ES2616432T3 - Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH - Google Patents

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Nicholas A. Meanwell
Zhongxing Zhang
Zhiwei Yin
Edward H. Ruediger
Clint A. James
Daniel H. Deon
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **Fórmula** en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula** y en las que a, b, c, d y e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E; B se selecciona entre el grupo que consiste en -C(>=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico es un anillo mono cíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en la cadena principal del anillo y que puede estar condensado con un anillo de benceno o piridina; Q se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2-alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; F se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), - NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, - NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en el que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)- cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo, - NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1-6)- C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a 10 tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclicos y hasta átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R8a es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; R8b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en NH o NCH3, O y S; R40 y R41 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en los que para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B es C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se selecciona entre los grupos (a) o (b); R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en los que para R42 y R43

Description

Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y que influyen en la biología, sus composiciones farmacéuticas y uso. En particular, la invención en el presente documento se refiere a derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH que poseen una actividad antiviral única, así como a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones que contienen estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) continúa siendo un problema médico de gran importancia, con una estimación de 45-50 millones de personas infectadas en el mundo al final del 2010. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se notificaron aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (TI) zidovudina (o AZT o RETROVIR®), didanosina (o VIDEX®), estavudina (o ZERIT®), lamivudina (o 3TC
o EPIVIR®), zalcitabina (o DDC o VIHID®), succinato de abacavir (o ZIAGEN®), sal de disoproxil fumarato de tenofovir (o VIREAD®), emtricitabina (o FTC -EMTRIVA®); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o VIRAMUNE®), delavirdina (o RESCRIPTOR®), efavirenz (o SUSTIVA®), etravirina (INTELENCE®) y rilpivirina (EDURANT®) e inhibidores peptidomiméticos de proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir y Ritonavir), darunavir, atazanavir (REYATAZ®) y tipranavir (APTIVUS®) e inhibidores de la integrasa tales como raltegravir (ISENTRESS®) e inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20) (FUZEON®) y maraviroc (SELZENTRY®). También se han aprobado varias combinaciones de pastillas individuales, que incluyen COMBIVIR® (contiene lamivudina y zidovudina), TRIZIVIR® (contiene abacavir, zidovudina y lamivudina), EPZICOM® (contiene abacavir y lamivudina), TRUVADA® (contiene disoproxil fumarato de tenofovir y emtricitabina), ATRIPLA® (contiene efavirenz, emtricitabina y disoproxil fumarato de tenofovir) y COMPLERA® (contiene emtricitabina, rilpivirina y disoproxil fumarato de tenofovir).
Cada uno de estos fármacos puede evitar solo transitoriamente la replicación viral si se utiliza solo. Sin embargo, cuando se utilizan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, las terapias de combinación de fármacos pueden fracasar en el 30 al 50 % de los pacientes en última instancia. La insuficiente potencia del fármaco, la no observancia del tratamiento, la penetración tisular restringida y las limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 combinadas con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármacos y de fracasos del tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de fármaco. Por tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten patrones de resistencia distintos y una farmacocinética así como perfiles de seguridad favorables, para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión del VIH mejorados y los antagonistas de los correceptores de entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que están siendo estudiadas adicionalmente por un número de investigadores.
Los inhibidores de la unión del VIH son una nueva subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína de superficie del VIH, gp120, e interfieren con la interacción entre la proteína de superficie gp120 y el receptor CD4 de la célula hospedadora. Por tanto, impiden que el VIH se una al linfocito T CD4 humano y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión del VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos con una utilidad y una eficacia maximizadas como agentes antivirales. Una divulgación que describe indoles cuya estructura, que se muestra a continuación para BMS705, es representativa, se ha desvelado en el documento US 6.469.006 (derivados de indoloxoacetil piperazina antivirales).
Otros dos compuestos, denominados en la bibliografía BMS-806 y BMS-043, se han descrito tanto en la técnica académica como de patentes:
Ha de señalarse que, de estas tres estructuras, en todas está presente una piperazin amida (en estas tres estructuras una piperazin fenil amida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 del 4-fluoro indol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.
En un esfuerzo por obtener compuestos anti-VIH mejorados, publicaciones posteriores describieron, en parte, patrones de sustitución modificados en los indoles y azaindoles. Los ejemplos de dichos esfuerzos incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacética sustituida, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituida.
El reemplazo de estos grupos con otros hidrocarburos heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o bicíclicos también ha demostrado ser factible. Los ejemplos incluyen: (1) derivados de amidopiperazina de indol, azaindol y grupos heterocíclicos relacionados; (2) derivados de biciclo [4.4.0] antivirales; y (3) derivados de diazaindol.
También se han descrito en la técnica unos pocos reemplazos selectos para la porción piperazin amida de las moléculas y entre estos ejemplos están (1) algunos piperidin alquenos; (2) algunas pirrolidin amidas; (3) algunas Naril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.
En el documento WO 95/10516 se describen compuestos de amida y urea tricíclicos para la inhibición del crecimiento celular anormal. Se desvela un procedimiento o procedimientos para la preparación de profármacos para esta clase de compuestos en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda y col., Patente de los EE.UU. N.º 7.745.625 o documento WO 2005/090367).
Una solicitud de patente PCT publicada WO 2003/103607 desvela un ensayo útil para el ensayo de algunos inhibidores del VIH.
Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazin benzamida, por ejemplo, la Publicación de los EE.UU. N.º 2005/0215543 (WO 2005/102391), la Publicación de los EE.UU. N.º 2005/0215544 (WO 2005/102328) y la Patente de los EE.UU. N.º 7.776.863 (WO 2005/102392), la Publicación de los EE.UU. N.º US 2004/18692 A1.
