CZ2005613A3

CZ2005613A3 - Azolopyrimidiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ2005613A3
Application number: CZ2005-613A
Authority: CZ
Inventors: Argyrios Georgious Arvanitis; Robert John Chorvat; Liqi He; Paul Joseph Gilligan
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2017-01-25
Also published as: LV12292A; HU0500549D0; TWI238164B; EP0915880B1; DE69738197D1; DE69738197T2; AR007994A1; HU229024B1; HU228962B1; TW542827B; EP1908764A1; AU747708B2; DK0915880T3; KR20000068010A; EA006626B1; HUP0102187A2; HUP0102187A3; PT915880E; WO1998003510A1; EA200301042A1

Abstract

Řešení se týká azolopyrimidinů obecného vzorce 1 nebo 2, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích. Dále zahrnuje farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin a použití těchto sloučenin při výrobě léčiva pro léčení chorob, jako psychiatrických chorob a neurologických onemocnění, jako jsou velká deprese, poruchy spojené s úzkostí, posttraumatická stresová porucha, supranukleární obrna a poruchy příjmu potravy, a také pro léčení imunologických chorob, kardiovaskulárních chorob a chorob souvisejících se srdcem a hypersenzitivity tračníku související s psychopatologickou poruchou a stresem. Sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 jsou antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých azolopyrimidinů, zejména určitých [1,5-a]-pyrazolopyrimidinů a [1,5-a]-1,2,3-triazolopyrimidinů, farmaceutických kompozic na jejich bázi a použití těchto sloučenin. Výše popsané sloučeniny jsou užitečné při léčení psychiatrických chorob a neurologických onemocnění, jako jsou velká deprese, poruchy spojené s úzkostí, posttraumatická stresová porucha, supranukleární obrna a poruchy příjmu potravy, a také pro léčení imunologických chorob, kardiovaskulárních chorob a chorob souvisejících se srdcem a hypersenzitivity tračníku související s psychopatologickou poruchou a stresem.

Dosavadní stav techniky

Faktor uvolňující kortikotropin (zde uváděn jako CRF corticotropin releasing factor), peptid se 41 aminokyselinami, je primárním fyziologickým regulátorem sekrece od proopiomelanokortinu (POMC) odvozené peptidové sekvence z přední hypofýzové žlázy (J. Rivier a kol., Proč. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)]. Kromě své endokrinní role v hypofýze, prokázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou extrahypothalamickou distribuci v centrální nervové soustavě a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a chování se týkajících účinků konzistentních s úlohou přenašeče neuronových vznětů nebo neuromodulátoru v mozku [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Rovněž zde existují důkazy, že CRF může rovněž hrát významnou roli při integrování odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Psysiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinická data prokázala, že CRF se může rovněž uplatňovat při psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, poruchy spojené s úzkostí a poruchy spojené s přijímáním potravy. Byla rovněž prokázána úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleární paralýzy a amyotrofní laterální sklerózy vzhledem k tomu, že se tyto patologické stavy vztahují k dysfunkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě [viz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)] .

U afektivní poruchy nebo vážné deprese vzrůstá významným způsobem koncentrace CRF v mozkomíšní kapalině (CSF) u individuí, kterým nejsou podávány léčivé účinné látky [C.B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Kromě toho je hustota receptorů CFR výrazně snížena ve frontální kůře mozkové u osob, které spáchaly sebevraždu, konzistentně s nadměrnou sekrecí CRF [C. B. Nemeroff a kol., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho je u pacientů s depresí pozorována otupená adrenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (při intravenózním podání) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)] . Předklinické studie u potkanů a nehumánních primátů poskytují další podporu pro hypotézu, že nadměrná sekrece CRF může být zahrnuta mezi symptomy pozorované u lidské deprese [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Bylo předběžně prokázáno, že tricyklická antidepresiva mohou změnit hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Rovněž se předpokládá, že CRF se také uplatňuje v etiologii poruch spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat, přičemž byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF byl demonstrován na mnoha modelech úzkostného chování [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie za použití domnělých antagonizujících činidel CRF receptorů a-helikální ovčí CRF (9-41) v množině modelů chování demonstrují, že tato antagonizující činidla vyvolávají podobné účinky jako anxiolytika, které jsou kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinu [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinní a receptorovazebné studie prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz uplatnění CRF u uvedených poruch. Chlordiazepoxid zeslabuje anxiogenní účinky CRF, jak u konfliktního testu [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak při akustickém poplašném testu [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u krys. Antagonizujici činidlo benzodiazepinových receptorů (Ro 15:1788), které bylo samotné bez účinků na chování při uvedeném konfliktním testu, revertuje účinky CRF v závislosti na dávce, zatímco benzodiazepinové inverzní agonizující činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mechanizmus a místa účinku, kterými standardní anxiolytika a antidepresiva produkují své terapeutické účinky, zbývá ještě objasnit. Nicméně se však hypoteticky předpokládá, že jsou zahrnuty v rámci suprese nadměrné sekrece CRF, která je pozorována u výše uvedených poruch. Je obzvláště zajímavé, že dřívější studie zkoumající účinky činidel antagonizujících receptory CRF (alfa-helikální CRF9-41) v různých modelech chování prokázaly, že činidla antagonizující CRF produkují anxiolytikůmpodobné účinky, které jsou kvalitativně shodné s účinky benzodiazepinu [viz G. F. Koob a K. T. Britton, CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, Ε. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

Některé publikace popisují sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin a jejich použiti k léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí. Příklady takových publikací zahrnují DuPont Merck PCT přihlášku US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 a Pfizer EP 0 778 277 Al.

Pokud je známo, [1,5-a]-pyrazolopyrimidiny a [1,5-a]-1,2,3-triazolopyrimidiny nebyly dosud uváděny jako sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin užitečné při léčbě psychiatrických poruch a neurologických nemocí. Nicméně existují publikace, které uvádějí některé z těchto sloučenin pro jiné použití.

Například EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) popisuje pyrazolotriazinové sloučeniny obecného vzorce

kde R¹ znamená OH nebo alkanoyl, R² znamená OH nebo SH a R³znamená nenasycenou heterocyklickou skupinu, naftyl nebo substituovaný fenyl a uvádí, že tyto sloučeniny mají inhibiční účinnost na xantinoxidázu a jsou užitečné pro léčbu dny.

EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) popisuje pyrazolotriazinové a Py^razolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce

OH kde A znamená CH nebo N, R° a R³ znamenají H nebo alkyl a R¹ a R²znamenají H, alkyl, alkoxyl, alkylthio, nitro atd., a uvádí, že sloučeniny inhibují androgen a jsou užitečné při léčbě benigní prostatické hypertrofie a rakoviny prostaty.

US 3 910 907 (ICI, 1975) popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce z

X kde R¹ znamená CH₃, C₂H₅ nebo C_eH₅, X znamená H, C_eH₅, m-CH₃C₆H₄, CN, COOEt, Cl, I nebo Br, Y znamená H, C₆H₅, o-CH₃C₆H₄ nebo pCH₃C₆H₄ a Z znamená OH, H, CH₃, C₂H₅, C₆H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃, NHC₄H₉ nebo N(C₂H₅)₂ a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory c-AMP fosfodiesterázy užitečné jako bronchodilatans.

US 3 995 039 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

kde R¹ znamená H nebo alkyl, R² znamená H nebo alkyl, R³ znamená H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl nebo nižší karbamoyl, a R znamená Pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako bronchodilatans.

US 5 137 887 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

OH

kde R znamená nižší alkoxy a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory xantinoxidázy a jsou užitečné pro léčbu dny.

US 4 892 576 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

kde X znamená 0 nebo S, Ar znamená fenyl, naftyl, pyridyl nebo thienylovou skupinu, R_e-R_s znamenají H, alkyl atd., a R₉ znamená H, alkyl, fenyl atd.. Patent uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako herbicidy a regulátory růstu rostlin.

US 5 484 760 a WO 92/10098 popisuje herbicidní prostředky obsahující mimo jiné herbicidní sloučeninu obecného vzorce

kde A může být N, B může být CR₃, R₃ může být fenyl nebo substituovaný fenyl, atd., R znamená -N(R₄)SO₂R₅ nebo -SO₂N(R_e)R₇a Ri a R₂ mohou společně tvořit

nebo kde X, Y a Z jsou H, alkyl, acyl, atd. a D znamená O nebo S.

US 3 910 907 a Senga a koi., J. Med. Chem., 1982, 25, 243249 popisují triazolotriazinové inhibitory cAMP fosfodiesterázy obecného vzorce

kde Z znamená H, OH, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, iso-C₃H₇, SH, SCH₃, NH(nC₄H₉) nebo N(C₂H₅)₂, R znamená vodík nebo CH₃ a R_L znamená CH₃ nebo C₂H₅. Uvádí se osm terapeutických oborů, kde mohou být inhibitory cAMP fosfodiesterázy využity: astma, cukrovka, regulace plodnosti samic, infertilita samců, psoriáza, trombóza, úzkost a hypertenze.

WO 95/35298 (Otsuka, 1995) popisuje pyrazolopyrimidiny a uvádí, že jsou užitečné jako analgetika. Sloučeniny jsou reprezentované obecným vzorcem

kde Q znamená karbonyl nebo sulfonyl, n znamená 0 nebo 1, A znamená jednoduchou vazbu, alkylen nebo alkenylen, R¹ znamená H, alkyl, atd., R² znamená naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituovaný fenyl nebo fenoxy, R³ znamená H, alkyl nebo fenyl, R⁴ znamená H, alkyl, alkoxykarbonyl, fenylalkyl, případně fenylthio-substituovaný fenyl nebo halogen, R⁵ a R⁶ znamenají H nebo alkyl.

EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) uvádí protizánětlivé použití pyrazolopyrimidinů reprezentovaných obecným vzorcem

kde Ri, R₂, R₃ a R₄ znamenají H, karboxyl, alkoxykarbonyl, případně substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, Rs znamená SR₆ nebo NR₇R₈, R₆ je pyridyl nebo případně substituovaný fenyl a R₇ a R_s znamenají H nebo případně substituovaný fenyl.

Springer a kol., J. Med. Chem., 1976, díl 19, č. 2, 291-296 a Springer US patenty 4 021 556 a 3 920 652 popisují pyrazolopyrimidiny obecného vzorce

kde R může být fenyl, substituovaný fenyl nebo pyridyl a jejich použití pro léčbu dny, založené na jejich schopnosti inhibovat xantinoxidázu.

Joshi a kol., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 popisuje sloučeniny obecného vzorce

kde R¹ znamená CF3, C2F5 nebo C6H4F a R² znamená CH3, C₂H₅, CF₃ nebo C₆H₄F.

