JP6543252B2 - ATRキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−ピリジン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体 - Google Patents
ATRキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−ピリジン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体 Download PDFInfo
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Description
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼはATM(「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」)キナーゼおよび多くの他のタンパク質と一緒に働いて、DNA損傷に対する細胞応答(一般に、DNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる)の調節を行う。DDRはDNA修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を与える。DDRがない場合、細胞はDNA損傷に対してより敏感になり、DNA複製などの内因性細胞プロセスや、がん治療において一般的に使用される外因性DNA損傷因子により誘導されるDNA疾患によって容易に死滅する。
ATRペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ単離することができる(例えば、Uensal−Kacmazら,PNAS 99:10,pp6673−6678,2002年5月14日を参照のこと;Kumagaiら.Cell 124,pp943−955,2006年3月10日;Unsal−Kacmazら.Molecular and Cellular Biology,2004年2月,p1292−1300;およびHall−Jacksonら.Oncogene 1999,18,6707−6713もまた参照のこと)。
図2a:TGA化合物I−1・エタノール溶媒和物
図3a:DSC化合物I−1・エタノール溶媒和物
図4a:化合物I−1・エタノール溶媒和物の固体13C NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図5a:化合物I−1・エタノール溶媒和物の固体19F NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図1b:XRPD化合物I−1・水和物I
図2b:TGA化合物I−1・水和物I
図3b:DSC化合物I−1・水和物I
図4b:XRPD化合物I−1・水和物II
図5b:化合物I−1・水和物IIの固体13C NMRスペクトル(11kHzで回転)
図6b:化合物I−1・水和物IIの固体19F NMRスペクトル(11kHzで回転)
図1c:XRPD化合物I−I無水物形態A
図2c:TGA化合物I−I無水物形態A
図3c:DSC化合物I−I無水物形態A
図4cは、単結晶X線分析に基づく、化合物I−1・無水物形態Aの立体配座プロットである。
図5c:は、化合物I−1・無水物形態Aの積重ねの規則性を示す立体配座プロットである。
図6c:化合物I−1・無水物形態Aの固体13C NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図7c:化合物I−1・無水物形態Aの固体19F NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図1d:XRPD化合物I−1・無水物形態B
図2d:TGA化合物I−1・無水物形態B
図3d:DSC化合物I−1・無水物形態B
図4d:化合物I−1・無水物形態Bの固体13C NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図5d:化合物I−1・無水物形態Bの固体19F NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図1e:XRPD化合物I−1・無水物形態C
図2e:TGA化合物I−1・無水物形態C
図3e:DSC化合物I−1・無水物形態C
図4e:化合物I−1・無水物形態Cの固体13C NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図5e:化合物I−1・無水物形態Cの固体19F NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図1f:XRPD化合物I−1・非晶質形態
図2f:DSC化合物I−1・非晶質形態
図3f:化合物I−1・非晶質の固体13C NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図4f:化合物I−1・非晶質の固体19F NMRスペクトル(12.5kHzで回転)
図1g:XRPD化合物I−1・DMSO溶媒和物
図2g:TGA化合物I−1・DMSO溶媒和物
図3g:DSC化合物I−1・DMSO溶媒和物
図1h:XRPD化合物I−1・DMAC溶媒和物
図2h:TGA化合物I−1・DMAC溶媒和物
図3h:DSC化合物I−1・DMAC溶媒和物
図1i:XRPD化合物I−1・アセトン溶媒和物
図2i:TGA化合物I−1・アセトン溶媒和物
図3i:DSC化合物I−1・アセトン溶媒和物
図1j:XRPD化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物
図2j:TGA化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物
図3j:DSC化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物
本発明は、ATR阻害剤の固体形態、ATR阻害剤を含有する組成物、およびジュウテリウム化ATR阻害剤に関する。本発明はまた、ATRキナーゼの阻害剤として有用な化合物(例えば、アミノ−ピラゾロピリミジン誘導体および関連分子)を調製するための、プロセスおよび中間体に関する。アミノ−ピラゾロピリミジン誘導体は、ATR阻害剤として有用であり、そしてまた、ATR阻害剤を調製するために有用である。
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19のうちの少なくとも1つは、ジュウテリウムであり
各X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は独立して、12Cまたは13Cから選択され;そして
X3は独立して、−12C(O)−または−13C(O)−から選択される。
本発明の他の局面は、本明細書中に記載される。
本願の目的で、用語実施形態、実施例、および局面は、交換可能に使用されることが理解される。
プロセス
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式6:
R1は独立して、フルオロ、クロロ、または−C(J1)2CNから選択され;
J1は独立して、HまたはC1〜2アルキルから選択されるか;あるいは
J1の2個の存在は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜4員の必要に応じて置換された炭素環式環を形成し;
R2は独立して、H;ハロ;−CN;NH2;0個〜3個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の2個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)nで必要に応じて置き換えられており;
R3は独立して、H;ハロ;1個〜3個の存在のハロで必要に応じて置換されたC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の2個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)nで必要に応じて置き換えられており;
R4は独立して、Q1またはC1〜10脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の4個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)n−で必要に応じて置き換えられており;各R4は、0個〜5個の存在のJQで必要に応じて置換されているか;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する5員〜6員の芳香族または非芳香族の環を形成し;R3およびR4によって形成されたこの環は、0個〜3個の存在のJZで必要に応じて置換されており;
Q1は独立して、3員〜7員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環であって、この3員〜7員の環は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜12員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され;
Jzは独立して、C1〜6脂肪族、=O、ハロ、または→Oから選択され;
JQは独立して、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)n−で必要に応じて置き換えられており;JQの各存在は、0個〜3個の存在のJRによって必要に応じて置換されているか;あるいは
同じ原子上のJQの2個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の環を形成し;ここでJQの2個の存在によって形成されたこの環は、0個〜3個の存在のJXで必要に応じて置換されているか;あるいは
JQの2個の存在は、Q1と一緒になって、6員〜10員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し;
Q2は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜12員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され;
JRは独立して、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)n−で必要に応じて置き換えられており;各JRは、0個〜3個の存在のJTで必要に応じて置換されているか;あるいは
同じ原子上のJRの2個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の環を形成し;ここでJRの2個の存在によって形成されたこの環は、0個〜3個の存在のJXで必要に応じて置換されているか;あるいは
JRの2個の存在は、Q2と一緒になって、6員〜10員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し;
Q3は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜7員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する7員〜12員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは独立して、−CN;=O;ハロ;またはC1〜4脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の2個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)n−で必要に応じて置き換えられており;
JTは独立して、ハロ、−CN;→O;=O;−OH;C1〜6脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の2個までのメチレン単位は、−O−、−NR−、−C(O)−、または−S(O)n−で必要に応じて置き換えられているもの;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の非芳香環から選択され;JTの各存在は、0個〜3個の存在のJMで必要に応じて置換されているか;あるいは
同じ原子上のJTの2個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の環を形成するか;あるいは
JTの2個の存在は、Q3と一緒になって、6員〜10員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し;
JMは独立して、ハロまたはC1〜6脂肪族から選択され;
Jは、HまたはClであり;
nは、0、1または2であり;そして
Rは独立して、HまたはC1〜4脂肪族から選択される。
反応条件
の化合物を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式5:
化合物I−1の合成
2)式32:
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式33:
の化合物を式25:
の化合物と、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含する。
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
a)式35:
b)式36の化合物を、求電子性フッ素化剤と反応させて、式38:
c)式38の化合物を、式3:
を包含する。
a)式6a*:
の化合物を式27:
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28:
の化合物を形成する工程;
b)式28の化合物を、適切なパラジウムイオン封鎖剤を使用して精製する工程;
c)式28の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式30
の化合物を形成する工程;および
d)式30の化合物を式25:
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式I−1の化合物を形成する工程
を包含する。
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
a)式5a
式34において、Xはハロゲンである、工程;
b)式34の化合物を式27:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28の化合物を形成する工程
を包含する。
a)式5a
式34において、Xはハロゲンである、工程;
b)式34の化合物を式27:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28:
の化合物を形成する工程;
c)式28の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式30
の化合物を形成する工程;
d)式30の化合物を式25:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式I−1の化合物を形成する工程
を包含する。
ジュウテリウム化化合物
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19のうちの少なくとも1つは、ジュウテリウムであり
各X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は独立して、12Cまたは13Cから選択され;そして
X3は独立して、−12C(O)−または−13C(O)−から選択される。
・2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジュウテロピペラジン;
・2,3,5,6−テトラ−13C−ピペラジン;
・2,2,3,3,4,5,5,6,6−ノナジュウテロピペリジン−4−カルボン酸;
・1,2−ジ13C−2−シアノ酢酸;
・1−13C−2−シアノ(13C)酢酸エチルエステル;および
・2−13C−2−シアノ(13C)酢酸エチルエステル。
・2−13C−オキセタン−3−オン;
・3−13C−オキセタン−3−オン;
・2,2,3,3−テトラジュウテロピペラジン;
・2,2,5,5−テトラジュウテロピペラジン;
・4−ジュウテロピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
・2−シアノ(13C)酢酸;
・1−13C−2−シアノ酢酸;
・2−13C−2−シアノ酢酸;および
・1−ジュウテロ−3−(ジエチルアミノ)−2−フルオロアクリルアルデヒド;
X3は−12C(O)−である。さらに他の実施形態において、X1、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は12Cであり;X3は−13C(O)−であり;そしてX2は13Cである。
化合物I−1・エタノール溶媒和物
化合物I−1・水和物I
化合物I−1・水和物II
化合物I−1・無水物形態A
a=15.29(3)Å α=90°
b=12.17(2)Å β=107.22(3)°
c=14.48(3)Å γ=90°
を有する、化合物I−1の結晶形態として特徴付けられる。
化合物I−1・無水物形態B
化合物I−1・無水物形態C
化合物I−1・非晶質
化合物I−1・DMSO溶媒和物
化合物I−1・DMAC溶媒和物
化合物I−1・アセトン溶媒和物
化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物
製剤
a)1用量あたり約5mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
b)1用量あたり約10mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
c)1用量あたり約20mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
d)1用量あたり約30mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
