EA006626B1 - Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA006626B1
EA006626B1 EA200301042A EA200301042A EA006626B1 EA 006626 B1 EA006626 B1 EA 006626B1 EA 200301042 A EA200301042 A EA 200301042A EA 200301042 A EA200301042 A EA 200301042A EA 006626 B1 EA006626 B1 EA 006626B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ome
sme
formula
compounds
onsn
Prior art date
Application number
EA200301042A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301042A1 (ru
Inventor
Арджириос Георгиос Арванитис
Роберт Джон Хорват
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority claimed from US08/899,242 external-priority patent/US6124289A/en
Publication of EA200301042A1 publication Critical patent/EA200301042A1/ru
Publication of EA006626B1 publication Critical patent/EA006626B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1)где А обозначает CR; Z обозначает CR; Ar необязательно замещенный фенил; R обозначает Н; Rнезависимо С-С-алкил или С-С-алкоксиалкил; Rобозначает С-С-алкил; Rобозначает OR, NRCOR, NRRили галоген; Rнезависимо обозначает C-С-алкил, галоген, OR; Rи Rнезависимо обозначает -Н или необязательно замещенные C-С-алкил или С-С-циклоалкил; Rобозначает С-С-алкил; Rобозначает С-С-алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество указанного выше соединения и к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых CRF, у млекопитающих.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к лечению нарушений, вызываемых или усиливаемых СКЕ, в частности, психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, в том числе глубокой депрессии, нарушений, связанных с тревогой, расстройств, связанных с посттравматическим стрессом, надъядерного паралича и нарушений питания, а также лечению иммунологических, сердечно-сосудистых или связанных с сердцем заболеваний и повышенной чувствительности (аллергии) толстой кишки, связанной с психопатологическим нарушением и стрессом, путем введения некоторых [1,5-а]-пиразолопиримидинов и [1,5-а]-1,2,3 -триазолопиримидинов.
Предпосылки создания изобретения
Кортикотропин высвобождающий фактор (здесь называемый СКЕ), пептид, состоящий из 41 аминокислоты, представляет собой первичный физиологический регулятор секреции пептида, произведенного от проопиомеланокортина (РОМС) из передней части гипофиза |Р КЕзсг е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8сЕ И8А, 80:4851 (1983); \У.Уа1е е! а1., 8с1еисе 213:1394 (1981)]. Кроме его эндокринной роли в гипофизе, иммуногистологическая локализация СКЕ показала, что этот гормон имеет широкое распространение вне гипоталамуса в центральной нервной системе и производит широкий спектр автономных, электрофизиологических и поведенческих эффектов, согласующихся с ролью нейротрансмиттера или нейромодулятора в мозгу |^.Уа1е е! а1., Кес. Ргод. Нагт. Кек. 39:245 (1983); С.Р.КооЬ, Регкр. Вейау. Меб. 2:39 (1985); Е.В.Ие 8оиха е! а1., 1. №итокс1, 5:3189 (1985)]. Также доказано, что СКЕ играет существенную роль в интеграции ответа иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стрессовые факторы [ТЕ.В1а1оск, Рйукю1ощса1 Кеу1е^к 69:1 (1989); ТЕ. Мог1еу, ЫЕе 8сЕ 41:527 (1987)].
Клинические результаты доказывают, что СКЕ играет роль в психиатрических расстройствах и неврологических заболеваниях, включающих депрессию, нарушения, связанные с тревогой, и нарушения питания. Роль СКЕ установлена в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего надъядерного паралича и бокового амиотрофического склероза, поскольку они связаны с дисфункцией СКЕ-нейронов в центральной нервной системе [см. обзор Е.В.Ие Зоиха, Нокр. Ртасбсе 23:59 (1988)].
В аффективных расстройствах или основной депрессии концентрация СКЕ существенно увеличена в цереброспинальной жидкости (С8Е) у индивидуумов, не принимающих лекарственных средств [С.В.ЫететоЕЕ е! а1., 8аеисе 226:1342 (1984); С.М.Вапк1 е! а1., Ат. 1. РкусЫа!ту 144:873 (1987); К.П.Етаисе е!. а1., Вю1. РкусЫа!ту 28:86 (1988); М.Ага!о е! а1., Вю1. РкусЫа!ту 25:355(1989)]. Кроме того, плотность рецепторов СКЕ значительно уменьшена в передней части коры головного мозга жертв суицида, что согласуется с гиперсекрецией СКЕ [С.В.ЫететоЕЕ е! а1., Агсй. Сеп. РкусЫайу 45:577 (1988)]. Кроме того, существует резкая ответная реакция адренокортикотропина (АСТН) на СКЕ (введенного в/в), наблюдаемая у находящихся в депрессии пациентов [Р.^.Со1б е! а1., Ат. 1. Ркусй1а!гу 141:619 (1984); Е. Но1кЬоег е! а1., Ркусйопеигоепбосгшо1оду 9:147 (1984); Р.\У.Со1б е! а1., Νο\ν Епд 1. Меб. 314:1129 (1986)]. Преклинические исследования на крысах и приматах (нечеловекообразных) дополнительно подтверждают гипотезы, что гиперсекреция СКЕ может принимать участие в симптомах, наблюдаемых при депрессии человека [К.М. 8аро1кку, Агсй. Сеп. РкусЫайу 46:1047 (1989)]. Имеются предварительные данные, показывающие, что трициклические антидепрессанты могут изменять уровни СКЕ и, следовательно, модулировать количества рецепторов СКЕ в мозгу [СпдопабЬ е! а1., №игоркусйорйаттасо1оду 2:53 (1989)].
Сообщалось также о роли СКЕ в этиологии связанных с тревожностью расстройств. СКЕ вызывает анксиогенные эффекты у животных, и взаимодействия между бензодиазепиновыми/небензодиазепиновыми анксиолитическими средствами и СКЕ были продемонстрированы во многих поведенческих моделях тревожности [И.КВпйоп е! а1., Ьйе 8сЕ 31:363 (1982); САУ.Вегпбде апб А.ЕИипп Кеди1.Рер!1бек 16:83 (1986)]. Предварительные исследования с использованием возможного антагониста рецептора СКЕ, α-спирального овечьего СКЕ (9-41), во многих поведенческих моделях показали, что этот антагонист вызывает анксиолитик-подобные эффекты, которые качественно сходны с эффектами, вызываемыми бензодиазепинами [С.^.Ветбде апб А. 1. Иипп Ногт. Вейау. 21:393 (1987), Вташ Кекеагсй Ке\'1е\\'к 15:71 (1990)]. Нейрохимические, эндокринные исследования и исследования связывания рецептора показали взаимодействия между СКЕ и бензодиазепиновыми анксиолитическими средствами, что является дополнительным доказательством участия СКЕ в этих нарушениях. Хлордиазепоксид ослабляет анксиогенные эффекты СКЕ, как в конфликтном тесте [К.Т.Впйоп е! а1., Ркусйорйаттасо1оду 86:170 (1985); К.Т.Втй!оп е! а1., Ркусйорйаттасо1оду 94:306 (1988)], так и в тесте акустического (звукового) испуга [Ν.Κ 8\тегб1о\\· е! а1., Ркусйорйаттасо1оду 88:147 (1986)] на крысах. Антагонист бензодиазепинового рецептора (Ко15-1788), который отдельно не имел поведенческой активности в оперантном конфликтном тесте, снимал действие СКЕ зависимым от дозы образом, тогда как обратный агонист бензодиазепина (ЕС7142) усиливал действие СКЕ [К.Т.Втй!оп е! а1., Ркусйорйаттасо1оду 94:306 (1988)].
Механизмы и сайты действия, через которые стандартные анксиолитические средства и антидепрессанты производят терапевтические эффекты, еще предстоит выяснить. Однако, высказывалась гипотеза, что они участвуют в подавлении гиперсекреции СКЕ, наблюдаемой при этих расстройствах. Особенно интересно, что предварительные исследования эффектов антагониста рецептора СКЕ (аспирального СКЕ9-41) во многих поведенческих моделях показали, что антагонист СКЕ производит ан
- 1 006626 ксиолитик-подобные эффекты, качественно подобные эффектам бензодиазепинов [см. обзор С.Е.КооЬ апб К.Т.Вгй1оп, Ιη: Согйсо1гор1п-Ве1еак1пд ЕасЮг: Вакю апб С11шса1 81иб1ек о£ ЫеигорерДбе, Е.В.Эе 8оиха апб С.В. №тего££ ебк. СВ8 Ргекк р221 (1990)].
Некоторые публикации описывают соединения-антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора и их применение для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний. Примеры таких публикаций включают ЭиРоп1 Мегск РСТ аррИсабоп И894/11050, РПхег XVО 95/33750, Р&ег νθ 95/34563, Р&ег АО 95/33727 и Р&ег ЕР 0778277 А1.
Насколько известно, [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазины, [1,5-а]-1,2,3-триазоло-1,3,5-триазины, [1,5-а]пиразолопиримидины и [1,5-а]-1,2,3-триазолопиримидины не указывались ранее как соединенияантагонисты кортикотропин высвобождающего фактора, применимые для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний. Однако были публикации, описывающие другие применения этих соединений.
Например, в ЕР 0269859 (Ок1ика, 1988) описаны производные пиразолотриазина формулы
В2 обозначает Н, ОН или 8Н, и
В3 обозначает ненасыщенную гетероциклическую группу, нафтил или замещенный фенил, и указано, что эти соединения имеют ингибирующую ксантиноксидазу активность и применимы для лечения подагры.
В ЕР 0594149 (ОкЮка. 1994) описаны производные пиразолотриазина и пиразолопиримидина формулы
где А обозначает СН или Ν,
В0 и В3 обозначают Н или алкил, и
В1 и В2 обозначают Н£ алкил, алкоксил, алкилтио, нитро и т.д., и указано, что эти соединения ингибируют андроген и применимы для лечения доброкачественной гипертрофии простаты и рака простаты.
В И8 3910907 (1С1, 1975) описаны пиразолотриазины формулы
х где В1 обозначает СН3, С2Н5 или С6Н5,
X обозначает Н, С6Н5, м-СН3С6Н4, СН СООЕ1, С1, I или Вг,
Υ обозначает Н, СбН5, о-СН3СбН4 или п-СН3С6Н4, и
Ζ обозначает ОН, Н, СН3, С2Н5, С6Н5, н-С3Н7, изо-С3Н7, 8Н, 8СН3, ННСЗ Е или N^2^)2, и указано, что эти соединения являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы и применимы в качестве бронходилататоров.
В И8 3995039 описаны пиразолотриазины формулы
- 2 006626
где К? обозначает Н или алкил,
Я2 обозначает Н или алкил,
К3 обозначает Н, алкил, алканоил, карбамоил или низший алкилкарбамоил, и Я обозначает пиридил, пиримидинил или пиразинил, и указано, что эти соединения применимы в качестве бронходилататоров.
В И8 5137887 описаны пиразолотриазины формулы
где Я обозначает низший алкокси, и утверждается, что эти соединения являются ингибиторами ксантиноксидазы и применимы для лечения подагры.
В И8 4892576 описаны пиразолотриазины формулы
где X обозначает О или 8,
Аг обозначает фенил, нафтил, пиридил или тиенил,
Я6-Я8 обозначают Н, алкил и т.д., и
Я9 обозначает Н, алкил, фенил и т.д.
В этом патенте указано, что эти соединения применимы в качестве гербицидов и регуляторов роста растений.
В и8 5484760 и XVО 92/10098 описаны гербицидные композиции, содержащие, среди других веществ, гербицидное соединение формулы
где А может быть Ν,
В может быть СЯ3, Я3 может быть фенилом или замещенным фенилом и т.д., Я обозначает -^Я4)8О2Я5 или -8О^(Я6)Я7, и Я1 и Я2, взятые вместе, могут образовать
Ζ Υ Ζ Υ X Р
----Ν----С----С----с---- ИЛИ ----N----С---N----С---где X, Υ и Ζ обозначают Н, алкил, ацил и т.д., и Ό обозначает О или 8.
В и8 3910907 и 8епда е! а1., ТМей.Сйеш., 1982, 25, 243-249 описаны триазолотриазины, являющиеся ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы, формулы
- 3 006626
где Ζ обозначает Н, ОН, СНз, С2Н5, С.11,. Н-С3Н7, ИЗО-С3Н7, 8Н, 8СН3, ΝΗ(η-Ο4Η9) или
К обозначает Н или СН3, и
Κι обозначает СН3 или С2Н5.
В этой ссылке дан перечень восьми терапевтических областей, где могли бы применяться ингибиторы цДМФ-фосфодиэстеразы: астма, сахарный диабет, регулирование рождаемости, мужское бесплодие, псориаз, тромбоз, тревожность и гипертония.
В АО 95/35298 (О18ика, 1995) описаны пиразолопиримидины и указано, что они применимы в качестве аналгезирующих средств. Эти соединения представлены формулой
где О обозначает карбонил или сульфонил, η равно 0 или 1,
А обозначает простую связь, алкилен или алкенилен,
К1 обозначает Н, алкил и т.д.,
К2 обозначает нафтил, циклоалкил, гетероарил, замещенный фенил или фенокси,
К3 обозначает Н, алкил или фенил,
К4 обозначает Н, алкил, алкоксикарбонил, фенилалкил, необязательно фенилтиозамещенный фенил или галоген,
К5 и К. обозначают Н или алкил.
В ЕР 0591528 (Окика, 1991) описано противовоспалительное применение пиразолопиримидинов, представленных формулой
где К!, К2, К3 и К4 обозначают Н, карбоксил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный алкил, циклоалкил или фенил,
К5 обозначает 8К6 или ΝΡ-Ρ^
К. обозначает пиридил или необязательно замещенный фенил, и
К- и К8 обозначают Н или необязательно замещенный фенил.
В 8рппдет е! а1., ЕМеб.Сйет., 1976, νοί. 19, по. 2, 291-296 и 8рппс.|ег И.8. патенты 4021556 и 3920652 описаны пиразолопиримидины формулы
- 4 006626 где Я может быть фенилом, замещенным фенилом или пиридилом, и их применение для лечения подагры на основании их способности ингибировать ксантиноксидазу.
В 1о§Ы е! а1., 1. Ргак!. СЬет1е, 321, 2, 1979, 341-344 описаны соединения формулы к2
С5Н5 где Я1 обозначает СЕ3, С2Е5 или С6Н4Е, и Я2 обозначает СН3, С2Н5, СЕ3 или С6Н4Е.
В МадиеШаи е! а1., Ви11. 8ое. Ве1д., νοΐ.101, по. 2, 1992, радек 131-136 описан пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы
С6Н5
1ЬгаЫт е! а1., АгсЬ. РНагт.. (УешЬет) 320, 487-491 (1987) описаны пиразоло[1,5-а]-пиримидины формулы
где Я обозначает ΝΗ2 или ОН и Аг обозначает 4-фенил-3-циано-2-аминопирид-2-ил.
Другие ссылки, описывающие азолопиримидины, включают ЕР 0511528 (Ойика, 1992), И8 4997940 (ϋον, 1991), ЕР 0374448 (Мккап, 1990), И8 4621556 (1СХ 1997), ЕР 0531901 (Енщата, 1993), И8 4567263 (ВА8Е, 1986), ЕР 0662477 (Падго, 1995), ΌΕ 4243279 (Вауег, 1994), И8 5397774 (Ир^оНп, 1995), ЕР 0521622 (Ир^оНп, 1993), УО 94/109017 (Цр^оНп, 1994), 1. Меб. СЬет., 24, 610-613 (1981) и ХНекСЬет., 22, 601 (1985).
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и способам, которые могут быть использованы для лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СЯЕ. Среди них можно назвать нарушение, выбранное из аффективного расстройства, тревожности, депрессии, синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого колита), посттравматического стрессового расстройства, надъядерного паралича, иммунной супрессии, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечного заболевания, нервно-психической анорексии или иного расстройства аппетита, симптомов отмены лекарственного средства (наркотика) или алкоголя, наркомании, воспалительного расстройства, проблем деторождения, расстройств, лечение которых может ускоряться или облегчаться антагонистическим воздействием на СЯЕ, в том числе, но не только, расстройств, индуцируемых или усиливаемых СЯЕ, или нарушения, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства, проявляющегося в общей тревожности; паники, фобий, одержимонавязчивого расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызываемых стрессом; нарушений настроения, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, эпизодическая депрессия, детская, вызываемая злоупотреблением депрессия и послеродовая депрессия; дистимии (унылого настроения); биполярных нарушений; циклотимии, синдрома усталости; вызываемой стрессом головной боли; рака, инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; заболеваний желудочнокишечного тракта, таких как язвы, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, спастическая толстая кишка, диарея и послеоперационная гиперчувствительность (аллергия) подвздошной или толстой кишки, вызываемая психопатологическими нарушениями или стрессом; нарушений аппетита, таких
- 5 006626 как нервно-психическая анорексия и булимия (ненормально повышенный аппетит); геморрагического стресса; вызываемых стрессом психотических эпизодов; синдрома слабости эутиреоида; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (ΆΌΗ); ожирения; бесплодия; черепно-мозговых травм; спинно-мозговых травм; ишемического повреждения нейронов (например, церебральной ишемии, такой как церебральная ишемия гиппокампа); возбудительно-токсического повреждения нейронов; эпилепсии; сердечно-сосудистых нарушений и нарушений, связанных со слухом, в том числе гипертонии, тахикардии и застойной сердечной недостаточности; удара (инсульта); иммунных дисфункций, в том числе вызываемых стрессом иммунных дисфункций (например, вызываемых стрессом лихорадочных состояний, синдрома стресса свиней, транспортной лихорадки крупного рогатого скота, судорожной фибрилляции лошадей и дисфункций, вызываемых безвыгульным содержанием у кур, стресса при стрижке шерсти у овец или стресса у собак, вызываемого взаимодействием человек-животное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческого слабоумия типа Альцгеймера; деменции, вызываемой множественными инфарктами; бокового амиотрофического склероза; химических зависимостей и привыканий (например, алкогольной зависимости, зависимости от кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов отмены лекарственного средства и алкоголя; остеопороза; психосоциальной карликовости и гипергликемии у млекопитающих.
Данное изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами кортикотропин высвобождающего фактора, изменяя таким образом анксиогенные эффекты секреции СКЕ. Соединения данного изобретения применимы для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, связанных с тревогой расстройств, посттравматического стрессового расстройства, надъядерного паралича и нарушений аппетита, а также для лечения иммунологических, сердечнососудистых или связанных с сердцем заболеваний и гиперчувствительности (аллергии) толстой кишки, связанной с психопатологическим нарушением и стрессом у млекопитающих.
В соответствии с другим аспектом, данное изобретение относится к новым соединениям формулы (1) (описаны ниже), которые применимы в качестве антагонистов кортикотропин высвобождающего фактора. Соединения данного изобретения проявляют активность антагонистов кортикотропин высвобождающего фактора и, по-видимому, подавляют гиперсекрецию СКЕ. Данное изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), и способы применения таких соединений для подавления гиперсекреции СКЕ и/или для лечения анксиогенных (вызывающих тревогу) расстройств.
Подробное описание изобретения [1] Данное изобретение включает соединения формулы (1)
и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм, и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где
А обозначает СК;
Ζ обозначает СК2;
Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами К4 и присоединенный к ненасыщенному атому углерода;
К обозначает Н;
К1 независимо выбран в каждом случае из группы:
С1-С4-алкил, С2-С12-алкоксиалкил;
К2 обозначает С1-С4-алкил;
К3 выбран из группы:
ОК7, ИК8СОК7, ΝΚ6Κ7 или галоген;
К4 независимо выбран в каждом случае из группы: С1-Сю-алкил, галоген, ОК7;
К6 и К7 независимо выбраны в каждом случае из группы:
-Н, С1-Сю-алкил, С3-С6-циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как циано, ОК15;
К8 обозначает С1-С4-алкил;
К15 обозначает С1-С6-алкил.
[2] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1), их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически
- 6 006626 приемлемые соли и пролекарства, где Аг обозначает фенил, замещенный 1-3 заместителями К4.
[3] Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения.
[4] Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы (1) и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм, и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, замещенный 2 или 3 заместителями К4.
[5] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К3 обозначает ΝΚΈ7 или ОК7.
[6] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где
-Аг обозначает фенил, замещенный 1-3 заместителями К4,
-К3 обозначает ΝΕ^7 или ОК7, и
-К1 и К2 обозначает С1-С4-алкил.
[7] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1), его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм, и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где в формуле (1)
К1 обозначает метил, А обозначает СН, а заместители Ζ, К3 и Аг имеют значения, перечисленные ниже
- 7 006626
Ζ 5з Аг
С-Ме ОН 2-С1,4-МеРЬ
С-Ме С1 2-С1,4-МеРЬ
С-Ме νη-з-пентил 2-С1,4-МеРЬ
С-Ме Ы(СН2СН2ОМе) 2 2,4-С12-И1
С-Ме Ы(Ви)ЕС 2,4-С12-РЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)СНзОМе 2,4-С12-РЬ
С-Ме »(₽Г}СН2СИ2СЯ 2,4-С12-РЬ
с-ме ын-з-пентил 2,4-С12-РН
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-С12-РЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2,4-Ме2’РЬ
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Мег-РН
С-Ме щсягснгоме) 2 2,4-Ме2-РЬ
С-Ме Н(с-Рг)сн2сн2сы 2,4-Мег-РЬ ]
С-Ме К(СН2СН2ОМе)2 2-С1,4-МеРЬ
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-с1,4-Ме₽Ъ
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-С1,4-МеРИ
С-Ме НЕС 2 2,4-Мег-РЬ
С-Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2,4-мег-РЬ
С-ме Ы(Вц)СН2СН2СЫ 2,4-Мег-РЬ
с-ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Мег-РЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-Ме,4-МеОРЬ
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-ме,4-МеОРЬ
С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Ме,4-МеОРЬ
С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- (сн2оме) 2-Ме,4-МеОРЬ
С-ме (8)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- (СН2ОМе) 2,4-Ме2-РЬ
- 8 006626
с-Ме Ы(СН2СН2ОМе>2 2-Ме,4-С1РЬ
С-Ме ЫНЕ С 2,4-Ме2-РЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-Ме,4-С1РН
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-ме,4-С1РП
С-Ме Ы(Ас)ЕС 2,4-Ме2-РЬ
С-Не (5) -ЫНСН(СН2СН2ОМе)- (СН20Ме) 2-Ме,4-С1РБ
С-ме Ы(Рг)СН2СН2СН 2-ме,4-МеОРЬ
с-ме кес2 2-Ме,4-МеОРЬ
С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе) - (снгоме) 2-С1,4-МеРй
с-ме ЫЕС2 2-с1,4-меРй
С-Ме Н(с-Рг)сн2сн2сы 2-Ме,4-МеОРИ
С-Ме Н(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1,4-МеРЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)СН20Ме 2-Ме,4-МеОРЬ
с-ме КНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1,4-Ме₽Ь
С-Ме НЕС2 2-С1-4,5-(МеО)2₽К
с-Ме ин-3-пентил 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ
С-Ме ынсн(сн2оме)2 2-Вг-4,5-(МеО) 2Р11
С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-Вг-4,5- (МеО)2Р11
С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-Вг-4-МеОР11
С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеОР11
С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеОР11
с-Ме М(ЕС)2 2-Ме-4-С1РЬ
[8] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(3-пентиламино)-2,5-диметил-3-(2-метил-
4-метоксифенил)-[1,5-а]-пиразолопиримидин.
[9] Предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(диэтиламино)-2,5диметил-3-(2-метил-4-метоксифенил)-[1,5-а]-пиразолопиримидин.
[10] Более предпочтительные соединения данного изобретения включают также соединения формулы (1) и их изомеры, их стереоизомерные формы или смеси их стереоизомерных форм, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(Ν-(3цианопропил)-Н-пропиламино)-2,5-диметил-3-(2,4-диметилфенил)-[1,5-а]-пиразолопиримидин.
[11] Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения, определенного в [7].
[12] Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения, определенного в [8].
[13] Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения, определенного в [9].
[14] Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения, определенного в [10].
[15] Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, определенного в [1].
[16] Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, определенного в [7].
- 9 006626 [17] Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, определенного в [8].
[18] Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, определенного в [9].
[19] Данное изобретение относится также к способу лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, определенного в [10].
Многие соединения данного изобретения имеют один или несколько асимметричных центров или одну или несколько асимметричных плоскостей. Если нет иных указаний, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в данное изобретение. Многие геометрические изомеры олефинов, ί'.'=Ν двойные связи и т.п. также могут присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в данном изобретении. Эти соединения могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области хорошо известны способы получения оптически активных форм, например разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если не указана конкретно определенная стереохимия или изомерная форма. Термин алкил включает алкил как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющий указанное число атомов углерода. Обычно используемые аббревиатуры имеют следующие значения: Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Рг обозначает пропил, Ви обозначает бутил. Приставка п обозначает алкил с прямой цепью. Приставка с обозначает циклоалкил. Стоящая впереди буква (8) обозначает 8-энантиомер и (К) обозначает К-энантиомер. Галогеналкил включает алкил как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющий указанное число атомов углерода, замещенный одним или несколькими галогенами; алкокси обозначает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик; циклоалкил включает насыщенные кольцевые группы, в том числе моно-, би- или полициклические кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Термин замещенный в данном описании обозначает, что один или несколько водородов на указанном атоме замещены выбранной из указанных групп группой при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместитель представляет собой кето (т.е. =0), то замещаются 2 атома водорода на данном атоме.
Комбинации заместителей и/или их вариации приемлемы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под стабильным соединением или под стабильной структурой имеют в виду соединение, которое является достаточно стойким, чтобы перенести выделение до нужной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление из него эффективного терапевтического агента.
Термин подходящая аминокислотная защитная группа означает любую группу, известную в области органического синтеза, для защиты аминогрупп или карбоксильных групп. Такие аминозащитные группы включают группы, перечисленные в Отеепе апб АнЬ. Рто1ес11уе Отоирз ίη Отдашс 8уп1йе5щ 1ойп Айеу апб 8опз, №\ν Уотк (1991) и Тйе Рерйбез: Лпа1у818, 8уп1йе515, Вю1оду, Уо1.3, Лсабешк Ргезз, №\ν Уотк (1981), включен сюда в качестве ссылки. Можно использовать любую аминозащитную группу. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими:
1) группы ацильного типа, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; 2) аромагические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (С'Ьх) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Бтос); 3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; 6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает кислые или основные соли соединений формул (1) и (2). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли со щелочами или органическими основаниями кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и подобное.
Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения могут быть получены реакцией свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в КетшдЮп'з Рйагтасеийса1 8с1епсез, 171й еб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еаз1оп, РА, 1985, р. 1418, включен сюда в качестве ссылки.
- 10 006626
Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство формулы (I) или (II) ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединений формулы (I) или (II) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в этих соединениях, таким образом, что эти модификации расщепляются обычным способом или ίη νίνο до исходных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой группы и аминогруппы в соединениях формулы (I) и (II) и подоб ные.