Maquestiau a kol., Bull. Soc. Belg., díl 101, č. 2, 1992, str. 131-13 6 popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny obecného vzorce

Ibrahim a kol., Arch. Pharm. 320, 487-491 (1987) popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny obecného vzorce ch₃

kde R znamená NH₂ nebo OH a AR znamená 4-feny 1-3-kyano-2-aminopyrid-2-yl.

Ostatní odkazy, které popisují azolopyrimidiny zahrnují EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 34, 610-613 (1981) a J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, farmaceutické kompozice a použití těchto sloučenin, které jsou užitečné při léčení chorob a stavů, jako jsou afektivní poruchy, úzkost, deprese, bolesti hlavy, syndrom dráždivého střeva, posttraumatická stresová porucha, supranukleární obrna, imunosuprese, Alzheimerova choroba, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa nebo jiná porucha příjmu potravy, závislost na látkách, symptomy po odnětí látky nebo alkoholu, zánětlivé choroby, problémy s fertilitou, nebo poruch, které lze léčit, či jejich léčbu lze podporovat antagonizací CRF, jako jsou, nikoliv však pouze, poruchy vyvolané nebo podporované CRF, u savců, nebo poruchy zvolené ze zánětlivých poruch, jako rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolesti, asthma, psoriasis a alergií; generalizované úzkostné poruchy; panické poruchy, fóbií, obsedantně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako fibromyalgie; afektivních poruch, jako deprese, jako je velká deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u dětí vyvolaná zneužitím a poporodní deprese; dysthymie; bipolárních poruch; cyklothymie; únavového syndromu; bolesti hlavy indukované stresem; rakoviny, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob, jako jsou vředy, syndrom dráždivého střeva, Crohnova choroba, spastický tračník, průjem a pooperační hypersenzitivita tenkého a tlustého střeva související s psychopatologickými poruchami nebo stresem; poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa; hemoragického stresu; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního sick syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; úrazů hlavy; úrazů míchy; ischemického poškození nervů (například cerebrální ischemie, jako ischemie hipokampu); excitotoxického poškození nervů; epilepsie; kardiovaskulárních poruch a poruch souvisejících se srdcem; iktu; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například horečky vyvolané stresem, stresového syndromu u vepřů, transportní horečky u hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní a dysfunkce vyvolané omezením pohybu u drůbeže, stresu z ostříhání u ovcí či stresu souvisejícího s interakcí člověk-zvíře u psů); svalových spasmů; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; závislosti na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); symptomů po odnětí drog a alkoholu; osteoporosy; psychosociální zakrnělosti a hypoglykémie u savce.

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které se vážou k receptorům faktoru uvolňujícího kortikotropin, čímž mění anxiogenní účinky sekrece CRF. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení psychiatrických poruch a neurologických chorob, poruch spojených s úzkostí, posttraumatické stresové poruchy, supranukleární obrny a poruch příjmu potravy a také léčení imunologických chorob, kardiovaskulárních chorob nebo chorob souvisejících se srdcem a hypersenzitivity tračníku spojené s psychopatologickými poruchami a stresem u savců.

Předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce 1 a 2 (viz dále) pro výrobu léčiva. Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 vykazují účinky jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin a potlačují hypersekreci CRF. Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny obecného vzorce 1 a 2.

Sloučeniny podle vynálezu (zejména značené sloučeniny podle vynálezu) jsou také užitečné jako standarty a reaktanty při stanovování schopnosti potenciálních léčiv vázat se k receptoru CRF.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2

(1) (2) a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde

A představuje CR;

Z představuje N nebo CR²;

Ar je zvolen z fenylskupiny, naftylskupiny, pyridylskupiny, pyrimidinylskupiny, triazinylskupiny, furylskupiny, thienylskupiny, benzothienylskupiny, benzofurylskupiny,

2,3-dihydrobenzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzothienylskupiny, indanylskupiny, 1,2-benzopyranylskupiny, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny, přičemž každý Ar je popřípadě substituován 1 až 5 skupinami R⁴ a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu uhlíku;

R je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z H, Ci-C₄alkylskupiny, C₂-C₄ alkenylskupiny, C₂-C₄ alkynylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C₇ cykloalkylalkylskupiny, halogenu, CN a Cj.-C₄ halogenalkyl skupiny ;

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z H, Cx-C4 alkylskupiny, C2-C4 alkenylskupiny, C2-C4 alkynylskupiny, halogenu, CN, C4-C4 halogenalkylskupiny, Ci-Ci2 hydroxyalkylskupiny, C2-Ci2 alkoxyalkylskupiny, C2-Ci0 kyanoalkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-Ci0 cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, Cx-C₄ alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH a S(O)_nR¹²;

R² je zvolen z H, C_x-C₄ alkylskupiny, C₂-C₄ alkenyl skupiny, C₂-C₄alkynylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-Ci₀cykloalkylalkylskupiny, Ci-C₄ hydroxyalkylskupiny, halogenu,

CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, C1-C4 halogenalkyl skupiny, -OR⁷, SH a -S (O)_nR¹²;

R³ je zvolen z:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R^S, CONR⁶R⁷, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, nebo

- C1-C10 alkylskupiny, C₂-C₁₀ alkenyl skupiny, C₂-C₁₀ alkynylskupiny, C₃-C₈ cykloalkylskupiny, C₅-C₈ cykloalkenylskuPⁱⁿyz C4-Ci2 cykloalkylalkylskupiny a Cg-Cio cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-Ce alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, C4-C4 halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny;

R⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z C1-C10 alkylskupiny, C2-Ci0 alkenyl skupiny, C2-Ci0 a Ikynyl skupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-C12 cykloalkylalkylskupiny, N02, halogenu, CN, C4-C4 halogenalkylskupiny, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ a S(O)nR⁷, přičemž každá taková C1-C10 alkylskupina, C2-Cio alkenylskupina, C2-C10 alkynylskupina, C3-C6 cykloalkylskupina a C4-C12 cykloalkylalkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C4 alkylskupiny, NO2, halogenu, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷ OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO (NOR⁹) R⁷ a S(O)nR⁷;

• ♦ · · B. © • « ř »

R a R , R a R jsou nezávisle při každém výskytu zvoleny z:

- H,

- Ci-Cio alkylskupiny, C₃-Ci₀ alkenyl skupiny, C₃-Ci₀ alkynylskupiny, Ci-C₁₀ halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C_e cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂ cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ci₀ cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž kazda je popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Cj.-C₄halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^x6R¹⁵, NR CO₂R , NR R , CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, arylskupiny, aryl(C₃-C₄ alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci~C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl (Ci-C₄alkyl) skupiny;

NR⁶R⁷ a NR^SaR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, z nichž každý je popřípadě substituován 1 až 3 Ci-C₄ alkylskupinami;

R je pri každém svém výskytu nezávisle zvolen z H a Ci-C₄alkylskupiny;

R a R¹⁰ jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z H, C₃-C₄alkylskupiny a C₃-Cg cykloalkylskupiny;

R je zvolen z H, Ci-C₄ alkylskupiny, C_x-C₄ halogenalkylskupiny a C₃-C₆ cykloalkylskupiny;

R představuje Ci-C₄ alkylskupinu nebo Ci-C₄ halogenalkylskupinu;

R¹³ je zvolen z C_x-C₄ alkylskupiny, C_x-C₄ halogenalkylskupiny, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C_s cykloalkylskupiny, C₄-C₁₂cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupiny aryl(Ci-C₄alkyl)-, heteroarylskupiny a skupiny heteroaryl (Ci-C₄alkyl)-;

R¹⁴ je zvolen z Cx-Cxo alkylskupiny, C3-C10 alkenyl skupiny, C3-C10 alkynylskupiny, C3-C8 cykloalkylskupiny a C4-C12 cykloalkylalkylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-Cg alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, Cx-C4 halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, č Ci-Cg alkylthioskupiny, Ci-Cg alkylsulfinylskupiny a Ci-Cg alkylsulfonylskupiny;

R a R jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z H, C_xC_s alkylskupiny, C₃-Ci₀ cykloalkylskupiny, C₄-C₁₆cykloalkylalkylskupiny, s tou výjimkou, že v případě S(O)_nR¹⁵, R¹⁵ nemůže představovat H;

aryl představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C_s cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^1sR¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R^1s a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl představuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou pri každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C_x-C₄halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl představuje nasycenou nebo zčásti nasycenou heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C^Cg alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2z nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁵r¹⁶ a CONR¹⁶R¹⁵;

n nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 0, 1 nebo 2;

přičemž však (1) když R představuje vodík a Z představuje CR², Ar nepředstavuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;

(2) když Z představuje CR², potom R² nepředstavuje skupinu -NR⁶SO2R⁷ nebo -SO2NR⁶R⁷;

(3) když R představuje vodík, Z představuje CR², R¹ představuje

OR¹¹, R² představuje vodík, R^{3 *} představuje OR⁷ a R⁷ a R¹¹ oba

..........

představují vodík, potom Ar nepředstavuje pyridylskupinu nebo naftylskupinu;

(4) když R¹ představuje - (C!-C₂ alkylen)-0-(C_x-C₂ alkyl) nebo

- (Ci-C₂ alkylen)-OH, potom platí alespoň jedna z následujících podmínek (i), (ii) a (iii) :

(i) sloučenina je sloučeninou obecného vzorce 2;

(ii) Ar je zvolen z popřípadě substituované naftylskupiny, triazinylskupiny, furylskupiny, thienylskupiny, benzothienylskupiny, benzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzothienylskupiny, indanylskupiny, 1,2-benzopyranylskupiny, 3,4dihydro-1,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny;

(iii) R³ je zvolen z H, SH, S(0)nR¹³, kde n je číslo 1, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR^{8 * * *}COR⁷, N(COR⁷)2, N5 R⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arylskupiny odlišné od popřípadě substituované fenylskupiny, heteroarylskupiny odlišné od (a) popřípadě substituované pyrazinylskupiny, (b) popřípadě substituované pyrimidylskupiny nebo (c) popřípadě substituované pyridazinylskupiny, a heterocyklylskupiny; a (5) když R³ představuje C₅-C₈ cykloalkenylskupinu nebo C_s-C₁₀ cykloalkenylalkylskupinu, potom platí alespoň jedna z následujících podmínek (i), (ii) a (iii):

(i) sloučenina je sloučeninou obecného vzorce 2;

(ii) Ar je zvolen z popřípadě substituované naftylskupiny, triazinylskupiny, furylskupiny, thienylskupiny, benzothienylskupiny, benzofurylskupiny, 2,3-di20 hydrobenzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzothienylskupiny, indanylskupiny, 1,2-benzopyranylskupiny, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny;

(iii) R je zvolen z C2-C4 alkenylskupiny, C2-C4 alkynylskupiny, CN, C1-C4 halogenalkylskupiny, C3-C12 hydroxyalkylskupiny, C4-C12 alkoxyalkylskupiny odlišné od skupiny - (Cj-Cs alkylen) -O- (Ci-C₂ alkyl), C₂-C₁₀kyanoalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C₁₀cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁶, C1-C4 alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁶, OR¹¹, SH nebo S(O)_nR¹².

