KR102153886B1 - Atr 키나제 억제제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물, 이의 제조 방법, 이의 상이한 고체형 및 방사성표지된 유도체 - Google Patents
Atr 키나제 억제제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물, 이의 제조 방법, 이의 상이한 고체형 및 방사성표지된 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ATR("ATM 및 Rad3 관련된") 키나제는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여하는 단백질 키나제이다. ATR 키나제는 ATM("변이된 혈관확장성 운동실조증") 키나제 및 다수의 다른 단백질과 함께 작용하여, 흔히 DNA 손상 반응("DDR")으로 언급되는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조절한다. DDR은 복구를 위한 시간을 제공하는, 세포 주기 체크포인트(checkpoint)를 활성화시켜 DNA 복구를 자극하고, 생존을 촉진시키며, 세포 주기 진행을 지연시킨다. DDR이 없으면, 세포는 DNA 손상에 대하여 훨씬 더 민감하며, DNA 복제와 같은 내인성 세포 과정에 의해 유도되는 DNA 병소 또는 암 요법에 통상 사용되는 외인성 DNA 손상제에 의해 쉽게 사멸된다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR을 포함하는 DNA 복구를 위한 다수의 상이한 단백질의 숙주에 의존할 수 있다. 몇몇의 경우, 이들 단백질은 기능적으로 여분의 DNA 복구 과정을 활성화하여 서로 보완할 수 있다. 대조적으로, 다수의 암세포는 이의 DNA 복구 과정, 예를 들면, ATM 시그널링의 일부에서 결함을 가지므로 ATR을 포함하는 이들의 남아있는 무손상 DNA 복구 단백질에 대해 더 높은 의존도를 나타낸다.
또한, 다수의 암세포는 활성화된 종양 유전자(oncogene)를 발현시키거나 주요 종양 억제제가 결핍되어 있으며, 이들 암세포는 DNA 복제 단계를 이상조절하여 결국 DNA 손상을 일으킬 수 있다. ATR은 파괴된 DNA 복제에 반응하는 DDR의 중요한 성분으로서 연루되었다. 그 결과, 이들 암세포는 건강한 세포보다 생존을 위해 ATR 활성에 더 의존적이다. 따라서, ATR 억제제는 단독으로 사용되거나 또는 DNA 손상제와 함께 암 치료에 유용할 수 있으며, 이것은 ATR 억제제가 건강한 정상 세포에서보다 다수의 암세포에서 세포 생존을 위해 보다 중요한 DNA 복구 기전을 정지시키기 때문이다.
사실상, ATR 기능의 파괴(예를 들어, 유전자 결실에 의한)는 DNA 손상제의 부재 및 존재 둘 다에서 암세포사를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이는 ATR 억제제가 방사선요법 또는 유전독성 화학요법에 대한 단일 제제 및 강력한 감작제로서 효과적일 수 있음을 시사한다.
모든 이러한 이유로, 단일 제제로서 또는 방사선요법 또는 유전독성 화학요법과의 병용 요법으로서, 암 치료를 위한 강력하고 선택적인 ATR 억제제를 개발할 필요가 있다. 더 나아가, 대규모로 합성할 수 있고 현재 공지된 방법에 비해 향상된 ATR 억제제의 합성 경로를 갖는 것이 바람직할 것이다.
ATR 펩타이드는 문헌에 공지된 다양한 방법을 사용하여 발현되고 단리될 수 있다(참조: Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002; Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300; and Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
본 발명은 ATR 억제제의 고체형(solid form), ATR 억제제를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 중수소화된 ATR 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아미노-피라졸로피리미딘 유도체 및 관련 분자와 같은 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 제조하기 위한 공정 및 중간체에 관한 것이다. 아미노-피라졸로피리미딘 유도체는 ATR 억제제로서 유용하며 또한 ATR 억제제를 제조하는데 유용하다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 I-A]
또 다른 측면은 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 I-1]
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다.
[화학식 I-B]
상기 화학식 I-B에서,
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19 중 적어도 하나는 중수소이고,
각각의 X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 독립적으로 12C 또는 13C로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 -12C(O)- 또는 -13C(O)-로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-1의 화합물의 고체형을 제공한다.
화학식 I-1
본원에 개시된 일부 양태는 일반적으로 유효량의 화합물 I-1 또는 화합물 I-1의 다형성 무수 형태 A(이하 "형태 A") 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 다른 양태는 일반적으로 본원에 기재된 이러한 조성물(예를 들면, 유효량의 화합물 I-1 또는 형태 A, 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있는 조성물)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 일반적으로 본원에 기재된 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 일부 양태는 일반적으로 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 조성물(예를 들면, 유효량의 화합물 I-1 또는 형태 A, 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재되어 있다.
도 1a: XRPD 화합물 I-I 에탄올 용매화물
도 2a: TGA 화합물 I-1·에탄올 용매화물
도 3a: DSC 화합물 I-1·에탄올 용매화물
도 4a: 화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝(spinning))
도 5a: 화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1b: XRPD 화합물 I-1·수화물 I
도 2b: TGA 화합물 I-1·수화물 I
도 3b: DSC 화합물 I-1·수화물 I
도 4b: XRPD 화합물 I-1·수화물 II
도 5b: 화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(11kHz 스피닝)
도 6b: 화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(11kHz 스피닝)
도 1c: XRPD 화합물 I-I 무수 형태 A
도 2c: TGA 화합물 I-I 무수 형태 A
도 3c: DSC 화합물 I-I 무수 형태 A
도 4c: 단결정 X-선 분석을 기초로 한 화합물 I-1·무수 형태 A의 입체구조 플롯(conformational plot)이다.
도 5c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 스태킹(stacking) 순서를 도시하는 입체구조 플롯이다.
도 6c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 7c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1d: XRPD 화합물 I-1·무수 형태 B
도 2d: TGA 화합물 I-1·무수 형태 B
도 3d: DSC 화합물 I-1·무수 형태 B
도 4d: 화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 5d: 화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1e: XRPD 화합물 I-1·무수 형태 C
도 2e: TGA 화합물 I-1·무수 형태 C
도 3e: DSC 화합물 I-1·무수 형태 C
도 4e: 화합물 I-1·무수 형태 C의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 5e: 화합물 I-1·무수 형태 C의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1f: XRPD 화합물 I-1·무정형 형태
도 2f: DSC 화합물 I-1·무정형 형태
도 3f: 화합물 I-1·무정형의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 4f: 화합물 I-1·무정형의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1g: XRPD 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 2g: TGA 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 3g: DSC 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 1h: XRPD 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 2h: TGA 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 3h: DSC 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 1i: XRPD 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 2i: TGA 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 3i: DSC 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 1j: XRPD 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
도 2j: TGA 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
도 3j: DSC 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
도 2a: TGA 화합물 I-1·에탄올 용매화물
도 3a: DSC 화합물 I-1·에탄올 용매화물
도 4a: 화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝(spinning))
도 5a: 화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1b: XRPD 화합물 I-1·수화물 I
도 2b: TGA 화합물 I-1·수화물 I
도 3b: DSC 화합물 I-1·수화물 I
도 4b: XRPD 화합물 I-1·수화물 II
도 5b: 화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(11kHz 스피닝)
도 6b: 화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(11kHz 스피닝)
도 1c: XRPD 화합물 I-I 무수 형태 A
도 2c: TGA 화합물 I-I 무수 형태 A
도 3c: DSC 화합물 I-I 무수 형태 A
도 4c: 단결정 X-선 분석을 기초로 한 화합물 I-1·무수 형태 A의 입체구조 플롯(conformational plot)이다.
도 5c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 스태킹(stacking) 순서를 도시하는 입체구조 플롯이다.
도 6c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 7c: 화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1d: XRPD 화합물 I-1·무수 형태 B
도 2d: TGA 화합물 I-1·무수 형태 B
도 3d: DSC 화합물 I-1·무수 형태 B
도 4d: 화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 5d: 화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1e: XRPD 화합물 I-1·무수 형태 C
도 2e: TGA 화합물 I-1·무수 형태 C
도 3e: DSC 화합물 I-1·무수 형태 C
도 4e: 화합물 I-1·무수 형태 C의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 5e: 화합물 I-1·무수 형태 C의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1f: XRPD 화합물 I-1·무정형 형태
도 2f: DSC 화합물 I-1·무정형 형태
도 3f: 화합물 I-1·무정형의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 4f: 화합물 I-1·무정형의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼(12.5kHz 스피닝)
도 1g: XRPD 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 2g: TGA 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 3g: DSC 화합물 I-1·DMSO 용매화물
도 1h: XRPD 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 2h: TGA 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 3h: DSC 화합물 I-1·DMAC 용매화물
도 1i: XRPD 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 2i: TGA 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 3i: DSC 화합물 I-1·아세톤 용매화물
도 1j: XRPD 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
도 2j: TGA 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
도 3j: DSC 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물
본원의 목적을 위해, 용어 양태, 실시예 및 측면은 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다.
공정
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 6의 화합물을 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I-A의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
[화학식 6]
화학식 I-A
상기 화학식 6 및 I-A에서,
R1은 플루오로, 클로로 또는 -C(J1)2CN으로부터 독립적으로 선택되고;
J1은 H 또는 C1 - 2알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 J1은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 4원 임의로 치환된 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 H; 할로; -CN; NH2; 0 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알킬; 또는 C1-3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 대체되고;
R3은 H; 할로; 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 4사이클로알킬; -CN; 또는 C1 - 3지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n으로 대체되고;
R4는 Q1 또는 C1 - 10지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 4개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 대체되고; 각각의 R4는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 원자와 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 환을 형성하고; R3 및 R4에 의해 형성된 환은 0 내지 3개의 JZ로 임의로 치환되고;
Q1은 3 내지 7원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 모노사이클릭 환, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 환; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
Jz는 C1 - 6지방족, =O, 할로 또는 →O로부터 독립적으로 선택되고;
JQ는 -CN; 할로; =O; Q2; 또는 C1 - 8지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JQ는 0 내지 3개의 JR로 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 JQ는, 이들이 연결된 원자와 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서 2개의 JQ에 의해 형성된 환은 0 내지 3개의 JX로 임의로 치환되거나;
2개의 JQ는, Q1과 함께, 6 내지 10원 포화되거나 부분적으로 불포화된 브릿징된(bridged) 환 시스템을 형성하고;
Q2는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 바이사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되고;
JR은 -CN; 할로; =O; →O; Q3; 또는 C1 - 6지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-로 임의로 대체되고; 각각의 JR은 0 내지 3개의 JT로 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 JR은, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 환을 형성하고; 여기서 2개의 JR에 의해 형성된 환은 0 내지 3개의 JX로 임의로 치환되거나;
2개의 JR은, Q2와 함께, 6 내지 10원 포화되거나 부분적으로 불포화된 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
Q3은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 바이사이클릭 환이고;
JX는 -CN; =O; 할로; 또는 C1 - 4지방족 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고;
JT는 할로, -CN; →O; =O; -OH; C1 - 6지방족 쇄; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 비-방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -C(O)- 또는 -S(O)n-으로 임의로 대체되고; 각각의 JT는 0 내지 3개의 JM으로 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 JT는, 이들이 연결된 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 환을 형성하거나;
2개의 JT는, Q3과 함께, 6 내지 10원 포화되거나 부분적으로 불포화된 브릿징된 환 시스템을 형성하고;
JM은 할로 또는 C1 - 6지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
J는 H 또는 Cl이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R은 H 또는 C1 - 4지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
본원의 목적을 위해, 2개의 JQ는, Q1과 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2개의 JQ는 Q1의 개개의 원자에 부착된다. 추가로, 2개의 JR이, Q2와 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2개의 JR은 Q2의 개개의 원자에 부착된다. 더 나아가, 2개의 JT는, Q3과 함께, 브릿징된 환 시스템을 형성하는 경우, 2개의 JT는 Q3의 개개의 원자에 부착된다.
→O에서 화살표는 배위 결합(dative bond)을 나타내는 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
반응 조건
몇몇 예에서, 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건은 가열하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 6의 화합물을 치환된 3-아미노 피리딘과 반응시킴을 포함한다. 다른 예에서, 비양성자성 용매는 NMP, 임의로 치환된 피리딘, 또는 DMF로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 임의로 치환된 피리딘이다. 또 다른 양태에서, 반응 온도는 적어도 80℃이다. 또 다른 양태에서, 반응 온도는 적어도 100℃이다.
또 다른 양태에서, 상기 기재된 공정은 추가로 화학식 5의 화합물을 활성화된 에스테르를 형성하기에 적합한 조건 하에 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조함을 포함한다.
[화학식 5]
화학식 6
상기 화학식 5 및 6에서, R1 및 J는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 활성화된 에스테르를 형성하기에 적합한 조건은 유기 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 아미드 커플링제와 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 유기 염기는 지방족 아민이다. 또 다른 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 DIPEA로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 아미드 커플링제는 TBTU, TCTU, HATU, T3P 또는 COMU로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TCTU이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 5의 화합물을 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응시킴을 포함하는 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
화학식 5
화학식 I-A
화학식 5 및 I-A에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 4의 화합물을 적합한 가수분해 조건 하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 4]
화학식 5
상기 화학식 4 및 5에서, R1은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 적합한 가수분해 조건은 금속 촉매의 존재 하에 화학식 4의 화합물을 실란과 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 실란은 페닐실란이다. 또 다른 양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 또 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 또 다른 양태에서 적합한 가수분해 조건은 금속 촉매의 존재 하에 화학식 4의 화합물을 4-메틸벤젠설피네이트와 반응시킴을 포함한다.
또 다른 양태에서, 적합한 가수분해 조건은 화학식 4의 화합물을 수성 알칼리와 반응시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 수성 알칼리는 LiOH, NaOH 또는 KOH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 3의 화합물을 피리미딘 환을 형성하기에 적합한 축합 조건 하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 3]
화학식 4
일부 양태에서, 피리미딘 환을 형성하기에 적합한 축합 조건은 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물을 1,3-이친전자성(dielectrophilic) 종과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 용매는 DMF 또는 DMSO로부터 선택된다. 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 보호된 1,3-이친전자성 종으로부터 동일계에서 생성된다. 또 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 설폰산의 존재 하에 케탈로부터 생성된다. 또 다른 양태에서, 설폰산은 PTSA이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물을 피라졸 환을 형성하기에 적합한 축합 조건 하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 2]
화학식 3
일부 양태에서, 피라졸 환을 형성하기에 적합한 축합 조건은 염기성 조건 하 비양성자성 용매의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 DMF이다. 또 다른 양태에서, 염기성 조건은 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 반응시킴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1의 화합물을 적합한 음이온 축합 조건 하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 1]
화학식 2
일부 양태에서, 적합한 음이온 축합 반응은 1) 용매의 존재 하에 화학식 1의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물의 음이온을 형성시키고; 2) 화학식 1의 화합물의 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 염기는 아세트산칼륨이다. 또 다른 양태에서, 용매는 알코올이다. 다른 양태에서, 용매는 이소프로필 알코올이다.
본 발명의 한 양태는 화학식 9의 화합물을 피리미딘 환을 형성하기에 적합한 축합 조건 하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I-A의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 9]
화학식 I-A
상기 화학식 9 및 I-A에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 피리미딘 환을 형성하기에 적합한 축합 조건은 용매의 존재 하에 화학식 9의 화합물을 1,3-이친전자성 종과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 용매는 수중 DMF 또는 DMSO로부터 선택된다. 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 보호된 1,3-이친전자성 종으로부터 동일계에서 생성된다. 또 다른 양태에서, 1,3-이친전자성 종은 설폰산의 존재 하에 케탈로부터 생성된다. 또 다른 양태에서, 설폰산은 PTSA이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 8의 화합물을 피라졸 환을 형성하기에 적합한 축합 조건 하에 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 8]
화학식 9
일부 양태에서, 피라졸 환을 형성하기에 적합한 축합 조건은 1) 용매의 존재 하에 화학식 8의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 8의 화합물의 음이온을 생성시키고; 2) 상기 음이온을 트리클로로아세토니트릴과 반응시키고; 3) 비양성자성 용매의 존재 하에 2)로부터의 생성물을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP 또는 DMF이다. 일부 양태에서, 염기는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 7의 화합물을 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 7]
화학식 8
일부 예에서, 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건은 비양성자성 용매 및 유기 염기의 존재 하에 치환된 3-아미노 피리딘을 갖는 화학식 7의 화합물을 아미드 커플링제와 반응시킴을 포함한다. 다른 예에서, 비양성자성 용매는 NMP 또는 DMF로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 유기 염기는 지방족 아민이다. 또 다른 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 DIPEA로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 아미드 커플링제는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다.
화합물 I-1의 합성
본 발명의 또 다른 측면은 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 화학식 30의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 30]
[화학식 25]
화학식 I-1
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 28의 화합물을 카복실산을 형성하기에 적합한 탈보호 조건 하에 반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 28]
화학식 30
또 다른 양태는 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 화학식 6a*의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시켜 화학식 28의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 6a*]
[화학식 27]
화학식 28
일부 양태에서, 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건은 아미드 커플링 파트너, 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에 화학식 30의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP, DMF 또는 테트라하이드로푸란으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 또 다른 양태에서, 염기는 지방족 아민이다. 또 다른 양태에서, 염기는 DIPEA이다. 일부 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 CDI, TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 TCTU이다. 또 다른 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 CDI이다.
다른 양태에서, 적합한 탈보호 조건은 용매의 존재 하에 화학식 28의 화합물을 산과 반응시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 산은 HCl이다. 또 다른 양태에서, 용매는 1,4-디옥산이다.
또 다른 양태에서, 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건은 가열하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 6a*의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP, 피리딘 또는 DMF로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 피리딘이다. 일부 양태에서, 상기 반응은 적어도 80℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면은 아민을 형성하기에 적합한 조건 하에 화학식 26의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 27의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 26]
화학식 27
일부 양태에서, 아민을 형성하기에 적합한 조건은 당업자에게 공지된 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 아미노화 조건 하에 화학식 27의 화합물을 반응시킴을 포함한다.
또 다른 양태는 1) 적합한 할로겐 교환 조건 하에 화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 32의 화합물을 생성하고, 2) 적합한 치환 조건 하에 화학식 32의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 26의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 18]
[화학식 32]
[화학식 22]
화학식 26
일부 양태에서, 적합한 할로겐 교환 조건은 비양성자성 용매 및 상전이 촉매의 존재 하에 화학식 18의 화합물을 플루오르화칼륨과 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 DMSO, DMF 또는 설포란으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 상전이 촉매는 Me4NCl이다. 또 다른 양태에서, 적합한 치환 조건은 염기의 존재 하에 화학식 32의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 염기는 지방족 아민이다. 일부 양태에서, 지방족 아민은 DIPEA이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 31의 화합물을 적합한 할로겐화 조건 하에 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 31]
화학식 18
일부 양태에서, 적합한 할로겐화 조건은 1) 화학식 31의 화합물을 염기와 반응시켜 음이온을 생성하고; 2) 상기 음이온을 염소화제와 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 염기는 LDA이다. 또 다른 양태에서, 염소화제는 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄이다.
본 발명의 일부 양태는 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 화학식 33의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 33]
화학식 25
화학식 I-1
일부 양태에서, 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건은 아미드 커플링 파트너, 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에 화학식 33의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 NMP, DMF 또는 테트라하이드로푸란으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 또 다른 양태에서, 염기는 지방족 아민이다. 또 다른 양태에서, 염기는 DIPEA이다. 일부 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 TBTU 또는 TCTU로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 양태에서, 아미드 커플링 파트너는 TCTU이다.
또 다른 양태는 화학식 28의 화합물을 적합한 탈보호 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 33의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 28
화학식 33
일부 양태에서, 3급-부틸 에스테르를 절단하기에 적합한 탈보호 조건은 용매의 존재 하에 화학식 28의 화합물을 산과 반응시킴을 포함한다. 한 양태에서, 산은 메탄설폰산(바람직함), PTSA, TFA 또는 HCl로부터 선택되지만, 이들에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 용매는 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴로부터 선택되지만, 이들에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
또 다른 양태는 a) 화학식 35의 화합물을 산성 조건 하에 반응시켜 화학식 36의 화합물을 형성하는 단계, b) 화학식 36의 화합물을 친전자성 플루오르화제와 반응시켜 화학식 38의 화합물을 형성하는 단계, 및 c) 적합한 축합 조건 하에 화학식 38의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4a의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 4a의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 38]
화학식 3
[화학식 4a]
상기 화학식 35에서, R°는 C1 - 6지방족이다.
일부 양태에서, R°는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, R°는 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 친전자성 플루오르화제는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트이다. 다른 양태에서, 친전자성 플루오르화제는 플루오르 기체이다.
또 다른 양태에서, 적합한 축합 조건은 가열하 용매의 존재 하에 화학식 38의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 DMF 또는 DMSO로부터 선택된다.
또 다른 양태는 a) 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 6a*의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시켜 화학식 28의 화합물을 형성하는 단계; b) 적합한 팔라듐 격리제를 사용하여 화학식 28의 화합물을 정제하는 단계; c) 화학식 28의 화합물을 적합한 탈보호 조건 하에 반응시켜 화학식 30의 화합물을 형성하는 단계; d) 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 30의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시켜 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 6a*
화학식 27
화학식 28
화학식 30
화학식 25
화학식 I-1
일부 양태에서, 적합한 팔라듐 격리제는 프로판-1,2-디아민; 에탄-1,2-디아민; 에탄-1,2-디아민; 프로판-1,3-디아민; 테트라메틸에틸렌디아민; 에틸렌 글리콜; 1,3-비스(디페닐포스파닐)프로판; 1,4-비스(디페닐포스파닐)부탄; 및 1,2-비스(디페닐포스파닐)에탄/Pr-1,2-디아민으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 적합한 팔라듐 격리제는 프로판-1,2-디아민이다.
또 다른 양태는 a) 화학식 5a의 화합물을 적합한 할로겐화 조건 하에 반응시켜 화학식 34의 화합물을 형성하는 단계; b) 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 34의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시켜 화학식 28의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 28의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 5a]
[화학식 34]
화학식 27
화학식 28
상기 화학식 34에서, X는 할로겐이다.
일부 양태에서 X는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, X는 클로로이다. 일부 양태에서, 적합한 할로겐화 조건은 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물을 할로겐화제 및 염기와 반응시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서 할로겐화제는 SOCl2이다. 일부 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 또 다른 양태에서, 용매는 DCM이다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 화학식 5a의 화합물을 적합한 할로겐화 조건 하에 반응시켜 화학식 34의 화합물을 형성하는 단계; b) 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 34의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시켜 화학식 28의 화합물을 형성하는 단계; c) 화학식 28의 화합물을 적합한 탈보호 조건 하에 반응시켜 화학식 30의 화합물을 형성하는 단계; d) 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 30의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시켜 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 5a
화학식 34
화학식 27
화학식 28
화학식 30
화학식 25
화학식 I-1
상기 화학식 34에서, X는 할로겐이다.
중수소화된 화합물
또 다른 양태에서, 동위원소 원자(시판되거나 당업자에게 공지된 공정에 따라서 제조될 수 있음)를 함유하는 빌딩 블록을 선택하고 이를 비표지된 물질에 대해 보고된 것과 유사한 서열에 결합시켜 동위원소를 화합물 I-1에 도입할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-B
상기 화학식 I-B에서,
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19 중 적어도 하나는 중수소이고,
각각의 X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 12C 또는 13C로부터 독립적으로 선택되고;
X3은 -12C(O)- 또는 -13C(O)-로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I-B의 화합물의 제조를 위한 합성 경로에서 사용될 수 있는 하기 표지된 빌딩 블록은 모두 시판된다:
ㆍ 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로피페라진;
ㆍ 2,3,5,6-테트라-13C-피페라진;
ㆍ 2,2,3,3,4,5,5,6,6-노나듀테로피페리딘-4-카복실산;
ㆍ 1, 2-디13C-2-시아노아세트산;
ㆍ 1-13C-2-시아노(13C)아세트산 에틸 에스테르; 및
ㆍ 2-13C-2-시아노(13C)아세트산 에틸 에스테르.