Термин терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения обозначает количество, эффективное для антагонистического воздействия на аномальный уровень СКР или для лечения симптомов аффективного расстройства, тревоги или депрессии у субъекта.
Синтез
Некоторые соединения формулы (1) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (7) при помощи методик, представленных на схеме 1.
(1) А = N
Соединения формулы (7) (где Υ обозначает О) могут быть обработаны галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с получением продуктов формулы (8) (где X представляет собой галоген, алкансульфонилокси, арилсульфонилокси или галогеналкансульфонилокси).
Галогенирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, 8ОС13, РОС13, РС13, РС15, РОВг3, РВг3 или РВг5. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, алкансульфонилгалогениды или ангидриды (такие как метансульфонилхлорид или ангидрид метансульфоновой кислоты), арилсульфонилгалогениды или ангидриды (такие как п-толуолсульфонилхлорид или ангидрид) или галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды (предпочтительно трифторметансульфоновый ангидрид). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ы,Ы-диизопропил-Ы-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не органичиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ы-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и
1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С.
Соединения формулы (8) могут взаимодействовать с соединениями формулы К3Н (где К3 имеет
- 11 006626 приведенные выше значения, за исключением того, что Я3 не является 8Н, СОЯ7, СО2Я7, арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с образованием соединений формулы (1). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Х-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ы-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 140°С.
На схеме 2 показаны методики превращения промежуточных соединений формулы (7) (где Υ обозначает 8) в некоторые соединения формулы (1).
Соединения формулы (7), где Υ обозначает (8), могут быть обработаны алкилирующим агентом Я13Х (где Я13 имеет приведенные выше значения, за исключением того, что Я13 не является арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80°С до 250°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Νдиизопропил-Ы-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно N-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид),
- 12 006626 ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.
Соединения формулы (12) (формула (1), где К3 обозначает 8К13) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы К3Н с образованием соединений формулы (1), с применением тех же самых условий и реагентов, которые использовались для превращения соединений формулы (8) в соединения формулы (1), как описано для схемы 1 выше. Альтернативно, соединения формулы (12) (формула (1), где К3 обозначает 8К13) могут быть окислены до соединений формулы (13) (формула (1), где К3 обозначает 8(О)пК13, η равно 1, 2) обработкой окислителем в присутствии инертного растворителя при температурах от -80 до 250°С. Окислители включают, но не ограничиваются ими, пероксид водорода, алкан- или арилперкислоты (предпочтительно перуксусную кислоту или м-хлорпербензойную кислоту), диоксиран, оксон или периодат натрия. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алканоны (3-10 атомов углерода, предпочтительно ацетон), воду, алкиловые спирты (1-6 атомов углерода), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан) или их комбинации.
Выбор окислителя и растворителя известен специалистам в данной области (см. иешига 8., Ох1баίίοη оГ 8и1Гиг, 8е1ешиш апб ТеНигшш, ίη Сошргейепыуе Огдашс 8уп111е515. Тгок1, В.М. еб., (Е1ткГогб, ΝΥ: Регдашоп Ргекк, 1991), 7, 762-769). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С. Соединения формулы (13) (формула (1), где К3 обозначает 8(О)пК13Г, η равно 1, 2) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы К3Н с образованием соединений формулы (1), с применением тех же самых условий и реагентов, которые использовались для превращения соединений формулы (8) в соединения формулы (1), как описано для схемы (1) выше.
Соединения формулы (1), где К3 может быть ΝΚ.8№Κ7, ^СОК7)2, NК8СОNК6К7, NК8СО2К13, ΝΚ6Κ7, NК88О2К7, могут быть получены из соединений формулы (7), где Υ обозначает ΝΗ, при помощи методик, представленных на схеме 3.
Схема 3
алкилирующий, сульфонирующий или ацилирующий агенты + / - основание, растворитель
(1)
А = Ν;
Н3 - ΝΗ*Κ7 , КК’СОК7, Ы(СОН7)2, ΝΗ8ΟΟΝΚ*Κ7, ЦНвСОзКи
Реакция соединений формулы (7), где Υ обозначает ΝΗ, с алкилирующими агентами, сульфонилирующими агентами или ацилирующими агентами или последовательные реакции с их комбинациями в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции от -80 до 250°С может давать соединения формулы (1), где К3 может быть -ЫК8СОК7, -Ы(СОК7)2, -МЧСОЫКк7,
О 1 о < О ?
-ΝΒ СО2К , -ΝΒ К , -ΝΒ 8О2К . Алкилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1С10-алкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С1-Сю-галогеналкил(1-10 галогенов)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С2-С8-алкоксиалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С3-С6-циклоалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С4-С!2циклоалкилалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; арил(С1-С4-алкил)-галогениды, -тозалаты, -мезилаты или -трифлаты; гетероарил(С1-С4-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; или гетероциклил (С1-С4-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты. Ацилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-С10-алканоилгалогениды или ангидриды, С1-С10-галогеналканоилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С2-С8алкоксиалканоилгалогениды или ангидриды, С3-С6-циклоалканоилгалогениды или ангидриды, С4-С12циклоалкилалканоилгалогениды или ангидриды, ароилгалогениды или ангидриды, арил-(С1С4)алканоилгалогениды или ангидриды, гетероароилгалогениды или ангидриды, гетероарил (С1С4)алканоилгалогениды или ангидриды, галогенангидриды или ангидриды гетероциклилкарбоновой кислоты или гетероциклил(С1-С4)алканоилгалогениды или ангидриды. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, С1-С10-алкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С1-С10-галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С2-С8-алкоксиалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С3-С6-циклоалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С4-С12
- 13 006626 циклоалкилалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, арилсульфонилгалогениды или ангидриды, арил (С1-С4-алкил)-, гетероарилсульфонилгалогениды или ангидриды, гетероарил (С1-С4-алкил) сульфонилгалогениды или ангидриды, гетероциклилсульфонилгалогениды или ангидриды или гетероциклил (С1-С4алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
На схеме 4 показаны методики, которые могут быть применены для получения промежуточных соединений формулы (7), где Υ обозначает О, 8 и Ζ обозначает СЯ2.
Схема 4
Соединения формулы ΛΓί.Ή2ί.'Ν взаимодействуют с соединениями формулы Я2СОЯЬ, где Я2 имеет приведенные выше значения и Яь обозначает галоген, циано, низший алкокси (1-6 атомов углерода) или низший алканоилокси (1-6 атомов углерода), в присутствии основания в инертном растворителе при температурах реакции от -78 до 200°С с образованием соединений формулы (3). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис (триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Х-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), воду, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфи
- 14 006626 ры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
Соединения формулы (3) могут быть обработаны гидразингидратом в присутствии инертного растворителя при температурах от 0 до 200°С, предпочтительно 70-150°С, с получением соединений формулы (4). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, воду, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Соединения формулы (4) могут взаимодействовать с соединениями формулы (5) (где К° обозначает алкил (1-6 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие кислоты, в присутствии инертного растворителя при температурах от 0 до 200°С с образованием соединений формулы (6). Кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), галогеналкановые кислоты (2-10 атомов углерода, 1-10 атомов галогенов, такую как трифторуксусная кислота), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно птолуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие
1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, воду, алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), галогенуглероды из 1-6 атомов углерода и 1-6 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан или хлороформ), алкиловые спирты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно этанол), диалкиловые эфиры (4-12 атомов углерода, предпочтительно диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир) или циклические эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран. Предпочтительные температуры находятся в пределах от температуры окружающей среды до 100°С.
Соединения формулы (6) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (7) обработкой соединениями С=У(К.<1)2 (где Υ обозначает О или 8 и Ка обозначает галоген (предпочтительно хлор) , алкокси (1-4 атомов углерода) или алкилтио (1-4 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции от -50 до 200°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, триалкиламины (предпочтительно ^^диизопропил-Л-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 150°С.
Промежуточные соединения формулы (7), где Ζ обозначает Ν, могут быть синтезированы способами, показанными на схеме 5.
- 15 006626
Соединения ΛΓί.Ή2ί.’Ν взаимодействуют с соединениями формулы Ρ'ΙΟΗ2Ν3 (где К4 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную Н, алкилом (1-6 атомов углерода) или алкокси (1-6 атомов углерода)) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от 0 до 200°С с образованием соединений формулы (9). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов, предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия, триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Ы-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол).
Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от температуры окружающей среды до 100°С.
Соединения формулы (9) могут быть обработаны восстановителем в инертном растворителе при -100-100°С с получением продуктов формулы (10). Восстановители включают, но не ограничиваются ими, (а) газообразный водород в сочетании с катализаторами благородных металлов, такими как Р6 на угле, ΡΐΟ2, Ρΐ на угле, КБ на алюминии или никель Ренея, (Ь) щелочные металлы (предпочтительно натрий) в сочетании с жидким аммиаком, или (с) нитрат церия-аммония. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), воду, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Νметилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол).
Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -50 до 60°С. Соединения формулы (9) превращают затем в соединения формулы (7) (где Ζ обозначает Ν) через промежуточные соединения формулы (11) с применением реагентов и условий реакции, описанных в схеме 4 для превращения соединений формулы (4) в соединения формулы (7) (где Ζ обозначает СК2).
Соединения формулы (1) могут быть также получены из соединений формулы (7) (где Υ обозначает
- 16 006626
О, 3 и Ζ имеет приведенное выше значение), как описано на схеме 6. Схема 6
Соединения формулы (7) могут взаимодействовать с соединениями формулы КТН в присутствии дегидратирующего агента в инертном растворителе при температурах реакции от 0 до 250°С. Дегидратирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, Р2О5, молекулярные сита или неорганические или органические кислоты. Кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие
2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Инертные растворители включают, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно глим или диглим), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) и галогенуглероды (1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов), предпочтительно, хлороформ. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от температуры окружающей среды до 150°С.
Некоторые соединения формулы (1) (где А обозначает Ν) могут быть также получены способами, показанными на схеме 7.
Схема 7
(14) Аг (1) А = N
Промежуточные соединения формулы (14), где Ζ имеет данное выше значение, могут взаимодействовать с соединениями формулы К3С (ОЯе)3, где Ке может быть алкилом (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С. Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты из 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты из 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метил-пирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 50 до 150°С.
Промежуточные соединения формулы (7) могут быть также синтезированы с помощью реакций, показанных на схеме 8.
- 17 006626
Схема 8
Υ
(15) Υ = ОН, 3Η ΝΚ6Κ7;
Ζ = Ν, СН2, (7) Α χ Ν
X χ Вг, С1, I, Β(ΟΚ)2
Соединения формулы (15), где Υ обозначает ОН, 8Н, ΝΚΉ7; Ζ имеет приведенные выше значения, X обозначает Вг, С1, I, О38СР3 или В (ОК)2 и К обозначает Н или алкил (1-6 атомов углерода) могут взаимодействовать с соединением формулы АгМ (где М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηΟ, ΖηΒτ, ΖηΙ, МдВг, МдС1, МдЕСеСЕ, СеВг2 или галогениды меди) в присутствии или в отсутствие металлоорганического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от -100 до 200°С. Специалистам в данной области будет понятно, что реагенты АгМ могут быть образованы ίη δίΐιι. Металлоорганические катализаторы включают, но не ограничиваются ими, палладий-фосфиновые комплексы (такие как Рб(РРй3)4), галогениды или алканоаты палладия (такие как РбС12(РРй3)2 или Рб(ОАс)2) или комплексы никеля, такие как №С12(РРй3)2. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, карбонаты щелочных металлов или триалкиламины (предпочтительно Ν,Νдиизопропил-№этиламин или триэтиламин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или воду. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.
Выбор М и X известен специалистам в данной области (см. 1шашо1о Т., Огдапосегшт Кеадепк ίη СотргейегОте Огдашс ЗуШйекк, Тгой В.М. еб, (Е1т§Гогб, ΝΥ: Регдатоп Ргс55, 1991), I, 231-250); Кпосйе1 Р., Огдапохшс, Огдапосабтшт апб Огдапотегсшу Кеадепй ίη СотргейепкАе Огдашс 8уп1йе515, Тгой В.М. еб., (ЕйшГогб, ΝΥ: Регдатоп Ргс55, 1991), 1, 211-230; Кшдй1 Э.А., Соирйпд Кеасйопк ЬеЕуееп §р2 Сагйоп Сеп1ег5, ίη СотргейепкАе Огдашс 8уп1йе515, ТгоЦ В.М. еб., (Е1т§Гогб, ΝΥ: Регдатоп Рге§8, 1991), 3, 481-520).
Соединения формулы (1) могут быть также получены с применением способов, показанных на схеме 9.
Схема 9
К3
Аг (16) X . ВГ, С1, I, (1) в(ОК)3, ОзЗС?з
Соединения формулы (16), где Α, Ζ, К1 и К3 имеют приведенные выше значения и X обозначает Вг, С1, I, О38СР3 или В(ОК)2 и К обозначает Н или алкил (1-6 атомов углерода), могут взаимодействовать с соединением формулы АгМ (где М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηΟ, Ζ^γ, ΖηΙ, МдВг, МдС1, Мд1, СеС12, СеВг2 или галогениды меди) в присутствии или в отсутствие металлоорганического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе при температурах от -100 до 200°С. Специалистам в данной области будет понятно, что реагенты АгМ могут быть образованы ίη 5Йи (см. приведенные выше ссылки в СотргейегОте Огдашс 8уп1йе515). Металлоорганические катализаторы включают, но не ограничиваются ими, палладий-фосфиновые комплексы (такие как Рб(РРй3)4), галогениды или алканоаты палладия (такие как РбС12(РРй3)2 или Рб(ОАс)2) или комплексы никеля, такие как №С12(РРй3)2. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, карбонаты щелочных металлов или триалкиламины (предпочтительно ^№диизопропил-№этиламин или триэтиламин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый
- 18 006626 эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Νдиалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ы-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или воду. Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.
Промежуточные соединения формулы (7) (где Υ обозначает О, 8, ΝΗ, Ζ обозначает СК2 и К1, К2 и Аг имеют приведенные выше значения) могут быть получены, как показано на схеме 10.
Схема 10
Соединения формулы (3) могут взаимодействовать с соединениями формулы Η2ΝΝΗ(ί.'=Υ)ΝΗ2. где Υ обозначает О, 8 или ΝΗ, в присутствии или в отсутствие основания или. кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С с образованием соединений формулы (17). Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 2-10 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия, триалкиламины (предпочтительно уЫ-диизопропил-Ы-этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-6-атомов углерода), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ы-метилпирролидин-2-он), диалкил-сульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан).
Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 150°С. Соединения формулы (17) могут затем взаимодействовать с соединениями формулы К3С(ОКе)3, где Ке может быть алкилом (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие кислоты, в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С. Кислоты могут включать, но не ограничиваются ими, алкановые кислоты, содержащие 210 атомов углерода (предпочтительно уксусную кислоту), арилсульфоновые кислоты (предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту), алкансульфоновые кислоты, содержащие 1-10 атомов углерода (предпочтительно метансульфоновую кислоту), хлористо-водородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту. Могут быть использованы стехиометрические или каталитические количества таких кислот. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (пред
- 19 006626 почтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Н-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 50 до 150°С.
На схеме 11 показаны методики, которые могут быть использованы для превращения соединений формулы (1), где В3 обозначает СОВ7, СО2В7, НВ8СОВ7 и СОНВ6В7, в другие соединения формулы (1), где В3 обозначает СН(ОН)В7, СН2ОН, НВ8СН2В7 и СН2НВ6В7, обработкой восстановителем в инертном растворителе при температурах от -80 до 250°С.
Восстановители включают, но не ограничиваются ими, борогидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов (предпочтительно борогидрид лития или натрия), боран, диалкилбораны (такие как диизоамилборан), алюминийгидриды щелочных металлов (предпочтительно литийалюминийгидрид), (триалкокси)алюминийгидриды щелочных металлов или диалкилалюминийгидриды (такие как диизобутилалюминийгидрид).
Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-6 атомов углерода), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.
На схеме 12 показаны методики, которые могут быть использованы для превращения соединений формулы (1), где В3 обозначает СОВ7 или СО2В7, в другие соединения формулы (1), где В3 обозначает С(ОН)(В7)2, обработкой реагентом формулы В7М в инертном растворителе при температурах от -80 до 250°С.
Схема 12
(1) К3 = СОН7, СО2Н7, {1) β3 „ С(он) (Н7)2
М обозначает галоген, щелочной металл, ΖηС1, ΖπΒγ, ΖπΙ, МдВг, МдС1, Мд1, СеС12, СеВг2 или галогениды меди. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -80 до 100°С.
Соединения формулы (1), где В3 может быть НВ8СОВ7, -Н(СОВ7)2, -НВ8СОНВ6В7, -НВ8СО2В13, -ΝΚ.6Κ.-, -НК88О2В7 могут быть синтезированы, как показано на схеме 13.
- 20 006626
Схема 13
+ / -основание растеоритель^
(19)
(1)
А = СК
К3 =ΝΚ6Β7, ИК8СОК7,
И(СОК7)2, ЦН8СОЦК6К7, №в^-®2®13
Реакция соединений формулы (18), где Я и Я1 имеют указанные выше значения, с соединениями формулы (4) или (10) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе может давать соединения формулы (19) при температурах реакции от -50 до 250°С. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно Ы-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
Соединения формулы (19) могут затем взаимодействовать с алкилирующими агентами, сульфонилирующими агентами или ацилирующими агентами, или последовательные реакции с их комбинациями в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах реакции в пределах от -80 до 250°С могут давать соединения формулы (1), где Я3 может быть -ЫЯ8СОЯ7, -Ν(ί.ΌΡ7)2. -ΝΗΥΌΝΕΈ. -ХЯ8СО2Я13, -ХЯ6Я7, -ЫЯ88О2Я7. Алкилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-С10-алкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С1-Сюгалогеналкил(1-10 галогенов)-галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С2-С8алкоксиалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С3-С6-циклоалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; С4-С12-циклоалкилалкилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; арил(С1-С4-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; гетероарил(С1-С4-алкил)галогениды,
- 21 006626
-тозилаты, -мезилаты или -трифлаты; или гетероциклил(С1-С4-алкил)галогениды, -тозилаты, -мезилаты или -трифлаты.
Ацилирующие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, С1-С10-алканоилгалогениды или ангидриды, С1-С10-галогеналканоилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С2-С8алкоксиалканоилгалогениды или ангидриды, С3-С6-циклоалканоилгалогениды или ангидриды, С4-С12циклоалкилалканоилгалогениды или ангидриды, ароилгалогениды или ангидриды, арил О С4)алканоилгалогениды или ангидриды, гетероароилгалогениды или ангидриды, гетероарил (С1С4)алканоилгалогениды или ангидриды, галогенангидриды или ангидриды гетероциклилкарбоновой кислоты или гетероциклил (С1-С4)алканоилгалогениды или ангидриды. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, С1-С10-алкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С1-С10-галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды с 1-10 атомами галогенов, С2-С8-алкоксиалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С3-С6-циклоалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, С4С12-циклоалкилалкилсульфонилгалогениды или ангидриды, арилсульфонилгалогениды или ангидриды, арил (С1-С4-алкил)-, гетероарилсульфонилгалогениды или ангидриды, гетероарил (С1-С4алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды, гетероциклилсульфонилгалогениды или ангидриды или гетероциклил (С1-С4-алкил)сульфонилгалогениды или ангидриды. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно N-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
Соединения формулы (1), где А обозначает СЯ и Я имеет указанные выше значения, могут быть синтезированы способами, показанными на схеме 14.
Соединения формулы (4) или (10) могут быть обработаны соединениями формулы (20), где Я1 и Я3 определены выше, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах от 0 до 250°С с получением соединений формулы (1), где А обозначает СЯ и Я имеет указанные выше
- 22 006626 значения. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода), предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия, гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
Альтернативно, соединения формулы (1), где А обозначает СК. и К имеет приведенные выше значения, могут быть синтезированы через промежуточные соединения (22) и (23).
Соединения формул (4) или (10) могут быть обработаны соединениями формулы (21), где К1 имеет приведенные выше значения и Ке обозначает алкил (1-6 атомов углерода), в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температурах в пределах от 0 до 250°С с получением соединений формулы (1), где А обозначает СК и К имеет приведенные выше значения. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или
1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 100°С.
Соединения формулы (22) могут быть обработаны галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с получением продуктов формулы (23) (где X является галогеном, алкансульфонилокси, арилсульфонилокси или галогеналкансульфонилокси). Галогенирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, 3ОС12, РОС13, РС13, РС15, РОВг3, РВг3 или РВг5. Сульфонилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, алкансульфонилгалогениды или ангидриды (такие как метансульфонилхлорид или ангидрид метансульфоновой кислоты), арилсульфонилгалогениды или ангидриды (такие как п-толуолсульфонилхлорид или ангидрид) или галогеналкилсульфонилгалогениды или ангидриды (предпочтительно трифторметансульфоновый ангидрид). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламин (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Ы-этиламин) или триэтиламин, или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из 1-10 атомов углерода и
1-10 атомов галогенов (предпочтительно дихлорметан).
Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С.
Соединения формулы (23) могут взаимодействовать с соединениями формулы К3Н (где К3 имеет указанные выше значения, за исключением того, что К3 не является 8Н, СОК7, СО2К7, арилом или гетероарилом) в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах реакции от -80 до 250°С с образованием соединений формулы (1). Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид на
- 23 006626 трия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил) амид натрия), триалкиламины (предпочтительно Ν,Ν-диизопропил-Ы-этиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, алкиловые спирты (1-8 атомов углерода, предпочтительно метанол или этанол), низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно N-метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы из
1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от 0 до 140°С.
Некоторые соединения формулы (1) могут быть также получены способами, показанными на схеме 15.
Схема 15
1) καο(*νη)οβ +/- кислота, растворитель
2) х.С(Яа)г +/- основание, растворитель
+ / - кислота, растворитель , * / - кислота, . растворитель
К*(С-О)СНК(С-Т)ОХ +/- основание или кислота, растворитель
К1С<ОЯс)3 ч·/- растворитель
Соединение формулы (24) (где Кс обозначает низший алкил и Аг имеет приведенные выше значения) может взаимодействовать с гидразином в присутствии или в отсутствие инертного растворителя с образованием промежуточного продукта формулы (25), где Аг имеет приведенные выше значения. Используемые условия подобны условиям, используемым для получения промежуточного соединения формулы (4) из соединения формулы (3) в схеме 4. Соединения формулы (25), где А обозначает Ν, могут взаимодействовать с реагентами формулы К'С^ИЩОК^ где К1 имеет приведенные выше значения и Ке обозначает низший алкил, в присутствии или в отсутствие кислоты в инертном растворителе с последующей реакцией с соединением формулы Υ обозначает С(К4)2 (где Υ обозначает О или 8 и К4 обозначает галоген, предпочтительно хлор), алкокси (1-4 атомов углерода) или алкилтио (1-4 атомов углерода) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с образованием соединений формулы (27) (где А обозначает Ν и Υ обозначает О, 8). Условия для этих превращений являются такими же, какие были использованы для превращения соединения формулы (4) в соединение формулы (7) в схеме 4.
Альтернативно, соединения формулы (25), где А обозначает СК, могут взаимодействовать с соединениями формулы К1(С=О)СНК.(С=У)ОКс (где К1 и К имеют приведенные выше значения и Кс обозначает низшую алкильную группу) с образованием соединения формулы (27) (где А обозначает СК) с применением условий, подобных условиям, используемым для превращения соединений формулы (21) в соединения формулы (22) в схеме 14. Промежуточные соединения формулы (27) (где Υ обозначает О) мо
- 24 006626 гут быть обработаны галогенирующими или сульфонилирующими агентами в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с последующей реакцией с К3Н или К2Н в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с получением соединений формулы (1) (где Ζ представляет собой СК2).
Специалистам в данной области должно быть понятно, что могут быть использованы различные комбинации галогенирующих агентов, сульфонилирующих агентов, К3Н или К2Н могут использоваться в различном порядке последовательностей реакций в схеме 15 с получением соединений формулы (1). Например, в некоторых случаях может быть желательно, чтобы соединения взаимодействовали со стехиометрическими количествами галогенирующих агентов или сульфонилирующих агентов, взаимодействовали с К2Н (или К3Н), затем снова реагировали с галогенирующими агентами или сульфонилирующими агентами и вступали в реакцию с К3Н (или К2Н) с образованием соединений формулы (1). Условия реакций и реагенты, используемые для этих превращений, подобны используемым для превращений промежуточных соединений формул (22) в (23) в (1) в схеме 14 (для А, являющегося СК) или для превращений промежуточных соединений формул (7) в (8) в (1) в схеме 1 (где А обозначает Ν).
Альтернативно, соединения формулы (27) (где Υ является 8) могут быть превращены в соединения формулы (1) в схеме 15. Промежуточные соединения формулы (27) могут быть алкилированы соединением КГХ (где Кг обозначает низший алкил и X обозначает галоген, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в инертном растворителе (затем необязательно окислены окислителем в инертном растворителе) и затем могут взаимодействовать с К3Н в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1). Используемые условия и реагенты аналогичны используемым в превращении промежуточных соединений формул (7) в (12) (или в (13)) и в соединения формулы (1) в схеме 2.
Соединения формулы (1) могут быть получены из соединений формулы (24) с использованием другого пути, как изображено на схеме 15. Соединения формулы (24) могут быть превращены в соединения формулы (27) реакцией с соединениями формулы ХН2ХН(С=ХН)ХН2 в присутствии или в отсутствие кислоты в инертном растворителе с последующей реакцией с соединениями К!С(ОКС)3 (где Кс обозначает низший алкил и К1 имеет приведенные выше значения) с применением условий, использованных для превращения соединений формул (3) в (17) в (7) в схеме 10.
Некоторые соединения формулы (2) могут быть получены способами, представленными на схеме 16.
Схема 16
см.текст
Соединения формулы (27Ь) могут быть обработаны различными алкилирующими агентами К14Х (где К14 имеет приведенные выше значения и X является галогеном, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с получением структур формулы (28). Соединения формулы (28) (Υ является О) могут быть затем превращены в соединения формулы (2) обработкой галогенирующими агентами или сульфонилирующими агентами в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе с последующей реакцией с К3Н в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединений формулы (2). Используемые условия реакций для этих превращений подобны используемым для превращения промежуточных соединений (22) в (23) в (1) в схеме 14 (для А являющегося СК) или для превращения промежуточ
- 25 006626 ных соединений формул (7) в (8) в (1) в схеме 1 (где А представляет собой Ν). Альтернативно, соединения формулы (28) (Υ является 8) могут быть алкилированы соединением ЯГХ (где Яг обозначает низший алкил и X обозначает галоген, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в инертном растворителе (затем необязательно окислены оксилителем в инертном растворителе) и затем могут взаимодействовать с Я3Н в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1). Применяемые условия и реагенты подобны используемым в превращении промежуточных соединений формул (7) в (12) (или в (13)) и в соединения формулы (1) в схеме 2.