Una publicación acerca de nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Wang, J. y col., Org. Biol. Chem., 3:1781-1786 (2005)) y una solicitud de patente acerca de algunos compuestos más lejanamente relacionados han aparecido en el documento WO 2005/016344.
Las solicitudes de patente publicadas WO 2005/016344 y WO 2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Otras referencias en el área de la unión del VIH incluyen las Patentes de los EE.UU. N.º 7.851.476, 7.396.830, 7.504.399, 7.348.337 y 7.354.924 y el documento WO 2007/103456. Una referencia bibliográfica es J. Med. Chem., 50:6535 (2007).
5 Por tanto, lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos inhibidores de la unión del VIH y composiciones de los mismos, que sean eficaces contra la infección por VIH.
Son de particular interés nuevos derivados de alquenos tricíclicos como compuestos inhibidores de la unión del VIH, que se describen en el presente documento. Los compuestos de la presente invención son derivados de alquenos tricíclicos, que se cree que son estructuralmente distintos de los inhibidores de la unión del VIH de piperazin aril
10 amida establecidos en la bibliografía existente.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I a continuación, las sales y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales y/o solvatos
15 farmacéuticamente aceptables son agentes antivirales eficaces, en particular como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Una realización de la presente invención se refiere a uno o más compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
20 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
en las que
25 a, b, c, d y e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E;
B se selecciona entre el grupo que consiste en -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de 30 uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico es un anillo mono cíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en la cadena principal del anillo y que puede estar condensado con un anillo de benceno o piridina;
35 Q se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57;
E se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2-alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos;
F se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en el que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo, NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1-6)C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquil (C1-6)-NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F;
en el que para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo;
R8a es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis halógenos iguales o diferentes
o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F;
R8b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo;
X se selecciona entre el grupo que consiste en NH o NCH3, O y S;
R40 y R41 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido
fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en los que para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B es C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se selecciona entre los grupos (a) o (b);
R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en los que para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R46 se selecciona entre el grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56;
R47 se selecciona entre el grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6);
R48 y R49 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo;
R50 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6) y bencilo; en el que cada uno de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo
R54 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6);
R54' es alquilo (C1-6);
R55 y R56 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6);
y R57 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y
A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3, COD4, COCOD4, COOD4, COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11;
A1 y A2 pueden ya sea nunca conectarse entre sí o unirse para formar una estructura de anillo;
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo,
tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; a condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el nitrógeno al que se unen D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11; en los que dichos alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 están opcionalmente sustituidos con uno a tres de las siguientes funcionalidades, iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroides, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos;
Z es:
I1, I2, I3, I4, I5, I6, I7 e I8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6), CR81R82OR83, COR84, COOR85 o CONR86R87; en los que cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, borónico ácido, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo;
R81, R82, R83, R84, R85, R86 y R87 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6);
L es una cadena que contiene 1-20 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en C(B1)(B2), O, NR3, S, S(O), S(O2), C(O)O, C(O)NA1, OC(O)NA1, NA1C(O)NA1 y el Grupo D, a condición de que O, S(O), S(O2) y C(O)O no se unan directamente entre sí;
B1 y B2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), -NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclicos, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R42, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en los que dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en los que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
Ar1 y Ar2 se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en los que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;
el Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en OH, OR8, NA1A2, CN, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y el grupo D; y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR8, NA1A2, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2; y
el Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a
tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo que es diferente de
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I anterior para su uso en el tratamiento de mamíferos infectados con un virus, especialmente en los que el virus es el VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de la Fórmula I anterior y uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de Fórmula I puede administrarse en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un agente antiviral contra el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de fórmula I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, diluyentes y opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un agente antiviral contra el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención, se proporcionan uno o más procedimientos para la fabricación de los compuestos de Fórmula I.
La presente invención se refiere a estos, así como otros fines importantes, que se describen a continuación en el presente documento.
Descripción detallada de las realizaciones
Puesto que los compuestos establecidos en el presente documento pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, producirse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I además de las mezclas de las mismas.
Definiciones
A menos que se establezca lo contrario específicamente en otra parte de la solicitud, pueden utilizarse uno o más de los siguientes términos en el presente documento y tendrán los siguientes significados:
El término "H" se refiere a hidrógeno, incluyendo sus isótopos. La expresión "alquilo C1-6" como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
"Fluoroalquilo C1-C4" se refiere a alquilo C1-C4 sustituido con F en el que al menos un átomo de H está sustituido con un átomo de F y cada átomo de H puede estar independientemente sustituido con un átomo de F.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un "arilo" o grupo "Ar" se refiere a grupos enteramente de carbono monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación, de grupos arilo: fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi,
alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Como se utiliza en el presente documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacente) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique otra cosa, el grupo heteroarilo puede estar unido ya sea a un átomo de carbono o nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Ha de señalarse que el término heteroarilo pretende abarcar un N-óxido del heteroarilo parental si un N-óxido de este tipo es químicamente factible como se sabe en la técnica. Son ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Como se utiliza en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre aquellos que proporcionen disposiciones estables de enlaces y no pretenden abarcar sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se indique en el presente documento un intervalo numérico; por ejemplo, "de 1 a 20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Mucho más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo enteramente de carbono monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten y par de átomos de carbono adyacente) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, Ntiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo como se definen en el
presente documento. Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se definen en el presente documento.
Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo-O-con heteroarilo como se define en el presente
documento. Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O-con heteroalicíclico como se define en el presente documento.
Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.
Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo, como se definen en el presente documento. Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo, como se definen en el
presente documento.
Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo-S-con heteroarilo como se define en el presente documento. Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S-con heteroalicíclico como se define en el
presente documento. Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=O)-R" en el que R" se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), como se define cada uno en el presente documento. Un grupo "aldehído" se refiere a un grupo carbonilo en el que R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R" con R" como se define en el presente documento. Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=O)C-en el que el carbono en uno o ambos lados del C=O pueden ser
alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico. Un grupo "trihalometanocarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=O)-siendo dicho Z un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=O)OR", con R" como se define en el presente documento. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-O)O-, con R" como se define en el presente documento. Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el que R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno como se define en el presente
documento. Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2-con Z como se ha definido anteriormente. Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-con Z como se ha definido anteriormente
y siendo Rx H o alquilo (C1-6). Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=O)-R", siendo R" alquilo (C1-6). Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=O)2R" siendo R" alquilo (C1-6) Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S(=O)2NRXRY, siendo RX y RY independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=O)2NRX-, siendo Rx H o alquilo (C1-6). Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1
6). Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C16).
Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=O)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo
(C1-6). Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a un -Si(R")3, siendo R" alquilo (C1-6) o fenilo. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un P(=O)(ORx)2 siendo Rx alquilo (C1-6). Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros " se refiere a
Dos grupos R adyacentes cualesquiera pueden combinarse para formar un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o anillo heterocíclico adicional condensado con el anillo que lleva inicialmente esos grupos R.
Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno en sistemas heteroarílicos pueden "participar en un doble enlace de anillo heteroarílico" y esto se refiere a la forma de dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden los grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto dicta si los nitrógenos pueden estar sustituidos como es bien sabido por los químicos en la técnica. La divulgación y las reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos del enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe que son inestables o no son capaces de existir basándose en la bibliografía.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados en el presente documento están dentro del ámbito de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones pretende incluir sales de adición de base atóxicas. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en el presente documento también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, especialmente de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos, en particular calcio o magnesio y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil) aminometano) o con bases tales como piperidina o morfolina.
Como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
en las que
5 a, b, c, d y e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E;
B se selecciona entre el grupo que consiste en -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de 10 uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico es un anillo mono cíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en la cadena principal del anillo y que puede estar condensado con un anillo de benceno o piridina;
15 Q se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57;
E se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos
20 alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2-alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos;
F se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico,
25 hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43,
30 COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en el que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina,
35 tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo,
40 NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1-6)C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquil (C1-6)-NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
45 R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a
tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F;
en el que para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo;
R8a es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis halógenos iguales o diferentes
o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F;
R8b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo;
X se selecciona entre el grupo que consiste en NH o NCH3, O y S;
R40 y R41 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en los que para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B es C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se selecciona entre los grupos (a) o (b);
R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en los que para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
R46 se selecciona entre el grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56;
R47 se selecciona entre el grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6);
R48 y R49 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo;
R50 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6) y bencilo; en el que cada uno de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo
R54 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6);
R54' es alquilo (C1-6);
R55 y R56 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6);
y R57 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y
A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3, COD4, COCOD4, COOD4, COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11;
A1 y A2 pueden ya sea nunca conectarse entre sí o unirse para formar una estructura de anillo;
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; a condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el nitrógeno al que se unen D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11; en los que dichos alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 están opcionalmente sustituidos con uno a tres de las siguientes funcionalidades, iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroides, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos;
Z es:
I1, I2, I3, I4, I5, I6, I7 e I8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6), CR81R82OR83, COR84, COOR85 o CONR86R87; en los que cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, borónico ácido, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo;
R81, R82, R83, R84, R85, R86 y R87 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6);
L es una cadena que contiene 1-20 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en C(B1)(B2), O, NR3, S, S(O), S(O2), C(O)O, C(O)NA1, OC(O)NA1, NA1C(O)NA1 y el Grupo D, a condición de que O, S(O), S(O2) y C(O)O no se unan directamente entre sí;
B1 y B2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), -NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclicos, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R42, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en los que dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en los que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;
Ar1 y Ar2 se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en los que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;
el Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en OH, OR8, NA1A2, CN, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y el grupo D; y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR8, NA1A2, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2; y
el Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo que es diferente de
Los compuestos más preferidos de Fórmula I incluyen los que se seleccionan entre el grupo de:
y
incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los anteriores,
se prefieren incluso más, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 Los compuestos de la presente invención, de acuerdo con todas las diversas realizaciones descritas anteriormente, pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), por pulverización para inhalación o por vía rectal, y por otros medios, en formas de dosificación unitarias que contienen vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables atóxicos disponibles para el experto en la materia. También pueden incluirse uno o más adyuvantes.
10 Por tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales tales como la infección por VIH y el SIDA. El tratamiento implica la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una composición farmacéutica que contiene una cantidad antiviral eficaz de uno o más compuestos de Fórmula I, junto con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad antiviral
15 eficaz" significa la cantidad total de cada componente activo de la composición y el uso que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, es decir, la inhibición, la mejora o la curación de afecciones agudas, caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya sea
20 administrados en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "trata, tratar, tratamiento" como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones significan prevenir, mejorar o curar enfermedades asociadas a la infección por VIH.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones administrables por vía oral o comprimidos; así como pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, en forma de
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o supositorios. Pueden utilizarse vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas y son los utilizados en la técnica de las preparaciones farmacéuticas.
Cuando se administran por vía oral en forma de una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas normalmente conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando diluyentes o disolventes adecuados atóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio o agentes dispersantes o humectantes y de suspensión, tales como aceites no volátiles, estériles, suaves, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo el ácido oleico.
