ES2333586T3 - Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula IV **(Ver fórmula)** o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula IV, Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O) ORa, -C(S)ORa o -OC(O)ORa; cada Rs se selecciona uno independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O) NRaRa -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa,-C(S)ORa o -OC(O)ORa; cada Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, -ORt, -S(O)mRt, NRtRt, oxo (=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; y cada Rt se selecciona independientemente entre H, halógeno, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH2, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)malquilo, SO2NH2, SO2NHalquilo y SO2Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido" significa un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S (O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O)ORa; "heteroarilo" significa un radical unido por medio de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que constan de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno seleccionado entre el grupo constituido por O, S o N no peróxidos con el enlace apropiado para satisfacer los requisitos de valencia, así como un radical (unión a carbono o nitrógeno) de un biciclo heteroaromático condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo, "heteroarilo sustituido" significa un grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)m Ra, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O)ORa; "alquilo" significa restos de cadena lineal y ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono y que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces; "cicloalquilo" significa un resto alquilo monocíclico o bicíclico que tiene 3-10 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces con la condición de que el resto no sea aromático; "haloalquilo" significa un resto alquilo que tiene entre 1-10 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, donde v es el número de átomos de carbono en el resto; "heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, -NH-O o -S(O)m- donde m es cero, 1 ó 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, con la condición de que la molécula no sea aromática y con la condición de que la unión pueda producirse en el átomo de carbono o nitrógeno; "heterocicloalquilo sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O) ORa; y halógeno es un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -Br y -I.
Description
Derivados de aril 1,4-pirazina
sustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de
aril 1,4-pirazina sustituidos y a procedimientos
para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y
a procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de un
trastorno o afección, donde dicho tratamiento puede realizarse o
facilitarse por la antagonización de un receptor CRF, incluyendo,
pero sin limitación, trastornos inducidos o facilitados por CRF,
tales como trastornos de ansiedad y depresión y trastornos
relacionados con el estrés. Además, esta invención se refiere al uso
de dichos compuestos como sondas para la localización de receptores
de CRF_{1} en células o tejidos.
El factor de liberación de la corticotropina
(CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el principal regulador
fisiológico de la secreción del péptido derivado de la
propiomelanocortina (POMC) de la glándula pituitaria anterior [J.
Rivier y col., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale y
col., Science 213:1394 (1981)]. Además de su función endocrina a
nivel de la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica
del CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución
extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un
amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y
conductuales que concuerdan con una función neurotransmisora o
neuromoduladora en el cerebro [W. Vale y col., Rec. Prog. Horm. Res.
39:245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De
Souza y col., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. También hay pruebas de
que el CRF juega una función significativa en la integración de la
respuesta en el sistema inmune a factores estresantes fisiológicos,
psicológicos e inmunológicos [J.E. Blalock, Physiological Reviews
69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41: 527(1987)].
Existen pruebas de que el CRF tiene una función
en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo
depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos
alimentarios. También se ha postulado una función del CRF en la
etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear
progresiva y esclerosis lateral amiotrófica ya que están
relacionados con disfunción de las neuronas del CRF en el sistema
nervioso central [para una revisión, Véase: E.B. De Souze, Hosp.
Practice 23:59 (1988)].
Los trastornos de ansiedad son un grupo de
enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluyen trastornos
fóbicos, estados de ansiedad, trastorno de estrés
post-traumático y trastornos de ansiedad atípicos
[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16ª edición (1992)]. El
estrés emocional es a menudo un factor precipitante en los
trastornos de ansiedad y tales trastornos responden generalmente a
medicaciones que disminuyen la respuesta al estrés.
En el trastorno afectivo o depresión mayor, la
concentración de CRF está significativamente aumentada en el fluido
cerebral espinal (CSF) de individuos sin fármaco [C.B. Nemeroff y
col., Science 226:1342 (1984); CM. Banki y col., Am. J. Psychiatry
144:873 (1987); R.D. France y col., Biol. Psychiatry 28:86 (1988);
M. Arato y col., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la
densidad de los receptores de CRF está significativamente
disminuida en el córtex frontal de víctimas de suicidio, lo que
concuerda con una hipersecreción de CRF [C.B. Memeroff y col.,
Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, existe una respuesta
directa de la adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrada
i.v.) observada en pacientes deprimidos [P.W. Gold y col., Am. J.
Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer y col.,
Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Goldetal., New Engl. J.
Med. 314:1129 (1986)]. Los estudios preclínicos en ratas y primates
no humanos proporcionan soporte adicional para la hipótesis de que
la hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas
vistos en seres humanos con depresión [R.M. Sapolsky, Arch. Gen.
Psychiatry 46:1047 (1989)]. También existe una prueba preeliminar de
que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de
CRF y por lo tanto modular el número de receptores en el cerebro
[Grigoriadis y col., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
El CRF ha estado también implicado en la
etiología de trastornos relacionados con la ansiedad y se sabe que
produce efectos ansiogénicos en animales. Las interacciones entre
ansiolíticos de benzodiazepina/no-benzodiazepina y
el CRF se han demostrado en una diversidad de modelos de ansiedad
conductual [D.R. Britton y col., Life Sci. 31:363 (1982); C.W.
Berridgeand A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Los estudios
preliminares que san el supuesto agonista del receptor de CRF
\alpha-helicoidal CRF ovina (9-41)
en una diversidad de prototipos conductuales demuestran que el
antagonista produce efectos de "tipo ansiolítico" que son
cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [C.W.
Berridge y A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research
Reviews 15:71 (1990)].
Todos los estudios neuroquímicos, endocrinos y
de unión de receptores han demostrado interacciones entre el CRF y
los ansiolíticos de benzodiazepina, proporcionando una prueba
adicional de la implicación del CRF en estos trastornos. El
clodiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF en el
ensayo de conflicto [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 86:170
(1985); K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:306 (1988)] y en
el ensayo de sobresalto acústico [N.R. Swerdlow y col.,
Psychopharmacology 88:147 (1986)] en ratas. El antagonista del
receptor de la benzodiazepina Ro 15-1788, que estuvo
sin actividad conductual sólo en el ensayo de conflicto operado,
revirtió los efectos del CRF de manera dependiente de la dosis
mientras que el agonista inverso de la benzodiazepina FG 7142
aumentó las acciones del CRF [K.T. Britton y col.,
Psychopharmacology 94:396 (1988)]. Los mecanismos y lugares de
acción a través de los que los ansiolíticos y antidepresivos
convencionales producen sus efectos terapéuticos aún deben
aclararse. Los estudios preeliminares que examinan los efectos de
un péptido antagonista del receptor de una CRF_{1},
(\alpha-helicoidal CRF_{9-41})
en una diversidad de prototipos conductuales, han demostrado que el
antagonista del CRF_{1} produce efectos de "tipo ansiolítico"
cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [para una
revisión, Véase: G.F. Koob y K.T. Britton, In:
Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical
Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza y C.B. Nemeroff eds., CRC
Press pág. 221 (1990)].
El uso de antagonistas del CRF_{1} para el
tratamiento del Síndrome X se ha descrito también en la solicitud
de Patente de Estados Unidos Nº. 09/696.822, presentada el 26 de
Octubre del 2000 y la Solicitud de Patente Europea Nº. 003094414,
presentada el 26 de Octubre del 2000 que también se incorporan en su
totalidad por referencia en el presente documento. Los
procedimientos para usar antagonistas del CRF_{1} para tratar la
insuficiencia cardiaca congestiva se describen en el documento U.S.
con Nº de Serie. 09/248,073, presentado el 10 de Febrero del 1999,
ahora patente de Estados Unidos 6.043.260 (28 de Marzo del 2000) que
también se incorpora en su totalidad por referencia en el presente
documento.
Se sabe que el CRF posee una amplia distribución
extrahipotalámica en el SNC, contribuyendo con ello a un amplio
espectro de efectos autónomos conductuales y fisiológicos [Véase,
por ejemplo, Vale y col., 1983; Koob, 985; y E.B. De Souze y col.,
1985]. Por ejemplo, las concentraciones del CRF están
significativamente aumentadas en el fluido cerebroespinal de
pacientes aquejados de trastorno afectivo o depresión mayor [Véase,
por ejemplo, Nemeroff y col., 1984; Banki y col., 1987; France y
col., 1988; Arato y col., 1989]. Además, se sabe que niveles
excesivos del CRF producen efectos ansiogénicos en modelos animales
[Véase, por ejemplo, Britton y col., 1982; Berridgeand Dunn, 1986 y
1987] y se sabe que los antagonistas del CRF_{1} producen efectos
ansiolíticos, por consiguiente, la cantidad terapéuticamente eficaz
de los compuestos proporcionados en este documento se determina,
por ejemplo, evaluando los efectos ansiolíticos de diversas
cantidades de los compuestos en modelos animales de este tipo.
Las siguientes patentes o solicitudes de patente
desvelan compuestos como antagonistas de receptores de CRF_{1}:
WO0160806, WO9735901, WO9829119, WO9736886, WO9736898 y las Patentes
de Estados Unidos Nº. 5872136, 5880140 y 5883105. Los compuestos
son útiles para tratar trastornos relacionados con el SNC,
particularmente trastornos afectivos y trastornos neurológicos
agudos o crónicos.
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmulas
IV, V y VI así como estereoisómeros de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son antagonistas del
CRF_{1} y son útiles en el tratamiento de trastornos y
enfermedades asociadas con los receptores de CRF_{1}, incluyendo
trastornos y enfermedades relacionadas con el SNC, particularmente
trastornos psiquiátricos, trastornos afectivos tales como trastornos
de ansiedad, depresión y trastornos relacionados con el estrés y
trastornos y enfermedades neurológicas agudas y crónicas. Los
compuestos también son útiles en programas de abandono del
tabaquismo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto novedoso de Fórmulas IV, V y VI o un
estereoisómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que es útil para el tratamiento de los trastornos o
enfermedades que están asociados con receptores de CRF_{1} o
trastornos cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar
antagonizando el CRF en un mamífero, particularmente en un ser
humano, tales como trastorno de ansiedad social; trastorno de
pánico; trastorno obsesivo-compulsivo; ansiedad con
enfermedad depresiva co-mórbida; trastorno
afectivo; ansiedad y depresión.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para el
tratamiento de un trastorno que se ha descrito anteriormente en
este documento en un mamífero, particularmente en un ser
humano.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona una composición que comprende un compuesto de la
invención útil para el tratamiento de un trastorno que se ha
descrito anteriormente en este documento en un mamífero,
particularmente en un ser humano.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención en un ensayo de
unión, en el que uno o más de los compuestos pueden estar unidos a
un marcador, donde el marcador puede proporcionar directa o
indirectamente una señal detectable. Los diversos marcadores
incluyen radioisótopos, fluorescentes, quimioluminiscentes,
moléculas de unión específica, partículas, por ejemplo, partículas
magnéticas y similares.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere al uso de los compuestos de la invención (particularmente
los compuestos marcados de esta invención) como sondas para la
localización de receptores en células y tejidos y como patrones y
reactivos para usar en la determinación de las características de
unión del receptor de los compuestos de ensayo.
Los compuestos marcados de la invención se
pueden usar para estudios in vitro tales como
autorradiografía de secciones de tejido o para procedimientos in
vivo, por ejemplo, barrido PET o SPECT. Particularmente, los
compuestos de la invención son útiles como patrones y reactivos en
la determinación de la habilidad de un fármaco potencial para
unirse al receptor de CRF_{1}.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
un compuesto de Fórmulas IV, V y VI.
Los compuestos proporcionados en este documento
pueden tener uno o más centros o planos asimétricos y todas las
formas quirales (enantioméricas y diasteteoméricas) y formas
racémicas del compuesto están incluidas en la presente invención.
Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y
similares pueden estar presentes en los compuestos y todos los
isómeros estables de este tipo se contemplan en la presente
invención. Los compuestos de la invención están aislados en la
forma racémica o en la forma ópticamente pura, por ejemplo,
mediante resolución de la forma racémica por procedimientos
convencionales tales como cristalización en presencia de un agente
de resolución o cromatográficamente, usando, por ejemplo, una
columna quiral de HPLC o sintetizados mediante una ruta de síntesis
asimétrica posibilitando la preparación de material enriquecido
enantioméricamente. La presente invención incluye todos los
tautómeros posibles de los compuestos representados por las fórmulas
IV, V y VI. La invención proporciona un compuesto de Fórmula IV
o un estereoisómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en el que en la Fórmula IV,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
m es 0, 1 ó 2;
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{s} se selecciona independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{t},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el
fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t}; y
cada R_{t} se selecciona independientemente
entre H, halógeno, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN,
-C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a}, -C(S)NR_{a}R_{a}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{a}, -NR_{a}S(O)_{m}
R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a} -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a}, -C(S)NR_{a}R_{a}, -S(O)_{m}NR_{a}R_{a}, -NR_{a}S(O)_{m}
R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a} -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
"heteroarilo" se refiere a un radical unido
mediante un anillo de carbono o un átomo de nitrógeno de un anillo
monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo
que constan de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno
seleccionado entre el grupo constituido por O, S o N no peróxidos
con el enlace apropiado para satisfacer los requisitos de valencia
así como a un radical (unión a carbono o nitrógeno) de un biciclo
heteroaromático condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en
el anillo,
"heteroarilo sustituido" se refiere a un
grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN,
-R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}
R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a} -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a} -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
"alquilo" se refiere a restos de cadena
lineal y ramificada que tienen 1-10 átomos de
carbono y que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples
enlaces;
"cicloalquilo" se refiere a un resto
alquilo monocíclico o bicíclico que tiene 3-10
átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles
enlaces con la condición de que el resto no sea aromático;
"haloalquilo" se refiere a un resto alquilo
que tiene entre 1-10 átomos de carbono y que tiene
de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados
independientemente, donde v es el número de átomos de carbono en el
resto;
"heterocicloalquilo", a menos que se
indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico o un anillo
bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono
se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre oxígeno,
nitrógeno, -NH- o -S(O)_{m}-, donde m es cero, 1 ó
2, que contiene de uno a tres dobles enlaces, con la condición de
que la molécula no sea aromática y con la condición de que la unión
pueda producirse en el átomo de carbono o nitrógeno;
"heterocicloalquilo sustituido" es un grupo
heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN,
-R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a}
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a} y halógeno es un grupo seleccionado
entre -F-, -Cl-, -Br y -I.
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Otros compuestos más preferidos de la invención
incluyen los de Fórmula V
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o un estereoisómero de los mismos o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en el que en la Fórmula V,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
m es 0, 1 ó 2;
cada R_{s} se selecciona independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S) OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{a},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el
fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t} y cada
R_{t} se selecciona independientemente entre H, halógeno,
-NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo,
haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo
donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo
sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido",
"alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo" y
"heterocicloalquilo" son como se han definido
anteriormente.
\newpage
Otros compuestos más preferidos de la invención
incluyen los de Fórmula VI
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o un estereoisómero de los mismos o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en el que en la Fórmula VI,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
m es 0, 1 ó 2;
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{t},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo donde
el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t};
R_{m} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con de uno a dos átomos
de halógeno, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN,
-C(O)NH_{2}, -C(O)-NHalquilo,
C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y SO_{2}Nalquilalquilo, oxo (=O), tiona (=S),
heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y
cada R_{t} se selecciona independientemente
entre H, halógeno, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN,
-C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido", son como se han definido anteriormente.