Соединения формулы (1), где Ζ обозначает СОН, могут быть превращены в соединения формулы (2), как показано на схеме 16. Обработка различными алкилирующими агентами Я14Х (где Я14 имеет приведенные выше значения и X является галогеном, алкансульфонилокси или галогеналкансульфонилокси) в присутствии или в отсутствие основания, в инертном растворителе дает структуры (2). Для специалистов в данной области очевидно, что способы, используемые в схеме 16, могут быть также использованы для получения соединений формулы (1), где Ζ представляет собой СОЯ7. Для схемы 16 термины основание и инертный растворитель могут иметь значения, приведенные ниже. Основания могут включать, но не ограничиваются ими, гидриды щелочных металлов (предпочтительно гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (1-6 атомов углерода) (предпочтительно метоксид натрия или этоксид натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно №№диизопропил-№этиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются ими, низшие алканнитрилы (1-6 атомов углерода, предпочтительно ацетонитрил), диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические зфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), циклические амиды (предпочтительно №метилпирролидин-2-он), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы, содержащие 1-10 атомов углерода и 1-10 галогенов (предпочтительно дихлорметан). Предпочтительные температуры реакции находятся в пределах от -20 до 100°С.
Примеры
Аналитические данные регистрировались для описанных ниже соединений с использованием следующих общих методик. Протонные ЯМР-спектры регистрировали на приборе 1ВМ-Вгикег ΕΤ-ΝΜΚ. (300 МГц); химические сдвиги регистрировали в м.д. (5) от внутреннего тетраметилсиланового стандарта в дейтерохлороформе или дейтеродиметилсульфоксиде, как указано ниже. Масс-спектры (М8) или массспектры высокого разрешения (НЯМ8) регистрировали на спектрометре Ешпедап МАТ 8230 (с применением хемоионизации (С1) с ΝΠ3 в качестве газа-носителя или газовой хроматографии (СС), как указано ниже) или спектрометра Не\\'1е11 Раскагб тобе1 5988А. Температуры плавления регистрировали в приборе для определения температуры плавления ВисЬ1 Мобе1 510 и они являются нескорректированными. Температуры кипения являются нескорректированными. Все определения рН во время обработки выполняли при помощи индикаторной бумаги.
Реагенты приобретали из коммерческих источников и при необходимости очищали перед использованием в соответствии с общими методиками, описанными П.Реггш апб У.Ь.Е.Агтагедо, РнпПсабоп о£ ЬаЬога!огу СЬетюа18, 3гб еб., (Νονν Υо^к: Регдатоп Ргекк, 1988). Хроматографию выполняли на силикагеле с применением систем растворителей, указанных ниже. Для смешанных систем растворителей даны объемные соотношения. В остальных случаях части и проценты даются по массе.
Следующие примеры приведены для дополнительной подробной иллюстрации данного изобретения. Эти примеры, которые представляют преимущественные способы, рассматриваемые в настоящее время для проведения данного изобретения, предназначены для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения.
Пример 1. Получение 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил)-[1,5-а]-пиразоло-[1,3,5]-триазин-4(3Н)-она (формула 7, где Υ обозначает О, Я1 обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН3, Аг обозначает 2,4диметилфенил)
A. 1-Циано-1 -(2,4-диметилфенил)пропан-2-он
Гранулы натрия (9,8 г, 0,4 3 моль) добавляли порциями к раствору 2,4-диметилфенилацетонитрила (48 г, 0,33 моль) в этилацетате (150 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Собранный осадок промывали обильными количествами эфира и затем сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в воде и добавляли 1н раствор НС1 до рН=5-6. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл); объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в ваууме с получением белого твердого вещества (45,7 г, выход 74%): ЯМР (СЭС13, 300 МГц): С1-МС: 188 (М+Н).
B. 5-Амино-4-(2,4-диметилфенил)-3-метилпиразол
Смесь 1-циано-1-(2,4-диметилфенил)пропан-2-она (43,8 г, 0,23 моль), гидразингидрата (22 мл, 0,46
- 26 006626 моль), ледяной уксусной кислоты (45 мл, 0,78 моль) и толуола (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч в установке, оборудованной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6н. НС1 и полученный раствор экстрагировали эфиром три раза. К водному слою добавляли концентрированный гидроксид аммония до рН=11. Полученный полураствор экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд§04 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением бледно-коричневого вязкого масла (34,6 г, выход 75%):
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,10 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н, 1=1), 2,37 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н); С1-МС: 202 (М+Н).
С. 5-Ацетамидино-4-(2,4-диметилфенил)-3-метилпиразол, соль уксусной кислоты
Гидрохлорид этилацетамидата (60 г, 0,48 моль) добавляли быстро к интенсивно перемешиваемой смеси карбоната калия (69,5 г, 0,50 моль), дихлорметана (120 мл) и воды (350 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 120 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§04 и фильтровали. Растворители удаляли простой отгонкой и остаток в сосуде, прозрачную бледножелтую жидкость (35,0 г) использовали без дополнительной очистки.
Ледяную уксусную кислоту (9,7 мл, 0,17 моль) добавляли к перемешиваемой смеси 5-амино-4-(2,4диметилфенил)-3-метилпиразола (34 г, 0,17 моль), этилацетамида (22 г, 0,25 моль) и ацетонитрила (500 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней; в конце этого времени ее концентрировали в вакууме приблизительно до одной трети ее исходного объема. Полученную суспензию фильтровали и собранное твердое вещество промывали обильными количествами эфира. Белое твердое вещество сушили в вакууме (31,4 г, выход 61%):
ЯМР (ДМС0-а6, 300 МГц): 7,00(с, 1Н), 6,90(дд, 2Н, 1=7,1), 2,28(с, 3Н), 2,08(с, 3Н), 2,00(с, 3Н), 1,90(с, 3Н), 1,81(с, 3Н); С1-МС: 243 (М+Н).
Ό. 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил)[1,5-а]-пиразоло-[1,3,5]-триазин-4(3Н)-он
Гранулы натрия (23 г, 1 моль) добавляли порциями к этанолу (500 мл) при интенсивном перемешивании. После того, как весь натрий прореагировал, добавляли соль уксусной кислоты 5-ацетамидино-4(2,4-диметилфенил)-3-метилпиразола (31,2 г, 0,1 моль) и диэтилкарбонат (97 мл, 0,8 моль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде и медленно добавляли 1н. раствор НС1 до рН=5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза; объединенные органические слои сушили над Мд§04 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением бледного рыжевато-коричневого твердого вещества (26 г, выход 98%):
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,15 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н); С1-МС: 269 (М+Н).
Пример 2. Получение 5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-[1,5-а]-[1,2,3]-триазоло-[1,3,5]-триазин7(6Н)-она (формула 1, где Υ обозначает О, К1 обозначает СН3, Ζ обозначает Ν, Аг обозначает 2,4,6триметилфенил)
A. 1-Фенилметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-5-аминотриазол
Смесь 2,4,6-триметилбензилцианида (1,0 г, 6,3 ммоль), бензилазида (0,92 г, 6,9 ммоль) и третбутоксида калия (0,78 г 6,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Полученную суспензию разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд§04 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Растирание с эфиром и фильтрование давали желтое твердое вещество (1,12 г, выход 61%):
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,60-7,30(м, 5Н), 7,30-7,20(м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 3,18 (ушир.с, 2Н), 2,30(с, 3Н), 2,10(3, 6Н); С1-МС: 293 (М+Н).
B. 4-(2,4,6-Триметилфенил)-5-аминотриазол
Натрий (500 мг, 22 ммоль) добавляли при перемешивании к смеси жидкого аммиака (30 мл) и 1фенилметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-5-аминотриазола (1,1 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до устойчивого темно-зеленого цвета. Добавляли раствор хлорида аммония и смесь перемешивали при нагревании до температуры окружающей среды на протяжении 16 ч. Остаток обрабатывали 1М раствором НС1 и фильтровали. Водный слой подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония (рН=9) и затем экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд§04 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества (520 мг), которое было гомогенным согласно тонкослойной хроматографии (этилацетат).
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 6,97(с, 2Н), 3,68-3,50 (ушир.с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н); С1-МС: 203 (М+Н).
C. 4-(2,4,6-Триметилфенил)-5-ацетамидинотриазол, соль уксусной кислоты
Смесь 4-(2,4,6-триметилфенил) -5-аминотриазола (400 мг, 1,98 ммоль), этилацетамидата (261 мг, 3 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,1 мл, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали и собранное твердое вещество промывали обильными количествами эфира. Высушивание в вакууме давало белое твердое вещество (490 мг, выход 82%):
- 27 006626
ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 7,90-7,70 (ушир.с, 0,5Н), 7,50-7,20 (ушир.с, 0,5Н), 6,90 (с, 2Н), 3,50-3,10 (ушир.с, 3Н), 2,30-2,20 (ушир.с, 3Н), 2,05 (д, 1Н, 1=7), 1,96 (с, 6Н), 1,87 (с, 6Н); С1-МС: 244 (М+Н).
Ό. 5-Метил-3-(2,4,6-триметилфенил)[1,5-а]-[1,2,3]-триазоло-[1,3,5]-триазин-7(4Н)-он
Натрий (368 мг, 16,2 ммоль) добавляли при перемешивании к этанолу (10 мл) при комнатной температуре. После того, как натрий прореагировал, добавляли соль уксусной кислоты 4-(2,4,6триметилфенил)-5-ацетамидинотриазола (490 мг, 1,6 ммоль) и диэтилкарбонат (1,6 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой; добавляли 1н раствор НС1 до рН=5-6 и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растоворитель удаляют в вакууме с получением желтого остатка. Растирание с эфиром и фильтрование давали желтое твердое вещество (300 мг, выход 69%);
ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): 6,98 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н); С1-МС: 270 (М+Н).
Пример 3. Получение 4-(ди(карбометокси)метил)-2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил)[1,5-а]пиразоло-1,3,5-триазина (формула 1, где К3 обозначает СН (СНСО2СН3)2, К1 обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН3, Аг обозначает 2,4-диметилфенил)
A. 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразолотриазин
Смесь 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин-4-она (пример 1, 1,38 г, 4,5 ммоль), Ν,Ν-диметиланилина (1 мл, 8 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Избыточный оксихлорид фосфора удаляли в вакууме. Остаток выливали в смесь воды со льдом, перемешивали кратковременно и экстрагировали быстро этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали ледяной водой, затем сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:гексаны, 1:4) давала одну фракцию (Κί = 0,5). Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла (1,0 г, выход 68%):
ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): 7,55(д, 1Н, 1=1), 7,38 (дд, 1Н, 1= 7,1), 7,30(3, 1Н, 1=7), 2,68(с, 3Н), 2,45(с, 3Н); С1-МС: 327 (М+Н).
B. 4-(ди(карбометокси)метил)-2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин
Гидрид натрия (60% в масле, 80 мг, 2 ммоль) промывали гексанами дважды, декантировали после каждой промывки и помещали в безводный тетрагидрофуран (ТГФ, 1 мл). Раствор диэтилмалоната (0,32 г, 2 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин, причем в течение этого времени происходило интенсивное выделение газа. Добавляли раствор 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил) [1,5-а]-пиразолотриазина (0,5 г, 1,75 ммоль) в ТГФ (2 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Полученную суспензию выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали один раз солевым раствором, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Флэш-хроматография на колонке (этилацетат:гексаны, 1:9) давала, после удаления растворителя в вакууме, бледно-желтое твердое вещество (Κί = 0,2, 250 мг, выход 35%): т.пл. 50-52°С.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 12,53(ушир.с, 1Н), 7,15-7,00(м, 3Н), 4,40(кв., 2Н, ί=7), 4,30(кв., 2Н, ί=7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (58, 12Н), 1,4(т, 3Н, ί=7), 1,3-5-1, 25 (м, 3Н); С1-НКМ8: Рассчитано: 411,2032; Найдено: 411,2023.
Пример 6. Получение 4-(1,3-дометокси-2-пропиламино)-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил) [1,5-а]пиразоло-1,3,5-триазина (формула 1, где К3 обозначает ЫНСН (СН2ОСН3)2, К1 обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН3, Аг обозначает 2,4-дихлорфенил)
A. 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразоло-триазин
Смесь 2,7-диметил-8-(2,4-диметилфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин-4-она (пример 1, 1,38 г, 4,5 ммоль), Ν,Ν-диметиланилина (1 мл, 8 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Избыточный оксихлорид фосфора удаляли в вакууме. Остаток выливали в смесь воды со льдом, перемешивали кратковременно и экстрагировали быстро этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали ледяной водой, затем сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:гексаны, 1:4) давала одну фракцию (Κί = 0,5). Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла (1,0 г, выход 68%):
ЯМР (СИС13, 300 МГц): 7,55(д, 1Н, ί=1), 7,38(дд, 1Н, ί=7,1), 7,30(д, 1Н, ί=7), 2,68 (с, 3Н), 2,45(с, 3Н); С1-МС: 327 (М+Н).
B. 4-(1,3-диметокси-2-пропиламино)-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил)[1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазин
Смесь 4-хлор-2,7-диметил-8-(2,4-дихлорфенил) [1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазина (Часть А, 570 мг, 1,74 ммоль), 1,3-диметоксипропил-2-аминопропана (25 мг, 2,08 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Колоночная хроматография (СН2С12: СН3ОН, 50:1) давала одну фракцию. Удаление растворителя в вакууме давало твердое вещество (250 мг, выход 35%): т.пл. 118-120°С.
ЯМР (СВС13, 300 МГц): 7,50 (с, 1Н), 7,28 (дд, 2Н, ί=8,1), 6,75 (д, 1Н, ί=8), 4,70-4,58 (м, 1Н), 3,70-3,55
- 28 006626 (м, 4Н), 3,43 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); С1-НВМ8: Рассчитано: 409, 1072; Найдено: 409,1085; Элементный анализ для С18Н21С12Н5О2: Рассчитано С 52,69; Н 5,17; N 17,07; С1 17,28; Найдено: С 52,82; Н 5,06; N 16,77; С1 17,50.
С использованием описанных выше методик и модификаций, известных специалистам в данной области, могут быть получены следующие дополнительные примеры табл. 1-4.
Примеры, представленные в табл. 1, могут быть получены способами, описанными в примерах 1, 2, 3 или 6. Обычно используемые аббревиатуры: Рй обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.
Таблица 1
К3
Аг
Пр. Ζ Вз Аг Т.ПЛ.(°С)
6а С’Ме ЫНСН (СН2ОМе) 2 2,4-С12-РЬ 118-120
?Ь С-Ме ННСНРГ2 2,4-С12-РЬ 114-116
8е С-Ме ЫЕЕВи 2,4-С12-РИ масло
9а С-Ме ЫРГ(СН2-С-С3Н5) 2,4-С12-РЬ масло
10е с-ме N(СН2СН2ОМе)2 2,4-С12-РЬ масло
11* С-Ме ин-3- гептил 2,4-С12-Р1> 90-92
129 С-Ме ынсн(Ее)сн2оме 2,4-С12-РЬ 179-101
13ь С-Ме ЫЕС2 2,4-С12-РЬ 133-134
14ΐ с-ме ЫНСН(СН2ОЕЪ)2 2,4-С12-РЬ масло
153 С-Ме ын-з-пентил 2,4-С12-РЬ 139-140
16к С-Ме ЫМеРИ 2,4-С12-Рь 50-62
171 С-Ме ЫРГ2 2,4-С12-РЬ масло
18™ С-Ме ын-з-гексил 2,4-С12-РИ 130-132
19 С-Ме морфолино 2,4-С12-РЬ
20 С-Ме К(СН2РЬ) СН2СН2ОМе 2,4-С12-РН
21 С-ме ЫНСН (СН2Р11) СН2ОМе 2,4-С12-РЬ
22 С-Ме ын-4-тетрагид ропиранил 2,4-С1г-РЬ
23 С-Ме ын-циклопентил 2,4-С12-Р11
24 С-Ме ι, 2,3,4 - тетрагидроизохинолинил 2,4-С12-Р11
25 С-Ме сн2 -(1,2,3,4 -тетрагидро - изохинолинил 2,4-С12-РЬ
26° С-Ме ОЕЬ 2,4-С12-РЬ 141-143
- 29 006626
27 С-Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-С12-РЬ
28 С-Ме ОСН2РЬ 2,4-С12-РЬ
29 С-Ме .0-3 -пентил 2,4-С12-РЬ
30 С-Ме ЗЕЕ 2,4-С12-РЬ
31 С-Ме ε (о)ее 2,4-С12-РЬ
32 С-Ме 8О2ЕЕ . 2,4-С12-РН
33 С-Ме сн(со2ве)2 2,4-С12-РН
34 С-Ме С(ЕЕ)(СО2ЕЕ)2 2,4-С12-РЬ
35 С-Ме СН(ЕЕ}СН2ОН 2,4-С12-РЬ
36 С-Ме СН(ЕЕ)СН2ОМе . 2,4-С12-РЬ
37 С-Ме СОЫМе2 2,4-С12-РЬ
38 С-Ме СОСНз 2,4-С12-РЬ
39 С-Ме СН(ОН)СНз 2,4-С12-РЬ
40 С-Ме с(он)рь-з- пиридил 2,4-С12-Р11
41 С-Ме РИ 2,4-С12-РЬ
42 С-Ме 2-ср3-й1 2,4-С12-РЬ
43 С-Ме 2-РЬ-РИ 2,4-С12-РЬ
44 с-ме з- пентил 2,4-С12-РЬ
45 С-Ме циклобутил 2,4-С12-РЬ
46 С-Ме з-пиридил 2,4-С12-РЬ
47 С-ме СН (ЕЕ)СН2СОЫМе2 2,4-С12-РЬ
48 С-Ме сн(ее)сн2сн2йме2 2,4-С12-Р11
49° С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4,6-Мез-РЬ 125-127
50 с-ме ЫНСНРГ2 2,4,6-Ме3-РН
51 С-Ме ЫЕЕВи 2,4,б-Ме3-РЬ
52 С-Ме ЫРг(СН2-С-СзН5> 2,4,6-Ме3-РН
53ае С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4,б-Мез-РН 123-124
54 С-ме ын-з- гептил 2,4,6-Мез-РЬ
55ас С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2,4,6-мез-РЬ 145-146
56аЬ С-Ме ыее2 2,4,6-Мез-РЬ 88-90
57а1 С-ме ЫНСН(СН2ОЕЕ)2 2,4,6-Мез-РЬ 132-134
5еай с-ме ын-з-пентил 2,4,6-Мез-РЬ 134-135
59 с-Ме ЫМеРЬ 2,4,6-Ме3-₽Ь
60 с-ме ЫРг2 2,4,6-Ме3-РЬ
61 с-ме ын-з-гексил 2,4,6-Мез-РЬ
62 с-ме морфолино 2,4,6-Ме3-РЬ
- 30 006626
63 С-ме ы(сн2рь)сн2сн2оме 2,4,б-Ме3-РЬ
64 С-Ме ЫНСН(СН2РЬ) СН2ОМе 2,4,6-Ме3-РЬ
65 С-ме ын-4-тетрагидропиранил 2,4,6-Ме3-РЬ
66 С-ме ын-циклопентал 2,4,6-Мез-РЬ
67 С-ме 1,2,3,4- тетрагидро - изохинолинил 2,4,6-Мез-РЬ
68 С-Ме сн2 -(1,2,3,4 -тетратадро- изохинолинил 2,4,6-Ме3-РЬ
69 С-Ме ОЕС 2,4,6-Мез-РЬ
70 С-Ме осн(ЕЬ)сн2оме 2,4,6-Ме3-РЬ
71 С-Ме ОСН2РЬ 2,4,6-Ме3-РЬ
72 С-ме о-з-пентил 2,4,6-Мез-РЬ
73 С-Ме 2ЕС 2,4,6-Мез-РЬ
74 С-ме 3 (О) ЕС 2,4,6-Мез-РЬ
75 С-ме ЕО2ЕЬ 2,4,6-Мез-РЬ
76 С-Ме СН(СО2ЕС)2 2,4,6-Мез-РЬ
77 С-Ме С (ЕС)(СО2ЕС)2 2,4,6-Мез-РЬ
78 С-Ме СН(ЕС)СН2ОН 2,4,6-Мез-РЬ
79 С-Ме СН(ЕС)СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
80 С-Ме СОЫМе2 2,4,6-Мез-РЬ
81 С-Ме СОСНз 2,4,6-Мез-РЬ
82 С-Ме СН (ОН) СНз 2,4,6-Ме3-РЬ
83 С-Ме СОН) РЬ-3-ПИрИДИЛ 2,4,б-Ме3-РЬ
84 С-Ме РН 2,4,6-Мез-РЬ
85 С-Ме 2-СР3-РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
86 С-ме 2-РЬ-РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
87 С-Ме з- пентил 2,4,6-Ме3-РЬ
88 С-Ме циклобутил 2,4,6-Ме3-РЬ
89 С-Ме з-пиридил 2,4,6-Ме3-РЬ
90 С-Ме СН(ЕС)СН2СОЫМе2 2,4,6-Мез-РЬ
91 С-Ме СН(ЕС)СН2СН2ЫМе2 2,4,6-Ме3-РЬ
92₽ С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ 44-45
934 С-ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ масло
94г С-Ме ЫНСН(ЕС)СН20Ме 2,4-Ме2-РЬ 102-104
Э53 С-Ме ын-з-пентил 2,4-Ме2-РЬ 102-104
96^ С-Ме ыес2 2,4-Ме2-РЬ масло
- 31 006626
97й С-Ме Ы(СН2СЫ>2 2,4-Ме2-РН 148-150
98ν С-Ме ЫНСН (Ме)рН2ОМе 2,4-Ме2-рЬ 102-104
9 Э’4 С-Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ масло
100х С-Ме ΝΡγ-с-СзНб 2,4-Ме2-РЬ масло
101Υ С-Ме ынсн(ме)сн2ммег 2,4-Ме2-РЬ 47-48
102ζ С-Ме И(С-С3Н5)сн2сн2сы 2,4-Ме2-РН 117-118
103аа С-Ме N(Рг)СН2СН2СЫ 2,4-мег-РИ масло
104=1° С-Ме N (Ви) СН2СН2СМ 2,4-ме2-РК масло
105 с-не ЫНСНРГ2 2,4-Ме2-Р11
106 С-Ме МЕС Ви 2,4-Ме2-РЬ
107 С-Ме ЫРг (0Н2-с-С3Н5) 2,4-Ме2-Р11
108 С-Ме ΝΗ-3- гептил 2,4-Ме2-РЬ
109 С-Ме ЫЕС2 2,4-Ме2-РЬ
110 С-Ме ЫНСН(СН2ОЕС)2 2,4-Ме2-РЬ
111 С-Ме кн-з- пентил 2,4-Ме2-РЬ
112 С-Ме ымеРН 2,4-Ме2-РЬ
113 с-Ме НРГ2 2,4-Ме2-РЬ
114 С-Ме вн-з-гексил 2,4-Ме2-РЬ
115 С-Ме морфолино 2,4-Ме2-РЬ
116 С-ме ν(сн2₽ь)сн2сн2оме 2,4-Ме2-РЬ
117 С-Ме ЫНСН (СН2 РЬ) СН2ОМе 2,4-Ме2-₽Ь
118 с-ме ын-4 -тетрагидропиранил 2,4-Ме2-РН
119 С-ме ын-циклопентил 2,4-Ме2-₽Ь
120 С-Ме 1,2, з,4-тетрагид роизохинолинил 2,4-Ме2-РЬ
121 С-ме сн2 -(1,2,3,4 -тетрагидро изохинолинил 2,4-Ме2-РН
122 С-Ме ОЕЬ 2,4-Мег-РЙ
123 С-Ме ОСН(ВЬ)СН2ОМв 2,4-Ме2-РН
124 с-ме ОСН2РН 2,4-Ме2-РЬ
125 С-Ме о-з-пентил 2,4-Ме2-Р11
126 С-Ме ВЕС 2,4-Ме2-РЬ
127 С-Ме 5(0) ЕС 2,4-Ме2-РЬ
128 С-Ме зо2ес 2,4-Ме2-Р11
3 С-Ме сн(со2ес)2 2,4-Ме2-РЬ 50-52
- 32 006626
129 С-Ме С (ЕЕ)(СО2ЕЕ)2 2,4-Ме2-РН
130 С-Ме СН(ЕЬ)СН2ОН 2,4-Ме2-РН
131 С-Ме СН(ЕЬ)СН2ОМе 2,4-Ме2-РН
132 С-Ме СН(ЕЬ)СН2ОЕЕ 2,4-Ме2-РН
133 С-Ме СОЫМе2 2,4-Ме2-РН
134 С-Ме СОСНз 2,4-Ме2-РН
135 С-Ме СН(ОН)СН3 2,4-Ме2-РН
136 С-Ме С(ОН) рн-з-пиридил 2,4-Ме2-РН
137 С-Ме РИ 2,4-Ме2-РН
138 С-Ме 2-СЕз-РИ 2,4-Ме2-РН
139 С-Ме 2-РН-РЬ 2,4-Ме2-РН
140 С-Ме з- пентил 2,4-Ме2-РН
141 С-Ме циклобутил 2,4-Ме2-РН
142 С-Ме з-пиридил 2,4-Ме2-РН
143 С-Ме СН(ЕЕ)СН2СОЫМе2 2,4-Ме2-РН
144 С-Ме СН(ЕЕ)СН2СН2ЫМе2 2,4-Ме2-РН
145Ьс С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-МеО-РН 45-46
146Ьа С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-МеО-РН масло
147Ье С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Ме-4-МеО-РИ 86-88
148Ь£ С-Ме N(Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-МеО-РН масло
149 С-Ме ОСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Ме-4-МеО-РН
150а£ С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеО-РН 88-90
151а1 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеО-РН масло
152аЭ С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Вг-4-МеО-РН 95-97
153 С-Ме ы(рг)сн2сн2сы 2-Вг-4-МеО-РН
154 С-Ме ОСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Вг-4-МеО-РН
155 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
156 С-Ме N(СН2СН20Ме)2 2-Ме-4-ЫМе2-РН масло
157 С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Ме-4-ЫМе2-РН
158 С-Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-ЫМе2-РН
159 С-Ме ОСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Ме-4-ЫМе2-РИ
160 С-Ме ЫНСН(СН2оме)2 2-Вг-4-ЫМе2-РИ
161 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-ЫМе2-РН
162 С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Вг-4-ЫМе2-РН
163 С-Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Вг-4-ЫМе2-РН
164 С-Ме ОСН(ЕЕ)СН2ОМе 2-Вг-4-ЫМе2-РН
- 33 006626
165 С-Ме ЫНСН(СНзОМе)2 2-ВГ-4-ί-РГ-Р11
166 С-Ме К(СНгСНэОМе)2 2-ВГ-4-ί-РГ-РЪ
167 С-Ме инствоснгоме 2-ВГ-4-1-Рг-РН
160 с-ме N(Рг)СН2СН2СЫ 2-Вг-4-1-Рг-₽Н
169 С-Ме осн (ес) сн2оме 2-Вг-4-1-РГ-РЬ
170 С-ме мнсн{сн2оме)2 2-Вг-4-Ме-РИ
171 С-ме ν(сн2сн20Ме)2 2-Вг-4-Ме-РЬ
172 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе г-Вг-4-Ме-РЬ
173 С-Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Вг-4-Ме-Р11
174 С-Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-Ме-РЬ
175аг С-Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2-Ме-4-Вг-РЬ 108-109
176 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-Вг-РЬ
177 с-ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе г-ме-4-вг-РН
170 с-ме ν(ργ) сн2сн2сы 2-Ме-4-Вг-Рй
179 С-Ме оснсЕОснгоие 2-Ме-4-Вг-Рй
100 С-ме ИНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4,6-Ме2-РН
181 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4,6-Ме2-РЬ
132 С-ме МНСН(СН2ОМе)2 4-вг-2,б-(ме)г-РИ
183 с-ме Н(СН2СН2ОМе)2 4-Вг-2,6-(Ме)2-РЬ
104 С-Ме ЫНСН(СН20Ме)2 4-1-РГ-2-ЗМе-РЬ
105 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
186 С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4-СРз-РП
107 с-ме М(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4-СРЗ-РН
188 С-Ме ынсн(сн2оме)2 2-Вт-4,6-(МеО)2-РЬ
189 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4,6-(МеО)2-РЬ
190 С-Ме ЫНСН(СНгОМе)2 2-С1-4,6- (МвО)2-Р11
191 С-Ме Ы(СН2сН2оме)2 2-С1-4,6-(МеО)2-РЬ
192 С-Ме ЫНСН(СНгОМе)2 2,6-(Ме)г-4-ЗМе-РЬ
193 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,6- (Ме)2-4-ЗМе-РЬ
194 с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 4-(СОМе)-2-Вг-РЬ
195 С-ме Ν(0Η2ΟΗ2ΟΜβ)2 4-(СОМе)-2-Вт-РН
196 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4,6-Мез-ПИрИД-З-ИЛ
197 С-Ме . Ы(СН2СН20Ме)2 2,4,6-мез-пирид-3-ил
19β С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-(Вг)2-₽Ь
199 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4-(Вг)2-РЬ
200 с-ме ынсн(сн2оме)г 4-1-Рг-2-ЗМе-Рй
- 34 006626
201 с-ме ы(сн2сн2оме)2 4-1-Рг-2-ЕМе-Рй
202 С-Ме МНСН(СН2ОМе)2 4-1-Рг~2-ЗО2Ме-РЬ
203 С-Ме N (СН2СН2ОМе)2 4-1-РГ-2-ЗО2Ме-РЬ
204 С-Ме ННСН(СН2ОМе)2 2,6- (Ме) 2-4-5Ме-Р11
205 С-Ме N(СН2СН20Ме)2 2,б-(Ме)2-4-5Ме-РЬ
206 С-Ме МНСН(СН2ОМе)2 2,5-(Ме)2-4-5О2Ме-РЬ
207 С-Ме N(СН2СН2ОМе) 2 2,6-(Ме)2-4-ЗО2Ме-РП
208 С-Ме 1шсн{сн2оме)2 2-1-4-1-РГ-РЪ
209 С-Ме N(СН2СН2ОМв)2 2 -1-4-ί-РГ-РЬ.
