JP6957598B2 - 置換ピロリジン化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンAとオレキシンBの二つのサブタイプからなる。オレキシンAとオレキシンBは、ともに主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている(非特許文献8)。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンA濃度レベルが低い事が示唆されている(非特許文献9)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス(SAMP8)の記憶保持を改善する事が示唆されている(非特許文献10)。
また、オレキシン2型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている(特許文献1、非特許文献11)。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている(非特許文献12)。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン2型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている(特許文献2)。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている(特許文献3)。
式
で表される化合物が報告されている(特許文献4)。
また、オレキシン2型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式
で表される化合物(特許文献5)。
式
で表される化合物(特許文献6)。
式
で表される化合物、および式
で表される化合物(非特許文献13)。
式
で表される化合物(特許文献7)。
式
で表される化合物(特許文献8)。
式
で表される化合物(特許文献9)。
[1] 式:
X1、X2、X3およびX4は、独立して、窒素原子、またはCRaを示し;
YおよびZは、独立して、酸素原子、NRb、またはCRcRdを示し;
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示すか;あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい環状基、式:−C(=O)−Reで表される基、または式:−C(=O)O−Reで表される基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよいピロリジン環を示し;
Ra、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
Reは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩;
X1が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) ピリジル基およびテトラヒドロフリル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2) ピリジル基、
(3)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基もしくは8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル基、または
(4) C3−10シクロアルキル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基、および
(iii) ピリジル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、および
(iii) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンもしくは3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを形成し;
R3が、
(1) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2) C6−14アリール基、
(3) ベンゾチアゾリル基、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、
(iii) C1−6アルコキシ基、および
(iv) C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)(i) C1−6アルキル基、
(ii) C1−6アルコキシ基、および
(iii) C6−14アリール基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基もしくはピラゾリル基、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基もしくはピロリジニル基、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(b)(i) C1−6アルキル基、および
(ii) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、1〜3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩;
X1が、CHであり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NH、またはCRcRd(式中、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンもしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) シクロプロピル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されたピロリジン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩;
X1が、CHであり;
X2が、CHであり;
X3が、CHであり;
X4が、CHであり;
Yが、NHまたはCH2であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されたピロリジン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩;
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩;
[6]
N-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩;
[7]
1-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはその塩;
上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[9]
オレキシン2受容体作動薬である上記[8]記載の医薬;
[10]
ナルコレプシーの予防または治療剤である上記[8]記載の医薬;
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[12]
上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン2型受容体作動方法;
[13]
上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法;
[14]
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
に関する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert−ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
Raは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。
Raは、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)、より好ましくは、水素原子である。
Raは、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
Raは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。
Raは、好ましくは、水素原子である。
X1は、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり、
X2は、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり、
X3は、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、かつ
X4は、窒素原子またはCHである。
X1は、CHであり、
X2は、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり、
X3は、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり、かつ
X4は、窒素原子またはCHである。
X1は、CHまたはCFであり、
X2は、CHまたはCFであり、
X3は、CH、CFまたはCCH3であり、かつ
X4は、窒素原子またはCHである。
X1は、CHであり、
X2は、CHまたはCFであり、
X3は、CH、CFまたはCCH3であり、かつ
X4は、窒素原子またはCHである。
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。
Rbは、より好ましくは、水素原子である。
RcおよびRdは、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である(好ましくは、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)。
ここで、芳香族複素環基は、好ましくは、5ないし14員芳香族複素環基であり、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)である。
また、非芳香族複素環基は、好ましくは、3ないし14員非芳香族複素環基であり、より好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)またはその架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル)である。
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)または3ないし8員非芳香族複素架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成する。
(1)(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)または3ないし8員非芳香族複素架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成する。
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン))を形成する。
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(好ましくは、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)を形成する。
(1) ピリジル基およびテトラヒドロフリル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) ピリジル基、
(3)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基もしくは8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル基、または
(4) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ピリジル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンもしくは3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを形成する。
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンもしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成する。
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成する。
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環)を形成する。
(1)(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
であるか、あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成する。
Reは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。
ここで、芳香族複素環基は、好ましくは、5ないし14員芳香族複素環基であり、より好ましくは、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル)である。
ここで、芳香族複素環基は、好ましくは、5ないし14員芳香族複素環基であり、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル)である。
また、非芳香族複素環基は、好ましくは、3ないし14員非芳香族複素環基であり、より好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)である。
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基
である。
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
である。
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
である。
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基である。
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
である。
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(c) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基である。
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基である。
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) ベンゾチアゾリル基、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基もしくはピラゾリル基、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基もしくはピロリジニル基、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
である。
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(c) シクロプロピル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基である。
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基である。
(1) 式:−C(=O)−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基、または
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。
(1) 式:−C(=O)−Re(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)
で表される基、または
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)
である。
ここで、「さらに置換されていてもよいピロリジン環」は、以下の矢印の位置に置換基を有することが好ましい。
ここで、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
ここで、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
で表される環構造である。
で表される環構造である場合、ピロリジン環の3位および4位の立体配置は、トランスであることが好ましい。即ち、当該環構造は、好ましくは、
X1、X2およびX3が、独立して、CRa(式中、Raは、前記と同義である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCRa(式中、Raは、前記と同義である。)であり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、前記と同義である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、前記と同義である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)またはその架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環)を形成し;
R3が、
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、さらに置換されていてもよいピロリジン環
である、化合物(I)。
X1が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1)(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)またはその架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成し;
R3が、
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、1〜3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CHであり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、NH、またはCRcRd(式中、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン))を形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されたピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1、X2、X3およびX4が、独立して、窒素原子、CH、CFまたはCCH3
であり;
Yが、NH、CH2またはCHFであり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環)を形成し;
R3が、
(1) 式:−C(=O)−Re(式中、Reは、前記と同義である。)で表される基、または
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり;かつ
環Aが、
で表される環構造である、化合物(I)。
X1、X2およびX3が、独立して、CRa(式中、Raは、前記と同義である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCRa(式中、Raは、前記と同義である。)であり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、前記と同義である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、前記と同義である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)または3ないし8員非芳香族複素架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成し;