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido", son como se han definido anteriormente.
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Lo siguiente son ejemplos de compuestos
particulares de la invención, identificándose cada compuesto
mediante el nombre químico y la fórmula estructural inmediatamente
a continuación del nombre químico:
5-(2,4-diclorofenil)N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
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5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2R)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2R)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\newpage
N-[(1R,2S)-2-(ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)2-(prop-2-iniloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1R,2S)-2-(aliloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\newpage
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-propoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
2-[((1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi]etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
dimetilcarbamato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina.
\newpage
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietil-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-dimetoxifenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina.
\newpage
5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-
amina.
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3,6-dimetilpirazin-2-amina
\newpage
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3,6-dimetilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dimetilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dimetilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dimetilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-amina
\newpage
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(cis)-2-etil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-clorofenil)-3,6-dietil-N-(5-metoxi-2,3-hidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
(+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[cis-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
(+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[trans-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
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3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\newpage
6-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpirazin-2-amina
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3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metilpirazin-2-amina
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\vskip1.000000\baselineskip
6-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etilpirazin-2-amina
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5-(2-cloro-4-metoxifenil)-6-ciclopropil-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etilpirazin-2-amina
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\newpage
6-ciclopropil-5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etil-pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etilpirazin-2-amina
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3-ciclopropil-5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etil-pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etilpirazin-2-amina
\newpage
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etilpirazin-2-amina
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etil-3-metilpirazin-2-amina
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etil-6-metilpirazin-2-amina
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-N^{2}-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
N-((1R,2R)-1-{[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida
\newpage
(1R,2R-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-N^{2}-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1S,2R)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1S,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxilato
de metilo
\newpage
6-{[(1R,2S)-2-(acetiloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-3-(2,4-diclorofenil)-5-metoxipirazin-2-carboxilato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metoxi-3-vinilpirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
hidroxiacetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
\newpage
hidroxiacetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
metoxiacetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietriylpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
metoxiacetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
N-[(1R,2S)-2-(2-aminoetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina
N-[(1R,2S)-2-(2-aminoetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina
\newpage
glicinato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
glicinato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-{(1R,2S)-2-[2-(metilamino)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}
pirazin-2-
amina
amina
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-{(1R,2S)-2-[2-(metilamino)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}pirazin-2-amina
N-metilglicinato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-
2-ilo
2-ilo
\newpage
N-metilglicinato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-N-{(1R,2S)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-3,6-dietil-pirazin-2-amina
5-(2,4-diclorofenil)-N-{(1R,2S)-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-3,6-dietilpirazin-2-amina
N,N-dimetil-glicinato
de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
N,N-dimetilglicinato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
\newpage
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-{(1R,2S)-2-(2-(metilamino)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}
pirazin-2-
amina
amina
Metilcarbamato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
5-(4-cloro-2-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
5-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
5-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\newpage
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(4-cloro-2-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
\vskip1.000000\baselineskip
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
\vskip1.000000\baselineskip
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(3-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-cloro-2-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,2S)-N-[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]-N'-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
\newpage
N-((1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dimetoxipirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metoxipirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-etilpirazin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxamida
\newpage
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-(metiltio)pirazin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etil-3-(metiltio)pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etil-3-metoxipirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etil-6-metoxipirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-etil-6-(metiltio)pirazin-2-amina
\newpage
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-bis(metiltio)pirazin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2,4-diclorofenil)-3-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-etilpirazin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2,4-diclorofenil)-3-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2,4-diclorofenil)-3-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-(metiltio)pirazin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2,4-diclorofenil)-N[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-etil-N'-metilpirazin-2,3-diamina
\newpage
6-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N',N''-dimetilpirazin-2,3,5-triamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-etil-N'-metilpirazin-2,6-diamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
preparar usando las reacciones representadas en los siguientes
gráficos o variaciones de las mismas conocidas para los
especialistas en la técnica. Como se ilustra en el Gráfico A, la
aminopirazina A-II se puede preparar a partir de la
cloropirazina adecuadamente funcionalizada A-I
(Véase Gráfico C) por reacción con la amina heterocíclica o
carbocíclica apropiada en presencia de un catalizador de metal de
transición (por ejemplo, acetato de paladio (II) o
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), una base
(por ejemplo, terc-butóxido sódico o potásico) en
disolventes tales como, pero sin limitación, tolueno, DMF o dioxano
(por ejemplo, Véase Buchwald, S.L. y col. J. Org. Chem. 2000, 65,
1158). Una diversidad de aminas heterocíclicas y carbocíclicas
están disponibles en el mercado o los especialistas en la técnica
pueden sintetizarlas. La halogenación de A-II se
puede realizar mediante una diversidad de procedimientos bien
conocidos para los especialistas en la técnica utilizando reactivos
tales como N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida,
N-yodosuccinimida, bromo, yodo, tribromuro de
piridinio en disolventes tales como diclorometano, ácido acético,
DMF, etc, para dar la halopirazina A-III. La
formación de los compuestos I reivindicados se realiza mediante una
reacción de acoplamiento catalizada con un metal de transición
A-III y un reactivo de metaloarilo apropiado tal
como ácidos arilborónicos (Véase, por ejemplo Miyaura, N.; y col.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457), arilestannanos (Véase, por ejemplo
Mitchell, T.N. Synthesis 1992, 803) o reactivos de Grignard de arilo
(Véase, por ejemplo Miller, J.A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7275).
Como alternativa, se puede acoplar A-I con un
reactivo de metaloarilo adecuado como se ha descrito anteriormente
para proporcionar la arilpirazina A-IV. La oxidación
del nitrógeno menos impedido estéricamente se puede realizar usando
una diversidad de agentes oxidantes conocidos (por ejemplo, MCPBA,
peróxido de hidrógeno) y el N-óxido producido se puede tratar con
oxibromuro fosforoso para proporcionar la bromopirazina
A-V. La reacción del halógeno con una amina como se
ha descrito anteriormente proporciona I.
Otra ruta de preparación de los compuestos de
esta invención se ilustra en el Gráfico B. Las
dialquil-dicloropirazinas B-I
(Véase Gráfico C) pueden servir como el punto de partida para el
desplazamiento secuencial de un cloro con la amina secundaria
apropiada (como se describe en el Gráfico A) seguido de la formación
del biarilo con un reactivo de metaloarilo adecuado (como se
describe en el Gráfico A) para producir I. En algunos ejemplos,
esta secuencia también se puede realizar en el orden inverso, es
decir, la formación del biarilo seguido del desplazamiento
nucleófilo por una amina secundaria.
El gráfico C ilustra la preparación de mono- y
dicloropirazina A-I y B-I,
respectivamente, cuando R1 y R2 son e iguales y son alquilo. La
secuencia de reacción que se muestra a continuación sigue a la
descrita en Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan, 1979,
27, 2027.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Gráfico D, el tratamiento
de A-V (representado en el Gráfico A) con un
alcóxido o sal sódica o potásica de un tiol produciría compuestos
tales como D-1. Como alternativa, si falla la
adición directa del alcóxido, la catálisis con paladio (Véase
Buchwald, S.L y col. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10770) o la
catálisis con cobre (Véase Fagan, P.J. y col. J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 5043) de un alcóxido proporcionará el pirazinil aril
éter deseado. Otro procedimiento de la bibliografía para formar
enlaces arilsulfuro se demuestra mediante el trabajo de Herradura y
col. (véase, Herradura, P.S. y col. Org. Lett. 2000, 2, 2019).
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Gráfico E, el tratamiento
de A-V (representado en el Gráfico A) con un
nucleófilo tal como un reactivo de Grignard de alquilo o reactivo
alquil litio produciría compuestos tales como E-O.
Como alternativa, el tratamiento con un ácido alquil borónico
(Véase Fu, G.C. et as J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020) mediante
catálisis con metal de transición proporcionaría también compuestos
del tipo E-I.
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Gráfico F, la reacción de
una amina con un cloruro de pirazinilo siguiendo el protocolo de
Buchwald y col. (J. Org. Chem. 2000, 1158) proporciona la anilina
deseada (F-I). La halogenación con NBS (u otros
reactivos adecuados como se ha descrito anteriormente) y el
acoplamiento típico mediado con paladio proporciona el producto de
biarilo (F-III). La alquilación con una base tal
como NaH y un haluro de alquilo produce los éteres de alquilo
deseados (F-IV).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de pirazinas sustituidas
asimétricamente (R_{1} # R_{2}) se muestra en el Gráfico G. La
síntesis comienza con el acoplamiento de un aminoácido adecuadamente
protegido, tal como G-I, a un aminoácido
N-protegido, tal como G-II, usando
procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. El
grupo N-protector se retira de
G-III para producir G-IV. La
ciclación de G-IV para dar G-V y la
conversión de G-V en las
cloro-pirazinas regioméricas G-VI y
G-VII procedió a través de Procedimientos típicos
(Véase Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan, 1979, 27,
2027).
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La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la invención útil para el tratamiento de un trastorno que se ha
descrito anteriormente en este documento en un mamífero,
particularmente en un ser humano.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un uso de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento para tratar un trastorno que
manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para inhibir la unión del CRF a un
receptor de CRF_{1} que comprende poner en contacto un compuesto
de la invención con una solución que comprende células que expresan
el receptor de CFR_{1}, donde el compuesto está presente en la
solución a una concentración suficiente para inhibir la unión del
CRF al receptor de CRF_{1}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un artículo de fabricación que comprende: a) un material
de envasado; b) un compuesto de la invención y c) una etiqueta o
prospecto contenidos dentro de dicho material de envasado que
indica que dicho compuesto es eficaz para tratar un trastorno
preseleccionado que se ha descrito anteriormente en este
documento.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar diversos trastornos en un mamífero, particularmente en un
ser humano, tales como trastorno de ansiedad social, trastorno de
pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad
depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; depresión;
síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés
post-traumático; parálisis supranuclear; supresión
inmune; enfermedad gastrointestinal; anorexia nerviosa u otro
trastorno alimentario; síntomas de abstinencia de fármacos o
alcohol; trastorno de abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina,
cocaína, etanol, opiáceos u otros fármacos); trastorno inflamatorio,
problemas de fertilidad; trastornos cuyo tratamiento se puede
realizar o facilitar antagonizando el CRF, incluyendo, pero sin
limitación, trastornos inducidos o facilitados por el CRF; un
trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como
artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y
alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico, fobias,
trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés
post-traumático; trastornos del sueño inducidos por
estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos
anímicos tales como depresión, incluyendo depresión mayor,
depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso infantil y depresión post-parto;
distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga;
cefalea inducida por el estrés; cáncer, infecciones por virus de
inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas
tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales
como úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn,
colon espástico, diarrea e íleo post operatorio e hipersensibilidad
del colon asociada con alteraciones fisiopatológicas o estrés;
trastornos alimenticio tales como anorexia y bulimia nerviosa;
estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés;
síndrome de eutiroideo enfermo; síndrome de hormona antidiurética
inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumatismos craneales;
traumatismos de la médula espinal; daño isquémico neuronal (por
ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia cerebral del
hipocampo); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos
cardiovasculares y auditivos relacionados incluyendo hipertensión,
taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva; apoplejía;
disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por
el estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por el estrés, síndrome
del estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación
paroxismal equina y disfunciones inducidas por reclusión en pollos,
estrés diáfano en ovejas, estrés en perros relacionado con la
interacción ser humano-animal); espasmos musculares;
incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia
multi-infarto; esclerosis amiotrófica lateral;
dependencias y adiciones químicas (por ejemplo, dependencias al
alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otros fármacos);
osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglucemia.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para
tratar un trastorno que se ha descrito anteriormente en este
documento en un mamífero, particularmente en un ser humano.
Los trastornos particulares que se pueden tratar
mediante un compuesto o uso de la invención incluyen preferiblemente
los siguientes: trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome
del intestino irritable; trastorno de estrés
post-traumático; parálisis supranuclear; trastorno
obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida;
enfermedad de Alzheimer; enfermedad gastrointestinal; trastornos de
la piel (por ejemplo, acné, psoriasis); anorexia nerviosa;
trastorno de ansiedad social; bulimia nerviosa u otros trastornos
alimentarios; síntomas de abstinencia a fármaco (por ejemplo,
dependencias a cocaína, heroína, benzodiacepinas, nicotina u otros
fármacos) o alcohol; trastorno de abuso de sustancias (por ejemplo,
nicotina, cocaína, etanol, opiáceos u otros fármacos); trastorno
inflamatorio; trastornos; el tratamiento de los cuales se puede
realizar o facilitar antagonizando el CRF, incluyendo, pero sin
limitación, trastornos inducidos o facilitados por el CRF; o un
trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como
artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y
alergias; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico;
fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del sueño
inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia;
trastornos anímicos tales como depresión, incluyendo depresión
mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso infantil y depresión post-parto;
distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga;
cefalea inducida por el estrés; cáncer; enfermedades
neurodegenerativas tales como, enfermedad de Parkinson y enfermedad
de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras,
enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e íleo post
operatorio e hipersensibilidad del colon asociada con alteraciones
fisiopatológicas o estrés; episodios psicóticos inducidos por el
estrés; síndrome de hormona antidiurética inapropiada (ADH);
trastornos cardiovasculares y auditivos relacionados incluyendo
hipertensión, taquicardias e insuficiencia cardiaca congestiva;
apoplejía; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia
multi-infarto y esclerosis amiotrófica lateral.
Los trastornos particulares que se pueden tratar
mediante un compuesto o uso de la invención incluyen más
preferiblemente los siguientes: trastorno de ansiedad generalizada;
trastorno de ansiedad social; ansiedad; trastorno obsesivo
compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno
de pánico; trastornos anímicos tales como depresión, incluyendo
depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión
post-parto; trastornos bipolares; trastorno de
estrés post-traumático; trastorno de abuso de
sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiáceos u otros
fármacos); trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide
y osteoartritis; enfermedades gastrointestinales tales como síndrome
del intestino irritable, úlceras, enfermedad de Crohn, colon
espástico, diarrea e íleo post operatorio e hipersensibilidad del
colon asociada con alteraciones fisiopatológicas o estrés; trastorno
inflamatorio y trastornos de la piel tales como acné y
psoriasis.
\newpage
Los trastornos particulares que se pueden tratar
con un compuesto o uso de la invención incluyen aún más
preferiblemente los siguientes: trastorno de ansiedad generalizada;
trastorno de ansiedad social, ansiedad; trastorno obsesivo
compulsivo, ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno
de pánico, trastornos anímicos tales como depresión, incluyendo
depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión
post-parto; trastornos bipolares y trastorno de
estrés post-traumático.
Un compuesto de esta invención se puede
administrar para tratar estas anomalías en un mamífero o ser humano
por medios que producen el contacto del agente activo con el sitio
de acción del agente en el cuerpo del mamífero o del ser humano.
Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier medio
convencional disponible para usar junto con farmacéuticos como
agente terapéutico individual o en combinación de agentes
terapéuticos. Se puede administrar solo, pero se administrará
generalmente con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la
vía de administración elegida y la práctica farmacéutica
convencional.
La dosis administrada variará dependiendo del
uso y factores conocidos tales como carácter farmacodinámico del
agente particular y su modo y vía de administración; la edad, peso y
salud del receptor; naturaleza y alcance de los síntomas; tipo de
tratamiento concurrente; frecuencia del tratamiento y efecto
deseado.