210 С-Ме ИНСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4-И(Ме)2-б-МеО-РЬ
211 С-Ме ν(сн2сн2оме)2 2-Вг-4-И(Ме)2-6-МеО-РЬ
212 С-Ме ВНСН(СН2ОМе)2 2,4-(ЗМе)2-РЬ
213 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2,4- [ЕМе]2-РЬ
214 С-Ме 1шсн (сн2оме) 2 2,4-[8О2Ме]2-РЬ
215 С-ме N(СН2СН2ОМе)2 2,4-1зо2ме]2-₽Ь
216 с-ме ННСН(СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-5Ме-Р11
217 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-5Ме-РЬ
218 с-ме ЫНСН(СН2ОМе»2 4-1-Рг-2-ЗО2Ме-Р11
219 с-ме Ы(сн2сн2оме)2 4-1-РГ-2-ЗО2Ме-РЬ
220 С-Ме МНСН(СН2ОМе)2 2-ы(ме)2-4-ме-РЬ
221 С-Ме N(сн2сн2Ойе)2 2-К{Ме)2-4-Ме-₽Ь
222 с-ме ВНСН(СН2ОМе>2 2-Ме8-4,6-(Ме)2-₽Ь
223 с-ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме8-4,6-(Ме)2-₽Ъ
224 С-Ме ВНСН(СН2ОМе) 2 2-(СН3СО)-4,6-(Ме)2-₽ь
225 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-(СН3СО)-4,6-(Ме)2-РЬ
226 И 1ТНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-Р11
227 Н инся(сн2оме)2 2,4-Ме2-РЬ
22В СРЗ К(СН2СН2ОМе)2 2,4-Мег-рЬ
229 СГЗ N(сн2сн2оме)2 . 2,4-Ме2-РЬ
230 N ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4,6-Ме3-РЬ
231 N МНСНРГ2 2,4,6-Ме3-РП
232 N ΝΕ&Βιι 2,4,6-Мез-РН
233 N КРг(СН2-с-С3Н5) 2,4,б-Мез-РЬ
234 N N(СН2СН2ОМе)2 2,4,б-Ме3-РЬ
235 N кн-з-гептил 2,4,6-Мез-РЬ
236 N МНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
- 35 006626
237 Ν ΝΒύ2 2,4,6-Мез-РЬ
238 Ν ΝΗΟΗ (СН2ОЕ1:)2 2,4,6-Мез-РЬ
23Э Ν Ын-3 - пентил 2,4,6-Мез-РЬ
24 0 Ν ЙМеРЬ 2,4,6-Мез-РЬ
241 ' Ν ΝΡΓ2 2,4,6-Мез-РЬ
242 Ν ΝΗ-3- гексил 2,4,6-Мез-РЬ
243 Ν морфолино 2,4,б-Ме3-₽Ь
244 Ν Ν(0Η2ΡΗ) СН2СН20Ме 2,4,6-Мез-РЬ
245 Ν йНСН(СН2РП)СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
246 Ν νη~ 4-тетрагид ропиранил 2,4,6-Мез-РЬ
247 Η νη-циклопентил 2,4,6-Мез-РЬ
248 Ν 1,2,3,4- тетрагидроизохинолинил 2,4,6-Ме3-₽Ь
249 η сн2- (1,2,3,4-тетрагидро- изохинолинил 2,4,6-Мез-РЬ
250 Ν ОЕС 2,4,6-мез-РЬ
251 Ν ОСН(Ве)СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
252 Ν осн2рь 2,4,б-Мез-РЬ
253 Ν о-з-пентил 2,4,6-Мез-РЬ
254 Ν ЗЕЬ 2,4,б-Мез-РЬ
255 Ν 3(0)ЕС 2,4,б-Ме3-РЬ
256 Ν 802ЕД 2,4,6-Мез-РЬ
257 Ν СН(СО2ЕЬ)2 2,4,б-Ме3-РЬ
258 Ν С(ЕЕ)(СО2Ее)2 2,4,6-Мез-РЬ
259 Ν СН(ЕТ)СН20Н 2,4,6-Мез-РЬ
260 Ν СН(ЕЪ)СН2ОМе 2,4,б-Мез-РЬ
261 Ν СОММе2 2,4,6-Мез-РЬ
262 Ν СОСНз 2,4,6-Мез-РЬ
263 Ν СН(ОН)СН3 2,4,б-Мез-РЬ
264 Ν С(ОН)РЬ-З- пиридил 2,4,б-Мез-РЬ
265 ΚΓ РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
266 Ν 2-СРз-РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
267 Ν 2-₽Ь-РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
268 Ν з- пентил 2,4,6-Мез-РЬ
269 Ν циклобутил 2,4,б-Мез-РЬ
270 Ν з-пиридил 2,4,6-Мез-РЬ
- 36 006626
271 Ν СН(ЕС)СН2СОММе2 2,4,6-Мез-РЬ
272 Ν СИ (ЕС) СН2СН2ММе2 2,4,6-Мез-₽Ъ
273 Ν МНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
•274 Ν ЫНСНРГ2 2,4-Ме2-РЬ
275 Ν ЫЕСВи 2,4-Ме2-Р11
276 Ν ЫРг(СН2-С-С3Н5) 2,4-Ме2-₽Ь
277 Ν н(сн2сн2оме)2 2,4-Ме2-Р)1
278 Ν νη-з-гептил 2,4-Ме2-₽Ь
279 Ν ЫНСН(ЁС)СН2ОМе 2,4-Ме2-РП
280 Ν ИЕС2 2,4-Ме2-₽)1
281 Ν ННСН(СН2ОЕС)2 2,4-Ме2-РЬ
282 Ν νη-з-пентил 2,4-Ме2-₽Ь
283 Ν ИМеРЬ 2,4-Ме2-₽Ь
284 Ν №г2 2,4-Ме2-РЬ
285 Ν νη-з- гексил 2,4-Ме2-₽Ь
286 Ν морфолино 2,4-Ме2-РЬ
287 Ν N (СН2РЬ) СН2СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
288 Η ЫНСН(СН2 РЮСН2 ОМе 2,4-Ме2-РЬ
289 Ν ин-4 -тетрагидропиранил 2,4-Ме2-₽Ь
290 Ν мн - циклопентил 2,4-Ме2-РЬ
291 Ν ι, 2, з, 4 - тетрагидроизохинолинил 2,4-Ме2-₽Ь.
292 Ν сн2 -(1,2,3,4 -тетрагидро изохинолинип 2,4-Мег-РЬ
293 Ν ОЕС 2,4-Ме2-РЬ
294 Ν ОСН (ЕС) СН2ОМе 2,4-Ме2-И1
295 Η осн2₽ь 2,4-Мв2-рЬ
2 96 Ν о-з- пентил 2,4-Ме2-Р11
297 Ν ЗЕС 2,4-Ме2-Р11
298 Ν 3 (О)ЕС 2,4-Ме2-р11
299 Ы ЗО2ЕС 2,4-Ме2-РЬ
300 Ν СН(СО2ЕС)2 2,4-Ме2-₽11
301 Μ С (ЕС) (СО2ЕС)2 2,4-Ме2-рЪ
302 Ν СН(ЕС) СН2ОН 2,4-Ме2-РЬ
303 Ν СН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Ме2-РН
304 Ν СОИМе2 2,4-Ме2-рЬ
- 37 006626
305 N - СОСНз 2,4-Ме2-РЬ
ЗОЙ N СН(ОН)СН3 2,4-Ме2-РП
307 N с (он)рц-з-пиридил 2,4-Ме2-РЬ
ЗОЙ N РЬ 2,4-Ме2-РЬ
ЗОЭ N 2-СР3-РЙ 2,4-Ме2-РЬ
310 N 2-РИ-РН 2,4-Ме2-РЬ
311 N 3 - пентил 2,4-Ме2-РЬ
312 М циклобутил 2,4-Ме2-Р11
313 N з- пиридил 2,4-Ме2’РЬ
314 N си(ес)сн2сонне2 2,4-Ме2-РЬ
315 N сн(ес)сн2сн2ыме2 2,4-Ме2-₽Ь
316ап с-ме нес2 2-ВГ-4-МеО-₽Ь масло
317аш С-Ме нн-з- пентил 2-Вг-4-МеО-РЬ масло
З18а3 С-Ме ΝΗ0Η{СН2 СИ2 оме)СН2 ОМе 2,4,6-Мез-РЬ 101-103
31эао С-Ме ЫН(с-С3Нз) ' 2,4-Ме2-РЬ масло
320ак С-Ме морфолино 2,4,б-ме3-₽Ь 139-141
321аР С-Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2-СН-4-Ме-РЬ 152-153
322аЧ С-Ме н(с-с3Н5)снгснгсы 2,4,й-Ме3-РЬ 149-151
324аз С-Ме кнсн(сн2сн2оме)СН2оме 2-Ме-4-ВГ-РИ 115-117
325аЬ С-ме ННСН(СЙ20Ме>2 2,5-Ме2-4*МеО-РЪ . 55-57
326аи С-Ме И(СН2СН20Ме)2 2,5-Мв2-4-МеО-РЬ . 72
3273ν с-ме нн-з-пентил 2,5-Ме2-4-МеО-РН 45-47
323а« С-Ме ыЕСг 2,5-Ме2-4-МеО-РЬ масло
32Эак С-ме ннсн(сн2оме)2 2-С1-4-мерк 80-81
330аУ с-ме ИСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4-Ме₽Ь 77-79
331аг С-ме Ν(ΟΗ2αΗ2ΟΜβ)2 2-С1-4-МеРЬ масло
332Ьа С-Ме (3)-ЫНСН(СН2 СН2ОМе)СН2 ОМе 2-С1-4-МеР11 139-140
333ЬЬ С-ме N(с-С3Н5)СН2СН2СЫ 2,5-Ме2-4-МеОРН 120-122
334ЬЭ С-Ме ыес2 2-Ме-4-МеОР11 масло
3 3 5Ь11 С-Ме ОЕС 2-Ме-4-МеО₽Ь масло
336Ь1 С-Ме (5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН20Ме 2-Ме-4-МеО₽11 масло
337ь3 С-ме ν(с-с3н5)сн2сн2сн 2-Ме-4-МеОРк 129
338ьк С-Ме ИНСН(СН2СН2ОЕС)2 2-Ме-4-МеОРй аморф.
339 С-Ме н(с-СзН5)сн2сн2сн 2,4-С12-РЬ 109-110
340 С-Ме (3)-ННСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2,4-С12'РЬ 93-94
341 С-Ме ин-з-пентил 2-Ме-4-ВгР11 118-119
- 38 006626
442 С-Ме ы(сн2сн2ОМе)2 2-Ме-4-ВгРЬ масло
343 С-Ме ЫНСН(СН2-ί Рг)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ масло
344 С-Ме ЫНСН(Рг)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ 94-95
345 С-Ме ынсн(ес)сн2оес 2,4-Ме2-₽Ь 76-77
346 С-Ме ынсн(сн2оме)сн2сн2оме 2-Ме-4-Ме2ЫРЬ масло
347 С-Ме ΝΕ0 2 2-Ме-4-С1РЬ масло
348 С-ме ын-з-пентал 2-Ме-4-С1РЬ 122-124
349 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-С1РЬ масло
350 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-С1РЬ 122-123
351 С-Ме ыеь2 2-Ме-4-С1РЬ масло
352 С-Ме ыес2 2-С1-4-МеРН масло
353 С-Ме ян-з-пентал 2-С1-4-МеРЬ 120-121
354 С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-01-4-МеОРИ
355Ь1 С-Ме ' Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРЬ масло
356Ьга с-ме ЫНСН(ЕС)СН20Ме 2-С1-4-МеОРН 108-110
Э57Ьп С-Ме Ы(С-Рг)СН2СН2ОЫ 2-С1-4-МеО₽Ь 127-129
358Ьо С-Ме ЫЕС2 2-С1-4-МеОРП масло
3 59ЬР с-ме ЫН-3-репСу1 2-С1-4-МеОРЬ 77-79
360 С-Ме ЫНСН(Ее)СН2 СН2ОМе 2-С1-4-МеОРЬ
361 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4-МеОРк
362 С-Ме ЫНСН (ЕС} СН2 СН2ОМе 2-Вг-4-МеОРЬ
3 63 С-Ме ынсн(ме)сн2сн2оме 2-ВГ-4-МеОРЬ
364 С-Ме МНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеОРЙ
365 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Ме-4-МеОР11
366 С-ме МНСН(СН20Ме)2 2-01-4,5-(МеО)2РН
367 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-01-4,5-(МеО)2РИ
360 С-Ме №4СН(ЕОСН2ОМе 2-01-4,5-(МеО)2РИ
369 с-ме Ы(с-Рг)СН2сН2СМ 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ
370 С-Ме ΝΕΟ 2 2-С1-4,5- (МеО) 2₽11
371 С-Ме ын-з-пентил 2-С1-4,5-(МеО)2РН
372 С-ме ЫНСН(ЕС)сн2сн2оме 2-01-4,5-(МеО)2РЬ
373 с-ме ННСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-01-4,5-(МеО)2РИ
З74ьд с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4,5- (МеОЦРЬ 137- 138
375 с-ме N(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Ъ
- 39 006626
376Ьг С-Ме ЫНСН (ЕС)сн2оме 2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ 147-148
377 С-Ме ы(с-рг)сн2сн2сы 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ
378Ьэ с-ме ЫЕС2 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЙ 52-58
379 С-Ме ын-з-пентил 2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Ь
380 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-Вг-4,5-(МеО)2РН
381 С-Ме ЫНСН(ме)СН2СН2ОМе 2-ВГ-4.5-(МеО)2РИ
3 82 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4.6- (МеО) 2Р11
383 С-Ме ы(СН2сн2оме)2 2-С1-4,6 -(МеО)2₽Ь
384 с-ме ЫНСН(ЕС}СН2ОМе 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
385 с-ме Ы(с-Рг)СН2СН2СМ 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
386 С-Ме ЫВС2 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ
387 С-Ме ын-з-пентил 2-С1-4,6-(МеО)гРЬ
388 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-С1-4,6 - (МеО) 2Р11
389 с-ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4,6-(МеО)2 р1»
390 С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4,б-(мео)2 рь
391 с-ме Я(СН2СН2ОМе>2 2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ
392 с-ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-ме-4,б-(меО)2РЬ
393 с-ме N(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4,6-(МеО)2РН
395 С-ме ЫЕС2 2-Ме-4,б-(МеО)2РЬ
396 с-Ме ын-з-пентил 2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ
397 С-ме ЫНСН(ЕС)СН2СН20Ме 2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ
398 с-Ме ынСН(Ме)сн2сн20Ме З-Ме-4,б-(МеО)2РЪ
399 С-ме Я(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-ВГ-4,6-(МеО)2РН
400 С-Ме иес2 2-ВГ-4,6-(МеО)2РЬ
401 С-ме ын-з-пентил 2-ВС-4,6-(МеО)2РЬ
402 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН.2ОМе 2-Вг-4,6-(МеО)2РЬ
403 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Вг-4,6-(МеО)3РЬ
404 С-Ме ЫНСН(ЕС)сн2сн2оме 2-Ме-4-МеОРН
405 С-Ме ЫНСН(ме)сн2сн2оме 2-Ме-4-МеО₽Ь
406 с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме0-4-МеРЬ
407 С-ме N(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-МеРН
408 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-МеРЬ
409 С-Ме Ы(С-РГ)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-МеР11
410 С-ме ывс2 2-МеО-4-МеР11
- 40 006626
411 С-Ме нн-з-пентил
412 С-Ме ынсн(ес)сн2сн2оме
411 С-Ме ННСН(Ме)СЙ2СН2ОМе
414 С-Ме ННСН(СН2ОМе)2
415 С-Ме Ы|СН2СН2ОМе)2
41« С-Ме МНСН(ЕС)СН2ОМе
417 С-Ме N(с-Рг)СН2СН2СН
41В С-Ме ыес2
419 С-Ме νη-з-пентил
429 С-Ме ННСН(ЕС)СН2СН2ОМе
421 С-Ме КНСН(Ме)СН2СН2ОМе
423ЬС С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2
2-МеО-4-МеРЪ
2-МеО-4-Ме₽Ь
2-МеО-4~меРЪ
2-Мео-4-МеРЬ
2-МеО-4-МеРЬ
2-МеО-4-меРЬ
2-мео-4-меРй
2-МеО-4-МеРИ
2-МеО-4-МеРЬ
2-мео-4-меРЬ
2-МеО-4-МеРЬ
2-МеО-4-С1РЬ МЭСЛО
424 С-Ме ы(сн2сн2оме)2
425 С-Ме КНСН(ЕС)СН2ОМе
42« С-Ме К(С-Рг)СН2СН2СЫ
427 С-ме иисг
428 с-Ме нн-з- пентал
429 С-ме ННСН(ЕС)СН2СН2ОМе
430 С-ме ннсн(ме)сн2сн2оме
2-МеО-4-С1РП
2-МеО-4~С1РЬ
2-МеО-4-С1РЬ
2-МеО-4-С1РЬ
2-МеО-4-С1РЬ
2-МеО-4-С1РЬ
2-МеО-4-С1Рй
Примечания для табл. 1:
a) Элементный анализ
Рассчитано: С 52,69, Н 5,17, N 17,07, С1 17,28; Найдено: С 52,82, Н 5,06, N 16,77, С1 17,50.
b) С1-НКМ8: Рассчитано: 406,1565; Найдено: 405,1573 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 59,11, Н 6,20, N 17,23, С1 17,45; Найдено: С 59,93, Н 6,34, N 16,50, С1 16,95.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,95(т, >8, 4Н), 1,30-1,40(м, 4Н), 1,50-1,75(м, 4Н), 2,35(с, 3Н), 2,48(с, 3Н), 4,30-4,45(м, 1Н), 6,15(д, 1=8, 1Н), 7,30(с, 2Н), 7,50(с, 1Н).
c) С1-НКМ8: Рассчитано: 392,1409; Найдено: 392,1388 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,00(т, 1=8, 3Н), 1,35(т, 1=8, 3Н), 1,41(кв., 1=8, 2Н), 1,65-1,85(м, 2Н), 2,30(с, 3Н), 2,40(с, 3Н), 3,85-4,20(м, 4Н), 7,30(с, 2Н), 7,50(с, 1Н).
й) С1-НКМ8: Рассчитано: 404,1409; Найдено: 404,1408 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,35-0,45 (м, 2Н), 0,52-0,62 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=8, 3Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
е) С1-НКМ8: Рассчитано: 424,1307; Найдено: 424,1307 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,28 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,40 (с, 6Н), 3,75 (т, 1=8, 4Н), 4,20-4,45 (м, 4Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 406,1565; Найдено: 405,1578 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,90 (т, 1=8, 3Н), 1,00 (т, 1=8, 3Н), 1,28-1,45 (м, 4Н), 1,50-1,80 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 6,10-6,23 (м, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
д) С1-НКМ8: Рассчитано: 394,1201; Найдено: 394,1209 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,02(т, 1=8, 3Н), 1,65-1,90 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 4,35-4,45 (ушир.с, 1Н), 6,50-6,60 (м, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
Ь) С1-НКМ8: Рассчитано: 364,1096; Найдено: 364,1093 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 56,05, Н 5,27, N 19,23, С1 19,46; Найдено: С 55,96, Н 5,24, N 18,93, С1 19,25.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,35(т, 1=8, 6Н), 2,30(3, 3Н), 2,40(с, 3Н), 3,95-4,15(т, 4Н), 7,30(с, 2Н), 7,50(д, >1, 1Н).
ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 438,1464; Найдено: 438,1454 (М+Н);
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,22(т, 1=8, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 2,47(с, 3Н), 3,39(кв., 1=8, 4Н), 3,65(дд, 1=8, 1, 2Н), 3,73(дд, 1=8,1, 2Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=8, 1Н), 7,30 (д, 1=1, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
.)) С1-НКМ8: Рассчитано: 378,1252; Найдено: 378,1249 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 57,15, Н 5,61, N 18,51, С1 18,74; Найдено: С 57,56, Н 5,65, N 18,35, С1 18,45.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,00(т, 1=8, 6Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,15-4,25(м, 1Н), 6,18(д, 1=8, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
- 41 006626
k) С1-НКМ8: Рассчитано: 398,0939; Найдено: 398,0922 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 60,31, Н 4,30, N 17,58, С1 17,80; Найдено: С 60,29, Н 4,59, N 17,09, С1 17,57.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 2,05 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 7,20-7,45 (т, 7Н), 7,50 (д, 1=1, 1Н).
l) С1-НКМ8: Рассчитано: 392,1409; Найдено: 392,1391 (М+Н);
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 0,98(т, 1=8, 6Н), 1,70-1,85 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,80-4,10 (м, 4Н), 7,30 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=1, 1Н).
м) С1-НКМ8: Рассчитано: 392,1409; Найдено: 392,1415 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 58,17, Н 5,92, N 17,85, С1 18,07; Найдено: С 58,41, Н 5,85, N 18,10, С1 17,75.
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 0,90-1,05(м, 6Н), 1,35-1,55(м, 2Н), 1,55-1,85(м, 4Н), 2,35(с, 3Н), 2,48(с, 3Н),
4.20- 4,35(м, 1Н), 6,15(д, 1=8, 1Н), 7,30(с, 2Н), 7,50(д, 1=1, 1Н).
п) С1-НКМ8: Рассчитано: 337,0623; Найдено: 337,0689 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 53,43, Н 4,18, N 16,62, С1 21,03; Найдено: С 53,56, Н 4,33, N 16,56, С1 20,75.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,60(т, 1=8, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,80(кв., 1=8, 2Н), 7,30(д, 1=8, 1Н), 7,35(дд, 1=8, 1, 1Н), 7,55(д, 1=1, 1Н).
о) С1-НКМ8: Рассчитано: 383,2321; Найдено: 383,2309 (М+Н);
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 2,00(с, 6Н), 2,20(с, 3Н), 2,30(с, 3Н), 2,45(с, 3Н), 3,45(с, 6Н), 3,61(дд, 1=8, 8, 2Н), 3,70(дд, 1=8, 8, 2Н), 4,60-4,70(м, 1Н), 6,70(д, 1=8, 1Н), 6,94(с, 2Н).
р) С1-НКМ8: Рассчитано: 370,2243; Найдено: 370,2246 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 65,02, Н 7,38, N 18,96; Найдено: С 65,22, Н 7,39, N 18,71.
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 2,18(с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,45(с, 3Н), 3,45(с, 6Н), 3,60(дд, 1=8, 8, 2Н), 3,69(дд, 1=8, 8, 2Н), 4,60-4,70(м, 1Н), 6,70(д, 1=8, 1Н), 7,05(д, 1=8, 1Н), 7,07(д, 1=8, 1Н), 7,10 (с, 1Н).
ф С1-НКМ8: Рассчитано: 384,2400; Найдено: 384,2393 (М+Н);
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 2,16(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,35(с, 3Н), 2,39(с, 3Н), 3,40(с, 6Н), 3,77(т, 1=8, 4Н),
4.20- 4,45(м, 4Н), 7,02(д, 1=8, 1Н), 7,05(с, 1Н), 7,10(д, 1=7, 1Н).
г) С1-НКМ8: Рассчитано: 354,2294; Найдено: 354,2271 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,96, Н 7,71, N 19,81; Найдено: С 67,56, Н 7,37, N 19,60.