Z výše uvedených sloučenin podle vynálezu je jako přednostní možno uvést sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a prolecivove formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydro-benzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty R⁴.

Z výše uvedených sloučenin podle vynálezu je jako výhodnější možno uvést sloučeniny obecného vzorce 2 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a prolečivové formy kterékoliv z uvedených entit.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 2 podle vynálezu je jako výhodnější možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty R⁴.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 2 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 2 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴, a R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu lze jako přednostní rovněž uvést sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Z představuje CR².

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 az 4 substituenty R⁴, a R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R^5a a R^7a představuje nezávisle H nebo Ci-Cio alkylskupinu, přičemž každá taková Ci-C₁₀alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)_2z r⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde

Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴;

R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷ a

R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny z H, C1-C4 alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny a C₄-Ci₀ cykloalkylalkylskupiny.

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je jako výhodnější také možno uvést sloučeniny, a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a prolečivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R^Sa a R^7a představuje nezávisle H nebo Ci-Cio alkylskupinu, přičemž každá taková C1-C10 alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C;l-C6 alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C4 halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, R⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R^1s, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny.

Zvláštní přednost se ze sloučenin podle vynálezu dává sloučeninám obecného vzorce 51

(51) a jejich isomerům, stereoisomerním formám a směsím těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodným solím a proléčivovým formám kterékoliv z uvedených entit, zvoleným ze souboru sestávajícího ze:

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(n-Pr)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (CH₂OMe) ₂R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

H, sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³R^4a představuje Cl, R^4b představuje představuje H a R^4e představuje H;

představuje -N(CH₂CH₂OMe) ₂, R^4c představuje Me, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, kde R^4a představuje Cl, R^4b představuje představuje H a R^4e představuje

H;

R³

H, představuje -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4c představuje Me, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, představuje Cl, R^4b představuje představuje H a R^4e představuje

R³

H, R^4c kde

H;

představuj e představuje

-NHCH(Et)₂, R^4a

Me, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, představuje Me, R^4b představuje představuje H a R^4e představuje kde R³

H, R^4c

H;

představuj e představuj e

-N(Et)₂, R^4a

Me, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(n-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(n-Bu) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH(n-Pr) (CH₂OMe) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) ₂, R představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S)-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NH(Et), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(n-Pr)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (CH₂OMe) ₂R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S)-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(n-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S) -NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH(n-Pr) (CH₂OMe) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH(n-Pr) (CH₂OMe) , R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje OMe a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³R^4a představuje Br, R^4b představuje H, představuje H a R^4e představuje H;

představuje -N (CH₂CH₂OMe) ₂R^4c představuje OMe, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje OMe a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje OMe a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Bu)(Et), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)_2z R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NEt₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H; a sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H.

Ještě vyšší přednost se dává 7-(3-pentylamino)-2,5-dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[ 1,5 - a]-pyrazolo

..........

pyrimidinu, jeho isomerům, stereoisomerním formám a směsím těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodným solím a proléčivovým formám kterékoliv z uvedených entit.

Ještě vyšší přednost se také dává 7-(diethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]-pyrazolopyrimidinu, jeho isomerům, stereoisomerním formám a směsím těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodným solím a proléčivovým formám kterékoliv z uvedených entit.

Ještě vyšší přednost se také dává 7-(N-(3-kyanopropyl)-N-propylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethylfenyl)- [1,5-a]-pyrazolopyrimidinu, jeho isomerům, stereoisomerním formám a směsím těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodným solím a proléčivovým formám kterékoliv z uvedených entit.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, ze obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 .

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce nebo 2 pri výrobě léčiva pro léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supranukleární obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, závislosti na látkách, symptomu po odnětí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob, problémů s fertilitou, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, traumat hlavy a míchy, epilepsie, iktu, vředů, amyotrofické laterální sklerózy, hypoglykémie nebo poruchy, kterou lze léčit nebo jejíž léčbu lze podporovat antagonizací CRF, jako jsou, nikoliv však pouze, poruchy vyvolané nebo podporované CRF, u savců.

Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy zahrnuty do předkládaného vynálezu. Ve sloučenině podle vynálezu může být přítomna řada isomerů olefinů, dvojných vazeb C=N apod, a všechny takové stabilní isomery jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Sloučeniny mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Ve stavu techniky je velmi dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy, například optickým štěpením racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají všechny chirální (enantiometrické a diastereomerní) a racemické formy a všechny geometrické isomerní formy, pokud u nichž není uvedena konkrétní stereochemická nebo isomerní forma.

Výraz alkyl zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající specifický počet atomů uhlíku. Obvykle používané zkratky mají následující významy: Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Bu je butyl. Prefix n znamená alkyl s přímým řetězcem. Prefix c znamená cykloalkyl. Prefix (S) znamená S enantiomer a prefix (R) znamená R enantiomer. Alkenyl znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více nenasycených vazeb uhlíkuhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethenyl, propenyl apod. Alkynyl znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethynyl, propynyl apod. Halogenalkyl zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím specifický počet atomů uhlíku, substituovaný jedním nebo více halogeny; alkoxy znamená alkylovou skupinu s vytčeným poetem atomů uhlíku připojených přes kyslíkový můstek; cykloalkyl znamená nasycené cyklické skupiny zahrnující mono-, bi- nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. Halo nebo halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz substituovaný jak se zde používá, znamená, že je jeden nebo více atomu vodíku označené části nahrazen skupinou zvolenou z uvedené skupiny za předpokladu, že žádná normální valence nepřebývá a že substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskupina (tj. =0), potom j sou nahrazeny dva atomy vodíku navázané na atom uvedené skupiny.

Kombinace substituentů a/nebo proměnných je přípustná pouze pokud taková kombinace vede ke stabilní sloučenině. Výrazem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se zde rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby přečkala izolaci z reakční směsi do použitelného stupně čistoty a přípravu účinného terapeutického činidla.

Výrazem vhodná skupina chránící aminokyselinu jak se zde používá, se rozumí jakákoliv skupina známá v oboru organických syntéz pro ochranu aminu nebo skupin karboxylových kyselin. Mezi takové skupiny chránící amin patří skupiny popsané v publikaci Green a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) a The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, svazek 3, Academic Press, New York (1981), uváděné zde jako odkaz. Muže se použít jakákoliv amin-chránící skupina známá ve stavu techniky. Příklady amin-chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, následující: 1) acylové typy, jako je formyl, trifluoracetyl, ftalyl a p-toluensulfonyl; aromatické karbamátové typy, jako je benzyloxykarbonyl (Cbz) a ·· «*··<

• “ · · * * * ? 9 «; · · · • * · « », * * · » r 9 · * » r ···· ·· ·· ·« _{e( eee}33 substituované benzyloxykarbonyly, 1-(p-bifenyl)-1-methylethoxykarbonyl a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc); 3) alifatické karbamátové typy, jako je terč.butyloxykarbonyl (Boc), ethoxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl a allyloxykarbonyl;

4) cyklické alkylkarbamátové typy, jako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl; 5) alkylové typy, jako je trifenylmethyl a benzyl; 6) trialkylsilany, jako je trimethylsilan; a 7) typy obsahující thiol, jako je fenylthiokarbonyl a dithiasukcinoyl.

Výraz farmaceuticky vhodné soli zahrnuje kyselé a zásadité soli sloučeniny obecného vzorce 1 a 2. Příklady farmaceuticky vhodných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, soli minerálních nebo organických kyselin a zásaditých zbytků, jako například aminů; alkalických nebo organických solí kyselinových zbytků, jakými jsou například karboxylové kyseliny; apod.

Farmaceutické vhodné soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcí volných kyselinových nebo zásaditých forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné zásady nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi uvedených dvou; zpravidla jsou výhodná bezvodá media, jako ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, uváděné zde jako odkaz.

Výrazem proléčiva se rozumí jakékoliv kovalentně spojené nosiče, které uvolňují aktivní základní účinnou látku obecného vzorce I nebo II in vivo, pokud jsou podány savci. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I nebo II se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučeninách tak, že po odštěpení modifikující skupiny běžnou manipulací nebo in vivo vznikne rodičovská sloučenina. Proléčiva zahrnují sloučeniny, kde je k hydroxyskupině, aminoskupině nebo sulfhydrylové skupině vázána jakákoliv skupina, která se po podání savčímu subjektu odštěpí za vzniku volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny resp. sulfhydrylové skupiny. Proléčiva patří například acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučennách obecného vzorce I a II apod.

Výraz terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu znamená množství účinné k antagonizaci abnormální hladiny CRF nebo k léčbě symptomů afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese u hostitele.

Syntézy

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat za použití způsobů znázorněných ve schématu 1.

Schema 1

(16) X = Br, Cl, I, B(OR)₂, O3SCF3

Sloučeniny obecného vzorce 16, kde A, Z, R¹ a R² jsou definovány shora a X je Br, Cl, I, O₃SCF₃ nebo B(OR)₂ a R je H nebo alkyl (1 až 6 atomů uhlíku)) je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce ArM (kde M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, Zni, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ nebo halogenidy mědi) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -100°C do 200°C. Odborníku bude zřejmé, že reakční složky ArM je možno generovat in sítu (viz shora uvedený odkaz v Comprehensive Organic Synthesis). Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoliv však s omezením, fosfinpalladiové komplexy (jako je Pd(PPh₃)₄), halogenidy nebo alkanoáty paladia (jako je PdCl₂(PPh)₃ nebo Pd(OAc)₂) nebo komplexy niklu (jako je NiCl₂ (PPh₃) ₂) . Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, uhličitany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo vodu. Výhodný rozsah reakční teploty je od -80°C do 100°C.

Ve schématu 2 je znázorněn postup, který lze použít při převážení sloučenin obecného vzorce 1, kde R³ je COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷ a CONR⁶R⁷, na jiné sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ je CH(OH)R , CH2OH, NR⁸CH2R⁷ a CH2NR⁶R⁷ a který zahrnuje reakci s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od -80°C do 250°C.