e)1用量あたり約50mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
f)1用量あたり約60mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;
g)1用量あたり約80mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩;あるいは
h)1用量あたり約100mgの量の、化合物I−1もしくは形態A、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩
で投与され得る。
化合物の使用
併用療法
処置の方法
用語
と描かれる置換基は、
もまた表す。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
ATP アデノシン三リン酸
TFA トリフルオロ酢酸
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Rt 保持時間
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
XRPD X線粉末回折
DSC 示差走査熱量分析
TGA 熱重量分析
RT 室温
NMP N−メチル−2−ピロリドン
Bp 沸点
DMF ジメチルホルムアミド
PTSA p−トルエンスルホン酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
T3P プロピルホスホン酸無水物
COMU 1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TCTU [(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ−(ジメチルアミノ)メチレン]−ジメチル−アンモニウム テトラフルオロボレート
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ECDI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
LDA ジイソプロピルアミンリチウム
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール。
プロセス
スキームA
工程1
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
スキームB
工程1
工程2
工程3
全ての市販の溶媒および試薬を、そのまま使用した。マイクロ波反応を、CEM Discoveryマイクロ波を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、例えば、ISCO(C)CombiflashR CompanionTMシステムで、0%から100%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出して行った。当該分野において公知である他の方法もまた、フラッシュクロマトグラフィーを実施するために利用した。サンプルを、シリカに予め吸収させて用いた。記載される場合、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を、Berger Minigram SFC機で行った。全ての1H NMRスペクトルを、Bruker Avance III 500機器を使用して、500MHzで記録した。MSサンプルを、Waters SQD質量分析計で、正イオンモードと負イオンモードとで動作するエレクトロスプレーイオン化操作を用いて分析した。クロマトグラフィーを使用して、サンプルをこの質量分析計に導入した。実験の詳細に他に記載されない限り、全ての最終生成物は、95%以上の純度を有した。HPLC純度を、Waters Acquity UPLCシステムで、Waters UPLC BEH C8 1.7μm,2.1×50mmカラムおよびVanguard BEH C8 1.7μm,2.1×5mm保護カラムを備え付けたWaters SQD MS機器を用いて測定した。
HPLC方法
機器:Waters Acquity UPLC−MS;
カラム:Vanguard BEH C8 1.7μm,2.1×5mm保護カラムを備えるWaters UPLC BEH C8 1.7μm,2.1×50mm;
カラム温度:45℃;
移動相A:水中10mMのギ酸アンモニウム:アセトニトリル95:5,pH9;
移動相B:アセトニトリル;
検出:210〜400nm;
勾配:0〜0.40分間:2%のB,0.40〜4.85分間:2%のBから98%のB,4.85〜4.90分間:98%のBから2%のB,4.90〜5.00分間:2%のBで保持;
流量:0.6mL/分。
調製1:3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アリル
工程2:3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アリル3
調製2a:2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル
反応2
反応3
工程2:2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸5a
工程3:2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル6a
調製2b:(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
調製3:2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル
工程2:2−アミノ−6−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸5b
工程3:2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル6b
調製4:2−アミノ−6−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル
工程2:2−アミノ−6−(シアノメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸5c
工程3:2−アミノ−6−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル6c
実施例1:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)の合成
工程2:1−[3−[(2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリジル]ピペリジン−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩29
工程3:1−[3−[(2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリジル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩30
工程4:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)
実施例2:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)の合成のための代替のアプローチ
工程1a:1−[3−[(2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリジル]ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル28の精製
工程2:1−(3−(2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩30
工程3:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1・非晶質)
調製5:1−(3−(2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル(化合物28)の合成のための代替のアプローチ
工程2:1−(3−(2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル28
実施例3:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1)の合成のための代替のアプローチ
工程2:1−[3−[(2−アミノ−6−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリジル]ピペリジン−4−カルボン酸メシレート33
工程3:2−アミノ−6−フルオロ−N−[5−フルオロ−4−[4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−ピペリジル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1非晶質)
調製6:ブタンニトリル中間体の調製
工程2:3−(ジメトキシメチル)−4,4−ジメトキシ−2−メチルブタンニトリル12aおよび3−(ジメトキシメチル)−4,4−ジメトキシ−2,2−ジメチルブタンニトリル13a
工程3:3−(ジメトキシメチル)−2−エチル−4,4−ジメトキシブタンニトリル12bおよび3−(ジメトキシメチル)−2−ジエチル−4,4−ジメトキシブタンニトリル13b
調製7a:1−(3−アミノ−5−フルオロ−4−ピリジル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルの合成
工程2:1−(3−アミノ−5−フルオロ−4−ピリジル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル27
スキーム7b:1−(3−アミノ−5−フルオロ−4−ピリジル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルを合成するための代替のアプローチ
工程2:1−(3−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル26
工程3:1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル27
調製8:ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルの合成
工程1:ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル21
工程2:ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチル22
調製9:1−(オキセタン−3−イル)ピペラジンの合成
工程2:1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン25
実施例4:2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(4−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジュウテロ−ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2)および2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(4−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジュウテロ−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−3)の合成
工程2:1−(3−(2−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸29
工程3:2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(4−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジュウテロ−ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2)
工程4:2−アミノ−6−フルオロ−N−(5−フルオロ−4−(4−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジュウテロ−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−3)
実施例5:化合物I−1(エタノール溶媒和物)
化合物I−1(エタノール溶媒和物)のXRPD
化合物I−1(エタノール溶媒和物)の示差走査熱量分析
化合物I−1(エタノール溶媒和物)のssNMR
化合物I−1(水和物I)のXRPD
化合物I−1(水和物I)の示差走査熱量分析
実施例6b:化合物I−1(水和物II)
化合物I−1(水和物II)のXRPD
化合物I−1(無水物形態A)の示差走査熱量分析
無水物形態Aを含有する活性錠剤の組成および調製
形態Aの10mgの錠剤の組成
工程I.顆粒化前の混合:
工程II.乾式顆粒化:
工程III.最後のブレンド:
工程IV.錠剤圧縮:
形態Aの結晶実験:
化合物I−1(無水物形態A)のssNMR
化合物I−1(無水物形態B)のXRPD
化合物I−1(無水物形態B)の示差走査熱量分析
ssNMR化合物I−1(無水物形態B)
化合物I−1・無水物形態Bの固体13C NMRスペクトルを図4dに示す。表6bは、関連するピークの化学シフトを与える。
化合物I−1(無水物形態C)のXRPD
化合物I−1(無水物形態C)の示差走査熱量分析
ssNMR
化合物I−1(非晶質形態)のXRPD
化合物I−1(非晶質形態)の示差走査熱量分析
化合物I−1(非晶質)のssNMR
化合物I−1(DMSO溶媒和物)のXRPD
化合物I−1(DMSO溶媒和物)の示差走査熱量分析
実施例12:化合物I−1(DMAC溶媒和物)
化合物I−1(DMAC溶媒和物)のXRPD
化合物I−1(DMAC溶媒和物)の示差走査熱量分析
実施例13:化合物I−1(アセトン溶媒和物)
化合物I−1(アセトン溶媒和物)のXRPD
化合物I−1(アセトン溶媒和物)の示差走査熱量分析
実施例14:化合物I−1(イソプロパノール溶媒和物)
化合物I−1(イソプロパノール溶媒和物)のXRPD
化合物I−1(イソプロパノール溶媒和物)の示差走査熱量分析
実施例15:細胞ATR阻害アッセイ:
実施例16:ATR阻害アッセイ:
実施例17:シスプラチン感作アッセイ
実施例18:単剤HCT116活性
実施例19:ATR複合体阻害アッセイ
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I−B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式I−Bにおいて:
各Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 のうちの少なくとも1つは、ジュウテリウムであり、
各X 1 、X 2 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X 8 、およびX 9 は独立して、 12 Cまたは 13 Cから選択され;そして
X 3 は独立して、− 12 C(O)−または− 13 C(O)−から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 は水素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
X 1 、X 2 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X 8 、およびX 9 は 12 Cであり;そして
X 3 は− 12 C(O)−である、
項目3に記載の化合物。
(項目5)
X 1 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X 8 、およびX 9 は 12 Cであり;
X 3 は− 13 C(O)−であり;そして
X 2 は 13 Cである、
項目3に記載の化合物。
(項目6)
Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、およびY 10 は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、およびY 10 は水素である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Y 2 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Y 2 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 は水素である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Y 12 、Y 13 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、およびY 17 は、水素またはジュウテリウムである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Y 12 、Y 13 、Y 18 、およびY 19 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、およびY 17 は水素である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、およびY 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は水素である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Y 2 およびY 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は、ジュウテリウムまたは水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