화학식 I-B의 화합물의 제조를 위한 합성 경로에 사용될 수 있는 다른 표지된 빌딩 블록은 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 하기 표지된 빌딩 블록을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다:
ㆍ 2-13C-옥세탄-3-온;
ㆍ 3-13C-옥세탄-3-온;
ㆍ 2,2,3,3-테트라듀테로피페라진;
ㆍ 2,2,5,5-테트라듀테로피페라진;
ㆍ 4-듀테로피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
ㆍ 2-시아노(13C)아세트산;
ㆍ 1-13C-2-시아노아세트산;
ㆍ 2-13C-2-시아노아세트산; 및
ㆍ 1-듀테로-3-(디에틸아미노)-2-플루오로아크릴알데히드;
하나 이상의 양태에서, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 수소 또는 중수소로부터 독립적으로선택된다. 또 다른 양태에서, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 수소이다.
또 다른 양태에서, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 12C이고; X3은 -12C(O)-이다. 또 다른 양태에서, X1, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 12C이고; X3은 -13C(O)-이고; X2는 13C이다.
일부 양태에서, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다. 다른 양태에서, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 수소이다.
또 다른 양태에서, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 수소이다.
일부 양태에서, Y12, Y13, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y14, Y15, Y16 및 Y17은 수소 또는 중수소이다. 또 다른 양태에서, Y12, Y13, Y18 및 Y19는 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y14, Y15, Y16 및 Y17은 수소이다.
하나 이상의 양태에서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 중수소이고, Y1, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소 또는 수소로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 중수소이고, Y1, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 수소이다.
또 다른 양태에서, Y2 및 Y11은 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소 또는 수소이다. 다른 양태에서, Y2 및 Y11은 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 수소이다.
일부 양태에서, Y2는 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 양태에서, Y2는 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 수소이다.
또 다른 양태에서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8은 12C이고; X3은 -12C(O)-이고; X9는 13C이다. 또 다른 양태에서, X1, X2, X8 및 X9는 12C이고; X3은 -12C(O)-이고; X4, X5, X6 및 X7은 13C이다. 또 다른 양태에서, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 12C이고; X3은 -12C(O)-이고; X1은 13C이다. 다른 양태에서, X2, X4, X5, X6, X7 및 X9는 12C이고; X3은 -13C(O)-이고; X1 및 X8은 13C이다.
일부 양태에서, Y11은 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, Y11은 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 수소이다.
또 다른 양태에서, X1, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 12C이고; X3은 -12C(O)-이고; X2는 13C이다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화학식 I-B의 화합물은 표 1에 제공된다. 본 발명의 화합물이 다양한 토오토머 형태로 제공될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다.
[표 1]
고체형
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-1의 화합물의 고체형을 제공하며, 여기서 상기 형태는 화합물 I-1·에탄올 용매화물, 화합물 I-1·수화물 I, 화합물 I-1·수화물 II, 화합물 I-1·무수 형태 A, 화합물 I-1·무수 형태 B, 화합물 I-1·무수 형태 C, 화합물 I-1·DMSO 용매화물, 화합물 I-1·DMAC 용매화물, 화합물 I-1·아세톤 용매화물 및 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I-1
화합물 I-1·에탄올 용매화물
본 발명의 일부 측면에서, 고체형은 화합물 I-1·에탄올 용매화물이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 화합물 I-1 대 에탄올 비가 약 1:0.72이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 약 166℃ 내지 약 219℃의 온도 범위에서 약 5.76%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 17.2, 19.7, 23.8, 24.4 및 29.0°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 도 1a에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 C13 ssNMR 스펙트럼에서 175.4 ± 0.3ppm, 138.0 ± 0.3ppm, 123.1 ± 0.3ppm, 57.8 ± 0.3ppm, 44.0 ± 0.3ppm 및 19.5 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·에탄올 용매화물은 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -136.0 ± 0.3ppm 및 -151.6 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1·수화물 I
본 발명의 일부 측면에서, 고체형은 화합물 I-1·수화물 I이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·수화물 I이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 I은 화합물 I-1 대 H2O 비가 약 1:4.5이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 I은 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 약 14.56%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 I은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.5, 12.5, 13.7, 18.8 및 26.0°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 I은 도 1b에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1·수화물 II
본 발명의 일부 측면에서, 고체형은 화합물 I-1·수화물 II이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·수화물 II이다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 II는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 10.1, 11.3, 11.9, 20.2 및 25.1°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 II는 C13 ssNMR 스펙트럼에서 177.0 ± 0.3ppm, 158.2 ± 0.3ppm, 142.9 ± 0.3ppm, 85.1± 0.3ppm, 58.9 ± 0.3ppm 및 31.9 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·수화물 II는 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -138.0 ± 0.3ppm 및 -152.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1
·
무수 형태 A
한 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·무수 형태 A이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는 약 25℃ 내지 약 265℃의 온도 범위에서 약 0.96%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.1, 12.2, 14.5, 22.3 및 31.8°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는 도 1c에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는 C13 ssNMR 스펙트럼에서 175.9 ± 0.3ppm, 138.9 ± 0.3ppm, 74.1 ± 0.3ppm, 42.8 ± 0.3ppm 및 31.5± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -136.8 ± 0.3ppm 및 -155.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 한 양태는 화합물 I-1·에탄올 용매화물 및 적합한 유기 용매를 함유하는 현탁액을 교반시킴을 포함하는, 화합물 I-1·무수 형태 A를 제조하는 방법을 기재한다. 또 다른 양태에서, 적합한 유기 용매는 테트라하이드로푸란이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화합물 I-1·무정형, 이소프로판올 및 물을 함유하는 현탁액을 교반시킴을 포함하는, 화합물 I-1·무수 형태 A를 제조하는 방법을 기재한다. 일부 양태에서, 상기 현탁액은 약 65℃ 내지 약 80℃로 가열된다. 또 다른 양태에서, 상기 현탁액은 약 70℃ 내지 약 75℃로 가열된다. 다른 양태에서, 화합물 I-1·무수 형태 A는 단사 결정계, P21 /C 중심대칭성공간 그룹 및 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 화합물 I-1의 결정형을 특징으로 한다:
a = 15.29(3)Å α = 90°
b = 12.17(2)Å β = 107.22(3)°
c = 14.48(3)Å γ = 90°.
화합물 I-1·무수 형태 B
본원에 사용된 바와 같이, "무수 형태 B"는 화합물 I-1의 THF 용매화물 형태를 나타낸다. 일부 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·무수 형태 B이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B이다. 또 다른 양태에서 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B는 약 25℃ 내지 약 175℃의 온도 범위에서 약 2.5%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 화합물 I-1·무수 형태 B는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 7.2, 8.3, 12.9, 19.5 및 26.6°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B는 도 1d에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B는 C13 ssNMR 스펙트럼에서 173.4 ± 0.3ppm, 164.5 ± 0.3ppm, 133.5 ± 0.3ppm, 130.8 ± 0.3ppm, 67.7 ± 0.3ppm, 45.3 ± 0.3ppm 및 25.9 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B는 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -138.0 ± 0.3ppm 및 -153.5 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1·무수 형태 C
일부 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·무수 형태 C이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C이다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.8, 13.4, 15.9, 30.9 및 32.9°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C는 도 1e에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C는 C13 ssNMR 스펙트럼에서 175.2 ± 0.3ppm, 142.5 ± 0.3ppm, 129.6 ± 0.3ppm, 73.5± 0.3ppm, 54.0 ± 0.3ppm 및 46.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C는 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -131.2 ± 0.3ppm 및 -150.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1·무정형
일부 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·무정형이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·무정형이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무정형은 C13 ssNMR 스펙트럼에서 173.8 ± 0.3ppm, 144.2 ± 0.3ppm, 87.5 ± 0.3ppm, 45.6 ± 0.3ppm 및 29.5 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·무정형은 F19 ssNMR 스펙트럼에서 -137.7 ± 0.3ppm 및 -153.1 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1· DMSO 용매화물
한 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·DMSO 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물은 화합물 I-1·대 DMSO 비가 약 1:1이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물은 약 146℃ 내지 약 156℃의 온도 범위에서 약 12.44%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 8.9, 14.8, 16.5, 18.6, 20.9, 22.2 및 23.4°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 양태에서, 화합물 I-1·DMSO 용매화물은 도 1g에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1· DMAC 용매화물
일부 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·DMAC 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·DMAC 용매화물이다. 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·DMAC 용매화물은 화합물 I-1 대 DMAC 비가 약 1:1.3이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·DMAC 용매화물은 약 85℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 약 17.76%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 I-1·DMAC 용매화물은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.0, 15.5, 17.7, 18.1, 20.4 및 26.6°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1·DMAC 용매화물은 도 1h에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I-1·아세톤 용매화물
하나 이상의 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·아세톤 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·아세톤 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·아세톤 용매화물은 화합물 I-1 대 아세톤 비가 약 1:0.44이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I-1·아세톤 용매화물은 약 124℃ 내지 약 151℃의 온도 범위에서 약 4.55%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1·아세톤 용매화물은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 8.9, 15.5, 15.8, 16.7, 22.3, 25.7 및 29.0°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 양태에서, 화합물 I-1·아세톤 용매화물은 도 1i에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
화합물 I- 1· 이소프로판올 용매화물
한 양태에서, 고체형은 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 고체형은 결정성 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물이다. 또 다른 양태에서, 결정성 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물은 화합물 I-1 대 이소프로판올 비가 약 1:0.35이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물은 약 136℃ 내지 약 180℃의 온도 범위에서 약 3.76%로부터의 중량 손실을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.9, 17.1, 17.2, 19.1, 19.6, 23.7, 24.4 및 28.9°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물은 도 1j에서 보여주는 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.
제형화
본원에 개시된 일부 양태는 일반적으로 유효량의 화합물 I-1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 화합물 I-1은 ATR 억제제인 것으로 여겨지며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2014/089379에 기재되어 있다.
화합물 I-1 및 형태 A는 유리 형태 또는 염으로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 이들 염은 의료 목적을 위해 화합물 I-1 또는 형태 A를 투여하는데 유용할 수 있다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 화합물 I-1, 형태 A 및/또는 하나 이상의 이의 중간체의 입체이성질체 형태를 제조, 단리, 정제 및/또는 분리하는데 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 부작용, 예를 들면, 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물에서 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비에 상응하는 화합물의 염을 나타낸다. 다양한 약제학적으로 허용되는 염이 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 개시된 염들이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 본원에 기재된 화합물(예를 들면, 화합물 I-1)의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 화합물 I-1은 상이한 다형성 형태(즉, "고체형")로 존재할 수 있다. 다형성은 하나 초과의 상이한 결정성 또는 "다형성" 종으로 존재하는 화합물의 능력이며, 여기서 각각의 종은 결정 격자에서 이의 분자의 상이한 배열을 갖는다. 각각의 상이한 결정성 종은 "다형체"이다. 각각의 다형체는 동일한 화학식을 갖지만, 결정 격자에서의 이의 상이한 배열로 인해 상이한 물리적 특성(들)을 나타낼 수 있다. 다형체는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량측정법(DSC), 융점 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 기술과 같은 분석 방법으로 특성화될 수 있다.
본원에 기재된 형태 A는 순수한 형태 또는 다른 물질과의 혼합물일 수 있다. 다른 물질의 예는, 예를 들면, 화합물 I-1의 다른 형태(예를 들면, 무정형 형태, 다른 다형성 형태, 용매화물 및 수화물); 화합물 I-1의 다른 부분입체이성질체; 및/또는 화합물 I-1 이외의 다른 물질을 포함한다.
따라서, 일부 양태에서, 조성물은 유효량의 순수한 형태 A를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "순수한" 형태 A는 95%(w/w) 초과(여기서, w/w는 형태 A의 중량/화합물 I-1의 중량(여기서, 화합물 I-1의 중량은 형태 A의 중량 + 화합물 I-1의 다른 모든 형태의 중량이다)이다), 예를 들면, 98%(w/w) 초과, 99%(w/w%) 초과, 99.5%(w/w%) 초과 또는 99.9%(w/w%) 초과이다. 일부 양태에서, 조성물은 화합물 I-1의 임의의 다른 부분입체이성질체 없이 유효량의 형태 A를 적어도 95%(w/w%), 적어도 97%(w/w%) 또는 적어도 99%(w/w%)의 양으로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 화합물 I-1의 임의의 다른 다형체 및 무정형 형태 없이 유효량의 형태 A를 적어도 95%(w/w%), 적어도 97%(w/w%) 또는 적어도 99%(w/w%)의 양으로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 형태 A를 하나 이상의 다른 형태의 화합물 I-1과 함께 포함할 수 있다. 화합물 I-1의 다른 형태는, 예를 들면, 수화물, 용매화물, 무정형 형태, 다른 다형성 형태 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 미량(0.1%) 내지 100%(w/w%) 이하의 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A(또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 약 50% 미만의 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 화합물 I-1 또는 형태 A의 중량을 포함한다). 예를 들면, 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1% 내지 0.5%, 0.1% 내지 1%, 0.1% 내지 2%, 0.1% 내지 5%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 20%, 0.1% 내지 30%, 0.1% 내지 40% 및 0.1% 내지 <50%(w/w%)로부터 선택된 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 화합물 I-1 또는 형태 A의 중량을 포함한다). 다른 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 약 50% 이상의 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 화합물 I-1 또는 형태 A의 중량을 포함한다). 예를 들면, 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%(w/w)의 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 화합물 I-1 또는 형태 A의 중량을 포함한다). 일부 양태에서, 조성물은 화합물 I-1 또는 형태 A의 양을 상기 조성물의 총 중량에 대해 화합물 I-1 또는 형태 A 약 1wt% 내지 약 50wt%; 약 5wt% 내지 약 40wt%, 약 5wt% 내지 약 25wt% 또는 약 5wt% 내지 약 15wt% 범위로 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 화합물 I-1 또는 형태 A의 중량을 포함한다).
본원에 사용된 바와 같이, "부형제"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 제한 없이, 벌크(bulk), 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하도록, 조성물에 포함되는 하나 이상의 불활성 물질을 포함한다. 부형제의 예는 충전제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 보습제 및 흡착제를 포함한다.
일부 양태에서, 조성물은 화합물 I-1 또는 형태 A, 및 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 습윤제 및 하나 이상의 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 충전제의 양을 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 충전제(들) 약 10wt% 내지 약 95wt%; 약 25wt% 내지 약 90wt%; 약 50wt% 내지 약 90wt%; 또는 약 70wt% 내지 약 90wt% 범위로 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 하나 이상의 충전제의 중량을 포함한다). 일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 윤활제의 양을 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 윤활제(들) 약 0.1wt% 내지 약 10wt%, 약 0.5wt% 내지 약 7wt% 또는 약 1wt% 내지 약 5wt% 범위로 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 하나 이상의 윤활제의 중량을 포함한다). 일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 붕해제의 양을 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 붕해제(들) 약 1wt% 내지 약 15wt%, 약 1wt% 내지 약 10wt% 또는 약 1wt% 내지 약 7wt% 범위로 포함할 수 있다(여기서, 총 중량은 하나 이상의 붕해제의 중량을 포함한다).
포함하기에 적합한 습윤제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 충전제는 조성물의 성분들과 혼화될 수 있으며, 예를 들면, 이들은 활성 약제학적 성분(들)의 화학적 안정성을 실질적으로 감소시키지 않는다.
용어 "습윤제"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 계면활성제, 예를 들면, 비이온성 계면활성제 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 습윤제는 조성물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예시적인 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산(예를 들면, 트윈(TWEEN™)), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 스판(Spans®)), 나트륨 도데실벤젠 설포네이트(SDBS), 디옥틸 나트륨 설포석시네이트(도쿠세이트(Docusate)), 디옥시콜산 나트륨 염(DOSS), 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 나트륨 N-라우로일사르코신, 나트륨 올레에이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 팔미테이트, 겔루시르(Gelucire) 44/14, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 레시틴, MW 677-692, 글루탄산 일나트륨 일수화물, 라브라졸(Labrasol), PEG 8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 트란스쿠톨(Transcutol), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 솔루톨(Solutol) HS-15, 폴리에틸렌 글리콜/하이드록시스테아레이트, 타우로콜산(Taurocholic Acid), 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체(예를 들면, 폴록사머가 또한 알려져 있으며 플루로닉(Pluronic®), 예를 들면, 플루로닉 L61, 플루로닉 F68, 플루로닉 F108 및 플루로닉 F127 하에 시판된다), 포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드(겔루시르(Gelucirs®)), 도쿠세이트 나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 페길화된 수소화된 피마자유; 지방산, 비타민 E 또는 토콜 유도체의 소르비탄 에스테르; 비타민 E TPGS, 토코페릴 에스테르, 레시틴, 포스포리피드 및 이들의 유도체, 스테아르산, 올레산, 올레인 알코올, 세틸 알코올, 모노 및 디글리세라이드, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산의 글리세롤 에스테르, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 폴리옥실글리세라이드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴 올레에이트 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 나트륨 라우릴 설페이트는 음이온성 계면활성제이고; 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체는 비이온성 계면활성제이다. 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체의 구체적인 예는 폴록사머, 예를 들면, 1,800g/mol의 폴리옥시프로필렌 분자량 및 80% 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머(예를 들면, 폴록사머 188)를 포함한다.
용어 "결합제"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 활성 성분(예를 들면, 화합물 I-1 또는 형태 A)의 과립을 제조하는데 사용되는 제제를 포함하며, 이때 결합제는 활성 성분을 하나 이상의 비활성 제제와 함께 유지시킨다. 예시적인 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 예비젤라틴화된 전분, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 변형된 셀룰로스(예를 들면, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 하이드록시 에틸 셀룰로스(HEC)) 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. PVP는 중합체 조성물의 점도 측정치인 "K-값"으로 통상적으로 특성화된다. PVP는 상표명 포비돈(Povidone®) K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K30, 포비돈 K60 및 포비돈 K90 하에 시중에서 구매될 수 있다(예를 들면, 도쿄 케미칼 인더스트리 컴파니 리미티드(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)). PVP의 구체적인 예는 가용성 분무 건조된 PVP를 포함한다. PVP는 4,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 포비돈 K12와 같이, 3,000달톤 내지 4,000달톤의 평균 분자량을 가질 수 있다. PVP는 습윤 상태 또는 건조 상태에서 사용될 수 있다.
용어 "충전제"(또는 "희석제")는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 미세결정성 셀룰로스(예를 들면, 아비셀(Avicel®) PH 101), 락토오스, 소르비톨, 셀룰로스, 인산칼슘, 전분, 당(예를 들면, 만니톨, 수크로스 등), 덱스트로스, 말토덱스트린, 소르비톨, 크실리톨, 분말 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 충전제의 구체적인 예는 미세결정성 셀룰로스 및 락토오스를 포함한다. 미세결정성 셀룰로스의 구체적인 예는 시판되는 아비셀 시리즈, 예를 들면, 70% 이상이 200메시(mesh)의 입자 크기를 갖고 10% 미만이 65메시의 입자 크기를 갖는 미세결정성 셀룰로스(예를 들면, 아비셀 PH 101)를 포함한다. 락토오스의 구체적인 예는 락토오스 일수화물이다.
용어 "붕해제"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 조성물의 분산을 향상시킬 수 있다. 붕해제의 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 알긴산, 예비젤라틴화된 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 대두 폴리사카라이드, 구아검, 이온 교환 수지, 식품 산 및 알칼리성 탄산염 성분을 토대로 하는 발포 시스템, 탄산수소나트륨 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 붕해제의 구체적인 예는 크로스카르멜로스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol®) 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
용어 "윤활제"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미로 본원에 사용되며, 예를 들면, 다이 프레스(die press)를 통해 조성물의 압축 및 방출을 향상시킬 수 있다. 예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 경화유(hydrogenated oil), 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 지방산, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 식물유, 류신, 나트륨 벤조에이트 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 윤활제의 구체적인 예는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
당업자는 습윤제, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제로 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 목적에 이용될 수 있음을 이해한다. 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스는 붕해제 및 충전제로서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 내지 약 50wt% 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A; 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 내지 약 50wt% 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제; 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 15wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 내지 약 50wt% 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 15wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제; 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1wt% 내지 약 10wt% 범위의 양의 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 내지 약 20wt% 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 윤활제; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 10wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제; 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 70wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 내지 약 15wt% 범위의 양의 화합물 I-1 또는 형태 A; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 윤활제; 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제; 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 70wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10wt% 양의 화합물 I-1 또는 형태 A, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 28wt% 양의 락토오스 일수화물, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 55wt% 양의 아비셀 PH-101(미세결정성 셀룰로스), 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5wt% 양의 Ac-Di-Sol(크로스카르멜로스 나트륨) 및 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3wt% 양의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 활택제(또는 "유동 조제")를 추가로 포함할 수 있다. 활택제는 입자간 마찰 및 응집력을 감소시켜 조성물의 유동 특성을 향상시킨다. 예시적인 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 활택제의 구체적인 예는 0.2 내지 0.3마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 무정형, 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면, Cab-O-Sil® M5P이다. 활택제의 양은 다양할 수 있다. 예를 들면, 활택제(들)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1wt% 내지 약 3wt% 또는 약 0.1wt% 내지 약 1wt%의 범위일 수 있다(여기서, 총 중량은 하나 이상의 활택제의 중량을 포함한다).
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 고체 투여형, 예를 들면, 정제일 수 있다.
본원에 기재된 일부 양태는 본원에 기재된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 조성물을 형성하기 위해 화합물 I-1 또는 형태 A 및 하나 이상의 충전제를 포함하는 혼합물을 제공하는 방법을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 조성물을 형성하기 위해 화합물 I-1 또는 형태 A, 윤활제, 붕해제 및 충전제를 포함하는 혼합물을 제공하는 방법을 포함할 수 있다. 윤활제, 붕해제 및 충전제의 구체적인 예를 포함하는 예는 각각 독립적으로 본원에 기재된다.
일부 양태에서, 혼합물을 형성하기 위해 화합물 I-1 또는 형태 A 및 하나 이상의 제1 부형제를 배합하고; 상기 혼합물(화합물 I-1 또는 형태 A 및 하나 이상의 제1 부형제를 포함함)을 하나 이상의 제2 부형제와 배합하는 방법을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제1 부형제는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제. 일부 양태에서, 제2 부형제는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제.