Schema 2

(1) R³ = COR⁷, CO₂R⁷, CONR⁶R⁷

(1) R³ = C(OH)R⁷,

CH₂OH, ch₂nr⁶r⁷

Redukční činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo borohydrid litný), boran, dialkylborany (jako je diisoamylboran), aluminiumhydridy s alkalickým kovem (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminium hydridy s alkalickým kovem nebo dialkylaluminiumhydridy (jako je diisobutylaluminium hydrid). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80°C do 100°C.

Ve schématu 3 je znázorněn postup, který lze použít při převádění sloučenin obecného vzorce 1, kde R³ je COR⁷ nebo CO2R⁷, na jiné sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ je C(OH) (R⁷)2, reakcí s činidlem obecného vzorce R⁷M v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -80°C do 250°C.

Schema 3

(1) R³ = COR⁷, CO2R⁷, (1) R³ = C(OH)(R⁷)2

M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ nebo halogenidy mědi. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80°C do 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸R⁷, -NR⁸SO₂R⁷, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4.

Schema 4

r₃ =nr⁶r⁷, nr⁸cor⁷, N(COR⁷)₂, nr₈conr⁶r⁷, NR3CO2R13

Reakcí sloučenin obecného vzorce 18, kde R a R¹ jsou definovány shora, se sloučeninou obecného vzorce 4 nebo 10 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle vznikají sloučeniny obecného vzorce 19. Reakce se provádí při teplotách v rozsahu od -50°C do 250°C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) . Výhodný rozsah reakční teploty je od 0°C do 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce 19 poté lze nechat reagovat s alkylačními činidly, sulfonylačními činidly nebo acylačními činidly nebo postupně s jejich kombinacemi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -80°C do 250°C. Tak lze získat sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷. Alkylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, Ci-Ci0 alkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; Cj.-Ci₀ haloalkyl(l až 10 halogenů)halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₂-C₈alkoxyalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₃-C₆ cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C4-C12 cykloalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; aryl(Ci-C₄ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; heteroaryl(C1-C4 alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl)halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty. Acylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C1-C10 alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C1-C10 haloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy s 1 až 10 atomů halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-C_i2 cykloalkylalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, aroyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, halogenidy nebo anhydridy heterocyklylkarboxylové kyseliny nebo heterocyklyl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy. Sulfonační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením Ci-Ci₀ alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Ci-Ci₀ alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Ci-Cio haloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-C₁₂ cykloalkylalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, arylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (Ci~C₄ alkyl)-, heteroarylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (Ci-C₄alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heterocyklylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, nebo heterocyklyl (Ci-C₄ alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diisopropylethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-di41 alkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0°C do 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde má R význam uvedený shora se mohou připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 5.

Schema 5

(21)

R³H, + / - báze, + / - rozpouštědlo + / - báze/ rozpouštědlo 1 f

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 20, kde R¹ a R³ mají význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od 0°C do 250°C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, kde R má význam definovaný shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0°C do 100°C. Alternativně, je sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam definovaný shora, možno připravovat přes meziprodukty 22 a 23.

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 je možno nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce 21, kde R¹ má význam definovaný shora a R^e je alkyl (1 až 6 atomů uhlíku), v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0°C do 250°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R má význam uvedený shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid libný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(Prime thyl silyl) amid sodný), trialkylaminy (výhodně diisopropylethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0°C do 100°C. Sloučeniny obecného vzorce 22 je možno nechat reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80°C do 250°C za vzniku produktů obecného vzorce 23 (kde X je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy). Halogenační činidlo zahrnuje, nikoliv však s omezením, SOC1₂, POC1₃, PC1₃, PC1₅, POBr₃, PBr₃ nebo PBr₅. Sulfonylační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluen-sulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogensulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid lithný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20°C do 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce 23 je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³H (kde R³ má význam uvedený shora s výjimkou, že R³ není SH, COR₇, CO₂R⁷, aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80°C do 250°C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0°C do 140°C.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 také lze připravovat za použití způsobů znázorněných ve schématu 6.

Schema 6

Sloučeninu obecného vzorce 24 (R_c je nižší alkylová skupina a Ar má význam definovaný shora) je možno nechat reagovat s hydrazinhydrátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla za vzniku meziproduktu obecného vzorce 25, kde Ar má význam uvedený shora. Reakční teplota leží například v rozmezí od 0°C do 200°C, výhodně 70°C až 150 °C. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

Sloučeniny obecného vzorce 25 je možno nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce R¹ (C=O)CHR(C=Y)ORC (kde R¹ a R mají význam uvedený shora a Rc je nižší alkylová skupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27, za použití podmínek podobných těm, které jsou použity pro konverzi sloučenin obecného vzorce 21 na sloučeniny obecného vzorce 22 ve schématu 5. Meziprodukty obecného vzorce 27 (kde Y je O) je možno nechat reagovat s halogenačními nebo sulfonylačními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle a poté lze provést reakci s R³H nebo R²H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 (kde Z je CR²) .

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že při postupu podle schématu 6 lze za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce 1 použít různých kombinací halogenačních činidel, sulfonylačních činidel, R³H nebo R²H, které je možno použít v různém pořadí. Například v některých případech může být žádoucí, aby se sloučeniny nechaly reagovat se stechiometrickým množstvím halogenačních činidel nebo sulfonylačních činidel, poté s R²H (nebo R³H), a následně se zopakovala reakce s halogenačními činidly nebo sulfonylačními činidly a reakce s R³H (nebo R²H) za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Reakční podmínky a reaktanty pro tyto konverze jsou podobné těm, které jsou použity pro převádění meziproduktů obecného vzorce 22 na meziprodukty obecného vzorce 23 a na sloučeniny obecného vzorce 1 podle schématu 5.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce 1 připravovat postupem znázorněným ve schématu 6 ze sloučenin obecného vzorce 27, kde Y je S. Meziprodukty obecného vzorce 27 je možno alkylovat za použití sloučenin obecného vzorce R^fX (kde R^f je nižší alkyl a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle. Jako reakční teplotu je možno uvést teplotu -80°C do 250°C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -80°C do 100°C.

Poté lze popřípadě provést oxidaci za použití oxidačního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu -80°C až 250°C. Oxidační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, peroxid vodíku, alkan nebo aryl peroxikyseliny (výhodně kyselina peroxooctová nebo kyselina m-chlorperoxobenzoová), dioxiran, oxone nebo jodistan sodný. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkanony (3 až 10 atomů uhlíku, výhodně aceton), vodu, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan) nebo jejich kombinace. Výběr oxidačního činidla a rozpouštědla bude odborníku zřejmý.

Poté je možno provést reakci s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80°C do 250°C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -80°C do 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 24 za použití alternativního způsobu znázorněného ve schématu 6. Sloučeniny obecného vzorce 24 je možno· převádět na sloučeniny obecného vzorce 27 reakcí se sloučeninami obecného vzorce NH₂NH(C=NH)NH₂ v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 0°C do 250°C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny, inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), nizsí alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan).

Poté lze provést reakci se sloučeninou obecného vzorce R¹C(OR_c)₃ (kde R_c je nižší alkyl a R¹ má význam uvedený shora) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0°C do 250°C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan).

Některé sloučeniny obecného vzorce 2 se mohou připravit metodami zobrazenými ve schématu 7.

Schema 7

viz text

Sloučeniny obecného vzorce 27b se mohou nechat reagovat s různými alkylacními činidly R¹⁴X (kde R¹⁴ má význam uvedený shora a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 28. Sloučeniny obecného vzorce 28 (Y znamená 0) je na sloučeniny obecného vzorce 2 možno převádět tak, že se provede reakce s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem popřípadě za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle a poté se provede reakce s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 2. Reakční podmínky použité pro tyto konverze jsou podobné těm, které se používají pro konverzi meziproduktů obecného vzorce 22 na meziprodukty obecného vzorce 23 a na sloučeniny obecného vzorce 1 podle schématu 5.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce 28 (Y je S) možno alkylovat za použití sloučeniny R^fX (kde R^f znamená nižší alkyl a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle (potom případně oxidovány oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle) a následuje reakce s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Podmínky a použité reakční složky jsou podobné těm, které se použijí pro konverzi meziproduktů obecného vzorce 27 na sloučeniny obecného vzorce 1 při způsobu podle schématu 6.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je COH, lze na sloučeniny obecného vzorce 2 převádět způsobem znázorněným ve schématu 7. Reakcí s různými alkylačními činidly R¹⁴X (kde R¹⁴ má význam definovaný shora a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se získají sloučeniny obecného vzorce 2. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že způsobů znázorněných ve schématu 7 lze použít při přípravě sloučenin obecného vzorce 1, kde Z znamená COR⁷.

Ve schématu 7 má výraz báze a inertní rozpouštědlo dále uvedený význam. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyDamid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20°C do 100°C.

Příklady provedení vynálezu

Analytická data dále uvedených sloučenin byla pořízena následujícími postupy: Spektra protonové NMR byla zaznamenána na zařízení IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) vůči mezinárodnímu tetramethylsilanovému standardu v deuterochloroformu nebo deuterodimethylsulfoxidu, jak je uvedeno dále. Hmotnostní spektra (MS) nebo hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) byla zaznamenána na spektrometru Finnegan MAT 8230 (za použití chemické ionizace (Cl) s NH₃ jako plynným nosičem nebo plynové chromatografie (GC), jak je v konkrétních případech uvedeno dále) nebo spektrometru Hewlett Packard 5988A. Teploty tání byly naměřeny za použití bodotávku Buchi Model 510 a nejsou korigovány. Teplota varu není korigována. Všechna stanovení pH byla provedena pomocí indikačního papírku.

Reakční složky byly získány na trhu a v případě potřeby byly před použitím přečištěny za použití obecných postupů popsaných v D. Perrin a W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3. vydání (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografie byla prováděna na silikagelu za použití rozpouštědlového systému uvedeného dále. Pro směsné rozpouštědlové systémy jsou udány objemové poměry. Pokud není uvedeno jinak, jsou části a procenta hmotnostní.

Následující příklady blíže popisují předkládaný vynález. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [1,5-a]-pyrazolo- [1,3,5]-triazin-4(3H)-on (vzorec 7, kde Y je O, Ri je CH₃, Z je C-CH₃, Ar je 2,4-dimethyl fenyl)

A. 1-Kyano-l-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-on

Sodíkové pelety (9,8 g, 0,43 mol) se přidají po částech při teplotě místnosti k roztoku 2,4-dimethylfenylacetonitrilu (48 g, 0,33 mol) v ethylacetátu (150 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá po dobu 16 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Sebraná sraženina se promyje dostatečným množstvím etheru a potom se suší na vzduchu. Pevná látka se rozpustí ve vodě a přidá se 1M roztok HC1 k úpravě pH na 5 až 6. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml); spojené organické vrstvy se suší MgSO₄ a přefiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka (45,7 g; 75% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz):; CI-MS: 188 (M + H) .