R3が、
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b) 置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、さらに置換されていてもよいピロリジン環
である、化合物(I)。
X1が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1)(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))、
(3)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)または3ないし8員非芳香族複素架橋環基(例、8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル))、または
(4) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、含窒素非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン))を形成し;
R3が、
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル))、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル))、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、1〜3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) ピリジル基およびテトラヒドロフリル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) ピリジル基、
(3)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基もしくは8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル基、または
(4) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ピリジル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンもしくは3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを形成し;
R3が、
(1) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(2) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(3) ベンゾチアゾリル基、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基もしくはピラゾリル基、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基もしくはピロリジニル基、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、または
(b)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、1〜3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CHであり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NH、またはCRcRd(式中、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チアゾリル))
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン)、3ないし8員含窒素非芳香族複素スピロ環(例、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン)、または3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(例、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン))を形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(c) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されたピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CHであり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NH、またはCRcRd(式中、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンもしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(c) シクロプロピル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されたピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CHであり;
X2が、CHであり;
X3が、CHであり;
X4が、CHであり;
Yが、NHまたはCH2であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、3ないし8員含窒素非芳香族複素架橋環(好ましくは、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)を形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されたピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
X1が、CHであり;
X2が、CHであり;
X3が、CHであり;
X4が、CHであり;
Yが、NHまたはCH2であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基(例、メチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されたピロリジン環
(好ましくは、当該C1−6アルコキシ基の位置は、以下の矢印の位置
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩。
N-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩。
1-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはその塩。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
後述のP3、P4およびP6で示される「保護基」としては、上記「アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基」として例示したものが用いられる。
化合物(5)−1および(5)−2は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(5)−3および(5)−4は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(21)−1は、例えば、反応式3〜5のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物(22)は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(21)−2は、例えば、反応式3〜5のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物(I)−5は、例えば、反応式6〜10のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も、同様の含有量が用いられる。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて併用療法として適用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法との併用も可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP−277)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGF、VEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管、心筋細胞シート)と併用することも可能である。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
DIAD: ジイソプロピル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート
HATU: (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
PPh3: トリフェニルホスフィン
TFA: トリフルオロ酢酸
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
WSC: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
DIPEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
n-BuLi: n-ブチルリチウム
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
WSC・HCl : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (1:1)
EtOH: エタノール
Boc2O: ジ-tert-ブチル ジカルボナート
DMSO: (メチルスルフィニル)メタン
AcOH: 酢酸
TEA: トリエチルアミン
Et2O: エトキシエタン
NaHMDS: ナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド
MeCN: アセトニトリル
N-(3-(((3R)-1-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ピペリジン-1-スルホンアミド
(3R)-ピロリジン-3-オール 塩酸塩 (5.51 g)、TEA (13.5 g)とTHF (100 ml)の混合物に3-メチルベンゾイル クロリド (7.03 g)を0 ℃で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (7.76 g)を得た。
MS 206.2 [M+H]+.
60%水素化ナトリウム (0.213 g)とDMSO (7 ml)の混合物に((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(3-メチルフェニル)メタノン (1 g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(0.625 g)を滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.07 g)を得た。
MS 327.2 [M+H]+.
(3-メチルフェニル)((3R)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (1.07 g)、10%パラジウム炭素 (500 mg)およびEtOH (30 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(888 mg)を得た。
MS 297.2 [M+H]+.
ピペリジン-1-スルホニル クロリド (36.1 mg)とDMF (2 ml)の混合物に((3R)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(3-メチルフェニル)メタノン (48.5 mg)、ピリジン (25.9 mg)、DMAP (80 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(14.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (6H, d, J = 17.42 Hz), 2.01-2.27 (2H, m), 2.27-2.39 (3H, m), 2.97-3.16 (4H, m), 3.35-3.70 (3H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.86-5.08 (1H, m), 6.53-6.83 (3H, m), 7.08-7.39 (5H, m), 9.83 (1H, br. s.).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 塩酸塩 (3.18 g)、2,5-ジメチル安息香酸 (5.42 g)とDMF (80 ml)の混合物にWSC・HCl (8.66 g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物(6.91 g)とTEA (30.5 g)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.14 g)を得た。
MS 202.1 [M+H]+.
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (13.3 g)とトルエン (150 ml)の混合物にm-クロロ過安息香酸 (24.4 g)を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(11.3 g)を得た。
MS 218.3 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (5.00 g)、メチル 3-ヒドロキシベンゾアート (5.25 g)とDMF (80 ml)の混合物に炭酸セシウム (18.8 g)を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、0 ℃でヨードメタン (16.3 g)と60%水素化ナトリウム (2.76 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.43 g)を得た。
MS 384.2 [M+H]+.
メチル trans-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾアート (7.43 g)とTHF (90 ml)の混合物にリチウム テトラヒドロボラート(0.938 g)を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、リチウム テトラヒドロボラート (0.938 g)を加えた。混合物を50 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.45 g)を得た。
MS 356.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (200 mg)、TEA (85 mg)とTHF (4 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (77 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (257 mg)を得た。
MS 434.2 [M+H]+.
trans-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル メタンスルホナート (7.87 g)およびナトリウム ヨージド (20.7 g)およびアセトン (100 ml)の混合物を1時間還流した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.03 g)を得た。
MS 466.0 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-(ヨードメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (4.56 g)とDMF (35 ml)の混合物にチオ酢酸カリウム(2.24 g)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.10 g)を得た。
MS 414.1 [M+H]+.
N-クロロこはく酸イミド (7.66 g)と2M塩酸 (50 ml)、MeCN (40 ml)の混合物にtrans-S-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル) エタンチオアート(5.93 g)のMeCN (20 ml)溶液を0 ℃で滴下した。 混合物を0 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.93 g)を得た。
MS 438.1 [M+H]+.
2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (25.0 mg)、DIPEA (43.7 mg)とDMA (0.5 ml)の混合物にtrans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド(37 mg)のDMA (0.5 ml)溶液を0 ℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (21.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.96 (3H, m), 2.07-2.30 (7H, m), 3.13 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.25-3.54 (6H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.88-4.06 (1H, m), 4.35-4.57 (2H, m), 4.69-4.83 (1H, m), 4.87-5.03 (1H, m), 6.90-7.18 (6H, m), 7.20-7.39 (3H, m), 7.68-7.79 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 3.0 Hz).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-((6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタ-1-イルスルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド (0.035 g)、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン 0.5シュウ酸塩 (0.051 g)、DIPEA (0.031 g)およびDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にMeCN (0.5 mL)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物を得た。
MS 515.2 [M+H]+.
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド
tert-ブチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (42.5 g)、m-クロロ過安息香酸 (92.9 g)とMeCN (650 ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮してMeCNを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (34.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 3.16-3.33 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J = 12.9, 3.4 Hz), 3.74 (2H, s).