Los compuestos del presente documento pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas, por lo general durante un período prolongado, tal como días, semanas, meses o incluso años. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador sometido a terapia.
En el presente documento también se contemplan combinaciones de los compuestos de Fórmula I expuestos en el presente documento, junto con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos expuestos en el presente documento pueden administrarse eficazmente, ya sea en períodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales contra el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como aquellos en la siguiente tabla no limitante:
ANTIVIRALES
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Rilpivirina
Tibotec Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no
nucleósido de la transcriptasa inversa)
Complera ®
Gilead Infección por VIH, SIDA, CRS; combinación con
emtricitabina, rilpivirina y disoproxil fumarato de
tenofovir
097
Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no
nucleósido de la transcriptasa inversa (TI))
Amprenavir
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la
141 W94
proteasa)
GW 141
Abacavir (1592U89)
Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la TI)
GW 1592
Acemanano
Carrington Labs CRS
(Irving, TX)
Aciclovir
Burroughs Infección por VIH, SIDA, CRS
Wellcome
AD-439
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
AD-519
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
Adefovir dipivoxilo
Gilead Sciences Infección por VIH
AL-721
Ethigen (LosÁngeles, CA) CRS, LGP VIH positivo, SIDA
Interferón Alfa
Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con
Retrovir
Ansamicina
Adria Laboratories CRS
LM 427
(Dublin, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
Nombre del fármaco
Anticuerpo que neutraliza el interferón alfa aberrante lábil al pH
AR177 Beta-fluoro-ddA
BMS-234475 (CGP-61755), la
CI-1012 Cidofovir Sulfato de curdlan
(continuación) Fabricante
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) Aronex Pharm National Cancer Institute Bristol-Myers Squibb/Novartis Warner-Lambert Gilead Science AJIPharma USA
Inmunoglobina de citomegalovirus Medlmmune
Cytovene Ganciclovir Darunavir
Delaviridina
Sulfato de dextrano
ddC Didesoxicitidina ddI Didesoxiinosina
DMP-450
Efavirenz (DMP 266, Sustiva®) (-)-cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4(S)trifluoro-metil-1,4-dihidro-2H-3,1benzoxazin-2-ona, STOCRINE EL10
Etravirina
Famciclovir GS 840
HBY097
Hipericina Interferón beta humano recombinante Interferón alfa-n3 Indinavir
ISIS 2922 KNI-272 Lamivudina, 3TC Lobucavir Nelfinavir Nevirapina Novapren Syntex
Tibotec-J & J
Pharmacia -Upjohn
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japón) Hoffman-La Roche Bristol-Myers Squibb AVID (Camden, NJ)
Bristol Myers Squibb
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Tibotec/J & J
Smith Kline Gilead
Hoechst Marion Roussel VIMRx Pharm. Triton Biosciences (Almeda, CA) Interferon Sciences Merck
ISIS Pharmaceuticals National Cancer Institute Glaxo Wellcome
Bristol-Myers Squibb Agouron Pharmaceuticals Boeheringer Ingleheim Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)
Indicación
SIDA, CRS
Infección por VIH, SIDA, CRS enfermedades asociadas con el SIDA
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH-1 CMV retinitis, herpes, virus del papiloma Infección por VIH Retinitis por CMV Vista amenazada por CMV, retinitis periférica por CMV Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la RT) SIDA, CRS, VIH positivo asintomático
Infección por VIH, SIDA, CRS Infección por VIH, SIDA, CRS; combinación con AZT/d4T Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleósido de la TI)
Infección por VIH
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) Herpes zoster, herpes simple Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la transcriptasa inversa) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) Infección por VIH, SIDA, CRS SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS
CRS, SIDA Infección por VIH, SIDA, CRS, VIH positivos asintomáticos, también en combinación con AZT/ddI/ddC Retinitis por CMV
Enfermedades asociadas al VIH
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la transcriptasa inversa); también con AZT Infección por CMV
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la TI) Inhibidor del VIH
Indicación
SIDA
Retinitis por CMV, infección por VIH, otras infecciones por CMV Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA Infección por VIH, SIDA, CRS
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) Infección por VIH, SIDA, CRS
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la proteasa) VHS genital e infecciones por CMV VIH positivos asintomáticos, ELA, CRS
Infección por VIH, SIDA, CRS infección por VIH, SIDA, CRS, con AZT
Infección por VIH, SIDA, CRS, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa) Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa) infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa) Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la transcriptasa inversa) Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la proteasa
Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la fusión viral Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la proteasa viral Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Infección por VIH, SIDA, (combinación de tres fármacos) Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Infección por VIH, SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Infección por VIH, SIDA
Combinación de sal de fumarato de Tenofovir disoproxilo (Viread®) y Emtriva® (emtricitabina) Infección por VIH