B. 5-Amino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol

Směs 1-kyano-l-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-onu (43,8 g, 0,23 mol), hydrazinhydrátu (22 ml, 0,46 mol), ledové kyseliny octové (45 ml, 0,78 mol) a toluenu (500 ml) se míchá při teplotě refluxu v zařízení opatřeném Dean-Stárkovým jímačem. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 6M HC1 a výsledný roztok se extrahuje třikrát etherem. Potom se k vodné vrstvě přidá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného do pH 11. Vzniklý částečný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší MgSO₄ a přefiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle hnědý viskózní olej (34,6 g, 75% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H) .

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol, sůl kyseliny octové

Hydrochlorid ethylacetamidátu (60 g, 0,48 mol) se přidá rychle k intenzivně míchané směsi uhličitanu draselného (69,5 g, 0,50 mol), dichlormethanu (120 ml) a vody (350 ml). Vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄ a přefiltrují. Rozpouštědlo se odstraní jednoduchou destilací a zbytek, čirá, světle žlutá kapalina (35,0 g) se použije bez dalšího čištění.

Potom se přidá k míchané směsi 5-amino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (34 g, 0,17 mol), ethylacetamidátu (22 g, 0,25 mol) a acetonitrilu (500 ml) ledová kyselina octová (9,7 ml, 0,17 mol). Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny; ke konci této doby se zkoncentruje ve vakuu na přibližně jednu třetinu původního objemu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevné látky se seberou a promyjí dostatečným množstvím etheru. Bílá pevná látka se suší ve vakuu (31,4 g, 61% výtěžek): NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (S, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).

D. 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl)[1,5-a]-pyrazolo-

- [1,3,5]-triazin-4(3H)-on

Sodíkové pelety (23 g, 1 mol) se přidají po částech za intenzivního míchání k ethanolu (500 ml). Až všechen sodík zreaguje, přidá se sůl kyseliny octové a 5-acetamidino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (31,2 g, 0,1 mol) a diethylkarbonát (97 ml, 0,8 mol). Vzniklá reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a pomalu se přidá roztok 1M HC1 k dosažení pH 5 až 6. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem; spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄ a přefiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle zlatohnědá pevná látka (26 g, 98% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).

Příklad 432

7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylefnyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je OH, Z je C-Me, Ar je

2-chlor-4-methylfenyl)

5-Amino-4-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-methylpyrazol (1,86 g,

8,4 mmol) se rozpustí za míchání v ledové kyselině octové (30 ml). Potom se ke vzniklému roztoku přidá po kapkách ethylacetát (1,18 ml, 9,2 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu a míchá po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ether (100 ml) a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá bílá pevná látka (1,0 g, 42% výtěžek). NMR (CDC1₃, 300Hz): 8,70 (široký singlet 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H).

Příklad 433

7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo [1,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je Cl, Z je C-Me, Ar je

2-chlor-4-methylfenyl)

Směs 7-hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (1,0 g, 3,5 mmol), oxychloridu fosforečného (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,N-diethylanilinu (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) a toluenu (20 ml) se míchá při teplotě refluxu po dobu 3 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexan=l:2) zbytku se získá 7-chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin (900 mg, 84% výtěžek) jako žlutý olej. NMR (CDC1₃, 300Hz): 7,35 (s, 1H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 71,6 (d, 1H, J = 7) , 6,80 (s, 1H) , 2,55 (S, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M + H).

Příklad 434

7-(Pentyl-3-amino)-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je pentyl-3-amino, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl)

Roztok 3-pentylaminu (394 mg, 6,5 mmol) a 7-chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (200 mg, 0,65 mmol) v dimethylsulfoxidu (DMSO, 10 ml) se míchá při teplotě 150°C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a promíchá. Třikrát se extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší MgSO₄, filtrují a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá žlutá pevná látka. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexany=l:4) se získá bílá pevná látka (140 mg, 60% výtěžek) o teplotě tání 139141°C. NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,503,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); Analýza: Vypočteno pro C20H25CIN4: C:

67,31; Η: 7,06; Ν: 15,70; Cl: 9,93; Nalezeno: C: 67,32; Η: 6,95; Ν: 15,50; Cl: 9,93.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 lze připravit za použití způsobů uvedených v příkladech ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl·, Př je příklad, EtOAc je ethylacetát.

<?

Tabulka 1

Př.	Z	£1

435^b	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Cl₂-Ph	71-73
436^c	C-Me	N(Bú)Et	2,4-C12-Ph	86-87
437^d	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph	110-111
4 38^e	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-C12~Ph	83-85
439^f	C-Me	NH-3-pentyl	2,4-C12-Ph	175-176
4409	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Cl₂-Ph'	107
441h	C-Me	NHCH(Et)₂	2,4-Me2~Ph	olej
4 42¹	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph	103-105
443 3	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me2~Ph	87-89
444^k	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	133 (rozkl)
445¹	. C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl,4-MePh	77-78
446^m	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1,4-MePh	131-133.
447ⁿ	C-Me	NHCH(Et)₂ '	2-C1,4-MePh	139-141
448°	C-Me	NEt₂	2,4-Me2~Ph	92-94
449P	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me2^_Ph	143-144
4509	C-Me	N (Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me2~Ph	115-117
451^r	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me2~Ph	olej
452^s	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me,4-MeOPh	104-106
453^b	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me,4-MeOPh	115-116
454^u	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me,4-MeOPh	olej
455^v	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2-Me,4-MeOPh	olej
456^w	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)-	2,4-Me2~Ph	olej

(CH2OMe)

457^x	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me,4-ClPh	olej
458Ϊ	C-Me	NHEt	2,4-Me2~Ph	olej
459^z	C-Me	NHCH(Et>2	2-Me,4-ClPh	94-96
460^aa	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me,4-ClPh	113-114
461^ab	C-Me	N(Ac)Et	2,4-Me2-Ph	olej
4 62^ac	C-Me '	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-	2-Me,4-ClPh	olej
		(CH2OMe)
463^ad	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me,4-MeOPh	118-119
464^ae	C-Me	NEt2	2-Me,4-MeOPh	• 97-99
465^af	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-	2-C1,4-MePh	101-103
		(CH2OMe)
4 6 6^a?	C-Me	NEt2	2-Cl,4-MePh	129-130
467^ah	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Me,4-MeOPh	177-178
468^ai	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-C1,4-MePh	162-163
469^aJ	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me,4-MeOPh	olej
470^ak	C-Me	NHCH (Eť).CH2OMe	2-C1,4-MePh	111-113
471	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
472	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-ci-4-MeOPh
473	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
474	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-ci-4-MeOPh
475	C-Me	' NEt2	2-Cl-4-MeOPh
476	C-Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
477	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
478	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
479	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
480	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
481	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
482	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh	v.
483	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2?h
484	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
485	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2?h
486	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
487	C-Me	NEt2	2-C1-4,5-(MeO)2?h	99-101
488	C-Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)2Ph	169-170
489	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph

490	C-Me	NHCH (Me)CH₂CH₂OMe
491	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂
492	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂
493	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe
494	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN
495	C-Me	NEt₂.
496	C-Me	NH-3-pentyl
497	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe
493	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe
499	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂
500	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂
501	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe
502	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN
503	C-Me	NEt₂
504	C-Me	NH-3-pentyl
505	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe
506	C-Me	. NHCH(Me)CH₂CH₂OMe
507	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂
508	C-Me,	N(CH₂CH₂OMe)2
509	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe
510	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN
511	C-Me	NEt₂
⁵¹²	C-Me	NH-3-pentyl
513	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe
514	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe
515	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN
516	C-Me	NEt₂
517	C-Me	NH-3-pentyl
518	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe
519	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe
520	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe
521	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe
522	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2
523	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2
524	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe
525	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN

2-C1-4,5-(MeO)₂Ph

2-Br-4,5-(MeO)₂Ph 90-93

2-Br-4,5-(MeO)₂Ph HQ

2-Br-4,5-(MeO)₂Ph

2-Br-4, 5-(MeO)₂Ph

2-C1-4,6-(MeO)₂Ph

2-01-4,6-(MeO)₂Ph

2-C1-4,6-(MeO)₂Ph

2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

2-Me-4,6-(MeO) ₂Ph

2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

2-Br-4,6-(MeO)₂Ph

2-Me-4-MeOPh

2-MeO-4-MePh

2-Me0-4-MePh

2-MeO-4-MePh

526	C-Me	NEt2	2-Me0-4-MePh
527	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me0-4-MePh
528	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
529	C-Me	NHCH (Me) CH2CH2<0Me	2-MeO-4-MePh
530	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
531	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
532	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
533	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
53-Γ	C-Me	NEt2	2-MeO-.4-MePh
535	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
536	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
537	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
538	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
539	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
540	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-ClPh
541	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-ClPh
542	C-Me	NEt2	2-MeO-4-ClPh
543	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh
544	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-ClPh
545	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-ClPh

Poznámky pro tabulku 1

b) CI-HRMS: Vypočteno: 423,1355; Nalezeno: 423,1337 (M + H) .

c) Analýza: Vypočteno: C, 61,38, H, 6,18, N, 14,32;

Nalezeno: C, 61,54, H, 6,12, N, 14,37.

d) Analýza: Vypočteno: C, 58,02, H, 5,65, N, 14,24;

Nalezeno: C, 58,11, H, 5,52, N, 14,26.

e) Analýza: Vypočteno: C, 59,71, H, 5,26, N, 14,85; Nalezeno: C, 59,94, H, 5,09, N, 17,23.

f) Analýza: Vypočteno: C, 60,48, H, 5,89, N, 14,85

Nalezeno: C, 60,62, H, 5,88, N, 14,82.

h) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2388;

(M + H) .

Nalezeno:

337,2392

i) Analýza: Vypočteno: C, 68,45,

H,

7,669,

N, 15,21

Nalezeno: C, 68,35, H, 7,49, N, 14,91

j) Analýza: Vypočteno: C, 69,08, Nalezeno: C, 68,85, H, 7,83, N, 14,54.

H,

7,915,

N, 14,65

k) Analýza: Vypočteno: C, 73,51, H,

7,01, N, 19,48

Nalezeno: C, 71,57, H, 7,15, N, 19,12.

1) CI-HRMS: Vypočteno: 403,1899;

(M + H) .