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (521 mg)、3-ニトロフェノール (587 mg)とDMF (15 ml)の混合物に炭酸セシウム (2290 mg)を室温で加えた。混合物を90 ℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(786 mg)を得た。
MS 225.1 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.45 g)、ヨードメタン (4.77 g)とDMF (75 ml)の混合物に60%水素化ナトリウム (1.01 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.69 g)を得た。
MS 239.1 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.69 g)と酢酸エチル (10 ml)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (12.6 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮し、析出物を濾取して標題化合物 (4.37 g)を得た。
MS 239.1 [M+H]+.
trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩 (758 mg)、2,5-ジメチル安息香酸 (497 mg)とDMF (35 ml)の混合物にHATU (1570 mg)とTEA (2790 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.02 g)を得た。
MS 371.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (2.0 g)、10%パラジウム炭素 (500 mg)およびEtOH (20 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.53 g)を得た。
MS 341.2 [M+H]+.
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (80 mg)、ピロリジン-1-スルホニル クロリド (59.8 mg)およびピリジン (1 mL)の混合物を80 ℃で3時間撹拌した。混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (26.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.78 (4H, m), 2.04-2.33 (6H, m), 3.07-3.22 (5H, m), 3.26-3.51 (4H, m), 3.58-3.82 (2H, m), 3.89-4.06 (1H, m), 4.73-4.98 (1H, m), 6.59-6.87 (3H, m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.04-7.29 (3H, m), 9.86 (1H, d, J = 11.4 Hz).
(2,5-ジメチルフェニル)((3S)-3-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
2,5-ジメチル安息香酸 (3.10 g)、DMF (数滴)とTHF (50 ml)の混合物に塩化オキサリル (3.28 g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、THF (50.0 ml)を加えた。得られた溶液を2M水酸化ナトリウム 水溶液 (34.4 ml)と(3R)-ピロリジン-3-オール (1.5 g)の混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、メタノール (30 ml)を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (3.2 g)を得た。
MS 220.3 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン (3.2 g)、エチル 3-ヒドロキシベンゾアート (2.91 g)、PPh3 (5.74 g)とTHF (50 ml)の混合物にDIAD (4.43 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.0 g)を得た。
MS 368.3 [M+H]+.
エチル 3-(((3S)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾアート (1.0 g)とTHF (15 ml)の混合物にリチウム テトラヒドロボラート(0.119 g)を0 ℃で加えた。混合物を50 ℃で5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (0.63 g)を得た。
MS 326.2 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)((3S)-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (630 mg)、TEA (294 mg)とTHF (10 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (266 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1M 塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。ナトリウム ヨージド (2.91 g)とアセトン (15 ml)の混合物に得られた残渣を加え、50 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。チオ酢酸カリウム(0.443 g)とDMF (5 ml)の混合物に得られた残渣を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.95 g)を得た。
MS 384.2 [M+H]+.
N-クロロこはく酸イミド (159 mg)、2M 塩酸 (1.04 ml)とMeCN (2 ml)の混合物にS-(3-(((3S)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル) エタンチオアート (150 mg)のMeCN (2 ml)溶液を0 ℃で加えた。 混合物を0 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物を、2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (44.5 mg)とピリジン (1 ml)の混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた化合物をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/MeCN(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (7.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.79 (3H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.28 (6H, m), 3.21-3.53 (3H, m), 4.07 (4H, m), 4.74-5.08 (2H, m), 6.76-7.25 (8H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.57-7.72 (1H, m), 8.46-8.63 (1H, m).
N-(3-(((3S)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-スルホンアミド
60%水素化ナトリウム (1.45 g)とDMSO (40 ml)の混合物にtert-ブチル (3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (5.92 g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (4.25 g)を滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (6.82 g)を得た。
MS 209.2 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル (3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (508 mg)とメタノール (4 ml)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 ml)を加えた。室温で 30分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣、2,5-ジメチル安息香酸 (297 mg)とDMF (15 ml)の混合物にHATU (941 mg)とTEA (835 mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (512 mg)を得た。
MS 341.2 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)((3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (512 mg)、10%パラジウム炭素 (250 mg)およびEtOH (20 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (440 mg)を得た。
MS 311.2 [M+H]+.
4-フルオロフェニル 1H-イミダゾール-1-スルホナート(10.5 g)と酢酸エチル (150 ml)の混合物にメチル トリフルオロメタンスルホナート (7.43 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌後、反応液を濃縮し、標題化合物 (17.3 g)を得た。
MS 257.0 [M+H]+.
((3S)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (306 mg)とMeCN (8 ml)の混合物に1-((4-フルオロフェノキシ)スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム トリフルオロメタンスルホナート (440 mg)を室温で加えた。室温で 16時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(371 mg)を得た。
MS 485.2 [M+H]+.
4-フルオロフェニル (3-(((3S)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (32.8 mg)とピリジン (1.5 ml)の混合物に2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (15.1 mg)を室温で加えた。80 ℃で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (28.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.91 (3H, m), 1.92-2.33 (9H, m), 3.07-3.52 (4H, m), 3.54-3.77 (2H, m), 4.76-5.04 (2H, m), 6.56-6.83 (3H, m), 6.92-7.29 (6H, m), 7.58-7.72 (1H, m), 8.41-8.50 (1H, m), 9.86-10.00 (1H, m).
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-スルホンアミド
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (10.0 g)、3-ニトロフェノール (11.3 g)とDMF (100 ml)の混合物に炭酸セシウム (44.0 g)を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物に60%水素化ナトリウム (6.48 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン (38.3 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(ラセミ体)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 400/600) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (8.47 g)を得た。
MS 239.0 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)と酢酸エチル (5 ml)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(3.69 ml)を滴下した。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮し、標題化合物 (406 mg)を得た。
MS 239.2 [M+H]+.
(3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩 (400 mg)とDMF (10 ml)の混合物に2,5-ジメチル安息香酸 (262 mg)、TEA (442 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (268 mg)とWSC・HCl (335 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(486 mg)を得た。
MS 250.3 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)((3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (485 mg)、EtOH (10 ml)と水 (5 ml)の混合物に塩化アンモニウム (280 mg)と鉄 (292 mg)を加えた。混合物を1時間還流した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (441 mg)を得た。
MS 341.2 [M+H]+.
((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (440 mg)とMeCN (10 ml)の混合物に1-((4-フルオロフェノキシ)スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム トリフルオロメタンスルホナート (630 mg)を室温で加えた。混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(588 mg)を得た。
MS 515.0 [M+H]+.
4-フルオロフェニル (3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (52.0 mg)、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン 0.5シュウ酸塩 (16.0 mg)とピリジン (3 ml)の混合物を室温で終夜および80 ℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (7.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.34 (10H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.35-3.41 (2H, m), 3.42-3.97 (10H, m), 4.76-4.95 (1H, m), 6.58-6.85 (3H, m), 6.88-7.31 (4H, m), 10.03 (1H, s).
trans-1-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド (0.026 g)、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.014 g)、DIPEA (0.023 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、残渣をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (14.8 mg)を得た。
MS 517.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド(0.026 g)、2-(ピロリジン-2-イル)-1,3-チアゾール (0.019 g)、DIPEA (0.023 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、残渣をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (5.3 mg)を得た。
MS 556.3 [M+H]+.
trans-N'-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)硫酸 ジアミド
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (680 mg)とMeCN (10 ml)の混合物に1-((4-フルオロフェノキシ)スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム トリフルオロメタンスルホナート (893 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (804 mg)を得た。
MS 515.0 [M+H]+.