Y 2 およびY 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は水素である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
Y 2 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は、ジュウテリウムまたは水素である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
Y 2 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 11 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
X 1 、X 2 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 8 は 12 Cであり;
X 3 は− 12 C(O)−であり;そして
X 9 は 13 Cである、
項目17に記載の化合物。
(項目19)
X 1 、X 2 、X 8 、およびX 9 は 12 Cであり;
X 3 は− 12 C(O)−であり;そして
X 4 、X 5 、X 6 、およびX 7 は 13 Cである、
項目17に記載の化合物。
(項目20)
X 2 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X 8 、およびX 9 は 12 Cであり;
X 3 は− 12 C(O)−であり;そして
X 1 は 13 Cである、
項目17に記載の化合物。
(項目21)
X 2 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 9 は 12 Cであり;
X 3 は− 13 C(O)−であり;そして
X 1 およびX 8 は 13 Cである、
項目17に記載の化合物。
(項目22)
Y 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Y 11 はジュウテリウムであり、そしてY 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 、Y 10 、Y 12 、Y 13 、Y 14 、Y 15 、Y 16 、Y 17 、Y 18 、およびY 19 は水素である、項目21に記載の化合物。
(項目24)
X 1 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X 8 、およびX 9 は 12 Cであり;
X 3 は− 12 C(O)−であり;そして
X 2 は 13 Cである、
項目22に記載の化合物。
(項目25)
以下:
から選択される、項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
式I−1:
の化合物の固体形態であって、該形態は、化合物I−1のエタノール溶媒和物、化合物I−1の水和物I、化合物I−1の水和物II、化合物I−1の無水物形態A、化合物I−1の無水物形態B、化合物I−1の無水物形態C、化合物I−1のDMSO溶媒和物、化合物I−1のDMAC溶媒和物、化合物I−1のアセトン溶媒和物、または化合物I−1のイソプロパノール溶媒和物からなる群より選択される、固体形態。
(項目27)
前記形態は、化合物I−1のエタノール溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目28)
前記形態は、結晶性の化合物I−1のエタノール溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目29)
前記結晶性の化合物I−1のエタノール溶媒和物は、約1:0.72の、化合物I−1対エタノールの比を有する、項目28に記載の固体形態。
(項目30)
約166℃〜約219℃の温度範囲で、約5.76%からの減量によって特徴付けられる、項目28に記載の固体形態。
(項目31)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される約17.2°、19.7°、23.8°、24.4°、および29.0°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目28に記載の固体形態。
(項目32)
図1aに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目28に記載の固体形態。
(項目33)
C 13 ssNMRスペクトルにおいて、175.4±0.3ppm、138.0±0.3ppm、123.1±0.3ppm、57.8±0.3ppm、44.0±0.3ppm、および19.5±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目28に記載の固体形態。
(項目34)
F 19 ssNMRスペクトルにおいて、−136.0±0.3ppmおよび−151.6±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目28に記載の固体形態。
(項目35)
前記形態は、化合物I−1・水和物Iである、項目26に記載の固体形態。
(項目36)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・水和物Iである、項目26に記載の固体形態。
(項目37)
前記結晶性のI−1・水和物Iは、約1:4.5の、化合物I−1対H 2 Oの比を有する、項目36に記載の固体形態。
(項目38)
約25℃〜約100℃の温度範囲で、約14.56%からの減量によって特徴付けられる、項目36に記載の固体形態。
(項目39)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される約6.5°、12.5°、13.7°、18.8°、および26.0°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目36に記載の固体形態。
(項目40)
図1bに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目36に記載の固体形態。
(項目41)
前記形態は、化合物I−1・水和物IIである、項目26に記載の固体形態。
(項目42)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・水和物IIである、項目26に記載の固体形態。
(項目43)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される約10.1°、11.3°、11.9°、20.2°、および25.1°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目42に記載の固体形態。
(項目44)
C 13 ssNMRスペクトルにおいて、177.0±0.3ppm、158.2±0.3ppm、142.9±0.3ppm、85.1±0.3ppm、58.9±0.3ppm、および31.9±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目42に記載の固体形態。
(項目45)
F 19 ssNMRスペクトルにおいて、−138.0±0.3ppmおよび−152.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目42に記載の固体形態。
(項目46)
前記形態は、化合物I−1・無水物形態Aである、項目26に記載の固体形態。
(項目47)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Aである、項目26に記載の固体形態。
(項目48)
約25℃〜約265℃の温度範囲で、約0.96%からの減量によって特徴付けられる、項目47に記載の固体形態。
(項目49)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約6.1°、12.2°、14.5°、22.3°、および31.8°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目47に記載の固体形態。
(項目50)
図1cに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目47に記載の固体形態。
(項目51)
C 13 ssNMRスペクトルにおいて、175.9±0.3ppm、138.9±0.3ppm、74.1±0.3ppm、42.8±0.3ppm、および31.5±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目47に記載の固体形態。
(項目52)
F 19 ssNMRスペクトルにおいて、−136.8±0.3ppmおよび−155.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目47に記載の固体形態。
(項目53)
前記形態は、化合物I−1・無水物形態Bである、項目26に記載の固体形態。
(項目54)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Bである、項目26に記載の固体形態。
(項目55)
約25℃〜約175℃の温度範囲で、約2.5%からの減量によって特徴付けられる、項目54に記載の固体形態。
(項目56)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約7.2°、8.3°、12.9°、19.5°、および26.6°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目54に記載の固体形態。
(項目57)
図1dに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目54に記載の固体形態。
(項目58)
C 13 ssNMRスペクトルにおいて、173.4±0.3ppm、164.5±0.3ppm、133.5±0.3ppm、130.8±0.3ppm、67.7±0.3ppm、45.3±0.3ppm、および25.9±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目54に記載の固体形態。
(項目59)
F 19 ssNMRスペクトルにおいて、−138.0±0.3ppmおよび−153.5±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目42に記載の固体形態。
(項目60)
前記形態は、化合物I−1・無水物形態Cである、項目26に記載の固体形態。
(項目61)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Cである、項目26に記載の固体形態。
(項目62)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約6.8°、13.4°、15.9°、30.9°、および32.9°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目61に記載の固体形態。
(項目63)
図1eに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目61に記載の固体形態。
(項目64)
C 13 ssNMRスペクトルにおいて、175.2±0.3ppm、142.5±0.3ppm、129.6±0.3ppm、73.5±0.3ppm、54.0±0.3ppm、および46.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目61に記載の固体形態。
(項目65)
F 19 ssNMRスペクトルにおいて、−131.2±0.3ppmおよび−150.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、項目61に記載の固体形態。
(項目66)
前記形態は、化合物I−1・DMSO溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目67)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・DMSO溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目68)
前記結晶性の化合物I−1・DMSO溶媒和物は、約1:1の、化合物I−1対DMSOの比を有する、項目67に記載の固体形態。
(項目69)
約146℃〜約156℃の温度範囲で、約12.44%からの減量によって特徴付けられる、項目67に記載の固体形態。
(項目70)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約8.9°、14.8°、16.5°、18.6°、20.9°、22.2°、および23.4°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目67に記載の固体形態。
(項目71)
図1gに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目67に記載の固体形態。
(項目72)
前記形態は、化合物I−1・DMAC溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目73)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・DMAC溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目74)
前記結晶性の化合物I−1・DMAC溶媒和物は、約1:1.3の、化合物I−1対DMACの比を有する、項目75に記載の固体形態。
(項目75)
約85℃〜約100℃の温度範囲で、約17.76%からの減量によって特徴付けられる、項目75に記載の固体形態。
(項目76)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約6.0°、15.5°、17.7°、18.1°、20.4°、および26.6°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目75に記載の固体形態。
(項目77)
図1hに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目75に記載の固体形態。
(項目78)
前記形態は、化合物I−1・アセトン溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目79)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・アセトン溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目80)
前記結晶性の化合物I−1・アセトン溶媒和物は、約1:0.44の、化合物I−1対アセトンの比を有する、項目79に記載の固体形態。
(項目81)
約124℃〜約151℃の温度範囲で、約4.55%からの減量によって特徴付けられる、項目79に記載の固体形態。
(項目82)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約8.9°、15.5°、15.8°、16.7°、22.3°、25.7°、および29.0°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目79に記載の固体形態。
(項目83)
図1iに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目79に記載の固体形態。
(項目84)
前記形態は、化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目85)
前記形態は、結晶性の化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物である、項目26に記載の固体形態。
(項目86)
前記結晶性の化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物は、約1:0.35の、化合物I−1対イソプロパノールの比を有する、項目85に記載の固体形態。
(項目87)
約136℃〜約180℃の温度範囲で、約3.76%からの減量によって特徴付けられる、項目85に記載の固体形態。
(項目88)
Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、約6.9°、17.1°、17.2°、19.1°、19.6°、23.7°、24.4°、および28.9°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、項目85に記載の固体形態。
(項目89)
図1jに示されるものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有すると特徴付けられる、項目85に記載の固体形態。
(項目90)
a)化合物I−1、またはその薬学的に受容可能な塩であって、化合物I−1は、以下の構造式:
によって表される、化合物I−1またはその薬学的に受容可能な塩;および
b)1種またはより多くの賦形剤
を含有する、組成物。
(項目91)
前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの充填剤、1種またはより多くの湿潤剤、1種またはより多くの滑沢剤、および1種またはより多くの崩壊剤からなる群より選択される1種またはより多くを含有する、項目90に記載の組成物。
(項目92)
前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの充填剤を含有する、項目90または91に記載の組成物。
(項目93)
前記1種またはより多くの充填剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約10wt%〜約88wt%の範囲の量で存在する、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記1種またはより多くの充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群より選択される、項目92または93に記載の組成物。