다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물을 제조하는 방법은 i) 화합물 I-1 또는 형태 A를, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있는 하나 이상의 제1 부형제와 배합하고, ii) i)로부터의 혼합물을, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있는 하나 이상의 제2 부형제와 배합하여 조성물을 형성함을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 제1 부형제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 각각 약 70wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제, 약 1wt% 내지 약 15wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제 및 약 1wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있으며, 제2 부형제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 각각 약 0.5wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 윤활제 및 약 0.5wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물을 제조하는 방법은 i) 화합물 I-1 또는 형태 A를, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있는 제1 부형제와 배합하여 화합물 I-1 또는 형태 A의 과립을 제공하고; ii) i)로부터 수득된 화합물 I-1 또는 형태 A의 과립을, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제 및 임의로 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있는 제2 부형제와 혼합하여 조성물을 형성함을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제1 부형제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 각각 약 70wt% 내지 약 90wt% 범위의 양의 하나 이상의 충전제, 약 0.5wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제 및 약 1% 내지 약 5% 범위의 양의 제1 윤활제를 포함할 수 있으며; 상기 제2 부형제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 각각 약 0.5wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 제2 윤활제 및 약 0.5wt% 내지 약 5wt% 범위의 양의 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제, 붕해제 및 충전제의 구체적인 예를 포함하는 예는 본원에 기재된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물을 제조하는 방법은 화합물 I-1 또는 형태 A를 체를 통과시키고; 화합물 I-1 또는 형태 A의 과립을 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제와 혼합하고; 수득된 과립을 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 윤활제와 블렌딩함을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물을 제조하는 방법은 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함하는 과립을 정제 압축기를 통해 압축시켜 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함하는 정제를 형성함을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함할 수 있는 정제(예를 들면, 정제 압축 후 수득된 정제)는 필름 코팅될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 이전에 기재된 것들 이외에 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않으면서 불활성임을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 생체적합성, 예를 들면, 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나 피험자에게 투여시 다른 원치 않는 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 추가로, 표준 약제학적 제형화 기술은 상기 언급된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 통합시키기 위해 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체로 이용될 수 있는 물질의 몇몇 예는 이온 교환기; 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민); 완충 물질(예를 들면, 포스페이트 또는 글리신); 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물; 물; 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 또는 아연 염); 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 메틸셀룰로스; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 양모지; 당, 예를 들면, 글루코스; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액을 포함하지만, 이들에 제한되지 않으며; 다른 비독성 혼화성 윤활제; 착색제; 이형제; 감미제; 풍미제; 방향제; 보존제; 흡착제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라 조성물에 또한 존재할 수 있다.
본원에 기재된 일부 양태는 유효량의 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 본원에 기재된 조성물을 피험자에게 투여함을 포함할 수 있는, 피험자에서 ATR의 활성을 억제 똔느 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 다른 양태는 유효량의 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 본원에 기재된 조성물을 피험자에게 투여함을 포함할 수 있는, 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 또 다른 양태는 암 치료용 약제의 제조에서의, 유효량의 화합물 1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 중량 기준으로 실질적으로 모든 화합물 I-1이 형태 A일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 중량 기준으로 적어도 90중량%의 화합물 I-1이 형태 A일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 중량 기준으로 적어도 95중량%의 화합물 I-1이 형태 A일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 중량 기준으로 적어도 98중량%의 화합물 I-1이 형태 A일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 중량 기준으로 적어도 99중량%의 화합물 I-1이 형태 A일 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점적제에 의한 바와 같이), 구강내, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구로, 복강내로 및/또는 정맥내로 투여될 수 있다.
임의의 경구로 허용되는 투여형은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 정제의 경우에, 사용되는 적합한 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 습윤제가 첨가될 수 있다. 수성 현탁액이 사용되는 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 배합될 수 있다. 목적하는 경우, 감미제, 풍미제, 착색제 및/또는 방향제가 포함될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 액체 투여형은, 활성 화합물 이외에, 불활성 부형제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들면, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐(예를 들면, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐), 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 유당, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 코팅물 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅물 및 약제학적 제형화 분야에 공지된 기타 코팅물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부위로, 임의로, 지연된 방식으로 방출할 수 있는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 화합물(들)은 하나 이상의 부형제와 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 주사가능한 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장 용액이다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 천연 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유와 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균된 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입기 및 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있고, 임의의 보존제 및/또는 완충제가 포함될 수 있다. 안과용 제형, 점안제 및 눈 점적제가 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 증강제도 또한 피부를 통해 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스팬(Spans) 및 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 본원에 기재된 고체, 액체 및 다른 투여형에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 치료를 받는 피험자에 대해 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 독립된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 임의로 적합한 약제학적 담체와 함께 함유한다. 단위 투여형은 1회 1일 용량 또는 다수의 1일 용량(예를 들면, 1일 약 1 내지 4회 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다수의 1회 용량이 사용되는 경우, 단위 투여형은 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 단위 투여형에서 활성 화합물의 양은, 예를 들면, 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라, 예를 들면, 1회 용량당 체중 kg당 0.01mg 내지 100mg으로 다양할 것이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 고체 투여형의 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 정제 형태일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 100mg 정제 또는 500mg 정제 형태일 수 있다.
치료에서의 사용을 필요로 하는 활성 화합물(예를 들면, 화합물 I-1 또는 형태 A)의 양은 선택된 특정 화합물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료를 필요로 하는 병태의 성질 및 피험자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 속하는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 일반적으로 적합한 용량은 1회 용량당 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 100mg, 예를 들면, 0.5 내지 50mg 또는, 예를 들면, 1 내지 10mg의 범위 내에 있을 것이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 1회 용량당 약 5mg 내지 약 100mg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하기의 양으로 투여될 수 있다:
a) 1회 용량당, 약 5mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
b) 1회 용량당, 약 10mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
c) 1회 용량당, 약 20mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
d) 1회 용량당, 약 30mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
e) 1회 용량당, 약 50mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
f) 1회 용량당, 약 60mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양;
g) 1회 용량당, 약 80mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양; 또는
h) 1회 용량당, 약 100mg 화합물 I-1 또는 형태 A 또는 상기 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 공복 상태에서 투여될 수 있다(예를 들면, 피험자는 적어도 8시간 동안, 물을 제외한 음식 또는 액체류를 섭취하지 않았다). 다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 급식 상태(예를 들면, 음식과 함께 또는 음식 섭취 1시간 이내)에서 투여될 수 있다.
화합물 용도
본 발명의 하나의 측면은 ATR 키나제의 억제제이며, 따라서 ATR이 질환, 병태 또는 장애와 관련된 피험자 또는 환자에서의 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 유용한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용한 화합물 또는 조성물을 제공한다. 이러한 질환은 증식성 또는 과증식성 질환을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질환의 예는 암 및 골수증식성 장애를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화합물 I-1 또는 형태 A로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 화합물 I-1 또는 형태 A를 포함한다. 용어 "암"은 하기 암들을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 경구: 협강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 비-소세포, 기관지원성 암종(편평세포 또는 표피모양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma)), 작은창자 또는 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시(Karposi) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰창자 또는 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름 종양[신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘종모양 종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로(biliary passages); 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액양섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과/여성: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양-전 자궁경부 형성이상), 난소(난소 암종[장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 털세포; 림프구 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각화극세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포상 갑상선 암종, 미분화 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비선 종양 타입 2A, 다발성 내분비선 종양 타입 2B, 가족성 수질 갑상선 암, 크롬친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
일부 양태에서, 암은 폐 또는 췌장의 암으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌암으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교모세포종, 식도암, 유방암, 간세포 암종, 또는 난소암으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 폐암이다. 다른 양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 비-소세포 폐암은 편평 비-소세포 폐암이다.
따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 병태 중 어느 하나를 앓고 있는 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 결장직장암, 갑상선암 또는 유방암으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
용어 "골수증식 장애"는, 장애, 예를 들면, 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 골수섬유증을 갖는 골수화생, 과호산구 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만세포 질환, 및 조혈 장애, 특히, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수성 백혈병(APL) 및 급성 림프성 백혈병(ALL)을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 치료제의 투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 또는 조성물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 추가의 치료제의 순차적 투여 또는 공투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "배합하여(in combination)" 또는 "공투여"는 하나 이상의 요법(예를 들면, 하나 이상의 치료제)의 사용을 나타내는데 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이 용어의 사용은 요법(예를 들면, 치료제)이 피험자에게 투여되는 순서 또는 각 치료제의 투여 스케쥴을 제한하지 않는다.
일부 양태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제이다. 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 DNA-손상제이다. 또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 방사선요법, 화학요법 또는 통상적으로 방사선요법 또는 화학요법과 함께 사용되는 다른 제제, 예를 들면, 방사선감작제 및 화학감작제(chemosensitizer)로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 이온화 방사선이다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 방사선감작제는 방사선요법과 함께 사용될 수 있는 제제이다. 방사선감작제는, 암세포를 방사선요법에 더 민감하게 하거나, 방사선요법과 상승작용하여 향상된 상승 효과를 제공하거나, 방사선요법과 상가적으로(additively) 작용하거나, 방사선요법에 의해 유발된 손상으로부터 주위의 건강한 세포를 보호함을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 다양한 상이한 방식으로 작용한다. 마찬가지로, 화학감작제는 화학요법과 함께 사용될 수 있는 제제이다. 유사하게, 화학감작제는, 암세포를 화학요법에 더 민감하게 하거나, 화학요법과 상승작용하여 향상된 상승 효과를 제공하거나, 화학요법과 상가적으로 작용하거나, 화학요법에 의해 유발된 손상으로부터 주위의 건강한 세포를 보호함을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 다양한 상이한 방식으로 작용한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 사용할 수 있는 DNA-손상제의 예는 백금 제제(platinating agent), 예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 기타 유도체; 토포 I 억제제, 예를 들면, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체; 항대사물질, 예를 들면, 엽산 패밀리(메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련 물질); 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제(티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실(5FU) 및 관련 물질); 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드 및 관련 물질); 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴); 트리아젠(다카르바진, 테모졸로마이드); 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판); 프로카르바진 및 아지리딘; 항생제, 예를 들면, 하이드록시우레아, 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체); 안트라센디온(미톡산트론 및 관련 물질); 스트렙토마이세스 패밀리(블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신); 및 자외선을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 추가의 치료제는 이온화 방사선이다. 다른 양태에서, 추가의 치료제는 시스플라틴 또는 카보플라틴이다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 에토포사이드이다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 테모졸로마이드이다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 이리노테칸/SN38이다.
특정 양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 시스플라틴, 카보플라틴, 이리노테칸/SN38, 겜시타빈, 에토포사이드, 테모졸로마이드 또는 이온화 방사선.
본 발명의 화합물 및 조성물과 함께 사용할 수 있는 다른 요법 또는 항암제는 수술, 방사선요법(그러나 몇몇 예에서, 몇 개만 예를 들면, 감마선, 중성자빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 치료, 근접조사요법 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(몇 개만 예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양괴사인자(TNF)), 온열 요법 및 냉동 요법, 임의의 부작용을 약화시키는 제제(예를 들면, 항구토제), 및 본원에 열거된 DNA 손상제, 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 및 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드, 및 메게스트롤), 글리벡(Gleevec™), 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 기타 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 또한 하기 치료제 중 어느 것과 함께 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스류킨(Prokine®); 알데스류킨(Proleukin®); 알렘투주맙(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바시주맙(Avastin®); 벡사로텐 캡슐(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조밉(Velcade®); 정맥내 부설판(Busulfex®); 경구 부설판(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산 20 임플란트를 갖는 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포소말(DepoCyt®); 다카르바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다르베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포소말(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데니류킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포소말(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(masterone Injection®); 엘리어트 B 용액(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포사이드 포스페이트(Etopophos®); 에토포사이드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 제피티닙(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도마이드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤라이드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토퓨린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡스살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane®); 팔리퍼민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉세드 디나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카세(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan®); 사르그라모스팀(Leukine®); 사르그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레에이트(Sutent®); 탈크(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로마이드(Temodar®); 테니포사이드, VM-26(Vumon®); 테스토락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 졸레드로네이트(Zometa®) 및 보리노스타트(Zolinza®).
최신의 암 요법의 포괄적인 논의에 대해서는, 다음을 참조하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다: http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm에서 FDA 승인된 종양학 약물의 목록, 및 The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999.
또 다른 양태는, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 염기 절제 복구 단백질(base excision repair protein)을 억제하거나 조절하는 추가의 치료제와 함께 투여함을 제공한다. 일부 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3(DNA 글리코실라제); APE1, APEX2(AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3(DNA 리가제 I 및 III); XRCC1(LIG3 액세서리(accessory)); PNK, PNKP(폴리뉴클레오타이드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2(폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG(폴리머라제); FEN1(엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1, PARP2 또는 PolB로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1 또는 PARP2로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 제제는 올라파립(AZD2281 또는 KU-0059436으로도 공지됨), 이니파립(BSI-201 또는 SAR240550으로도 공지됨), 벨리파립(ABT-888로도 공지됨), 루카파립(PF-01367338로도 공지됨), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 또는 AZD2461로부터 선택된다.
치료 방법
한 측면에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 ATR 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 증식성 및 과증식성 질환, 예를 들면, 암으로부터 선택된 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
일부 양태에서, 암은 본원에 기재된 암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암 또는 뇌암이다. 다른 양태에서, 암은 폐 또는 췌장의 암으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교모세포종, 식도암, 유방암, 간세포 암종 또는 난소암으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 폐암은 소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 시스플라틴 및 에토포사이드이다. 다른 예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 겜시타빈 및 시스플라틴이다. 또 다른 양태에서, 비-소세포 폐암은 편평 비-소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 암은 유방암이고, 추가의 치료제는 시스플라틴이다. 다른 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 상기 질환의 치료 또는 이의 중증도의 완화에 효과적인 임의의 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
한 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 환자에서 ATR을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 또 다른 공지된 췌장암 치료제와 함께 투여하여 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 겜시타빈과 함께 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 췌장암은 하기 세포주들 중 하나를 포함한다: PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1. 또 다른 측면에 따르면, 암은 하기 주요 종양주들 중 하나를 포함한다: Panc-M 또는 MRC5.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 방사선요법과 함께 투여함을 포함한다. 또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 방사선 치료와 함께 투여하여 방사선-유도된 G2/M 체크포인트(checkpoint)를 없애는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 하나 이상의 암 요법과 함께 췌장암 세포에 투여하여 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 화학방사선조사, 화학요법 및/또는 방사선요법과 조합된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화학방사선조사"는 화학요법(예를 들면, 겜시타빈) 및 방사선 둘 모두를 포함하는 치료 요법을 나타낸다. 일부 양태에서, 화학요법은 겜시타빈이다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 암 요법과 함께 투여하여 겜시타빈 또는 방사선요법으로부터 선택된 암 요법에 대한 췌장암 세포의 민감도를 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 암 요법은 겜시타빈이다. 다른 양태에서, 암 요법은 방사선요법이다. 또 다른 양태에서 암 요법은 화학방사선조사이다.
또 다른 측면은 췌장암 세포에 대해 겜시타빈(100nM) 및/또는 방사선(6 Gy)으로 처리한 후 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 췌장암 세포에서 Chk1(Ser 345)의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 암세포에 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 방사선요법과 함께 투여하여 손상-유도된 세포 주기 체크포인트를 파괴시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 하기 치료: 화학방사선조사, 화학요법 및 방사선요법 중 하나 이상과 함께 투여하여 암세포에서 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 복구를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 화학요법은 겜시타빈이다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 겜시타빈 및 방사선요법과 함께 투여하여 암세포에서 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 복구를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 하기 추가의 치료제: 시스플라틴 또는 카보플라틴, 에토포사이드 및 이온화 방사선 중 하나 이상과 함께 투여함을 포함하는, 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태는 환자에게 본원에 기재된 화합물을 시스플라틴 또는 카보플라틴, 에토포사이드, 및 이온화 방사선과 함께 투여함을 포함한다. 일부 양태에서 상기 배합은 시스플라틴, 에토포사이드 및 이온화 방사선이다. 다른 양태에서 상기 배합은 카보플라틴, 에토포사이드 및 이온화 방사선이다.
또 다른 양태는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 암세포에서 세포사를 촉진하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 암세포에서 DNA 손상의 세포 복구를 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 암세포에서 DNA 손상에 의해 유발된 세포 복구를 방지하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, DNA 손상제에 대해 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 ATM 시그널링 캐스케이드에서 결함을 갖는 암세포에 사용된다. 일부 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP 또는 SMC1 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성이다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성이다. 또 다른 양태에 따르면, 상기 방법은 암, 암세포 또는 DNA 손상 종양유전자를 발현시키는 세포에서 사용된다.
또 다른 양태에서, 상기 세포는 DNA 손상 종양유전자를 발현시키는 암세포이다. 일부 양태에서, 상기 암세포는 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A 및 Rb 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성을 갖는다.
또 다른 양태에 따르면, 상기 방법은 암, 암세포 또는 염기 절제 복구에 관여된 단백질("염기 절제 복구 단백질")에 결함을 갖는 세포에 사용된다. 종양이 염기 절제 복구에서 결함을 갖는지를 결정하기 위한 당해 분야에 공지된 다양한 방법이 있다. 예를 들면, 각각의 염기 절제 복구 유전자(예를 들면, UNG, PARP1 또는 LIG1)의 게놈 DNA 또는 mRNA 생성물의 서열 분석은 유전자 생성물의 기능 또는 발현을 조절하는 것으로 예상되는 돌연변이가 존재하는지 여부를 입증하기 위해 종양 샘플에서 수행될 수 있다(Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). 돌연변이 불활성화 이외에, 종양 세포는 이의 프로모터 영역을 과메틸화함으로써 DNA 복구 유전자를 조절하여 감소된 유전자 발현을 유도할 수 있다. 이것은 목적하는 염기 절제 복구 유전자의 프로모터 상의 메틸화 수준을 정량화하는 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 가장 통상적으로 평가된다. 염기 절제 복구 유전자 프로모터 메틸화의 분석은 상업적으로 이용가능하다(http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html).
결국, 염기 절제 복구 유전자의 발현 수준은 표준 기술, 예를 들면, 각각 정량적 역전사효소-커플링된 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 및 면역조직화학(IHC)을 사용하여 각각의 유전자의 mRNA 및 단백질 생성물 수준을 직접적으로 정량화하여 평가될 수 있다(Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)).
일부 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3(DNA 글리코실라제); APE1, APEX2(AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3(DNA 리가제 I 및 III); XRCC1(LIG3 액세서리); PNK, PNKP (폴리뉴클레오타이드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2(폴리(ADP-리보스)폴리머라제); PolB, PolG(폴리머라제); FEN1(엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신이다.
일부 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1, PARP2 또는 PolB이다. 다른 양태에서, 염기 절제 복구 단백질은 PARP1 또는 PARP2이다.
상기 기재된 방법(유전자 서열, 프로모터 메틸화 및 mRNA 발현)은 또한 세포의 ATM 시그널링 캐스케이드에서의 결함 또는 종양에 의해 발현된 DNA-손상 종양유전자와 같이 목적하는 다른 유전자 또는 단백질의 상태(예를 들면, 발현 또는 돌연변이)를 확인하는데 사용될 수 있다.
또 다른 양태는 방사선감작물질 또는 화학감작물질로서의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태는 암 치료용 단일 제제(단일요법)로서의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 DNA-손상 반응(DDR) 결함이 있는 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다.
용어
용어 "피험자", "숙주" 또는 "환자"는 동물 및 사람(예를 들면, 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아, 청소년 또는 성인)을 포함한다. 바람직하게는, "피험자", "숙주" 또는 "환자"는 사람이다.
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 아부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되어 있으며, 이들의 전문은 본원에 참고로 포함되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자의 구체적인 수 범위는 그 안의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4개 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 본원에 일반적으로 설명되거나 본 발명의 특정 부류, 아부류, 종으로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 주어진 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환체 라디칼로의 대체를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성시키는 것들이다.
달리 지시되지 않는 한, 환의 중심으로부터 그려진 결합에 의해 연결된 치환체는 치환체가 환의 임의의 위치에서 결합될 수 있음을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들면, Jw는 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 양쪽 환을 거쳐 그려진 결합은 치환체가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있음을 나타낸다. 하기 예 ii에서, 예를 들면, Jw는 5원 환(예를 들면, 질소 원자 상에) 및 6원 환에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "안정한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 생산, 검출, 회수, 정제 및 사용을 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에 적어도 일주일 동안 유지되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "배위 결합"은 분자 종 사이의 상호작용시 형성된 배위 결합(coordination bond)으로서 정의되고, 이들 중 하나는 공여체로 이용되고, 다른 하나는 형성된 착물에서 공유될 전자 쌍의 수용체로 이용된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 분자의 나머지에 대해 단일 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄(즉, 비분지), 분지형 또는 사이클릭, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 지방족 그룹은 또한 사이클릭일 수 있거나, 선형 또는 분지형 및 사이클릭 그룹의 조합을 가질 수 있다. 이러한 유형의 지방족 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로프로필, CH2CH2CH(CH3)-사이클로헥실을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴")은, 완전히 포화되거나, 분자의 나머지에 대해 단일 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 나타내고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 독립적인 환은 3 내지 7원을 갖는다. 지환족 그룹의 예는 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 구체적인 예는 사이클로헥실, 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 구성원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 여기서, 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
사이클릭 그룹(예를 들면, 지환족 및 헤테로사이클)은 선형 융합되거나(fused), 브릿징되거나 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자에 의해 공지된 바와 같이, 불포화된 그룹은 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 그룹의 예는 부텐, 사이클로헥센 및 테트라하이드로피리딘을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 완전히 불포화된 그룹은 방향족, 안티(anti)-방향족, 또는 비-방향족일 수 있다. 완전히 불포화된 그룹의 예는 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이러한 용어는 과불화 알킬 그룹, 예를 들면, -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "할(hal)"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 2개의 상이한 형태 사이에서 평형 상태로 존재하는 특정 유형의 헤테로아릴 환을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 보다 구체적으로, 예를 들면, 하이드로피리딘 및 피리디논(및 마찬가지로 하이드록시피리미딘 및 피리미디논)과 같은 종은 "헤테로아릴"의 정의 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "보호(protecting) 그룹" 및 "보호(protective) 그룹"은 상호교환가능하고, 다수의 반응성 부위를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능 그룹을 일시적으로 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음 특징 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 보호 그룹은 관능 그룹에 선택적으로 첨가되어 우수한 수율로 보호된 기질을 제공하고; b) 보호 그룹은 다른 반응성 부위 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 안정하고; c) 보호 그룹은 재생된, 탈보호된 관능 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능하다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 몇몇 경우에, 시약은 화합물에서 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물에서 다른 반응성 그룹과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌에 상세하게 기재되어 있고[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 상기 서적의 다른 에디션)], 이의 전문은 본원에 참조로 포함되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다작용성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특징을 갖고, 특정 예시적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌에 상세하게 기재되어 있고[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999], 이의 전문은 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- 및 -SO2-를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 이들 원자 또는 그룹은 더 큰 그룹을 형성하기 위해 조합될 수 있다. 이러한 더 큰 그룹의 예는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR-을 포함하지만, 이들에 제한되지 않으며, 여기서, R은, 예를 들면, H 또는 C1 - 6지방족이다. 이들 그룹은 지방족 쇄의 메틸렌 단위들에 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 통해 결합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 지방족 쇄에 이중 결합을 통해 결합되는 임의의 대체물의 예(이 경우에는 질소 원자)는 -CH2CH=N-CH3일 것이다. 몇몇 경우에, 특히 말단 상에서, 임의의 대체물은 지방족 그룹에 삼중 결합을 통해 결합될 수 있다. 이의 하나의 예는 CH2CH2CH2C≡N일 것이다. 이러한 상황에서, 말단 질소는 또 다른 원자에 결합되지 않음이 이해되어야 한다.
용어 "메틸렌 단위"는 또한 분지된 또는 치환된 메틸렌 단위를 나타낼 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 예를 들면, 이소프로필 모이어티[-CH(CH3)2]에서, 처음 열거된 "메틸렌 단위"를 대체하는 질소 원자(예를 들면, NR)는 디메틸아민[-N(CH3)2]을 형성할 것이다. 이와 같은 경우에, 당업자는 질소 원자가 이에 결합된 임의의 추가의 원자를 갖지 않을 것이며, "NR"로부터 "R"이 이 경우에 부재할 것으로 이해될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 임의의 대체물은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 대체물은 쇄 내에서 및/또는 쇄의 양말단에서; 즉, 부착점에서 및/또는 또한 말단에서 모두 일어날 수 있다. 2개의 임의의 대체물은 또한 화학적으로 안정한 화합물이 생성되는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 2개의 질소 원자에 의해 임의로 대체되어 -C-N≡N을 형성할 수 있다. 임의의 대체물은 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 -NR-, -C(O)- 및 -NR-로 임의로 대체되어 -NRC(O)NR-(우레아)을 형성할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 대체가 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 말단 상의 수소 원자에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 대체되는 경우, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 말단 원자가 임의의 자유 원자가 전자를 함유하지 않는 경우, 수소 원자는 말단에서 필요하지 않음이 이해되어야 한다(예를 들면, -CH2CH2CH=O 또는 -CH2CH2C≡N).