SIDA en desarrollo Combinación de sal de disoproxil fumarato de tenofovir (Viread®), Emtriva® (emtricitabina) y Sustiva® (efavirenz) Infección por VIH, SIDA, en desarrollo
Nombre del fármaco Secuencia octapeptídica del
Péptido T Fosfonoformiato trisódico PNU-140690 Probucol
RBC-CD4 Ritonavir Saquinavir Estavudina; d4T Dideshidrodesoxi
timidina
Tipranavir Valaciclovir Virazol Ribavirina
VX-478 Zalcitabina
Zidovudina; AZT Tenofovir disoproxilo, sal de fumarato (Viread) Emtriva® (emtricitabina) (FTC)
Combivir®
Succinato de abacavir (o Ziagen®) GSK
Reyataz® (o atazanavir) Bristol-Myers
Squibb Fuzeon® (enfuvirtida o T-20) Roche/Trimeris Lexiva® (o fosamprenavir de calcio)GSK/Vertex
Selzentry maraviroc; (documento Pfizer
(continuación) Fabricante
Peninsula Labs (Belmont, CA) Astra Pharm. Products, Inc. Pharmacia Upjohn
Vyrex Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Abbott
Hoffmann LaRoche Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim Glaxo Wellcome Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Vertex Hoffmann– LaRoche Glaxo Wellcome
Gilead
Gilead
GSK
UK 427857) Trizivir®
Sch-417690 (vicriviroc)
TAK-652
GSK 873140 (ONO-4128)
inhibidor de la integrasa MK-0518 Raltegravir Truvada®
Inhibidor de la integrasa
GS917/JTK-303 Elvitegravir Triple combinación de fármacos Atripla®
Festinavir® GSK Schering-Plough Takeda GSK/ONO Merck
Gilead
Gilead/Japan Tobacco
Gilead/Bristol-Myers Squibb
Oncolys BioPharma
(continuación) Nombre del fármaco Fabricante Indicación
CMX-157 Chimerix Infección por VIH, SIDA Conjugado de lípidos de tenofovir nucleótido GSK1349572 GSK Infección por VIH, SIDA Inhibidor de la integrasa
INMUNOMODULADORES
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Acemanano Carrington Labs, Inc. (Irving, SIDA, CRS
TX) CL246.738 Wyeth Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi FP-21399 Fuki Immunopharm Bloquea la fusión del VIH con linfocitos CD4+ Interferón Gamma Genentech CRS, en combinación con TNF (factor de necrosis
tumoral) Factor estimulante de colonias de Genetics Institute Sandoz SIDA granulocitos y macrófagos Factor estimulante de colonias de Hoechst-Roussel Immunex SIDA granulocitos y macrófagos Factor estimulante de colonias de Schering-Plough SIDA, combinación con AZT granulocitos y macrófagos Inmunoestimulante de partículas Rorer VIH seropositivos del núcleo del VIH IL-2 Interleucina-2 Cetus SIDA, en combinación con AZT IL-2 Interleucina-2 Hoffman-LaRoche SIDA, CRS, VIH, en combinación con AZT
Immunex IL-2 Interleucina-2 (aldeslukin) Chiron SIDA, aumento de recuentos de linfocitos CD4 Inmunoglobulina intravenosa Cutter Biological (Berkeley, SIDA pediátrico, en combinación con AZT (humana) CA) IMREG-1 IMREG (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, LGP IMREG-2 IMREG (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, LGP Dietil ditio carbamato de imutiol Merieux Institute SIDA, CRS Interferón alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA Metionina-encefalina TNI Pharmaceutical (Chicago,SIDA, CRS
IL) MTP-PE Muramil-Tripéptido Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Factor estimulante de colonias de Amgen SIDA, en combinación con AZT granulocitos Remune Immune Response Corp. Inmunoterápico rCD4 CD4 humano soluble Genentech SIDA, CRS recombinante Híbridos rCD4-IgG SIDA, CRS CD4 humano soluble recombinanteBiogen SIDA, CRS
Interferón Alfa 2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, SIDA, CRS, en combinación
con AZT T4 Soluble SK&F106528 Smith Kline Infección por VIH Timopentina Immunobiology Research Infección por VIH
Institute (Annandale, NJ) Factor de Necrosis tumoral; TNF Genentech CRS, en combinación con interferón gamma
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
Clindamicina con primaquina Pharmacia Upjohn NPC Fluconazol Pfizer Meningitis criptocócica, candidiasis Pastilla de Nistatina Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral Ornidil eflornitina Merrell Dow NPC Isetionato de pentamidina (IM e IV) Lyphomed (Rosemont, IL) Tratamiento de la NPC Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano
(continuación)
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
Piritrexim
Burroughs Wellcome Tratamiento de la NPC
Isetionato de pentamidina para
Fisons Corporation Profilaxis de la NPC
inhalación
Espiramicina
Rhône-Poulenc Diarrea por criptosporidios
Itraconazol-R51211
Janssen-Pharm. Histoplasmosis; meningitis criptocócica
Trimetrexato
Warner-Lambert NPC
Daunorrubicina
NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
Eritropoyetina humana
Ortho Pharm.Corp. Anemia grave asociada a la terapia con AZT
recombinante
Hormona de crecimiento humana
Serono Deterioro relacionado con el SIDA, caquexia
recombinante
Acetato de megestrol
Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia asociada al SIDA
Testosterona
Alza, Smith Kline Deterioro relacionado con el SIDA
Nutrición enteral total
Norwich Eaton Diarrea y malabsorción relacionada con SIDA
Pharmaceuticals
Adicionalmente, los compuestos de la invención expuesta en el presente documento pueden utilizarse en combinación con otros inhibidores de la entrada del VIH. Se analizan ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH en Drugs of the Future, 24(12):1355-1362 (1999); Cell, 9:243-246 (29 de Oct., 1999); y Drug Discovery Today, 5(5):183-194 (mayo de 2000) y Meanwell, N. A. y col., "Inhibitors of the entry of HIV into host cells", Curr. Op. Drug Disc. Dev, 6(4):451-461 (2003). Específicamente, los compuestos pueden utilizarse en combinación con otros inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión y antagonistas de los receptores de quimiocinas dirigidos al correceptor ya sea CCR5 o CXCR4.
