트
Figure pct00066
-78 ℃로 냉각시킨 THF(20 mL) 중의 디이소프로필아민(818 mg, 1.13 mL, 8.09 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M의 3.10 mL, 7.74 mmol)을 -70 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물을 0 ℃로 승온되도록 한 다음, 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. 에틸 2-메틸프로파노에이트 (817 mg, 940 ㎕, 7.03 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -70 ℃ 이하에서 45분 동안 교반시켰다. THF(10 mL) 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠(2.00 g, 7.03 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 밤새 실온으로 서서히 승온되도록 하였다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(3x) 및 염수(1x)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 물질을 헥산 중의 2.5% 에테르로 용리시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6h를 무색 오일(747 mg, 32%)로서 제공하였다.
Figure pct00067

단계 2: 3-(2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로페닐)프로판산
Figure pct00068
질소 대기하에 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 5a(100 mg, 0.57 mmol), 클로로[2-(디-3급-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)(4.0 mg, 0.0057 mmol), 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(2.4 mg, 0.0057 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(116 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 에틸 3-(2-브로모-5-클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로파노에이트 6h(220 mg, 0.69 mmol) 및 t-BuOH(4.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 진공/질소 사이클(3x)로 탈기시킨 다음, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 5% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 상기 물질을 ISCO(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 7h를 유기 발포체(85 mg, 39%)로서 제공하였다. MS m/z: 385.2 (M + H)+.
단계 3: 3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-5-클로로페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00069
톨루엔(3.5 mL) 중의 3-(2-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아미노)-5-클로로페닐)프로판산 7h(85 mg, 0.22 mmol)의 용액에 알루미늄 트리클로라이드(165 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 및 EtOAc에 이어, 5% 시트르산 용액으로 희석시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 상기 물질을 ISCO(0 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 I-33을 회백색 고체(36 mg, 38%)로서 제공하였다.
Figure pct00070
하기 아미노트리아졸은 화합물 I-33에 대해 요약된 바와 같은 유사한 과정을 사용하여 합성하였다: 화합물 I-31, I-32, 및 I-35
분석 데이타
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074

IDO1 검정
본 발명의 화합물은 하기 검정을 사용하여 IDO1의 억제제로서 평가한다.
실시예 12: 세포 IDO1 억제 검정
화합물은, IDO1 발현이 IFN-γ에 의해 유도되는 HeLa 세포에 의한 L-키뉴레닌의 생성을 측정함에 의해, 이들의 세포내 IDO1 활성 억제 능력을 선별할 수 있다. 키뉴레닌 수준은 L-키뉴레닌을 에를리히 시약(Ehrlich's reagent)(Yue et. al., J Med Chem 2009 Dec 10;52(23):7364-7)을 사용하여 화학 전환시킴에 의해 측정할 수 있다.
10% 소태아 혈청(SAFC Biosciences 12003C), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539), 4 mM L-글루타민(Sigma G7513), 1 % 비필수 아미노산(Sigma M7145) 및 1 mM 나트륨 피루베이트(Sigma S8636)가 보충된 DMEM(Sigma D5671)에서 96-웰 배양 플레이트(Costar 3598)에 웰당 20,000개의 세포로 HeLa 세포를 분주시켰다. 세포를 5 % CO2 중에서 37 ℃에서 24시간 동안 부착되도록 하였다. 이후, 화합물을 먼저, 연속해서 DMSO 중에서 1/3으로 희석시킨 다음, 배지 중에서 추가로 희석시키고, 최종적으로 세포에 첨가하여, 최대 최종 농도 40μM을 수득하였다. 250μM의 최종 농도로 L-트립토판을 함유하는 추가의 배지(Sigma T0254) 및 사람 재조합 IFN-γ(R&D Systems 285-IF)를 상기 웰에 첨가하여 IDO1 생성을 자극하였다. 세포를 5 % CO2 중에서 37 ℃에서 48시간 동안 배양하였다.
HeLa 상청액에서 L-키뉴레닌의 측정을 위해, 플레이트를 1000 RPM에서 5분 동안 원심분리시키고, 140 ㎕의 배지를 물 중의 10 ㎕의 26% 트리클로로아세트산(Sigma T9159)을 함유하는 폴리프로필렌 96 웰 플레이트(Costar 3879)로 옮겼다. 이후, 플레이트를 플레이트 실러(PlateLoc, Agilent Technology)를 사용하여 밀봉하고, 50 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 플레이트를 2400 RPM에서 10분 동안 원심분리시키고, 100 ㎕의 배지를 100 ㎕의 에를리히 시약(아세트산(Fisher, A/400/PB17) 중의 2% p-디메틸아미노벤즈알데하이드, (Sigma D2004))과 함께 폴리스티렌 96-웰 플레이트로 옮겼다. 에를리히 시약의 첨가 후에, 490nm에서의 흡광도는 분광광도계(Spectramax Plus, Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. 키뉴레닌 수준은, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여, 용량 반응 곡선을 작성하고 Genedata Screener® 소프트웨어를 사용하여 각각의 활성 화합물에 대한 IC50 값을 얻었다.
각각의 화합물에 대한 세포 IC50 값은 하기 표 2에서 확인할 수 있으며, 여기서, A = < 0.1 μM; B = 0.1 μM - 1 μM; 및 C = 1 μM -40 μM.
Figure pct00075
Figure pct00076