달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 이 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체, 및 회전이성질체) 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 발명에 포함된다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위에서 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면, 로 도시된 치환체는 또한 를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체, 및 회전이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정되는 경우, 상기 위치는 이의 천연 존재비 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "D" 또는 "중수소"로 지정되는 경우, 상기 위치는 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3340배 더 큰 존재비로 중수소를 갖는 것으로 이해된다(즉, 적어도 50.1%의 중수소의 혼입).
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 나타낸다.
추가로, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 툴로서 또는 생물학점 검정에서의 프로브로 유용하다.
본원에 사용된 "결정성"은 결정 격자에서 분자의 특이적 배열 및/또는 입체구조를 갖는 고체를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 무질서한 배열의 분자로 이루어지고 구별가능한 결정 격자를 갖지 않는 고체형을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 혼입된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 결정성 고체 첨가물을 나타낸다. 혼입된 용매가 물인 경우, 이러한 첨가물은 "수화물"로 지칭된다.
약어
하기 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
DCM 디클로로메탄
ATP 아데노신 트리포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
1HNMR 양성자 핵자기공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
Rt 체류 시간
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
XRPD X-선 분말 회절
DSC 시차 주사 열량측정법
TGA 열중량 분석
RT 실온
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Bp 비점
DMF 디메틸포름아미드
PTSA p-톨루엔설폰산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
HOBT 하이드록시벤조트리아졸
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
T3P 프로필포스폰산 무수물
COMU 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노)]우로늄헥사플루오로포스페이트
TCTU [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
ECDI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
공정
본원에 기재된 공정 및 화합물은 아미노피라졸로피리미딘 코어를 함유하는 ATR 억제제를 제조하는데 유용하다. 본원의 반응식에 도시된 일반적인 합성 절차는 약제학적 화합물의 제조에 사용될 수 있는 다양한 화학종을 형성하는데 유용하다.
반응식 A
본 발명의 화합물은 반응식 A에 도시된 방법과 유사한 방법에 따라서 합성될 수 있다.
단계 1
시판되는 알릴 시아노아세테이트 1의 음이온을, 예를 들면, 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 중간체 2를 제공할 수 있다. 음이온 축합 단계에서, 시판되는 알릴 시아노아세테이트 1의 음이온은 적절한 용매, 예를 들면, 알코올(예를 들면, 이소프로필알코올) 중에서 염기, 예를 들면, 아세트산칼륨과 함께 형성될 수 있다. 이어서 상기 음이온을 실온에서 트리클로로아세토니트릴과 반응시킨다.
단계 2
이어서, 중간체 2를 하이드라진과 반응시켜 디아미노피라졸 3을 형성한다. 피라졸 형성 단계에서, 중간체 2는 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 중에서 하이드라진(또는 이의 수화물)과 반응시켜 디아미노피라졸 3을 제공한다. 상기 반응은 완전한 환화를 보장하기 위해 가열(예를 들면, ≥ 110℃)과 함께 염기성 조건(예를 들면, 아세트산칼륨 또는 AcONa의 존재) 하에 일어난다.
단계 3
중간체 3을 추가로 이친전자성 커플링 파트너와 축합시켜 피리미딘 4a-c를 형성할 수 있다. 피리미딘 형성 단계에서, 중간체 3을 다양한 유형의 용매(예를 들면, DMF 또는 DMSO/물) 중에서 1,3-이친전자성 종(예를 들면, 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날)과 반응시켜 바이사이클릭 코어 4a-c를 수득한다. 친전자성 중심의 1 또는 2개가 보호되는/마스킹되는(예를 들면, 케탈로서 알데히드 마스킹되는) 경우, 설폰산(예를 들면, PTSA)의 도입은 반응성 관능 그룹의 유리화에 요구된다.
단계 4
알릴 에스테르의 탈보호, 예를 들면, 가수분해를 통한 탈보호는 카복실산 5a-c를 형성한다. 탈보호 단계에서, 화합물 4a-c는 당업자에게 공지된 가수분해 조건에 적용된다. 예를 들면, 촉매량의 팔라듐(예를 들면, Pd(PPh3)4)의 존재 하에 4a-c의 페닐실란 또는 4-메틸벤젠설피네이트로의 처리는 상응하는 카복실산 5a-c의 형성을 야기한다. 대안적으로, 화합물 4a-c를 수성 알칼리(예를 들면, NaOH, LiOH 또는 KOH)로 처리하여 산 5a-c를 생성할 수 있다.
단계 5
활성화된 에스테르 형성 단계에서, 카복실산 5a-c를 당업자에게 공지된 아미드 커플링제와 반응시킨다. 적합한 아미드 커플링 파트너는 TBTU, TCTU, HATU, T3P 및 COMU를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 커플링제가 적절하게 선택되는 경우, 반응은 유기 염기 예를 들면, 지방족 아민(예를 들면, 트리에틸아민, DIPEA)의 존재 하에 실온에서 신속하게(~1시간) 진행되어 활성화된 에스테르 6a-c를 제공할 수 있다. 예를 들면, 아미드 커플링제 TBTU [J=H] 또는 TCTU[J=Cl]가 사용되는 경우, 화합물 6a-c는 반응 혼합물의 여과에 의해 용이하게 수득된다.
화합물 I-A를 제조하기 위해 아미드 결합 형성 전에 활성화된 에스테르 6a-c의 형성이 일반적으로 바람직하지만, 5a-c의 본 발명의 화학식 I-A의 화합물로의 직접적인 전환도 가능하다. 대안적인 활성화된 에스테르가 또한 사용될 수 있으며(단리되거나 동일계에서 형성될 수 있으며) (예를 들면, CDI, TBTU, TCTU, HATU, T3P, COMU 커플링제를 사용하여) 당업자에게 공지될 것이다.
단계 6
아미드 결합 형성 단계에서, 활성화된 에스테르 6a-c를 치환되거나 치환되지 않은 3-아미노피리딘과 반응시켜 본 발명의 화학식 I-A의 화합물을 제공할 수 있다. 아미드 커플링을 위한 반응 조건은 일반적으로 가열(예를 들면, ≥ 90℃)과 함께 비양성자성 용매(예를 들면, NMP, 피리딘, DMF 등) 중에서이다. 3-아미노피리딘은 아미드 결합 형성 후 추가로 관능화될 수 있다.
대안적으로, 상기 기재된 2개의 단계가 조합될 수 있다: 카복실산 5a-c는 아미드 결합 형성을 위한 출발 지점으로 사용될 수 있으며, 활성화된 에스테르는 상기 기재된 것과 동일한 아미드 커플링제를 사용하여 동일계에서 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물 I-A는 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 단리된다.
반응식 B
대안적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 B에 도시된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
단계 1
아미드 8은 시판되는 시아노아세트산 7로부터 용이하게 제조될 수 있다. 아미드 결합 형성 단계에서, 시아노아세트산 7을 치환된 3-아미노피리딘과 반응시켜 본 발명의 화합물 8을 제공할 수 있다. 아미드 커플링을 위한 반응 조건은 일반적으로 유기 염기, 예를 들면, 지방족 아민(예를 들면, 트리에틸아민 또는 DIPEA) 및 당업자에게 공지된 아미드 커플링제: 예를 들면, EDCI, TBTU, COMU, T3P 등의 존재 하에 비양성자성 용매(예를 들면, DCM, NMP, DMF 등) 중에서이다.
단계 2
피라졸 형성 단계에서, 시아노아미드 8의 음이온은 적절한 용매, 예를 들면, 알코올(예를 들면, 에탄올) 중에서 염기(예를 들면, 칼륨 또는 아세트산나트륨)와 함께 생성될 수 있다. 이어서, 상기 음이온을 실온에서 트리클로로아세토니트릴과 반응시킨다. 이어서, 여과에 의해 수집될 수 있는, 수득된 고체를 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP 중에서 하이드라진(또는 이의 수화물)과 반응시켜 디아미노피라졸 9를 제공하며, 후자는 이친전자성 커플링 파트너와 추가로 축합되어 본 발명의 화학식 I-A의 화합물의 피리미딘 부분을 형성한다.
단계 3
피리미딘 형성 단계에서, 중간체 9를 다양한 유형의 용매(예를 들면, iPrOH/물, DMF 또는 DMSO/물) 중에서 1,3-이친전자성 종(예를 들면, 1,3-디알데히드 또는 3-(디알킬아미노)-프로프-2-에날)과 반응시켜 목적하는 생성물 I-A를 수득한다. 친전자성 중심의 1 또는 2개가 보호되는/마스킹되는(예를 들면, 케탈로서 알데히드 마스킹되는) 경우, 설폰산(예를 들면, PTSA)의 도입은 반응성 관능 그룹의 유리화에 요구된다.
제조법 및 예시
모든 시판되는 용매 및 시약은 수령된 대로 사용되었다. 마이크로파 반응은 CEM 디스커버리(CEM Discovery) 마이크로파를 사용하여 수행되었다. 예를 들면, 섬광 크로마토그래피는 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르 구배로 용출되는 ISCO 콤비플래시 컴패니온(ISCOⓒ CombiflashR Companion™) 시스템 상에서 수행되었다. 당해 분야에 공지된 다른 방법도 섬광 크로마토그래피를 수행하는데 이용되었다. 샘플은 실리카에 미리 흡착시켜 이용되었다. 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)는, 지정되는 경우, 베르거 미니그람 SFC(Berger Minigram SFC) 기기에서 수행되었다. 모든 1H NMR 스펙트럼은 500MHz에서 브루커 어밴스(Bruker Avance) III 500 기기를 사용하여 기록되었다. MS 샘플을 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 이온화를 사용하여 워터스(Waters) SQD 질량 분석계에서 분석했다. 샘플은 크로마토그래피를 사용하는 질량 분석계로 도입되었다. 모든 최종 생성물은, 실험적 세부사항에서 구체적으로 언급되지 않는 한, 95% 이상의 순도를 가졌다. HPLC 순도는 워터스 UPLC BEH C8 1.7μm, 2.1 x 50mm 컬럼 및 뱅가드(Vanguard) BEH C8 1.7μm, 2.1 x 5mm 가드 컬럼(guard column)이 장착된 워터스 SQD MS 기기를 사용하여 워터스 어퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템에서 측정되었다.
본원에서 사용된 용어 "Rt(min)"는 화합물과 관련된, 분 단위의 HPLC 체류 시간을 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 보고된 체류 시간을 수득하는데 이용된 HPLC 방법은 하기 기재된 바와 같다:
HPLC
방법
기기: 워터스 어퀴티 UPLC-MS;
컬럼: 뱅가드 BEH C8 1.7μm, 2.1 x 5mm 가드 컬럼이 장착된 워터스 UPLC BEH C8 1.7μm, 2.1 x 50mm;
컬럼 온도: 45℃;
이동상 A: 수중 10mM 포름산암모늄:아세토니트릴 95:5, pH 9;
이동상 B: 아세토니트릴;
검출: 210 내지 400nm;
구배: 0 내지 0.40min: 2% B, 0.40 내지 4.85min: 2% B 내지 98% B, 4.85 내지 4.90min: 98% B 내지 2% B, 4.90 내지 5.00min: 2% B에서 유지됨;
유속: 0.6mL/분.
제조법 1: 알릴 3,5-
디아미노
-1H-
피라졸
-4-
카복실레이트
단계 1: 알릴 3-아미노-4,4,4-
트리클로로
-2-
시아노부트
-2-
에노에이트
2
이소프로판올(3L) 중 KOAc(589.4g, 6.006mol)의 용액에 알릴 시아노아세테이트(429.4g, 403.2mL, 3.432mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세토니트릴(495.5g, 3.432mol)을 50mL 분획으로 첨가하고, 이때 온도는 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 물(~4L)을 첨가하여 무기 물질을 용해시키고 목적하는 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고 고형물을 진공 하에 여과하여 단리했다. 이 고형물을 여과하고 물로 세척하고(2 x 0.5L) 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트 2를 회백색 분말로서 수득했다(787g, 85%).
단계 2: 알릴 3,5-
디아미노
-1H-
피라졸
-4-
카복실레이트
3
0℃에서 DMF(2.476L) 중 알릴 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부트-2-에노에이트 2(619g, 2.297mol) 및 KOAc(676.3g, 6.891mol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(172.5g, 167.6mL, 3.446mol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 이 단계에서 1H NMR은 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 이어서 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 또 다른 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 소결(sintered) 유리 깔대기를 통해 여과하여 침전된 고형물을 제거하고 여액을 감압하에 증발시켜 진한 액체를 수득했다. DCM(대략 2L)을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하여 침전되었던 추가의 고형물을 제거했다. 여액을 1kg 실리카겔 플러그를 통해 정제하고(용출액으로서 DCM/MeOH의 구배), 용매를 제거하여 오랜지색 고형물을 수득했고, 이를 아세토니트릴에 현탁시키고 모든 고형물이 용액이 될 때까지 약 70℃에서 가열했으며, 이때 용액을 주위 온도로 냉각시키고 나서 2℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 진공하에 여과하여 단리하고 차가운 MeCN(~50mL)로 세척하고 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득했다(171.2g, 41%).
제조법 2a: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카복실레이트
단계 1: 알릴 2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실레이트
4a
DMSO(270.8mL)/물(270.8mL) 중 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 3(42.72g, 234.5mmol)의 현탁액에 p-TsOH 수화물(46.72g, 245.6mmol) 및 3-(디이소프로필아미노)-2-플루오로-프로프-2-에날(Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992에 기재됨)(38.69g, 223.3mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고,이 시간 동안 고형물이 용액으로부터 서서히 침전되었다. 오렌지색 현탁액을 RT로 밤새 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4a를 모래빛 고형물로 수득했다(45.05g, 85% 수율).
대안적인 방법에서, 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4a는 하기 일반적인 반응식 C-1을 통해 합성될 수 있다.
반응식 C-1
반응 1
비스아세탈 보호된 말론알데히드(중간체 35)를 산성 조건 하에 탈보호시켜 중간체 36을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 산성 조건은 적합한 용매, 예를 들면, 물 중에서 HCl, H2SO4, MeSO2H, TFA, HBF4 또는 pTSA로부터 독립적으로 선택된 산을 사용하여 생성될 수 있다. 바람직하게는, 반응에 사용된 산은 pTSA 또는 MeSO2H로부터 선택된다. R°는 바람직하게는 C1 - 6지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R°는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R°는 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
반응 2
중간체 36을 친전자성 플루오르화제와 반응시켜 중간체 38을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 친전자성 플루오르화제는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(셀렉트플루오르(Selectfluor®)), 아쿠플루오르(Accufluor®), N-플루오로벤젠설폰아미드, 치환된 1-플루오로피리디늄 염 또는 불소 기체로부터 독립적으로 선택된다.
반응 3
중간체 38을 적합한 축합 조건 하에 중간체 3과 반응시켜 중간체 4a를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 적합한 축합 조건은 용매의 존재 하에 가열하여 중간체 38을 중간체 3과 반응시켜 4a의 바이사이클릭 코어를 수득할 수 있다. 상기 반응은, 다양한 유형의 용매, 예를 들면, 물, DMSO/물 또는 DMF에서 일어날 수 있다.
일 예로, 중간체 4a는 반응식 C-2에 기재된 방법을 사용하여 형성된다.
반응식 C-2
1,1,3,3-테트라메톡시프로판 35a(20g, 121.8mmol)를 물(200ml)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(23.17g, 121.8mmol)을 첨가하고 혼합물을 19 내지 20℃에서 90분 동안 교반시켰다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 37(셀렉트플루오르, 1.4당량, 60.4g, 170.5mmol)을 분획으로 첨가했다. 상기 첨가는 흡열성(20.1℃에서 19.4℃로)이었지만 첨가가 완료되면 온도는 서서히 상승하기 시작했다(온도는 45분에 걸쳐 25.4℃로 증가했다). 셀렉트플루오르를 1시간에 걸쳐 용해시켰다. 혼합물을 대기 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 이 시간 후 균질했다. DMSO(150ml)를 5분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 상기 첨가는 발열성이었고 - 온도는 첨가 동안 20.4℃에서 34.2℃로 증가했다. 이어서, 상기 혼합물은 냉각되기 시작했다. 수득된 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이어서 화합물 3(21.4g, 115.7mmol)을 분획으로 첨가했다. 상기 첨가는 발열성이 아니었다. 상기 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열했다(Lc/Ms 프로파일은 2시간 및 4시간 시점에서 동일했다). 이어서 교반된 혼합물을 밤새 대기 온도로 냉각시켰다. 수득된 반응 혼합물은 슬러리였다. 물(150ml)을 수득된 슬러리에 서서히 첨가했다. 온도는 20.4℃에서 21.5℃로 증가했다. 슬러리를 2시간 동안 교반시킨 후 생성물을 여과하여 단리했다. 케이크를 물로 세척하고 소결에서 건조시켜 베이지색 고형물을 수득했다(15.5g). 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 20시간 동안 추가로 건조시켰다. 이에 의해 화합물 4a를 베이지색 고체로서 수득했다(13.5g, 50% 수율). HPLC 순도 97.7% 면적;
단계 2: 2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실산
5a
DCM(1.35L) 중 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4a(45g, 190.5mmol)의 현탁액에 페닐실란(41.23g, 46.96mL, 381.0mmol)을 첨가하고 이어서 Pd(PPh3)4(8.805g, 7.620mmol)를 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 DCM으로 세척하여 밝은 황색 고형물(43.2g)을 수득했다. 이 고형물을 RT에서 45분 동안 DCM(225mL) 중에서 추가로 분쇄한 후 여과하고 진공하에 밤새 건조시켜 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5a를 밝은 황색 고형물로서 수득했다(37.77g, 100% 수율).
대안적인 방법에서, 나트륨-4-메틸벤젠설피네이트(무수, 1.2당량, 22.6g, 127mmol)를 무수 DMSO(20vol, 500ml)에 현탁시켰다. 교반된 혼합물을 질소 분위기 하에 30℃로 가온시켰다. 완전히 용해되면, Pd(PPh3)4(2mol%, 2.4g, 2.1mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반시키고 이후 탁한 황색 용액이 나타났다. 알릴 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4a(25g, 105.8mmol)를 분획으로 첨가하고, 이때 온도를 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 첨가가 완료되면, HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지(2 내지 3시간) 흐린 용액을 교반시켰다. 다량의 침전물이 기질 첨가 후 15분 후에 형성되었다. 상기 혼합물은 반응이 진행됨에 따라 더 농후해졌다. 반응 혼합물을 물(125ml)로 희석하고 2M HCl(66ml)을 서서히 첨가하고, 이때 온도는 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반시킨 후 여과했다. 여과는 느렸다(2시간). 수득된 고형물을 물로 세척한 후 소결에서 건조시켰다. 고형물을 DCM(8vol)에서 1시간 동안 슬러리화시켰다. 고형물을 여과(신속한 여과)하고 DCM으로 세척했다. 고형물을 클로로포름(8vol)에서 1시간 동안 재결정화했다. 산을 여과하고 소결에서 건조시켰다. 이것을 50℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 추가로 건조시켰다. 생성물 5a를 회백색 고체로서 수득했다(18.6g, 85%);
단계 3: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카복실레이트
6a
클로로포름(300mL) 중 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5a(20g, 102.0mmol)의 현탁액에 Et3N(11.35g, 15.63mL, 112.2mmol)을 첨가했다. 상기 현탁액을 ~5분 동안 교반시킨 후 (벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄 사불화붕소를 첨가했다(32.75g, 102.0mmol). 상기 현탁액을 60℃로 1시간 동안 가열한 후 진한 현탁액을 RT로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고, 클로로포름(200mL)으로 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 6a를 밝은 황색 분말로서 수득했다(32.5g, 88%).
제조법 2b: (6-
클로로벤조트리아졸
-1-일)-2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카복실레이트
교반기 바, 컨덴서, 질소 라인 및 한나(Hanna) 온도 프로브가 장착된 2.5L 3구 플라스크에 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5a(60g, 305.9mmol), 클로로포름(900.0mL) 및 트리에틸아민(32.44g, 44.68mL, 320.6mmol)을 충전했다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄(사불화붕소 이온(1))(87.00g, 244.7mmol)을 5분에 걸쳐 분획으로 첨가했다(내부는 첨가 완료시 22.7에서 21.5℃로 강하되었다). 혼합물을 60℃(내부 온도)에서 2시간 동안 가열했고, 여전히 크림색 현탁액이었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, (여액이 본질적으로 무색으로 흐를 때까지) 클로로포름으로 잘 세척하고 흡인하여 건조시켜 생성물 6a*가 크림색 고형물로서 남겨졌다(82.2g, 77% 수율).
대안적인 방법에서, 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5a(30g, 153mmol)를 아세토니트릴(540ml)에 슬러리화시켰다. 트리에틸아민(22.5ml, 153mmol)에 이어서 [(6-클로로벤조트리아졸-1일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 54.4g, 153mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과하여 단리하고 필터 케이크를 아세토니트릴(2x60ml)로 세척했다. 생성물을 갈색 고형물로서 수득했다(49.3g, 93%);
제조법 3: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-
클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카복실레이트
단계 1: 2-아미노-6-
클로로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실레이트
4b
DMF(5mL) 중 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 3(1g, 5.489mmol)의 현탁액에 (Z)-2-클로로-3-디메틸아미노-프로프-2-에닐리덴]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트(1.683g, 5.489mmol)를 첨가하고 이어서 트리에틸아민(722.1mg, 994.6μL, 7.136mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고 이 시간 동안 고형물은 용액으로부터 서서히 침전되었다. 갈색 현탁액을 RT로 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4b를 갈색 고형물로서 수득했다(1.092g, 72% 수율).
단계 2: 2-아미노-6-
클로로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실산
5b
DCM(15mL) 중 알릴 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4b(1g, 3.96mmol)의 현탁액에 페닐실란(856.6mg, 0.9756mL, 7.916mmol)을 첨가하고 이어서 Pd(PPh3)4(182.9mg, 0.1583mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 DCM으로 세척하여 밝은 황색 고형물(43.2g)을 수득했다. 이 고형물을 RT에서 45분 동안 DCM(225mL) 중에서 추가로 분쇄한 후 여과하고 진공하에 밤새 교반시켜 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5b를 황색 고형물로서 수득했다(791m, 94% 수율).
단계 3: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-
클로로피라졸로[1,5-a]
피리미딘-3-카복실레이트
6b
클로로포름(15.1mL) 중 2-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5b(1.51g, 7.103mmol)의 용액에 TBTU 사불화붕소(2.737g, 8.524mmol) 및 TEA(862.5mg, 1.188mL, 8.524mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물 6b를 황색 고형물로서 수득했다(2.05g, 88%).
제조법 4: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-(
시아노메틸
)
피라졸로
[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
단계 1: 알릴 2-아미노-6-(
시아노메틸
)-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실레
이트
4c
DMSO(340mL) 및 물(340mL)의 혼합물 중 알릴 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 3(63.49g, 348.5mmol)의 현탁액에 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-부탄니트릴(하기 제조법 5에 따라서 제조됨)(85g, 418.2mmol)을 첨가한 후 파라-톨루엔 설폰산 수화물 (1)(11.27g, 59.24mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(680mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(1.36L)으로 희석했다. 침전물을 여과하고 물로 세정한 후 물과 EtOAc의 혼합물로 세정했다. 갈색 고형물을 진공하에 건조시켜 알릴 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4c를 갈색 고형물로서 수득했다(55.94g, 62% 수율).