Se entenderá que el ámbito de combinaciones de los compuestos expuestos en el presente documento con antivirales contra el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista de la Tabla anterior sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es REYATAZ® (ingrediente activoAtazanavir). Normalmente, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Éste puede ser coadministrarse con una dosis baja de Ritonavir (50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es KALETRA®. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es Indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)piperazinil))-pentanamida y se sintetiza de acuerdo con la Patente de los EE.UU. N.º 5.413.999. El Indinavir se administra generalmente a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH preferidos incluyen efavirenz. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la extensión y el grado de la infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con lo siguiente (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. (La preparación de ddC, ddI y AZT también se describen en el documento EP 0 484 071).
En dichas combinaciones, los compuestos expuestos en el presente documento y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea
o posterior a la administración de otro agente o agentes.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a la infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos pueden prepararse mediante procedimientos disponibles en la técnica, así como los que se describen después de las abreviaturas e incluyen las variaciones dentro de la experiencia de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la técnica. Otros reactivos e intermedios pueden fabricarse mediante procedimientos conocidos en la técnica utilizando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, sustituyentes "R" numerados) utilizadas para describir la síntesis de los compuestos solo tiene por objeto ilustrar cómo fabricar los compuestos y no deben confundirse con las variables utilizadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva.
Abreviaturas
Una o más de las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, pueden utilizarse en toda la descripción de la invención y los ejemplos:
h = hora u horas
ta = temperatura ambiente
mol = mol o moles
mmol = milimol o milimoles
g = gramo o gramos
mg = miligramo o miligramos
ml = mililitro o mililitros
TFA = ácido trifluoroacético
DCE = 1,2-dicloroetano
CH2Cl2 = diclorometano
TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio
THF = tetrahidrofurano
DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)–ona
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en polímero
EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF = N,N-dimetilformamida
Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina
MCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol = 1H-pirrolo-piridina
4-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-b]piridina
5-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-c]piridina
6-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-c]piridina
7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
PMB = 4-metoxibencilo
DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf = trifluorometanosulfonoxi
NMM = 4-metilmorfolina
PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina
NaHMDS= hexametildisilazida de sodio
EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS = trimetilsililo
DCM = diclorometano
DCE = dicloroetano
MeOH = metanol
THF = tetrahidrofurano
EtOAc = acetato de etilo
LDA = diisopropilamida de litio
Li-TMP = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio
DME = dimetoxietano
DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
CBZ = benciloxicarbonilo
PCC = clorocromato de piridinio
TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DEBPT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
Preparación de compuestos de fórmula I
La preparación del molde A-CO-CO-Cl y A-CO-CO-OH se ha descrito en detalle en los documentos WO-00076521, WO-0162255, WO-0204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 y US-2004/0063744.
Las condiciones convencionales tales como hacer reaccionar amina con haluro de acilo 1 (Esquema 1a) y ácido carboxílico 3 (Esquema 1b) pueden utilizarse para preparar los productos de amida deseados. Algunas referencias generales de estas metodologías e instrucciones de su uso están contenidas en "Comprehensive Organic Transformation" de Richard C. Larock, Wiley-VCH, Nueva York, 1989, 972 (ácidos carboxílicos a amidas), 979 (haluros de ácido a amidas).
El Esquema 1a representa un procedimiento general para la formación de una amida a partir de un derivado de piperazina 2 y un cloruro de acilo 1. Una base apropiada (de cantidad catalítica a una cantidad en exceso) seleccionada entre hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, DBU, piridina, DMAP o di-isopropil etil amina se añadió a una solución de derivado de piperidina 2 y cloruro de acilo 1 en un disolvente apropiado seleccionado entre diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, éter dietílico, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina a temperatura ambiente. Después, la reacción se realizó a temperatura ambiente o a temperatura evaluada de hasta 150 ºC durante un período de tiempo (de 30 minutos a 48 horas) para proporcionar la estructura de Fórmula I. Algunas referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen a) Indian J. Chem., Sección B 1990, 29, 1077; 2) Z.Naturforsch. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539.
Como alternativa, como se muestra en el Esquema 1b, un derivado de piperidina 2 puede acoplarse con un ácido 3 utilizando reactivos de acoplamiento convencionales de formación de enlace de amida o enlace peptídico. Un químico orgánico experto en la materia conoce muchos reactivos para acoplamientos de enlaces amida y casi todos ellos son aplicables para la realización de productos de amida acoplados. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropil etil amina en cloroformo se ha utilizado con mayor frecuencia, pero podrían utilizarse DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ((a) J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994, 201; (B) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580). Adicionalmente, DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, conocida habitualmente como base de Hunig, representan otro procedimiento eficaz para formar el enlace amida y proporcionar compuestos de Fórmula I. DEPBT puede ser adquirirse de Aldrich o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Lett., 1999, 1, 91. Normalmente, se utiliza un disolvente inerte tal como DMF o THF, pero podrían utilizarse otros disolventes apróticos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I como se han descrito en general anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto habitual en la técnica.
Química experimental
Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos seleccionados:
A menos que se indique lo contrario, los disolventes y reactivos se utilizaron directamente tal como se obtuvieron de fuentes comerciales y las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0,040-0,063; suministro de EM Science). Los espectros de RMN 1H se registraron en un Bruker DRX-500F a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz según se indique). Los desplazamientos químicos se presentaron en ppm en la escala δ con respecto a δTMS = 0. Se utilizaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCl3 (δH 7,26), CD3OD (δH 3,30) y DMSO-d6 (δH 2,50). Se emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones de multiplicidad: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), a (ancho), ap (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en hercios. Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS utilizando un detector de UV-Vis SPD-10AV con datos de
espectrometría de masas (EM) determinados utilizando una Micromass Platform para CL en modo electronebulización.
Procedimiento de HPLC (es decir, aislamiento de compuestos)
Se diluyeron compuestos purificados por HPLC preparativa en metanol (1,2 ml) y se purificaron utilizando un sistema 5 de HPLC preparativa automatizado Shimadzu LC-8A o LC-10A.
Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos seleccionados: Intermedio ACOCOOH o ACOCOCI:
La preparación del intermedio ACOCOOH o ACOCOCl se describió en las solicitudes publicadas anteriormente (W. Blair, y col. documento WO-200076521, O. Wallace, y col. documento WO-200204440, T. Wang, y col. documento 10 WO-200162255 y T. Wang, y col. documento WO-2002062423). Algunos ejemplos de ACOCOOH se enumeran a continuación.
Procedimiento general para la preparación de la Fórmula I:
15 A)
Se combinaron 2-ceto ácido (1 eq), amina (1-5 eq), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) o
tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (1-5 eq) o (hexafluorofosfato de 2
(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (HATU) (1-5 eq) y base de Hunig o N-metil morfolina (120 100 eq) en THF o DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente o a 115 ºC durante 17 horas. El THF o la
DMF se retiraron por evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución
acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se
secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por
titulación o recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice o Sistema de HPLC preparativa 25 automatizada Shimadzu.
B)
Se combinaron cloruro de 2ceto acilo (1 eq.), amina (1-5 eq.) y base de Hunig o Et3N (1-100 eq.) en THF o DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente o a 115 ºC durante 17 horas. El THF o la DMF se retiraron por evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de
NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto, que se purificó por titulación o recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice o Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu.
Caracterización:
Compuesto 1001
EM (M+H)+ calc.
557
EM (M+H)+ observ.
557
Tiempo de retención
2,06 min
Condiciones de CL
Disolvente A
MeCN al 10 % -Agua al 90 % -NH4OAc 5°mM
Disolvente B
MeCN al 90 % -Agua al 10 % -NH4OAc 5°mM
% de B inicial
0 %
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
4 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
MeCN – Agua -NH4OAc
Columna
Primesphere C18-HC 4,6 x 30
Compuesto 1002
EM (M+H)+ calc.
547,1
EM (M+H)+ observ.
547,2
Tiempo de retención
1,45 min
(continuación)
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua – Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1003
EM (M+H)+ calc.
447,2
EM (M+H)+ observ.
447,3
Tiempo de retención
2,07 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua – Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1004
EM (M+H)+ calc.
512,2
EM (M+H)+ observ.
512,3
Tiempo de retención
2,01 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1005
EM (M+H)+ calc.
545,2
EM (M+H)+ observ.
545,2
Tiempo de retención
2,08 min
(continuación)
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA MS C18 5 um 4,6 x 30°mm
Compuesto 1006
EM (M+H)+ calc.
555,1
EM (M+H)+ observ.
555,0
Tiempo de retención
2,13 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA MS C18 5 um 4,6 x 30°mm
Compuesto 1007
EM (M+H)+ calc.
543,1
EM (M+H)+ observ.
543,3
Tiempo de retención
2,21 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1008
EM (M+H)+ calc.
578,1
EM (M+H)+ observ.
578,2
Tiempo de retención
1,78 min
(continuación)
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA MS C18 5 um 4,6 x 30°mm
Compuesto 1009
EM (M+H)+ calc.
559,2
EM (M+H)+ observ.
559,2
Tiempo de retención
2,14 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1010
EM (M+H)+ calc.
594,2
EM (M+H)+ observ.
594,1
Tiempo de retención
1,71 min
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA C18 S7 3,0 x 50°mm
Compuesto 1011
EM (M+H)+ calc.
590,1
EM (M+H)+ observ.
590,3
Tiempo de retención
1,75 min
(continuación)
Condiciones de CL
Disolvente A
Agua al 90 % -Metanol al 10 % -TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 % -Metanol al 90 % -TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua -Metanol -TFA
Columna
XTERRA MS C18 5 um 4,6 x 30°mm
Datos biológicos para los Ejemplos
 "µM" significa micromolar;
5  "ml" significa mililitro;  "µl" significa microlitro;  "mg" significa miligramo;
Los materiales y procedimientos experimentales utilizados para obtener los resultados presentados en la Tabla 1 se describen a continuación.
10 Células:
 Producción dell virus – La estirpe celular riñón embrionario humano, 293T (HEK 293T), se propagó en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero fetal bovino al 10 % (SFB, Sigma, San Luis, MO). Las células MT2 de leucemia de linfocitos T humana (Programa de investigación del SIDA y de reactivos de referencia, número del catálogo 237) se propagaron en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA)
15 que contenía suero fetal bovino al 10 % (SFB, Hyclone, Logan, UT)  Infección por el virus-Se produjo un virus indicador infeccioso de una sola vuelta mediante la cotransfección de células HEK 293T con un plásmido que expresaba la envoltura LAI del VIH-1 junto con un plásmido que contenía un ADNc proviral de LAI de VIH-1 con el gen de la envoltura reemplazado por un gen indicador de luciferasa de luciérnaga (Chen y col., Ref. 41). Las transfecciones se realizaron utilizando reactivo lipofectAMINE PLUS como 20 se describe por el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Procedimiento Experimental
1. Las células MT2 se sembraron en placas de 384 pocillos de color negro, a una densidad celular de 5 x 103 células por pocillo en 25 µl de RPMI 1640 que contenía SFB al 10 %.
2.
Se añadió compuesto (diluido en dimetilsulfóxido y medio de crecimiento) a las células a 12,5 µl/pocillo, de 25 manera que la concentración de ensayo final sería ≤ 50 nM.
3. Se añadieron 12,5 µl de virus indicador infeccioso de una sola vuelta en medio de Eagle modificado por Dulbecco a las células sembradas y compuesto a una multiplicidad aproximada de infección (MOI) de 0,01, dando como resultado un volumen final de 50 µl por pocillo.
4.
Las células infectadas con el virus se incubaron a 37 grados Celsius en una incubadora de CO2 y se 30 recogieron 72 h después de la infección.
5. La infección viral se controló midiendo la expresión de luciferasa en las células infectadas utilizando un kit de ensayo de gen indicador de luciferasa (Steady-Glo, Promega, Madison, WI) como se describe por el fabricante. Después, la actividad de luciferasa se cuantificó mediante la medición de la luminiscencia utilizando un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA).
35 6. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó mediante la cuantificación del nivel de expresión de luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto como porcentaje del observado para células infectadas en ausencia de compuesto y restando de 100 el valor determinado de esta manera.
7. Una CE50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la invención. La concentración eficaz para una inhibición del cincuenta por ciento (CE50) se calculó con el software de ajuste
40 de curvas Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los
datos de CE50 para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave para los datos de la Tabla
2.
Tabla 1. Clave de datos biológicos para la CE50
Compuestos con CE50 > 0,5°µMCompuestos con CE50 < 0,5°µM Grupo B
Grupo A
Tabla 2
Número del compuesto
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
1001
A 0,28 nM
1002
A
1003
B 691,60 nM
(continuación)
Número del compuesto
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
1004
A
1005
A
1006
A 95,32 nM
(continuación)
Número del compuesto
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
1007
B
1008
B
1009
A 3,72 nM
(continuación)
Número del compuesto
Estructura CE50 Grupo de la Tabla 1
1010
A

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    en las que
    a, b, c, d y e se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E; B se selecciona entre el grupo que consiste en -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico es un anillo mono cíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en la cadena principal del anillo y que puede estar condensado con un anillo de benceno o piridina; Q se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y alquenilo (C2-6); en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2-alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; F se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en el que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico,
    hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo, NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1-6)C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en el que para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para sistemas mono cíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R8a es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis halógenos iguales o diferentes
    o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; R8b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en NH o NCH3, O y S; R40 y R41 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo F; en los que para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B es C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se selecciona entre los grupos (a) o (b); R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G o diferentes grupos funcionales: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en los que para R42 y R43
    arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R46 se selecciona entre el grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56; R47 se selecciona entre el grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6); R48 y R49 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo; R50 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6) y bencilo; en el que cada uno de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo R54 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); R54' es alquilo (C1-6); R55 y R56 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); y R57 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3, COD4, COCOD4, COOD4, COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11; A1 y A2 pueden ya sea nunca conectarse entre sí o unirse para formar una estructura de anillo; D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; a condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el nitrógeno al que se unen D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11; en los que dichos alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 están opcionalmente sustituidos con uno a tres de las siguientes funcionalidades, iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroides, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; Z se selecciona entre el grupo que consiste en:
    I1, I2, I3, I4, I5, I6, I7 e I8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6), CR81R82OR83, COR84, COOR85 o CONR86R87; en los que cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, borónico ácido, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, iguales o diferentes, entre los cuales éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser acíclicos o cíclicos; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R81, R82, R83, R84, R85, R86 y R87 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6); L es una cadena que contiene 1-20 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en C(B1)(B2), O, NR3, S, S(O), S(O2), C(O)O, C(O)NA1, OC(O)NA1, NA1C(O)NA1 y el Grupo D, a condición de que O, S(O), S(O2) y C(O)O no se unan directamente entre sí;
    B1 y B2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), -NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclicos, S(O)2-alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2 NR42R43, NR42R42, alquil (C1-6)-C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)-NR42R43, COOR54 y alquil (C1-6)-COOR54; en los que dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G; en los que arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; Ar1 y Ar2 se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en los que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; el Grupo C se selecciona entre el grupo que consiste en OH, OR8, NA1A2, CN, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y el grupo D; y en el que dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas entre el grupo de F, OH, OR8, NA1A2, COOR8, CONA1A2, SO2R8, SO2NA1A2; y el Grupo D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en el que dichos fenilo y heteroarilo están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo C; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo
    que es diferente de
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo:
    5 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  4. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, útil para el tratamiento de la infección por VIH, que
    comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el 10 grupo que consiste en:
    (a)
    un agente antiviral contra el SIDA;
    (b)
    un agente antiinfeccioso;
    (c)
    un inmunomodulador; y
    (d)
    otro inhibidor de la entrada del VIH.
    15 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un mamífero infectado con el virus VIH, en el que el compuesto se administra con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  5. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo que
    20 consiste en un agente antiviral contra el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y otro inhibidor de la entrada del VIH.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2015085132A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
EP3355926B1 (en) 2015-09-30 2025-12-24 Vertex Pharmaceuticals Inc. Combination of dna damaging agents and atr inhibitors for use in a method for treating cancer using

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
ES2250422T3 (es) 2000-07-10 2006-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Composicion y actividad antiviral de derivados de piperazina indoloxoaceticos sustituidos.
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US7348337B2 (en) * 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040106104A1 (en) 2002-06-11 2004-06-03 Pin-Fang Lin Viral envelope mediated fusion assay
EP1663234A1 (en) 2003-08-14 2006-06-07 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050215544A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215543A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
WO2005121094A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
US7396830B2 (en) 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
WO2007103456A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
US7504399B2 (en) 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
CN102131810B (zh) * 2008-06-25 2014-02-26 百时美施贵宝公司 作为抗hiv剂的二酮稠合的吡咯并哌啶类和吡咯并哌嗪类
EP2601174B1 (en) * 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives

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