N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.024 g)とピリジン (0.8 ml)の混合物に4-フルオロフェニル trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (0.036 g)のTHF (0.2 ml)溶液を80 ℃で加えた。混合物を80 ℃で1時間撹拌した。反応液に水 (0.2 ml)を加え、HPLC(Actus Triart C18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (22.5 mg)を得た。
MS 518.2 [M+H]+.
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド
2-(メトキシメチル)ピロリジン (0.024 g)とピリジン (0.8 ml)の混合物に4-フルオロフェニル trans- (3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (0.036 g)のTHF (0.2 ml)溶液を80 ℃で加えた。混合物を80 ℃で1時間撹拌した。反応液に水 (0.2 ml)を加え、HPLC(Actus Triart C18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (21.8 mg)を得た。
MS 518.2 [M+H]+.
(2,5-ジメチルフェニル)((3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-((((2S)-2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-S-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル) エタンチオアートのラセミ体(1.03g)をSFC(カラム:CHIRALPAK IA(MB001), 20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール = 820/180)で分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (465 mg)を得た。
MS 414.2 [M+H]+.
S-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル) エタンチオアート (63.3 mg)、2M塩酸 (0.2 ml)とMeCN (0.5 mL)の混合物にN-クロロこはく酸イミド (65.4 mg)のMeCN (0.5 mL)溶液を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、N-クロロこはく酸イミド (4.09 mg)のMeCN (0.5 mL)溶液を0 ℃で加えた。混合物をさらに15分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (96.3 mg)を得た。
MS 438.1 [M+H]+.
(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド (0.066 g)とDMA (0.5 mL)の混合物に(S)-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.045 g)とDIPEA (0.078 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/MeCN(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (15.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.82-2.01 (2H, m), 2.27 (8H, t, J = 13.3 Hz), 3.19-3.65 (8H, m), 3.71-4.01 (3H, m), 4.08-4.29 (1H, m), 4.66-4.96 (2H, m), 6.72-6.92 (1H, m), 6.92-7.20 (6H, m), 7.27-7.75 (3H, m), 8.45-8.65 (1H, m).
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-スルホンアミド
2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン(0.018 g)とピリジン (0.5 ml)の混合物にDIPEA (0.072 g)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、4-フルオロフェニル trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (0.041 g)のTHF (0.2 ml)溶液を加えた。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (31.3 mg)を得た。
MS 516.2 [M+H]+.
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩 (0.019 g)とピリジン (0.5 ml)の混合物にDIPEA (0.072 g)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、4-フルオロフェニル trans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (0.041 g)のTHF (0.2 ml)溶液を加えた。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (29 mg)を得た。
MS 486.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
2-(2-メトキシフェニル)ピロリジン (16.2 mg)、DIPEA (23.6 mg)とDMA (0.5 ml)の混合物にtrans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド(30.0 mg)のDMA (0.5 ml)溶液を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (17.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.94 (3H, m), 2.03-2.33 (7H, m), 3.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.25-3.37 (3H, m), 3.38-3.55 (3H, m), 3.58-3.86 (5H, m), 3.87-4.04 (1H, m), 4.34-4.59 (2H, m), 4.83-5.05 (2H, m), 6.82-6.98 (3H, m), 6.99-7.12 (4H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.24-7.40 (1H, m).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(4-フルオロ-3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (459 mg)、メチル 2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾアート (467 mg)とDMF (8 ml)の混合物に炭酸セシウム (1720 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却してヨードメタン (1500 mg)と60%水素化ナトリウム (253 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (631 mg)を得た。
MS 402.2 [M+H]+.
メチル trans-5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾアート (614 mg)とTHF (20 ml)の混合物にリチウム テトラヒドロボラート (111 mg)を室温で加えた。混合物を50 ℃で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (432 mg)を得た。
MS 374.3 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (430 mg)とTHF (10 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド (158 mg)とTEA (175 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (440 mg)を得た。
MS 452.2 [M+H]+.
trans-5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンジル メタンスルホナート (435 mg)とアセトン (20 ml)の混合物にナトリウム ヨージド (1098 mg)を加えた。混合物を50 ℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (422 mg)を得た。
MS 484.0 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(4-フルオロ-3-(ヨードメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (420 mg)とDMF (8 ml)の混合物にチオ酢酸カリウム (198 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (351 mg)を得た。
MS 432.1 [M+H]+.
trans-S-(5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンジル) エタンチオアート (100 mg)、2M塩酸 (0.81 ml)とMeCN (1.5 ml)の混合物にN-クロロこはく酸イミド (93 mg)のMeCN (1.5 ml)溶液を0 ℃で滴下した。 反応混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、N-クロロこはく酸イミド (6.19 mg)を加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS 456.1 [M+H]+.
2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (58.5 mg)、DIPEA (102 mg)とDMA (1 ml)の混合物にtrans-(5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)メタンスルホニル クロリド (60.0 mg)のDMA (1 ml)溶液を0 ℃で滴下した。混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (12.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.79-1.98 (3H, m), 2.07-2.31 (7H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.44-3.56 (2H, m), 3.60-3.84 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.36-4.56 (2H, m), 4.73-4.98 (2H, m), 6.88-7.28 (7H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.44-8.53 (1H, m).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-フルオロ-5-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (406 mg)、メチル 3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾアート (413 mg)とDMF (8 ml)の混合物に炭酸セシウム (1520 mg)を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで放冷してヨードメタン (1330 mg)と60%水素化ナトリウム (224 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (480 mg)を得た。
MS 402.2 [M+H]+.
メチル trans-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロベンゾアート (474 mg)とTHF (10 ml)の混合物にリチウム テトラヒドロボラート (86 mg)を室温で加えた。混合物を50 ℃で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS 374.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (459 mg)、TEA (186 mg)とTHF (8 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (169 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (587 mg)を得た。
MS 452.2 [M+H]+.
trans-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロベンジル メタンスルホナート (587 mg)とDMF (6 ml)の混合物にチオ酢酸カリウム (281 mg)を室温で加えた。混合物を室温で40分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (498 mg)を得た。
MS 432.2 [M+H]+.
trans-S-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロベンジル) エタンチオアート (79.6 mg)、2M塩酸 (0.646 ml)とMeCN (1.5 ml)の混合物にN-クロロこはく酸イミド (75 mg)のMeCN (1.5 ml)溶液を0 ℃で滴下した。反応混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、N-クロロこはく酸イミド (4.93 mg)を加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.107 g)、DIPEA (0.035 g)とMeCN (1 ml)の混合物に得られた残渣とMeCN (1 ml)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (45.2 mg) を得た。
MS 568.2 [M+H]+.