단계 2: 2-아미노-6-(
시아노메틸
)-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복실산
5c
DCM(350mL) 중 알릴 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 4c(10.2g, 39.65mmol)의 현탁액에 페닐실란(8.581g, 9.773mL, 79.3mmol)을 첨가하고 이어서 Pd(PPh3)4(1.5g, 1.298mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 DCM으로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5c를 황색 고형물로서 수득했다(8.61g, 100% 수율).
단계 3: 1H-
벤조[d][1,2,3]트리아졸
-1-일 2-아미노-6-(
시아노메틸
)
피라졸
로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
6c
DCM(51mL) 중 2-아미노-6-(시아노메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5c(5.11g, 23.53mmol)의 용액에 TBTU 사불화붕소(9.067g, 28.24mmol) 및 TEA(2.858g, 3.937mL, 28.24mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고 고형물을 뜨거운 클로로포름에서 분쇄하여 표제 화합물 6c를 베이지색 고형물로서 수득했다(6.59g, 84%).
실시예
1: 2-아미노-6-
플루오로
-N-[5-
플루오로
-4-[4-[4-(
옥세탄
-3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)의 합성
단계 1: 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보닐
)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트
28
피리딘(510.0mL) 중 (6-클로로벤조트리아졸-1-일) 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 6a*(44.02g, 126.6mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트 27(제조법 7b에 따라 제조됨)(34g, 115.1mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새(18시간) 내부적으로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각(생성물이 침전됨)시킨 후 에탄올(340.0mL)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 황색 고형물을 여과하여 수집하고 에탄올로 잘 세척하고, 고 진공 라인에서 1시간 동안 흡인하여 건조시켜 생성물 28을 황색 고형물로서 수득했다(32.5g 56% 수율).
단계 2: 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
29
DCM(348.5mL) 및 트리에틸실란(18.83g, 25.87mL, 161.9mmol) 중 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트 28(69.7g, 147.2mmol)의 현탁액에 TFA(151.1g, 102.1mL, 1.325mol)를 첨가했다(혼합물은 TFA의 초기 첨가시 고체 상태였고 이후 첨가 완료 후 용액이 된다). 수득된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 TFA(16.78g, 11.34mL, 147.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 40℃에서 20분 동안 가열하여 반응이 완료되게 하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 클로로포름(300mL)을 첨가하고 혼합물을 다시 진공하에 농축시켜 오렌지색 고체 현탁액을 수득했다. 혼합물을 DCM(대략 200mL)에서 분쇄하고, 20분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 DCM으로 세척하고 흡인하여 건조시켜 황색 고형물을 수득했다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 DCM(대략 50mL)에 재슬러리화하고, 20분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 DCM으로 세척하고 흡인하여 건조시켜 황색 고형물을 수득했으며, 이를 첫번째로 수거한 고형물과 합했다. 고형물을 진공하에 밤새 건조시켜 목적하는 생성물 29를 황색 고형물로서 수득했다(82.8g, 96%).
단계 3: 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드
30
NMP(662.7mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산(트리플루오로아세트산) 29(73g, 124.7mmol)의 용액에 염화수소(1,4-디옥산 중 4M)(4M 37.40mL, 149.6mmol)를 첨가했다. 몇 초 후 황색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 NMP에 이어서 MTBE로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켜 순수한 생성물 30을 밝은 황색 고형물로서 수득했다(59.7g, 정량적 수율). MS (ES+) 418.1.
단계 4: 2-아미노-6- 플루오로 -N-[5- 플루오로 -4-[4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)
NMP(477.6mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산(염산) 30(59.7g, 131.5mmol)의 황색 현탁액에 DIPEA(50.99g, 68.72mL, 394.5mmol)를 첨가하고 이어서 [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄(사불화붕소 이온 (1))(51.44g, 144.7mmol)을 첨가했다. 수분 후 황색 현탁액을 형성한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 1-(옥세탄-3-일)피페라진 25(하기 제조법 8에 따라 제조됨)(26.18g, 184.1mmol)를 첨가했다. 크림색/황갈색 현탁액은 오렌지색 용액(23.9에서 29.4℃로 발열)으로 변한다. 플라스크를 내부 온도가 24℃로 될 때까지 얼음/물 욕조에 둔 후 빙욕을 제거하고 그 후 내부 온도는 24℃에서 지속되었다.
상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 얼음/염/물 욕조에서 10℃로 냉각시킨 후 물(1.015L)을 100mL 분획으로 서서히 첨가했다. 다음 100mL의 물을 첨가하기 전에, 17℃ 내지 20℃로의 발열(내부) 동안 기다린 후 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 모든 물이 첨가될 때까지 반복했다. 발열이 중단되면, 얼음/염/물 욕조를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다(진한 황색/크림색 현탁액이 형성된다). 고형물을 소결 깔때기를 통해 여과하여 수집하고, 물로 잘 세척한 후 10분 동안 흡인하여 건조시켰다. 진공을 제거하고 고형물을 소결 깔때기에서 수중에서 슬러리화한 후 진공을 재적용하고 고형물을 밤새 흡인하여 건조시킨 후 40℃ <10mBar의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켰다.
고형물(54.5g)을 에탄올(545mL, 10vol eq.)에 현탁시키고 환류하에 2시간 동안 가열한 후 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 에탄올로 세척하고 1시간 동안 흡인하여 건조시켜 생성물을 담황색 고형물로서 수득했다. 고형물을 23.5℃ 및 <10mBar의 진공 오븐에 밤새 두어 화합물 I-1의 에탄올 용매화물 고체형을 담황색 고형물로서 수득했다(51g, 64% 수율).
실시예
2: 2-아미노-6-
플루오로
-N-[5-
플루오로
-4-[4-[4-(
옥세탄
-3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)의 합성에 대한 대안적인 접근법
단계 1: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미도
)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
28
6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 6a*(45g, 129.4mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 27(하기 기재된, 제조법 7b에 따라 제조됨)(40.1g, 135.9mmol)을 피리딘(675ml)에서 슬러리화했다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소하에 95℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올(450ml)을 적가했다. 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에탄올(2x70ml)로 세척했다. 습윤 케이크를 건조시켜 생성물 28을 황색 결정성 고형물로서 수득했다(47.7g, 78%);
대안적인 양태에서, 중간체 28은 하기와 유사한 절차를 사용하여 단계 2를 수행하기 전에 정제될 수 있다:
단계 1a: 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트
28
의 정제
3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트 28(530g; 1.12mol)을 NMP(5.3L) 및 1,2-디아미노프로판(249g; 3.36mol)의 혼합물에 첨가하고 수득된 옅은 현탁액을 20 내지 25℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 에탄올(10.4L)을 현탁액에 첨가하고 현탁액을 20 내지 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 결정성 금색 고형물을 여과하여 수집하고, 에탄올(2 x 2.6L)로 세척하고, 흡인하여 건조시킨 후 35 내지 40℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 28을 결정성 금색 고형물로서 수득했다(479g; 90%).
단계 2: 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미
도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드
30
3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 28(36g, 76mmol)을 1,4-디옥산(4M, 670ml) 중의 HCl의 용액에 현탁시켰다. 물(36ml)을 신속하게 교반된 슬러리에 적가했다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 1,4-디옥산(180ml)으로 희석하고 여과했다. 필터 케이크를 TBME(2x72ml)로 세척했다. 습윤 케이크를 건조시켜 담갈색 고형물을 수득했다(하이드로클로라이드 염, 32.7g, 95%);
단계 3: 2-아미노-6- 플루오로 -N-[5- 플루오로 -4-[4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1 무정형)
THF(12ml) 중 1-(옥세탄-3-일)피페라진 25(525mg, 3.69mmol)의 용액에 DIPEA(1.72ml, 9.91mmol)를 첨가하고 이어서 1-(3-(2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(하이드로클로라이드 염, 1.5g, 3.3mmol)을 첨가했다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 1.29g, 3.64mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물(24ml)을 적가했다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 3시간 동안 교반시킨 후 여과했다. 필터 케이크를 (3x3ml)로 세척했다. 습윤 케이크를 40℃에서 (질소 블리드(nitrogen bleed)와 함께) 진공하에 건조시켰다. 화합물 I-1의 무정형 형태를 수득했다(1.54g, 86%);
화합물 I-1 무정형은 상기 실시예 2, 단계 3으로부터의 대안적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 예에서, 화합물 I-1 무정형은 THF(20mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로피리딘-4-일]피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 30(1.00g; 2.20mmol; LR)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(461uL; 342mg; 2.64mmol)을 첨가하여 제조되었다. 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)(430mg; 2.65mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 40 내지 50℃에서 가열했다. 1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI)(총 213mg; 1.31mmol)의 추가의 충전이 이루어졌고 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 가열했다. 1-(옥세탄-3-일)피페라진 25(375mg; 2.64mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 55 내지 60℃에서 가열했다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 물(40mL) 및 2M NaOH(aq)(551uL)를 첨가하고 현탁액을 5 내지 10분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 물(2 x 5mL)로 세척하고, 흡인하여 건조시킨 후 45 내지 50℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 I-1을 황색 고형물로서 수득했다(869mg; 73%).
제조법 5: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미도
)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트(화합물 28)의 합성에 대한 대안적인 접근법
단계 1: 2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보닐
클로라이드
34
디클로로메탄(7.5mL) 중 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 5a(500mg, 2.55mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(409uL, 297mg, 2.93mmol)을 첨가했다. 티오닐 클로라이드(205uL, 334mg, 2.80mmol)를 첨가하고 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 주위 온도에서 반응이 완료될 때까지(HPLC로 모니터링됨) 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄(2 x 1mL)으로 세척하고 흡인하여 건조시켜 생성물 34를 베이지색 고형물로서 수득했다(465mg, 85%);
단계 2: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미도
)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
28
2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐 클로라이드 34(100mg, 0.466mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 27(138mg, 0.466mmol)을 피리딘(1.5mL)에서 슬러리화했다. 상기 혼합물을 90 내지 100℃로 16시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반시키고, 여과하고 필터 케이크를 에탄올(0.5mL)로 세척했다. 고형물을 흡인하여 건조시켜 생성물 28(162mg, 73%)을 수득했다.
실시예
3: 2-아미노-6-
플루오로
-N-[5-
플루오로
-4-[4-[4-(
옥세탄
-3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1)의 합성에 대한 대안적인 접근법
단계 1: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미도
)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
28
6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-아미노-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 6a*(45g, 129.4mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 27(하기 기재된 제조법 7b에 따라 제조됨)(40.1g, 135.9mmol)을 피리딘(675ml)에서 슬러리화했다. 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소 하에 95℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 에탄올(450ml)을 적가했다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에탄올(2x70ml)로 세척했다. 습윤 케이크를 건조시켜 생성물 28을 황색 결정성 고형물로서 수득했다(47.7g, 78%);
단계 2: 1-[3-[(2-아미노-6-
플루오로
-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카보닐
)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 메실레이트
33
메탄설폰산(274uL; 406mg; 4.22mmol)을 아세토니트릴(15mL) 중 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트 28(1.00g; 2.11mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 75 내지 80℃로 16시간 동안 가열했다. 고형물을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴(2 x 2mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 메실레이트 33을 수득했다(0.94g; 87%).
단계 3: 2-아미노-6- 플루오로 -N-[5- 플루오로 -4-[4-[4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-카보닐]-1-피페리딜]-3-피리딜]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-1 무정형)
N,N-디이소프로필에틸아민(51uL; 38mg; 0.29mmol)을 THF(1.00mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 메실레이트(50mg; 0.097mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진(15mg; 0.11mmol)의 현탁액에 첨가했다. [(6-클로로벤조트리아졸-1-일)옥시-(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TCTU, 36.3mg; 0.10mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소하에 교반시켰다. 물(2mL)을 상기 현탁액에 첨가하고 5시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고(2 x 200uL), 흡인하여 건조시킨 후 45 내지 50℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 I-1을 담황색 고형물로서 수득했다(31mg; 59%).
제조법 6:
부탄니트릴
중간체의 제조
단계 1: 3-(
디메톡시메틸
)-4,4-
디메톡시부탄니트릴
11
2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시-프로판-1-올 10(Journal of the American Chemical Society (1973), 95(26), 8741)(92g, 473.7mmol)을 무수 THF(920mL)에 용해시키고 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(143.8g, 198.1mL, 1.421mol)을 1회 첨가한 후 메탄 설포닐 클로라이드(59.69g, 40.33mL, 521.1mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하고 이때 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(920mL) 및 물(920mL)로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 단리하고, NaHCO3 포화 용액에 이어서 염수로 세척했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시켜고 여과하고 증발시켜 [2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시프로필]메탄설포네이트를 오렌지색 오일로서 수득하고(125.31g, 97%) 이는 추가 정제 없이 직접 사용되었다.
테트라에틸암모늄 시아나이드(142.3g, 910.8mmol)를 MeCN(1.24L) 중 [2-(디메톡시메틸)-3,3-디메톡시프로필]메탄설포네이트(124g, 455.4mmol)의 용액에 10분에 걸쳐서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트(1.24L)와 물(1.24L) 사이에 분배했다. 층들을 분리하고 유기 층을 단리하고, 염수로 세척했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시부탄니트릴 11을 암갈색 오일로서 수득했다(86.1g).
단계 2: 3-(
디메톡시메틸
)-4,4-
디메톡시
-2-
메틸부탄니트릴
12a
및 3-(
디메톡시메틸
)-4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄니트릴
13a
-75℃에서 THF(3mL) 중 3-(디메톡시메틸)-4,4-디메톡시-부탄니트릴 11(250mg, 1.205mmol)의 용액에 THF(1mL) 중 요오도메탄(513.1mg, 225.0μL, 3.615mmol)의 용액을 첨가했다. 이어서, (비스(트리메틸실릴)아미노)나트륨의 THF 용액(2M 1.808mL, 3.615mmol)을 첨가하고, 이때 온도를 -60℃ 미만으로 유지했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 NH4Cl 포화 수용액(5ml)으로 서서히 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 물 및 에테르로 희석하고 층들을 분리했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득했고, 이를 100:0 내지 80:20의 석유 에테르:EtOAc 구배로 용출되는, 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 용매를 진공하에 농축시켜 투명한 오일(194mg)을 수득했다. NMR에 의해 이 오일이 80% 모노 메틸 화합물 12a와 20% 비스 메틸 화합물 13a의 혼합물인 것으로 입증되었다. 이 혼합물은 이후 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: 3-(
디메톡시메틸
)-2-에틸-4,4-
디메톡시부탄니트릴
12b
및 3-(
디메톡
시메틸)-2-디에틸-4,4-디메톡시부탄니트릴
13b
에틸 요오다이드가 상기 제조법 6, 단계 2와 유사한 절차에서 메틸 요오다이드 대신에 사용되었고, 일치환된 화합물 12b 및 이치환된 화합물 13b의 혼합물을 단리하고 이후 단계에서 직접 사용했다.
제조법 7a: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-
플루오로
-4-
피리딜
)피페리딘-4-
카복실레
이트의 합성
단계 1: 3급-부틸 1-(3-
브로모
-5-
플루오로
-4-
피리딜
)피페리딘-4-
카복실레이트
26
온도계, 컨덴서, 질소 라인 및 오버헤드 교반기가 장착된 3L 플랜지 플라스크를 40℃(외부)에서 가열한 후 사이클로헥산올(750mL), 탄산이나트륨(129.8g, 1.225mol), 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘(염산 18)(137.5g, 556.8mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(123.8g, 668.2mmol)로 충전하고 사이클로헥산올(350mL)로 세정했다. 혼합물을 120℃의 내부 온도로 밤새(18시간) 가열했다. 반응 혼합물을 핫플레이트에서 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 물(687.5mL) 및 EtOAc(687.5mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 후 분리 깔때기로 옮겼다. 추가의 EtOAc(1.238L)를 첨가하고, 혼합하고 수성 상을 제거했다. 유기 상을 물(687mL)로 추가로 세척하고, 수성 상을 제거하고 유기 상을 수집했다. 수성 상을 합하고 EtOAc(687.5mL)로 다시 추출하고, 수성 층을 제거하고 유기 상을 다른 유기 상과 합했다. 유기 상을 진공하(수욕 온도 = 60℃, 2mBar로 진공)에 농축시켜 점성 갈색 오일을 수득했다.
오일을 25% EtOAc/페트롤에 용해시킨 후 생성물이 더 이상 나오지 않을 때까지 25% EtOAc/페트롤로 용출시키면서 짧은 실리카 패드를 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일, 127.1g을 수득했다. 생성물을 ISCO 컴패니온(companion)(1.5Kg 실리카, DCM으로 로딩됨, 0 내지 20% EtOAc/페트롤에서 용출)으로 재정제하고 생성물 분획들을 합하고 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물 26을 담황색 내지 크림색 고형물로서 수득했다(98g, 49% 수율).
단계 2: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-
플루오로
-4-
피리딜
)피페리딘-4-
카복실레이
트
27
1,4-디옥산(1.274L) 중 3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트 26(98g, 272.8mmol), 디페닐메탄이민(59.34g, 54.94mL, 327.4mmol) 및 Cs2CO3(177.8g, 545.6mmol)의 용액에 크산트포스(15.78g, 27.28mmol) 및 Pd2(dba)3(12.49g, 13.64mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 질소하에 95℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc(1000mL, 10 vol eq.) 및 물(490mL, 5 vol eq.) 사이에 분배시키고, 혼합하고 유기 층을 분리했다. 유기 층을 물(1 x 250mL), 염수(250mL)로 추가로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 암적색 점성 오일, 185.3g으로서 수득했다.
수득된 생성물 오일(185.3g)을 THF(882.0mL)에 용해시키고 HCl(2M 545.5mL, 1.091mol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. THF를 진공하에 제거한 후 추가의 (HCl(2M)(588.0mL)을 첨가했다. 수성 물질을 EtOAc(294.0mL)로 2회 세척했다. 유기 및 수성 상 둘 모두에서 추출 동안 다량의 황색 침전물이 형성되었고, 유기상 및 수성상 둘 모두로부터의 고형물을 여과하여 수집하고 흡인하여 건조시켰다. 혼합된 유기 및 수성 여액을 분리 깔때기에 가하고, 2M HCl(2 x 200mL)로 추출했다. 소결 (제품)에서 수집된 모든 수성 상 + 고형물을 합하여 현탁액을 제공했다. pH를 2M NaOH를 사용하여 6으로 조정하고 DCM(3 x 600mL)으로 추출했다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 엷은 오렌지색 왁스질 고형물, 112.2g을 수득했다. 이 고형물을 MeCN(200mL)에서 슬러리화하고, 10분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 MeCN으로 세척하고 흡인하여 건조시켜 생성물 27을 백색 고형물로서 수득했다(66.8g, 83% 수율).
반응식 7b: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-
플루오로
-4-
피리딜
)피페리딘-4-
카복실레
이트를 합성하는 대안적인 접근법
단계 1: 3-
브로모
-4-
클로로
-5-
플루오로피리딘
하이드로클로라이드
18
테트라하이드로푸란(1.148L) 중 디이소프로필아민(101.2g, 140.2mL, 1.000mol)의 용액을 -25℃ 내지 -20℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산 중 2.5M)(2.5M 400mL, 1.000mol)을 반응 온도가 -20℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가했다(20분 첨가). 이어서 상기 혼합물을 4℃로 1시간에 걸쳐서 가온시킨 후 -78℃로 재냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(382.5mL) 중 3-브로모-5-플루오로-피리딘(153.0g, 869.6mmol)을 40분에 걸쳐 첨가했다. 상기 혼합물을 90분 동안 교반시킨 후 테트라하이드로푸란(350.0mL) 중 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(205.9g, 869.6mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가했다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 냉수(2L)로 옮기고, 20분 동안 교반시킨 후 MTBE(2.5L)를 첨가하고 30분 동안 격렬하게 교반시킨 후 분리 깔대기로 옮기고 유기 층을 분리했다. 수성 층을 반응 용기로 다시 옮기고 MTBE(2.5L)로 추가로 추출하고, 10분 동안 격렬하게 교반시킨 후 분리 깔때기로 옮기고 유기 층을 분리했다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 상기 오일을 펜탄(500mL) 및 에테르(300ml)에 용해시켰다. HCl(에테르 중 2M)(2M 434.8mL, 869.6mmol)을 교반시키면서 서서히 첨가했다. 완전히 첨가되면, 상기 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 1시간 동안 건조시켜 생성물 18을 베이지색 고형물로서 수득했다(148.9g, 69%);
단계 2: 3급-부틸 1-(3-
브로모
-5-
플루오로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카복실레이트
26
3-브로모-4-클로로-5-플루오로-피리딘 하이드로클로라이드 18(62g, 251.1mmol)을 DCM(600mL)에 현탁시키고 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 수산화나트륨(1M 276.2mL, 276.2mmol)을 서서히 첨가했다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 상-분리했다. DCM/물을 더 첨가하여 상 분리를 도왔다. 일부 타르질의 미립자가 수성 상에 남아있었다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 분쇄했다. 헵탄 용액을 플로르실 패드(florsil pad)를 통해 여과하고, 헵탄으로 용출시켰다. 여액을 농축시켜 고화된 오일을 수득했다. 이것은 41g의 유리 염기를 제공했다.
DMSO(400mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 유리 염기(55g, 0.26mol), 플루오르화칼륨(31g, 0.53mol) 및 Me-4NCl(5.8g, 53mmol)의 완벽하게 교반된 혼합물을 130℃로 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 22(66g, 0.30mol) 및 DIPEA(65g, 0.50mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고(3x), Na2SO4 상에서 건조시키고 용출액으로서 DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 여과했다. 여액을 증발시켜 3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 26(61g, 65%)을 밝은 황색 고형물로서 수득했다;
단계 3: 3급-부틸 1-(3-아미노-5-
플루오로피리딘
-4-일)피페리딘-4-
카복실레
이트
27
3급-부틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트 26(800g, 2.23mol)을 1,4-디옥산(7.5L)에 용해시켰다. 디페닐메탄이민(484g, 2.67mol)을 한 분획으로 첨가하고 이어서 탄산세슘(1.45kg, 4.45mol), 크산트포스(129g, 223mmol) 및 Pd2(dba)3(102g, 111mmol)을 첨가했다. 추가의 1,4-디옥산(2.9L)을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC 분석에 의해 결정됨) 질소 하에 95℃로 가열했다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(8L) 및 물(4L)을 첨가했다. 유기 상을 단리하고 물(4L) 및 염수(3.5L)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과했다. 여액을 농축시켜 갈색 오일(1.3Kg)을 수득했다. 상기 오일을 2-메틸테트라하이드로푸란(7.2L)에 용해시키고 2M HCl을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 상기 수성 층을 단리하고 유기 층을 2M HCl(1.2L)로 추출했다. 합한 수성 층을 2M NaOH(5.4L, pH 8-9)로 중화시켰다. 생성물을 2-메틸테트라하이드로푸란(14L 이어서 2x5L)으로 추출했다. 합한 추출물을 물(1.6L)로 세척하고 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(2L)에서 슬러리화하고, 여과하고 건조시켰다. 이것은 생성물 27을 백색 고형물로서 제공했다(568.7g, 86.5%);
제조법 8: 3급-부틸 피페리딘-4-
카복실레이트의
합성
단계 1: 1-벤질-4-3급-부틸 피페리딘-1,4-
디카복실레이트
21
5L 플랜지 플라스크에 DCM(500.0mL) 중 1-벤질옥시카보닐피페리딘-4-카복실산 20(200g, 759.6mmol)을 충전한 후 추가의 DCM(2.000L), t-부탄올(140.8g, 181.7mL, 1.899mol) 및 DMAP(46.40g, 379.8mmol)를 충전했다. 상기 혼합물을 얼음/염/물 욕조(내부 -3.4℃)에서 냉각시켰다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민(염산 (1))(145.6g, 759.6mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 첨가 깔때기를 DCM(500.0mL)으로 세정했다. 혼합물을 빙욕에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 빙욕을 제거하고(내부 3℃) 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 5% 시트르산(2 x 500mL)에 이어서 포화 NaHCO3(500mL), 물(500mL)로 세척하고 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이후 이를 여과하고 진공 하에 농축시켜 생성물 21을 점성 밝은 황색 오일로서 수득했고, 이는 정치시 백색 고형물로 변했다(246.1g, 101%).