Para usar en el tratamiento de dichas
enfermedades o afecciones, se puede administrar por vía oral un
compuesto de esta invención a una dosis del ingrediente activo de
0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. Generalmente, una dosis de 0,01
a 10 mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día o en
formulación de liberación sostenida será eficaz para la obtención
del efecto farmacológico deseado.
Las formas farmacéuticas (composiciones)
adecuadas para la administración contienen de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas
composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará
generalmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al
95% en peso en base al peso total de la composición.
El ingrediente activo se puede administrar por
vía oral en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos o en formas líquidas tales como elixires,
jarabes y/o suspensiones. Los compuestos de esta invención se
pueden administrar también por vía parenteral en formulaciones
estériles de dosis líquida. Se pueden usar cápsulas de gelatina
para contener el ingrediente activo y un vehículo adecuado tal como,
pero sin limitación, lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido
esteárico o derivados de celulosa. Se pueden usar diluyentes
similares para producir comprimidos elaborados por compresión. Tanto
comprimidos como cápsulas se pueden fabricar en forma de productos
de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua
de medicación a lo largo de un periodo de tiempo. Los comprimidos
elaborados por compresión pueden estar recubiertos de azúcar o
película para enmascarar cualquier sabor indeseable o se usan para
proteger los ingredientes activos de la atmósfera o para permitir
una disgregración selectiva del comprimido en el tracto
gastrointestinal. Las formas farmacéuticas líquidas para
administración oral pueden contener agentes colorantes o saporíferos
para aumentar la aceptación del paciente. En general, agua, aceites
farmacéuticamente aceptables, solución salina, dextrosa acuosa
(glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles, tales como
propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos adecuados para
soluciones parenterales. Las soluciones para la administración
parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del
ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y si es
necesario sustancias mantecosas. Los agentes antioxidantes, tales
como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o en
combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan
ácido cítrico y sus sales y EDTA. Además, las soluciones
parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de
benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se describen en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, una referencia
convencional en el campo.
Las formas farmacéuticas útiles o la
administración de los compuestos de esta invención se pueden
ilustrar como sigue: (1) Cápsulas. Un gran número de unidades de
cápsulas se preparan rellenando cápsulas de gelatina dura de dos
partes convencionales cada una con 100 mg de ingrediente activo en
polvo, 150 mg lactosa, 50 mg celulosa y 6 mg de estearato de
magnesio. (2) Cápsulas de Gelatina Blanda. Una mezcla de ingrediente
activo en un aceite digerible tal como soja, aceite de semilla de
algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de un
desplazamiento positivo bombeada en gelatina para formar cápsulas de
gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las
cápsulas se lavaron y se secaron. (3) Comprimidos. Se preparó un
gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales
de modo que la unidad de dosificación era de 100 mg de ingrediente
activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de
magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y
98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos apropiados para
aumentar la apetibilidad o la adsorción retardada.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
también como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la
función, disfunción y enfermedad neurológicas.
La expresión "arilo sustituido" se refiere
a un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
-NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a}, -NR_{a}S
(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NRaC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)ORa;
El término "arilcicloalquilo" se refiere a
un sistema de anillo bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos de
carbono en el que un anillo es arilo y el otro anillo está
condensado al anillo arilo y puede estar total o parcialmente
saturado en la parte del anillo condensada al anillo arilo, con la
condición de que cualquier anillo puede actuar como un punto de
unión;
La expresión "arilcicloalquilo sustituido"
se refiere a un grupo arilcicloalquilo que tiene 1-5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
-NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a}, -NR_{a}S
(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
La expresión "heteroarilo cicloalquilo" se
refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene de 8 a 14
átomos, en el que un anillo es heteroarilo y el otro anillo está
condensado al anillo heteroarilo y puede estar total o parcialmente
saturado en la parte del anillo condensada al anillo heteroarilo,
con la condición de que cualquier anillo puede actuar como un punto
de unión;
La expresión "heteroarilcicloalquilo
sustituido" se refiere a un grupo heteroarilcicloalquilo que
tiene 1-5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
La expresión "heterocicloalquilo arilo" se
refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene de 8 a 14
átomos, en el que un anillo es arilo y el otro anillo es
heterocicloalquilo, con la condición de que cualquier anillo puede
actuar como un punto de unión;
La expresión "aril heterocicloalquilo
sustituido" se refiere a un grupo aril heterocicloalquilo que
tiene 1-5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}N-R_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
La expresión "heteroaril
heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo bicíclico
que contiene de 8 a 14 átomos, en el que un anillo es heteroarilo y
el otro anillo es heterocicloalquilo, con la condición de que
cualquier anillo puede actuar como un punto de unión;
La expresión "heteroaril heterocicloalquilo
sustituido" se refiere a un grupo heteroaril heterocicloalquilo
que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}Ra,-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
El término "heteroarilo" se refiere a un
radical unido por medio de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno
de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos
en el anillo constituido por carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos,
cada uno seleccionado entre el grupo constituido por O, S, N, no
peróxidos con el enlace apropiado para satisfacer los
requerimientos de valencia así como un radical (unión a carbono o
nitrógeno) un biciclo heteroaromático condensado de aproximadamente
ocho a diez átomos en el anillo e incluye radicales tales como
tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo,
pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo y benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinnolinilo,
indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo,
isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo y furopiridinilo;
La expresión "heteroarilo sustituido" se
refiere a un grupo heteroarilo que tiene 1-5
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
-NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a}.
El término "heterocicloalquilo", a menos
que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico de 4 a
8 miembros o anillo bicíclico, en el que al menos un átomo de
carbono se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre
oxígeno, nitrógeno, -NH- o -S (O)_{m}- en el que m es cero,
1 ó 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, con
la condición de que la molécula no sea aromática y con la condición
de que la unión del anillo pueda ocurrir en el átomo de carbono o
nitrógeno; Heterocicloalquilo incluye tetrahidrofuranoílo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, anillos [2,2,1]-azabicíclicos,
anillos [2,2,2]-azabicíclicos , anillos
[3,3,1]-azabicíclicos, quinuclidinilo, azetidinilo,
azetidinonilo, oxindolilo, dihidroimidazolilo y
pirrolidinonilo.
La expresión "heterocicloalquilo
sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene
1-5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a}-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
Halógeno es un grupo seleccionado entre -F, -CI,
-Br y -I;
El término "alquilo" se refiere a restos de
cadena tanto lineal como ramificada que tienen 1-10
átomos de carbono y que contienen opcionalmente uno o más dobles o
triples enlaces;
El término "cicloalquilo" se refiere a un
resto alquilo monocíclico o bicíclico que tiene 3-10
átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles
enlaces con la condición de que el resto no sea aromático;
El término "haloalquilo" se refiere a un
resto alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono y que
tiene 1 a (2v+1) sustituyente o sustituyentes halógeno
seleccionados independientemente donde v es el número de átomos de
carbono en el resto;
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos
y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos
inorgánicos y orgánicos de residuos básicos tales como aminas, por
ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico,
cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico,
mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido barbárico,
p-toluenosulfónico y similares; y álcali o sales
orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por
ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos obtenidas de
las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de
litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco,
trimetilamonio, trietilamonio, etilendiamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y similares. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar
haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido
apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de
los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de
sales adecuadas se encuentran en Reminton's Pharmaceutical
Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág.
1418, cuya descripción se incorpora como referencia en este
documento.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de esta invención se refiere a una
cantidad eficaz para antagonizar el nivel anormal del CRF o tratar
los síntomas del trastorno afectivo, ansiedad, depresión u otros
trastornos que se han descrito anteriormente en este documento, en
un hospedante.
La expresión "compuesto de la invención" se
refiere a un compuesto de Fórmulas IV, V o VI, a un estereoisómero
de los mismos o a una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos y preparaciones, que no se deben entender
como limitantes de la invención en alcance o espíritu a los
procedimientos específicos descritos en ellos.
Lo siguiente es una descripción del aislamiento
de membranas de cerebro de rata para usar en el ensayo de unión
convencional así como una descripción del ensayo de unión en sí
mismo. Está basado en un protocolo modificado descrito por De Souza
(De Souza, 1987).
Para preparar membranas de cerebro para ensayos
de unión, se homogeniza corteza frontal de rata en 10 ml de tampón
de tejido enfriado con hielo (tampón HEPES 50 mM pH 7,0, que
contiene MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1
\mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de pepstatina). El homogenado
se centrifuga a 48.000 x g durante 10 min y el sedimento producido
se homogeniza nuevamente en 10 ml de tampón de tejido. Después de
una centrifugación adicional a 48.000 x g durante 10 min, el
sedimento se resuspende a una concentración proteica de 300
\mug/ml.
Los ensayos de unión se realizan en placas de 96
pocillos a un volumen final de 300 \mul. Los ensayos se inician
mediante la adición de 150 \mul suspensión de membrana a 150
\mul de tampón de ensayo que contiene
^{125}l-CRF ovina (concentración final 150 pM) y
diversas concentraciones de inhibidores. El tampón de ensayo es
igual al que se ha descrito anteriormente para la preparación de
membrana con la adición de ovalbúmina al 0,1% y bacitracina 0,15
mM. La unión del radioligando finaliza después de 2 horas a
temperatura ambiente por filtración a través placas de un solo
filtro de Packard GF/C (preimpregnadas con polietilenimina al 0,3%)
usando un colector de células Packard. Los filtros se lavan tres
veces con solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo
pH 7,0 que contiene Triton X-100 al 0,01%. Los
filtros se evalúan para radiactividad en un Packard TopCount. La
unión inespecífica se determina en presencia de exceso de CRF
\alpha-helicoidal 10 \muM.
Como alternativa, se pueden emplear tejidos y
células que expresan de forma natural receptores de CRF, tales como
células de neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC; Hogg y
col., 1996), en ensayos de unión análogos a los que se han descrito
anteriormente.
Los valores de CI_{50} se calcularon usando
procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como
con el programa de ajuste de curvas no lineales RS/1 (BBN Software
Products Corp., Cambridge, MA). Un compuesto se considera activo si
tiene un valor de CI_{50} de menos de aproximadamente 10
micromolar (\muM) para la inhibición de receptores de CRF_{1}.
La afinidad de unión de los compuestos de Fórmula I expresada como
valores de CI_{50} varía generalmente de aproximadamente 0,5
nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos
preferidos de Fórmula I exhiben una CI_{50} de 1 micromolar o
menor, los compuestos de Fórmula I más preferidos exhiben una
CI_{50} de menos de 100 nanomolar o menor, los compuestos todavía
más preferidos de Fórmula I exhiben una CI_{50} de menos de 10
nanomolar o menor.
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La inhibición de la actividad de adenilato
ciclasa estimulada por CRF se puede realizar como se ha descrito
anteriormente [G. Battaglia y col., Synapse 1:572 (1987)]. En
resumen, los ensayos se realizan a 37ºC durante 10 min en 200 ml de
tampón que contiene Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a 37ºC),
MgCl_{2} 10 mM, EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%, isobutilmetilxantina 1
mM (IBMX), 250 unidades/ml de fosfocreatina quinasa, creatina
fosfato 5 mM, guanosina 5'-trifosfato 100 mM,
o-CRF 100 nM, péptidos antagonistas (diversas
concentraciones) y 0,8 mg de tejido original en peso húmedo
(aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las
reacciones se inician mediante la adición de
ATP/[^{32}P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4
mCi/tubo) y finalizan mediante la adición de 100 ml de
Tris-HCl 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato sódico al
2%. Para controlar la recuperación de AMPc, se añade 1 ml de
[^{3}H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada tubo antes
de la separación. La separación de [^{32}P]AMPc a partir
de [^{32}P]ATP se realiza mediante elución secuencial sobre
columnas Dowex y de alúmina.
Como alternativa, la actividad de adenilato
ciclasa se puede evaluar en un formato de 96 pocillos utilizando el
Ensayo de Activación de la Adenilil Ciclasa Flashplate de NEN Life
Sciences de acuerdo con los protocolos proporcionados. En resumen,
una cantidad fija de AMPc radiomarcado se añade en placas de 96
pocillos que están pre-revestidas con anticuerpo
anti-AMP cíclico. Las células o tejidos se añaden y
se estimulan en presencia o ausencia de inhibidores. El AMPc
producido por las células desplazará el AMPc radiomarcado del
anticuerpo. El AMPc radiomarcado unido produce una señal luminosa
que se puede detectar usando un contador de escintilación de
microplaca tal como el Packard TopCount. Las cantidades crecientes
de AMPc no marcado produce un descenso de la señal detectable
durante un tiempo de inicio de la incubación (2-24
horas).
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Una solución de
3-cloro-2,5-dietilpirazina
(171 mg, 1,0 mmol),
(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol
(298 mg, 2,0 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (28 mg, 0,03
mmol) y 2-(di-tercbutilfosfin)bifenilo (18 mg, 0,06
mmol) en tolueno (2,0 ml) se purgó con nitrógeno y se trató con
tercbutóxido sódico (135 mg, 1,4 mmol). La suspensión de
color pardo producida se calentó a 100ºC durante 2 horas. En este
momento, la reacción se interrumpió con una solución saturada
acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con acetato de etilo
(20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera
(15 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar un sólido de color negro. Este material se
purificó por MPLC biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al
25%/heptano) para producir 184 mg (65%) del compuesto del título en
forma de un sólido de color púrpura claro. IR (reflectancia difusa)
3435, 3241, 2962, 2935, 2912, 2873, 1581, 1547, 1500, 1453, 1184,
1163, 1047, 744, 733 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+} 384,0; EM (CI) m/z 284 (MH^{+});
EMAR (BAR) calculada para
C_{17}H_{21}N_{3}O+H_{1} 284,1763, encontrada 284,1754,
[\alpha]^{25}_{D} = 12 (c 0,55, cloruro de
metileno); Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O: C,
72,06; H, 7,47; N, 14,83. Encontrado: C, 72,15; H, 7,53; N,
14,42,
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Una solución de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(1,94 g, 6,8 mmol) en diclorometano (35 ml) se purgó con nitrógeno
y se enfrió a 0ºC. Esta solución homogénea de color púrpura/gris se
trató con una sola porción de N-bromosuccinimida
(1,34 g, 7,5 mmol), obteniendo instantáneamente un color más claro.
La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se
transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con 100 ml más de
diclorometano y se lavó dos veces con agua (75 ml) y una vez con
salmuera (75 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando un aceite dorado.
Este material se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato
de etilo al 15%/heptano), produciendo 2,24 g (90%) del compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. IR
(reflectancia difusa) 3416, 3355, 2969, 2941, 1555, 1538, 1482,
1385, 1378, 1295, 1285, 1200, 1181, 1043, 733 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 361,9; EM (EI)
m/z 361 (M+); [\alpha]^{25}_{D} = -35 (c 0,53,
cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{17}H_{20}BrN_{3}O: C, 56,36; H, 5,56; N, 11,60.
Encontrado: C, 56,46; H, 5,59; N, 11,50.