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 1,03(т, 1=8, 3Н), 1,65-1,88(м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,30(с, 3Н), 2,35(с, 3Н), 2,45(с, 3Н), 3,40(с, 3Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 6,51(д, 1=8, 1Н), 7,04 (д, 1=8, 1Н), 7,10(д, 1=8, 1Н), 7,12(с, 1Н).
8) С1-НКМ8: Рассчитано: 338,2345; Найдено: 338,2332 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 71,18, Н 8,06, N 20,75; Найдено: С 71,43, Н 7,80, N 20,70.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,00(т, 1=8, 6Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,35(с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 4,15-4,26 (м, 1Н), 6,17 (д, 1=8, 1Н), 7,06 (д, 1=8, 1Н), 7,10 (д, 1=1, 1Н), 7,13 (с, 1Н).
1) С1-НРМ8: Рассчитано: 324,2188; Найдено: 324,2188 (М+Н);
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,25 (т, 1=8, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,95-4,20 (м, 4Н), 7,05 (дд, 1=8, 1Н), 7,07(с, 1Н), 7,12(д, 1=1, 1Н).
и) С1-НКМ8: Рассчитано: 346,1780; Найдено: 346,1785 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 66,07, Н 5,54, N 28,39; Найдено: С 66,07, Н 5,60, N 27,81.
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 2,15(с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,17(с, 3Н), 2,52(с, 3Н), 5,25-5,35(м, 4Н), 7,08(с, 2Н), 7,15(с, 1Н).
ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 340,2137; Найдено: 340,2137 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,23, Н 7,42, N 20,63; Найдено: С 67,11, Н 7,39, N 20,26.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,40 (д, 1=8, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 4,50-4,15 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8, 1Н), 7,00-7,15 (м, 3Н).
и) С1-НКМ8: Рассчитано: 355,2134; Найдено: 355,2134 (М+Н);
ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,05 (т, 1=8, 3Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,36 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,45 (дд, 1=8, 3, 1Н), 3,82 (дд, 1=8, 1, 1Н), 5,70-5,80 (м, 1Н), 7,00-7,20 (м, 3Н).
x) С1-НКМ8: Рассчитано: 364,2501; Найдено: 364,2501 (М+Н);
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 0,35-0,43 (м, 2Н), 0,50-0,60 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=8, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,721,90 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 4,03-4,20 (м, 2Н), 7,007,15 (м, 3Н).
y) С1-НКМ8: Рассчитано: 353,2454; Найдено: 353,2454 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 68,15, Н 8,02, N 23,84; Найдено: С 67,43, Н 7,81, N 23,45.
ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,38(д 1=8, 3Н), 2, 18 (с, 3Н), 2,30-2,40(м, 12Н), 2,47(с, 3Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 4,30-4,45(м, 1Н), 6,60-6,70(м, 1Н), 7,00-7,15(м, 3Н).
ζ) С1-НРМ8: Рассчитано: 361,2140; Найдено: 361,2128 (М+Н);
ЯМР (СВС13, 300 МГц): 0,75-0,83 (м, 2Н), 1,00-1,10 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,85 (т, 1= 8, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 7,00-7,18 (м, 3Н).
- 42 006626 aa) С1-НКМ8: Рассчитано: 363,2297; Найдено: 363,2311 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,01 (т, 3Н, >8), 1,75-1,90 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,98 (т, 2Н, >8), 3,97-4,15 (м, 2Н), 4,15-4,30 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н, 1Н), 7,08 (д, 1Н, Σ=8), 7,10 (с, 1Н).
ab) С1-НКМ8: Рассчитано: 363,2297; Найдено: 363,2295 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,01 (т, 3Н, Σ=8), 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 4,95-5,10 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, 1Н, Σ= 8), 7,10 (01, 1Н, Σ=8), 7,15 (с, 1Н).
ac) С1-НКМ8: Рассчитано: 368,2450; Найдено: 368,2436 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 68,62, Н 7,95, Ν 19,06; Найдено: С 68,73, Н 7,97, Ν 19,09.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,05 (т, >8, 3Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,01 (д, >3, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,46, 2,465 (с, с, 3Н), 3,42, 3,48 (с, с, 3Н), 3,53-3,63 (м, 2Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 6,73 (д, >8, 1Н), 6,97 (с, 2Н).
ай) С1-НКМ8: Рассчитано: 352,2501; Найдено: 352,2500 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 71,76, Н 8,33, Ν 19,92; Найдено: С 71,55, Н 8,15, Ν 19,28.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,01 (т, >8, 6Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,02 (с, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 4,12-4,28 (м, 1Н), 6,18 (д, >8, 1Н), 6,95 (с, 2Н).
ае) С1-НКМ8: Рассчитано: 398,2556; Найдено: 398,2551 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 66,47, Н 7,86, Ν 17,62; Найдено: С 66,74, Н 7,79, Ν 17,70.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,00 (с, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 3,40 (с, 6Н), 3,78 (т, >8, 4Н), 4,25-4,40 (м, 4Н), 6,93 (с, 2Н).
а!) С1-НКМ8: Рассчитано: 450,1141; Найдено: 450,1133 (М+Н) Элементный анализ: Рассчитано: С 50,67, Н 5,37, Ν 15,55, Вг 17,74; Найдено: С 52,36, Н 5,84, Ν 14,90, Вг 17,44.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,32(с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,42 (с, 6Н), 3,60 (кв., >8, 2Н), 3,69 (кв., Σ=8, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 6,73 (д, >8, 1Н), 6,93 (дд, Σ=8, 1Н), 7,22 (д, >8, 1Н).
ад) С1-НКМ8: Рассчитано: 434,1192; Найдено: 434,1169 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 52,54, Н 5,58, Ν 16,12, Вг 18,40; Найдено: С 52,57, Н 5,60, Ν 15,98, Вг 18,22.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,00-1,07 (м, 3Н), 1,65-1,85 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,46, 2,47 (с, с, 3Н), 3,40, 3,45(с, с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 6,55 (д, >8, 1Н), 6,92 (дд, Σ=8, 1, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н).
аЬ) С1-НКМ8: Рассчитано: 337,2266; Найдено: 337,2251 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 70,18, Н 8,06, Ν 20,75; Найдено: С 70,69, Н 7,66, Ν 20,34.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,35(т, >8, 6Н), 2,01 (с, 6Н), 2,15 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,07 (кв., >8, 4Н), 6,93 (с, 2Н).
а1) С1-НКМ8: Рассчитано: 412,2713; Найдено: 412,2687 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,13, Н 8,08, Ν 17,02; Найдено: С 67,22, Н 7,85, Ν 17,13.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,24 (т, Σ=8, 6Н), 2,00 (с, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 2,30(с, 3Н), 2,43(с, 3Н), 3,60(кв., >8, 4Н), 3,66(дд, >8, 3, 2Н), 3,75(йй, >8, 3, 2Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 6,75(й >8, 1Н), 6,95(с, 2Н).
а|) С1-НКМ8: Рассчитано: 398,2556; Найдено: 398,2545 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 66,47, Н 7,86, Ν 17,62; Найдено: С 66,87, Н 7,62, Ν 17,75.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,95-2,10(м, 8Н), 2,20(с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,44(с, 3Н), 3,38(с, 3Н), 3,42(с, 3Н), 3,50-3,70(м, 4Н), 4,58-4,70(м, 1Н), 6,87(д, >8, 1Н), 6,95(с, 2Н).
ak) С1-НКМ8: Рассчитано: 338,1981; Найдено: 338,1971 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,63, Н 6,87, Ν 20,06; Найдено: С 67,67, Н 6,82, Ν 20,31.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,15(с, 3Н), 2,29(с, 3Н), 2,35(с, 3Н), 2,43(с, 3Н), 3,90(т, >8, 4Н), 4,35-4,45(м, 4Н), 7,00-7,15 (м, 3Н).
al) С1-НКМ8: Рассчитано: 464,1297; Найдено: 464,1297 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,28 (с, 3Н), 2,40(с, 3Н), 3,40(с, 6Н), 3,75(т, >8, 4Н), 3,83(с, 3Н), 4,204,50(м, 4Н), 6,93(дд, Σ=8, 1, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,24(д, >1, 1Н).
ат) С1-НКМ8: Рассчитано: 418,1242; Найдено: 418,1223 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,00(т, й, >8, 1, 6Н), 1,55-1,75(м, 4Н), 2,34(с, 3Н), 2,49(с, 3Н), 2,84(с, 3Н), 4,15-4,27(м, 1Н), 6,19(д, >8, 1Н), 6,93(дд, >8, 1, 1Н), 7,21-7,30(м, 2Н).
ап) С1-НКМ8: Рассчитано: 404,1086; Найдено: 404,1079 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,35 (т, Σ=8, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90-4,08 (м, 2Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 6,92 (дд, >8, 1, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н).
ао) С1-НКМ8: Рассчитано: 308,1875; Найдено: 308,1872 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,75-0,80 (м, 2Н), 0,93-1,00 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 6,50-6,55 (м, 1Н), 7,00-7,15 (м, 3Н).
ар) С1-НКМ8: Рассчитано: 397,1988; Найдено: 397,1984 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,43 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,61 (дд, >8, 8, 2Н), 3,69 (дд, >8, 8, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,58-4,70 (м, 1Н), 6,75 (д, >8, 1Н), 7,20 (дд, >8, 1, 1Н), 7,25 (д, >1, 1Н), 7,40 (с, 1Н).
ад) С1-НКМ8: Рассчитано: 375,2297; Найдено: 375,2286 (М+Н)
- 43 006626
Элементный анализ: Рассчитано: С 70,56, Н 7,01, N 22,44; Найдено: С 70,49, Н 6,99, N 22,45.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,79-0,85(м, 2Н), 1,00-1,05(м, 1Н), 2,00(с, 6Н), 2,19(3, 3Н), 2,32(с, 3Н), 2,44(с, 3Н), 2,84(т, 1= 8, 2Н), 3,30-3,40(м, 1Н), 4,50(т, 1=8, 2Н), 6,95(с, 2Н).
аг) С1-НКМ8: Рассчитано: 434,1192; Найдено: 434,1189 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 52,54, Н 5,58, N 16,12, Вг 18,40; Найдено: С 52,75, Н 5,59, N 16,09, Вг 18,67.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,19 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,47 (с,3Н), 3,43 (с, 6Н), 3,60 (дд, 1=8, 8, 2Н), 3,70 (дд, 1=8, 8, 2Н), 4,58-4,70 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=8, 1Н), 7,08 (д, 1=8, 1Н), 7,37 (дд,1=8, 1, 1Н), 7,45(д, 1=1, 1Н).
аз) С1-НКМ8: Рассчитано: 448,1348; Найдено: 448,1332 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 53,58, Н 5,85, N 16,62, Вг 17,82; Найдено: С 53,68, Н 5,74, N 15,52, Вг 13,03.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,95-2,10 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,50-3,67 (м, 4Н), 4,55-4,70 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=8, 1Н), 7,05 (д, 1=8, 1Н), 7,35 (дд, 1=8, 1, 1Н), 7,47 (д, м, 1Н).
а!) С1-НКМ8: Рассчитано: 400,2349; Найдено: 400,2348 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 63,14, Н 7,32, N 17,53;
Найдено: С 63,40, Н 7,08, N 17,14.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,16 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 3,42 (с, 6Н), 3,60 (кв., 1=8, 2Н), 3,70 (кв., 1=8, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,59-4,70(м, 1Н), 6,70 (д, 1=8, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н).
аи) С1-НКМ8: Рассчитано: 414,2505; Найдено: 414,2493 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,15(с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,40 (с, 6Н), 3,76 (т, 1=8, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,20-4,45 (м, 4Н), 6,11(с, 1Н), 6,93(с, 1Н).
αν) С1-НКМ8: Рассчитано: 368,2450; Найдено: 368,2447 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,00(т, 1=8, 6Н), 1,55-1,85 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,10-4,30 (м, 1Н), 6,15 (д, 1=8, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н).
ате) С1-НКМ8: Рассчитано: 353,2216; Найдено: 353,2197 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,35(т, 1=8, 6Н), 2,17 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,90-4,20 (м, 4Н), 6,78 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н).
ax) С1-НКМ8: Рассчитано: 390,1697; Найдено: 390,1688 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 58,53, Н 6,20, N 17,96, С1 9,09; Найдено: С 58,95, Н 6,28, N 17,73, С1 9,15.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,35(с, 3Н), 2,37(с, 3Н), 2,48(с, 3Н), 3,42 (с, 6Н), 3,60(дд, 1=8, 8, 2Н), 3,68 (дд, 1=8, 8, 2Н), 4,59-4,72 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=8, 1Н), 7,12 (д, 1=8, 1Н), 7,23 (д, 1=8, 1Н), 7,32 (с, 1Н).
ay) С1-НКМ8: Рассчитано: 374,1748 Найдено: 374,1735 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 61,04, Н 6,47, N 18,73, С1 9,48; Найдено: С 61,47, Н 6,54, N 18,23, С1 9,61.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,01(т, 1=8, 3Н), 1,62-1,88(м, 4Н), 2,35(с, 3Н), 2,37(с, 3Н), 2,48(д, 1=1, 3Н), 3,40, 3,45(с, с, 3Н), 3,50-3,64(м, 2Н), 4,38-4,47(м, 1Н), 6,53(д, 1=8, 1Н), 7,12 (д, 1=8, 1Н), 7,07(д, 1=8, 1Н), 7,12(с, 1Н).
аз) С1-НКМ8: Рассчитано: 404,1853; Найдено: 404,1839 (М+Н)
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 2,29(с, 3Н), 2,38(с, 3Н), 2,40(с, 3Н), 3,40(с, 6Н), 3,76(т, 1=8, 4Н), 4,20-4,45(м, 4Н), 7,11(д, 1=8, 1Н), 7,22(д, 1=8, 1Н), 7,31(с, 1Н).
ba) С1-НКМ8: Рассчитано: 404,1853; Найдено: 404,1859 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 59,47, Н 6,50, N 17,34, С1 8,79; Найдено: С 59,73, Н 6,46, N 17,10, С1 8,73.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,95-2,08(м, 2Н), 2,35(с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,46(с, 3Н), 3,38(0, 3Н), 3,41(с, 3Н), 3,50-3,65(м, 4Н), 4,56-4,70(м, 1Н), 6,85(д, 1=8, 1Н), 7,12(д, 1=8, 1Н), 7,45 (д, 1=8, 1Н), 7,32 (с, 1Н).
bb) С1-НКМ8: Рассчитано: 391,2246; Найдено: 391,2258 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,67, Н 6,71, N 21,52; Найдено: С 67,93, Н 6,70, N 21,48.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,76-0,84 (м, 2Н), 0,84-0,91 (м, 2Н), 1,00-1,08(м, 2Н), 2,15(с, 3Н), 2,20(с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,85(т, 1=8, 2Н), 3,28-3,30(м, 1Н), 3,85(с, 3Н), 6,78 (с, 1Н), 6,95(с, 1Н).
bc) С1-НКМ8: Рассчитано: 386,2192; Найдено: 386,2181 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 62,32, Н 7,06, N 18,17; Найдено: С 62,48, Н 6,83, N 18,15.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,1 (д, 1Н, 1=8), 6,9 (д, 1Н, 1=1), 6,8 (дд, 1Н, 1=8, 1), 6,7 (ушир.д, 1Н, 1=8), 4,7-4,6 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,70-3,55 (м, 4Н), 3,45 (с, 6Н), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Ьб) С1-НКМ8: Рассчитано: 400,2349; Найдено: 400,2336 (М+Н) ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,1(д, 1Н, 1=7), 6,85(д, 1Н, 1=1), 6,75(дд, 1Н, 1=7, 1), 4,45-4,25(ушир.с, 4Н), 3,75(т, 4Н, 1=7), 3,4(с, 6Н), 2,4(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,15(3, 3Н).
Ье) С1-НКМ8: Рассчитано: 370,2243; Найдено: 370,2247 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 65,02, Н 7,38, N 18,96; Найдено: С 65,28, Н 7,27, N 18,71.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,1 (д, 1Н, 1=8), 6,85 (д, 1Н, 1=1), 6,8 (дд, 1Н, 1=8, 1Н), 6,5 (Ьг.б, 1Н, 1=1), 4,54,3 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,65-3,5 (м, 2Н), 3,4 (с, 2Н), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 1,9-1,7 (м, 2Н),
- 44 006626
1,05(т, 3Н, 1=7).
ЬГ) С1-НВМ8: Рассчитано: 379,2246; Найдено: 379,2248 (М+Н)
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,1(д, 1Н, 1=8), 6, 85 (д, 1Н, 1=1), 6,8(дд, 1Н, 1=8, 1), 4,3-4,0(м, 4Н), 3,85(с, 3Н), 3,0(т, 2Н, 1=7), 2,45(с, 3Н), 2,3(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 1,9-1,8(м, 2Н), 1,0 (7, 3Н, 1=7).
Ьд) С1-НИМ8: Рассчитано: 340,2137; Найдено: 340,2122 (М+Н)
ЯМР (СБС13, 300 МГц): 7,1(д, 1Н, 1=8), 6,85(д, 1Н, 1=1), 6,75(дд, 1Н, 1=8, 1), 4,2-4,0 (ушир.м, 4Н), 3,85(с, 3Н), 2,4(с, 3Н), 2,3(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 1,35(т, 6Н, 1=7).
ЬЬ) С1-НВМ8: Рассчитано: 313,1665; Найдено: 313,6664 (М+Н) Ь) С1-НВМ8: Рассчитано: 400,2349; Найдено: 400,2346 (М+Н) ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,1 (д, 1Н, 1=7), 6,9-6,75 (м, 3Н), 4,7-4,55 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,7-3,5 (м, 4Н), 3,45 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 2,1-1,95 (м, 2Н).
Ь1) С1-НВМ8: Рассчитано: 377,2090; Найдено: 377,2092 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 67,00, Н 6,44, N 22,32; Найдено: С 67,35, Н 6,44, N 22,23.
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,1 (д, 1Н, 1=8), 6,9 (д, 1Н, 1=1), 6,8 (дд, 1Н, 1=8, 1), 4,55-4,4 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,4-3,3 (м, 1Н), 2,85 (т, 2Н, 1=7), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 1,1-1,0 (м, 2Н), 0,85-0,75 (м, 2Н).
bk) С1-НИМ8: Рассчитано: 413,2427; Найдено: 413,2416 (М+Н)
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,1(д, 1Н, 1=8), 6,85(д, 1Н, 1=1), 6,75(дд, 1Н, 1=8, 1), 4,6(м, 1Н), 3,85(с, 3Н), 3,75-3,6(м, 4Н), 3,6(кв., 4Н, 1=7), 2,5 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 1,25 (т, 6Н, 1=7).
bl) С1-НВМ8: Рассчитано: 420,1802; Найдено: 420,1825 (М+Н)
Ьт) С1-НВМ8: Рассчитано: 390,1697; Найдено: 390,1707 (М+Н)
Ьп) С1-НИМ8: Рассчитано: 397,1465; Найдено: 397,1462 (М+Н) bo) С1-НИМ8: Рассчитано: 360,1513; Найдено: 360,1514 (М+Н) bp) С1-НИМ8: Рассчитано: 374,1748; Найдено: 374,1737 (М+Н)
Ьф С1-НИМ8: Рассчитано: 479,1155; Найдено: 479,1154 (М+Н)
Ьг) С1-НВМ8: Рассчитано: 463,1219; Найдено: 463,1211 (М+Н)
Элементный анализ: Рассчитано: С 51,96, Н 5,23, N 15,15, Вг 17,28; Найдено: С 52,29, Н 5,62, N 14,79, Вг 17,47.
bk) С1-НВМ8: Рассчитано:433,1113; Найдено :433,1114 (М, 79Вг) bl) N4^0 МС: Рассчитано: 406; Найдено: 406 (М+Н)+;
ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,28 (д, 1=10Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,7 (д, 1=9, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,6 (м, 4Н), 3,42 (с, 6Н), 2,47 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 431. Получение 2,4,7-диметил-8-(4-метокси-2-метилфенил)[1,5-а]-пиразоло-1,3,5-триазина (формула 1, где В3 обозначает СН3, В1 обозначает СН3, Ζ обозначает С-СН3, Аг обозначает 2,4диметилфенил)
Соль уксусной кислоты 5-ацетамидино-4-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиразола (602 мг, 2 ммоль) смешивали с насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс три раза. Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в толуол (10 мл) и к суспензии добавляли триметилортоацетат (0,36 г, 3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого твердого вещества. Колоночная хроматография (СНС13:МеОН, 9:1) давала, после удаления растворителя в вакууме, желтое вязкое масло (КГ = 0,6, 210 мг, выход 37%):
ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,15(д, 1Н, 1=8), 6,9 (д, 1Н, 1=1), 6,85 (дд, 1Н, 1=8, 1), 3,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,4 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н);
С1-НВМ8: Рассчитано: 283,1559; Найдено: 283,1554 (М+Н).
Пример 432. 7-гидрокси-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин (формула 1, где А обозначает СН, В1 обозначает Ме, В3 обозначает ОН, Ζ обозначает С-Ме, Аг обозначает 2-хлор-4метилфенил)
5-Амино-4-(2-хлор-4-метилфенил)-3-метилпиразол (1,86 г, 8,4 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл) при перемешивании. Затем к полученной смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (1,18 мл, 9,2 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли эфир (100 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием. Высушивание в вакууме давало белое твердое вещество (1,0 г, выход 42%):
ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 8,70(ушир.с, 1Н), 7,29(с, 1Н), 7,21-7,09(м, 2Н), 5,62(с, 1Н), 2,35(с, 6Н), 2,29 (с, 3Н); С1-МС: 288 (М+Н).
Пример 433. 7-хлор-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин (формула 1, где А обозначает СН, В1 обозначает Ме, В3 обозначает С1, Ζ обозначает С-Ме, Аг обозначает 2-хлор-4-метилфенил)
Смесь 7-гидрокси-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), оксихлорида фосфора (2,7 г, 1,64 мл, 17,4 ммоль), N,N-диэтиланилина (0,63 г, 0,7 мл, 4,2 ммоль) и толуола (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Флэш-хроматография (ЕЮАс:гексан, 1:2) остатка давала 7-хлор-5
- 45 006626 метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (900 мг, выход 84%) в виде желтого масла:
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,35 (с, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=7), 6,80 (с, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н); С1-МС: 306 (М+Н).
Пример 434. 7-(пентил-3-амино)-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (формула 1, где А обозначает СН, К1 обозначает Ме, К3 обозначает пентил-3-амино, Ζ обозначает С-Ме, Аг обозначает 2-хлор-4-метилфенил)
Раствор 3-пентиламина (394 мг, 6,5 ммоль) и 7-хлор-5-метил-3-(2-хлор-4-метилфенил)пиразоло[1,5а]пиримидина (200 мг, 0,65 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) перемешивали при 150°С в течение 2 ч; затем его охлаждали до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь выливали на воду (100 мл) и перемешивали. Три экстракции дихлорметаном, промывание объединенных органических слоев солевым раствором, высушивание над Мд3О4, фильтрование и удаление растворителя в вакууме давало желтое твердое вещество. Флэш-хроматография (ЕЮАс:гексаны, 1:4) давала белое твердое вещество (140 мг, выход 60%); т.пл. 139-141°С.
ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7,32 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8), 7,12 (д, 1Н, 1=7), 6,02 (д, 1Н, 1=9), 5,78 (с, 1Н), 3,50-3,39 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,82-1,60 (м, 4Н), 1,01 (т, 6Н, 1=8);
Элементный анализ для С20Н25СШ4: Расчитано: С 67,31, Н 7,06, Ν 15,70, С1 9,93; Найдено: С 67,32, Н 6,95, Ν 15,50, С1 9,93.
Соединения примеров, представленных в табл. 2, могут быть получены способами, описанными в примерах 1А, 1В, 432, 433, 434. Обычно используемые аббревиатуры: Р11 обозначает фенил, Рг обозначает пропил. Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример, ЕЮАс обозначает этилацетат.
Таблица 2
Н3
Аг
Пц Ζ 5з Аг Т.ПЛ.(°С)
435Ь С-Ме N(СНзСНгОМе)2 2,4-С12-Р11 71-73
436е С-Ме N(Ви)ЕС 2,4-С12-РЬ 86-87
437а С-Ме ЫНСН(ЕС)СНгОМе 2.4-С12-РН 110-111
438е С-Ме Ц(Рг)СНгСН2СЫ 2,4-С12-РЬ 83-85
439£ С-Ме ян-з-пентил 2,4-С12-РН 175-176
4409 С-Ме ЯНСН(СНгОМе)2 2,4-С12-РЬ 107
44111 С-Ме ЫНСН(ЕС>2 2,4-ме2-РИ масло
4421 С-Ме мнен(енгоме)2 2,4-Ме2-Р11 103-105
443Э с-ме ц(сн2сн2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ 87-89
444к С-Ме Н(с-₽г)СН2СН2СЫ 2,4-Μβ2-ρΐι 1зз (разл.)