단계 2: 3급-부틸 피페리딘-4-
카복실레이트
22
질소 하에 3L 플라스크에 탄소상 Pd, 습윤, 데구사(Degussa)(10%Pd, 50% 물)(8.120g, 76.30mmol)에 이어서 EtOAc(1.706L)를 충전했다. N2/진공 사이클(3x)을 통해 상기 혼합물을 탈기시킨 후 EtOAc(243.7mL) 중 1-벤질-4-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 21(243.7g, 763.0mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반시켰다. 수소를 보충하고 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올(60mL)을 첨가하여 침전물의 용해를 돕고 이어서 셀라이트를 통해 여과했으며, 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 약간의 백색 고형물 현탁액과 함께 갈색 오일을 수득했다(138.6g). 고형물을 여과하여 제거하고 최소량의 EtOAc로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 밝은 갈색 오일(129g, 91%)로서 수득했다.
제조법 9: 1-(
옥세탄
-3-일)피페라진의 합성
단계 1: 벤질 4-(
옥세탄
-3-일)피페라진-1-
카복실레이트
24
벤질 피페라진-1-카복실레이트 23(27.3mL, 142.2mmol)을 무수 THF(313.1mL)에 용해시키고 옥세탄-3-온(12.29g, 10.93mL, 170.6mmol)을 첨가했다. 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. NaBH(Oac)3(59.99g, 284.4mmol)을 30분에 걸쳐 분획으로 첨가하고, 약 1/4을 첨가했다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 가온시킨 후 30분에 걸쳐 계속해서 NaBH(Oac)3을 분획으로 첨가했다. 첨가 완료시, 22℃로부터 서서히 32℃로의 발열이 관찰되었고, 이로 인해 이후 혼합물을 내부 온도가 22℃에 도달할 때까지 빙욕에서 냉각시켰다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물의 내부 온도는 22℃에서 지속되었다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다.
수득된 백색 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액(대략 150mL)(pH = 8)을 첨가하여 켄칭시키고 감압하에 농축시켜 THF를 제거했다. 이어서 생성물을 EtOAc(3 x 250mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 생성물 24를 백색 고형물로서 수득했다(32.7g 83% 수율).
단계 2: 1-(
옥세탄
-3-일)피페라진
25
질소 하에 1L 플라스크에 Pd(OH)2(1.661g, 2.366mmol)를 첨가했다. MeOH(130.8mL) 및 EtOAc(261.6mL)를 첨가하고 혼합물을 진공/질소 사이클(3x)을 통해 탈기시켰다. 이어서 벤질 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복실레이트 24(32.7g, 118.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 수소 대기 하에 주말내내 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc에 이어서 메탄올로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 25를 오렌지색 오일 1로서 수득했다(8.1g, 정량적 수율).
실시예
4: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-2) 및 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-3)의 합성
단계 1: 3급-부틸 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복
스아미도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실레이트
28
피리딘(483mL) 중 (6-클로로벤조트리아졸-1-일) 2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 6a*(41.69g, 119.9mmol) 및 3급-부틸 1-(3-아미노-5-플루오로-4-피리딜)피페리딘-4-카복실레이트 27(32.2g, 109.0mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOH를 첨가하고(322mL), 상기 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 잘 세척하고 흡인하여 건조시켜 생성물 28을 황색 고형물로서 수득했다(33g, 64%).
단계 2: 1-(3-(2-아미노-6-
플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-
카복스아미
도)-5-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
29
DCM(348.5mL) 중 3급-부틸 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실레이트 28(69.7g, 147.2mmol)의 현탁액에 트리에틸실란(18.83g, 25.87mL, 161.9mmol)에 이어서 TFA(151.1g, 102.1mL, 1.325mol)를 첨가했다. 수득된 용액을 RT에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 DCM(200mL)에서 20분 동안 분쇄했다. 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 DCM으로 세척하고 흡인하여 건조시켜 목적하는 트리플루오로아세테이트 생성물을 황색 고형물로서 수득했다(75.2g, 96%).
NMP(662.7mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(73g, 124.7mmol)의 용액에 염화수소(디옥산 중 4M)(4M 37.4mL, 149.6mmol)를 첨가했다. 상기 반응물을 RT에서 20분 동안 교반시킨 후 고형물을 여과하여 수집하고, 최소량의 NMP에 이어서 MTBE로 세척하고, 흡인하여 건조시켜 순수한 생성물 하이드로클로라이드 29를 밝은 황색 고형물로서 수득했다.
단계 3: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-2)
(벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄 트리플루오로보레이트(127.3mg, 0.3966mmol)를 DMF(5mL) 중 1-[3-[(2-아미노-6-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 29(150mg, 0.3305mmol), 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오피페라진(155.6mg, 1.652mmol) 및 Et3N(83.6mg, 115.2μL, 0.8262mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 I-2를 백색 고형물로서 수득했다(114mg, 48%).
단계 4: 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(화합물 I-3)
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(24.67mg, 0.1164mmol)를 DMF(2mL) 중 옥세탄-3-온(7.271mg, 0.1009mmol), 2-아미노-6-플루오로-N-(5-플루오로-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 13(56mg, 0.07761mmol) 및 아세트산(13.98mg, 13.24μL, 0.2328mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 메탄올 및 물로 켄칭시키고 조 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-3(20mg, 46%)을 수득했다.
화합물 분석
데이타
화합물 I-1의 고체형
화합물 I-1을 염, 용매화물, 수화물 및 무수 형태를 포함하는 다양한 고체형으로 제조했다. 본 발명의 고체형은 암 치료용 약제의 제조에 유용하다. 한 양태는 암의 치료를 위한 본원에 기재된 고체형의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암, 췌장암, 소세포 폐암, 결장직장암, 난소암 또는 비-소세포 폐암이다. 또 다른 양태는 본원에 기재된 고체형 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
출원인은 다수의 신규한 화학식 I-1의 고체형을 본원에 기재한다. 각각의 이러한 고체형의 명칭 및 화학양론은 하기 표 2에 제공된다:
[표 2]
ssNMR
실험적 방법
고체 상태 NMR 스펙트럼을 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) 4mm HFX 프로브가 장착된 브루커-바이오스핀 400 MHz 어드밴스 III 광폭-보어 분광계(Bruker-Biospin 400 MHz Advance III wide-bore spectrometer) 상에서 획득했다. 샘플을 4mm ZrO2 로터에 패킹했다(대략 70mg 이하, 샘플의 이용가능성에 따름). 전형적으로 12.5kHz의 매직 앵글 스피닝(magic angle spinning: MAS) 속도가 적용되었다. 프로브 헤드의 온도는 275K로 설정되어 스피닝 동안 마찰 발열의 효과를 최소화했다. 양성자 완화 시간(proton relaxation time)은 13C 교차-편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연(recycle delay)을 설정하기 위해 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용하여 측정했다. 13C CPMAS 실험의 재순환 지연은 탄소 스펙트럼 신호-대-잡음 비를 최대화하기 위해 측정된 1H T1 완화 시간보다 적어도 1.2배 더 긴 시간으로 조정되었다. 13C CPMAS 실험에서의 CP 접촉 시간은 2ms으로 설정되었다. 선형 경사(50%에서 100%로)를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용했다. 하르트만-한(Hartmann-Hahn) 매치는 외부 참조 샘플(글리신)에 대해 최적화되었다. 플루오르 스펙트럼은 양성자 디커플링된 MAS 셋업을 사용하여 획득되었고, 재순환된 지연은 측정된 19F T1 완화 시간의 대략 5배로 설정되었다. 플루오르 완화 시간은 양성자 디커플링된 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용하여 측정되었다. 탄소 및 플루오르 스펙트럼 둘 모두는 SPINAL 64 디커플링에 의해 획득되었고, 이는 대략 100kHz의 장 세기로 사용되었다. 화학적 이동은 아다만탄 외부 표준에 대해 참조되었고, 이의 업필드 공명(upfield resonance)은 29.5ppm으로 설정되었다.
실시예
5: 화합물 I-1(에탄올 용매화물)
화합물 I-1 에탄올 용매화물을 실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 I-1(에탄올 용매화물)의
XRPD
화합물 I-1·에탄올 용매화물의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언(Empyrean) 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼(PANalytical), 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 있으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간(dwell time)은 121초였다. 도 1a는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램(diffractogram)을 도시한다.
표 3a는 화합물 I-1·에탄올 용매화물의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 3a]
화합물
I-1
(에탄올 용매화물)의 열 분석
화합물 I-1·에탄올 용매화물의 열중량 분석을 디스커버리(Discovery) TGA(TA 인스트루먼츠 트리오스(TA Instruments Trios))를 사용하여 수행하여 온도의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(8.338mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 310℃까지 20℃/min으로 가열했다. 도 2a에서 보여주는 TGA 결과는 166℃(개시) 내지 219℃(종점)에서 5.76%의 큰 중량 손실을 나타낸다. 이러한 중량 손실은 대략 0.72몰 당량의 에탄올에 상응한다. 290℃에서 나타난 이후의 중량 손실은 용융/분해의 결과이다.
화합물
I-1
(에탄올 용매화물)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·에탄올 용매화물의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(1.84mg)을 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고 주위 온도로부터 300℃까지 20℃/min으로 가열했다. 도 3a에 나타난 DSC 결과는 169℃(개시)에서 탈용매화 흡열을 나타내고 이어서 258℃(개시)에서 단일 용융 흡열을 나타낸다.
화합물
I-1
(에탄올 용매화물)의
ssNMR
화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 4a에 도시된다. 표 3b는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 3b]
화합물 I-1·에탄올 용매화물의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 5a에 도시된다. 표 3c는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 3c]
실시예
6a: 화합물 I-1(수화물 I)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·에탄올 용매화물(1000mg)을 실온에서 4일 동안 물(20mL)에서 슬러리화했다. 현탁액을 원심분리하고 잔류 고형물을 단리한 후 35℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 화합물 I-1·수화물 I을 황색 분말로서 수득했다.
화합물 I-1(수화물 I)의
XRPD
화합물 I-1·수화물 I의 XRPD 패턴을 실온에서 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타(Hi-Star) 면적 검출기(브루커 AXS, 위스콘신주 매디슨 소재, 애셋(Asset) V012842)가 장착된 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 40kV의 전압 및 35mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 두었다. 2개의 프레임은 각각 120초의 노출 시간으로 기록되었다. 이후 데이타는 0.02°의 단계 크기로 3.5°내지 39° 2-θ의 범위에 걸쳐 통합되었고, 하나의 연속적인 패턴으로 합쳐졌다. 도 1b는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 4a는 화합물 I-1·수화물 I의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 4a]
화합물
I-1
(수화물 I)의 열 분석
화합물 I-1·수화물 I의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q5000(애셋 V014258)을 사용하여 수행하여 시간의 함수로서 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(7.380mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2b에서 보여주는 TGA 결과는 100℃ 이하에서 큰 초기 중량 손실을 나타냈고 이어서 용융/분해 전에 소량의 추가 중량 손실을 나타냈다. 14.56%의 초기 중량 손실은 대략 4.5몰 당량의 물에 상응한다. 용융/분해의 개시 온도는 292℃이다.
화합물
I-1
(수화물 I)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·수화물 I의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000(애셋 V005642)을 사용하여 측정했다. 샘플(5.598mg)을 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3b에 나타난 DSC 결과는 탈수 및 이후의 무정형 형태로의 용융에 상응하는 초기 광범위한 흡열 사건을 나타낸다. 용융 후 Tg는 125℃에서이고, 재결정화는 180℃에서이고, 용융은 257℃에서이고, 최종 용융/분해 사건은 278℃에서이다.
실시예
6b: 화합물 I-1(수화물 II)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 제조된, 화합물 I-1·에탄올 용매화물(1000mg)을 실온에서 4일 동안 물(20mL)에서 슬러리화했다. 현탁액을 원심분리하고 잔류 고형물을 단리하여 화합물 I-1·수화물 II를 황색 페이스트로서 수득했다.
화합물
I-1
(수화물 II)의
XRPD
화합물 I-1·수화물 II의 XRPD 패턴을 실온에서 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타 면적 검출기(브루커 AXS, 위스콘신주 매디슨 소재, 애셋 V012842)가 장착된 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 40kV의 전압 및 35mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 두었다. 2개의 프레임은 각각 120초의 노출 시간으로 기록되었다. 이후 데이타는 0.02°의 단계 크기로 3.5°내지 39° 2-θ의 범위에 걸쳐 통합되었고, 하나의 연속적인 패턴으로 합쳐졌다. 도 4b는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 4b는 화합물 I-1·수화물 II로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 4b]
화합물
I-1
(수화물 II)의
ssNMR
화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 5b에 도시된다. 표 4c는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 4c]
화합물 I-1·수화물 II의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 6b에 도시된다. 표 4d는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 4d]
실시예
7: 화합물 I-1(무수 형태 A)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·에탄올 용매화물(1000mg)을 실온에서 72시간 동안 THF(20mL)에서 슬러리화했다. 현탁액을 원심분리하고 잔류 고형물을 단리한 후 35℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 화합물 I-1·무수 형태 A("형태 A")를 황색 분말로서 수득했다.
대안적인 공정에서, 실시예 2, 단계 3의 방법에 따라서 제조된, 화합물 I-1·무정형 형태(15.1g; 0.028mol)를 2-프로판올(300mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 교반시키고 70 내지 75℃로 가열하고 뜨거울 때 여과했다. 수득된 투명한 여액을 가열하고 증류시키고 내용물 온도가 82.5℃에 도달할 때까지 용매를 2-프로판올로 대체했다. 수득된 현탁액을 10시간에 걸쳐 15℃로 냉각시키고 추가 5시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 1시간 동안 흡인하여 건조시킨 후 60℃의 진공 오븐에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 I-1·무수 형태 A를 수득했다(13.9g; 92%).
다수의 다른 용매를 사용하여 화합물 I-1·무수 형태 A를 제조할 수 있다. 하기 표 5a는 상기 방법을 요약한다.
[표 5a]
화합물
I-1
(무수 형태 A)의
XRPD
화합물 I-1·무수 형태 A의 XRPD 패턴을 실온에서 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타 면적 검출기(브루커 AXS, 위스콘신주 매디슨 소재, 애셋 V012842)가 장착된 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 40kV의 전압 및 35mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 두었다. 2개의 프레임은 각각 120초의 노출 시간으로 기록되었다. 이후 데이타는 0.02°의 단계 크기로 3.5°내지 39° 2-θ의 범위에 걸쳐 통합되었고, 하나의 연속적인 패턴으로 합쳐졌다. 도 1c는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 5b는 화합물 I-1·무수 형태 A로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 5b]
화합물
I-1
(무수 형태 A)의 열 분석
화합물 I-1·무수 형태 A의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q5000(애셋 V014258)을 사용하여 수행하여 시간의 함수로서 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(7.377mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2c에서 보여주는 TGA 결과는 용융 또는 열 분해 전에 거의 없는 관측 중량 손실을 나타낸다. 주위 온도로부터 265℃까지, 중량 손실은 0.96%이다. 분해 개시 온도는 292℃이다.
화합물
I-1
(무수 형태 A)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·무수 형태 A의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000(애셋 V014259)을 사용하여 측정했다. 샘플(3.412mg)을 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3c에 나타난 DSC 결과는 262℃에서 단일 흡열 용융 사건을 보여준다. 약 1℃ 떨어진, 용융 사건 내에 포함된 2개의 뚜렷한 피크가 있다.
무수 형태 A를 함유하는 활성 정제의 조성 및 제조
형태 A 10mg 정제의 조성
활성 형태 A 10mg 정제의 무수 과립화 및 정제 블렌드 둘 모두에 대한 제형 조성은 표 5c 및 5d에 기재된다. 정제의 전체 조성 내역은 표 5e에 기재된다.
[표 5c]
[표 5d]
[표 5e]
형태 A 50mg 정제의 조성
활성 형태 A 50mg 정제의 무수 과립화 및 정제 블렌드 둘 모두에 대한 제형 조성은 표 5f 및 5g에 기재된다. 정제의 전체 조성 내역은 표 5h에 기재된다.
[표 5f]
[표 5g]
[표 5h]
형태 A 10mg 및 50mg 정제의 제조 방법
단계 I.
과립화전
혼합:
형태 A를 24R 둥근 구멍 스크린 및 1500rpm의 임펠러(impeller) 속도에서의 둥근 에지 유형 임펠러(rounded edge type impeller)로 조립된 콘 밀(cone mill)을 통과시켰다. 락토오스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스 및 과립내 크로스카르멜로스 나트륨을 #30 메시 체를 통해 스크리닝했다. 이어서 콘 분쇄된 형태 A 및 모든 스크리닝된 성분들을 26rpm에서 10분 동안 블렌딩했다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 60 메시 스크린을 통해 수동 체질한 후 블렌더에 충전하고 상기 물질과 26rpm에서 3분 동안 블렌딩했다. 샘플을 블렌드 균일성 분석을 위해 채취했다.
단계 II. 건식
과립화
:
상기 블렌드를 게르타이스 미니팩터(Gerteis Minipactor) 상에서 건식 과립화시켰다. 상기 블렌드를 2rpm 롤 속도(roll speed)에서 5KN/cm 압하력(roll force) 및 2mm 롤 간격(roll gap)을 갖는, 평평한 면 및 널링된(knurled) 면을 갖는 압축 롤의 조합물로 조립된 롤러 압축기(roller compactor)를 통과시켰다. 이어서 압축된 분말을 80rpm 밀 속도(mill speed)로 1mm 스크린을 통해 포켓 유형의 밀링 롤(milling roll)로 과립화했다.
단계 III. 최종
블렌딩
:
과립외 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 각각 30 및 60 메시 스크린을 통해 수동으로 체질했다. 과립외 크로스카르멜로스 나트륨을 무수 과립과 32rpm에서 5분 동안 블렌딩했다. 이어서 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 벌크 혼합물에 첨가하고 32rpm에서 3분 동안 혼합했다. 샘플을 블렌드 균일성 분석을 위해 채취했다. 상기 블렌드는 구멍이 나는 것을 방지하기 위해 경질의 제2 용기 내의 이중 저밀도 폴리에틸렌 백에서 밀봉되었다.
단계 IV. 정제 압축:
정제 압축 기기(피콜라(Piccola) D-8 회전식 프레스(Rotatory Press))는 10mg 강도에 대해 0.25" 표준 라운드 컨케이브 툴링(standard round concave tooling) 그리고 50mg 강도에 대해 0.568" x 0.2885" 캐플릿 툴링(caplet tooling)으로 부분적으로 툴링되었다(8 스테이션(station) 중 2 스테이션). 터릿 속도(Turret speed)는 25 내지 35rpm이었다. 정제에 대한 제조과정 중 조절 시험은 표 5i에서 보여주는 바와 같이, 평균 중량, 개별적인 중량 및 경도를 포함했다.
[표 5i]
형태 A의 결정 제조
형태 A는 DCM/헵탄 혼합물로부터 용매의 느린 증발에 의해 결정화되었다. 실온에서 Cu Kα 방사선을 갖는 브루커 에이펙스(Bruker APEX) II CCD 회절계 상에서의 회절 실험을 위해 치수가 0.10 x 0.02 x 0.02mm인 무색 니들 형태의 결정이 선택되었다. 상기 구조물은 직접적인 방법에 의해 용해되고 SHELXTL 패키지에 의해 정교화되었다(refined).
형태 A 결정 실험:
결정은 P21 /C 중심대칭성공간 그룹을 갖는 단사정계 셀을 나타낸다. 격자 파라미터는 a = 15.29(3)Å, b = 12.17(2)Å, c= 14.48(3)Å, α = 90°, β = 107.22(3)°, γ = 90°, 용적 = 2573(9)Å3이다. 정교화(refinement)에 의해 6.9%의 R 인자를 제공했다. 단결정 X-선 분석을 토대로 하는 화합물 I-1·무수 형태 A의 입체구조 플롯은 도 4c 및 5c에서 보여준다. 화합물 I-1·무수 형태 A는 비대칭 단위에서 질서 정연한 것으로 나타났다(도 4c). 도 5c에서 도시된 바와 같이, 화합물 I-1·무수 형태 A 분자는 아민과 피리딘 그룹간에 분자간 수소 결합에 의해 안정화된 b-축을 따라 1차원 쇄를 형성한다. 다중 쇄는 대략 4.3Å 층간 간격으로 3차원으로 스태킹(stacking)된다.
[표 5j]
기하학적 구조: 모든 esd(2개의 l.s. 평면 사이의 이면각에서의 esd는 제외)는 완전한 공분산 매트릭스를 사용하여 측정된다. 셀 esd는 거리, 각도 및 비틀림각에서의 esd의 측정시 개별적으로 고려되며; 셀 파라미터에서 esd들간의 상관관계는 이것이 결정 대칭성으로 정의될 때에만 사용된다. 셀 esd의 대략적(등방성) 처리는 ls. 평면을 포함하는 esd를 측정하는데 사용된다.
[표 5k]
데이타 수집: 에이펙스 II; 셀 정교화: 에이펙스 II; 데이타 축소: 에이펙스 II; 구조를 밝히는데 사용된 프로그램(들): SHELXS97(Sheldrick, 1990); 구조를 정교화하는데 사용된 프로그램(들): SHELXL97(Sheldrick, 1997); 분자 그래픽(molecular graphics): 머큐리(Mercury); 출판을 위한 자료를 준비하는데 사용된 소프트웨어: publCIF.
[표 5m]
정교화: 모든 반사에 대한 F2의 정교화. 가중된 R-인자 wR 및 피트 S의 우수성은 F2를 기반으로 하고, 통상적인 R-인자 R은 F를 기반으로 하고, F는 음의 F2에 대해 0으로 설정했다. F2 > 2시그마(F2)의 역치 표현은 R-인자(gt) 등의 계산에만 사용되며 정교화를 위한 반사의 선택에 관련된 것이 아니다. F2를 기반으로 한 R-인자는 통계적으로 F에 기초한 것들의 약 2배 만큼 더 컸고, 모든 데이타를 기반으로 한 R-인자는 심지어 더 클 것이다.
화합물
I-1
(무수 형태 A)의
ssNMR
화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 6c에 도시된다. 표 5n은 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 5n]
화합물 I-1·무수 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 7c에 도시된다. 표 5p는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 5p]
실시예
8: 화합물 I-1(무수 형태 B)
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서 제조된, 충전된 화합물 I-1·무정형(3.50g)을 250mL 3구 플라스크에 넣고, THF(70mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 오버헤드 교반기를 사용하여 밤새(예를 들면, 적어도 12시간) 진탕시켰다. 현탁액을 진공하에 여과(4.25cm 직경의 와트만 여과지)하고, THF(7mL)로 세척하고, 약 35분 동안 진공하에 빨아들여 꽤 단단한 황색 고형물(2.25g)을 수득했다. 진공하에 양호한 블리드로 상기 고형물을 35℃에서 밤새 건조시켜 화합물 I-1·무수 형태 B 1.921g을 황색 고형물로서 수득했다.