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Una solución de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(1,48 g, 4,12 mmol) y ácido 2,4-diclorofenil
borónico (858 mg, 4,5 mmol) en benceno (41 ml) y carbonato sódico 2
M (7 ml) se purgó con nitrógeno y se trató con una sola porción de
cloruro de bistrifenilfosfinpaladio (II) (287 mg, 0,41 mmol). La
solución dorada de dos fases producida se calentó gradualmente a
80ºC tomando un color más oscuro. Después de 16 horas, la reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de
decantación y se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo
dos veces con acetato de etilo (75 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron una vez con salmuera (75 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 2,36 g de un
jarabe de color pardo. Este material se purificó por MPLC biotage
(columna de 90 g, acetato de etilo al 20%/heptano), produciendo
1,25 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido de
color castaño. El análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 428,0;
EMAR (BAR) calc. para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O+H_{1}
42.1296, encontrada 428.1292.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite, 26 mg, 0,65 mmol) se suspendió en DMF (1,5 ml), se
purgó con nitrógeno y se trató con una sola porción de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(214 mg, 0,5 mmol) con gas de liberación abundante. La solución
resultante de color verde/dorado se agitó durante 5 minutos a
temperatura ambiente y se trató con yodoetano (88 \mul, 1,1 mmol).
Después de 3 horas, la reacción se vertió en 20 ml de 1:1 de
agua/salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando
389 mg de un aceite dorado. Este material se purificó por CL (18 g
gel de sílice, acetato de etilo al 7%/heptano), produciendo 157 mg
(69%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color
amarillo pálido. IR (liq.) 3446, 2972, 2935, 2896, 2874, 1565, 1552,
1498, 1470, 1391, 1206, 1184, 1101, 1091, 1080 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 456,1; EM (EI)
m/z 455 (M+); [\alpha]^{25}_{D} = -94 (c 0,38,
cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{25}H_{27}C_{12}N_{3}O: C, 65,79; H, 5,96; N, 9,21.
Encontrado: C, 66,06; H, 6,10; N, 9,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo yodometano se proporcionó el compuesto del título
en forma de un jarabe incoloro. El análisis por OAMS mostró iones
a: IEN^{+} 442,0; EM (EI) m/z 441 (M+); EMAR (BAR) calc.
para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H_{1} 442.1453, encontrada
442.1456.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo 2-yodopropano (20 equivalentes de
yoduro e hidruro sódico con adición en porciones) se proporcionó el
compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo claro.
IR (liq.) 2971, 2935, 1564, 1552, 1497, 1471, 1392, 1379, 1368,
1206, 1177, 1140, 1123, 1101, 1061 cm^{-1}; el análisis por OAMS
mostró iones a: IEN^{+} 470,2; EM (EI) m/z 469 (M^{+});
EMAR (BAR) calc. para C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{3}O+H_{1}
470,1766. Encontrado 470,1773. [\alpha]^{25}_{D} = -93
(c 0,33, cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{3}O: C, 66,38; H, 6,21; N, 8,93.
Encontrado: C, 66,53; H, 6,19; N, 8,89.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color púrpura claro. EM
(IEN^{+}) para C_{17}H_{21}N_{3}O m/z 284,0
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1S,2R)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM
(IEN^{+}) para C_{17}H_{20}BrN_{3}O m/z 361,9
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1S,2R)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color castaño. IR (reflectancia
difusa) 3439, 2964, 1568, 1551, 1500, 1469, 1391, 1373, 1204, 1183,
1102, 1048, 819, 748, 741 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró
iones a: IEN^{+} 427,9; EM (EI) m/z 427 (M+); EMAR (BAR)
calc. para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O+H_{1} 428.1296,
encontrada 428.1286, Análisis calculado para
C_{23}H_{2};Cl_{2}N_{3}O: C, 64,49; H, 5,41; N, 9,81.
Encontrado: C, 64,43; H, 5,54; N, 9,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1S,2R)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yodometano y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un jarabe incoloro. IR (liq.)
3447, 2972, 2934, 2907, 2877, 1589, 1565, 1552, 1498, 1471, 1391,
1375, 1196, 1177, 1093 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones
a: IEN^{+} 442,0; EM (EI) m/z 441 (M+);
[\alpha]^{25}_{D} = 55 (c 0,51, metanol); Análisis
calculado para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O: C, 65,16; H, 5,70;
N, 9,50. Encontrado: C, 65,20; H, 5,63;
N, 9,43.
N, 9,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(1S,2R)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(321 mg, 0,75 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (552 mg,
3,3 mmol) y trifenilfosfina (964 mg, 3,7 mmol) en benceno (19 ml)
se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La suspensión de color
amarillo producida se trató con azodicarboxilato de dietilo (0,58
ml, 3,7 mmol) volviéndose de un color más claro con calentamiento
gradual a TA. Después de 18 horas, los volátiles se retiraron a
presión reducida, el residuo en bruto producido se absorbió sobre 6
g de gel de sílice y se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g,
acetato de etilo al 15%/heptano), produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo claro. IR
(reflectancia difusa) 1725, 1568, 1550, 1527, 1498, 1467, 1392,
1372, 1349, 1320, 1273, 1119, 1103, 836, 719 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 576,8; EM (CI) m/z
577(MH^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{30}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{4}+H_{1} 577.1409, encontrada
577.1417.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4-nitrobenzoato
de
(1S,2S)-1-([5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
(369 mg, 0,64 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (6 ml) se
trató con una solución 1 M de hidróxido de litio (5 ml, 5 mmol).
Después de 16 h, los volátiles se retiraron a presión reducida y el
residuo acuoso se diluyó con hidróxido sódico 1 M (10 ml) y se
extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera (20 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 302
mg de un jarabe de color amarillo. Este material se purificó por
MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 20%/heptano),
produciendo 250 mg (91%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco. IR (reflectancia difusa) 3325, 2976, 2936,
2900, 2876, 1571, 1550, 1503, 1471, 1449, 1435, 1399, 861, 819, 753
cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 427,9; EM
(EI) m/z 427 (M^{+}); [\alpha]^{25}_{D} =
-108 (c 0,58, cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O: C, 64,49; H, 5,41; N, 9,81; Cl,
16,55. Encontrado: C, 64,27; H, 5,46;
N, 9,58,
N, 9,58,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 y
6
y
\vskip1.000000\baselineskip
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1S,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yodometano y realizando variaciones no críticas se proporcionaron
los compuestos del título. Datos analíticos para
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina;
IR (reflectancia difusa) 2965, 1569, 1551, 1500, 1468, 1397, 1393,
1372, 1203, 1189, 1106, 988, 838, 819, 748 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 442,1; EM (EI) m/z 441
(M^{+}); Análisis calculado para
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O: C, 65,16; H, 5,70; N, 9,50; Cl,
16,03. Encontrado: C, 65,14; H, 5,90; N, 9,32. Datos analíticos
para
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-metilpirazin-2-amina;
el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 455,8; EMAR (BAR)
calc. para C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O+H_{1}, 456.1609,
encontrada 456.1601.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de 4-nitrobenzoato de
(1S,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo. IR (reflectancia
difusa) 1725, 1568, 1550, 1527, 1498, 1467, 1392, 1372, 1349, 1320,
1273, 1119, 1103, 1014, 719 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró
iones a: IEN^{+} 577,1; EM (CI) m/z 577 (MH^{+}); EMAR
(BAR) calc. para C_{30}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{4}+H_{1}
577.1409. Encontrado 577.1393; [\alpha]^{25}_{D} =
-118 (c 0,62, cloruro de metileno).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1S,2S)-1-([5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo 4-nitrobenzoato de
(1R,2R)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ilo
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanquecino. IR
(reflectancia difusa) 3326, 2976, 1572, 1550, 1503, 1472, 1449,
1435, 1399, 1358, 1198, 1074, 862, 819, 753 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 428,1; EM (EI) m/z 427
(M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O+H_{1} 428.1296, encontrada
428.1295. [\alpha]^{25}_{D} = 112 (c 0,58, cloruro de
metileno). Análisis calculado para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O:
C, 64,49; H, 5,41; N, 9,81. Encontrado: C, 64,60; H, 5,34; N,
9,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 y
8
y
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2R)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yodometano y realizando variaciones no críticas se proporcionaron
los compuestos del título. Datos analíticos para
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2R)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina:
IR (reflectancia difusa) 3382, 2963, 2933, 1568, 1550, 1500, 1469,
1396, 1371, 1203, 1189, 1105, 988, 838, 748 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 441,1; EM (EI) m/z 441
(M+); EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H_{1}
442.1453, encontrada 442.1455. [\alpha]^{25}_{D} = -76
(c 0,64, cloruro de metileno). Datos analíticos para
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2R)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-N-metilpirazin-2-amina:
OAMS mostró iones a: IEN^{+}456,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo (bromometil)ciclopropano y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido amorfo de color amarillo. IR (liq.) 3442, 2971,
2935, 2874, 1565, 1552, 1498, 1471, 1393, 1206, 1184, 1101, 1077,
1021, 740 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+}481,8; EM (EI) m/z 481 (M^{+}); EMAR (BAR) calc.
para C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{3}O+H_{1} , 482.1766,
encontrada 482.1775,
[\alpha]^{25}_{D} = -65 (c 0,73, cloruro de metileno); Anal. Calc. Para C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{3}O: C, 67,22; H, 6,06; N, 8,71. Encontrado: C, 67,15; H, 6,08; N, 8,66.
[\alpha]^{25}_{D} = -65 (c 0,73, cloruro de metileno); Anal. Calc. Para C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{3}O: C, 67,22; H, 6,06; N, 8,71. Encontrado: C, 67,15; H, 6,08; N, 8,66.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo propargilbromuro y realizando variaciones no
críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco. IR (reflectancia difusa) 3451, 3293, 2964,
2932, 1563, 1493, 1469, 1390, 1204, 1184, 1087, 1076, 820, 742, 646
cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 465,8; EM
(EI) m/z 465 (M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{26}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H_{1} 466.1453, encontrada
466.1455, [\alpha]^{25}_{D} = -56 (c 0,83, cloruro de
metileno). Análisis calculado para C_{26}H_{25}Cl_{2}N_{3}O:
C, 66,96; H, 5,40; N, 9,01. Encontrado: C, 66,96; H, 5,49; N,
8,93.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo 2-bromoetilmetiléter y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un jarabe de color amarillo claro. IR (liq.) 3418, 2971,
2934, 2875, 1565, 1552, 1498, 1471, 1392, 1376, 1201, 1183, 1132,
1100, 748 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+}
485,8; EM (EI) m/z 486 (MH^{+});
[\alpha]^{25}_{D} =102 (c 0,57, cloruro de metileno);
Análisis calculados para C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{2}: C,
64,20; H, 6,01; N, 8,64. Encontrado: C, 63,92; H, 6,14; N,
8,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo bromuro de alilo y realizando variaciones no
críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un
semisólido de color amarillo. IR (liq.) 3446, 2972, 2935, 2874,
1565, 1552, 1497, 1471, 1392, 1206, 1181, 1101,1087,1078, 744
cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 467,9; EM
(EI) m/z 467 (M^{+}); [\alpha]^{25}_{D} = -73
(c 0,79, cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{3}O: C, 66,67; H, 5,81; N, 8,97.
Encontrado: C, 66,49; H, 5,87; N, 8,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. IR
(reflectancia difusa) 2972, 2934, 1564, 1551, 1498, 1468, 1392,
1377, 1206, 1182, 1123, 1102, 1046, 826, 750 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 473,9; EM (EI) m/z 473
(M+); [\alpha]^{25}_{D} = -87 (c 0,77, cloruro de
metileno); Análisis calculado para
C_{25}H_{26}Cl_{2}FN_{3}O: C, 63,30; H, 5,52; N, 8,86.
Encontrado: C, 63,10; H, 5,60; N, 8,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo 1-yodopropano y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un jarabe de color amarillo claro. IR (liq.) 3446, 2967,
2935, 2875, 1564, 1552, 1497, 1470, 1392, 1206, 1184,
1101,1091,1082, 748 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+} 469,9; EM (EI) m/z 469 (M^{+});
[\alpha]^{25}_{D} = -98 (c 0,91, cloruro de metileno);
Análisis calculado para C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{3}O: C, 66,38;
H, 6,21; N, 8,93. Encontrado: C, 66,53; H, 6,15; N, 9,05.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo 2-(bromoetoxi)-tercbutildimetilsilano y
realizando variaciones no críticas se proporcionó
N-[(1R,2S)-27(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina.
El producto en bruto se trató con ácido clorhídrico al 5% en etanol
durante 18 h seguido de retirar los volátiles a presión reducida.
El residuo resultante se basificó con hidróxido sódico 1 N y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando un jarabe de
color castaño. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna
de 40 g, acetato de etilo al 25%/heptano), produciendo 67 mg del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. IR
(reflectancia difusa) 2969, 2933, 1567, 1551, 1498, 1468, 1392,
1373, 1206, 1182, 1101, 1079, 1061, 1046, 749 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 472,2; EM (EI)
m/z 471 (M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{2}+H_{1} 472.1558, encontrada
472.1560. [\alpha]^{25}_{D} = -73 (c 0,50, cloruro de
metileno); Análisis calculado para C_{25}H_{27}C_{12}N_{3}O.
C, 63,56; H, 5,76; N, 8,89. Encontrado: C, 63,23; H, 5,91; N,
8,75.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo cloruro de dimetilcarbamilo y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco. IR (reflectancia difusa) 3374,
2965, 1694, 1568, 1551, 1503, 1469, 1397, 1354,1218,1205,1182, 765,
759, 751 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+}
499,1; EM (EI) m/z 498 (M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{2}+H_{1} 499.1667, encontrada
499.1684, [\alpha]^{25}_{D} = 63 (c 0,71, cloruro de
metileno); Análisis calculado para
C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 62,53; H, 5,65; N, 11,22.
Encontrado: C, 62,37; H, 5,74; N, 11,09.
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Una solución de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(214
mg, 0,5 mmol) y piridina (44 (\mul, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml) se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La solución homogénea de color amarillo intenso se trató con cloruro de acetilo (34 \mul, 0,48 mmol) con cambio no visible. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a TA. Después de 16 h, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se absorbió sobre 4 g de gel de sílice y se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 15%/heptano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. IR (reflectancia difusa) 2971, 2934, 1743, 1568, 1550, 1498, 1467, 1393, 1372, 1238, 1207, 1177, 1101, 1036, 751 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 470,1; EM (EI) m/z 469 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}+H_{1} 470.1402, encontrada 470.1404, [\alpha]^{25}_{D} = 73 (c 0,60, cloruro de metileno); Análisis calculado para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}: C, 63,83; H, 5,36; N, 8,93. Encontrado: C, 63,45; H, 5,40; N, 8,79.
mg, 0,5 mmol) y piridina (44 (\mul, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml) se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La solución homogénea de color amarillo intenso se trató con cloruro de acetilo (34 \mul, 0,48 mmol) con cambio no visible. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a TA. Después de 16 h, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se absorbió sobre 4 g de gel de sílice y se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 15%/heptano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. IR (reflectancia difusa) 2971, 2934, 1743, 1568, 1550, 1498, 1467, 1393, 1372, 1238, 1207, 1177, 1101, 1036, 751 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 470,1; EM (EI) m/z 469 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}+H_{1} 470.1402, encontrada 470.1404, [\alpha]^{25}_{D} = 73 (c 0,60, cloruro de metileno); Análisis calculado para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}: C, 63,83; H, 5,36; N, 8,93. Encontrado: C, 63,45; H, 5,40; N, 8,79.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo ácido
2-cloro-4-metoxifenilborónico
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amorfo blanquecino. IR
(reflectancia difusa) 2969, 2934, 1604, 1568, 1550, 1482, 1448,
1439, 1392, 1287, 1228, 1203, 1180, 1045, 740 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 423,9; EM (CI) m/z 424
(MH^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{2}+H_{1} 424.1792, encontrada
424.1789, Análisis calculado para C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{2}:
C, 68,00; H, 6,18; N, 9,91. Encontrado: C, 67,86; H, 6,29; N,
9,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]
amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un semisólido de color amarillo. IR (liq.)