ベンジル trans-3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (18.0 g)とトルエン (180 ml)の混合物にm-クロロ過安息香酸 (32.8 g)を0 ℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (16.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (2H, dd, J = 18.4, 12.7 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 12.7, 9.7 Hz), 3.78 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m).
ベンジル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (19.5 g)、エチル 3-ヒドロキシベンゾアート (22.2 g)、炭酸セシウム (72.5 g)とDMF (150 ml)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応液にヨードメタン (37.9 g)と60%水素化ナトリウム (7.11 g)を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ベンジル trans-3-(3-(エトキシカルボニル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (32.2 g)を得た。得られたベンジル trans-3-(3-(エトキシカルボニル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (11.7 g)とTHF (100 ml)の混合物にリチウム テトラヒドロボラート (2.48 g)を室温で少量ずつ加えた。混合物を50 ℃で7時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (10.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (3H, s), 3.41-3.72 (4H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.03-5.12 (2H, m), 5.13-5.24 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.44 (5H, m).
ベンジル trans-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (10.0 g)、TEA (4.25 g)とTHF (90 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (3.85 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (12.2 g)を得た。
MS 436.1 [M+H]+.
ベンジル trans-3-メトキシ-4-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (12.2 g)とDMF (120 ml)の混合物にチオ酢酸カリウム (6.40 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (10.6 g)を得た。
MS 416.2 [M+H]+.
ベンジル trans-3-(3-((アセチルスルファニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.00 g)、2M 塩酸 (10 ml)とMeCN (30 ml)の混合物にN-クロロこはく酸イミド (4.11 g)のMeCN (50 ml)溶液を0 ℃で滴下した。 混合物を0 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.90 g)を得た。
MS 440.0 [M+H]+.
2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (1.71 g)、DIPEA (3.44 g)とDMA (20 ml)の混合物にベンジル trans-3-(3-((クロロスルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (3.90 g)のDMA (20 ml)溶液を0 ℃で加えた。 混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.93 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.96 (3H, m), 2.11-2.32 (1H, m), 3.33 (3H, d, J = 3.8 Hz), 3.39-3.73 (6H, m), 3.96 (1H, brs), 4.36-4.58 (2H, m), 4.66-4.84 (1H, m), 4.93 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.00-5.13 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.28-7.42 (7H, m), 7.64-7.86 (1H, m), 8.35-8.56 (1H, m).
trans-2-(1-((3-((4-メトキシ-1-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン
ベンジル trans-3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.93 g)、10% パラジウム炭素 (300 mg)およびEtOH (50 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.65 g)を得た。
MS 418.1 [M+H]+.
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (31.0 mg)、ヨードベンゼン (22.7 mg)、Pd2(dba)3(3.40 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.54 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(14.3 mg)およびトルエン (1 ml)の混合物を110 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.97 (3H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 3.32-3.40 (5H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.63-3.73 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 4.38-4.56 (2H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 4.97-5.09 (1H, m), 6.54 (2H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 6.58-6.67 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.16 (2H, ddd, J = 8.9, 7.0, 2.3 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.33 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.65-7.80 (1H, m), 8.48 (1H, dd, J = 3.4, 1.5 Hz).
フェニル trans-3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (31.6 mg)、TEA (15.3 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物にフェニル カルボノクロリダート (13.0 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (35.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.97 (3H, m), 2.13-2.32 (1H, m), 3.38 (3H, t, J = 4.4 Hz), 3.44-3.92 (6H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.36-4.58 (2H, m), 4.70-4.86 (1H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 7.02-7.27 (7H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.67-7.79 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 4.5 Hz).
trans-2-(1-((3-((1-ベンジル-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (30.5 mg)とメタノール (0.5 ml)の混合物にベンズアルデヒド (11.6 mg)とAcOH (132 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、2-メチルピリジンボラン (15.6 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、2M塩酸 (0.5 ml)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (32.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.95 (3H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 2.88-3.03 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.39-3.50 (2H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 3.91 (1H, td, J = 5.7, 2.3 Hz), 4.35-4.53 (2H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.19-7.37 (8H, m), 7.73 (1H, tt, J = 7.7, 2.3 Hz), 8.48 (1H, dt, J = 4.8, 2.3 Hz).
trans-(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2-メチルフェニル)メタノン
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.033 g)、2-メチル安息香酸 (0.014 g)、HATU (0.037 g)、DIPEA (0.031 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で1時間、のち60 ℃で2時間撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (16 mg)を得た。
MS 536.3 [M+H]+.
trans-(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノン
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.033 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(0.014 g)、HATU (0.037 g)、DIPEA (0.031 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で1時間、のち60 ℃で2時間撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (18.9 mg)を得た。
MS 530.2 [M+H]+.
trans-(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.033 g)、1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.021g)、HATU (0.037 g)、DIPEA (0.031 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で1時間、のち60 ℃で2時間撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (21.3 mg)を得た。
MS 602.3 [M+H]+.
trans-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-2-(1-((3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)ピリジン (0.033 g)、5-クロロ-2-メトキシ安息香酸 (0.019 g)、HATU (0.037 g)、DIPEA (0.031 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で1時間、のち60 ℃で2時間撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (22.8 mg)を得た。
MS 586.2 [M+H]+.
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩 (69.7 mg)、DIPEA (151 mg)とピリジン (1 ml)の混合物を80 ℃で10分間撹拌した。混合物に4-フルオロフェニル (3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファマート (200 mg)のTHF (1 ml)溶液を80 ℃で滴下した。 混合物を同じ温度で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1M塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.10--0.01 (1H, m), 0.49 (1H, qd, J = 8.0, 4.7 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 2.05-2.33 (6H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz), 3.19-3.28 (4H, m), 3.29-3.51 (4H, m), 3.58-3.83 (2H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 4.77-4.99 (1H, m), 6.56-6.84 (3H, m), 6.89-7.29 (4H, m), 9.95 (1H, d, J = 13.6 Hz).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-(フルオロ((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (76 mg)とTHF (1 ml)の混合物にNaHMDS (ca. 1.9M THF溶液、0.146 ml)を-78 ℃で加えた。反応混合物を-78 ℃で15分間撹拌した後、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド (48.0 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、-78 ℃で30分間撹拌した。混合物に-78 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (46.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.01 (3H, m), 2.07-2.31 (7H, m), 3.13 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.25-3.48 (4H, m), 3.49-3.87 (4H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 4.85-5.12 (2H, m), 6.59-7.53 (10H, m), 7.72-7.85 (1H, m), 8.51 (1H, brs).