화합물
I-1
(무수 형태 B)의
XRPD
화합물 I-1·무수 형태 B의 XRPD 패턴을 실온에서 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타 면적 검출기(브루커 AXS, 위스콘신주 매디슨 소재, 애셋 V012842)가 장착된 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 40kV의 전압 및 35mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 두었다. 2개의 프레임은 각각 300초의 노출 시간으로 기록되었다. 이후 데이타는 0.02°의 단계 크기로 3.5°내지 39° 2-θ의 범위에 걸쳐 통합되었고, 하나의 연속적인 패턴으로 합쳐졌다. 도 1d는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 6a는 화합물 I-1·무수 형태 B로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 6a]
화합물
I-1
(무수 형태 B)의 열 분석
화합물 I-1·무수 형태 B의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q500(애셋 V014840)을 사용하여 수행하여 시간의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(2.728mg)을 미리-칭량된 백금 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2d에 나타난 TGA 결과는 175℃ 이하에서 합계가 2.5%인 2개의 뚜렷한 중량 손실 사건을 보여준다. 용융/분해의 개시 온도는 284℃이다.
화합물
I-1
(무수 형태 B)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·무수 형태 B의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000(애셋 V012390)을 사용하여 측정했다. 샘플(2.125mg)을 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고 30℃로부터 350℃까지 3℃/min으로 가열했으며, 이때 60초마다 ± 1℃ 조절했다. 도 3d에 나타난 DSC 결과는 177℃에서 발열 사건을 나타내고(결정 구조에서의 약간의 재배열 가능성이 있음), 257℃에서 흡열성 용융을 나타내고, 258℃에서 재결정화되며, 이어서 280℃에서 최종 용융/분해 사건을 나타낸다.
ssNMR
화합물
I-1
(무수 형태 B)
화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 4d에 도시된다. 표 6b는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 6b]
화합물 I-1·무수 형태 B의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 5d에 도시된다. 표 6c는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 6c]
실시예
9: 화합물 I-1(무수 형태 C)
실시예 8에 기재된 방법에 따라서 제조된, 화합물 I-1·무수 형태 B(~15mg)를 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에 첨가하고 DSC를 통해 265℃까지 5℃/min의 속도로 가열하여(3개의 팬, 각각 ~5mg) 화합물 I-1·무수 형태 C를 어두운 황색 분말로서 수득했다.
화합물
I-1
(무수 형태 C)의
XRPD
화합물 I-1·무수 형태 C의 XRPD 패턴을 실온에서 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타 면적 검출기(브루커 AXS, 위스콘신주 매디슨 소재, 애셋 V012842)가 장착된 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 40kV의 전압 및 35mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 두었다. 2개의 프레임은 각각 120초의 노출 시간으로 기록되었다. 이후 데이타는 0.02°의 단계 크기로 3.5°내지 39° 2-θ의 범위에 걸쳐 통합되었고, 하나의 연속적인 패턴으로 합쳐졌다. 도 1e는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 7a는 화합물 I-1·무수 형태 C로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 7a]
화합물
I-1
(무수 형태 C)의 열 분석
화합물 I-1·무수 형태 C의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q500(애셋 V014840)을 사용하여 수행하여 시간의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(3.363mg)을 미리-칭량된 백금 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2e에 나타난 TGA 결과는 용융/분해 이전에 뚜렷한 중량 손실 사건을 나타내지 않는다. 용융/분해의 개시 온도는 292℃이다.
화합물
I-1
(무수 형태 C)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·무수 형태 C의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000(애셋 V012390)을 사용하여 측정했다. 샘플(4.100mg)을 미리-펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고 30℃로부터 350℃까지 3℃/min으로 가열했으며, 이때 60초마다 ± 1℃ 조절했다. 도 3e에 나타난 DSC 결과는 281℃에서 단일 흡열성 용융/분해 사건을 나타낸다.
ssNMR
화합물 I-1·무수 형태 C 형태의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 4e에 도시된다. 표 7b는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 7b]
화합물 I-1·무수 형태 C의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 5e에 도시된다. 표 7c는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 7c]
실시예
10: 화합물 I-1(무정형 형태)
화합물 I-1·무정형 형태를 상기 실시예 2, 단계 3 또는 실시예 3, 단계 3에 기재된 방법에 따라서 제조했다.
화합물
I-1
(무정형 형태)의
XRPD
화합물 I-1·무정형 형태의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언(Empyrean) Cu 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼, 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 있으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간은 0.5초였다. 도 1f는 무정형 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
화합물
I-1
(무정형 형태)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·무정형 형태의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(2.61mg)을 비-밀폐된 알루미늄 팬에서 칭량하고, 주위 온도로부터 350℃까지 2℃/min의 가열 속도로 조절된 모드를 사용하여 가열했으며, 이때 조절 진폭은 +/-0.5℃이고 기간은 60초였다. 도 2f에 나타난 DSC 결과는 128℃에서 유리 전이(Tg)를 나타내고, 열용량 변화는 0.3J/(g.℃)이었다. 유리 전이는 174℃(개시)에서 결정화 발열로 이어지고, 결국 250℃에서 용융/분해 사건으로 이어졌다.
화합물
I-1
(무정형)의
ssNMR
화합물 I-1·무정형 형태의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 3f에 도시된다. 표 8a는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 8a]
화합물 I-1·무정형의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 4f에 도시된다. 표 8b는 관련된 피크의 화학적 이동을 제공한다.
[표 8b]
실시예
11: 화합물 I-1(
DMSO
용매화물)
실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·무수 형태 A(10.0g; 18.47mmol)를 DMSO(200mL)에 현탁시키고 55℃로 가열했다. 상기 혼합물을 뜨거울 때 여과했다. 고온 여액을 투명 플라스크에서 교반시키고 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, DMSO(10mL)로 세척하고, 흡인하여 건조시킨 후 40 내지 45℃의 진공 오븐에서 14시간 동안 건조시켜 화합물 I-1·DMSO 용매화물(7.23g; 63%)을 수득했다.
화합물
I-1
(
DMSO
용매화물)의
XRPD
화합물 I-1·DMSO 용매화물의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼, 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 걸쳐 기록되었으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간은 121초였다. 도 1g는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 9는 화합물 I-1·DMSO 용매화물로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 9]
화합물
I-1
(
DMSO
용매화물)의 열 분석
화합물 I-1·DMSO 용매화물의 열중량 분석을 디스커버리 TGA(TA 인스트루먼츠 트리오스)를 사용하여 수행하여 온도의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(3.26mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2g에서 보여주는 TGA 결과는 146℃(개시) 내지 156℃(종점)에서 12.44%의 큰 중량 손실을 나타낸다. 이러한 중량 손실은 대략 1몰 당량의 DMSO에 상응한다. 이어서 0.52%의 제2 중량 손실이 254℃(개시) 내지 262℃(종점)에서 관찰되었다. 304℃에서 나타난 이후의 중량 손실은 용융/분해의 결과이다.
화합물
I-1
(
DMSO
용매화물)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·DMSO 용매화물의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(1.77mg)을 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고, 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3g에 나타난 DSC 결과는 143℃(개시)에서 탈용매화 흡열을 나타내고, 이어서 258℃(개시)에서 단일 용융 흡열을 나타냈다.
실시예
12: 화합물 I-1(
DMAC
용매화물)
실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·무수 형태 A(100mg; 0.18mmol)를 DMAC(2000uL)에 현탁시키고 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, DMAC(500uL)로 세척하고, 흡인하여 건조시킨 후 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 I-1·DMAC 용매화물(84mg)을 수득했다.
화합물
I-1
(
DMAC
용매화물)의
XRPD
화합물 I-1·DMAC 용매화물의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼, 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 걸쳐 기록되었으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간은 121초였다. 도 1h는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 10은 화합물 I-1·DMAC 용매화물로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 10]
대표적인
XRPD
피크
화합물
I-1
(
DMAC
용매화물)의 열 분석
화합물 I-1·DMAC 용매화물의 열중량 분석을 디스커버리 TGA(TA 인스트루먼츠 트리오스)를 사용하여 수행하여 온도의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(5.12mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2h에서 보여주는 TGA 결과는 85℃(개시) 내지 100℃(종점)에서 17.76%의 큰 중량 손실을 나타낸다. 이러한 중량 손실은 대략 1.3몰 당량의 DMAC에 상응한다. 306℃에서 나타난 이후의 중량 손실은 용융/분해의 결과이다.
화합물
I-1
(
DMAC
용매화물)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·DMAC 용매화물의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(1.93mg)을 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고, 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3h에 나타난 DSC 결과는 81℃(개시)에서 탈용매화 흡열을 나타내고, 이어서 261℃(개시)에서 단일 용융 흡열을 나타냈다.
실시예
13: 화합물 I-1(아세톤 용매화물)
상기 실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·무정형(100mg; 0.18mmol)을 아세톤(2000uL)에 현탁시키고 22시간 동안 교반시켰다. 화합물 I-1·아세톤 용매화물을 여과하여 수집했다.
화합물
I-1
(아세톤 용매화물)의
XRPD
화합물 I-1·아세톤 용매화물의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼, 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 걸쳐 기록되었으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간은 121초였다. 도 1i는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 11은 화합물 I-1·아세톤 용매화물로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 11]
대표적인
XRPD
피크
화합물
I-1
(아세톤 용매화물)의 열 분석
화합물 I-1·아세톤 용매화물의 열중량 분석을 디스커버리 TGA(TA 인스트루먼츠 트리오스)를 사용하여 수행하여 온도의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(2.45mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2i에서 보여주는 TGA 결과는 1.46%의 초기 중량 손실을 나타낸다. 이후 4.55%의 큰 중량 손실은 124℃(개시) 내지 151℃(종점)에서 관찰되었으며, 이는 대략 0.44몰 당량의 아세톤에 상응한다. 302℃에서 나타난 이후의 중량 손실은 용융/분해의 결과이다.
화합물
I-1
(아세톤 용매화물)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·아세톤 용매화물의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(1.42mg)을 핀홀 알루미늄 밀폐된 팬에서 칭량하고, 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3i에 나타난 DSC 결과는 136℃(개시)에서 탈용매화 흡열을 나타내고, 이어서 166℃(개시)에서 용융 흡열을 나타냈다. 이것은 결국 175℃에서 즉각적인 재결정화 발열로 이어졌다. 이어서 또 다른 용융 흡열이 259℃에서 기록되었다. 이것은 또한 261℃에서 재결정화 발열로 이어졌다. 최종 용융 흡열은 279℃에서 관찰되었다.
실시예
14: 화합물 I-1(이소프로판올 용매화물)
상기 실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 I-1·무정형(100mg; 0.18mmol)을 2-프로판올(2000uL)에 현탁시키고 20 내지 25℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물을 여과하여 수집했다.
화합물
I-1
(이소프로판올 용매화물)의
XRPD
화합물 I-1·이소프로판올 용매화물의 XRPD 패턴을 실온에서 엠피리언 튜브 공급원 및 PIXcel 1D 검출기(파날리티칼, 네덜란드)가 장착된 파날리티칼 회절계를 사용하여 반사 모드에서 기록했다. X-선 발생기를 45kV의 전압 및 40mA의 전류에서 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 두었다. 데이타는 3°내지 39° 2θ 범위에 걸쳐 기록되었으며, 단계 크기는 0.013°였고 단계당 드웰 시간은 121초였다. 도 1j는 결정성 약물 물질의 특성을 나타내는 샘플의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한다.
표 12는 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물로부터의 대표적인 XRPD 피크를 나타낸다:
[표 12]
대표적인
XRPD
피크
화합물
I-1
(이소프로판올 용매화물)의 열 분석
화합물 I-1·이소프로판올 용매화물의 열중량 분석을 디스커버리 TGA(TA 인스트루먼츠 트리오스)를 사용하여 수행하여 온도의 함수로서의 중량 손실 %를 측정했다. 샘플(3.39mg)을 미리-칭량된 알루미늄 팬에 첨가하고 주위 온도로부터 300℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 2j에서 보여주는 TGA 결과는 136℃(개시) 내지 180℃(종점)에서 3.76%의 큰 중량 손실을 나타낸다. 이러한 중량 손실은 대략 0.35몰 당량의 IPA에 상응한다. 278℃에서 나타난 이후의 중량 손실은 용융/분해의 결과이다.
화합물
I-1
(이소프로판올 용매화물)의 시차 주사 열량측정
화합물 I-1·이소프로판올 용매화물의 시차 주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 측정했다. 샘플(1.03mg)을 T-제로 알루미늄 팬에서 칭량하고, 주위 온도로부터 320℃까지 10℃/min으로 가열했다. 도 3j에 나타난 DSC 결과는 135℃(개시)에서 광범위한 탈용매화 흡열을 나타내고, 이어서 258℃(개시)에서 단일 용융 흡열로 이어졌다.
실시예
15: 세포성
ATR
억제 검정:
화합물들을 면역형광 현미경검사 검정을 사용하여 세포내 ATR을 억제하는 이들의 능력에 대해 스크리닝하여 하이드록시우레아 처리된 세포에서 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화를 검출할 수 있다. HT29 세포를, 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보충된 맥코이(McCoy)의 5A 배지(Sigma M8403) 중에서 96-웰 흑색 이미지화 플레이트(BD 353219)에서 웰당 14,000개의 세포로 플레이팅하고, 5% CO2에서 37℃에서 밤새 부착시킨다. 이어서 화합물을 25μM의 최종 농도로부터 3배 연속 희석으로 세포 배지에 부가하고 세포를 5% CO2에서 37℃에서 항온배양한다. 15분 후, 하이드록시우레아(Sigma H8627)를 2mM의 최종 농도로 첨가한다.
하이드록시우레아로의 45분 처리 후, 세포를 PBS에서 세척하고, PBS로 희석된 4% 포름알데히드(Polysciences Inc 18814) 중에서 10분 동안 고정시키고, PBS 중 0.2% 트윈-20(세척 완충액)으로 세척하고, PBS 중 0.5% 트리톤 X-100에서 10분 동안 투과화시키고, 모든 단계는 실온에서 수행한다. 이어서 세포를 세척 완충액으로 1회 세척하고 실온에서 30분 동안 세척 완충액으로 희석된 10% 염소 혈청(Sigma G9023)(차단 완충액)으로 차단한다. 이어서 H2AX 인산화 수준을 검출하기 위해, 세포를 1시간 동안 실온에서 차단 완충액 중에서 1:250으로 희석된 1차 항체(마우스 모노클로날 항-인산화된 히스톤 H2AX Ser139 항체; Upstate 05-636)로 항온배양한다. 이어서 세포를 세척 완충액으로 5회 세척한 후 실온의 암실에서 세척 완충액 중에서 각각 1:500 및 1:5000으로 희석된 2차 항체(염소 항-마우스 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 접합 항체; Invitrogen A11029) 및 회흐스트 염색(Hoechst stain, Invitrogen H3570)의 혼합물 중에서 1시간 동안 항온배양한다. 이어서 세포를 세척 완충액으로 5회 세척하고 마지막으로 100ul PBS를 이미지화 전에 각 웰에 첨가한다.
세포를 각각 인산화된 H2AX Ser139 및 DNA 염색을 정량화하기 위해 BD 패쓰웨이 855 바이오이미저(BD Pathway 855 Bioimager) 및 아토비젼(Attovision) 소프트웨어(BD Biosciences, Version 1.6/855)를 사용하여 알렉사 플루오르 488 및 회흐스트 강도에 대해 이미지화한다. 이어서 20x 확대된 9개의 이미지의 몽타주에서 인산화된 H2AX-양성 핵의 백분율을 BD 이미지 데이타 익스플로러 소프트웨어(BD Biosciences Version 2.2.15)를 사용하여 각 웰에 대해 계산한다. 인산화된 H2AX-양성 핵은 하이드록시우레아로 처리되지 않은 세포에서의 평균 알렉사 플루오르 488 강도의 1.75배의 알렉사 플루오르 488 강도를 함유하는 목적하는 회흐스트-양성 영역으로 정의된다. 결국 H2AX 양성 핵의 백분율은 각 화합물에 대한 농도에 대해 플롯팅되며 세포내 ATR 억제에 대한 IC50은 프리즘 소프트웨어(매킨토시용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 3.0cx, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 측정된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 다른 방법에 따라서 시험될 수 있다(참조: Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); and Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
실시예
16:
ATR
억제 검정:
화합물들을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 사용하여 ATR 키나제를 억제하는 이들의 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 검정은 50mM Tris/HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물 중에서 수행된다. 최종 기질 농도는 10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) 및 800μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK)이다.
검정을 5nM 전장 ATR의 존재 하에 25℃에서 수행한다. 검정 스톡 완충 용액은 ATP 및 목적하는 시험 화합물은 제외하고 상기 기재된 모든 시약을 함유하도록 제조된다. 스톡 용액 13.5μL를 96웰 플레이트에 넣고 이어서 (전형적으로 15μM의 최종 농도로부터 출발하여 3배 연속 희석된) 시험 화합물의 연속적 희석물을 함유하는 DMSO 스톡 2μL를 이중으로 첨가한다(최종 DMSO 농도 7%). 상기 플레이트를 25℃에서 10분 동안 미리 항온배양하고 15μL [γ-33P]ATP를 첨가하여 반응을 개시한다(최종 농도 10μM).
상기 반응을 2mM ATP를 함유하는 0.1M 인산 30μL를 첨가하여 24시간 후 중지시킨다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100μL로 전처리한 후 중지된 검정 혼합물 45μL를 첨가한다. 상기 플레이트를 0.2M 인산 5 x 200μL로 세척한다. 건조 후, 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Optiphase 'SuperMix' liquid scintillation cocktail, Perkin Elmer) 100μL를 상기 웰에 첨가한 후 섬광 계수한다(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
모든 데이타 포인트들에 대해 평균 배경 값들을 제거한 후, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 패키지(매킨토시용 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 초기 속도 데이타의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 ATR을 억제하는데 효과적이다. 화합물 I-1 및 I-3은 1μM 미만의 Ki 값에서 ATR을 억제한다.
실시예
17:
시스플라틴
감작
검정
화합물들을 96h 세포 생존력(MTS) 검정을 사용하여 시스플라틴에 대해 HCT116 결장직장암세포를 감작시키는 이들의 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 시스플라틴에 대한 ATM 시그널링에서의 결함을 갖는 HCT116 세포(참조: Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); 또한, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006))는 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보충된 맥코이의 5A 배지(Sigma M8403) 150μl 중에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰당 470개의 세포로 플레이팅하고 5% CO2에서 37℃에서 밤새 부착시킨다. 이어서 화합물 및 시스플라틴 둘 모두를 200μl의 최종 세포 용적 중에서 농도의 완전한 매트릭스로서 10μM의 최고 최종 농도로부터 2배 연속 희석으로 세포 배지에 동시에 첨가한 후 세포를 5% CO2에서 37℃에서 항온배양한다. 96시간 후, MTS 시약(Promega G358a) 40μl를 각 웰에 첨가하고 세포를 5% CO2에서 37℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 결국, 흡광도는 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 측정하고, 시스플라틴 단독의 IC50을 적어도 3배 감소시키는데 필요한 화합물의 농도(소수점 첫째 자리까지)를 기록할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 시스플라틴에 대해 암세포를 감작시키는데 효과적이다. 화합물 I-1 및 I-3은 < 0.2μM의 시스플라틴 감작 값을 갖는다.
실시예
18: 단일 제제
HCT116
활성
화합물들을 96h 세포 생존력(MTS) 검정을 사용하여 HCT116 결장직장암세포에 대한 단일 제제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. HCT116은 10% 소태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보충된 맥코이의 5A 배지(Sigma M8403) 150μl 중에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에서 웰당 470개의 세포로 플레이팅하고 5% CO2에서 37℃에서 밤새 부착시킨다. 이어서 화합물을 200μl의 최종 세포 용적 중에서 농도의 완전한 매트릭스로서 10μM의 최고 최종 농도로부터 2배 연속 희석으로 세포 배지에 첨가한 후 세포를 5% CO2에서 37℃에서 항온배양한다. 96시간 후, MTS 시약(Promega G358a) 40μl를 각 웰에 첨가하고 세포를 5% CO2에서 37℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 마지막으로, 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 측정하고, IC50 값을 계산할 수 있다.
실시예
19:
ATR
-복합체 억제 검정
화합물들을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 사용하여, 파트너 단백질 ATRIP, CLK2 및 TopBP1의 존재 하에, ATR 키나제를 억제하는 이들의 능력에 대해 스크리닝했다. 검정은 50mM Tris/HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물 중에서 수행되었다. 최종 기질 농도는 10μM[g-33P]ATP (3.5μCi 33P ATP/nmol ATP, Perkin Elmer, Massachusetts, USA) 및 800μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Cambridgeshire, UK)였다.
검정을 4nM 전장 ATR, 40nM 전장 ATRIP, 40nM 전장 CLK2 및 600nM TopBP1(A891-S1105)의 존재 하에 25℃에서 수행했다. 표적 펩타이드, ATP 및 목적하는 시험 화합물을 제외하고, 상기 열거된 모든 시약을 함유하는 효소 스톡 완충 용액을 제조했다. 이 효소 스톡을 25℃에서 30분 동안 예비항온배양했다. 효소 스톡 용액 8.5μL를 96-웰 플레이트에 넣은 후 표적 펩타이드 5μl 및 시험 화합물의 연속적 희석물(통상적으로 1.5μM의 최종 농도로부터 개시하여 2.5배 연속 희석됨)을 함유하는 DMSO 스톡 2μL를 이중으로 첨가했다(최종 DMSO 농도 7%). 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비항온배양하고 [g-33P]ATP 15μL(최종 농도 10μM)를 첨가하여 반응을 개시했다.
상기 반응을 20시간 후 2mM ATP를 함유하는 0.3M 인산 30μL를 첨가하여 중지시켰다. 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, Massachusetts, USA)를 0.1M 인산 100μL로 전처리한 후 중지된 검정 혼합물 45μL를 첨가했다. 플레이트를 0.1M 인산 5 x 200μL로 세척했다. 건조 후, 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer, Massachusetts, USA) 50μL를 상기 웰에 첨가한 후 섬광 계수한다(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, USA).
모든 데이타 포인트들에 대해 평균 배경 값들을 제거한 후, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 패키지(매킨토시용 그래프패드 프리즘 버전 6.0c, GraphPad Software Inc., San Diego, USA)를 사용하여 초기 속도 데이타의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산했다.
본 발명자들이 본 발명의 다수의 양태들을 기재하더라도, 본원의 기본적인 예는 본 발명의 화합물, 방법 및 공정을 사용하는 다른 양태들을 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 예시로서 나타난 특정 양태들에 의해서라기 보다 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것으로 이해될 것이다.