실시예 13: 세포 생존성 검정
IDO1 활성의 감소가 소정 화합물의 비특이적 세포독성에 의해 유발되지 않았음을 보장하기 위해, 화합물로 배양 후의 자극된 HeLa 세포의 세포 생존성은, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 분자내 염 검정(inner salt assay)(MTS; Promega G3581)을 사용하여 미토콘드리아 기능을 측정함에 의해 평가하였다. MTS 생존성 검정의 경우, 웰당 5,000개의 HeLa 세포를 씨딩하고, 실시예 12에 기재된 바와 같이 처리하였다. 배양 48시간 후에, 세포 플레이트를 37 ℃ 배양기로부터 제거하고, 40 ㎕의 Cell Titer 96 수용액(Promega, G358B)을 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 5 % CO2 중에서 37 ℃에서 1시간 동안 배양하고, 분광광도계로 490 nm에서 흡광도를 판독하였다. 흡광도 값은, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여, 용량 반응 곡선을 작성하고 Genedata Screener® 소프트웨어를 사용하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 얻었다.
본 발명의 발명자들이 본 발명의 다수의 양태에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 기본적인 예들이 본 발명의 화합물, 방법, 및 공정을 이용하는 다른 양태를 제공하도록 변경될 수 있는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 본 명세서에서 예로서 나타낸 특정 양태들보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 것으로 인지될 것이다.

Claims (63)

  1. 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    화학식 I-A
    Figure pct00077

    상기 화학식 I-A에서,
    n은 0 내지 4이고;
    X는 할로이고;
    Z1, Z2, 및 Z3은 CH 또는 N이고;
    R1은 할로; -CN; QX; 또는 C1 - 10지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; R1은 0 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환되고;
    QX는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 7원의 방향족 모노사이클릭 환이고;
    J1은 할로; -CN; QY; 또는 C1 - 6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; J1은 0 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
    동일한 원자 상의 존재하는 두 개의 J1은, 이들이 부착되어 있는 상기 원자와 함께, 3 내지 6원의 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고; 동일한 원자 상의 존재하는 두 개의 J1에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3개의 J2A 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
    존재하는 두 개의 J1은, QX와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하고;
    QY는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 7원의 방향족 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 12원의 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
    J2는 할로; =O; -CN; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환; 또는 C1 - 4지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고; J2는 0 내지 5개의 J3 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
    존재하는 두 개의 J2는, 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고; 존재하는 두 개의 J2에 의해 형성된 상기 환은 0 내지 3개의 J3A 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
    존재하는 두 개의 J2는, QY와 함께, 브릿지된 환 시스템을 형성하고;
    J2A는 할로 또는 C1 - 4지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -C(O)로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되고;
    J3 및 J3A는 할로 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 H 또는 C1 - 6지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 CH이고, Z3은 질소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z1 및 Z3은 CH이고, Z2는 질소인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 질소이고, Z3은 CH인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1, Z2, 및 Z3은 CH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 브로모 또는 클로로로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X는 브로모인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, X는 클로로인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, -CN, 또는 C1 - 8지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 C1 - 6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1은 C1 - 6알킬, -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬), -NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1-4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -CO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -C(O)NH(C1- 4알킬), -C(O)NH, -O(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 -4알킬), -SO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)CH(O), -(C1 - 4알킬)NH2, -(C1 - 4알킬)OH, -(C1 - 4알킬)C(O)OH, 또는 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1은 C1 - 6알킬, -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 -4알킬), 또는 -O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1은 C1 - 6알킬, -O(C1 - 4알킬), 또는 -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R1은 -CN인, 화합물.
  16. 제10항에 있어서, R1은 할로인, 화합물.
  17. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, J1은 할로, C1 - 6지방족, 또는 QY로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, J1은 할로인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, J1은 플루오로인, 화합물.
  20. 제17항에 있어서, J1은 C1 - 6지방족인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, J1은 C1 - 4알킬인, 화합물.
  22. 제17항에 있어서, J1은 QY인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, QY는 5 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴, 3 내지 7원의 지환족, 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, QY는 3 내지 7원의 지환족, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, QY는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피페리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-티아제파닐, 1,3-옥사지나닐, 또는 1,3-티아지나닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, QY는 사이클로부틸, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  27. 제23항에 있어서, QY는 5 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, QY는 페닐, 피롤릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 또는 피라졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, QY는 페닐인, 화합물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, J2는 할로인, 화합물.
  31. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, J2는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, J2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  33. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, J2는 C1 - 4지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, J2는 -C(O)OH 또는 -C1 - 4알킬인, 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭.
    화학식 I-B
    Figure pct00078