Nalezeno: 403,1901

m) Analýza: Vypočteno: C, 61,77,

H, 6,49, N,

14,41,

Cl,

9,13; Nalezeno: C, 61,90, H, 6,66, N

13,62, Cl,

9,25.

n) Analýza: Vypočteno: C, 67,31,

H, 7,06, N

15,70

Cl,

9,93; Nalezeno: C, 67,32, H, 6,95, N,

15,50, Cl,

9,93.

o) Analýza: Vypočteno: C, 74,50,

H,

8,14,

17,38

Nalezeno: C, 74,43, H, 7,59, N, 17,16.

p) Analýza: Vypočteno: C, 73,10, H,

7,54,

N,

19,37;

Nalezeno: C, 73,18, H, 7,59, N, 18,81.

q) Analýza: Vypočteno: C, 73,57, H, 7,78, N, 18,65

Nalezeno: C, 73,55, H, 7,79, N, 18,64.

r) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2333; Nalezeno: 353,2341 (M + H) .

s) Analýza: Vypočteno: C, 71,56, H, 8,02, N, 15,90 Nalezeno: C, 71,45, H, 7,99, N, 15,88.

t) Analýza: Vypočteno: C, 65,60, H, 7,34, N, 14,57 Nalezeno: C, 65,42, H, 7,24, N, 14,37.

	u)	CI-HRMS:	Vypočteno:	399,2398;	Nalezeno:	399,2396
(M	+ H)	•
	v)	CI-HRMS:	Vypočteno:	399,2398;	Nalezeno:	399,2396
(M	+ H)	•
	w)	CI-HRMS:	Vypočteno:	383,2450;	Nalezeno:	383,2447

(M + H) .

x)	CI-HRMS:	Vypočteno:	403,1887;	Nalezeno:	403,1901
(M + H)	•
y)	CI-HRMS:	Vypočteno:	295,1919;	Nalezeno:	295,1923

(M + H) .

z) Analýza: Vypočteno: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70 Nalezeno: C, 67,12, H, 6,86, N, 15,53.

aa) Analýza: Vypočteno: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, Cl, 9,13; Nalezeno: C, 62,06, H, 6,37, N, 14,25, Cl, 9,12.

ab) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2017; Nalezeno: 337,2088 (M + H) .

ac) CI-HRMS: Vypočteno: 403,1893; Nalezeno: 403,1901 (M + H) .

ad)	Analýza: Vypočteno: C,	70,00,	H,	7,22,	N,	18,55
Nalezeno	: C, 70,05, H, 7,22, N,	18,36.
ae)	Analýza: Vypočteno: C,	70,98,	H,	7,74,	N,	16,55
Nalezeno	: C, 71,15, H, 7,46, N,	16,56.
ag)	Analýza: Vypočteno: C,	66,59,	H,	6,76,	N,	16,34
Nalezeno	: C, 66,69, H, 6,82, N,	16,20.
ah)	Analýza: Vypočteno: C,	70,38,	H,	6,71,	N,	18,65
Nalezeno	: C, 70,35, H, 6,82, N,	18,83.
ai)	Analýza: Vypočteno: C,	66,39,	H,	5,85,	N,	18,44, Cl,

9,33; Nalezeno: C, 66,29, H, 5,51, N, 18,36, Cl, 9,31.

aj) CI-HRMS: Vypočteno: 369,2278; Nalezeno: 369,2291 (M + H) .

ak) Analýza: Vypočteno: C, 64,42, H, 6,77, N, 15,03 Nalezeno: C, 64,59, H, 6,51, N, 14,81.

Sloučeniny uvedené v tabulce 2 lze připravit za použití způsobů popsaných v příkladech ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad, EtOAc je ethylacetát.

Tabulka 2

Pr.	Z.	Kj	Δχ __
631	C-Me	NHCH(Et)2	2-Br-4,5-(MeO)2?h	160-161
632	C-Me	NHCH(Et)2	2-Br-4-MeOPh	110-111
633	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeOPh	74-76
634	C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Br-4-MeOPh	128-130

635	C-Me	N(Et)₂	2-Me-4-ClPh 113-114
636	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-C12Ph
. 537	C-Me	N (c-Pr)Et	2,4-Me2Ph
638	C-Me	N.(c-Pr) Et	21 4'i 6-MejPh
639	C-Me	.N(c-Pr) Et	2-Me-4-MeOPh
640	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MeOPh
. 641	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MePh
642	C-Me	N (c-Pr)Et	2-Me-4-ClPh
643	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Cl₂-Ph
644	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Me₂-Ph
645	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-Cl-P-h
646	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-Me-Ph
647	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
648	C-Me	NHCH (c-Pr)2	2-Cl-4-OMe-Ph
649	C-Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-Cl-5-F-OMePh
650	C-Me	NEt₂	2-Cl-5-F-OMePh
651	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-5-F-OMePh
652	C-Me	NHCH(-Et) 2	2-Cl-5-F-OMePh
653	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-5-F-OMePh
654	C-Me	NEt₂	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
655	C-Me.	N (c-Pr)CH2CH₂CN	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
656	C-Me	NHCH(Et)₂	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
657	C-Me	N (ΟΗ₂ΟΗ₂ΟΜθ)2	2,6-Me2~pyrid-3-yl
658	C-OH	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me2~Ph
659	C-OH	NEt2	2,4-Me2~Ph
660	C-OH	N (c-Pr)CH2CH₂CN	2,4-Me2~Ph
661	C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me₂~Ph
662	C-OH	N(CH2CH₂OMe)2	2,4-Me₂~Ph
663	C-NEt₂	NHCH(CH2OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
664	C-NEt₂	NEt₂	2,4-Me2~Ph
665	C-NEt2	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph
666	C-NEt₂	NHCH(Et)2	2,4-Me₂-Ph
667	C-NEC2	N(CH2CH2OMe)₂	2, 4-Me2~Ph
668	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
669	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-CN-Ph

Sloučeniny uvedené v tabulce 3 lze připravit způsoby popsanými v příkladech ΙΑ, 1B, 432, 433, 434 nebo jejich vhodnými kombinacemi. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl,

Př je příklad.

Př.	Ru	Rd
921	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-C12-Ph
922	Me	NHCHPr2	2,4-C12-Ph
923	Me	NEtBu	2,4-C12“Ph
924	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-C12~Ph
925	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-C12-Ph
926	Me	NH-3-heptyl	2,4-C12-Ph
927	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-C12~Ph
928	Me	NEt2	2,4-C12~Ph
929	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-C12-Ph
930	Me	NH-3-pentyl	2,4-C12~Ph
931	Me	NMePh	2,4-C12~Ph
932	Me	NPr2	2,4-C12~Ph
933	Me	NH-3-hexyl	2,4-C12-Ph
934	Me	morfolino	2,4-C12Ph
935	Me	N(CH2?h)CH2CH2OMe	2,4-C12~Ph
936	Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-C12Ph
937	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-C12-Ph
938	Me	NH-cyklopentyl	2,4-C12-Ph
939	Me	OEt	2,4-C12“Ph
940	Me	OCH (Et)CH2OMe	2,4-C12-Ph
941	Me	OCH2Ph	2,4-C12~Ph
942	Me	O-3-pentyl	2,4-C12-Ph
943	Me	SEt	2,4-C12“Ph

944	Me	S(0)Et	2,4-Cl₂-Ph
94 5	Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
946	Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
947	Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
948	Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
. 949	Me	3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph-
950	Me	cyklobutyl	2,4-Ci₂-Ph
951	Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
952	Me	CH (Et)CH₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
953	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
954	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3-Ph
955	Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3~Ph
. 956	Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
957	Me	NPr(CH₂-c-C3H5)	2,4,6-Me3~Ph
95Θ	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3~Ph
95 9	Me	NH-3-heptyl	2,4,6~Me3~Ph
960	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
961	Me	NEt₂	2,4,6-Me3~Ph
962	Me ,	NHCH(CH₂OEt)2	2,4,6-Me3~Ph
963	Me	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
964	Me	NMePh	2,4,6-Me3~Ph
965	Me	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
966	Me	NH-3-hexyl	2,4,6-Me3~Ph
967	Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
968	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
969	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
970	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me3~Ph
971	Me	NH-cyclopentyl	2,4,6-Me3-Ph
972	Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
973	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
974	Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3-Ph
975	Me	O-3-pentyl	2,4,6-Mej-Ph
976	Me	SEt	2,4,6-Me3-Ph
977	Me	S(O)Et	2,4,6-Me3~Ph
978	Me	SO₂Et	2,4,6-Me3-Ph
979	Me	CH (CO₂Et)2	2,4,6-Me3-Ph

980	Me	C(Et)(CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
981	Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me3~Ph
982	Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
983	Me	CONMe₂	2,4,6-Me3~Ph
984	Me	COCH 3	2,4,6-Me3~Ph
9.8 5	Me	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3-Ph
986	Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me₂-Ph
987	Me	Ph	2,4,6-Me3-Ph
9 88	Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
989	Me	3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
990	Me	cyklobutyl	2,4,6-Me3~Ph
991	Me	3-pyridyl	2,4,6-Me3~Ph
992	Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me3~Ph
993	Me	CH (Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me3-Ph
994	Me	NHCH (CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
995	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
996	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
997	Me	NH-3-£entyl	2,4-Me₂-Ph
998	Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
999	Me	N(CH₂CN)2	2,4-Me₂-Ph
1000	Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1001	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1002	Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me2~Ph
1003	Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
1004	Me	N (C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1005	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1006	Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1007	Me	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
1008	Me	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
1009	Me	NPr (CH₂-c-C3H5)	2,4-Me₂-Ph
1010	Me	NH-3-heptyl	2,4-Me₂-Ph
1011	Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
1012	Me	NHCH (CH₂OEt)2	2,4-Me₂-Ph
1013	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
1014	Me	NMePh	2,4-Me₂-Ph
1015	Me	NPr₂	2,4-Me₂-Ph

1016	Me	NH-3-hexyl	2,4-Me2~Ph
1017	Me	morfolino ,	2,4-Me2~Ph
1018	Me	N(CH₂Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
1019	Me	NHCH(CH2Ph)CH₂OMe	2,4-Me2-Ph
1020	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Me₂-Ph
1021	Me	NH-cyclopentyl	2,4-Me2-Ph
1022	Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
1023	Me	N (ΟΗ₂ΟΗ₂ΟΜθ)2	2-Me-4-MeO-Ph
1024.	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1025	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph
1026	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1027	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
1023	Me	N {CH2CH₂OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
1029	Me	NHCH(Ec)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1030	Me	N (Pr)CH2CH2CN	-' 2-Br-4-MeO-Ph
1031	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1032	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4-NMe2-Ph
1033	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
1034	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
1035	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe2~Ph
1036	Me	OCH (Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
1037	Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
1038	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
1039	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
1040	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-NMe2~Ph
1041	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
1042	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
1043	Me	N(CH₂CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
1044	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1045	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
1046	Me	OCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1047	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
1048	Me	N(CH2CH₂OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
1049	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
1050	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
1051	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph

1052	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
1053	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
1054	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
1055	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4 -Br-Ph.
1056	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
1057	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
1058	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
1059	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2-Ph
1060	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2Ph
1061	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1062	Me	N (CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1063	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-CP3~Ph
1064	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-C?3-Ph
1065	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
1066	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
1067	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
1068	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2~Ph
1069	Me	NHCH(CHgOMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1070	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1071	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
1072	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
1073	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
1074	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me 3-pyrid-3-yl
1075	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(Br)2Ph
1076	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4- (Br) 2~Ph
1077	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1078	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1079	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
1080'	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
1081	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1082	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1083	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
1084	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
1085	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
1086	Me	N(CH2CH2OMe>2	2-l-4-i-Pr-Ph
1087	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph

1088	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)2^-6-MeO-Ph
1089	Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph
1090	Me	NH-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
1091	Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
1092	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph
1093	Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
1094	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,5-Me2~4-MeO-Ph
1095	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph
1096	Me	NH-3-pentyl	2,5-Me2~4-MeO-Ph
1097	Me	NEt2	2,5-Me2-4-MeO-Ph
1098	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-MePh
1099	Me	NCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MePh
1100	Me	N(CH2CH₂OMe)2	2-Cl-4-MePh
1101	Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
1102	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me2~4-MeOPh
1103	Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh
1104	Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
1105	Me	(S)-NHCH (CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1106	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh
1107	Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh
1108	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-C12~Ph
1109	Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
1110	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4-ClPh
1111	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
1112	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
1113	Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
1114	Me	NEt2	2-Cl-4-MePh
1115	Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MePh
1116	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
1117	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
1118	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
1119	Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
1120	Me	NEt2	2-Cl-4-MeOPh
1121	Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
1123	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
1124	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh

1125	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh ’
¹¹²⁶	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
1127	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1120	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1129	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1130	Me	N(CH₂CH₂OMe)2 .	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1131	Me	NHCH (Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1132	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1133	Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1134	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1135	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1136	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1137	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1138	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1139	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1140	Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1141	Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1142	Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1143	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1144	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1145	Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1146	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1147	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4, 6-(MeO)₂Ph
1148	Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1149	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1150	Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1151	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6-{MeO)₂Ph
1152	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1153	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1154	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
1155	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
1156	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1157	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
1150	Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
1159	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1160	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh

1161	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
1162	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
1163	Me	N(CH2CH2OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1164	Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
1165	Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
1166	Me	NEt2	2-MeO-4-MePh
1167	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1168	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
11Ó9	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
1170	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-ClPh
1171	Me	NEt2	2-MeO-4-ClPh
1172	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh

Užitečnost

Vazebné stanovení s receptorem CRF-R1 za účelem hodnocení biologické aktivity

Následuje popis izolace buněčných membrán obsahujících klonované lidské receptory CRF-R1 pro použití při standardním vazebném stanovení a také popis tohoto stanovení.

Messenger RNA se izoluje z lidského hippocampu. mRNA se podrobí reversní transkripci za použití oligo (dt) 12-18 a kódovací oblast se pomocí PCR amplifikuje od start kodonu do stop kodonu. Výsledný PCR fragment se klonuje do místa pGEMV, z něhož se vyštěpí za použití Xhol + Xbal a klonuje do Xhol + Xbal místa vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 ¹t' sestřih a časné póly A signály, replikaci pocházející z viru Epstein-Barrové a marker selektovatelnosti hygromycinem). Výsledným expresním vektorem, označeným jako pHchCRFR se transfekují buňky 293EBNA. Buňky obsahující episom se selektují za přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky, které přežily 4týdenní selekci v hygromycinu se shromáždí a adaptují na růst v suspenzi. Těchto buněk se použije k vytvoření membrán pro dále popsané vazebné stanovení. Jednotlivé alikvoty obsahující asi 1 x 10⁸ suspendovaných buněk se poté centrifugují a výsledná peleta se zmrazí.

Za účelem dále popsaného vazebného stanovení se zmrazená peleta obsahující buňky 293EBNA transfekované receptory hCRFRl homogenizuje v 10 ml ledově chladného tkáňového pufru (50mM HEPES, pH 7,0, obsahující lOmM chlorid horečnatý, 2mM EGTA, aprotinin (1 Mg/1), leupeptin (1 Mg/ml) a pepstatin (1 Mg/ml)). Homogenát se 12 minut centrifuguje při 40 000 x g a výsledná peleta se znovu homogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po další 12minutové centrifugaci při 40 000 x g se peleta resuspenduje tak, aby se dosáhlo koncentrace proteinu 360 Mg/ml, které se má použít při zkoušce.

Vazebné stanovení se provádí na 96jamkových plotnách, kde každá z jamek má kapacitu 300 μ1. Do každé jamky se navzorkuje 50 μ1 zkoušeného léčiva o určité koncentraci (konečná koncentrace léčiva od 10'¹⁰ do 10’⁵M) , 100 μ1 ¹²⁵I-ovčího CRF (¹²⁵I-o-CRF) (konečná koncentrace 150pM) a 150 μ1 výše uvedeného buněčného homogenátu. Plotny se 2 hodiny inkubují při teplotě místnosti. Inkubační směs se poté přefiltruje přes filtry GF/F (předem napuštěné 0,3% polyethyleniminem) za použití vhodného zařízení pro sklizeň buněk. Filtry se dvakrát promyjí ledově chladným zkouškovým pufrem. Jednotlivé filtry se vyjmou a za použití čítače gamma-rozpadů se stanoví jejich radioaktivita.

Křivky inhibice vazby ¹²⁵I-o-CRF k buněčným membránám při různých koncentracích zkoušeného léčiva se analyzují pomocí iteračního programu pro prokládání bodů křivkou LIGAND [P. J.

Munson a D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)], čímž se získají hodnoty Ki pro inhibici, kterých se poté použije při stanovování biologické aktivity.

Sloučenina je považována za aktivní, pokud je její hodnota Ki pro inhibici CRF nižší než asi 10 OOOnM.

Inhibice aktivity adenylát cyklasy stimulované faktorem uvolňujícím kortikotropin

Stanovení inhibice aktivity adenylát cyklasy stimulované CRF lze provádět postupem popsaným v G. Battaglia et al., Synapse 1:572 (1987). Tento postup lze stručně popsat takto: Stanovení se provádějí po dobu 10 minut při 37°C ve 200 ml pufru obsahujícího lOOmM Tris-HCl (pH 7,4 při 37°C), lOmM MgCl₂, 0,4mM EGTA, 0,1% BSA, lmM isobutylmethylxanthin (IBMX), fosfokreatin kinasu (250 jednotek/ml), 5mM kreatin fosfát, lOOmM guanosin 5'-trifosfát, lOOnM oCRF, antagonistické peptidy (koncentrace v rozmezí od 10'⁹ do 10‘⁶M) a 0,8 mg tkáně (původní hmotnost za vlhka) (asi 40 až 60 mg proteinu). Reakce se zahájí přídavkem lmM ATP/[³²P]ATP (asi 2 až 4 mCi na zkumavku) a ukončí přídavkem 100 ml 50mM Tris-HCl, 45mM ATP a 2% natriumdodecylsulfátu. Za účelem sledování regenerovaného CAMP se před separací do každé zkumavky přidá 1 μΐ [³H]cAMP (asi 40 000 rozpadů/min) . Oddělení [³²P] cAMP od [³²P]ATP se provádí postupnou elucí na sloupcích Dowex a aluminy.

Biologická stanovení in vivo

Aktivitu sloučenin podle vynálezu in vivo lze stanovit za použití kteréhokoliv z biologických stanovení, která jsou dostupná a akceptovaná v tomto oboru. Jako ilustrativní příklady těchto testů je možno uvést stanovení s úlekem vyvolaným zvukovým podnětem, test se stoupáním po stupních a stanovení s dlouhodobým podáváním. Tyto a jiné modelové zkoušky, kterými se zkoušejí sloučeniny podle vynálezu jsou popsány v C. W. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviews 15:71 (1990). Sloučeniny lze testovat na všech druzích hlodavců nebo malých savců.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení nerovnováhy související s abnormální hladinou faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, afektivní poruchou a/nebo úzkostí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem jeho působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podávány jakýmikoliv vhodnými způsoby, bud' samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly. Sloučeniny lze podávat samotné nebo spolu s farmaceutickými nosiči zvolenými na základě vybrané cesty podání a standardní farmaceutické praxe.

Podaná dávka se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter konkrétního činidla a způsob a cesta podání; věk, hmotnost a zdravotní stav příjemce; povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách účinné přísady od 0,002 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg, která může být rozdělena na dílčí dávky podávané až čtyřikrát za den, nebo může být obsažena ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.

Aplikační formy (prostředky) vhodné pro aplikaci obsahují od asi 1 mg do asi 100 mg účinné přísady na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je účinná přísada obvykle přítomna v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Účinnou přísadu lze podávat perorálně v tuhých aplikačních formách, jako jsou tobolky, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu je možno podávat ve sterilní kapalné formulaci.

Mohou se použít želatinové tobolky s obsahem účinné přísady a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak tobolky mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva. Lisované tablety mohou být obaleny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo ochrany účinných přísad před vlivy atmosféry, nebo aby se dosáhlo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.

Kapalné aplikační formy mohou obsahovat barviva nebo ochucovadla, kterými lze dosáhnout lepšího přijetí u pacientů.

Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky vhodné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podávání výhodně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodná stabilizační činidla a v případě potřeby také pufry. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, bud' samotná nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Parenterální roztoky mohou dále obsahovat konzervační činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardní odkaz v tomto oboru.

Dále jsou ilustrovány vhodné farmaceutické aplikační formy sloučenin podle tohoto vynálezu.

Tobolky

Větší počet tobolek se připraví tak, že standardní dvoudílná tvrdá želatinová tobolka jako náplň obsahuje vždy 100 mg práškované účinné přísady, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 6 mg stearanu hořečnatého.

Měkké želatinové tobolky

Připraví se směs účinné složky v jedlém oleji, jako sojovém, bavlníkovém nebo olivovém oleji, která se poté prostřednictvím dávkovacího čerpadla vstřikuje do želatiny za vzniku měkkých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné přísady. Tobolky se promyjí a vysuší.

Tablety

Větší počet tablet se připraví konvenčními způsoby tak, že aplikační jednotka obsahuje 100 mg účinné přísady, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Tablety lze za účelem zlepšení chuti nebo oddálení absorpce opatřit vhodnými obaly.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou být použity jako činidla nebo standardy při biochemických studiích neurologických funkcí, dysfunkcí a chorob.