4451 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-С1,4-МеРЬ 77-78
446т С-Ме ННСН(СН2ОМе)2 2-С1,4-МеР11 131-133
447п С-Ме ΝΗΟΗ(ЕС) 2 2-С1,4-МеР11 139-141
448° С-Ме ИЕС2 2,4-Мег-РЬ 92-94
44 ЭР С-Ме Ν(ΡΓ)0Η2σΗ20Ν 2,4-Мез-РЬ 143-144
4504 С’Ме ν (ви) сн2сн2сы 2,4-Мег-РЬ 115-117
451г С-Ме ннснСЕОснгоме 2,4-Ме2-РЬ масло
452э С-Ме ΝΗΟΗ(ЕС)2 2-Ме,4-МеОР11 104-106
453е с-ме ННСН(СНгОМе)2 2-Ме,4-Ме0Р11 115-116
454й С-Ме Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΜβ)2 2-Ме,4-МеОРЬ . масло
- 46 006626
4 55ν С-Ме (5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- (сн2оме) 2-Ме,4-МеОРН масло
456^ С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- 2,4-Ме2-РЬ масло
(СН2ОМе)
457х С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Ме,4-С1РИ масло
458У с-ме ЫНЕС 2,4-Ме2-РЬ масло
459ζ с-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-Ме,4-С1РЬ 94-96
4бОаа с-ме ЫЯСН(СН2ОМе)2 2-Ме,4-С1РП 113-114
461аЬ С-Ме N (Ас) ЕС 2,4-Ме2-РЬ масло
462ас С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- 2-Ме,4-С1РП масло
(СН2ОМе)
463ай с-ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-ме,4-меОРЬ 118-119
4 64ае С-Ме ЫЕЕ2 2-Ме,4-МеОРЬ 97-99
465а£ С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- 2-С1,4-МеРЬ 101-103
(СН2ОМе)
466а3 С-Ме нес2 2-С1,4-МеРЙ 129-130
467а11 С-Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме,4-МеОРН 177-178
468аа С-Ме Ы(С-РГ)СН2СН2СЫ 2-С1,4-МеРП 162-163
469а3 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме,4-МеОРЬ масло
470ак С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1,4-МеРЬ 111-113
471 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРЬ
472 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРН
473 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4-МеОРЬ
474 С-Ме К(с-Рг)СН2СН2СЫ ’ 2-С1-4-МеОРН
475 С-Ме ыес2 2-С1-4-МвОРЬ
476 С-Ме ын-з-пентил 2-С1-4-МеОРН
477 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН20Ме 2-С1-4-МеОРН
478 С-Ме ЫНСН(Ме>сн2сн2оме 2-С1-4-МеОРЬ
479 С-Ме ынсн(ЕС)снссн2оме 2-Вг-4-МеОРН
480 С-ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-Вг-4-МеОРЬ
481 С-Ме ЫНСН(БС)сн2сн2оме 2-Ме-4-МеОРЬ
482 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН3ОМе 2-Ме-4-МеОРП
483 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь
484 С-Ме ы(сн2сн2оме)2 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ
485 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4,5-(МеО)3Рй
- 47 006626
496 с-Ме ν(с-рг)сн2сн2сы 2-С1-4,5 (мео)2РН
487 С-Ме МЕС2 . 2-01-4,5 (ИеО)2₽П 99-101
489 С-Ме мн-з-пентил 2-С1-4,5 (МвО)2РН 169-170
499 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2°Ме 2-С1-4,5 (мео) 2РН
490 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4,5 (МеО) 2₽Ъ
491 С-Ме КНСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4,5 (МеО) 2Рй 90-93
4 92 С-Ме М(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4,5 (мео)2РЬ 110
493 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-вг-4,5 (мео)2РН
494 С-Ме Ы(с-РГ)СН2СН2СЫ 2-ВГ-4,5 (мео) 2РЬ
495 С-Ме ЫЕС2 2-ВГ-4,5 (МеО)2РЬ
496 С-Ме ын-з-пентил 2-ВГ-4,5 (МеО)2РН
4 97 с-ме ЫНСН(ЕС)СН2СН20Ме 2-ВГ-4,5 (МеО)2₽Ь
4 93 С-Ме ЫНСН(Ме)сн2сн2оме 2-ВГ-4,5 (МеО)2РЬ
499 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4,6 (МеО)3РЬ
500 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4,5 (мео)гРН
501 с-ме КНСН(ЁС)СН2ОМе 2-01-4,5 (МеО)2₽Ь
502 С-ме N(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-4,6 (М«О)2РЬ
503 С-Ме ыес2 2-01-4,5 (МеО)2РЙ
504 С-Ме ЫН - 3 - пентил 2-01-4,5 (МеО)2РН
505 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-С1-4.5 (МеО)2₽Й
505 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-01-4,5 (МеО)2Рй
507 с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4,6 (МеО)3Рй
509 с-ме ы(сн2сн2оме)2 2-Ме-4,б (МеО)3РН
509 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4,5 (МеО)2₽Н
510 С-Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4,б (меО)2РЬ
511 С-М« мес2 2-Ме-4,6 (Мео) 2₽ίι
512 С-Ме ын-з- пентил 2-Ме-4,5 (МеО)2₽Ь
513 С-Ме мнсн(Ес)сн2сн3оме 2-Ме-4,б (мео) 2РН
514 С-Ме ынсн(ме)сн2сн2оме 2-Ме-4,6 (МеО)2РЬ
515 С-Ме N(с-₽г)СН2СН3СЫ 2-ВГ-4,б (меО)3₽ь
515 С-Ме ыес2 2-Вг-4,б (Мео) 3Рй
517 С-Ме ын-3-пентил 2-ВГ-4,б (МеО)3РЙ
518 С-ме ынсн(ес)сн2 сн2оме 2-Вг-4,6 (МеО)2₽Ь
519 С-Ме ЫНСН(Ме)СН3СН2ОМе 2-ВГ-4,6 (МеО)2РЬ
520 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН3СН2ОМе 2-Ме-4- МеОРй
521 С-ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОИе 2-Ме-4- МеОРН
- 48 006626
522 с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-МеО-4-меРк
523 С-ме м(сн2сн2оме> 2 2-МеО-4-МеРк
524 С-Ме ΝΗΟΗ(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-МеРН
525 С-Ме N(с-₽г)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-МеРП
526 С-Ме ΝΕϋ2 2-МеО-4-МеРИ
527 С-Ме ын-з-пентил 2-МеО-4-МеРИ
52Θ С-Ме ΝΗΟΗ(ЕС)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-МеРк
529 С-Ме ИНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-МеРк
530 С-Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2-МеО-4-Ме₽к
531 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-Мерк
532 С-Ме ИНСН(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-Ме₽Б
533 С-ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме0-4-МеРк
534 С-ме ЫЕС2 2-МеО-4-МеРИ
535 С-Ме νη-з-пентил 2-МеО-4-МеРк
536 С-Ме ИНСН(ЕС)СН2СН2ОМе ' 2-МеО-4-МеРк
537 С-Ме ННСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-МеРЪ
539 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-МеО-4-С1Рк
539 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-С1Рк
540 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-С1Рк
541 С-Ме Щс-Рг)СН2СН2СИ 2-МеО-4-С1Рк
542 С-Ме НЕС 2 2-МеО-4-С1₽к
543 С-Ме νη-з-пентил 2-МеО-4-С1РН
544 С-ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе 2-мео-4-с1Рк
545 С-Ме ЙНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-С1Рк
Примечания для табл. 2:
Ь) С1-НКМ8: Рассчитано: 423,1355; Найдено: 423,1337 (М+Н);
Элементный анализ: Рассчитано: С 61,38, Н 6,18, Ν 14,32; Найдено: С 61,54, Н 6,12, Ν 14,37. б) Элементный анализ: Рассчитано: С 58,02, Н 5,65, Ν 14,24;
Найдено: С 58,11, Н 5,52, Ν 14,26.
е) Элементный анализ: Рассчитано: С 59,71, Н 5,26, Ν 14,85;
Найдено: С 59,94, Н 5,09, Ν 17,23.
Г) Элементный анализ: Рассчитано: С 60,48, Н 5,89, Ν 14,85;
Найдено: С 60,62, Н 5,88, Ν 14,82.
Ь) С1-НКМ8: Рассчитано: 337,2388; Найдено: 337,2392 (М+Н).
ί) Элементный анализ: Рассчитано: С 68,45, Н 7,669, Ν 15,21;
Найдено: С 68,35, Н 7,49, Ν 14,91.
_)) Элементный анализ: Рассчитано: С 69,08, Н 7,915, Ν 14,65;
Найдено: С 68,85, Н 7,83, Ν 14,54.
k) Элементный анализ: Рассчитано: С 73,51, Н 7,01, Ν 19,48;
Найдено: С 71,57, Н 7,15, Ν 19,12.
l) С1-НКМ8: Рассчитано: 403,1899; Найдено: 403,1901 (М+Н).
т) Элементный анализ: Рассчитано: С 61,77, Н 6,49, Ν 14,41, С1 9,13;
Найдено: С 61,90, Н 6,66, Ν 13,62, С1 9,25.
η) Элементный анализ: Рассчитано: С 67,31, Н 7,06, Ν 15,70, С1 9,93;
Найдено: С 67,32, Н 6,95, Ν 15,50, С1 9,93.
o) Элементный анализ: Рассчитано: С 74,50, Н 8,14, Ν 17,38;
Найдено: С 74,43, Н 7,59, Ν 17,16.
p) Элементный анализ: Рассчитано: С 73,10, Н 7,54, Ν 19,37;
Найдено: С 73,18, Н 7,59, Ν 18,81.
с.|) Элементный анализ: Рассчитано: С 73,57, Н 7,78, Ν 18,65;
- 49 006626
Найдено: С 73,55, Н 7,79, Ν 18,64.
г) С1-НКМ8: Рассчитано: 353,2333; Найдено: 353,2341 (М+Н).
5) Элементный анализ: Рассчитано: С 71,56, Н 8,02, Ν 15,90;
Найдено: С 71,45, Н 7,99, Ν 15,88.
ΐ) Элементный анализ: Рассчитано: С 65,60, Н 7,34, Ν 14,57;
Найдено: С 65,42, Н 7,24, Ν 14,37.
и) С1-НКМ8: Рассчитано: 399,2398; Найдено: 399,2396 (М+Н).
ν) С1-НКМ8: Рассчитано: 399,2398; Найдено: 399,2396 (М+Н).
и) С1-НКМ8: Рассчитано: 383,2450; Найдено: 383,2447 (М+Н).
x) С1-НКМ8: Рассчитано: 403,1887; Найдено: 403,1901 (М+Н).
y) С1-НКМ8: Рассчитано: 295,1919; Найдено: 295,1923 (М+Н).
ζ) Элементный анализ: Рассчитано: С 67,31, Н 7,06, Ν 15,70;
Найдено: С 67,12, Н 6,86, Ν 15,53.
aa) Элементный анализ: Рассчитано: С 61,77, Н 6,49, Ν 14,41, С1 9,13;
Найдено: С 62,06, Н 6,37, Ν 14,25, С1 9,12.
ab) С1-НКМ8: Рассчитано: 337,2017; Найдено: 337,2028 (М+Н) ac) С1-НКМ8: Рассчитано: 403,1893; Найдено: 403,1901 (М+Н) ай) Элементный анализ: Рассчитано: С 70,00, Н 7,22, Ν 18,55;
Найдено: С 70,05, Н 7,22, Ν 18,36.
ае) Элементный анализ: Рассчитано: С 70,98, Н 7,74, Ν 16,55;
Найдено: С 71,15, Н 7,46, Ν 16,56.
ад) Элементный анализ: Рассчитано: С 66,59, Н 6,76, Ν 16,34;
Найдено: С 66,69, Н 6,82, Ν 16,20.
аЬ) Элементный анализ: Рассчитано: С 70,38, Н 6,71, Ν 18,65;
Найдено: С 70,35, Н 6,82, Ν 18,83.
а1) Элементный анализ: Рассчитано: С 66,39, Н 5,85, Ν 18,44, С1 9,33;
Найдено: С 66,29, Н 5,51, Ν 18,36, С1 9,31.
а|) С1-НКМ8: Рассчитано: 369,2278; Найдено: 369,2291 (М+Н) ак) Элементный анализ: Рассчитано: С 64,42, Н 6,77, Ν 15,02; Найдено: С 64,59, Н 6,51, Ν 14,81.
Соединения примеров, представленных в табл. 3, могут быть получены способами, описанными в примерах 1, 2, 3 или 6. Обычно используемые аббревиатуры: РЬ обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Εΐ обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.
- 50 006626
Таблица 3
Я3
Аг
Па Ζ 5з АГ Т.ПЛ.(°С)
546а С-Ме ИНСН(ВС)2 2-Μβ-4-Μβ2Ν-ΡΗ 164-166
547Ь С-Ме 5-ИНСН(СНгСНгОМе) -СНэОМе 2,4-Ме2-РП масло
548° С-ме 3-ИНСН(СН2СН2ОМе) -СН2ОМе 2-Ме-4-С1-РЬ масло
549ύ С-ме Ы(с-Рг)СН2СН2СК 2-Ме-4-С1-₽Ь 115-116
550е С-ме ННСН(ЕС)СН2СЫ 2-Ме-4-С1-РЬ 131-132
551« С-Ме Ы(ЕС)2 2,3-Ме2-4-°Ме-РЬ масло
5529 С-Ме ν(снгснгоме)снгснгон 2,4-С12-РЬ масло
553Ь С-Ме ы(снгснгоме)2 2,3-Ме2-4-ОМе-РН масло
5541 с-ме 11НСН(ЕС)2 2,3-Ме2-4-ОМеРН 123-124
555^ с-ме N(СН2-С-Рг)РГ 2-МВ-4-С1-РП масло
556к С-ме Ы(С-РГ)СН2СН2СЫ 2,3-Ме2-4-ОМеРк 158-160
557 с-ме Ы(с-Рг) ЕС 2-С1-4-ОМеРН
558 С-ме Щс-Рг) Ме 2-С1-4-ОМеРИ
559 С-Ме Ы(с-Рг)Рг 2-С1-4-ОМеР11
560 С-Ме Ы(с-Рг)Ви 2-С1-4-ОМеРЬ
5611 С-Ме »(ЕС)2 2-С1-4-СЫ-Р11 115-117
562 С-Ме Ы(с-Рг) 2 2-С1-4-ОМе 127-129
563т С-Ме ЫНСН(СН2ОН)2 2,4-С12-РН 128-129
564 С-Ме Н(С-РС)ЕС 2-ВГ-4,5- (МеО) 2Р11
565 С-Ме Л(с-Рг)Ме 2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ
- 51 006626
566 с-ме ЫН-с-РГ 2-Ме-4-МеОРЬ 126-128
567 С-Ме ЫНСН(ЕС)СН20Н 2-ме-4-МеОРИ 60-62
569 С-Ме ыме2 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ
569 С-Ме ЫНСН(Ее)2 2-ме-4-МеОРИ 103-105
570 С-Ме Ы(с-Рг) ЕС 2-Ме-4-МеОРЬ 173-174
571 С-Ме ΝΗ-2- пентил 2,4-С12-РН 118-120
572 С-ме ЫНСН(ЕЕ)СН2СЫ 2,4-С12-Р11 141-142
573 С-Ме МНСН(Рг)СН2ОМе 2,4-С12-РН 87-88
574 С-ме ЫНСН(СН2- ГРг)СН2ОМе 2,4-С12-РЬ аморфн.
575 С-Ме ΝΗ-2-бутил 2,4-Ме2-РЬ масло
576 С-Ме ЫН-2- пентил 2,4-Ме2-РН масло
577 С-Ме ΝΗ-2- гексил 2,4-Ме2-РЬ масло
578 С-Ме ЫНСН(1-РГ)Ме 2,4-Мв2-РН масло
579 С-Ме ЫНСН (Ме) СНО-1Рг 2,4-Ме2-РЬ масло
580 С-ме КНСН(«е)-С-С6Н11 2,4-Ме2-РЬ масло
581 С-Ме ΝΗ-2- индан ил 2,4-Ме2-РЬ масло
582 С-ме ин-ι - инданил 2,4-Ме2-РЬ масло
583 С-Ме ЫНСН(Ме)Р)1 2,4-Ме2-РЬ масло
584 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2- (4-С1РЮ 2,4-Ме2-РЬ масло
585 С-Ме ЫНСН(Ме)СН2СОСНз 2,4-Ме2-РЬ масло
586 С-Ме ЫНСН(Р11)СН2Р11 2,4-Ме2-₽Ь масло
587 С-ме ЫНСН(Ме)(СН2)ЗЫВе2 2,4-Ме2-РЬ масло
588 С-Ме МН-(2-₽11-С-СзН4) 2,4-Ме2-РЬ масло
589 С-Ме ынсн(Ее)сн2сы 2,4-Ме2-РЬ 119-120
590 С-Ме ын-з-гексил 2,4-Ме2-РЬ масло
591η С-Ме ЫНС2 2-МеО-4-С1Р11 масло
592° С-Ме ЫНСН(ЕЕ)2 2 -МеО-4-С1Р11 масло
593₽ С-Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2оме 2-МеО-4-С1РЬ масло
594 С-Ме ЫМе2 2-МеО-4-С1РН масло
5954 с-ме ЫНСН(Ее)2 2-ОМе-4-МеРЬ масло
596Γ С-ме ыес2 2-оме-4-меРЬ масло
5973 С-с-РГ ЫНСН(СН20Ме>2 2,4-С12-РН масло
598 С-Ме ы(с-рг)Ее 2,4-Ме2-РЬ
599 С-Ме Ы(с-Рг)ЕЕ 2,4-С12-РП
600 С-Ме ы(с-рг)Ее 2,4,6-Мез-Р11
601 С-Ме Ы(с-Рг)ЕЕ 2-Ме-4-С1-РИ
- 52 006626
602 С-Ме Ы(с-РГ)ЕС 2-С1-4-Ме-РЫ
603 С-ме ЫНСН(С-Рг)2 2,4-С12-РИ
604 С-Ме ЫНСН(с-Рг)2 2,4-Ме2-Рк
605 С-Ме ЫНСН(с-Рг)2 2-Ме-4-С1-РК
606 С-Ме ЫНСН(С-РГ)2 ' 2-С1-4-ме-РЬ
607 С-Ме ' ЫНСН(с-Рг)2 2-Ме-4-ОМе-РИ
608 . с-ме ЫНСН(с-Рг)2 2-С1-4-ОМе-РЬ
609 С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-5-Р-ОМеРЬ
610 С-ме ЫЕС2 ’ 2-С1-5-Р-ОМе₽Н
611 С-Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-5-Р-ОМеРЬ
612 С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-С1-5-Г-ОМеР11
613 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-5-Р-СМеРН
614 С-Ме ЫЕС2 2, б-Ме2- пирид-3-ил
615 с-ме N(с-Рг)СН2СН2СЫ 2,б-ме2- пирид-3-ил
616 С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2, б-ме2- пирид-3-ип
617 С-Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2,6-ме2- пирид-3-ил
618 С-ОН ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РН
619 с-он ЫЕС2 2,4-Ме2-₽Н
620 С-ОН К(с-₽г)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РП
621 с-он ЫНСН(ЕС)2 2,4-Ме2-₽К
623 с-он N(снгснгоме)2 2,4-Ме2-РК
624 с-ыес2 ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
625 с-ыес2 ыес2 2,4-Ме2-РН
626 с-ыес2 Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РП
627 с-ыес2 ЫНСН(ЕС)2 2,4-Ме2-РП
628 С-ЫЕС2 N(СН2СН2ОМе)2 2,4-Ме2-₽Ь
629 с-ме ЫНСН(ЕС) 2 2-Ме-4-СЫ-₽Ь
630 С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-СЫ-₽П
Примечания к табл. 3
a) С1-НКМ8: Рассчитано: 367,2610; Найдено: 367,2607 (М+Н).
b) С1-НКМ8: Рассчитано: 384,2400; Найдено: 384,2393 (М+Н).
c) С1-НКМ8: Рассчитано: 404,1853; Найдено: 404,1844 (М+Н).
б) С1-НКМ8: Рассчитано: 381,1594; Найдено: 381,1596 (М+Н).
Элементный анализ: Рассчитано: С 63,07, Н 5,57, N 22,07, С1 9,32;
Найдено: С 63,40, Н 5,55, N 21,96, С1 9,15.
е) С1-НКМ8: Рассчитано: 369,1594; Найдено: 369,1576 (М+Н).
ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 354,2216; Найдено: 354,2211 (М+Н).
д) С1-НКМ8: Рассчитано: 410,1072; Найдено: 410,1075 (М+Н).
Ь) С1-НКМ8: Рассчитано: 414,2427; Найдено: 414,2427 (М+Н).
ί) С1-НКМ8: Рассчитано: 368,2372; Найдено: 368,2372 (М+Н).
.)) С1-НКМ8: Рассчитано: 384,1955; Найдено: 384,1947 (М+Н).
k) С1-НКМ8: Рассчитано: 391,2168; Найдено: 391,2160 (М+Н).
l) С1-НКМ8: Рассчитано: 335,1984; Найдено: 335,1961 (М+Н).
т) С1-НКМ8: Рассчитано: 382,0759; Найдено: 382,0765 (М+Н).
п) N43-0 МС: Рассчитано: 360; Найдено: 360 (М+Н)+
о) N^-01 МС: Рассчитано: 374; Найдено: 374 (М+Н)+
ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=11,8, 8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,15 (д, 1=10, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,65 (м, 4Н), 0,99 (т, 1=7,32 Гц, 6Н);
р) NН3-СI МС: Рассчитано: 390; Найдено: 390 (М+Н)+
ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,28 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,03(д, 1=8 Гц, 1Н), 6,96(с, 1Н), 6,52(д, 1=9 Гц, 1Н), 4,36(м, 1Н), 3,8(с, 3Н), 3,55(м, 2Н), 3,39(с, 3Н), 2,47(с, 3Н), 2,32(с, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 1,01(т, 1=7,32 Гц, 3Н);
- 53 006626 ф С1-НВМ8: Рассчитано: 354,2294; Найдено: 354,2279 (М+Н).
г) С1-НВМ8: Рассчитано: 340,2137; Найдено: 340,2138 (М+Н).
к) С1-НВМ8: Рассчитано: 436,1307; Найдено: 436,1296 (М+Н).
Соединения примеров, представленных в табл. 4, могут быть получены способами, описанными в примерах 1А, 1В, 432, 433, 434. Обычно используемые аббревиатуры: РЬ обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Е1 обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример, ЕЮАс обозначает этилацетат.
Таблица 4
К3
Аг
Пр- Ζ ЁЗ Аг Т.ПЛ,(°С)
631 С-Ме ЫНСН(ЕЬ)2 2-ВГ-4,5 -(МеО)2РЬ 160-161
632 С-Ме ынсн(Ее)2 2-Вг-4-МеОРЬ 110-111
633 С-ме ы(сн2сН2ОМе)2 2-Вг-4-МеОР(1 74-76
634 С-Ме ынсн(сн2оме)2 2-Вг-4-МеОРй 128-130
635 С-Ме Ν(ΕΟ2 2-Ме-4-С1РН 113-114
636 С-Ме Ы(с-Рг)ЕС 2,4-С12₽Н
637 С-Ме Ы(с-Рг)ЕС 2,4-Ме2Рй
638 С-Ме Н(с-РГ)ЕЬ 2,4,6-Ме3Р11
639 С-Ме Ы(С-РГ)ЕЪ 2-Ме-4-МеОРЬ
640 С-Ме Ы(с-Рг)ЕЬ 2-С1-4-МеО₽Ь
641 С-Ме Ы(с-РГ)ЕС 2-С1-4-Ме₽Ь
642 С-Ме Шс-Рг)ЕС 2-Ме-4-С1Р11
643 С-Ме ЫНСН(с-Рг)2 2.4-С12-РЙ
644 С-ме ЫНСН(с-Рг)2 2,4-Ме2-РЬ
645 С-Ме ЫНСН(с-Рг)2 2-Ме-4-С1-РЬ
646 С-ме ЫНСН(с-Рг)2 2-С1-4-Ме-РЬ
647 С-ме ЫНСН(с-Рг)2 2-Ме-4-ОМе-₽Ь
648 С-Ме ЫНСН(с-Рг)2 2-С1-4-ОМе-РЬ
649 С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-5-Г-ОМе₽Н
650 С-ме нес2 2-С1-5-Р-ОМеРЬ
- 54 006626
651 С-Ме N (с-РГ)СН2СН2СЫ 2-С1-5-Р-ОМеР11
652 С-ме ынсн(ес)2 2-С1-5-Р-ОМеРН
653 С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-5-Г-ОМеРЬ
654 С-Ме ыес2 2,6 -Ме2 -ПИрИД-З-ИЛ
655 С-ме Ы(с-рг) сн2сн2си 2,6 -Ме2 - пирид-3-ил
656 С-Ме ЫНСН(ЕС) 2 2,6 -Ме2 - пирид-3-ил
657 С-ме Н(СН2СН2ОМе)2 2,6-Ме2- пирид-3-ил
658 С-ОН ННСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
659 С-ОН НЕС 2 2,4-Ме2-Р11
660 С-ОН н(с-Рг)снгснгси 2,4-мег-Р11
661 С-ОН ЛНСН(ЕС) 2 2,4-Ме2-РЬ
662 С-ОН Н(СН2СН2ОМе)2 2,4-Мв2-РЬ
663 С-ЫЕС2 ННСНССНгОМе)2 2,4-Мв2РЬ
664 С-ЫЕС2 ΝΕύ2 2,4-мег-рЬ
665 С-ЫЕС2 Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РЬ
666 с-ыес2 ЫНСН(ЕС)2 2,4-Ме2-РН
667 С-НВС2 н(сн2сн2оме)2 2,4-Ме2-РЬ
668 С-Ме ННСН(ЕС)2 2-Ме-4-СЫ-РЬ
669 С-Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-СН-Р11
Соединения примеров, представленных в табл. 5 или 6, могут быть получены способами, иллюстрированными в примерах 1А, 1В, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 или их комбинациями. Обычно используемые аббревиатуры: РЬ обозначает фенил, Рг обозначает пропил, Ме обозначает метил, Εΐ обозначает этил, Ви обозначает бутил, Ех обозначает пример.