    상기 화학식 I-B에서,
    X는 브로모 또는 클로로이다.
  36. 제35항에 있어서, Z1 및 Z2는 질소인, 화합물.
  37. 제35항에 있어서, Z1 또는 Z2 중 하나만이 질소인, 화합물.
  38. 제35항에 있어서, Z1 및 Z2는 CH인, 화합물.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X는 클로로인, 화합물.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  41. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, -CN, 또는 C1 - 8지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R1은 C1 - 6지방족 쇄(여기서, 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 대체된다)인, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R1은 C1 - 6알킬, -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬l), -(C1 - 4알킬)OH, -O(C1-4알킬), -(C1 - 4알킬)SO2NH(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHC(O)(C1 - 4알킬), -(C1 -4알킬)NHSO2(C1 - 4알킬), -(C1 - 4알킬)NHCO2(C1 - 4알킬), 또는 -(C1-4알킬)C(O)OH로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R1은 C1 - 6알킬, -O(C1 - 4알킬), 또는 -(C1 - 4알킬)O(C1 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  45. 제41항에 있어서, R1은 -CN인, 화합물.
  46. 제41항에 있어서, R1은 할로인, 화합물.
  47. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, J1은 할로, C1 - 6지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, J1은 C1 - 6지방족인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, J1은 C1 - 4알킬인, 화합물.
  50. 제47항에 있어서, J1은 3 내지 6원의 지환족, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 헤테로사이클릴인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, J1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, J1은 사이클로부틸, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  53. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  55. 환자에게
    제54항의 조성물; 또는
    제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에서 IDO 활성을 억제하는 방법.
  56. 생물학적 샘플을
    제54항의 조성물; 또는
    제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 IDO 활성을 억제하는 방법.
  57. 환자에게
    제54항의 조성물; 또는
    제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는,
    암, 증식성 장애, 바이러스 질환, 패혈증, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충 질환, 신경염, 정신분열증, 우울증, 신경퇴행성 질환, 및 통증으로부터 선택된 환자의 질환 또는 병태의 치료 또는 이의 중증도 경감 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 질환은 암 또는 패혈증인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 질환은 암인, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 질환은 패혈증인, 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 환자에게 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양인자, 심혈관계 질환 치료제, 골 파괴 장애 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 추가의 단계를 포함하고,
    상기 추가의 치료제는 치료될 상기 질환에 적절하고;
    상기 추가의 치료제는 단일 용량형으로서 상기 조성물과 함께 투여되거나, 또는 다중 용량형의 일부로서 상기 조성물과는 개별적으로 투여되는, 방법.
  62. 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 상기 방법은
    상기 환자에게
    제54항의 조성물; 또는
    제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 환자에서의 암의 치료 방법.
  63. 환자에서의 패혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법은
    상기 환자에게
    제54항의 조성물; 또는
    제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 환자에서의 패혈증의 치료 방법.
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