<110> Vertex Pharmaceuticals Incorporated
<120> 2-AMINO-6-FLUORO-N-[5-FLUORO-PYRIDIN-3-YL]PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS ATR KINASE INHIBITOR, ITS PREPARATION, DIFFERENT SOLID FORMS AND RADIOLABELLED DERIVATIVES THEREOF
<130> V0138.70035WO00
<140> PCT/US2014/068713
<141> 2014-12-05
<150> US 61/912,636
<151> 2013-12-06
<150> US 62/008,220
<151> 2014-06-05
<150> US 62/058,819
<151> 2014-10-02
<160> 1
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 1
Ala Ser Glu Leu Pro Ala Ser Gln Pro Gln Pro Phe Ser Ala Lys Lys
1 5 10 15
Lys
Claims (141)
- 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I-B
상기 화학식 I-B에서,
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19는 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 단, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19 중 적어도 하나는 중수소이고;
각각의 X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9는 독립적으로 12C 또는 13C이고;
X3은 -12C(O)- 또는 -13C(O)-이다. - 제1항에 있어서, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 독립적으로 수소 또는 중수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9가 12C이고; X3이 -12C(O)-인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, X1, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9가 12C이고; X3이 -13C(O)-이고; X2가 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10이 독립적으로 수소 또는 중수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10이 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 독립적으로 수소 또는 중수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 중수소이고 Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y12, Y13, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y14, Y15, Y16 및 Y17이 수소 또는 중수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, Y12, Y13, Y18 및 Y19가 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y14, Y15, Y16 및 Y17이 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 중수소이고, Y1, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 독립적으로 중수소 또는 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10 및 Y11이 중수소이고, Y1, Y2, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y2 및 Y11이 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 독립적으로 중수소 또는 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, Y2 및 Y11이 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y2가 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 독립적으로 중수소 또는 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, Y2가 중수소이고, Y1, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8이 12C이고; X3이 -12C(O)-이고; X9가 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X1, X2, X8 및 X9가 12C이고; X3이 -12C(O)-이고; X4, X5, X6 및 X7이 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X2, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9가 12C이고; X3이 -12C(O)-이고; X1이 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X2, X4, X5, X6, X7 및 X9가 12C이고; X3이 -13C(O)-이고; X1 및 X8이 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y11이 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 독립적으로 수소 또는 중수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, Y11이 중수소이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18 및 Y19가 수소인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, X1, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9가 12C이고; X3이 -12C(O)-이고; X2가 13C인, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화학식 I-1의 화합물의 결정형(crystalline form).
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·수화물 I이고, 상기 결정성 화합물 I-1·수화물 I은
i) 약 1:4.5의 화합물 I-1 대 H2O 비;
ii) 25℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 약 14.56%의 중량 손실;
iii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.5, 12.5, 13.7, 18.8 및 26.0°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 하기 도 1b에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1b - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A이고, 상기 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는
i) 25℃ 내지 265℃의 온도 범위에서 약 0.96%의 중량 손실;
ii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.1, 12.2, 14.5, 22.3 및 31.8°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크;
iii) 하기 도 1c에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴;
iv) 13C ssNMR 스펙트럼에서 175.9 ± 0.3ppm, 138.9 ± 0.3ppm, 74.1 ± 0.3ppm, 42.8 ± 0.3ppm 및 31.5± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크; 및/또는
v) 19F ssNMR 스펙트럼에서 -136.8 ± 0.3ppm 및 -155.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1c - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B이고, 상기 결정성 화합물 I-1·무수 형태 B는
i) 25℃ 내지 175℃의 온도 범위에서 약 2.5%의 중량 손실;
ii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 7.2, 8.3, 12.9, 19.5 및 26.6°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크;
iii) 하기 도 1d에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴;
iv) 13C ssNMR 스펙트럼에서 173.4 ± 0.3ppm, 164.5 ± 0.3ppm, 133.5 ± 0.3ppm, 130.8 ± 0.3ppm, 67.7 ± 0.3ppm, 45.3 ± 0.3ppm 및 25.9 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크; 및/또는
v) 19F ssNMR 스펙트럼에서 -138.0 ± 0.3ppm 및 -153.5 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1d - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C이고, 상기 결정성 화합물 I-1·무수 형태 C는
i) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.8, 13.4, 15.9, 30.9 및 32.9°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크;
ii) 하기 도 1e에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴;
iii) 13C ssNMR 스펙트럼에서 175.2 ± 0.3ppm, 142.5 ± 0.3ppm, 129.6 ± 0.3ppm, 73.5± 0.3ppm, 54.0 ± 0.3ppm 및 46.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 19F ssNMR 스펙트럼에서 -131.2 ± 0.3ppm 및 -150.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1e - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물이고, 상기 결정성 화합물 I-1·DMSO 용매화물은
i) 약 1:1의 화합물 I-1 대 DMSO 비;
ii) 146℃ 내지 156℃의 온도 범위에서 약 12.44%의 중량 손실;
iii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 8.9, 14.8, 16.5, 18.6, 20.9, 22.2 및 23.4°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 하기 도 1g에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1g - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·DMAC 용매화물이고, 상기 결정성 화합물 I-1·DMAC 용매화물은
i) 약 1:1.3의 화합물 I-1 대 DMAC 비;
ii) 85℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 약 17.76%의 중량 손실;
iii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.0, 15.5, 17.7, 18.1, 20.4 및 26.6°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 하기 도 1h에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1h - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·아세톤 용매화물이고, 상기 결정성 화합물 I-1·아세톤 용매화물은
i) 약 1:0.44의 화합물 I-1 대 아세톤 비;
ii) 124℃ 내지 151℃의 온도 범위에서 약 4.55%의 중량 손실;
iii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 8.9, 15.5, 15.8, 16.7, 22.3, 25.7 및 29.0°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 도 1i에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1i - 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
화학식 I-1
상기 형태는 결정성 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물이고, 상기 결정성 화합물 I-1·이소프로판올 용매화물은
i) 약 1:0.35의 화합물 I-1 대 이소프로판올 비;
ii) 136℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 약 3.76%의 중량 손실;
iii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.9, 17.1, 17.2, 19.1, 19.6, 23.7, 24.4 및 28.9°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크; 및/또는
iv) 하기 도 1j에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 결정형.
도 1j - 제35항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고,
a) 상기 하나 이상의 부형제가 하나 이상의 충전제를 포함하고; 상기 하나 이상의 충전제가 만니톨, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 말토덱스트린, 소르비톨, 크실리톨, 분말 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/이거나;
b) 상기 하나 이상의 부형제가 하나 이상의 붕해제를 포함하고; 상기 하나 이상의 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 알긴산, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 셀룰로스 및 이의 유도체, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 대두 폴리사카라이드, 구아검, 이온 교환 수지; 식품 산 및 알칼리성 탄산염 성분을 토대로 하는 발포 시스템, 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/이거나;
c) 상기 하나 이상의 부형제가 하나 이상의 윤활제를 포함하고; 상기 하나 이상의 윤활제가 탈크, 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 경화유(hydrogenated oil), 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 식물유, 류신, 나트륨 벤조에이트 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물. - 제36항에 있어서, 상기 하나 이상의 충전제가 미세결정성 셀룰로스 또는 락토오스인, 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 하나 이상의 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨인, 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 하나 이상의 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 조성물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서,
a) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 5wt% 내지 50wt% 범위의 양의 화합물 I-1;
b) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1wt% 내지 10wt%의 범위의 양의 하나 이상의 윤활제;
c) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 1wt% 내지 15wt%의 범위의 양의 하나 이상의 붕해제; 및
d) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 10wt% 내지 90wt%의 범위의 양의 하나 이상의 충전제를 포함하는, 조성물. - 제40항에 있어서,
i) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 10wt% 양의 화합물 I-1;
ii) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 28wt% 양의 상기 하나 이상의 충전제에 속하는 락토오스 일수화물;
iii) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 55wt% 양의 상기 하나 이상의 충전제에 속하는 아비셀(Avicel) PH-101(미세결정성 셀룰로스);
iv) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 5wt% 양의 상기 하나 이상의 붕해제에 속하는 Ac-Di-Sol(크로스카르멜로스 나트륨); 및
v) 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 3wt% 양의 상기 하나 이상의 윤활제에 속하는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 조성물. - 제35항 또는 제36항에 있어서, 중량 기준으로 모든 화학식 I-1의 화합물이 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A이거나; 중량 기준으로 화학식 I-1의 화합물의 적어도 95% 또는 중량 기준으로 화학식 I-1의 화합물의 적어도 98%가 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A인, 조성물.
- 제41항에 있어서, 중량 기준으로 모든 화학식 I-1의 화합물이 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A이거나; 중량 기준으로 화학식 I-1의 화합물의 적어도 95% 또는 중량 기준으로 화학식 I-1의 화합물의 적어도 98%가 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A인, 조성물.
- 결정성 화학식 I-1의 화합물·무수 형태 A의 제조 방법으로서,
화학식 I-1
a) 화학식 I-1의 화합물·에탄올 용매화물 및 테트라하이드로푸란을 함유하는 현탁액을 교반시키거나; 또는
b) 화학식 I-1의 화합물·무정형, 이소프로판올 및 물을 함유하는 현탁액을 교반시키고; 상기 현탁액을 65℃ 내지 80℃로 가열시키는 단계를 포함하고,
상기 결정성 화합물 I-1·무수 형태 A는
i) 25℃ 내지 265℃의 온도 범위에서 약 0.96%의 중량 손실;
ii) Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴에서 약 6.1, 12.2, 14.5, 22.3 및 31.8°에서 2-θ ± 0.2로 표시되는 하나 이상의 피크;
iii) 하기 도 1c에서 보여주는 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴;
iv) 13C ssNMR 스펙트럼에서 175.9 ± 0.3ppm, 138.9 ± 0.3ppm, 74.1 ± 0.3ppm, 42.8 ± 0.3ppm 및 31.5± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크; 및/또는
v) 19F ssNMR 스펙트럼에서 -136.8 ± 0.3ppm 및 -155.7 ± 0.3ppm에 상응하는 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 하는, 결정성 화학식 I-1의 화합물·무수 형태 A의 제조 방법.
도 1c - 제45항에 있어서, 상기 현탁액을 70℃ 내지 75℃로 가열함을 포함하는, 결정성 화학식 I-1의 화합물·무수 형태 A의 제조 방법.
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JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
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CN111886224A (zh) | 2017-08-17 | 2020-11-03 | 德州大学系统董事会 | Atr激酶的杂环抑制剂 |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
EP3720973A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
CN112218631B (zh) * | 2018-03-16 | 2023-12-22 | 德州大学系统董事会 | Atr激酶的杂环抑制剂 |
CA3114024A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Merck Patent Gmbh | Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer |
US20210369705A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-12-02 | Merck Patent Gmbh | Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors |
WO2020078788A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
CN111117330A (zh) * | 2020-01-06 | 2020-05-08 | 林才珏 | 一种水性油漆用发光铝颜料及其制备方法 |
CN114641485A (zh) * | 2020-04-05 | 2022-06-17 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗covid-19的化合物和方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011003065A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
WO2012178124A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013152198A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (265)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309430A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same |
US5329012A (en) | 1987-10-29 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds |
JP2597917B2 (ja) | 1990-04-26 | 1997-04-09 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
US5902773A (en) | 1995-05-09 | 1999-05-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazolo-(1,5a)-pyrimidines, process for preparing the same and their use |
EP0914318A1 (en) | 1996-05-11 | 1999-05-12 | Kings College London | Pyrazines |
US6060478A (en) | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
AU747708B2 (en) | 1996-07-24 | 2002-05-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
JPH10218881A (ja) | 1997-02-03 | 1998-08-18 | Pola Chem Ind Inc | 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体 |
JP2002241379A (ja) | 1997-03-21 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 3−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 |
US6235741B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
CA2291709A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6420367B1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-16 | Shionogo & Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity |
US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
JP2001302666A (ja) | 1999-09-21 | 2001-10-31 | Nissan Chem Ind Ltd | アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤 |
ATE234299T1 (de) * | 1999-12-03 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
DE60037905T2 (de) | 1999-12-17 | 2009-01-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville | Pyrazin-basierte hemmer der glycogen-synthase-kinase 3 |
WO2001092257A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Neurogen Corporation | Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6849660B1 (en) | 2000-08-01 | 2005-02-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial biaryl compounds |
US7067520B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-06-27 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE60229059D1 (de) | 2001-05-08 | 2008-11-06 | Univ Yale | Proteomimetische verbindungen und verfahren |
WO2003000187A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
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US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
ATE447561T1 (de) | 2001-11-21 | 2009-11-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituierte aryl 1,4-pyrazin derivate |
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US7205304B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-Derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
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TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7704995B2 (en) | 2002-05-03 | 2010-04-27 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
JP4901102B2 (ja) | 2002-05-03 | 2012-03-21 | エクセリクシス, インク. | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
IL164209A0 (en) | 2002-05-31 | 2005-12-18 | Eisai Co Ltd | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
JP4602076B2 (ja) | 2002-06-04 | 2010-12-22 | ネオジェネシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤としてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン化合物 |
US7015227B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-03-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
EP1537116B1 (en) | 2002-09-04 | 2010-06-02 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases |
US7205308B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
ATE362474T1 (de) | 2002-09-04 | 2007-06-15 | Schering Corp | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen |
US7196092B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corporation | N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
JP4700344B2 (ja) | 2002-09-04 | 2011-06-15 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7563798B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-07-21 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
CN1310918C (zh) | 2002-09-04 | 2007-04-18 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
TW200413273A (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings |
US7550470B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
SE0203752D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
CA2516824A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Teijin Pharma Limited | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
CA2517720A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Pfizer Products Inc. | Pyrazine compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
EP1606266A4 (en) | 2003-03-21 | 2008-06-25 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
WO2004084824A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers |
GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
CA2524867A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
BRPI0414533A (pt) | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Conforma Therapeutics Corp | composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90 |
US7807696B2 (en) | 2003-10-07 | 2010-10-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
DK1689233T3 (da) | 2003-11-19 | 2012-10-15 | Array Biopharma Inc | Bicykliske inhibitorer af MEK |
DE10356579A1 (de) | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
WO2005079802A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Merck & Co., Inc. | Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
JP2007523939A (ja) | 2004-02-25 | 2007-08-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | アゾロピリミジン化合物及び寄生性菌類を駆除するためのその使用 |
EP1750727A2 (en) | 2004-04-23 | 2007-02-14 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
JP2008502687A (ja) | 2004-06-14 | 2008-01-31 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
AU2005269387A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
MX2007005291A (es) * | 2004-11-02 | 2007-07-19 | Pfizer | Metodos para preparar compuestos de indazol. |
ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
EP1828144A2 (en) | 2004-11-12 | 2007-09-05 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Integrin antagonists useful as anticancer agents |
WO2006058120A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic inhibitors or rho kinase |
GB0428235D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ES2368338T3 (es) | 2004-12-27 | 2011-11-16 | Novartis Ag | Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa. |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
GB0500492D0 (en) | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
US20060156482A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
MX2007009945A (es) | 2005-02-16 | 2007-09-26 | Schering Corp | Piperazinas sustituidas con heterociclicos con actividad antagonista de cxcr3. |
DE102005007534A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-31 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
US8859581B2 (en) | 2005-04-25 | 2014-10-14 | Merck Patent Gmbh | Azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20060293345A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-12-28 | Christoph Steeneck | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20070155737A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
WO2007015632A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Cgk Co., Ltd. | Atm and atr inhibitor |
TWI421078B (zh) | 2005-10-06 | 2014-01-01 | Merck Sharp & Dohme | 關卡激酶抑制劑及其用途 |
CA2624500A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
EP1940847A2 (en) | 2005-10-06 | 2008-07-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2007041712A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AU2006299424A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
AR056876A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-10-31 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares |
US8101625B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-01-24 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators |
TW200736260A (en) | 2005-11-10 | 2007-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Inhibitors of Akt activity |
AU2006319247B2 (en) | 2005-12-01 | 2010-03-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl substituted piperidine derivatives as L-CPT1 inhibitors |
EP1970377A4 (en) | 2005-12-09 | 2013-02-27 | Meiji Seika Kaisha | LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
ZA200804497B (en) | 2005-12-22 | 2009-10-28 | Alcon Res Ltd | (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
US7750168B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
ITMI20060311A1 (it) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | Btsr Int Spa | Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione |
GB0603684D0 (en) | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TW200800203A (en) | 2006-03-08 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New use |
EP2004625B1 (en) | 2006-03-22 | 2009-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
BRPI0709699A2 (pt) | 2006-03-29 | 2011-07-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina |
WO2007126964A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Schering Corporation | Kinase inhibitors |
EP2027127A1 (en) | 2006-05-22 | 2009-02-25 | Shering Corporation | Pyrazolo [1, 5-a]pyrimidines as cdk inhibitors |
EP2038261A2 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-25 | Mallinckrodt Inc. | Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof |
BRPI0713328A2 (pt) | 2006-06-22 | 2012-10-30 | Biovitrum Ab | derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk |
AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
GB0619342D0 (en) | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
BRPI0717845A2 (pt) | 2006-10-04 | 2015-06-16 | Hoffmann La Roche | Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos |
KR20140104060A (ko) | 2006-10-19 | 2014-08-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도 |
WO2008060907A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
EP2102211A2 (en) | 2006-11-20 | 2009-09-23 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
EP2125808A2 (en) | 2006-12-15 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
GB0625659D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
US8314087B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
RU2009141185A (ru) | 2007-04-10 | 2011-05-20 | Байер КропСайенс АГ (DE) | Инсектицидные производные арилизоксазолина |
JP2010526823A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP2014661A1 (de) | 2007-06-13 | 2009-01-14 | Bayer CropScience AG | Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate |
UY31137A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
US20100190980A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-07-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Pyrazinamide compound |
MX2009013990A (es) | 2007-06-26 | 2010-03-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar enfermedades y trastornos mediados por serotonina. |
US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
WO2009006580A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
GB0713259D0 (en) | 2007-07-09 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives 954 |
AU2008279776B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
UA105758C2 (uk) | 2007-07-19 | 2014-06-25 | Х. Луннбек А/С | 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки |
BRPI0815042A2 (pt) | 2007-08-01 | 2015-02-10 | Pfizer | Compostos de pirazol |
WO2009017954A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
WO2009024825A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2009037247A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Neurosearch A/S | Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators |
CN101910158A (zh) | 2007-10-25 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物 |
MX2010005950A (es) | 2007-11-28 | 2010-06-17 | Schering Corp | 2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de proteina quinasa. |
WO2009075790A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors for intra-articular application |
CN101932583A (zh) * | 2007-12-19 | 2010-12-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类 |
MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
EP2085398A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
CN101945877B (zh) | 2008-02-25 | 2013-07-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 |
CA2713710A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
MX2010009023A (es) | 2008-02-25 | 2010-09-07 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de cinasas de pirrolopirazina. |
ATE522536T1 (de) | 2008-02-25 | 2011-09-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolopyrazin-kinasehemmer |
TW200940537A (en) | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
US8404694B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-26 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
WO2009152087A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
BRPI0915231A2 (pt) | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
JP2011530511A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 治療用化合物 |
GB0814364D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Eisai London Res Lab Ltd | Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase |
JP2012503623A (ja) | 2008-09-24 | 2012-02-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピラゾール化合物 |
AU2009307770A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | C-Met protein kinase inhibitors |
BRPI0914404A2 (pt) | 2008-10-31 | 2019-03-06 | Genentech Inc | "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente" |
RU2011123647A (ru) | 2008-11-10 | 2012-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
AU2009324894B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-04-09 | University Of Rochester | MLK inhibitors and methods of use |
AU2009324210A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors |
CA3013000C (en) | 2008-12-19 | 2022-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
CN102264737A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2010086040A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Biomarin Iga, Ltd. | Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy |
AU2010208962B2 (en) | 2009-01-30 | 2014-08-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof |
US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
KR20110132564A (ko) | 2009-02-11 | 2011-12-08 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 히스타민 h3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법 |
CN101537007A (zh) | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 |
US20120065247A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-03-15 | Discoverybiomed, Inc. | Modulating ires-mediated translation |
CA2767091A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2470183B1 (en) | 2009-08-26 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
CN102762208A (zh) | 2009-12-04 | 2012-10-31 | 赛林药物股份有限公司 | 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环 |
US8865734B2 (en) | 2010-03-18 | 2014-10-21 | Institut Pasteur Korea | Anti-infective compounds |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2011121096A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS |
CA2794428A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Pfizer Inc. | Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides |
EP2558866B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-08-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors |
SG185524A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-12-28 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569287B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2568984A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569286B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2798760A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
CN102906095A (zh) | 2010-05-20 | 2013-01-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为syk和jak抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物 |
CA2799904A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors |
EP2585468A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
SG10201505022WA (en) | 2010-06-24 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents |
CN102311396B (zh) | 2010-07-05 | 2015-01-07 | 暨南大学 | 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用 |
CA2802641C (en) | 2010-07-13 | 2019-03-12 | Nidhi Arora | Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators |
EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
WO2012022045A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
RU2017127088A (ru) | 2010-11-16 | 2019-02-04 | Эррэй Биофарма Инк. | Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1 |
US8609669B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
ES2681218T3 (es) | 2010-12-08 | 2018-09-12 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pirazolopirimidinas sustituidas como activadoras de la glucocerebrosidasa |
CA2825098C (en) | 2011-01-27 | 2020-03-10 | Universite De Montreal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
CN103619845B (zh) | 2011-04-21 | 2016-08-17 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途 |
KR20140093610A (ko) | 2011-04-21 | 2014-07-28 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 소염 화합물 |
MX2013013331A (es) | 2011-05-17 | 2014-10-17 | Principia Biopharma Inc | Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas. |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8822469B2 (en) | 2011-06-22 | 2014-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase |
CN103764166B (zh) | 2011-06-22 | 2017-10-24 | 通用医疗公司 | 蛋白质病的治疗 |
WO2013010136A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2013052263A2 (en) | 2011-09-16 | 2013-04-11 | Microbiotix, Inc. | Antifungal compounds |
EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013049726A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2850491C (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9957271B2 (en) | 2011-10-20 | 2018-05-01 | Glaxosmithkline Llc | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8841450B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
JP2015502925A (ja) | 2011-11-09 | 2015-01-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物 |
WO2013071090A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071088A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US9193725B2 (en) | 2012-03-14 | 2015-11-24 | Bristol-Meyers Squibb Company | Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors |
SG11201406270YA (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Cytokinetics Inc | Methods for improving diaphragm function |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
MX358818B (es) | 2012-04-05 | 2018-09-05 | Vertex Pharma | Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos. |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103373996A (zh) | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 |
ES2624307T3 (es) | 2012-05-15 | 2017-07-13 | Cancer Research Technology Ltd | 5-[[4-[[Morfolin-2-il]metilamino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazin-2-carbonitrilo y usos terapéuticos del mismo |
WO2013174930A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
KR20150014506A (ko) | 2012-05-23 | 2015-02-06 | 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 | 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용한 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 |
US20140018361A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2014015523A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods |
CN104619699A (zh) | 2012-08-06 | 2015-05-13 | 萨维拉制药有限公司 | 二羟基嘧啶碳酸衍生物以及它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 |
US9505752B2 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-29 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Piperidine amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
EP2895475B1 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-09 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Tricyclic amidine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2014025852A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors |
IN2015DN01061A (ko) | 2012-08-17 | 2015-06-26 | Bayer Cropscience Ag | |
RU2648247C2 (ru) | 2012-08-24 | 2018-03-23 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5 |
WO2014035140A2 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity |
US9475816B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles |
WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
TW201412740A (zh) | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
WO2014047648A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2014055756A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage |
EP2909214B1 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-22 | City of Hope | Etp derivatives |
CN104704366B (zh) | 2012-10-24 | 2018-06-19 | 贝克顿·迪金森公司 | 异羟肟酸取代的氮杂吲哚啉-花菁染料和它的生物共轭物 |
ES2946360T3 (es) | 2012-12-07 | 2023-07-17 | Vertex Pharma | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer |
WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2014143241A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8969360B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US20150158868A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
RU2687276C2 (ru) | 2013-12-06 | 2019-05-13 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы |
LT3152212T (lt) | 2014-06-05 | 2020-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos |
SG11201610500WA (en) | 2014-06-17 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
-
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2020
- 2020-04-23 RU RU2020114516A patent/RU2750148C1/ru active
- 2020-08-17 US US16/994,968 patent/US11485739B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011003065A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
WO2012178124A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013152198A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
Also Published As
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---|---|---|
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GRNT | Written decision to grant |