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-(((2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
5-ブロモ-2-メチルピリジン (1.00 g)とEt2O (15 ml)の混合物にn-BuLi (1.6M ヘキサン溶液、3.63 ml)を-78 ℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、tert-ブチル 2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1.08 g)のTHF (2 ml)溶液を-78 ℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.26 g)を得た。
MS 277.0 [M-H]-.
tert-ブチル (4-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-オキソブチル)カルバマート (1.26 g)とトルエン (5 ml)の混合物にTFA (14.8 g)を加えた。室温で 2時間撹拌後、反応液を濃縮し、標題化合物 (1.24 g)を得た。
MS 161.2 [M+H]+.
5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-2-メチルピリジン トリフルオロ酢酸塩 (1.24 g)とEtOH (15 ml)の混合物にナトリウム テトラヒドロボラート (0.257 g)を加えた。室温で 30分間撹拌後、反応液を濃縮し、標題化合物 (734 mg)を得た。
MS 163.1 [M+H]+.
2-メチル-5-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (66.7 mg)、DIPEA (106 mg)とDMA (1 ml)の混合物にtrans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド (60.0 mg)とDMA (1 ml)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (40.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.92 (3H, m), 2.05-2.33 (8H, m), 2.37-2.45 (3H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.34-3.53 (5H, m), 3.60-3.96 (3H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 4.71-4.86 (1H, m), 4.86-5.04 (1H, m), 6.89-7.21 (7H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.45-7.57 (1H, m), 8.26-8.33 (1H, m).
trans-N-(2-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-6-フルオロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (1.55 g)とメタノール (20 ml)の混合物にナトリウムメトキシド (6.88 g)を室温で加えた。混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
MS 250.3 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (296 mg)、2,6-ジフルオロピリジン-4-アミン (463 mg)とDMF (5 ml)の混合物に60%水素化ナトリウム (71.2 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4日間攪拌した後、50 ℃で2日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (364 mg)を得た。
MS 360.1 [M+H]+.
臭化銅(I) (47.9 mg)、亜硝酸tert-ブチル (31.6 mg)とMeCN (1 ml)の混合物にtrans-(3-((4-アミノ-6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (100 mg)のMeCN (1.0 ml)溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間および70 ℃で4時間撹拌した後、臭化銅(I) (24.0 mg)と亜硝酸tert-ブチル (14.4 mg)を加えた。混合物を70 ℃で1時間撹拌した後、室温で4日間静置した。混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (70.9 mg)を得た。
MS 423.1 [M+H]+.
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩 (60 mg)、硫酸 ジアミド (57.9 mg)、DIPEA (78 mg)とDME (1 ml)の混合物を120 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (32.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 (1H, q, J = 4.2 Hz), 0.56 (1H, td, J = 7.8, 4.5 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 3.09-3.21 (4H, m), 6.72 (2H, s).
trans-(3-((4-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (44.6 mg)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド (17.1 mg)、Pd2(dba)3 (19.31 mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (17.9 mg)、炭酸セシウム (68.7 mg)およびDME (1 ml)の混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (10.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (1H, quin, J = 4.4 Hz), 0.55-0.65 (1H, m), 1.57 (2H, dd, J = 7.4, 3.6 Hz), 2.08-2.33 (6H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.31-3.71 (9H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 5.11-5.39 (1H, m), 6.20-6.41 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 19.7 Hz), 7.07-7.21 (2H, m), 10.96 (1H, s).
trans-N-(2-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (143 mg)、2-フルオロ-4-ヨード-6-メチルピリジン(163 mg)とDMF (2 ml)の混合物に60%水素化ナトリウム (27.5 mg)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、60%水素化ナトリウム (27.5 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (244 mg)を得た。
MS 467.0 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-((4-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (50.0 mg)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド (14.5 mg)、Pd2(dba)3 (8.19 mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (7.59 mg)、炭酸セシウム (43.7 mg)およびDME (1 ml)の混合物を120 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (4.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31 (1H, quin, J = 4.6 Hz), 0.59-0.72 (1H, m), 2.23-2.40 (9H, m), 3.25 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.44-3.64 (7H, m), 3.77-4.09 (3H, m), 5.39-5.63 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J = 18.2, 1.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.71 (1H, brs), 6.86-7.20 (4H, m).
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
tert-ブチル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.0 g)、塩化アンモニウム (2.53 g)とEtOH (50 ml)、水 (25 ml)の混合物に鉄 (2.64 g)を室温で加えた。混合物を90 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (3.54 g)を得た。
MS 209.0 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル (3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (3.54 g)とMeCN (100 ml)の混合物に1-((4-フルオロフェノキシ)スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム トリフルオロメタンスルホナート (5.60 g)を加えた。混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.5 g)を得た。
MS 426.7 [M+H-tBu]+.
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩 (0.72 g)、DIPEA (2.122 g)とピリジン (10 ml)の混合物を90 ℃で30分間撹拌した後、反応液にtert-ブチル (3R,4R)-3-(3-(((4-フルオロフェノキシ)スルホニル)アミノ)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (2.64 g)のTHF (30 ml)溶液を滴下した。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.3 g)を得た。
MS 354.2 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル (3R,4R)-3-(3-((3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルスルホニル)アミノ)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (2.3 g)と酢酸エチル (50 ml)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (12.7 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、メタノールを加えて再度減圧下濃縮して標題化合物 (2.0 g)を得た。
MS 354.2 [M+H]+.
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド 塩酸塩 (0.023 g)、2,6-ジメチル安息香酸 (0.014 g)、HATU (0.034g)、DIPEA (0.023 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (10.3 mg)を得た。
MS 486.3 [M+H]+.
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシ-1-(2-メトキシ-6-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド 塩酸塩 (0.023 g)、2-メトキシ-6-メチル安息香酸 (0.015 g)、HATU (0.034 g)、DIPEA (0.023 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (11.3mg)を得た。
MS 502.2 [M+H]+.
N-(3-(((3R,4R)-1-(4-フルオロ-2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド 塩酸塩 (0.023 g)、4-フルオロ-2,6-ジメチル安息香酸 (0.015 g)、HATU (0.034 g)、DIPEA (0.023 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/MeCN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (2 mg)を得た。
MS 504.2 [M+H]+.
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン (2.20 g)とEt2O (30 ml)の混合物にn-BuLi (1.6 M ヘキサン溶液、7.25 ml)を-78 ℃でゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、tert-ブチル 2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.19 g)のTHF (5 ml)溶液を-78 ℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.90 g)を得た。
MS 293.3 [M+H]+.
tert-ブチル (4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-4-オキソブチル)カルバマート(1.90 g)とトルエン (5 ml)の混合物にTFA (14.8 g)を加えた。室温で 1.5時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣とEtOH (20 ml)の混合物にナトリウム テトラヒドロボラート (368 mg)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にTHF (20 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml)とBoc2O (2830 mg)を加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン (5 mL)とTFA (10 ml)を加えた。室温で 20分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (254 mg)を得た。
MS 177.2 [M+H]+.
2,6-ジメチル-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (60.4 mg)、DIPEA (89 mg)とDMA (1 ml)の混合物にtrans-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタンスルホニル クロリド (50.0 mg)とDMA (1 ml)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (48.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.97 (3H, m), 2.03-2.42 (13H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.23-3.58 (6H, m), 3.60-4.07 (3H, m), 4.35-4.84 (3H, m), 4.85-5.06 (1H, m), 6.88-7.21 (7H, m), 7.25-7.53 (2H, m).
N-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド (58.6 mg)、2-エチル-6-メチル安息香酸 (32.7 mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (95 mg)とDIPEA (64.3 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (43.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-0.10-0.06 (1H, m), 0.43-0.54 (1H, m), 0.96-1.19 (3H, m), 1.44-1.56 (2H, m), 2.01-2.19 (3H, m), 2.29-2.47 (2H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 3.19-3.41 (8H, m), 3.61-3.83 (2H, m), 3.89-4.08 (1H, m), 4.76-5.01 (1H, m), 6.55-6.82 (3H, m), 6.96-7.48 (4H, m), 9.96 (1H, brs).
trans-1-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
trans-1-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (47.1 mg)とTHF (0.456 ml)の混合物にカリウムtert−ブトキシド (15.3 mg)とヨードメタン (14.2 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (24.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35-1.68 (7H, m), 1.98-2.43 (8H, m), 2.52-2.55 (1H, m), 2.97-3.30 (3H, m), 3.40 (8H, d, J = 1.1 Hz), 4.02-4.19 (2H, m), 4.41-4.65 (1H, m),4.86-5.11 (1H, m), 6.79-7.42 (7H, m).
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシ-1-((2-メチルピロリジン-1-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド
N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド 塩酸塩 (1.85 g)を水に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルと2-プロパノールの混合液で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.47 g)を得た。
MS 354.2 [M+H]+.
ビス(トリクロロメチル) カルボナート (33.6 mg)、DIPEA (54.9 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物に2-メチルピロリジン (14.45 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物を室温で滴下した。室温で 30分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣のTHF (0.5 ml)溶液にN-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド (50 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物を加えた。室温で30分間および60 ℃で6時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (4.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.44-0.57 (1H, m), 1.07 (3H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 1.30-1.44 (1H, m), 1.50 (2H, d, J = 4.2 Hz), 1.65 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.73-1.88 (1H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 3.11-3.77 (14H, m), 3.78-3.99 (2H, m), 4.78 (1H, dd, J = 14.4, 3.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71-6.80 (2H, m), 7.15-7.27 (1H, m), 9.94 (1H, s).
1-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (262 mg)、DIPEA (353 mg)とDMA (5 ml)の混合物にベンジル (3R,4R)-3-(3-((クロロスルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)のDMA (2 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (149 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 519.1.
ベンジル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (149 mg)および10%パラジウム炭素 (61.1 mg)およびメタノール (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (90.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.1.
1-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド(90.0 mg)とDMF (5 ml)の混合物に2-エチル-6-メチル安息香酸 (46.1 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (43.0 mg)とWSC・HCl (53.8 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (89.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.28-1.46 (2H, m), 1.48-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.25-2.49 (2H, m), 2.51-2.56 (3H, m), 2.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.93-3.07 (1H, m), 3.19-3.32 (4H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.57-3.88 (5H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.31-4.46 (2H, m), 4.85-5.07 (1H, m), 6.86-7.39 (7H, m).
1-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-((3-exo)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)メタンスルホンアミド
ベンジル trans-3-(3-((アセチルスルファニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.00 g)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD-H (UG065)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 500/500) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (1.65 g) を得た。
MS 416.2 [M+H]+.
ベンジル(3R,4R)-3-(3-((アセチルスルファニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.00 g)、2M塩酸 (4 ml)とCH3CN (10 ml)の混合物にN-クロロこはく酸イミド(0.996 g)とCH3CN (15 ml)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (954 mg)を得た。
MS 440.0 [M+H]+.
8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(400 mg)、N-メチル-1-フェニルメタンアミン (576 mg)とメタノール (5 ml)の混合物に2-メチルピリジンボラン (1020 mg)を室温で加えた。混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、2M塩酸で抽出した。水層を分離し、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (309 mg)を得た。
MS 232.3 [M+H]+.
(3-exo)-N-ベンジル-N-メチル-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン (307 mg)および10%パラジウム炭素 (282 mg)およびメタノール (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (164 mg)を得た。
MS 142.3 [M+H]+.
(3-exo)-N-メチル-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(160 mg)、DIPEA (176 mg)とDMA (1 ml)の混合物にベンジル (3R,4R)-3-(3-((クロロスルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)とDMA (1 ml)の混合物を室温で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS 545.1 [M+H]+.
ベンジル(3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-((メチル((3-exo)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)スルファモイル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (150 mg)および10%パラジウム炭素 (160 mg)およびメタノール (2 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (90.2 mg)を得た。
MS 411.2 [M+H]+.
1-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-((3-exo)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)メタンスルホンアミド (45 mg)、2-エチル-6-メチル安息香酸 (27.0 mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (83 mg)とDIPEA (42.5 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.96-1.18 (3H, m), 1.19-1.35 (2H, m), 1.48-1.82 (6H, m), 2.01-2.19 (3H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 2.52-2.62 (3H, m), 2.95-3.07 (1H, m), 3.24-3.44 (4H, m), 3.67-3.88 (3H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 4.26 (2H, brs), 4.33-4.43 (2H, m), 4.84-5.08 (1H, m), 6.88-7.40 (7H, m).
trans-1-(3-((1-(2-シクロプロピル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (1.39 g)、DIPEA (2.34 g)とDMA (10 ml)の混合物にベンジル trans-3-(3-((クロロスルホニル)メチル)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.33 g)とDMA (10 ml)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、0.1M HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (927 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 519.1.