Výhodná provedení uvedená v popise předkládaného vynálezu jsou uvedena pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je dán uvedenými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C_x-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C_x-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny;

R⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z Ci-C10 alkylskupiny, C2-C10 alkenyl skupiny, C2-C10 alkynyl skupiny, C3-CG cykloalkylskupiny, C4-C12 cykloalkylalkylskupiny, N02, halogenu, CN, C3-C4 halogenalkylskupiny, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO (NOR⁹) R⁷, CO2R⁷ a S(O)nR⁷, přičemž každá taková Ci-C10 alkylskupina, C2-C10 alkenylskupina, C2-Ci0 alkynylskupina, C3-C6 cykloalkylskupina a C4-Ci2 cykloalkylalkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C4 alkylskupiny, N02, halogenu, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷ OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO (NOR⁹) R⁷a S(O)nR⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a jsou nezávisle při každém výskytu zvoleny z:

- H,

- C1-C10 alkylskupiny, C₃-C₁₀ alkenyl skupiny, C₃-Ci₀ alkynylskupiny, C1-C10 halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ aIkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C₁₂ cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ci₀ cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C!-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C_x-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, ary 1 skupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(Ci-C₄ alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C₃-C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(Ci-C₄ alkyl)skupiny;

A představuje CR;

Z představuje N nebo CR²;

1. Azolopyrimidiny obecného vzorce 1 nebo 2

2. Sloučeniny podle nároku 1 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty R^{4 * * *}.

2,3-dihydrobenzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzothienylskupiny, indanylskupiny, 1,2-benzopyraný1skupiny, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny, přičemž každý Ar je popřípadě substituován 1 až 5 skupinami R⁴ a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu uhlíku;

R je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z H, Ci-C₄ alkylskupiny, C₂-C₄ alkenylskupiny, C₂-C₄ alkynylskupiny,

C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C₇ cykloalkylalkylskupiny, halogenu, CN a C1-C4 halogenalkylskupiny;

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z H, Cx-C4 alkylskupiny, C2-C4 alkenylskupiny, C2-C4 alkynylskupiny, halogenu, CN, Cx-C4 halogenalkylskupiny, Cx-C12 hydroxyalkylskupiny, C2-Ci2 aIkoxyalkylskupiny, C2-C10 kyanoalkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-Ci0 cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, Cx-C₄ alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH a S(O)_nR¹²;

R je zvolen z H, C1-C4 alkylskupiny, C₂-C₄ alkenylskupiny, C₂-C₄ alkynylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-Ci₀cykloalkylalkylskupiny, C_x-C₄ hydroxyalkylskupiny, halogenu, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, Ci~C4 halogenalkylskupiny, -OR⁷, SH a -S(O)nR¹²;

R³ je zvolen z:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, nebo

- Ci-Cio alkylskupiny, C₂-Ci₀ alkenylskupiny, C₂-Ci₀ alkynylskupiny, C₃-C₈ cykloalkylskupiny, C₅-C₈ cykloalkenylskupiny, C₄-C₁₂ cykloalkylalkylskupiny a C₆-Ci₀ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována

3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

3,4-dihydro-l,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny;

(iii) R¹ je zvolen z C2-C4 alkenylskupiny, C2-C4 alkynylskupiny, CN, Ci~C4 halogenalkylskupiny, C3-Ci2 hydroxyalkylskupiny, C4-C12 alkoxyalkylskupiny odlišné od skupiny - (Ci-C2 alkylen)-0-(Ci-C2 alkyl), C2-C10 kyanoalkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-C10 cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁶, Ci-C4 alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁶, OR¹¹, SH nebo S(O)_nR¹².

3,4-dihydro-l,2-benzopyranylskupiny a tetralinylskupiny;

(iii) R³ je zvolen z H, SH, S(O)nR¹³, kde n je číslo 1, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR^gR⁷, NR⁸CO2R¹³, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arylskupiny odlišné od popřípadě substituované fenylskupiny, heteroarylskupiny odlišné od (a) popřípadě substituované pyrazinylskupiny, (b) popřípadě substituované pyrimidylskupiny nebo (c) popřípadě substituované pyridazinylskupiny, a heterocyklylskupiny; a (5) když R^{2 3} představuje C₅-C₈ cykloalkenylskupinu nebo C_s-Ci₀cykloalkenylalkylskupinu, potom platí alespoň jedna z následujících podmínek (i), (ii) a (iii):

(i) sloučenina je sloučeninou obecného vzorce 2;

(ii) Ar je zvolen z popřípadě substituované naftylskupiny, triazinylskupiny, furylskupiny, thienylskupiny, benzothienylskupiny, benzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, 2,3-dihydrobenzothienylskupiny, indanylskupiny, 1,2-benzopyranylskupiny,

(3) když R představuje vodík, Z představuje CR², R¹ představuje OR¹¹, R² představuje vodík, R³ představuje OR⁷ a R⁷ a R¹¹ oba představují vodík, potom Ar nepředstavuje pyridylskupinu nebo naftylskupinu;

4. Sloučeniny vzorce 2 podle nároku 1 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit.

(4) když R¹ představuje - (Ci-C₂ alkylen)-O-(Ci-C₂ alkyl) nebo

- (C_x-C₂ alkylen)-OH, potom platí alespoň jedna z následujících podmínek (i), (ii) a (iii) :

(i) sloučenina je sloučeninou obecného vzorce 2;

5. Sloučeniny podle nároku 4 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty R⁴.

6. Sloučeniny podle nároku 4 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

7. Sloučeniny podle nároku 4 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴, a R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

8. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Z představuje CR².

9. Sloučeniny podle nároku 8 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴.

«* · · * ·»* 9 * · 9 ·• <·♦ 9 · · * · » «·+ • » · · 9 « < V» « ·» ' ♦ 9 ♦ * ·«9

NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, z nichž každý je popřípadě substituován 1 až 3 C1-C4 alkylskupinami;

R⁸ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z H a C1-C4 alkylskupiny;

R⁹ a R¹⁰ jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z H, C1-C4 alkylskupiny a C₃-C₆ cykloalkylskupiny;

R¹¹ je zvolen z H, C1-C4 alkylskupiny, C_x-C₄ halogenalkylskupiny a C₃-C₆ cykloalkylskupiny;

R¹² představuje C1-C4 alkylskupinu nebo C1-C4 halogenalkyl skupinu;

R¹³ je zvolen z CT-C4 alkylskupiny, C1-C4 halogenalkyl skupiny, C₂-C₈ aIkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C₁₂cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupiny ary1(C1-C4 alkyl)-, heteroarylskupiny a skupiny heterparyl(C1-C4 alkyl)-;

R¹⁴ je zvolen z C1-C10 alkylskupiny, C3-Ci0 alkenyl skupiny, C3-Cio alkynylskupiny, C3-C8 cykloalkylskupiny a C4-C12 cykloalkylalkylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C6 alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ , nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, a Ci-Cg alkylthioskupiny, Cx-Cg alkylsulfinylskupiny a Cx-C6 alkylsulfonylskupiny;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z H, Ci-C6 alkylskupiny, C3-C10 cykloalkylskupiny, C4^_Ci6 cykloalkylalkylskupiny, s tou výjimkou, že v případě S(O)nR¹⁵, R¹⁵ nemůže představovat H;

aryl představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄halogenalkyl skupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl představuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Cx-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(o)r¹⁵, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R^1s a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl představuje nasycenou nebo zčásti nasycenou heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶ a CONR¹⁶R¹⁵;

n nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 0, 1 nebo 2;

10. Sloučeniny podle nároku 8 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

11. Sloučeniny podle nároku 8 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde Ar představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, a každý Ar je popřípadě substituován 1 až 4 substituenty R⁴, a R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷.

12. Sloučeniny podle nároku 11 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R^6a a R^7a představuje nezávisle H nebo

Ci-C₁₀ alkylskupinu, přičemž každá taková Ci-Ci₀ alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C^-Cg alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR^{12 13}, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, r⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny.

13. Sloučeniny podle nároku 8 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde

R³ představuje NR^6aR^7a nebo OR⁷ a

R a R jsou nezávisle zvoleny z H, Ci-C₄ alkylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny a C₄-C₁₀ cykloalkylalkylskupiny.

14. Sloučeniny podle nároku 13 a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, kde R^6a a R^7a představuje nezávisle H nebo Ci-Cio alkylskupinu, přičemž každá taková Ci-Ci₀ alkylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvoleny z C^-Cg alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanoskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, r⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny.

15. Azolopyrimidiny obecného vzorce 51

R³

Xn-N

4e_R

4d_R

N

(51) _R4_C a jejich isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, zvolené ze souboru sestávajícího ze:

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(n-Pr)₂R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (CH₂OMe) 2, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-N(CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe) 2, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂OMe) 2, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(n-Bu) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S) -NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH (n-Pr) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S)-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(n-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Ne, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje OMe a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje OMe a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

-NHCH (CH₂OMe) 2, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Bu) (Et) , R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et) CH₂OMe, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, představuje H a R^4e představuje H;

představuje -NHCH(Et)₂R^4c představuje Cl, R^4d sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -NEt₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4dpředstavuje H a R^4e představuje H; a sloučeniny obecného vzorce 51, kde R³ představuje -N(Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4cpředstavuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H.

16. Sloučenina podle nároku 13, její isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, přičemž touto sloučeninou je 7-(3-pentylamino)-2,5-dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidin.

17. Sloučenina podle nároku 13, její isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, přičemž touto sloučeninou je 7-(diethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyfenyl)- [1,5-a]pyrazolopyrimidin.

18. Sloučenina podle nároku 13, její isomery, stereoisomerní formy a směsi těchto stereoisomerních forem, a farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy kterékoliv z uvedených entit, přičemž touto sloučeninou je 7-(N-(3-kyanopropyl)-N-propylamino)-2,5-dimethyl-3 -(2,4-dimethylfenyl)[1,5-a]-pyrazolopyrimidin.

19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 15.

20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 16.

100

21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 17.

22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 18.

23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 a 15 až 18 při výrobě léčiva pro léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supranukleární obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, závislosti na látkách, symptomů po odnětí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob, problémů s fertilitou, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, traumat hlavy a míchy, epilepsie, iktu, vředů, amyotrofické laterální sklerózy, hypoglykémie nebo poruchy, kterou lze léčit nebo jejíž léčbu lze podporovat antagonizací CRF, jako jsou, nikoliv však pouze, poruchy vyvolané nebo podporované CRF, u savců.