2971, 2935, 2875, 1606, 1565, 1480, 1440, 1391, 1287, 1230, 1206,
1183, 1091, 1079, 1044 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones
a: IEN^{+}452,1; EM (EI) m/z 451 (M+); EM (BAR) calculada
para C_{26}H_{30}ClN_{3}O_{2+H1} 452.2104, encontrada
452.2100. [\alpha]^{25}_{D} = -91 (c 0,39, cloruro de
metileno); Análisis calculado para C_{26}H_{30}ClN_{3}O_{2}:
C, 69,09; H, 6,69; N, 9,30. Encontrado: C, 69,04; H, 6,74; N,
9,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]
amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un semisólido de color amarillo pálido. IR
(reflectancia difusa) 2970, 1604, 1564, 1481, 1439, 1391, 1286,
1228, 1204, 1182, 1123, 1109, 1044, 876, 750 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 470,1; EM (EI) m/z 469
(M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{26}H_{29}ClFN_{3}O_{2}+H_{1} 470.2010, encontrada
470.2013. [\alpha]^{25}_{D} = -82 (c 0,39, cloruro de
metileno); Análisis calculado para
C_{26}H_{29}ClFN_{3}O_{2}: C, 66,45; H, 6,22; N, 8,94.
Encontrado: C, 66,41; H, 6,37; N, 8,84.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de acetato de
(1R,2S)-1-{[S-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un semisólido de color amarillo. IR
(reflectancia difusa) 2969, 2933, 1742, 1604, 1568, 1551, 1482,
1439, 1393, 1372, 1286, 1232, 1204, 1176, 1037 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 465,2; EM (EI)
m/z 465 (M+); [\alpha]^{25}_{D} = 79 (c 0,80,
cloruro de metileno); Análisis calculado para
C_{26}H_{28}ClN_{3}O_{3}: C, 67,02; H, 6,06; N, 9,02.
Encontrado: C, 66,99; H, 6,18; N, 8,92.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo ácido
2-metil-4-metoxifenilborónico
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de una espuma de color melocotón. IR
(reflectancia difusa) 3439, 2968, 2933, 2875, 1608, 1564, 1482,
1391, 1294, 1279, 1242, 1204, 1175, 1050, 742 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+}404,0 &
IEN-402,1; EM (EI) m/z-403 (M+); EMAR (BAR)
calc. para C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}+H_{1} 404.2338,
encontrada 404.2324. Análisis calculado para
C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}: C, 74,41; H, 7,24; N, 10,41.
Encontrado: C, 74,05; H, 7,44; N, 10,28.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3,6-dietil-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-il]
amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un semisólido de color amarillo claro.
IR(liq.) 2971, 2934, 1609, 1562, 1480, 1391, 1294, 1243,1206,
1184, 1171, 1161, 1119,1091, 1054 cm^{-1}; el análisis por OAMS
mostró iones a: IEN^{+} 432,1; EM (EI) m/z 431 (M^{+});
EMAR (BAR) calculada para C_{27}H_{33}N_{3}O_{2}+H_{1}
432.2651, encontrada 432.2650, Análisis calculado para
C_{27}H_{33}N_{3}O_{2}: C, 75,14; H, 7,71; N, 9,74.
Encontrado: C, 74,86; H, 7,72; N, 9,67.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3,6-dietil-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-il]amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un semisólido de color amarillo pálido.
IR(liq.) 2969, 2935, 1609, 1563, 1482, 1391, 1294, 1243,
1206, 1182, 1172, 1159, 1124, 1110, 1047 cm^{-1}; el análisis por
OAMS mostró iones a: IEN^{+} 450,0; EM (CI) m/z 450
(MH^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{32}FN_{3}O_{2}+H_{1} 450.2556, encontrada
450.2544. Análisis calculado para C_{27}H_{32}FN_{3}O_{2}:
C, 72,14; H, 7,17; N, 9,35. Encontrado: C, 72,24; H, 7,20; N,
9,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[S-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo ácido 2,4-dimetoxifenilborónico y
realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de una espuma blanquecina. IR (reflectancia difusa)
2966, 2934, 1610, 1567, 1483, 1391, 1303, 1280, 1253, 1208, 1159,
1128, 1046, 1034, 741 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones
a: IEN^{+} 420,1; EM (EI) m/z 419 (M^{+}); EMAR (BAR)
calc. para C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}+H_{1} 420.2287,
encontrada 420.2278.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco, p.f.
120-121ºC (no corregido). IR (reflectancia difusa)
2965, 2935, 1615, 1566, 1480, 1390, 1305, 1256, 1215, 1209, 1183,
1165, 1040, 825, 747 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+} 448,1; EM (EI) m/z 447 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{33}N_{3}O_{3}+H_{1} 448.2600, encontrada
448.2600. Análisis calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{3}: C,
72,46; H, 7,43; N, 9,39. Encontrado: C, 72,46; H, 7,59; N,
9,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. IR (reflectancia
difusa) 2964, 2935, 1614, 1567, 1480, 1392, 1305, 1256, 1215, 1209,
1165, 1158,1040, 825, 747 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró
iones a: IEN^{+} 466,2; EM (EI) m/z 465 (M+); Análisis
calculado para C_{27}H_{32}FN_{3}O_{3}: C, 69,66; H, 6,93;
N, 9,03. Encontrado: C, 69,61; H, 7,02; N, 8,98.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo ácido
2-cloro-4-dimetilaminofenilborónico
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. IR
(reflectancia difusa) 2969, 2932, 1607, 1567, 1550, 1486, 1443,
1391, 1353, 1225, 1207, 1177, 1043, 961, 740 cm^{-1}; OAMS
IEN^{+} 437,2; EM (EI) m/z 436 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{23}H_{29}ClN_{4}O+H_{1} 437,2108, encontrada 437,2089,
[\alpha]^{25}_{D} = -7 (C 0,70, cloruro de metileno);
Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{4}O: C, 68,72; H,
6,69; N, 12,82. Encontrado: C, 68,48; H, 6,84; N, 12,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-((5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-3,6-dietil-pirazin-2-il}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. IR
(reflectancia difusa) 2971, 2932, 2890, 2875, 1608, 1563, 1482,
1442, 1389, 1366, 1352, 1207, 1175, 1090, 961 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 465,2; EM (EI)
m/z 464 (M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{33}ClN_{4}O+H_{1} 465,2421, encontrada 465,2406,
Análisis calculado para C_{27}H_{33}ClN_{4}O: C, 69,74; H,
7,15; N, 12,05. Encontrado: C, 69,68; H, 7,16; N, 11,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-({5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-3,6-dietil-pirazin-2-il}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. IR
(reflectancia difusa) 2969, 2932, 2907, 2877, 1608, 1563, 1545,
1483, 1447, 1392, 1353, 1207, 1177, 1123, 1042 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+}483,2; EM (EI)
m/z 482 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{32}ClFN_{4}O+H_{1} 483.2327, encontrada 483.2324.
[\alpha]^{25}_{D} = -79 (c 0,52, cloruro de metileno);
Análisis calculado para C_{27}H_{32}ClFN_{4}O: C, 67,14; H,
6,68; N, 11,60. Encontrado: C, 67,19; H, 6,90; N, 11,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo ácido
6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-ilborónico
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. IR
(reflectancia difusa) 3448, 2962, 2954, 2933, 1611, 1567, 1520,
1482, 1392, 1376, 1174, 1160, 1046, 741, 737 cm^{-1}; el análisis
por OAMS mostró iones a: IEN^{+}418,3; EM (EI) m/z 417
(M+); EMAR (BAR) calc. para C_{25}H_{31}N_{5}O+H_{1}
418.2607, encontrada 418.2611. Análisis calculado para
C_{25}H_{31}N_{5}O: C, 71,91; H, 7,48; N, 16,77. Encontrado:
C, 71,59; H, 7,57; N, 16,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-({5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-3,6-dietil-pirazin-2-il}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amorfo dorado claro. IR
(reflectancia difusa) 3446, 2969, 2931, 2893, 2874, 1604, 1562,
1517, 1487, 1392, 1372, 1208, 1174, 1123, 1089 cm^{-1}; el
análisis por OAMS mostró iones a: IEN^{+} 446,3; EM (EI)
m/z 445 (M+); EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{35}N_{5}O+H_{1} 446.2920, encontrada 446.2915.
[\alpha]^{25}_{D} = -89 (c 0,47, cloruro de metileno);
Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{5}O: C, 72,78; H, 7,92;
N, 15,72. Encontrado: C, 72,58; H, 7,94; N, 15,59.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo 1-aminoindano y
3-cloro-2,5-dimetilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,88, 2,35, 2,41, 2,77, 2,94, 3,03, 4,55, 5,78, 7,3, 7,64; EM
(IEN^{+}) para C_{15}H_{17}N_{3} m/z 240,30
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3,6-dimetilpirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,86, 2,26, 2,53, 2,70, 2,93, 3,03, 4,50, 5,72, 7,28; ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 19,23, 23,21, 30,25, 34,56, 56,45, 124,05,
124,81, 124,97, 126,78, 128,03, 136,98, 143,71, 144,09, 148,36,
151,15; MS (EST+) para C_{15}H_{16}N_{3}Br_{1} m/z
319,20 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
5-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3,6-dimetilpirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,94, 2,29, 2,39, 2,80, 2,96, 3,08, 4,64, 5,83, 7,33, 7,51; EM
(IEN^{+}) para C_{21}H_{19}C1_{2}N_{3} m/z 385,30
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
5-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3,6-dimetilpirazin-2-amina
y ácido
2-metil-4-metoxi
fenilborónico y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite:^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,92, 2,17, 2,26, 2,39, 2,80, 2,98, 3,07, 3,85, 4,54, 5,82,
6,84, 7,15, 7,30, 7,41; EM (IEN^{+}) para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{1} m/z 360,4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-2,5-dimetilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta) 7,68, 7,32-7,28, 5,59, 4,80, 3,27, 3,09,
2,92, 2,38; EMAR (BAR) calc. para C_{15}H_{17}N_{3}O+H
256.1450. Encontrado 256.1460.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(3,6-dimetilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta) 7,32-7,28, 5,58, 4,92, 4,77, 3,28, 3,07,
2,51, 2,38, 2,28; EMAR (BAR) calc. para C_{15}H_{16}BrN_{3}O+H
334.0555, encontrada 334.0557. Análisis calculado para
C_{15}H_{16}BrN_{3}O: C, 53,91; H, 4,83; N, 12,57.
Encontrado: C, 53,55; H, 4,88; N, 12,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dimetilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta) 7,51, 7,36-7,28, 5,66, 4,98, 4,82, 3,25,
3,11, 2,75, 2,42, 2,26; EMAR (BAR) calc. para
C_{21}H_{19}Cl_{2}N_{3}O+H 400.0983. Encontrado
400.0995.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}Cl_{2}N_{3}O: C, 63,01; H, 4,78; N, 10,50.
Encontrado: C, 62,86; H, 4,80; N, 10,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2;4-diclorofenil)-3,6-dimetilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yoduro de metilo y realizando variaciones no críticas se
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta) 7,51, 7,43,
7,37-7,25, 5,86, 5,40, 4,28, 3,43, 3,23, 3,06,
2,42, 2,25; EMAR (BAR) calc. para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O+H
414.1140, encontrada 414.1143. Análisis calculado para
C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O: C, 63,78; H, 5,11; N, 10,14.
Encontrado: C, 63,86; H, 5,21; N, 10,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dimetilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}
\delta; 7,50-7,48, 7,32-7,28,
5,81, 5,48, 4,38, 3,70, 3,52, 3,14, 2,41, 2,26, 1,20; EMAR (BAR)
calc. para C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O+H 428,1296, encontrada
428,1288.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}Cl_{2}N_{3}O:C, 64,49; H, 5,41; N, 9,8.
Encontrado: C, 64,49; H, 5,48; N, 9,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dimetilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y 2-yodopropano y realizando variaciones no
críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un
aceite: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta)
7,50-7,46, 7,34-7,26, 5,76, 5,43,
4,47, 3,72, 3,14-3,11, 2,41, 2,26, 1,20, 1,12; EMAR
(BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H 442,1453,
encontrada 442,1441, Análisis calculado para
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O: C, 65,16; H, 5,70; N, 9,50.
Encontrado: C, 65,33; H, 5,83; N, 9,34.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-4-amina
pero sustituyendo
8-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,72, 2,54, 2,74, 2,90, 3,83, 4,34, 6,78, 6,91, 7,13; MS (BAR)
m/z (intensidad rel.) 164 (MH^{+}, 17), 308 (8),
164(17), 163(7), 162(19), 148(18),
147(99), 146(18), 145(9), 121 (11), 115 (8).
EMAR (BAR) calc. para C_{10}H_{13}NO+H 164.1075, encontrada
164.1071.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
6-metoxiindan-1-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,31, 1,87, 2,59, 2,67, 2,75, 2,87, 2,95, 3,79, 4,55, 5,75, 6,83,
7,19, 7,70; EMAR (BAR) calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O+H
298.1919, encontrada 298.1909. Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O: C, 72,70; H, 7,80; N, 14,13. Encontrado:
C, 72,19; H, 7,76; N, 13,84.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
3,6-dietil-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,27-1,31, 1,86, 2,58, 2,75, 2,83, 2,85, 2,97,
3,80,4,54,5,67, 6,83-6,88, 7,20; EMAR (BAR) calc.
para C_{18}H_{22}BrN_{3}O+H 376.1025, encontrada 376.1020.
Análisis calculado para C_{18}H_{22}BrN_{3}O: C, 57,45; H,
5,89; N, 11,17; Br, 21,23. Encontrado: C, 56,15; H, 5,65; N,
10,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
5-bromo-3,6-dietil-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-
amina, éter dimetílico de etilenglicol y tetraquis(trifenilfosfina)paladio y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21, 1,29, 1,94, 2,51, 2,67, 2,80, 2,92, 3,01, 3,81, 4,69, 5,80, 6,86, 6,95, 7,22, 7,29-7,36, 7,51; EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H 442.1453, encontrada 442.1443.
amina, éter dimetílico de etilenglicol y tetraquis(trifenilfosfina)paladio y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21, 1,29, 1,94, 2,51, 2,67, 2,80, 2,92, 3,01, 3,81, 4,69, 5,80, 6,86, 6,95, 7,22, 7,29-7,36, 7,51; EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H 442.1453, encontrada 442.1443.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-propil-6,7-dihidro-1-benzotiofen-4(5H)-ona
pero sustituyendo 6-metoxi
1-tetralona y yoduro de etilo y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02, 1,55,
1,99, 2,68, 2,77, 3,27, 3,86, 7,21, 7,37; EMAR (BAR) calc. para
C_{12}H_{14}O_{2}+H 191.1072, encontrada 191.1075.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(4E)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
oxima pero sustituyendo
2-etil-6-metoxiindan-1-ona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite: EMAR (BAR) calc. para
C_{12}H_{15}NO_{2+H} 206.1181, encontrada 206.1175, Análisis
calculado para C_{12}H_{15}NO_{2}: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82.
Encontrado: C, 69,90; H, 7,48; N, 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-amina
pero sustituyendo
2-etil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
oxima y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,03, 1,39, 2,30, 2,63, 2,86, 3,82, 4,26,
6,77, 7,12;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
cis-2-etil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,93,1,27-1,34, 2,58, 2,68, 3,00, 3,79, 4,44, 5,83,
6,80, 6,92, 7,17, 7,68; EMAR (EI) calc. para
C_{20}H_{27}N_{3}O 325.2154, encontrada 325.2157.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
3,6-dietil-N-[(cis)-2-etil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,93, 1,21-1,34, 2,57, 2,73, 2,82, 3,00, 3,79, 4,41,
5,76, 6,82, 7,17; EMAR (BAR) calc. para C_{20}H_{26}BrN_{3}O+H
404.1338, encontrada 404.1317. Análisis calculado para
C_{20}H_{26}BrN_{3}O: C, 59,41; H, 6,48; N, 10,39; Br, 19,76.
Encontrado: C, 59,05; H, 6,42; N, 10,13.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
5-bromo-3,6-dietil-N-[(cis).2-etil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
éter dimetílico de etilenglicol y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97, 1,22,
1,28, 2,52, 2,65, 2,75, 3,04, 3,81, 4,57, 5,87, 6,84, 6,98, 7,18,
7,34, 7,50; EMAR (BAR) calc. para C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{3}O+H
470.1765, encontrada 470.1747.
\vskip1.000000\baselineskip
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(4E)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
oxima pero sustituyendo
5-metoxiindan-1-ona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite: EMAR (EI) calc. para
C_{10}H_{11}O_{2} 177.0790, encontrada 177.0783. Análisis
calculado para C_{10}H_{11}NO_{2}: C, 67,78; H, 6,26; N,
7,90. Encontrado: C, 67,73; H, 6,34; N, 7,77.
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Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-amina
pero sustituyendo
5-metoxiindan-1-ona
oxima y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,73, 2,75, 2,80 2,94, 3,82, 4,34, 6,80, 7,25;
EMAR (BAR) calc. para C_{10}H_{11}NO+H 162.0919, encontrada
162.0922.
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
5-metoxiindan-1-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,31,1,89, 2,58,2,67, 2,73, 2,91, 3,00, 3,83,4,51, 5,69, 6,79,
6,85, 7,26, 7,69; ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 11,08, 13,97,
26,04, 28,55, 30,84, 35,35, 55,79, 55,87, 110,39, 113,15, 125,21,
130,10, 137,12, 140,93, 145,91, 151,82, 153,69, 160,25; EMAR (BAR)
calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O+H 298,1919, encontrada
298,1900, Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O: C,
72,70; H, 7,80; N, 14,13. Encontrado: C, 72,51; H, 8,00; N,
13,82.
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
3,6-dietil-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,29, 1,89, 2,56, 2,70, 2,83, 2,87, 3,00, 3,83, 4,49, 5,61, 6,81,
6,85, 7,23; EMAR (BAR) calculada para C_{18}H_{22}BrN_{3}O+H
376.1025, encontrada 376.1008.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
5-bromo-3,6-dietil-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-
amina, éter dimetílico de etilenglicol y tetraquis(trifenilfosfina)paladio y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28, 1,95, 2,51, 2,65, 2,80, 2,95, 3,02, 3,85, 4,14, 4,65, 5,73, 6,82, 6,87, 7,28-7,35, 7,5; EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H 442.1453, encontrada 442.1450.
amina, éter dimetílico de etilenglicol y tetraquis(trifenilfosfina)paladio y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28, 1,95, 2,51, 2,65, 2,80, 2,95, 3,02, 3,85, 4,14, 4,65, 5,73, 6,82, 6,87, 7,28-7,35, 7,5; EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O+H 442.1453, encontrada 442.1450.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-propil-6,7-dihidro-1-benzotiofen-4(5H)-ona
pero sustituyendo 1-tetralona y yoduro de etilo y
realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite móvil incoloro. IR (liq.) 2963, 2933,
2875, 2860, 1712, 1610, 1588, 1475, 1464, 1327, 1296, 1278,
1205,749,718 cm^{-1}; EM (EI) m/z 160 (M+); Anal. calculada
para C_{11}H_{12}O: C, 82,46; H, 7,55. Encontrado: C, 82,16; H,
7,57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(4E)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
oxima pero sustituyendo
(+/-)-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un jarabe incoloro. EM (IEN^{+}) para
m/z 176,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-amina
pero sustituyendo
2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
oxima y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
2-etilindan-1-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN^{+}) para
m/z 296,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37 y
38
y
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
3,6-dietil-N-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pirazin-2-amina
y realizando variaciones no críticas se proporcionaron los
compuestos del título. Datos analíticos para
(+/-)-5-bromo-3,6-dietil-N-[cis-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina:
IR (liq.) 3435, 2967, 2935, 2874, 1560, 1539, 1479, 1460, 1446,
1416, 1390, 1243, 1177, 751, 731 cm^{-1}; EM (EI) m/z 373
(M^{+}); Análisis calculado para C_{19}H_{24}BrN_{3}: C,
60,97; H, 6,46; N, 11,23. Encontrado: C, 61,01; H, 6,53; N, 11,22,
Datos analíticos para
(+/-)-5-bromo-3,6-dietil-N-[trans-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina:
IR (liq.) 2967, 2935, 2874, 2856, 1561, 1537, 1478, 1460, 1447,
1416, 1388, 1186, 1176, 1164, 746 cm^{-1}; el análisis por OAMS
mostró iones a: IEN^{+} 373,8; EM (EI) m/z 373 (M+);
Análisis calculado para C_{19}H_{24}BrN_{3}: C, 60,97; H,
6,46; N, 11,23. Encontrado: C, 60,97; H, 6,51; N, 11,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(+/-)-5-bromo-3,6-dietil-N-[cis-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]
pirazin-2-amina y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un semisólido de color amarillo. IR (liq.) 3452,
2965,2934, 2874, 1589, 1566, 1551, 1495, 1470, 1392, 1377, 1203,
1175, 1101, 752 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+} 439,8; EMAR (BAR) calc. para
C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}+H_{1} 440.1660, encontrada
440.1648. Análisis calculado para C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}:
C, 68,18; H, 6,18; N.9,54. Encontrado: C, 68,33; H, 6,36; N,
9,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(+/-)-5-bromo-3,6-dietil-N-[trans-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]
pirazin-2-amina y realizando
variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en
forma de un semisólido de color amarillo. 1R (liq.) 3443, 2965,
2934, 2874, 1588, 1566,1551, 1497, 1470, 1390, 1203, 1186, 1173,
1101, 747 cm^{-1}; el análisis por OAMS mostró iones a:
IEN^{+}440,0; MS(EI) m/z 439 (M+); Análisis
calculado para C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}: C, 68,18; H, 6,18;
N, 9,54. Encontrado: C, 68,11; H, 6,17; N, 9,29.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ciclopropil glicina (0,50 g,
4,3 mmol) en MeOH enfriado en hielo (4,3 ml) se le añadió gota a
gota SOCl_{2} (1,3 g, 0,8 ml, 11 mmol). La consiguiente mezcla se
agitó a 0ºC durante 10 min después de dejó calentar a ta. Se agitó
durante una noche, se concentró y se secó a ta/0,5 mmHg para
proporcionar 0,60 g (85%) de clorhidrato de
amino(ciclopropil)acetato de metilo en forma de un
sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
0,51-0,69, 1,05-1,17,
3,36-3,39, 3,75, 8,69.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de clorhidrato de amino(ciclopropil)acetato de metilo
pero sustituyendo ácido alfa-aminobutírico y
realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido: EM (IEN^{+}) para
C_{5}H_{11}NO_{2} m/z 235 (2M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de clorhidrato
de amino(ciclopropil)acetato de metilo (0,25 g, 1,5
mmol),
N-Boc-L-alanina-OH
(0,34 g, 1,5 mmol) en DMF (7,5 ml) que contenía diisopropiletil
amina (0,58 g, 0,8 ml, 4,5 mmol) se le añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotiazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
(HATU) (0,57 g, 1,5 mmol). Después de agitar a ta durante 2 días,
la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con
NaHCO_{3} ac. sat. y. NaCl ac. sat. Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
purificación por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al
25-30%/hexanos), produciendo 0,39 g (78%) de
{[N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil]amino}(ciclopropil)acetato
de metilo en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,39-0,62, 1,28-1,39, 1,47, 3,77,
4,03-4,19, 4,99, 6,66; EM (IEN^{+}) para
C_{14}H_{24}N_{2}O_{5} m/z 301
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
{[N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil]amino}(ciclopropil)acetato
de metilo pero sustituyendo ácido
N-Boc-alfa-aminobutírico
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,40-0,62, 0,94-0,99,
1,09-1,12, 1,46, 1,63-2,06, 3,77,
4,04, 5,02, 6,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
{[N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil]amino}(ciclopropil)acetato
de metilo pero sustituyendo ácido
N-Boc-alfa-aminobutírico
y clorhidrato de 2-aminobutanoato de metilo y
realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido:^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,82-0,91, 1,24-1,38,1,52,
1,68-2,05, 3,75, 4,20, 4,52-4,59,
5,05, 6,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
{[N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil]amino}(ciclopropil)-acetato
de metilo (72 mg, 0,24 mmol) en HCl 4 N en dioxano (1 ml) se agitó
a ta durante 45 min. Se concentró, produciendo 57 mg (100%) de
clorhidrato de
(L-alanilamino)(ciclopropil)acetato de metilo
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d6) \NAK
0,42-0,60,1,21-1,26, 1,68,
3,65-3,91, 4,60, 8,17; EM (IEN^{+}) para
C_{8}H_{12}N_{2}O_{2} m/z 201 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de clorhidrato de
(L-alanilamino)(ciclopropil)acetato de metilo
pero sustituyendo
({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil}amino)(ciclopropil)acetato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 0,29-0,40,
0,88-0,94, 1,12, 1,37, 1,75-1,82,
3,57, 3,62-3,79, 8,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de clorhidrato de
(L-alanilamino)(ciclopropil)acetato de metilo
pero sustituyendo
N-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil}alaninato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 0,86-0,92,
1,39-1,41, 1,62-1,.82, 3,64, 3,92,
4,18-4,23, 8,36, 8,92,
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3,6-dietilpiperazin-2,5-diona
pero sustituyendo ciclopropil glicina (preparada como se describe
en la patente US 6.191.306) y realizando variaciones no críticas se
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H
RMN (DMSO-d6) \delta 0,26-0,52,
1,04-1,12, 3,15-3,18,
3,24-3,27, 3,33, 8,06, 8,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorhidrato de
(L-alanilamino)(ciclopropil)acetato de metilo
(230 mg, 0,97 mmol) en NH_{3} 7 N en MeOH (6 ml) se calentó a
reflujo durante 5 h. Se enfrió ta y se concentró. El material
resultante se secó a ta/0,5 mm de Hg para proporcionar 0,21 g de
3-ciclopropil-6-metilpiperazin-2,5-diona
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,26-0,51, 1,06-1,37,
3,16-3,25, 3,50, 3,80, 4,00, 8,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-ciclopropil-6-metilpiperazin-2,5-diona
pero sustituyendo clorhidrato de
[(2-aminobutanoil)amino](ciclopropil)acetato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 0,29-0,48,
0,79-1,20,1,69, 3,20, 3,93, 8,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-ciclopropil-6-metilpiperazin-2,5-diona
pero sustituyendo clorhidrato de
N-(2-aminobutanoil)alaninato de metilo y
realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d6)
\delta 0,81-0,86, 1,25-1,27,
1,64-1,76, 3,73-3,91, 7,37,
8,07-8,15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-cloro-2,5-dietilpirazina
pero sustituyendo
3,6-diciclopropil-piperazin-2,5-diona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,99-1,13, 1,94-2,03,
2,38-2,47; EM (IEN^{+}) para
C_{10}H_{11}N_{2} m/z 195 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 52A y
52B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-cloro-2,5-dietilpirazina
pero sustituyendo
3-ciclopropil-6-metilpiperazin-2,5-diona
y realizando variaciones no críticas se proporcionaron
3-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazina
(A) y
3-cloro-5-ciclopropil-2-metilpirazina
(B) en forma de aceites. Datos analíticos para
3-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazina
(A): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44, 2,35, 2,90, 3,07,
8,10; EM (IEN^{+}) para C_{8}H_{9}N_{2}Cl m/z 169
(M+H)^{+}; Datos analíticos para
3-cloro-5-ciclopropil-2-metilpirazina
(B): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04, 2,00, 2,57, 8,10; EM
(IEN^{+}) para C_{8}H_{9}N_{2}Cl m/z 169
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 53A y
53B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-cloro-2,5-dietilpirazina
pero sustituyendo
3-ciclopropil-6-etilpiperazin-2,5-diona
y realizando variaciones no críticas se proporcionaron
3-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazina
(A) y
3-cloro-5-ciclopropil-2-metilpirazina
(B) en forma de aceites. Datos analíticos para
3-cloro-2-ciclopropil-5-etilpirazina
(A): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06-1,10,
1,28-1,33, 2,42-2,51,
2,73-2,81, 8,18; Datos analíticos para
3-cloro-5-ciclopropil-2-etilpirazina
(B): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,08,
1,24-1,39, 1,97-2,06, 2,8
8-2,95, 8,31.
\newpage
Preparación 54A y
54B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-cloro-2,5-dietilpirazina
pero sustituyendo
3-etil-6-metil-piperazin-2,5-diona
y realizando variaciones no críticas se proporcionó una mezcla de
3-cloro-5-etil-2-metilpirazina
(A) y
3-cloro-2-etil-5-metilpirazina
(B) en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,29-1,39, 2,53, 2,63, 2,77-2,99,
8,27, 8,30.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-2,5-diciclopropilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,86-0,89, 2,00, 2,89, 3,11, 4,54, 5,17, 5,42,
6,22-6,24, 7,17-7,25, 7,64; EM
(IEN^{+}) para C_{19}H_{21}N_{3}O m/z 308
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-5-ciclopropil-2-metilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido:^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,95, 1,93, 2,38, 2,61, 3,09, 3,22, 4,75, 5,50, 7,30, 7,77; EM
(IEN^{+}) para C_{17}H_{19}N_{3}O m/z
282(M+H)^{+}.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,92-1,01, 1,25, 1,76, 2,36, 3,08, 3,24, 4,80,
5,38, 5,59, 7,22-7,49,7,64; EM (IEN^{+}) para
C_{17}H_{19}N_{3}O m/z 282 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-5'-ciclopropil-2-etilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,92-0,95, 1,31-1,35, 1,93,
2,59-2,70, 3,03, 3,10, 3,22-3,30,
4,74, 4,91, 5,49-5,52, 7,28-7,32,
7,82; EM (IEN^{+}) para C_{18}H_{21}N_{3}O m/z 296
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
3-cloro-2-ciclopropil-5-etilpirazina
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,93-1,02, 1,24-1,30,
1,72-1,81, 2,61-2,68,
3,06-3,30, 4,79-4,84, 5,36, 5,58,
7,24-7,35, 7,66; EM (IEN^{+}) para
C_{18}H_{21}N_{3}O m/z 296 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 60A y
60B
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo una mezcla de
3-cloro-5-etil-2-metilpirazina
(A) y
3-cloro-2-etil-5-metilpirazina
(B) y realizando variaciones no críticas se proporcionó una mezcla
de los compuestos del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,24-1,34, 2,38,
2,63-2,69, 3,04-3,10,
3,23-3,29, 4,78-4,92,
5,58-5,63, 7,24-7,32, 7,68,
7,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(3,6-diciclopropilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,89-1,03, 1,27-1,30,
1,71-1,75, 2,36-2,39,
3,05-3,09, 3,25-3,30,
4,72-4,75, 5,45-5,46,
7,26-7,33; EM (IEN^{+}) para
C_{19}H_{20}BrN_{3}O m/z 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(6-ciclopropil-3-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,99, 2,08, 2,38, 3,04, 3,25, 4,72, 4,97, 5,45,
7,24-7,31; EM (IEN^{+}) para
C_{17}H_{18}BrN_{3}O m/z 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(3-ciclopropil-6-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,95-1,08, 1,69-1,78, 2,49, 3,04,
3,24, 4,78, 5,39, 5,58, 7,24-7,33; EM (IEN^{+})
para C_{17}H_{18}BrN_{3}O m/z 360
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(6-ciclopropil-3-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido:^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,93-1,09,1,28-1,39,2,35-2,43,
2,60-2,67, 2,99-3,05,
3,22-3,29, 4,70, 5,04, 5,44-5,49,
7,23-7,32; EM (IEN^{+}) para
C_{18}H_{20}BrN_{3}O m/z 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(3-ciclopropil-6-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,86-1,08, 1,23-1,30,
1,70-1,79, 2,77-2,84,
3,03-3,09, 3,23-3,30,
4,77-4,81, 5,44, 5,56, 7,23-7,32;
MS (EST+) para C_{18}H_{20}BrN_{3}O m/z 374
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo una mezcla de
(1R,2S)-1-[(6-etil-3-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(A) y
(1R,2S)-1-[(3-etil-6-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(B) y realizando variaciones no críticas se proporcionó una mezcla
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,11-1,24,
2,26-3,16, 4,63-4,67,
4,94-4,98, 5,20, 5,46-5,50,
7,12-7,30; EM (IEN^{+}) para
C_{16}H_{18}BrN_{3}O m/z 348 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
pero sustituyendo
(1S,2S)-1-[(5-bromo-3,6-diciclopropilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN(CDCl_{3})
\delta 0,85-0,99, 1,67,1,82, 2,48,
3,10-3,13, 3,27-3,28, 4,79, 5,40,
5,42, 7,30-7,51; EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{23}Cl_{2}N_{3}O m/z 452
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-ciclopropil-3-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido:^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87-1,03, 1,60-1,69, 2,42, 2,71,
3,03, 3,25, 4,73, 4,99, 5,53, 7,12-7,66; EM
(IEN^{+}) para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O m/z 426
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-ciclopropil-6-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,96-0,99, 1,58, 1,81, 2,26, 2,85, 3,14, 3,26, 4,86,
5,44, 5,63, 7,26-7,50; EM (IEN^{+}) para
C_{2}3H_{21}Cl_{2}N_{3}O m/z 426
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-ciclopropil-3-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,96-1,00, 1,26-1,32, 2,04,
2,35-2,40, 2,61-2,66,
3,0-3,04, 3,22-3,27,
4,09-4,14, 4,68-4,70, 5,08,
5,45-5,48, 7,23-7,31; EM (IEN^{+})
para C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O m/z 440
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-ciclopropil-3-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta; EM (IEN^{+}) para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O
m/z (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-ciclopropil-3-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta; EM (IEN^{+}) para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O
m/z (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-ciclopropil-6-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,94-1,02, 1,14-1,19,
1,26-1,30, 1,68-1,86, 2,06,
2,28-2,49, 3,08-3,32,
4,06-4,18, 4,83-4,87, 5,49,
5,62-5,66, 7,27-7,50; EM (IEN^{+})
para C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O m/z
440(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-ciclopropil-6-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,00,
1,13-1,171,25-1,34,
1,77-1,82, 2,11, 2,52-2,58,
3,08-3,12, 3,23,-3,28, 4,82-4,85,
5,41, 5,60-5,62, 7,26-7,70, 7,97; EM
(IEN^{+}) para C_{26}H_{31}N_{5}O m/z
430(MH)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-ciclopropil-6-etilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,95-1:01,1,14-1,30,
1,80-1,84, 2,52, 2,76-2,84,
3,11-3,16, 3,26-3,31,
3,80-3,88, 4,12-4,17,
4,85-4,88, 5,36, 5,61-5,63,
6,88-7,03, 7,21-7,46; EM (IEN^{+})
para C_{25}H_{26}ClN_{3}C_{2} m/z
436(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-etil-3-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(A) y
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-etil-6-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(B) y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido:^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,06-1,09, 1,13-1,20,
2,36-2,38, 3,00-3,22, 4,76, 5,57,
7,19-7,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
(1R,2S)-1-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-etil-3-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(A) y
(1R,2S)-1-[(5-bromo-3-etil-6-metilpirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(B) y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,15-1,28,
2,36-2,52, 2,74; 3,09-3,30, 4,85,
5,68, 7,28-7,68.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]ami-
no}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80-1,07, 1,17-1,20, 1,67, 1,79, 3,14-3,20, 3,46-3,50, 3,70-3,72, 4,35, 5,72, 5,97, 7,24-7,50; EM (IEN^{+}) para C_{27}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 480 (M+H)^{+}.
no}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80-1,07, 1,17-1,20, 1,67, 1,79, 3,14-3,20, 3,46-3,50, 3,70-3,72, 4,35, 5,72, 5,97, 7,24-7,50; EM (IEN^{+}) para C_{27}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 480 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[6-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,75,-1,13, 1,53-1,59, 2,31, 2,98,3,09,
3,35-3,40, 3,57-3,65,
4,23-4,25, 5,37, 5,62, 7,12-7,42;
EM (IEN^{+}) para C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O m/z 454
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-6-metilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87-1,07, 1,18-1,23, 1,82; 2,27,
3,10-3,16, 3,47-3,57,
3,66-3,7 6, 4,40, 5,83, 5,98,
7,25-7,50; EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{3}O m/z 454
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[6-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-3-etilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,82-1,33, 1,58-1,71,
2,68-2,76, 3,06-3,19,
3,41-3,51, 3,65-3,75,
4,32-4,36, 5,52-5,54,
5,71-5,76, 7,23-7,52; EM (IEN^{+})
para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 469
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-6-ciclopropil-3-etil-pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: EM (IEN^{+}) para
C_{27}H_{30}ClN_{3}O_{2} m/z 465
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-({6-ciclopropil-5-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-3-etilpirazin-2-il}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,81-1,19, 1,28-1,33,
2,67-2,73, 3,11-3,14,
3,42-3,51, 3,65-3,73,
4,32-4,35, 5,40-5,42,
5,72-5,75, 6,497,22-7,39, 8,19; EM
(IEN^{+}) para C_{28}H_{35}N_{5}O m/z 458
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-6-etilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87-1,21,1,58, 1,80-1,85, 2,51,
3,15-3,17, 3,46-3,56,
3,66-3,76, 4,40-4,45, 5,88, 6,04,
7,21-7,34, 7,47-7,50; EM (IEN^{+})
para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 469
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-1[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-6-etilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,85,0,95, 1,16-1,34, 1,80-1,83,
2,53-2,58, 3,49-3,55,
3,68-3,72, 4,39-4,42, 5,32,
5,81-5,88, 6,46, 7,24-7,28,
7,51-7,53, 8,01; EM (IEN^{+}) para
C_{28}H_{35}N_{5}O m/z 458 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-6-etilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,77-0,86, 0,97-1,23,
1,70-1,76, 2,42, 2,67-2,69,
3,00-3,11, 3,38-3,45,
3,57-3,64, 3,76-3,78,
4,30-4,34, 5,73-5,84,
6,78-6,92, 7,13-7,19,
7,37-7,42; EM (IEN^{+}) para
C_{27}H_{30}ClN_{3}O_{2} m/z 465
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[3-ciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)-6-etilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,77-0,86, 0,97-1,23,
1,70-1,78, 2,42, 2,63-2,75,
3,00-3,11, 3,58-3,64,
3,76-3,78, 4,30-4,34,
5,73-5,84, 6,76-6,93,
7,13-7,19, 7,37-7,42; EM (IEN^{+})
para C_{27}H_{30}ClN_{3}O_{2} m/z 465
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-6-etil-3-metilpirazin-2-il]
amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,76-0,82, 1,02-1,34,
1,56-1,58, 2,24, 2,62, 3,38-3,55,
3,90-3,95, 5,22, 5,50-5,54,
6,14-6,16, 6,70-6,72,
7,04-7,62; EM (IEN^{+}) para
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O m/z 443
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3-etil-6-metilpirazin-2-il]
amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: EM (IEN^{+}) para
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O m/z 443
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2S)-1-{(3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
(0,76 g, 1,7 mmol) en tolueno (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió
PPh_{3} (1,14 g, 4,57 mmol). La solución se enfrió a 0ºC y se le
añadieron NH_{3} (5,6 ml, 6,38 mmol) y una solución de
azodicarboxilato de dietilo (0,69 ml, 4,37 mmol) en tolueno (10
ml). La reacción se agitó a ta durante una noche. Los precipitados
se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo
se disolvió en HCl 1 N y EtOAc. Se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).
La fase acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} ac. sat. a pH 7,5
seguido de una pequeña cantidad de NaOH 6 N a pH 9. La fase acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La purificación por MPLC biotage (columna de 90 g,
acetato de etilo al 29-39%/hexanos), produciendo 0,8
g (78%) de
N-[(1R,2R)-2-azido-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-amina
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,74-1,10,1,63-1,71,
2,97-3,03, 3,36-3,42,
4,09-4,13, 4,26-4,29, 5,05, 5,57,
7,25-7,53; EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{22}Cl_{2}N_{6} m/z 477
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[(1R,2R)-2-azido-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-amina
(0,55 g, 1,15 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le añadió PPh_{3}
(0,396 g, 1,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3
h. A la solución se le añadió agua (0,25 ml, 13,9 mmol). Después, la
reacción se dejó en agitación durante una noche a ta. La mezcla se
concentró y el sólido resultante se disolvió en MeOH. Se purificó
pasándose por una resina ácida Biorad aplicando la disolución de
MeOH sobre la resina y aclarando la resina con MeOH. Después, la
resina se aclaró con solución de trietilamina al 5%/MeOH,
produciendo 0,52 g (75%) de
(1R,2R)-N'-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85,1,12,
1,64-1,76, 1,89, 2,68-2,82,
3,31-3,39, 3,66-3,72, 5,16, 5,33,
7,28-7,53; EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{4} m/z 451
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
(0,15 g, 0,33 mmol) en MeOH (3,3 ml) se le añadieron
secuencialmente acetaldehído (22 mg, 0,5 mmol) y AcOH (5 gotas).
Esta mezcla se agitó durante 30 min antes de la adición de
NaBH_{3}CN (solución 1 M en THF, 0,6 ml, 0,6 mmol). Se agitó a ta
durante una noche. Se añadieron ácido acético adicional (2 gotas),
acetaldehído (29 \mul, 0,5 mmol) y NaBH_{3}CN (solución 1 M en
THF, 0,6 ml, 0,6 mmol). Después de 2 h, se añadieron ácido acético
adicional (2 gotas), acetaldehído (29 \mul, 0,5 mmol) y
NaBH_{3}CN (solución 1 M en THF, 0,6 ml, 0,6 mmol). Después de 3
h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y
se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g,
acetato de etilo al 100%), produciendo 0,16 g (44%) de
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-N^{2}-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,84-1,05,1,62-1,75,
2,78-2,86, 3,31-3,37, 3,52, 5,22,
5,52, 7,28-7,51; EM (IEN^{+}) para
C_{27}H_{28}Cl_{2}N_{4} m/z 479
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
(0,10 g, 0,22 mmol) en CHCl_{3} (1 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió tricloroacetona (30 \mul, 0,26 mmol). La
mezcla se dejó calentar lentamente a ta durante 1,5 h. Después, la
reacción se calentó a 60ºC durante 1,5 h. Se enfrió a ta, se le
añadió tricloroacetona adicional (10 \mul) y el calentamiento se
continuó a 60ºC durante 2 h. La reacción se concentró y se purificó
por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al
80%/hexanos), produciendo 0,11 g (55%) de
N-((1R,2R)-1-{[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,84-1,01, 1,61-1,81, 2,04,
2,80-2,86, 3,58-3,64,
4,07-4,13, 4,46, 5,56, 6,56,
7,28-7,51; EM (IEN^{+}) para
C_{27}H_{26}Cl_{2}N_{4}O m/z 493
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diamina
(0,10 g, 0,22 mmol) en MeOH (2 ml) que contenía ácido acético (2
gotas) y metoxiacetilaldehido (49 mg, 0,66 mmol) se le añadió
NaBH_{3}CN (solución 1 M en THF, 0,8 ml, 0,8 mmol). La mezcla se
agitó a ta durante una noche. Se diluyó con NaHCO_{3} ac. sat. y
se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
produciendo un aceite que se purificó por MPLC biotage (columna de
90 g, acetato de etilo al 10%/hexanos), produciendo 0,11 g (20%) de
(1R,2R)-N^{1}-[3,6-diciclopropil-5-(2,4-diclorofenil)pirazin-2-il]-N^{2}-(2-metoxietil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1,2-diamina
en forma de un sólido: ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta
0,60-1,01, 1,45, 1,70, 2,83-2,99,
3,22-3,33, 3,47-3,56, 5,19, 5,53,
7,11-7,42; EM (IEN^{+}) para
C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{4}O m/z 509
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2R)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1S,2R)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yodoetano y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 457
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1S,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y yodoetano y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) \delta 0,81, 1,17-1,21,
1,30-1,34, 1,51-1,59, 1,98,
3,90-3,96, 4,02-4,08,
6,71-6,73, 7,04-7,07, 7,19; EM
(IEN^{+}) para C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O m/z 457
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1S,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y
1-bromo-2-fluoroetano
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido: EM (IEN^{+}) para
C_{25}H_{26}Cl_{2}FN_{3}O m/z 475
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,6-dicloropirazina (5,0 g, 34 mmol) en
n-BuOH (30 ml) se le añadió trietilamina (6,8 g, 9,4 ml, 67
mmol) y
(1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol
(5,0 g, 34 mmol). La mezcla se calentó a 115ºC durante una noche.
La solución se enfrió a ta y se concentró. Se disolvió el material
en EtOAc (200 ml) y el material insoluble se retiró por filtración
al vacío. El filtrado se lavó secuencialmente con NaOH 4 N y NaCl
ac. sat. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g,
acetato de etilo al 10%/hexanos), produciendo 4,85 g (57%) de
(1R,2S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
2,83-2,87, 3,08-3,13, 3,32, 4,54,
5,11, 5,28-5,31, 7,18-7,28, 7,73,
8,12; EM (IEN^{+}) para C_{13}H_{12}ClN_{3}O m/z 262
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un autoclave se cargó con
(1R,2S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(1,7 g, 6,5 mmol), MeOH (20 ml), trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol),
bis(difenilfosfino)ferroceno (21,6 mg, 39 (\mumol) y
PdCl_{2} (PhCN)_{2} (12,5 mg, 32,5 \mumol), se secó y
se pulverizó con tamices moleculares de 4 \ring{A} (2,8 g). Se
evacuó y se cargó (tres veces) sobre monóxido de carbono 2413,16 kPa
(350 psi). Se calentó a 145ºC durante 18 horas. Se enfrió a ta, la
presión se liberó y los sólidos se retiraron por filtración. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. El
extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato de
etilo al 50%/hexanos), produciendo 1,4 g (77%) de
6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
2,84-2,88, 3,09-3,14, 3,85,
4,55-4,57, 5,41-5,44,
7,14-7,28, 7,61-7,63, 8,30, 8,39;
EM (IEN^{+}) para C_{15}H_{15}N_{3}O_{3} m/z 286
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo (1,0 g, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se le
añadió N-bromsuccinimida (0,69 g, 3,86 mmol). Se
agitó a ta durante 2 h. La reacción se lavó con NaHCO_{3} ac.
sat. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g,
acetato de etilo al 20%/hexanos), produciendo 380 mg (30%) de
3-bromo-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,01-3,06, 3,24-3,29, 4,00,
4,75-4,78, 5,45-5,46,
7,25-7,32, 7,94; EM (IEN^{+}) para
C_{15}H_{14}BrN_{3}O_{3} m/z 386
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un vial Kimble se cargó con
3-bromo-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo (0,45 g, 1,14 mmol), Pd(PPh_{3})_{4}
(198 mg, 0,17 mmol) y ácido 2,4-diclorofenilborónico
(325 mg, 1,71 mmol). Se lavó abundantemente con N_{2} y se
añadieron DMF (4 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 M (1,1 ml). La mezcla
resultante se calentó a 85ºC durante una noche. La mezcla se diluyó
con NaHCO_{3} ac. sat., se extrajo con Et_{2}O. El extracto
orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se
purificó por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al
30%/hexanos), produciendo 290 mg (59%) de
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,06-3,09, 3,27-3,32, 3,80,
4,09-4,15, 4,84, 5,58, 7,28-7,49,
8,25; EM (IEN^{+}) para C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}
m/z 430 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-bromo-6-{[(1R,2S)2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo pero sustituyendo
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,99-3,04,
3,20-3,25, 3,70, 3,99-4,08, 4,77,
5,59-5,62, 6,11, 7,24-7,38; EM
(IEN^{+}) para C_{21}H_{16}BrCl_{2}N_{3}O_{3} m/z
509 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo (0,19 g, 0,37 mmol) en MeOH (3,7 ml) se le añadió NaOMe
(60 mg, 1,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se
enfrió a ta y se diluyó con EtOAc. Se lavó con NaHCO_{3} ac. sat.
El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato
de etilo al 25%/hexanos), produciendo 0,15 g (73%) de
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxilato
de etilo en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,07-3,12, 3,25-3,31, 3,76, 4,04,
4,85-4,89, 5,68-5,76,
7,28-7,49; EM (IEN^{+}) para
C_{22}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4} m/z 460
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
pero sustituyendo
3-(2,4-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxilato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,13-.20, 3,15, 3,55-3,58,
3,66-3,70, 3,76, 4,02, 4,41,
5,75-5,79, 6,16, 7,25-7,34, 7,48,
7,59-7,61; EM (IEN^{+}) para
C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4} m/z 488
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
pero sustituyendo
3-(2,-diclorofenil)-6-{[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-5-metoxipirazin-2-carboxilato
de metilo y realizando variaciones no críticas se proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,03, 3,10-3,14,
3,31-3,36, 3,75, 4,05, 5,68-5,77,
6,07-6,11, 7,31-7,48; EM
(IEN^{+}) para C_{24}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{5} m/z
502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2S)-1-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(2 g, 7,6 mmol) en MeOH (26 ml) se le añadió una solución de NaOMe
(1,3 g, 23 mmol) en MeOH (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 24 h. Se añadió más cantidad de NaOMe (1,3 g). El
calentamiento a reflujo se continuó durante 24 h y después se
añadió más cantidad de NaOMe (1,3 g). El calentamiento a reflujo se
continuó durante 24 h y se enfrió a ta. Se diluyó con EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} ac. sat. Los sólidos se retiraron por
filtración. Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó
con NaHCO_{3} ac. sat. adicional. Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se
purificó por MPLC biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al
25%/hexanos), produciendo 1,4 g (71%) de
(1R,2S)-1-[(6-metoxipirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,04-3,08, 3,23-3,29, 3,91,
4,75-4,78, 5,18, 5,42-5,45,
7,25-7,34, 7,57-7,61; EM (IEN^{+})
para C_{14}H_{13}N_{3}O_{2} m/z 258
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-bromo-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo pero sustituyendo metil
(1R,2S)-1-[(6-metoxipirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
2,07, 3,03-3,07, 3,25-3,30, 3,98,
4,76, 5,38, 7,26-7,32, 7,45; EM (IEN^{+}) para
C_{14}H_{14}BrN_{3}O_{2} m/z 336
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un vial Kimble se cargó con
(1R,2S)-1-[(5-bromo-6-metoxipirazin-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
(0,55 g, 1,63 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (33 mg, 35
(\mumol),
diciclohexil[2-(9-fenantril)fenil]fosfina
(64 mg), ácido 2,4-diclorofenilborónico (567 mg,
2,67 mmol), K_{3}PO_{4} (1,13 g, 5,34 mmol) y tolueno (15 ml).
El vial se lavó abundantemente con nitrógeno, se cerró
herméticamente y se calentó a 110ºC durante 6 h. Se enfrió a ta y
se añadieron más cantidad de Pd_{2}(dba)_{3} (33
mg) y ácido 2,4-diclorofenilborónico (0,5 g, 2,7
mmol). El calentamiento se continuó durante una noche. Se añadieron
más cantidad de Pd_{2}(dba)_{3} (33 mg) y ácido
2,4-diclorofenilborónico (0,5 g, 2,7 mmol) y el
calentamiento se continuó durante 5 h. Se añadieron más cantidad de
Pd_{2}(dba)_{3} (33 mg) y ácido
2,4-diclorofenilborónico (0,5 g, 2,7 mmol) y el
calentamiento se continuó durante una noche. La reacción se enfrió a
ta, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} sat.
ac y NaCl ac. sat. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. Se purificó por MPLC biotage (columna de 90
g, acetato de etilo al 30%/hexanos), produciendo 0,2 g (31%) de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxipirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,06-3,10, 3,26-3,32, 3,92, 4,79,
5,33, 5,49-5,50, 7,28-7,41, 7,50,
7,74; EM (IEN^{+}) para C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}
m/z 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
3-bromo-6-{[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}pirazin-2-carboxilato
de metilo pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxipirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,09-3,13, 3,29-3,34, 3,92, 4,81,
5,60-5,63, 5,99, 7,33-7,42, 7,49; EM
(IEN^{+}) para C_{20}H_{16}BrCl_{2}N_{3}O_{2}
m/z 479 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,2S)-1-{[3-bromo-5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxipirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-in-den-2-ol
(150 mg, 0,31 mmol) en DMF (1,6 ml) se le añadieron
Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 6 (\mumol) y tributil
vinil estaño (114 mg, 0,36 mmol). La reacción se calentó a 120ºC
durante una noche. Se añadió KF ac. sat. (15 ml) y la mezcla se
agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 30 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se purificó por MPLC biotage (columna
de 90 g, acetato de etilo al 15%/hexanos), produciendo 132 mg (38%)
de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-vinilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,08-3,12, 3,28-3,34, 3,93, 4,82,
5,46-5,49, 5,54-5,67,
6,09-6,13, 6,77-6,84,
7,28-7,50; EM (IEN^{+}) para
C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2} m/z 402
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1S,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
pero sustituyendo
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-6-metoxi-3-vinilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
y realizando variaciones no críticas se proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,11-1,14, 3,04-3,08,
3,37-3,44, 3,60-3,68, 3,84,
4,28-4,30, 5,34-5,37,
5,68-5,71, 5,90-5,99,
6,66-6,73, 7,14-7,26,
7,32-7,40; EM (IEN^{+}) para
C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2} m/z 456
(M+H)^{+}.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula
IV,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2;
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{s} se selecciona uno
independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a},
-OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a}
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a},-C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{t},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el
fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t}; y cada
R_{t} se selecciona independientemente entre H, halógeno,
-NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo,
haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo
donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo
sustituido" significa un grupo arilo opcionalmente sustituido con
1-5 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NRaS(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a};
"heteroarilo" significa un radical unido
por medio de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno de un anillo
monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo
que constan de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno
seleccionado entre el grupo constituido por O, S o N no peróxidos
con el enlace apropiado para satisfacer los requisitos de valencia,
así como un radical (unión a carbono o nitrógeno) de un biciclo
heteroaromático condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en
el anillo,
"heteroarilo sustituido" significa un grupo
heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN,
-R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}
R_{a}, -NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
R_{a}, -NR_{a}C(O)OR_{a}, -OC(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a}, -NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a}, -C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y -OC(O)OR_{a};
"alquilo" significa restos de cadena lineal
y ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono y que
contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces;
"cicloalquilo" significa un resto alquilo
monocíclico o bicíclico que tiene 3-10 átomos de
carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces con la
condición de que el resto no sea aromático;
"haloalquilo" significa un resto alquilo
que tiene entre 1-10 átomos de carbono y que tiene
de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados
independientemente, donde v es el número de átomos de carbono en el
resto;
"heterocicloalquilo", a menos que se
indique otra cosa, significa un anillo monocíclico o anillo
bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono
se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre oxígeno,
nitrógeno, -NH-O o -S(O)_{m}- donde
m es cero, 1 ó 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles
enlaces, con la condición de que la molécula no sea aromática y con
la condición de que la unión pueda producirse en el átomo de
carbono o nitrógeno;
"heterocicloalquilo sustituido" es un grupo
heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN,
-R_{a}, -OR_{a}, -S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(S)OR_{a} y
-OC(O)OR_{a}; y
halógeno es un grupo seleccionado entre -F, -Cl,
-Br y -I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
(+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[cis-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
o
(+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[trans-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
3. Un compuesto de Fórmula V
o un estereoisómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula
V,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
m es 0, 1 ó 2;
cada R_{s} se selecciona independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a},-C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{t},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el
fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t}; y cada
R_{t} se selecciona independientemente entre H, halógeno,
-NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo,
haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo
donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo
sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido",
"alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo" y
"heterocicloalquilo" son como se definen en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 3 que es
5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietil-pirazin-2-amina,
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
N-[(1R,2S)-2-(ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina,
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
o
5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(prop-2-iniloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.
N-[(1R,2S)-2-(aliloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina.
N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietil-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de Fórmula VI
o un estereoisómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula
VI,
Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
m es 0, 1 ó 2;
cada R_{s} se selecciona independientemente
entre halógeno, -NO_{2}, -CN, -R_{a}, -OR_{a},
-S(O)_{m}R_{a}, -NR_{a}R_{a},
-C(O)NR_{a}R_{a},
-C(S)NR_{a}R_{a},
-S(O)_{m}NR_{a}R_{a},
-NR_{a}S(O)_{m}R_{a},
-NR_{a}C(O)OR_{a},
-OC(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(O)NR_{a}R_{a},
-NR_{a}C(S)NR_{a}R_{a},
-C(O)OR_{a},-C(S)OR_{a} o
-OC(O)OR_{a};
cada R_{a} se selecciona independientemente
entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_{t},
-OR_{t}, -S(O)_{m}R_{t}, NR_{t}R_{t}, oxo
(=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el
fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_{t};
R_{m} es Alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con de uno a dos átomos
de halógeno, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN,
-C(O)NH_{2}, -C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y SO_{2}Nalquilalquilo, oxo (=O), tiona(=S),
heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y
cada R_{t} se selecciona independientemente
entre H, halógeno, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN,
-C(O)NH_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo,
Nalquilalquilo, -S(O)_{m}alquilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHalquilo y
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido", son como se definen en la reivindicación 1.
SO_{2}Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido", son como se definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 5 que es
5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
2-[((1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi]etanol,
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo,
5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
acetato de
(1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo,
5-[2-cloro- 4-(dimetilamino)
fenil]- 3,6-
dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,
dimetilcarbamato de
(1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.
5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para inhibir la unión de CRF
al receptor de CRF_{1} in vitro, comprendiendo el
procedimiento poner en contacto, en presencia de CRF, una solución
que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 con células que expresan el receptor de
CRF_{1}, en el que el compuesto está presente en la solución a
una concentración suficiente para reducir los niveles de unión del
CRF a las células in vitro.
9. Un artículo de fabricación que comprende: a)
un material de envasado; b) un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y c) una etiqueta o nota
del envase contenida dentro de dicho material de envasado indicando
que dicho compuesto es eficaz para tratar un trastorno afectivo,
ansiedad o depresión.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como sustancia activa
farmacéuticamente.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una
composición farmacéutica.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción
de CRF en un mamífero.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno cuyo tratamiento se puede
realizar o facilitar antagonizando el CRF en un mamífero.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, en el que el
trastorno se selecciona entre trastorno de ansiedad social;
trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con
enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad;
depresión; síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés
post-traumático; parálisis supranuclear; supresión
inmune; anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación;
síntomas de abstinencia del alcohol o drogas; trastorno de abuso de
sustancias; problemas de fertilidad; trastornos inflamatorios;
dolor; asma; psoriasis; alergias; trastorno de ansiedad
generalizada; pánico, fobias; trastornos del sueño inducidos por
estrés; fibromialgia; trastornos del humor; distemia; trastornos
bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea inducida por el
estrés; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia
humana; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades
gastrointestinales; enfermedades de la alimentación; estrés
hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome
de eutiroideo enfermo; síndrome de hormona antidiurética
inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos craneales;
traumatismos de la médula; lesión isquémica neuronal; lesión
neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y
relacionados con el corazón; apoplejía; disfunciones inmunes;
espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del
tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis
amiotrófica lateral; dependencias y adiciones productos químicos;
osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglicemia.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de
trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno
obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida;
trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome del intestino
irritable; trastorno de estrés post-traumático;
parálisis supranuclear; supresión inmune; anorexia nerviosa u otro
trastorno de la alimentación; síntomas de abstinencia al alcohol o
drogas; trastorno de abuso de sustancias; trastornos inflamatorios;
problemas de fertilidad; dolor; asma; psoriasis; alergias; trastorno
de ansiedad generalizada; pánico, fobias; trastornos del sueño
inducidos por estrés; fibromialgia; trastornos del humor; distemia;
trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea
inducida por el estrés; cáncer; infecciones por el virus de
inmunodeficiencia humano; enfermedades neurodegenerativas;
enfermedades gastrointestinales; enfermedades de la alimentación;
estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés;
síndrome de eutiroideo enfermo; síndrome de hormona antidiurética
inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos craneales;
traumatismos de la médula; lesión isquémica neuronal; lesión
neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y
relacionados con el corazón; apoplejía; disfunciones inmunes;
espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del
tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis
amiotrófica lateral; dependencias y adiciones productos químicos;
osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglicemia.
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