- 55 006626
Таблица 5
Аг
Лк 314 5з Аг
670 Ме .ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-С12-РИ
671 ме ЫНСНРг2 2,4-С12-РЬ
672 Ме ЫЕСВи 2,4-С12-РН
673 Ме ЫРг(СЯ2-С-С3Н5) 2,4-С12-Р11
674 ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4-С12-Р11
675 ме нн-з- гептил 2,4-С12-Р11
676 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-С12-РЬ
677 Ме КЕС2 2,4-С12-РЬ
676 Ме ЫНСН(СН2ОЕС)2 2,4-С12-Р1»
679 Ме ын-з-пентил 2,4-С12-РЬ
660 Ме ЫМеРк 2,4-С12-₽Ь
681 Ме ЫРГ2 2,4-С12-РЬ
682 Ме ын-з-гексил 2,4-С12-РЬ
683 Ме морфолино 2,4-С12-РЬ
684 Ме Ы(СН2РЛ)СН2СН2ОМе 2,4-С12-РЬ
685 Не ЫНСН(СН2РЬ)СН2ОМе 2,4-С12-РН
686 Ме ын-4 - тетрагидропиранил 2,4-С12-РН
687 Ме ын-циклопентил 2,4-С12-₽Ь
688 Ме ОЕС 2,4-С12-₽Н
689 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-С12-РН
690 ме ОСН2РЬ 2,4-С12-РН
691 Ме о-з-пентил 2,4-С12-РЬ
692 Ие ЗЕС 2,4-С12-РН
693 Ме 5(0) ЕС 2,4-С12-РН
694 ме 5О2ЕС 2,4-С12-РЬ
- 56 006626
695 Ме РЬ 2,4-С12-РЬ
£96 Ме 2-СКз-РП 2,4-С12-РЬ
697 Ме 2-РЬ-Рк 2,4-С12-РЬ
698 Ме з-пентил 2,4-С12-РЬ
699 Ме циклобутил 2,4-С12-РЬ
700 Ме з- пиридил 2,4-С12-РЬ
701 . Ме СН(ЕС)СН2СОЫМе2 2,4-С12-РЬ
702 Ме сн(ес)сн2си2ыме2 2,4-С12-РЬ
703 Ме ынсн(сн3оме)2 2,4,6-Ме3-РЬ
704 Ме ЫНСНРГ2 2,4,6-Ме3-РЬ
705 Ме ЫЕСВи 2,4,6-Мез-РЬ
706 ме ΝΡΓ(СН2-С-С3Н5) 2,4,6-Мез-РЬ
707 Ме N(СН3СН3ОМе)3 2,4,6-Мез-РЬ
708 ме ын-з- гептил 2,4,6-Мез-РЬ
709 ме ынсн(ЕС)сн2оме ' 2,4,6-Мез-РЬ
710 Ме ыес2 2,4,6-Мез-РЬ
711 Ме ЫНСН(СН3ОЕЬ)2 2,4,6-Мез-РЬ
712 Ме ын-з-пентил 2,4,б-Ме3-РЬ
713 Ме ЫМеРЬ 2,4, 6-Мез-РЬ
714 ме ЫРг2 2,4,6-Мез-РЬ
715 Ме νη-з-гексил 2,4,6-Мез-РЬ
716 Ме морфолино 2,4,6-Мез-РЬ
717 Ме N(СН2₽Ь)СН3СН3ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
718 Ме МНСН(СН2РЬ)СН3ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
719 Ме ин-4 - тетрагидропиранил 2,4,6-Мез-РЬ
720 Ме ын-циклопентил 2,4,6-Мез-РЬ
721 Ме ОЕС 2,4,6-Мез-РЬ
722 Ме осн(ес)снгоме 2,4,6-Мез-РЬ
723 Ме ОСН3РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
724 Ме о-з-пентил 2,4,6-Мез-РЬ
725 Ме ЗЕС 2,4,6-МвЗ’РЬ
726 Ме 5(О)ЕС 2,4,6-Мез-РЬ
727 Ме ЗО2ЕС 2,4,6-Мез-РЬ
728 Ме СН(СО2ЕС>2 2,4,6-Мез-РЬ
729 Ме С(ЕС)(СО2ЕС)2 2,4,6-Мез-РЬ
730 Ме ΟΗ(ΕΟΌΗ2ΟΗ 2,4,6-Мез-РЬ
- 57 006626
731 Ме СН(ЕС)СН2ОМе 2,4,б-Ме3-РЬ
732 Ме СОЫМе2 2,4,6-Ме3-РЬ
733 Ме соснз 2,4,б-Мез-РЬ
734 Ме СН(ОН)СНз 2,4,б-Ме3-РЬ
735 Ме с(он)рь-з-пиридил 2,4,б-Ме3-РЬ
736 ме РЬ 2,4,б-Мез-РЬ
737 Ме 2-РЬ-РЬ . 2,4,6-Мез-РЬ
738 Ме з-пентил 2,4,б-Ме3-РЬ
739 Ме циклобутил 2,4,б-Ме3-РЬ
740 ме з-пиридил 2,4,б-Мез-РЬ
741 Ме СН(ЕОсн2соыме2 2,4,б-Мез-РЬ
742 Ме СН(ЕС)СН2СН2ЯМе2 2,4,6-Мез-РЬ
743 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
744 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
745 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
746 Ме ын-з-пентил 2,4-Ме2-РЬ
747 Ме ЫЕС2 2,4-Ме2-РЬ
748 ме Ы(СН2СЫ)2 2,4-Ме2-РЬ
749 Ме ЫНСН(Ме)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
750 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
751 Ме ЫРг-с-С3Н5 2,4-Μβ2-Ρ1ι
752 Ме ЫНСН(Ме)СН2ЫМе2 2,4-Ме2-РЬ
753 Ме К(с-СзН5)СН2СН2СМ 2,4-Ме2-РЬ
754 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РЬ
755 Ме ы(ви)сн2сн2сы 2,4-Ме2-РЬ
756 Ме ЫНСНРГ2 2,4-Ме2-РЬ
757 Ме ыесво 2,4-Ме2-РЬ
758 ме ЫРГ(СН2-С-С3Н5) 2,4-Ме2-РЙ
759 Ме ЫН-З - Г8ПТИЛ 2,4-Мег-РЬ
760 Ме ЫЕС2 2,4-Ме2-РН
761 ме ЫНСН(СН2ОЕС)2 2,4-Ме2-Р11
762 ме ын-з-пентил 2,4-Мег-РЬ
763 Ме ЫМеРЬ 2,4-Мег-РЬ
764 ме ЫРГ2 2,4-Ме2*РЬ
765 Ме ын-з-гексил 2,4-Ме2-РН
766 Ме морфолино 2,4-Ме2-РИ
- 58 006626
767 Ме Ы(СН2РН)СН2СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
7ба Ме ЫНСН(СН2Р11)СН2ОМе 2,4-Ме2-₽)1
769 Ме мн- 4 - тетрагидропиранил 2,4-ме2-РН
770 Ме нн-циклопентил 2,4-Ме2-РН
771 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-МеО-РЬ
772 Ме N (СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-МеО-РЬ
773 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе , 2-Ме-4-МеО-РЬ
774 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-меО-₽Ь
775 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-МеО-РЬ
776 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеО-РЬ
777 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеО-РЬ
770 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-МеО-РЬ
779 Ме Ы(Рг)СН2СН2СМ 2-Вг-4-МеО-РЬ
780 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-МеО-РЬ
781 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
782 ме N(СНгСН2ОМе)2 2-Ме-4-ЫМе2-РК
783 ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-ЫМе2-РП
784 Ме N (Рг) СН2СН2СЫ 2-Ме-4-ыМе2-РН
785 Ме ОСН (ЕС) СН2ОМе 2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
786 ме ЫНСН(СН2ОМе)3 2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
787 Ме И{СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-ЫМе2-₽Ь
788 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вх-4-ЫМе2-РЬ
789 Ме Ы(Рг) СН2СН2СМ 2-Вх-4-ЫМе2-РЬ
790 Ме ОСН (ЕС) СН2ОМе 2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
791 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-1-Рг-РЬ
792 Ме Ы{СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-1-Рг-РН
793 ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-ВГ-4-1-Рг-РЬ
794 ме м(Рг)снгснгсы 2-ΒΓ-4-Ϊ-ΡΓ-Ρ11
795 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-1-Рг-РЬ
796 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-Ме-РЬ
797 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4-Ме-РЬ
790 Ме ННСН(ВС)СН2ОМе 2-Вг-4-Ме-РЬ
799 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Вг-4-Ме-РЬ
800 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-Ме-РЬ
001 ме ЫНСН (СН2ОМе) 2 2-Ме-4-ВГ-РЬ
802 ме Ы(СН2СН20Ме)2 2-Ме-4-Вг-РЬ
- 59 006626
803 Не ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-РН
304 Не Ы(Рг)СЯ2СН2СЯ 2-Ме-4-Вг-₽И
805 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-РЬ
806 Ме ННСН(СН2ОМе)2 2-С1-4,6-Ме2-РИ
807 Ме Я(СН2СН2ОМе).2 2-С1-4,6-Ме2-РЬ
808 Ме ЫНСН (СН20Ме) 2 4-Вг-2,6-(Ме)2-₽Ь
809 Ме . Ы(СН2СН2ОМе)2 4-Вг-2,6-(Ме)2-Рк
810 ме ЯНСН(СН2ОМе)2 4-Ϊ-ΡΓ-2-ЗМе-РЬ
811 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 4-Ϊ-ΡΓ-2-ЗМе-РЬ
812 Ме ИНСН(СН2ОМе)2 2-Вт-4-СР3-РЬ
813 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-СР3-РИ
814 Ме янсн(сн2оме) 2 2-ВГ-4,б-(МеО)2-РЬ
815 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4,6-(МеО)2-РЬ
816 Ме ННСН(СН2ОМе) 2 2-01-4,6- (МвО)2-Р11
817 Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4,6-(МеО)2-РН
818 Ме ННСН (СН2ОМе) 2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РЬ
819 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 2,6- (Ме)2-4-ЗМе-РЬ
820 Ме ЫНСН(СИ2ОМе)2 4-(СОМе)-2-Вг-РЬ
821 Ме N(СН2СН2ОМе)2 4-(соме) -2-ВГ-РЬ
822 Ме ННСН(СН2ОМе)2 2,4, 6-Ме3- ПИрИД-З-ИЛ
823 ме Я(СН2СН2ОМе)2 2,4, б-ме3 - пирид-3-ил
824 Ме ННСН(СН2ОМе)2 2,4- (Вг)2-РЬ
825 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2,4-{Вг)2-₽И
826 Ме ЯНСИ(СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
827 Ме Я(СН2СН2ОМе) 2 4-ί-ΡΓ-2-3Μβ-ΡΗ
828 Ме ЯНСН(СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-ЗО2Ме-РН
829 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 4-1-Рг-2-ЗО2Ме-РЬ
830 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-Рк
831 ме Я (СН2СН20Ме)2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РЬ
832 Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2,6-(Ме)2-4-ЗО2Ме-РЬ
833 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,6- (Ме)2-4-ЗО2Ме-₽Ь
834 Ме ННСН(СН2ОМе)2 2-1-4-1-Рг-РЬ
835 ме Я(СЯ2СН2ОМе)2 2-1-4-1-РС-РЬ
836 ме ЯНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-Ы(Ме)2-6-МеО-РЬ
В37 Ме Я(СН2СН2ОМе)2 2-Вг-4-Н(Ме)2-6-МеО-РЬ
838 Ме ЯЕС2 2-ВГ-4-МеО-РЬ
- 60 006626
839 Ме ын-з-пентил 2-ВГ-4-МеО-РЬ
840 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-СЫ-4-Ме-РЬ
841 ме N(С-С3К5)СНгСНзСЫ 2,4,б-Мез-РЬ
842 Ме ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-РЬ
843 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,5-Ме2-4-МеО-₽Ь
844 Ме Ы{СН2СН2ОМе)2 2,5-Ме2-4-МеО-₽Ь
845 Ме мн-з-пентил 2,5-Ме2-4-МеО-Р11
846 Ме ΝΕϊ2 2,5-Ме2-4-МеО-₽11
847 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4-МеРЬ
848 Ме ысн(ЕС)сн2оме 2-С1-4-МеРЬ
84 9 Ме Ы(СН2СН2ОМе>2 2-С1-4-Ме₽П
850 Ме (5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-С1-4-МеРП
851 Ме Ы(С-С3Н5)СН2СН2СЫ 2,5-Ме2-4-МеОРЬ
852 Ме ЫЕС2 2-Ме-4-МеОРЬ
853 Ме ОЕС 2-Ме-4-МеОРП
854 Ме (5)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-Ме-4-ΜβΟΡΐι
855 Ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-МеОРк
856 Ме ынсн(сн2сн2ОЕе) 2 2-Ме-4-МеОРН
857 Ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ 2,4-С12-РЬ
858 Ме ЫЕС2 2-Ме-4-С1Р11
859 Ме ΝΗ-з-пентил 2-Ме-4-С1РН
850 Ме . N(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-С1Р11
861 ме ЫНСН(СН20Ме)2 2-Ме-4-С1Рк
862 Ме ЫЕС2 2-Ме-4-С1₽Н
863 Ме . ыес2 2-С1-4-МеР11
864 Ме ын-з-пентил 2-С1-4-Ме₽й
865 Ме ЫНСН(СН2ОМе) 2 2-С1-4-МеОРЬ
866 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРН
867 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4-МеО₽Н
868 Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-4-МеОРЬ
869 Ме ыеъ2 2-С1-4-МеОРЬ
870 Ме кя-з-пентил 2-С1-4-МеОРк
871 Ме ынсн(Ее)сн2сн2оме 2-С1-4-МеОРЬ
872 ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4-МеОРй
873 Ме ЫНСН(Ее)СН2СН2ОМе 2-Вг-4-МеОРЬ
874 Не ЫНСН(Ме)сн2сн2оие 2-Вг-4-МеОРП
- 61 006626
875 ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе
876 Ме МНОЙ(Ме)СН2СН2ОМе
877 Ме ЫНСН(СН2ОМе}2
878 Ме N(СН2СН2ОМе)2
879 Ме ннсн(Ес)снгоме
880 Ме N(С-Рг)ΟΗ2θΗ2ΟΝ
881 Ме ЫВС2 .
882 Ме ын-з-пентил
883 Ме ЫНСН (ЕС) СН2СН2ОМе
884 Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе
885 Ме ыноцснгоме) 2
886 Ме Ы(СН2СН2ОМе) 2
887 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе
888 Ме Ы(с-Рг) СН2СН2СЫ
889 Ме НЕС 2
890 Ме ын-з-пентил
891 ме ЫНСН(СН2ОМе)2
892 ме Ы(СН2СН2ОМе) 2
893 Ме ывс2
894 ме ын-з-пентил
895 ме ЫНСН(СН20Ме)2
896 ме М(СН2СН2ОМе)2
897 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе
898 ме ыес2
899 ме ын-з-пентил
900 Ме ЫНСН (ЕС) СН2СН2ОМе
901 Ме ЫНСН(Ме)СНгСНгОМе
902 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2
903 Ме N(СН2СН20Ме)2
904 Ме ЫНСН(ЕЕ)СН2ОМе
905 Ме ы(с-рг)снгснгсы
906 Ме ЫЕС2
907 Ме ын-з- пентил
908 Ме ЫНСН(ЕС)СН2СН2ОМе
909 Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе
910 ме ЫНСН(СН2ОМе)2
2-Ме-4-МеОРН 2-Ме-4-МеОРН 2-С1-4,5-(МеО)гРЬ 2-С1-4,5-(МеО)2₽Н 2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь 2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь 2-С1-4,5-ЧМеО)2РЬ 2-С1-4.5-СМеО)2РЬ 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ 2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ 2-ΒΓ-4,5-(МеО)2₽И 2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Н 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ 2-С1-4,6-(МеО)2РЬ 2-01-4,6-(МеО) 2Р11 2-Ме-4,6-(МеО)2РП 2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ 2-Ме-4,6-(МеО)2РЬ 2-Ме-4,6-(МеО)2РН 2-Ме-4,6-(МеО)2РЫ 2-Ме-4-МеОРЬ 2-Ме-4-МеОРЬ 2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-МеРЬ
2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-МеРЬ
2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-меРИ 2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-МеРН
911 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Ме0-4-МеРк
912 ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме0-4-МвРП
913 Ме Ы(с-Рг}СН2СН2СЫ 2-МеО-4-МеРП
914 Ме ΝΕΕ 2 2-МеО-4-МеРк
915 Ме ян-з-пентал 2-мео-4-меРН
916 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 ' 2-МеО-4-С1РП
917 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-С1РП
918 ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-С1РП
919 Ме ЫЕС2 2-МеО-4-С1Рк
920 Ме ын-з-пентал 2-МеО-4-С1Рк
- 62 006626
Таблица 6
Аг
Пр- -И Вз АГ
921 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-С12’Р11
922 Ме ННСНРГ2 2,4-С12-РН
923 Ме ЫЕСВи 2,4-С12-РЬ
924 Ме ЫРг(СН2-С-С3Н5) 2,4-С12-Р11
925 Ме N(сн2сн2оме)2 2,4-С1г-Р11
926 Ме ын-з- гептил 2.4-С12-Р11
927 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2.4-С12-Р11
923 Ме иве 2 2,4-С12-Р11
929 Ме ЫНСН(СН2ОЕЬ) 2 2,4-С12-РЬ
930 Ме ын-з-пентил 2,4-С12-РЬ
931 ме ЫМеРЬ ' 2,4-С12-РЬ
932 ме КРГ2 2,4-С1г-РЬ
933 ме νη-з-гексил 2,4-С12-РЬ
934 Ме морфолино 2,4-С12-Р11
935 Ме ы(сн2РЬ)сн2снгоме 2,4-С12-РИ
936 ме ЫНСН(СН2РЫСН2ОМе 2,4-С12-Р11
937 Ме ын-4- тетрагидропиран ил 2,4-С12-РЬ
938 Ме ын-циклопентил 2,4-С12-РЬ
939 Ме ОЕС 2,4-С12-Р11
940 Ме оаКЕОснгоме 2.4-С12-₽11
941 Ме ОСН2₽Ь 2,4-С12-РН
942 ме о-з-пентил 2.4-С12-РН
943 Ме 8 ЕС 2,4-С12-РЬ
- 63 006626
944 Ме 5(О)ЕС 2,4-С13-РЬ
945 ме ЗО2ЕС 2,4-С12-РЬ
946 Ме РЬ 2,4-С12-РЬ
947 Ме 2-СГ3-РН 2,4-С12-РЬ
943 Ме 2-РЬ-РЬ 2,4-С12-РЬ
949 Ме з-пентил 2,4-С12-РЬ
950 Ме циклобутил 2,4-С12-РЬ
951 Ме 3 - пиридил 2,4-С12-РЬ
952 Ме СН(ЕС)СЯ2С0ЫМе2 2,4-С12-РЬ
953 Ме СН(ЕС)СН2СН2ЫМе2 2,4-С12-₽Ь
954 Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2,4,6-Мез-РЬ
955 Ме ЫНСНРг2 2,4,6-Мез-РЬ
956 Ме ЫЕСВи 2,4,6-Мез-РЬ
957 Ме ЫРг(СН3-с-С3Н5) 2,4,6-Мез-РЬ
958 Ме N(СН3СН3ОМе)2 2,4,6-Мез-РЬ
959 Ме ын-з - гептил 2,4,6-Ме3-РЬ
960 Ме ЫНСН(ЕС)сн2оме 2,4,6-Мез-РЬ
961 Ме ЫЕС2 2,4,6-Мез-РЬ
962 Ме ЫНСН(СН2ОЕС)2 2,4,б-Ме3-РЬ
963 Ме ын-з-пентил 2,4,6-Мез-РЬ
964 Ме ЫМеРЬ 2,4,6-Мез-РЬ
965 Ме ЫРг2 2,4,6-Мез-РЬ
966 Ме ын-з-гексил 2,4,6-Мез-РЬ
967 Ме морфолино 2,4,6-Мез-РЬ
968 Ме N(СН3РЬ) СН3СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
969 Ме ЫНСН(СН2РЬ)СН20Ме 2,4,6-Мез-РЬ
970 ме ын-4 - тетрагидропиранил 2,4,6-Ме3-РЬ
971 ме ын-циклопентил 2,4,6-Ме3-РЬ
972 ме ОЕС 2,4,6-Ме3-₽Ь
973 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2,4,6-Мез-РЬ
974 Ме ОСН2РЬ 2,4,6-Мез-РЬ
975 Ме о-З-пентил 2,4,6-Ме3-РЬ
976 Ме ЗЕС 2,4,6-Мез-РЬ
977 ме 3 (О)ЕС 2,4,6-Мез-РЬ
978 Ме 502ЕС 2,4,6-Ме3-РЬ
979 Ме СН(С02ЕС)3 2,4,6-Мез-РЬ
- 64 006626
980 ме С(ЕС)(СО2ЕС)2 2,4,6-Ме2-РН
981 Ме СН(ЕС)СН2ОН 2,4,6-Мез-РЬ
982 Ме СН (ЕС)СН2ОМе 2,4,б-Мез-РЬ
983 Ме СОЫМе2 2,4,6-Мез-РЬ
984 ме соснз 2,4,б-Мез-РЬ
985 Ме СН(СН)СНз 2,4,6-Ме3-Рк
986 Ме с(он)РЬ-з-пиридил 2,4,6-Ме3-РЬ
987 Ме РЬ 2,4,б-Мез-РЬ
980 . Ме 2-РЬ-РН 2,4,б-Мез-РЬ
989 Ме 3 - пентил 2,4,б-Ме3-РЬ
990 Ме циклобутил 2,4,б-Мез-РЬ
991 ме з- пиридил 2,4,б-Мез-РН
992 Ме СН(ЕС)СН2СОЫМе2 2,4,б-Мез-РЬ
993 Ме СН(ЕС)СН2СН2ЫМе2 2,4,б-Мез-РЬ
994 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РН
995 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4-Ме2-РЬ
996 ме ИНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-Ме2-₽Ь
997 Ме мн-з-пентил 2,4-Ме2-РЬ
99В Ме ΝΕΕ 2 2,4-Ме2-РЬ
999 ме Ы(СН2СЫ)2 2,4-Ме2-РЬ
1000 Ме йНСН(Ме)СН2ОМе 2,4-Ме2-РЬ
1001 Ме осн(вс)сн2оме 2,4-Ме2-РЬ
1002 Ме Ы₽г-с-СзНд 2,4-Ме2-РЬ
1003 Ме ннсн(ме)сн2ИМе2 2,4-Ме2-РЬ
1004 Ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СИ 2,4-Ме2-₽Ь
1005 Ме N(Рг)СН2СН2СН 2,4-Ме2-РЬ
1006 ме ы(ви)сн2сн2сы 2,4-Ме2-РЬ
1007 Ме ЫНСНРГ2 2,4-Ме2-РЬ
1008 Ме ΝΕΕΒυ 2,4-Ме2-РЬ
1009 Ме ΝΡϊ(СН2-с-С3Н5) 2,4-Ме2-РЬ
1010 Ме ын-з-гептил 2,4-Ме2-₽Ь
1011 Ме ΝΕΕ2 2,4-Ме2-РЬ
1012 Ме ЫНСН(СН2ОЕС)2 2,4-Ме2-РЬ
1013 Ме νη-3-пентил 2,4-Ме2-РЬ
1014 Ме ЫМеРЬ 2,4-Ме2-РЬ
1015 ме ЫРг2 2,4-Ме2-РИ
- 65 006626
1016 Ме ын-з-гексил 2,4-Ме2-РЬ
1017 ме морфолино 2,4-Мег-РЬ
1018 Ме Ы(СН2РЬ)СН2СН2ОМе 2,4-Мег-РП
1019 Ме ЫНСН(СН2РЬ)СН2ОМе 2,4-Ме2-Р11
1020 Ме ΝΗ-4- тетрагидропиранил 2,4-Ме2-РН
1021 Ме νη-циклопентил 2,4-Ме2-₽11
1022 . 'Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-МеО-Рй
1023 Ме ν(снгснгоме)2 2-Ме-4-МеО-РЬ
1024 ме ЫНСН(ЕС)СН20Ме 2-Ме-4-МеО-РП
1025 ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-МеО-РЬ
1026 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-МеО-РЙ
1027 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеО-РЬ
1028 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4-МеО-РЬ
1029 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-МеО-РЬ
1030 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-ВГ-4-МеО-РЬ
1031 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-ВГ-4-МеО-РЪ
1032 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-ЫМе2-РП
1033 Ме К(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-ЫМе2-Р11
1034 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-ЫМе2-РЬ
1035 Ме N (Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-ЫМе2-РН
1036 Ме ОСН(ВС)СН2ОМе 2-ме-4-ЫМе2-РЬ
1037 Ме ынсн(сн2оме)2 2-Вг-4-ЫМе2-РП
1038 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4-ЫМе2-₽11
1039 Ме ЫНСН(ЕС)СН2оме 2-ВГ-4-ЫМе2-РП
1040 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-ВГ-4-ЫМе2-РИ
1041 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-ЫМе2-РЬ
1042 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-ί-РГ-Р11
1043 Ме Ы(СН2СН20Ме)2 2-ВГ-4-1-РГ-РЙ
1044 ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-ВГ-4-1-РГ-Р11
1045 ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-ВГ-4-1-РГ-РЙ
1046 ме ОСН(ЕС)СИ20Ме 2-ВГ-4-1-Рг-Р11
1047 Ме ЫНСН(СН20Ме)2 2-ВГ-4-Ме-РЬ
1048 ме N(СН2СН2оме)2 2-Вг-4-Ме-РЬ
1049 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-Вг-4-Ме-Р11
1050 Ме Ы(Рг)СН2СН2СЫ 2-Вг-4-Ме-РЬ
1051 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Эг-4-Ме-РН
- 66 006626
1052 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме-4-Вг-Рк
1053 Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2-Ме-4-Вг-РЬ
1054 ме ЫНСН(ЕС}СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-₽Ь
1055 Ме М(Рг)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-Вг-Рк
1056 Ме ОСН(ЕС)СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-РЪ
1057 . Ме ынсн(сн2оме)2 2-С1-4,б-Ме2-РЬ
1058 Ме Ы(СН2СН20Ме)2 2-С1-4, б-Ме2-Р11
1059 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 4-Вг-2,6-(Ме)2-?Ь
1060 м« Ы(СН2СН2ОМе)2 4-ВГ-2,6-(Ме)2-РП
1061 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 4-1-₽г-2-5Ме-₽Ь
1062 Ме Ν(0Η2€Η20Μβ)2 4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
1063 Ме ННСН(СН2ОМе| 2 2-ВГ-4-СГз-РЬ
1064 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4-СГЗ-РП
1065 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4,6-(МеО)2-₽к
1066 Ме Ν(0Η20Η20Μβ)2 2-Вг-4,б-(МеО)2-РЬ
1067 Ме ΝΗΟΗ(СН20Ме)2 2-С1-4,6- (МеО) 2-р11
1068 Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4,6-(МеО)2-?П
1069 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РП
1070 Ме К(СН2СН2ОМе)2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РП
1071 Ме ЬГНСН(СН2ОМе) 2 4-(СОМе)-2-Вг-РК
1072 Ме И(СН2СН2ОМе)2 4-(СОМе)-2-Вг-Рй
1073 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4,6 -Мез - ПИрИД-З-ИЛ
1074 ме N(СН2СН2ОМе) 2 2,4, б-мез-пирид-3-ил
1075 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4- (Вг)2-РЬ
1076 Ме Ы(СН2СН2ОМе) 2 2,4-(Вг)2-РЬ
1077 Не ЫНСН(СН2ОМе)2 4-1-РГ-2-ЗМе-РЬ
1078 Ме N(СН2СЯ2ОМе)2 4-1-Рг-2-ЗМе-РЬ
1079 Ме инсн(СНгОМе)2 4-1-РГ-2-ЗО2Ме-РЬ
1080 Ме ы(сн2сн2оме)2 4-Ϊ-Рг-2-ЗО2Ме-₽Ь
1081 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,6-(Ме) 2'4-8Ме-Р)1
1082 Ме Н(СН2СН2ОМе)2 2,6-(Ме)2-4-ЗМе-РЪ
1083 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,6-(Ме)2-4-ЗО2Ме-РЬ
1084 ме И(СН2СН2ОМе)2 2,6-(ме)2-4-зо2ме-Рй
1085 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-1-4-ϊ-Ργ-ΡΗ
1086 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-1-4-1-Рг-РЬ
1087 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-Ы(Ме)2-6-МеО-Рк
- 67 006626
1038 ме N(СН2СН2ОМе)2 2 -Вг-4-Ν(Не)2-6-МеО-РН
1089 Ме ыес2 2-Вг-4-МеО-РЬ
1090 Ме ын-з-пентил 2-ВГ-4-МеО-РЬ
1091 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-СЫ-4-Ме-РЬ
1092 Ме Ы(С-СзН5)СН2СН2СЫ 2,4,6-Мез-РЬ
1093 ме ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-Ме-4-Вг-РЬ
1094 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,5-Мб2-4-МеО-РЬ
1095 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2,5-Ме2-4-МеО-РЬ
1096 Ме нн-з-пентил 2,5-Ме2*4-МеО-РЬ '
1097 Ме мес2 2,5-Ме2-4-МеО-РЬ
1093 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4-МеРЬ
1099 Не ЫСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1-4-МеРЪ
1100 Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4-МеРЬ
1101 Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-С1-4-МеРЬ
1102 Ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ ' 2,5-Ме2-4-МеОРЬ
1103 Ме ыес2 2-Ме-4-МеОРЬ
1104 Ме ОБС 2-Ме-4-МеОРЬ
1105 Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)СН2ОМе 2-Ме-4-МеОРЬ
1106 Ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ 2-Ме-4-МеОРЬ
1107 Ме ЫНСН(СН2СН20Ее)2 2-Ме-4-МеОРЬ
1109 ме Ы(с-СзН5)СН2СН2СЫ 2,4-С12-РЬ
1109 Ме ыес2 2-Ме-4-С1₽Ь
1110 Ме ын-з-пентил 2-Ме-4-С1РЬ
1111 Ме N(СН2СН20Ме)2 2-Ме-4-С1РЬ
1112 Ме ЫНСН(СН2ОМе) 2 2-Ме-4-С1РЬ
1113 Ме ЫЕС3 2-Ме-4-С1РЬ
1114 Ме ЫЕС2 2-С1-4-МеРЬ
1115 ме ын-з-пентил 2-С1-4-МеРЬ
1116 ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРЬ
1117 Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1-4-МеОРЬ
1118 Ме ынсн(Ес)сн2оме 2-С1-4-МеОРЬ
1119 Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1-4-МеОРЬ
1120 Ме ЫЕС2 2-С1-4-МеОРН
1121 Ме ын-з-пентил 2-С1-4-МеОРЬ
1123 ме ЫНСН(ЕС)сн2сн2оме 2-С1-4-МеОРЬ
1124 Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-С1-4-МеОРЬ
- 68 006626
1125 ме
1126 Ме
1127 Ме
1123 Ме
1129 Ме
ИЗО Ме
1131 ме
1132 Ме
1133 Ме
1134 Ме
1135 Ме
1136 Ме
1137 Ме
1133 Ме
1139 Ме
1140 Ме
1141 Ме
1142 Ме
1143 Ме
1144 Ме
1145 Ме
1146 ме
1147 Ме
1148 Ме
1149 Ме
1150 Не
1151 Ме
1152 Ме
1153 Ме
1154 Ме
1155 Ме
1156 Ме
1157 Ме
1158 Ме
1159 Ме
1160 Ме
ЫНСН(Ее)СН2 СН2 оме ΝΗΟΗ(Ме)СН2СН2ОМе ынсн(ве}сн2 сн2оме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе ынсн(сн2оме)2 N(СН2СН20Ме)2 ынсн(Ее)сн2оме Ы(с-Рг)СЯ2СН2СМ ЫЕС2 νη-з-пентил ынсн(Ее)сн2 сн2 оме ЫНСН(Ме)СН2 СН2 ОМе ΝΗΟΗ(СН2ОМе)2 N (СН2СН2ОМе)2 ΝΗΟΗ(ЕС)СЯ2ОМе Ы(с-₽г)СН2СН2СЫ ΝΕ0 2 νη-з-пентил ΝΗΟΗ(ΟΗ2ΟΜβ) 2 N (СН2СН2ОМе) 2 ЫЕС2 νη-з-пентил ЫНСН(СН2ОМе)2 Ы(СН2СН2ОМе)2 ΝΗΟΗ(ЕС)СН2ОМе ыве2 νη-з-пентил инея(Ее)СН2СН2 ОМе ЫНСН(Ме) СН2СН2ОМе ННСН(СН2ОМе)2 N (СН2СН2ОМе)2 лнсн(Ее)сн2оме N (с-Рг)СН2СН2СЫ ЫЕС2 кн-з-пентил
ИНСН(ЕС)ΟΗ2ΟΗ2ΟΜβ
2-Вг-4-МеОРЬ
2-Вг-4-МеОРН 2-Ме-4-МеОРЪ 2-Ме-4-МеОРЪ 2-01-4,5-(МеО)2РЬ 2-01-4,5’(МеО)2РЬ 2-01-4,5-(МеО) 2Р11 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ 2-01-4,5-(МеО)2РЬ 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ 2-01-4,5-(МеО)2РЬ 2-С1-4,5-(МеО)2₽Ь 2-ВГ-4.5-(МеО)2РЬ 2-ВГ-4,5-(МеО) 2₽11 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ 2-ВГ-4,5 -(МеО)2РЬ 2-Вг-4,5-(МеО)2РЬ 2-ВГ-4,5-(МеО)2₽Ь 2-01-4,6-(МеО)2РЬ 2-01-4,6-(МеО)2РН 2-01-4,6-(МеО)2РН 2-01-4,6- (МеО)2РЬ 2-Ме-4,6- (МеО)2РЬ 2-Ме-4,6-(МеО) 2РН 2-Ме-4,6- (МеО)2РЬ 2-Ме-4,6-(МеО) 2РЬ. 2-Ме-4,6-(МеО)2рЬ 2-Ме-4-МеОРЬ 2-Ме-4-МеОРЬ 2-МеО-4-Ме₽Ь 2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-Ме₽11 2-МеО-4-МеРЬ 2-МеО-4-МеРН 2-МеО-4-МеР)1 2-МеО-4-МеР)1
1161 Ме ЫНСН(Ме)СН2СН2ОМе 2-МеО-4-МеРЬ
1162 Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-МеО-4-МеРк
1163 Ме N(СН2СН2ОМе)з 2-МеО-4-МеРк
1164 Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2-МеО-4-Ме₽Ь
1165 Ме Ы(с-₽г)СН2СН2СЫ 2-МеО-4-Ме₽Н
1166 ме ыес2 . 2-МеО-4-МеР11
1167 ме - ын-з-пентил 2-МеО-4-МеРН
1168 Ме ЫНСН(СН2оме)2 2-МеО-4-С1РЬ
1169 ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-МеО-4-С1₽Ь
1170 ме ынсн(Ес)сн2Оме 2-МеО-4-С1РЙ
1171 Ме ЫЕС2 2-МеО-4-С1РН
1172 Ме ин-з-пентил 2-МеО-4-С1РП
- 69 006626
Применимость
Тест на связывание рецептора СКЕ-К1 для оценки биологической активности
Далее дается описание выделения клеточных мембран, содержащих клонированные рецепторы СКЕ-К1 человека, для применения в стандартном тесте связывания, а также описание самого теста.