(項目95)
前記1種またはより多くの充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースから選択される、項目94に記載の組成物。
(項目96)
前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの崩壊剤を含有する、項目90〜95のいずれか1項に記載の組成物。
(項目97)
1種またはより多くの崩壊剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約1wt%〜約15wt%の範囲の量で存在する、項目96に記載の組成物。
(項目98)
前記1種またはより多くの崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、ガーゴム、イオン交換樹脂、食品酸とアルカリ炭酸塩成分とに基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムからなる群より選択される、項目96または97に記載の組成物。
(項目99)
前記1種またはより多くの崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、項目98に記載の組成物。
(項目100)
前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの滑沢剤を含有する、項目90〜99のいずれか1項に記載の組成物。
(項目101)
前記1種またはより多くの滑沢剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約0.1wt%〜約10wt%の範囲の量で存在する、項目100に記載の組成物。
(項目102)
前記1種またはより多くの滑沢剤は、滑石、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目100または101に記載の組成物。
(項目103)
前記1種またはより多くの滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである、項目102に記載の組成物。
(項目104)
a)前記組成物の総重量に基づいて、約5wt%〜約50wt%の範囲の量の化合物I−1;
b)該組成物の総重量に基づいて、約0.1wt%〜約10wt%の範囲の量の、1種またはより多くの滑沢剤;
c)該組成物の総重量に基づいて、約1wt%〜約15wt%の範囲の量の、1種またはより多くの崩壊剤;および
d)該組成物の総重量に基づいて、約10wt%〜約90wt%の範囲の量の、1種またはより多くの充填剤
を含有する、項目90〜103のいずれか1項に記載の組成物。
(項目105)
a)前記組成物の総重量に基づいて、約10wt%の量の化合物I−1;
b)該組成物の総重量に基づいて、約28wt%の量のラクトース一水和物;
c)該組成物の総重量に基づいて、約55wt%の量のAvicel PH−101(微結晶性セルロース);
d)該組成物の総重量に基づいて、約5wt%の量のAc−Di−Sol(クロスカルメロースナトリウム);および
e)該組成物の総重量に基づいて、約3wt%の量のステアリルフマル酸ナトリウム
を含有する、項目90〜104のいずれか1項に記載の組成物。
(項目106)
重量基準で実質的に全ての化合物I−1が形態Aである、項目90〜105のいずれか1項に記載の組成物。
(項目107)
化合物I−1の少なくとも90重量%が形態Aである、項目106に記載の組成物。
(項目108)
化合物I−1の少なくとも95%が形態Aである、項目107に記載の組成物。
(項目109)
化合物I−1の少なくとも98%が形態Aである、項目108に記載の組成物。
(項目110)
単斜晶系の結晶系、P2 1 /cの対称中心が存在する空間群、および以下の単位胞パラメータ:
a=15.29(3)Å α=90°
b=12.17(2)Å β=107.22(3)°
c=14.48(3)Å γ=90°
を有する、化合物I−1の結晶形態。
(項目111)
化合物I−1・無水物形態Aを調製するプロセスであって、化合物I−1・エタノール溶媒和物およびテトラヒドロフランを含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する、プロセス。
(項目112)
化合物I−1・無水物形態Aを調製するプロセスであって、化合物I−1・非晶質、イソプロパノール、および水を含有する懸濁物を撹拌する工程を包含する、プロセス。
(項目113)
前記懸濁物は、約65℃〜約80℃まで加熱される、項目112に記載のプロセス。
(項目114)
前記懸濁物は、約70℃〜約75℃まで加熱される、項目115に記載のプロセス。
(項目115)
式4a:
の化合物を調製するプロセスであって、
d)式35:
の化合物を酸性条件下で反応させて、式36:
の化合物を形成する工程であって、式35において、R°はC 1〜6 脂肪族である、工程、
e)式36の化合物を求電子性フッ素化剤と反応させて、式38:
の化合物を形成する工程、
f)式38の化合物を式3:
の化合物と適切な縮合条件下で反応させて、該式4aの化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
(項目116)
R°は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、項目115に記載のプロセス。
(項目117)
R°は独立して、メチルまたはエチルから選択される、項目116に記載のプロセス。
(項目118)
前記求電子性フッ素化剤は、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレートである、項目115に記載のプロセス。
(項目119)
前記求電子性フッ素化剤はフッ素ガスである、項目115に記載のプロセス。
(項目120)
前記適切な縮合条件は、前記式38の化合物を前記式3の化合物と溶媒の存在下で反応させることを包含する、項目115に記載のプロセス。
(項目121)
前記溶媒は、DMFまたはDMSOから選択される、項目120に記載のプロセス。
(項目122)
式I−1:
の化合物を調製するプロセスであって:
e)式6a * :
の化合物を式27:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28:
の化合物を形成する工程;
f)該式28の化合物を、適切なパラジウムイオン封鎖剤を使用して精製する工程;
g)該式28の化合物を、適切な脱保護条件下で反応させて、式30
の化合物を形成する工程;
h)該式30の化合物を式25:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式I−1の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
(項目123)
前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式30の化合物を前記式25の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する、項目122に記載のプロセス。
(項目124)
前記非プロトン性溶媒は独立して、NMP、DMF、またはテトラヒドロフランから選択される、項目123に記載の化合物。
(項目125)
前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである、項目124に記載のプロセス。
(項目126)
前記塩基は脂肪族アミンである、項目123に記載のプロセス。
(項目127)
前記塩基はDIPEAである、項目126に記載のプロセス。
(項目128)
前記アミドカップリングパートナーは独立して、CDI、TBTU、またはTCTUから選択される、項目123〜127のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目129)
前記アミドカップリングパートナーはTCTUである、項目128に記載のプロセス。
(項目130)
前記アミドカップリングパートナーはCDIである、項目128に記載のプロセス。
(項目131)
適切な脱保護条件は、前記式28の化合物を、溶媒の存在下で酸と反応させることを包含する、項目122に記載のプロセス。
(項目132)
前記酸はHClである、項目131に記載のプロセス。
(項目133)
前記溶媒は1,4−ジオキサンである、項目131に記載のプロセス。
(項目134)
前記前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式6a * の化合物を前記式27の化合物と、加熱下で非プロトン性溶媒中で反応させることを包含する、項目122に記載のプロセス。
(項目135)
前記非プロトン性溶媒は独立して、NMP、ピリジン、またはDMFから選択される、項目134に記載のプロセス。
(項目136)
前記非プロトン性溶媒はピリジンである、項目135に記載のプロセス。
(項目137)
前記反応は、少なくとも80℃の温度で行われる、項目136のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目138)
前記パラジウムスカベンジャーは独立して、プロパン−1,2−ジアミン;エタン−1,2−ジアミン;エタン−1,2−ジアミン;プロパン−1,3−ジアミン;テトラメチルエチレンジアミン;エチレングリコール;1,3−ビス(ジフェニルホスファニル)プロパン;1,4−ビス(ジフェニルホスファニル)ブタン;および1,2−ビス(ジフェニルホスファニル)エタン/Pr−1,2−ジアミンから選択される、項目122に記載のプロセス。
(項目139)
前記パラジウムスカベンジャーはプロパン−1,2−ジアミンである、項目138に記載のプロセス。
(項目140)
式28:
の化合物を調製するプロセスであって:
a)式5a
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式34:
の化合物を形成する工程であって、式34において、Xはハロゲンである、工程;
b)該式34の化合物を式27:
の化合物と、適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28の化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
(項目141)
式I−1:
の化合物を調製するプロセスであって:
e)式5a
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させて、式34:
の化合物を形成する工程であって、式34において、Xはハロゲンである、工程;
f)該式34の化合物を式27:
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、式28:
の化合物を形成する工程;
g)該式28の化合物を適切な脱保護条件下で反応させて、式30
の化合物を形成する工程;
h)該式30の化合物を式25:
の化合物と適切なアミド結合形成条件下で反応させて、該式I−1の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
Claims (119)
- 式I−B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式I−Bにおいて:
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は独立して、水素またはジュウテリウムであり;ただし、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19のうちの少なくとも1つは、ジュウテリウムであり、
各X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は独立して、12Cまたは13Cから選択され;そして
X3は独立して、−12C(O)−または−13C(O)−から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11は水素である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は12Cであり;そして
X3は−12C(O)−である、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - X1、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は12Cであり;
X3は−13C(O)−であり;そして
X2は13Cである、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10は水素である、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11は水素である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y12、Y13、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y14、Y15、Y16、およびY17は、水素またはジュウテリウムである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y12、Y13、Y18、およびY19はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y14、Y15、Y16、およびY17は水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は独立して、ジュウテリウムまたは水素から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、およびY11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は水素である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2およびY11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は、ジュウテリウムまたは水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2およびY11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は水素である、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は、ジュウテリウムまたは水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2はジュウテリウムであり、そしてY1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は水素である、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1、X2、X4、X5、X6、X7、およびX8は12Cであり;
X3は−12C(O)−であり;そして
X9は13Cである、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - X1、X2、X8、およびX9は12Cであり;
X3は−12C(O)−であり;そして
X4、X5、X6、およびX7は13Cである、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - X2、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は12Cであり;
X3は−12C(O)−であり;そして
X1は13Cである、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - X2、X4、X5、X6、X7、およびX9は12Cであり;
X3は−13C(O)−であり;そして
X1およびX8は13Cである、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Y11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は独立して、水素またはジュウテリウムから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y11はジュウテリウムであり、そしてY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、およびY19は水素である、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1、X4、X5、X6、X7、X8、およびX9は12Cであり;
X3は−12C(O)−であり;そして
X2は13Cである、
請求項22に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 式I−1:
の化合物の固体形態であって、該形態は、化合物I−1の水和物I、化合物I−1の無水物形態A、化合物I−1の無水物形態B、化合物I−1の無水物形態C、化合物I−1のDMSO溶媒和物、化合物I−1のDMAC溶媒和物、化合物I−1のアセトン溶媒和物、または化合物I−1のイソプロパノール溶媒和物からなる群より選択され、
化合物I−1の水和物Iが、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される6.5°、12.5°、13.7°、18.8°、および26.0°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物I−1の水和物Iであり、
化合物I−1の無水物形態Aが、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、6.1°、12.2°、14.5°、22.3°、および31.8°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物I−1の無水物形態Aであり、
化合物I−1の無水物形態Bが、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、7.2°、8.3°、12.9°、19.5°、および26.6°の2つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物I−1の無水物形態Bであり、
化合物I−1の無水物形態Cが、Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、6.8°、13.4°、15.9°、30.9°、および32.9°の2つまたはより多くのピークによって特徴付けられる結晶性の化合物I−1の無水物形態Cである、
固体形態。 - 前記形態は、結晶性の化合物I−1・水和物Iである、請求項26に記載の固体形態。
- 前記結晶性のI−1・水和物Iは、約1:4.5の、化合物I−1対H2Oの比を有する、請求項27に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約25℃〜約100℃の温度範囲で、約14.56%からの減量によって特徴付けられる、請求項27に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Aである、請求項26に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約25℃〜約265℃の温度範囲で、約0.96%からの減量によって特徴付けられる、請求項31に記載の固体形態。
- 13C ssNMRスペクトルにおいて、175.9±0.3ppm、138.9±0.3ppm、74.1±0.3ppm、42.8±0.3ppm、および31.5±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項31に記載の固体形態。
- 19F ssNMRスペクトルにおいて、−136.8±0.3ppmおよび−155.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項31に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Bである、請求項26に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約25℃〜約175℃の温度範囲で、約2.5%からの減量によって特徴付けられる、請求項36に記載の固体形態。
- 13C ssNMRスペクトルにおいて、173.4±0.3ppm、164.5±0.3ppm、133.5±0.3ppm、130.8±0.3ppm、67.7±0.3ppm、45.3±0.3ppm、および25.9±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項36に記載の固体形態。
- 19F ssNMRスペクトルにおいて、−138.0±0.3ppmおよび−153.5±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項36に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・無水物形態Cである、請求項26に記載の固体形態。
- 13C ssNMRスペクトルにおいて、175.2±0.3ppm、142.5±0.3ppm、129.6±0.3ppm、73.5±0.3ppm、54.0±0.3ppm、および46.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項41に記載の固体形態。
- 19F ssNMRスペクトルにおいて、−131.2±0.3ppmおよび−150.7±0.3ppmに対応する1つまたはより多くのピークを有すると特徴付けられる、請求項41に記載の固体形態。
- 前記形態は、化合物I−1・DMSO溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・DMSO溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1・DMSO溶媒和物は、約1:1の、化合物I−1対DMSOの比を有する、請求項46に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約146℃〜約156℃の温度範囲で、約12.44%からの減量によって特徴付けられる、請求項46に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、8.9°、14.8°、16.5°、18.6°、20.9°、22.2°、および23.4°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項46に記載の固体形態。
- 前記形態は、化合物I−1・DMAC溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・DMAC溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1・DMAC溶媒和物は、約1:1.3の、化合物I−1対DMACの比を有する、請求項52に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約85℃〜約100℃の温度範囲で、約17.76%からの減量によって特徴付けられる、請求項52に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、6.0°、15.5°、17.7°、18.1°、20.4°、および26.6°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項52に記載の固体形態。
- 前記形態は、化合物I−1・アセトン溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・アセトン溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1・アセトン溶媒和物は、約1:0.44の、化合物I−1対アセトンの比を有する、請求項58に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約124℃〜約151℃の温度範囲で、約4.55%からの減量によって特徴付けられる、請求項58に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、8.9°、15.5°、15.8°、16.7°、22.3°、25.7°、および29.0°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項58に記載の固体形態。
- 前記形態は、化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記形態は、結晶性の化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物である、請求項26に記載の固体形態。
- 前記結晶性の化合物I−1・イソプロパノール溶媒和物は、約1:0.35の、化合物I−1対イソプロパノールの比を有する、請求項64に記載の固体形態。
- 熱重量分析によって決定される、約136℃〜約180℃の温度範囲で、約3.76%からの減量によって特徴付けられる、請求項64に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を使用して得られるX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2で表される、6.9°、17.1°、17.2°、19.1°、19.6°、23.7°、24.4°、および28.9°の1つまたはより多くのピークによって特徴付けられる、請求項64に記載の固体形態。
- 前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの充填剤、1種またはより多くの湿潤剤、1種またはより多くの滑沢剤、および1種またはより多くの崩壊剤からなる群より選択される1種またはより多くを含有する、請求項69に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの充填剤を含有する、請求項69または70に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの充填剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約10wt%〜約88wt%の範囲の量で存在する、請求項71に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群より選択される、請求項71または72に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースから選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの崩壊剤を含有する、請求項69〜74のいずれか1項に記載の組成物。
- 1種またはより多くの崩壊剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約1wt%〜約15wt%の範囲の量で存在する、請求項75に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、ガーゴム、イオン交換樹脂、食品酸とアルカリ炭酸塩成分とに基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項75または76に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、請求項77に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの賦形剤は、1種またはより多くの滑沢剤を含有する、請求項69〜78のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの滑沢剤は、前記組成物の総重量に基づいて、約0.1wt%〜約10wt%の範囲の量で存在する、請求項79に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの滑沢剤は、滑石、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項79または80に記載の組成物。
- 前記1種またはより多くの滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項81に記載の組成物。
- a)前記組成物の総重量に基づいて、約5wt%〜約50wt%の範囲の量の化合物I−1;
b)該組成物の総重量に基づいて、約0.1wt%〜約10wt%の範囲の量の、1種またはより多くの滑沢剤;
c)該組成物の総重量に基づいて、約1wt%〜約15wt%の範囲の量の、1種またはより多くの崩壊剤;および
d)該組成物の総重量に基づいて、約10wt%〜約90wt%の範囲の量の、1種またはより多くの充填剤
を含有する、請求項69〜82のいずれか1項に記載の組成物。 - a)前記組成物の総重量に基づいて、10.0wt%の量の化合物I−1;
b)該組成物の総重量に基づいて、27.5wt%の量のラクトース一水和物;
c)該組成物の総重量に基づいて、55.0wt%の量のAvicel PH−101(微結晶性セルロース);
d)該組成物の総重量に基づいて、4.5wt%の量のAc−Di−Sol(クロスカルメロースナトリウム);および
e)該組成物の総重量に基づいて、3.0wt%の量のステアリルフマル酸ナトリウム
を含有する、請求項69〜83のいずれか1項に記載の組成物。 - 全ての化合物I−1が形態Aである、請求項69〜84のいずれか1項に記載の組成物。
- 化合物I−1の少なくとも95重量%が形態Aである、請求項69〜84のいずれか1項に記載の組成物。
- 化合物I−1の少なくとも98重量%が形態Aである、請求項86に記載の組成物。
- 前記懸濁物は、約65℃〜約80℃まで加熱される、請求項90に記載のプロセス。
- 前記懸濁物は、約70℃〜約75℃まで加熱される、請求項91に記載のプロセス。
- R°は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項93に記載のプロセス。
- R°は独立して、メチルおよびエチルから選択される、請求項94に記載のプロセス。
- 前記求電子性フッ素化剤は、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレートである、請求項93に記載のプロセス。
- 前記求電子性フッ素化剤はフッ素ガスである、請求項93に記載のプロセス。
- 前記適切な縮合条件は、前記式38の化合物を前記式3の化合物と溶媒の存在下で反応させることを包含する、請求項93に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、DMFまたはDMSOから選択される、請求項98に記載のプロセス。
- 前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式30の化合物を前記式25の化合物と、アミドカップリングパートナー、非プロトン性溶媒、および塩基の存在下で反応させることを包含する、請求項100に記載のプロセス。
- 前記非プロトン性溶媒は独立して、NMP、DMF、およびテトラヒドロフランから選択される、請求項101に記載のプロセス。
- 前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである、請求項102に記載のプロセス。
- 前記塩基は脂肪族アミンである、請求項101に記載のプロセス。
- 前記塩基はDIPEAである、請求項104に記載のプロセス。
- 前記アミドカップリングパートナーは独立して、CDI、TBTU、またはTCTUから選択される、請求項101〜105のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記アミドカップリングパートナーはTCTUである、請求項106に記載のプロセス。
- 前記アミドカップリングパートナーはCDIである、請求項106に記載のプロセス。
- 適切な脱保護条件は、前記式28の化合物を、溶媒の存在下で酸と反応させることを包含する、請求項100に記載のプロセス。
- 前記酸はHClである、請求項109に記載のプロセス。
- 前記溶媒は1,4−ジオキサンである、請求項109に記載のプロセス。
- 前記前記アミド結合を形成するための適切な条件は、前記式6a*の化合物を前記式27の化合物と、加熱下で非プロトン性溶媒中で反応させることを包含する、請求項100に記載のプロセス。
- 前記非プロトン性溶媒は独立して、NMP、ピリジン、およびDMFから選択される、請求項112に記載のプロセス。
- 前記非プロトン性溶媒はピリジンである、請求項113に記載のプロセス。
- 前記反応は、少なくとも80℃の温度で行われる、請求項114のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記パラジウムスカベンジャーは独立して、プロパン−1,2−ジアミン;エタン−1,2−ジアミン;エタン−1,2−ジアミン;プロパン−1,3−ジアミン;テトラメチルエチレンジアミン;エチレングリコール;1,3−ビス(ジフェニルホスファニル)プロパン;1,4−ビス(ジフェニルホスファニル)ブタン;および1,2−ビス(ジフェニルホスファニル)エタン/Pr−1,2−ジアミンから選択される、請求項100に記載のプロセス。
- 前記パラジウムスカベンジャーはプロパン−1,2−ジアミンである、請求項116に記載のプロセス。
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US9309250B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
MX353461B (es) | 2011-09-30 | 2018-01-15 | Vertex Pharma | PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA ATAXIA TELANGIECTASIA MUTADA Y Rad3 RELACIONADOS (ATR). |
KR102056586B1 (ko) | 2011-09-30 | 2019-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 억제제를 이용한 췌장암 및 비소세포 폐암의 치료 |
CA2869309C (en) | 2012-04-05 | 2021-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof |
HUE055618T2 (hu) | 2012-12-07 | 2021-12-28 | Vertex Pharma | 2-amino-N-(piperidin-1-il-piridin-3-il)-pirazolo-[1,5-alfa]-pirimidin-3-karboxamid, mint atr-kináz inhibítoraként használható vegyület |
EP2970286A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
CA2932757C (en) | 2013-12-06 | 2023-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof |
RU2020110358A (ru) | 2014-06-05 | 2020-04-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Радиоактивно меченные производные 2-амино-6-фтор-n-[5-фтор- пиридин-3-ил]-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, используемые в качестве ингибитора atr киназы, препараты на основе этого соединения и его различные твердые формы |
DK3157566T3 (da) | 2014-06-17 | 2019-07-22 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer |
RU2768621C1 (ru) | 2015-09-30 | 2022-03-24 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ лечения рака с использованием комбинации повреждающих днк средств и ингибиторов atr |
RU2764523C2 (ru) * | 2016-10-28 | 2022-01-18 | Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора |
AR110995A1 (es) | 2017-02-24 | 2019-05-22 | Bayer Ag | Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223 |
JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
US10421765B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
CN111867590B (zh) | 2017-07-13 | 2023-11-17 | 德州大学系统董事会 | Atr激酶的杂环抑制剂 |
WO2019025440A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS |
US10800774B2 (en) | 2017-08-17 | 2020-10-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of ATR kinase |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
CA3084863A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
EP3765008B1 (en) * | 2018-03-16 | 2023-06-07 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
CA3114024A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Merck Patent Gmbh | Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer |
AU2019360608A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-03 | Merck Patent Gmbh | Combination therapy utilizing DNA alkylating agents and ATR inhibitors |
CA3116230A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
CN111117330A (zh) * | 2020-01-06 | 2020-05-08 | 林才珏 | 一种水性油漆用发光铝颜料及其制备方法 |
AU2021253796B2 (en) * | 2020-04-05 | 2023-06-01 | Pfizer Inc. | Compounds and methods for the treatment of COVID-19 |
Family Cites Families (268)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309430A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same |
US5329012A (en) | 1987-10-29 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds |
JP2597917B2 (ja) | 1990-04-26 | 1997-04-09 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
BR9608100A (pt) | 1995-05-09 | 1999-02-23 | Basf Ag | Pirazolo[1,5a] pirimidina processos para a sua preparação e para o controle e fungos nocivos e pragas composição e utilização dos compostos |
CA2253910A1 (en) | 1996-05-11 | 1997-11-20 | King's College London | Pyrazines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
EP0915880B1 (en) | 1996-07-24 | 2007-10-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Azolo triazines and pyrimidines |
JPH10218881A (ja) | 1997-02-03 | 1998-08-18 | Pola Chem Ind Inc | 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体 |
JP2002241379A (ja) | 1997-03-21 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 3−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 |
US6235741B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AU734009B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
TW548275B (en) | 1998-07-16 | 2003-08-21 | Shionogi & Co | A pyrimidine derivative having antiturnor activity |
US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
JP2001302666A (ja) | 1999-09-21 | 2001-10-31 | Nissan Chem Ind Ltd | アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤 |
DE60001623T2 (de) * | 1999-12-03 | 2003-12-18 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
CN1272328C (zh) | 1999-12-17 | 2006-08-30 | 希龙公司 | 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂 |
WO2001092257A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Neurogen Corporation | Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6849660B1 (en) | 2000-08-01 | 2005-02-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial biaryl compounds |
US7067520B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-06-27 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2446380A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Yale University | Proteomimetic compounds and methods |
WO2003000187A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
SE0102439D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0102438D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2003037900A2 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines |
CA2467870A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
SG159380A1 (en) | 2002-02-06 | 2010-03-30 | Vertex Pharma | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3 |
OA12792A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase. |
GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2484209C (en) | 2002-05-03 | 2013-06-11 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
US7704995B2 (en) | 2002-05-03 | 2010-04-27 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
EP1510516A4 (en) | 2002-05-31 | 2005-11-02 | Eisai Co Ltd | PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
ES2304511T3 (es) | 2002-06-04 | 2008-10-16 | Schering Corporation | Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales. |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196092B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corporation | N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7563798B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-07-21 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
DE60313872T2 (de) | 2002-09-04 | 2008-01-17 | Schering Corp. | Pyrazoloä1,5-aüpyrimidine als hemmstoffe cyclin-abhängiger kinasen |
WO2004022560A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7078525B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-07-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
AU2003263071B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
US7205308B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
TW200413273A (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings |
WO2004052315A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
SE0203752D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CA2517256C (en) | 2003-02-26 | 2013-04-30 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
BRPI0407834A (pt) | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Teijin Pharma Ltd | composto, processo para a manufatura do mesmo, composição, processo para a manufatura da mesma, método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado por proteìna quinase em um indivìduo, uso de um composto, ensaio para determinar a atividade dos compostos, e, método de inibição da atividade ou função de uma proteìna quinase |
BRPI0408251A (pt) | 2003-03-11 | 2006-03-01 | Pfizer Prod Inc | compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf) |
EP1606266A4 (en) | 2003-03-21 | 2008-06-25 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
CA2519677A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers |
GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
WO2004103279A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
NZ546611A (en) | 2003-09-18 | 2010-02-26 | Conforma Therapeutics Corp | Novel heterocyclic compounds as HSP90-inhibitors |
WO2005034952A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-21 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
DE602004031037D1 (de) | 2003-11-19 | 2011-02-24 | Array Biopharma Inc | Heterocyclische inhibitoren von mek |
DE10356579A1 (de) | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
CN1933838A (zh) | 2004-02-12 | 2007-03-21 | 默克公司 | 作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的联吡啶酰胺 |
US20070197389A1 (en) | 2004-02-25 | 2007-08-23 | Anja Schwogler | Azolopyrimidine compounds and use thereof for combating parasitic fungi |
US8076338B2 (en) | 2004-04-23 | 2011-12-13 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
EP1773807A2 (en) | 2004-06-14 | 2007-04-18 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
MX2007001126A (es) | 2004-07-27 | 2007-09-25 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado. |
KR20070058690A (ko) * | 2004-11-02 | 2007-06-08 | 화이자 인코포레이티드 | 인다졸 화합물의 제조방법 |
DK1812440T3 (da) | 2004-11-04 | 2011-01-31 | Vertex Pharma | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, der kan anvendes som inhibistorer af proteinkinaser |
EP1828144A2 (en) | 2004-11-12 | 2007-09-05 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Integrin antagonists useful as anticancer agents |
US20060122185A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-06-08 | Jeremy Green | Bicyclic inhibitors of Rho kinase |
GB0428235D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2005322338B2 (en) | 2004-12-27 | 2011-06-09 | Alcon, Inc. | Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
GB0500492D0 (en) | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
US20060156482A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
CN101163692B (zh) | 2005-02-16 | 2012-01-18 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪 |
DE102005007534A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-31 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
AU2006239632B2 (en) | 2005-04-25 | 2012-03-15 | Merck Patent Gmbh | Novel AZA- heterocycles serving as kinase inhibitors |
KR20080087070A (ko) | 2005-05-20 | 2008-09-30 | 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 | 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제 |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20070155737A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
WO2007015632A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Cgk Co., Ltd. | Atm and atr inhibitor |
CA2624826A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
CN101309917B (zh) * | 2005-10-06 | 2013-09-11 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 具有增强治疗性质的胃h+,k+-atp酶氘代抑制剂 |
NZ567151A (en) | 2005-10-06 | 2012-03-30 | Schering Corp | Pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine derivatives and their use for inhibiting Checkpoint kinases |
CA2624882C (en) | 2005-10-06 | 2014-05-20 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2007044407A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Pyrazolo (1 , 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors |
AR056876A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-10-31 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares |
WO2007048065A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
AR056786A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com |
CN101321525B (zh) | 2005-12-01 | 2013-01-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为l-cpt1抑制剂的杂芳基取代的哌啶衍生物 |
US7871982B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-01-18 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient |
JP2009521494A (ja) | 2005-12-22 | 2009-06-04 | アルコン リサーチ, リミテッド | rhoキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するための(インダゾール−5−イル)−ピラジンおよび(1,3−ジヒドロインドール−2−オン)−ピラジン |
US7750168B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
ITMI20060311A1 (it) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | Btsr Int Spa | Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione |
GB0603684D0 (en) | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TW200800203A (en) | 2006-03-08 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New use |
AU2007231577B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | c-MET protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
CN101460161A (zh) | 2006-03-29 | 2009-06-17 | 弗尔德里克斯制药股份有限公司 | α-突触核蛋白毒性的抑制 |
AR060336A1 (es) | 2006-03-31 | 2008-06-11 | Schering Corp | Derivados de indazolilpirazinilo inhibidores de proteinquinasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes anticancer,entre otros. |
CA2653076A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Schering Corporation | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines as cdk inhibitors |
JP2009541323A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | マリンクロット インコーポレイテッド | 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用 |
JP2009541268A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | Mnkキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体 |
AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
GB0619342D0 (en) | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
BRPI0717845A2 (pt) | 2006-10-04 | 2015-06-16 | Hoffmann La Roche | Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos |
ES2381215T3 (es) | 2006-10-19 | 2012-05-24 | Signal Pharmaceuticals Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos |
JP5244118B2 (ja) | 2006-11-10 | 2013-07-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規キナーゼ阻害剤 |
US20080176870A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Bert Nolte | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
CL2007003627A1 (es) | 2006-12-15 | 2008-07-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Compuestos derivados de 3-h-pirazolopiridinas; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de enfermedades de crecimiento vascular desregulado tal como leucemia mielogena aguda, retinopatia, artritis reumatoide, psorias |
WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
GB0625659D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
PE20081581A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
US8314087B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
RU2009141185A (ru) | 2007-04-10 | 2011-05-20 | Байер КропСайенс АГ (DE) | Инсектицидные производные арилизоксазолина |
JP2010526823A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP2014661A1 (de) | 2007-06-13 | 2009-01-14 | Bayer CropScience AG | Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate |
UY31137A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
JPWO2008156174A1 (ja) | 2007-06-21 | 2010-08-26 | 大正製薬株式会社 | ピラジンアミド化合物 |
BRPI0813212A2 (pt) | 2007-06-26 | 2014-12-23 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Métodos de tratamento de doenças e distúrbios mediados por serotonina |
US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
WO2009006580A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
GB0713259D0 (en) | 2007-07-09 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives 954 |
CA2693967A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-29 | Schering Corporation | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
SI2178865T1 (sl) | 2007-07-19 | 2015-11-30 | Lundbeck, H., A/S | 5-členski heterociklični amidi in sorodne spojine |
AU2008281543A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as Raf inhibitors |
WO2009017954A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
WO2009024825A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2009037247A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Neurosearch A/S | Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators |
JP2011500778A (ja) | 2007-10-25 | 2011-01-06 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリジン及びピラジン誘導体−083 |
EP2225247A1 (en) | 2007-11-28 | 2010-09-08 | Schering Corporation | 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2009075790A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors for intra-articular application |
EP2252618A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES USEFUL AS JAK2 INHIBITORS |
WO2009088990A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Intellikine, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
EP2085398A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
AU2009218607B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
AU2009218609A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
JP5529049B2 (ja) | 2008-02-25 | 2014-06-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 |
CN101945877B (zh) | 2008-02-25 | 2013-07-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 |
TW200940537A (en) | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
EP2288611B1 (en) | 2008-03-20 | 2013-05-15 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
WO2009152087A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
EP2320907A4 (en) | 2008-08-05 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | THERAPEUTIC COMPOUNDS |
GB0814364D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Eisai London Res Lab Ltd | Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase |
US8853125B2 (en) | 2008-09-24 | 2014-10-07 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
WO2010048131A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | C-met protein kinase inhibitors |
MX2011004494A (es) | 2008-10-31 | 2011-05-24 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de jak y metodos. |
JP5702293B2 (ja) | 2008-11-10 | 2015-04-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
JP5930278B2 (ja) | 2008-11-25 | 2016-06-08 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
CN102232076B (zh) | 2008-12-05 | 2014-12-31 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂 |
MX2011006503A (es) | 2008-12-19 | 2011-09-06 | Vertex Pharma | Derivados de pirazina utiles como inhibidores de la cinasa de atr. |
EP2367824B1 (en) | 2008-12-23 | 2016-03-23 | AbbVie Inc. | Anti-viral derivatives of pyrimidine |
WO2010086040A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Biomarin Iga, Ltd. | Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy |
US8492582B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-07-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof |
US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
EP2396327A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
CN101537007A (zh) | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 |
JP2012522013A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | ザ ユーエービー リサーチ ファウンデーション | 調節ires媒介翻訳 |
UA110324C2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CN102471345A (zh) | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 雅培制药有限公司 | 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂 |
JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
WO2011025706A2 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Schering Corporation | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
AU2010326268B2 (en) | 2009-12-04 | 2016-11-03 | Senhwa Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as CK2 inhibitors |
PL2547678T3 (pl) | 2010-03-18 | 2016-10-31 | Związki przeciwzapalne | |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2011121096A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS |
WO2011124998A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Pfizer Inc. | Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides |
ES2602475T3 (es) | 2010-04-15 | 2017-02-21 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
SG185524A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-12-28 | Vertex Pharma | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143399A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143423A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2798760A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569289A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
RU2012152354A (ru) | 2010-05-20 | 2014-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пирролопиразина в качестве ингибиторов syk и jak |
JP2013529204A (ja) | 2010-05-20 | 2013-07-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド誘導体とJAK及びSYK及び阻害剤としてのそれらの使用 |
CA2803802A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
ES2700542T3 (es) | 2010-06-24 | 2019-02-18 | Gilead Sciences Inc | Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirazolo[1,5-A]pirimidina como un agente antiviral |
CN102311396B (zh) | 2010-07-05 | 2015-01-07 | 暨南大学 | 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用 |
RU2604062C2 (ru) | 2010-07-13 | 2016-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4 |
EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
WO2012022045A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012067822A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators |
CN103442710B (zh) | 2010-11-16 | 2018-05-29 | 阵列生物制药公司 | 检测点激酶1抑制剂和wee1激酶抑制剂的组合 |
RS63320B1 (sr) | 2010-12-08 | 2022-07-29 | The U S A As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Supstituisani pirazolopirimidini kao aktivatori glukocerebrozidaze |
US9018395B2 (en) | 2011-01-27 | 2015-04-28 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
CA2832100A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase |
US9029389B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-05-12 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
WO2012143510A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung |
EP2710006A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-03-26 | Principia Biopharma Inc. | Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012177997A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | The General Hospital Corporation | Treatment of proteinopathies |
US9309250B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
WO2012178124A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2014520863A (ja) | 2011-07-13 | 2014-08-25 | ファーマサイクリックス,インク. | Bruton型チロシンキナーゼの阻害剤 |
WO2013052263A2 (en) | 2011-09-16 | 2013-04-11 | Microbiotix, Inc. | Antifungal compounds |
EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
KR102056586B1 (ko) | 2011-09-30 | 2019-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 억제제를 이용한 췌장암 및 비소세포 폐암의 치료 |
MX353461B (es) | 2011-09-30 | 2018-01-15 | Vertex Pharma | PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA ATAXIA TELANGIECTASIA MUTADA Y Rad3 RELACIONADOS (ATR). |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP6073343B2 (ja) | 2011-10-20 | 2017-02-01 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ |
US8846918B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
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EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
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WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013138436A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
CN108553467A (zh) | 2012-04-02 | 2018-09-21 | 赛特凯恩蒂克公司 | 改善膈肌功能的方法 |
CA2867760C (en) * | 2012-04-04 | 2021-10-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Indolizinyl derivatives as protein kinase c inhibitors and uses thereof |
CA2869309C (en) | 2012-04-05 | 2021-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103373996A (zh) | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 |
MX358819B (es) | 2012-05-15 | 2018-09-05 | Cancer Research Tech Ltd | 5-[[4-[[morfolin-2-il]metilamino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]am ino]pirazina-2-carbonitrilo y usos terapeuticos del mismo. |
EP2861232A1 (en) | 2012-05-23 | 2015-04-22 | Savira Pharmaceuticals GmbH | 7-oxo-4,7 -dihydro- pyrazolo [1, 5 -a]pyrimidine derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
CA2874250A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | European Molecular Biology Laboratory | 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
WO2014011911A2 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2014015523A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods |
EP2885289A1 (en) | 2012-08-06 | 2015-06-24 | Savira Pharmaceuticals GmbH | Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
EP2895475B1 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-09 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Tricyclic amidine derivatives as hiv attachment inhibitors |
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BR112015003098A2 (pt) | 2012-08-17 | 2017-08-22 | Bayer Cropscience Ag | Azaindolecarboxamidas e azaindoletiocarboxamidas como inseticidas e acaricidas. |
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WO2014035140A2 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity |
US9475816B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles |
WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
TW201412740A (zh) | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
EP2897618B1 (en) | 2012-09-24 | 2021-11-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US8999632B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
CN108440571B (zh) | 2012-10-22 | 2022-11-04 | 希望之城 | Etp衍生物 |
EP2912464B1 (en) | 2012-10-24 | 2017-04-26 | Becton Dickinson and Company | Hydroxamate substituted azaindoline-cyanine dyes and bioconjugates of the same |
HUE055618T2 (hu) | 2012-12-07 | 2021-12-28 | Vertex Pharma | 2-amino-N-(piperidin-1-il-piridin-3-il)-pirazolo-[1,5-alfa]-pirimidin-3-karboxamid, mint atr-kináz inhibítoraként használható vegyület |
EP2970288A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970289A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970286A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
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RU2020110358A (ru) * | 2014-06-05 | 2020-04-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Радиоактивно меченные производные 2-амино-6-фтор-n-[5-фтор- пиридин-3-ил]-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, используемые в качестве ингибитора atr киназы, препараты на основе этого соединения и его различные твердые формы |
DK3157566T3 (da) | 2014-06-17 | 2019-07-22 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer |
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