ベンジル trans-3-メトキシ-4-(3-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイル)メチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (925 mg)および10%パラジウム炭素 (1.90 g)およびEtOH (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (601 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.3.
trans-1-(3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド(30.0 mg)とDMF (2 ml)の混合物に2-ブロモ-6-メチル安息香酸 (25.2 mg)、HATU (59.3 mg)およびTEA (15.8 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (23.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 581.0.
trans-1-(3-((1-(2-ブロモ-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド(21.5 mg)、シクロプロピルボロン酸 (6.35 mg)、臭化カリウム (5.28 mg)、フッ化カリウム (9.02 mg)、Pd(PPh3)4 (4.27 mg)およびトルエン (2 ml)の混合物を120 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、不溶物をセライトを用いて除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.61-1.00 (5H, m), 1.11-1.78 (7H, m), 2.15 (2H, d, J = 2.3 Hz), 2.57-2.76 (2H, m), 2.93-3.10 (1H, m), 3.11-3.31 (3H, m), 3.33-3.55 (3H, m), 3.60-3.90 (5H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 14.4 Hz), 6.59-6.76 (1H, m), 6.88-7.09 (4H, m), 7.10-7.38 (2H, m).
trans-3-((1-(2-シクロプロピル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファマート
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (3.00 g)、3-(ベンジルオキシ)フェノール (4.86 g)とDMF (30 ml)の混合物に炭酸セシウム (13.2 g)を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで放冷してヨードメタン (11.5 g)と60%水素化ナトリウム (1.94 g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (6.10 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 300.2.
tert-ブチル trans-3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (6.10 g)と酢酸エチル (20 ml)の混合物に4M塩化水素/酢酸エチル (20 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標題化合物 (5.04 g)を得た。
MS: [M+H]+ 300.2.
trans-3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン 塩酸塩 (2.39 g)、2-シクロプロピル-6-メチル安息香酸(1.25 g)とDMF (20 ml)の混合物にHATU (4.06 g)とDIPEA (2.76 g)を室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (840 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 458.2.
trans-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2-シクロプロピル-6-メチルフェニル)メタノン (420 mg)、10%パラジウム炭素 (200 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (297 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 368.2.
trans-(2-シクロプロピル-6-メチルフェニル)(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (269 mg)、1,1'-スルホニルビス(1H-イミダゾール) (290 mg)とTHF (5 ml)の混合物に炭酸セシウム (358 mg)を室温で加えた。混合物を60 ℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (296 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 498.1.
trans-3-((1-(2-シクロプロピル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル 1H-イミダゾール-1-スルホナート(30.5 mg)と酢酸エチル (1 ml)の混合物にメチル トリフルオロメタンスルホナート (11.7 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌後、反応液を濃縮して標題化合物 (40.6 mg)を得た。
MS found: 512.2.
trans-1-((3-((1-(2-シクロプロピル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェノキシ)スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム トリフルオロメタンスルホナート (40.6 mg)とMeCN(1.5 ml)の混合物にN-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (7.77 mg)のアセトニトリル(1 ml)溶液を0 ℃で加えた。 室温で 終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (19.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.49-0.81 (2H, m), 0.90 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.87 (5H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.15 (2H, d, J = 3.4 Hz), 2.75-2.89 (3H, m), 2.93-3.09 (1H, m), 3.11-3.56 (6H, m), 3.66-3.91 (5H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.88-5.21 (1H, m), 6.57-6.80 (1H, m), 6.86-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, dt, J = 17.2, 8.4 Hz).
ヒトオレキシン2型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、pcDNA3.1(+)プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン2型受容体cDNAを挿入し、ヒトオレキシン2型受容体発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)をクローニングした。このプラスミドDNAをCHO−dhfr細胞にエレクトロポレーション法により導入し、G418薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン2型受容体発現クローン細胞を取得した。
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Life Technologies)、20 mM HEPES (Life Technologies)、0.1 % BSA (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%阻害、最終濃度10 nMのオレキシンA(ヒト)(ペプチド研究所)を添加した場合の蛍光変化量を100%阻害と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。以下に、各化合物の3μM濃度での値を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、hOX2Rへの作動活性を有することが示された。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (10)
- 式:
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立して、窒素原子、またはCRaを示し;
YおよびZは、独立して、酸素原子、NRb、またはCRcRdを示し;
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示すか;あるいは
R1とR2とは、隣接する窒素原子と共に、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい環状基、式:−C(=O)−Reで表される基、または式:−C(=O)O−Reで表される基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよいピロリジン環を示し;
Ra、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
Reは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - X1が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NRb(式中、Rbは、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、またはCRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) ピリジル基およびテトラヒドロフリル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2) ピリジル基、
(3)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基もしくは8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル基、または
(4) C3−10シクロアルキル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) C1−6アルコキシ基、および
(iii) ピリジル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) C1−6アルキル−カルボニル基、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、および
(iii) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1−6アルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、イソオキサゾリジン、オキサゼパン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロイミダゾピラジン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピロロピリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、7−オキサ−1−アザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン、2,5−ジオキサ−8−アザスピロ[3.5]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンもしくは3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを形成し;
R3が、
(1) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2) C6−14アリール基、
(3) ベンゾチアゾリル基、
(4) 式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) C1−6アルキル基、
(iii) C1−6アルコキシ基、および
(iv) C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(b)(i) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)(i) C1−6アルキル基、
(ii) C1−6アルコキシ基、および
(iii) C6−14アリール基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基もしくはピラゾリル基、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基もしくはピロリジニル基、または
(e) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基
である。)で表される基、または
(5) 式:−C(=O)O−Re
(式中、Reは、
(a) 1〜3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(b)(i) C1−6アルキル基、および
(ii) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
である。)で表される基
であり;かつ
環Aが、1〜3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - X1が、CHであり;
X2が、CRa(式中、Raは、水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
X3が、CRa(式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である。)であり;
X4が、窒素原子、またはCHであり;
Yが、酸素原子、NH、またはCRcRd(式中、Rcは水素原子であり、かつRdは水素原子またはハロゲン原子である。)であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、
(a) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) 1〜3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基およびチアゾリル基
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、6−オキサ−1−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンもしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、
(a) C1−6アルキル基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) シクロプロピル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されたピロリジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - X1が、CHであり;
X2が、CHであり;
X3が、CHであり;
X4が、CHであり;
Yが、NHまたはCH2であり;
Zが、酸素原子であり;
R1およびR2が、独立して、
(1) C1−6アルキル基、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1とR2とが、隣接する窒素原子と共に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを形成し;
R3が、
式:−C(=O)−Re
(式中、Reは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。)で表される基であり;かつ
環Aが、1個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されたピロリジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩。
- N-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドまたはその塩。
- 1-(3-(((3R,4R)-1-(2-エチル-6-メチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- オレキシン2受容体作動薬である請求項8記載の医薬。
- ナルコレプシーの予防または治療剤である請求項8記載の医薬。
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