Мессенджер РНК выделяли из гиппокампа человека. Эту мРНК обратно транскрибировали с применением олиго (й1) 12-18 и кодирующий район амплифицировали при помощи ПЦР от стартового кодона до стоп-кодона. Полученный фрагмент ПЦР клонировали в сайт ЕсоКУ рСЕМУ, откуда вставку опять извлекали при помощи ХЬо1 + ХЬа1 и клонировали в сайты ХЬо1 + ХЬа1 вектора рт3аг (который содержит промотор СМУ, сигналы 'ΐ'-сплайсинга и ранние сигналы поли А 8У40, источник репликации вируса Эпштейна-Барра и селектируемый маркер гигромицина). Полученный экспрессирующий вектор, названный рЬсЬСКЕК трансфицировали в клетки 293ΕΒΝΑ, и клетки, сохраняющие эту эписому, отбирали в присутствии 400 мкМ гигромицина. Клетки, выживающие при 4 недельной селекции в гигромицине, объединяли, адаптировали к росту в суспензионной культуре и использовали для получения мембран для теста связывания, описанного ниже. Затем отдельные аликвоты ~1 х 108 суспендированных клеток центрифугировали с получением осадка и замораживали.
Для теста связывания замороженный осадок, описанный выше, содержащий клетки 293ΕΒΝΑ, трансфицированные рецепторами ЬСКЕ1, гомогенизируют в 10 мл ледяного буфера для ткани (50 мМ НЕРЕ8-буфер, рН 7,0, содержащий 10 мМ МдС12, 2 мМ ЭГТА, 1 мкг/л апротинина, 1 мкг/мл лейпептина и 1 мкг/мл пепстатина). Гомогенат центрифугируют при 40000 х д в течение 12 мин и полученный осадок повторно гомогенизируют в 10 мл буфера, для ткани. После еще одного центрифугирования при 40000 х д в течение 12 мин осадок ресуспендируют до концентрации белка 360 мкг/мл для использования в тесте.
Тесты связывания проводят в 96-луночных планшетах; каждая лунка имеет емкость 300 мкл. В каждую лунку добавляют 50 мкл разведений тестируемого лекарственного средства (конечная концентрация лекарственных средств находится в диапазоне от 10-10 до 10-5 М), 100 мкл 1251-СКЕ овец (1251-о-СКЕ) (конечная концентрация 150 пМ) и 150 мкл клеточного гомогената, описанного выше. Затем планшетам дают стоять при комнатной температуре в течение 2 ч перед фильтрованием инкубата через фильтры СЕ/Е (предварительно пропитанные 0,3% полиэтиленимином) с применением подходящего сборника клеток. Фильтры промывают 2 раза ледяным тест-буфером перед удалением индивидуальных фильтратов и оценки их на радиоактивность на гамма-счетчике.
Кривые ингибирования 1251-о-СКЕ-связывания с клеточными мембранами при различных разведениях тестируемых лекарственных средств анализируют с примененеим итеративной программы построения кривых ЬЮАЫО [Р.ЕМипкоп апй И.КойЬагй, Апа1.В1осЬет,, 107:220 (1980)], которая дает величины Κί ингибирования, которые затем используют для оценки биологической активности.
Соединение считается активным, если оно имеет величину Κί менее ~10000 нМ для ингибирования СКЕ.
Ингибирование активности аденилатциклазы, стимулируемой СКЕ
Ингибирование активности аденилатциклазы, СКЕ-стимулируемой, можно выполнять, как описано С.Вайадйа е1 а1., 8упар§е, 1:572 (1987) . Коротко, тесты проводят при 37°С в течение 10 мин в 200 мл буфера, содержащего 100 мМ Трис-НС1 (рН 7,4 при 37°С), 10 мМ МдС12, 0,4 мМ ЭГТА, 0,1% БСА, 1 мМ изобутилметилксантин (1ВМХ), 250 единиц/мл фосфокреатинкиназы, 5 мМ креатинфосфат, 100 мМ гуанозин-5'-трифосфат, 100 нМ оСКЕ, пептиды-антагонисты (в диапазоне концентраций 10-9-10-6М) и 0,8 мг исходного веса влажной ткани (~40-60 мг белка). Реакции инициируют добавлением 1 мМ АТФ[32Р]АТФ (~2-4 мкКи/пробирку) и останавливают добавлением 100 мл 50 мМ Трис-НС1, 45 мМ АТФ и 2% додецилсульфата натрия. Для мониторинга извлечения цАМФ в каждую пробирку перед разделением добавляют 1 мкл [32Р]-цАМФ (~40000 расп/мин). Отделение [32Р]-цАМФ от [32Р]-цАТФ выполняют последовательной элюцией на колонках Ио^ех и оксида алюминия.
Биологический тест ΐη νίνο
Активность ίη угуо соединений данного изобретения может оцениваться при помощи любого из биологических тестов, доступных и общепринятых в данной области. Иллюстративные примеры таких тестов включают Акустический Тест Вздрагивания, Тест Восхождения по ступенькам лестницы и Тест Хронического Введения. Эти и другие модели, применимые для тестирования соединений данного изобретения, были описаны в СЛУ.Вегпйде апй А.Е Όιιηη Вгаш КекеагсЬ Кеу1ете 15:71 (1990).
Соединения могут быть испытаны на любом виде грызунов или мелких млекопитающих.
Соединения данного изобретения полезны для лечения дисбалансов, связанных с аномальными уровнями высвобождающего кортикотропин фактора у пациентов, страдающих от депрессии, аффективных расстройств и/или тревожности. Соединения данного изобретения могут вводиться для лечения этих патологических состояний таким образом, чтобы обеспечить контакт активного агента с сайтом действия этого агента в теле млекопитающего. Эти соединения могут вводиться любыми общепринятыми способами, доступными для использования, вместе с фармацевтическими средствами, либо в виде индивидуального терапевтического агента, либо в комбинации терапевтических агентов. Они могут вводиться от
- 70 006626 дельно, но обычно должны вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и обычной фармацевтической практики.
Вводимая доза будет зависеть от цели применения и известных факторов, таких как фармакодинамический характер конкретного агента, и его способа действия и пути введения; от возраста, веса и состояния здоровья реципиента; характера и степени тяжести симптомов; типа параллельного (совместного) лечения; частоты введения; и желаемого эффекта. Для применения в лечении указанных заболеваний или состояний соединения данного изобретения могут вводиться перорально ежедневно при дозе активного ингредиента 0,002-200 мг/кг веса тела. Обычно, доза 0,01-10 мг/кг в разделенных дозах 1-4 раза в день или препарат устойчивого пролонгированного выделения будут эффективны для получения желаемого фармакологического действия.
Дозированные формы (композиции), пригодные для введения, содержат от ~1 мг до ~100 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве ~0,5-95 мас.%, в расчете на общий вес композиции.
Активный ингредиент может вводиться перорально в виде твердых дозированных форм, таких как капсулы, таблетки и порошки; или в виде жидких форм, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Соединения данного изобретения могут также вводиться парентерально в виде стерильных жидких дозированных композиций.
Желатиновые капсулы могут использоваться для содержания активного ингредиента и подходящего носителя, такого как (но не только) лактоза, крахмал, стеарат магния, стеариновая кислота или производные целлюлозы. Подобные разбавители можно использовать также для прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов с пролонгированным действием для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства на протяжении периода времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки неприятного вкуса или для защиты активных ингредиентов от атмосферы или для обеспечения селективного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать красящие или улучшающие вкус и запах агенты для облегчения принятия пациентом.
В общем, вода, фармацевтически приемлемые масла, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и близкие растворы сахаров и гликолей, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются пригодными носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в комбинации, являются подходящими стабилизирующими агентами. Применимы также лимонная кислота и ее соли и ЭДТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбуталуол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Яетшдоп'к РНагтасеи(1са1 8с1епсе§, Л.О§о1, стандартной ссылке в данной области.
Применимые фармацевтические дозированные формы для введения соединений данного изобретения могут быть иллюстрированы следующим образом.
Капсулы
Большое число дозированных капсул готовят заполнением каждой из стандартных, состоящих ид двух частей, жестких желатиновых капсул 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы
Смесь активного ингредиента в пищевом масле, таком как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, готовят и инъецируют посредством положительного вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
Таблетки
Большое количество таблеток готовят при помощи общепринятых методик таким образом, чтобы единичная дозированная форма содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления адсорбции.
Соединения данного изобретения могут применяться также в качестве реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевания.
Хотя данное изобретение описано и иллюстрировано в виде некоторых предпочтительных вариантов, другие варианты будут очевидными для специалистов в данной области. Таким образом, данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами, описанными и приведенными в качестве примеров, но может быть модифицировано или изменено без отхода от существа данного изобретения, пол
- 71 006626 ный объем которого определен прилагаемыми пунктами формулы изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1)
    Аг (1) и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где А обозначает СК;
    Ζ обозначает СК2;
    Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами К4 и присоединенный к ненасыщенному атому углерода;
    К обозначает Н;
    К1 независимо выбран в каждом случае из группы: С1-С4-алкил, С2-С4-алкоксиалкил;
    К2 обозначает С1-С4-алкил;
    К3 выбран из группы: ОК7, МК8СОК7, ΝΚ6Κ7 или галоген;
    К4 независимо выбран в каждом случае из группы: С1-С10-алкил, галоген, ОК7;
    К6 и К7 независимо выбраны в каждом случае из группы: -Н, С1-С10-алкил, С3-С6-циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из таких заместителей, как циано, ОК15;
    К8 обозначает С4-С4-алкил;
    К15 обозначает С4-С6-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где Аг обозначает фенил, замещенный 13 заместителями К4.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
  4. 4. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, замещенный 2 или 3 заместителями К4.
  5. 5. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где К3 обозначает ΝΚ6Κ7 или ОК7.
  6. 6. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Аг обозначает фенил, замещенный 1-3 заместителями К4, К3 обозначает ΝΚ6Κ7 или ОК7 и К1 и К2 обозначает С4-С4-алкил.
  7. 7. Соединение по п.1, его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где в формуле (1)
    К1 обозначает метил, А обозначает СН, а заместители Ζ, К3 и Аг имеют значения, перечисленные ниже
    - 72 006626
    ζ Ь Аг С-Ме ОН 2-С1,4-МеРЬ С-Ме С1 2-С1,4-МеРЬ С-Ме ын-З-пентил 2-С1,4-МеРЪ С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2,4-С12-РЬ С-Ме Ы(Ви)ЕС 2,4-С12-₽Ь С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-С12-₽Ь С-Ме Н(₽г)сн2сн2сы 2,4-С12-РЬ С-Ме ын-з-пентил 2,4-С12-РН С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-С12-РЬ с-ме ЫНСН(ЕС)2 2,4-Ме2-РЬ С-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2,4-Ме2-₽Ь С-Ме ν(сн2сн2оме)2 2,4-Ме2-₽Ь С-Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РЬ ] С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-С1,4-Ме₽Ь С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-С1,4-МеРЬ С-Ме ЫНСН(ЕС)2 2-С1,4-МеРЬ С-ме ыес2 2,4-Ме2-РЬ С-ме Ы(Рг)СН2СН2СН 2,4-Ме2-РЬ С-Ме ы(ви)СН2СН2СЫ 2,4-Ме2-РЬ С-Ме ЫНСН(ЕС)СН2ОМе 2,4-ме2-РЬ с-ме ЫНСН(ЕС)2 2-Ме,4-МеОРЬ с-ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Ме,4-МеОРЬ с-ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-Ме,4-МеОРП
    - 73 006626
    С-Ме (3)-ННСН(СН2СН2ОМе)- (СН2ОМе) 2-Ме,4-МеОРЬ С-Ме (3)-ИНСН(СН2СН2ОМе)- (СН2ОМе) 2,4-Ме2-РЬ С-Ме Ы(СН2СН2ОМе)2 2-ме,4-С1РЬ С-ме ИНЕС 2,4-Ме2-Р11 с-ме лнснСЕОг 2-Ме,4-С1₽Ь С-ме ННСН(СН2ОМе)2 2-Ме,4-С1РЬ с-ме Ы(Ас)ЕС 2,4-Ме2-Р11 С-Ме (3)-ЫНСН(СН2СН2ОМе)- (СН2ОМе) 2-Ме,4-С1РЬ С-Ме Ы(РГ)СН2СН2СИ 2-Ме,4-МеОРЬ С-Ме НЕС2 2-Ме,4-МеОРЪ С-ме (3)-ННСН(СН2СН2ОМе)- (сн2оме) 2-С1,4-Ме₽Ь С-Ме ИЕС2 2-С1,4-МеРЬ С-Ме Н(с-Рг)СН2СН2СН 2-Не,4-МеОРЬ С-Ме Ы(с-Рг)СН2СН2СЫ 2-С1,4-Ме₽Ь С-Ме ΝΗΟΗ(ЕС)СН2ОМе 2-Ме,4-МеОРЬ С-Ме ННСН(ЕС)СН2ОМе 2-С1,4-МеРЬ С-Ме нес2 2-С1-4,5-(МеО)2Рк С-Ме нн-з-пентил 2-С1-4,5-(МеО)2РЬ С-Ме ННСН(СН2ОМе)2 2-ВГ-4.5-(МеО)2₽Й С-Ме N(СН2СН2ОМе)2 2-ВГ-4,5-(МеО)2РЬ С-Ме ННСН(ЕС)2 2-Вг-4,5-(МеО)2РН С-Ме ННСН(ЕС)2 2-Вг-4-МеОР11 с-ме ы(снгСНгОме)2 2-ВГ-4-МеОРИ С-Ме ЫНСН(СН2ОМе)2 2-Вг-4-МеОР11 С-Ме Н(ЕС)2 2-Ме-4-С1РЬ
  8. 8. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(3-пентиламино)-2,5-диметил-3-(2-метил-4-метоксифенил)-[1,5-а]пиразолопиримидин.
  9. 9. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(диэтиламино)-2,5-диметил-3-(2-метил-4-метоксифенил)-[1,5-а]пиразолопиримидин.
  10. 10. Соединение по п.1 и его изомеры, его стереоизомерные формы или смеси его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение представляет собой 7-(Ы-(3-цианопропил)-М-пропиламино)-2,5-диметил-3-(2,4-диметилфенил)-[1,5-а]пиразолопиримидин.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.7.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.8.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.9.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.10.
  15. 15. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  16. 16. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.7.
  17. 17. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СКБ, у млекопитающих, включаю
    - 74 006626 щий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.8.
  18. 18. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СЯЕ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.9.
  19. 19. Способ лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых СЯЕ, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.10.
EA200301042A 1996-07-24 1997-07-23 Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения EA006626B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68604796A 1996-07-24 1996-07-24
US2329096P 1996-07-24 1996-07-24
US08/899,242 US6124289A (en) 1996-07-24 1997-07-23 Azolo triazines and pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301042A1 EA200301042A1 (ru) 2004-02-26
EA006626B1 true EA006626B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=26696934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301042A EA006626B1 (ru) 1996-07-24 1997-07-23 Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0915880B1 (ru)
KR (1) KR100548853B1 (ru)
AR (1) AR007994A1 (ru)
AT (1) ATE375344T1 (ru)
AU (1) AU747708B2 (ru)
CZ (1) CZ2005613A3 (ru)
DE (1) DE69738197T2 (ru)
DK (1) DK0915880T3 (ru)
EA (1) EA006626B1 (ru)
ES (1) ES2294800T3 (ru)
HK (1) HK1052693A1 (ru)
HU (2) HU229024B1 (ru)
LV (1) LV12292B (ru)
PT (1) PT915880E (ru)
RO (1) RO121272B1 (ru)
TW (2) TWI238164B (ru)
WO (1) WO1998003510A1 (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
EP0970082A2 (en) * 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
NZ505079A (en) * 1998-01-28 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Pyrazolotriazines and pyrazolopyrimidines useful as corticotropin releasing factor antagonists
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6509338B1 (en) * 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
US6348466B1 (en) 1998-11-12 2002-02-19 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
ES2180338T3 (es) 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6372743B1 (en) 1999-09-30 2002-04-16 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines
ES2277855T3 (es) * 1999-09-30 2007-08-01 Neurogen Corporation Pirazolo-(1,5-a)-1,5-pirimidinas y pirazolo-(1,5-a)-1,3,5-triazinas amino sustituidas.
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
WO2002006286A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
CN1446316A (zh) * 2000-08-02 2003-10-01 玛洛普有限公司 基于下丘脑－垂体－肾上腺轴异常的非溃疡性消化不良的诊断和处置
RU2292347C2 (ru) 2001-03-13 2007-01-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Фарма Компани 4-(2-БУТИЛАМИНО)-2,7-ДИМЕТИЛ-8-(2-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИПИРИД-3-ИЛ)ПИРАЗОЛО-[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
CA2446980A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Argyrios G. Arvanitis Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2003005969A2 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tetrahydropurinones as corticotropin releasing factor
US7276526B2 (en) 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
US20030119831A1 (en) 2001-11-20 2003-06-26 Hartz Richard A. 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands
DE60301339T2 (de) 2002-03-07 2006-03-09 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyrimidin- und pyrazolotriazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2298513T3 (es) * 2002-04-26 2008-05-16 Eli Lilly And Company Derivados de tiazol como antagonistas del receptor de taquicinina.
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
FR2850653A1 (fr) * 2003-02-04 2004-08-06 Univ Pasteur Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
WO2005063755A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101516886B (zh) 2006-09-20 2012-02-29 伊莱利利公司 噻吩吡唑并嘧啶化合物
PL2094709T3 (pl) * 2006-09-20 2011-02-28 Lilly Co Eli Tiazolopirazolopirymidyny jako antagoniści receptora crf1
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
AR064491A1 (es) 2006-12-22 2009-04-08 Astex Therapeutics Ltd Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr.
EP2522351B1 (en) * 2007-06-13 2017-09-06 Research Development Foundation Treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating CRF receptor signaling
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2010118207A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2264035A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine B antagonists
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PL2760453T3 (pl) 2011-09-30 2016-11-30 Makrocykliczne Inhibitory kinazy LRRK2
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CN105164124B (zh) 2012-11-19 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
WO2016042089A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
AU2015342021B2 (en) 2014-11-03 2020-02-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US20210032253A1 (en) * 2018-02-06 2021-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
MX2021004769A (es) 2018-10-30 2021-08-24 Kronos Bio Inc Compuestos, composiciones, y metodos para modular la actividad cdk9.
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786611A (fr) * 1971-08-16 1973-01-22 Int Chem & Nuclear Corp Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio
US3910907A (en) * 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US4824834A (en) * 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
DE3722072A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-12 Schering Ag 6,7-dihydro-pyrazolo(1,5-a)(1,3,5) triazin-2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender wirkung
JP2585462B2 (ja) * 1989-10-25 1997-02-26 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
US5420128A (en) * 1990-10-09 1995-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
US5484760A (en) * 1990-12-31 1996-01-16 Monsanto Company Herbicide antidotes as safeners for reducing phytotoxicity resulting from synergistic interaction between herbicides and other pesticides
DE69130683T2 (de) * 1991-04-22 1999-05-06 Otsuka Pharma Co Ltd PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINDERIVATE UND SIE ENTHALTENDE ANTIINFLAMMATORISCHE MITTEL
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
US6765008B1 (en) * 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
KR100315837B1 (ko) * 1994-06-21 2002-02-28 고리 히데아끼 피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
EP0880523B1 (en) * 1996-02-07 2006-08-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000068010A (ko) 2000-11-25
HUP0102187A3 (en) 2002-12-28
KR100548853B1 (ko) 2006-02-02
AU747708B2 (en) 2002-05-23
LV12292A (lv) 1999-06-20
EP0915880A1 (en) 1999-05-19
ES2294800T3 (es) 2008-04-01
TWI238164B (en) 2005-08-21
DE69738197T2 (de) 2008-07-17
PT915880E (pt) 2007-12-31
LV12292B (en) 1999-11-20
AR007994A1 (es) 1999-11-24
DK0915880T3 (da) 2008-02-11
RO121272B1 (ro) 2007-02-28
WO1998003510A1 (en) 1998-01-29
TW200304916A (en) 2003-10-16
HUP0102187A2 (hu) 2001-11-28
EA200301042A1 (ru) 2004-02-26
AU3894297A (en) 1998-02-10
HU228962B1 (en) 2013-07-29
HU229024B1 (en) 2013-07-29
HU0500549D0 (en) 2005-08-29
HK1052693A1 (zh) 2003-09-26
ATE375344T1 (de) 2007-10-15
EP0915880B1 (en) 2007-10-10
TW542827B (en) 2003-07-21
EP1908764A1 (en) 2008-04-09
CZ2005613A3 (cs) 2017-01-25
DE69738197D1 (de) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006626B1 (ru) Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6358950B1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6136809A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) Tetrazine bicyclic compounds
AU748818C (en) Azolo triazines and pyrimidines
EA004403B1 (ru) Производные пиразолотриазинов, фармацевтические композиции, содержащие их, способы лечения
US7678793B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US20030008885A1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
AU773039B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines
CA2532925C (en) Azolo triazines and pyrimidines
AU2002300983B2 (en) Azolo Triazines And Pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU