DE69738197T2 - Azolotriazine und pyrimidine - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen und neurologischen Krankheiten und einschließlich stärkere Depression, angstbezogene Störungen, posttraumatische Stresserkrankung, supranukleäre Lähmung und Essstörungen sowie die Behandlung von Immun-, kardiovaskulären und herzbezogenen Erkrankungen sowie Kolon-Überempfindlichkeit in Verbindung mit psychopathologischen Störungen und Stress, indem bestimmte [1.5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Corticotropin-freisetzender Faktor (hierin bezeichnet als CRF), ein 41-Aminosäure-Peptid, ist der physiologische Hauptregulator für Proopiomelanocortin (POMC)-derivierte Peptidsekretion der Hyphysenvorderlappen (J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)). Zusätzlich zu seiner endokrinen Rolle in der Hypophyse hat die immunhistochemische Lokalisierung von CRF demonstriert, dass das Hormon eine breite extrahypothalamische Verteilung im Zentralnervensystem hat und ein breites Spektrum von autonomen, elektrophysiologischen und Verhaltenseffekte erzeugt, die in Übereinstimmung mit einer Neurotransmitter- oder Neuromodulator-Rolle im Hirn stehen (W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza et al., J: Neuroscl. 5: 3189 (1985)). Ebenfalls gibt es einen Nachweis dafür, dass CRF eine bedeutende Rolle in der Zusammenfassung der Reaktion des Immunsystems auf physiologische, psychologische und immunologische Stressoren spielt (J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)).
  • Die klinischen Daten liefern eine Bestätigung dafür, das CRF eine Rolle in psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen spielt, einschließlich Depression, angstbezogene Erkrankungen und Essstörungen. Dem CRF wird ebenfalls eine Bedeutung zugeschrieben in der Äthiologie und Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung, der Parkinson-Erkrankung, Huntington-Erkrankung, der progressiven supranukleären Lähmung und der amyotrophen Lateralsklerose, da sie im Zusammenhang mit der Dysfunktion von CRF-Neuronen im Zentralnervensystem stehen (eine Übersichtsarbeit findet sich bei [E. B. De Souza, Hosp. Practice 23: 59 (1988)].
  • In der affektiven Psychose, eine generalisierte Depression, ist die Konzentration von CRF in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF, "cerebralspinal fluid") von medikamentenfreien Personen deutlich erhöht [C. B. Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al., Biol Psychiatry 25: 355 (1989)]. Ferner ist die Dichte von CRF-Rezeptoren im frontalen Kortex von Suizidopfern in Übereinstimmung mit einer Hypersekretion von CRF deutlich vermindert [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. Ferner besteht eine abgestumpfte Adrenocorticotropin-Reaktion (ACTH) auf CRF (intravenös verabreicht) in Patienten mit Depression beobachtet [P. W. Gold et al., Am J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Vorklinische Studien in Ratten und non-Humanprimaten liefern eine zusätzliche Stützung für die Hypothese, dass eine Übersekretion von CRF in den bei der Human-Depression zu beobachtenden Symptomen beteiligt sein kann (RM. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)). Es gibt eine erste Bestätigung dafür, dass tricyclische Antidepressiva die CRF-Mengen verändern können und damit die Zahl der CRF-Rezeptoren im Hirn modulieren (Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)).
  • Es hat außerdem Annahmen dafür gegeben, dass CRF in der Ätiologie angstbezogener Störungen eine Rolle spielt. CRF erzeugt anxiogene Wirkungen in Tieren und Wechselwirkungen zwischen Benzodiazepin/non-Benzodiazepin-Anxiolytika, und CRF ist in einer Vielzahl von Angstverhaltensmodellen nachgewiesen worden (D. R. Britton et al., Life Sci. 31: 363 (1982); C. W. Berridge und A. J. Dunn Regul. Peptides 16: 83 (1986)). Erste Untersuchungen unter Verwendung des vermutlichen CRF-Rezeptorantagonisten "a-Helikal-ovin-CRF" (9–41) in einer Varietät von Verhaltensparadigmen demonstrieren, dass der Antagonist "anxiolytisch ähnliche" Wirkungen hervorruft, die qualitativ ähnlich denen der Benzodiazepine sind (C. W. Berridge und A. J. Dunn Horm. Behav. 21: 393 (1987); Brain Research Reviews 15: 71 (1990)). Neurochemische, endokrin- und Rezeptor-bindende Untersuchungen haben alle Wechselwirkungen zwischen CRF und Benzodiazepin-Anxiolytika nachgewiesen, womit eine weitere Bestätigung für die Beteiligung von CRF in diesen Störungen gegeben ist. Chlordiazepoxid dämpft die "anxiogenen" Wirkungen von CRF sowohl in dem Konflikttest (K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)) als auch in dem Versuch der akkustischen Startle-Reaktion (N. R. Swerdiow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)) in Ratten. Der Benzodiazepin-Rezeptorantagonist (Ro15-1788), der in dem Opperanten-Konflikttest allein ohne Verhaltensaktivität war, kehrte die Wirkungen von CRF in dosisabhängiger Form um, während der Benzodiazepin-Inverse-Agonist (FG7142) die Wirkungen von CRF verstärkte (K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)).
  • Die Mechanismen und die Orte der Wirkung, durch welche die Standard-Anxiolytika und Antidepressiva ihre therapeutischen Wirkungen hervorrufen, bleiben noch aufzuklären. Es hat jedoch die Hypothese gegeben, dass sie bei der Unterdrückung der CRF-Hypersekretion beteiligt sind, die bei diesen Erkrankungen beobachtet wird. Von besonderem Interesse ist, dass vorläufige Untersuchungen, die die Wirkungen eines CRF-Rezeptorantagonisten (α-Helikal-CRF9-41) in einer Vielzahl von Verhaltensparadigmen untersuch haben, haben nachgewiesen, dass der CRF-Antagonist "anxiolytisch ähnliche" Wirkungen hervorruft, die qualitativ ähnlich denen der Benzodiazepine sind (eine Übersicht befindet sich bei G. F. Koob und K. T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)).
  • In zahlreichen Veröffentlichungen wurden Antagonist-Verbindungen mit Corticotropinfreisetzenden Faktor beschrieben sowie deren Verwendung zur Behandlung psychiatrischer Störungen und neurologischer Erkrankungen. Beispiele für solche Veröffentlichungen schließen die PCT-Patentanmeldung von DuPont Merck US94/11050 ein, Pfizer WO 95/33750 , Pfizer, WO 95/34563 , Pfizer WO 95/33727 und Pfizer EP 0778 277 A1 .
  • Soweit bekannt ist, sind [1.5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine, [1.5-a]-1,2,3-Triazolo-1,3,5-triazine, [1.5-a]-Pyrazolo-pyrimidine und [1.5-a]-1,2,3-Triazolo-pyrimidine bisher nicht als Antagonist-Verbindungen mit Corticotropin-freisetzenden Faktor veröffentlicht worden, die zur Behandlung psychiatrischer Störungen und neurologischer Erkrankungen verwendbar sind. Allerdings hat es Veröffentlichungen gegeben, bei denen einige dieser Verbindungen für andere Anwendungen gelehrt werden.
  • Beispielsweise offenbart die EP-0 269 859 (Ostuka, 1988) Pyrazolotriazin-Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin R1 OH ist oder Alkanoyl, R2 ist H, OH oder SH und R3 ist eine ungesättigte heterocyclische Gruppe, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, wobei angegeben wird, dass die Verbindungen über eine Xanthin-Oxidase-Hemmwirkung verfügen und zur Behandlung von Gicht verwendbar sind.
  • Die EP-0 594 149 (Ostuka, 1994) offenbart Pyrazolotriazin- und Pyrazolopyrimidin-Verbindungen der Formel
    Figure 00030002
    worin A CH oder N ist, R0 und R3 sind H oder Alkyl und R1 und R2 sind H, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro usw., worin angegeben wird, dass die Verbindungen Androgen hemmen und zur Behandlung gutartiger Prostatahypertrophie und von Prostatakarzinom verwendbar sind.
  • Die US-P-3 910 907 (ICI, 1975) offenbart Pyrazolotriazine der Formel
    Figure 00030003
    worin R1 CH3, C2H5 oder C6H5 ist, X ist H, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I oder Br, Y ist H, C6H5, o-CH3C6H4 oder p-CH3C6H4 und Z ist OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, I-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 oder N(C2H5)2, worin angegeben wird, dass die Verbindungen c-AMP-Phosphodiesterase-Hemmer sind, die als Bronchodilatatoren verwendbar sind.
  • Die US-P-3 995 039 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00040001
    worin R1 H oder Alkyl ist, R2 ist H oder Alkyl, R3 ist H, Alkyl, Alkanoyl, Carbamoyl oder niederes Alkylcarbamoyl und R ist Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, worin angegeben wird, dass die Verbindungen als Bronchodilatatoren verwendbar sind.
  • Die US-P-5 137 887 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00040002
    worin niederes Alkoxy ist und worin gelehrt wird, dass die Verbindungen Xanthinoxidase-Hemmer sind und zur Behandlung von Gicht verwendbar sind.
  • Die US-P-4 892 576 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00040003
    worin X O oder S ist, Ar ist eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienyl-Gruppe, R6 bis R8 sind H, Alkyl usw. und R9 ist H, Alkyl, Phenyl usw. Die Patentschrift führt aus, dass die Verbindungen als Herbizide und Pflanzenwuchsregulanz verwendbar sind.
  • Die US-P-5 484 760 und die WO 92/10098 offenbaren Herbizid-Zusammensetzungen, die u. a. eine herbizide Verbindung der Formel enthalten:
    Figure 00050001
    worin A N sein kann, B kann CR3 sein, R3 kann Phenyl oder substituiertes Phenyl usw. sein, R ist -N(R4)SO2R5 oder -SO2N(R6)R7 und R1 und R2 können zusammengenommen bilden:
    Figure 00050002
    worin X, Y und Z H sind, Alkyl, Acyl usw. und D ist O oder S.
  • Die US-P-3 910 907 und in Senga et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 243–249, offenbaren Triazolotriazine cAMP-Phosphodiesterase-Hemmer der Formel:
    Figure 00050003
    worin Z H ist, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, Iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) oder N(C2H5)2, R ist H oder CH3 und R1 ist CH3 oder C2H5. Die Fundstelle listet acht therapeutische Bereiche auf, wo cAMP-Phosphodiesterase eine Nutzanwendung haben könnte: Asthma, Diabetes mellitus, Fertilitätskontrolle der Frau, Infertilität des Mannes, Psoriasis, Thrombose, Angstzustände und Bluthochdruck.
  • Die WO95/35298 (Otsuka, 1995) offenbart Pyrazolopyrimidine und führt aus, dass sie als Analgetika verwendbar sind. Die Verbindung werden dargestellt durch die Formel:
    Figure 00050004
    worin Q Carbonyl oder Sulfonyl ist, n beträgt 0 oder 1, A ist eine Einfachbindung, Alkylen oder Alkenylen, R1 ist H, Alkyl, usw., R2 ist Naphthyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertes Phenyl oder Phenoxy, R3 ist H, Alkyl oder Phenyl, R4 ist H, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylalkyl, wahlweise phenylthiosubstituiertes Phenyl oder Halogen, R5 und R6 sind H oder Alkyl.
  • Die EP-P 0 591 528 (Otsuka, 1991) offenbart antiinflammatorische Verwendung von Pyrazolopyrimidinen, dargestellt durch die Formel:
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3 und R4 H sind, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, wahlweise substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, R5 ist SR6 oder NR7R8, R6 ist Pyridyl oder wahlweise substituiertes Phenyl und R7 und R8 sind H oder wahlweise substituiertes Phenyl.
  • Springer et al, J. Med. Chem., 1976, Bd.. 19, Nr. 2, 291–296 und Springer US-P-4 021 556 und 3920 652 offenbaren Pyrazolopyrimidine der Formel:
    Figure 00060002
    worin R Phenyl sein kann, substituiertes Phenyl oder Pyridyl, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Gicht auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Xanthinoxidase.
  • Joshi et al. offenbaren in J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341–344, Verbindungen der Formel
    Figure 00060003
    worin R1 CF3 ist, C2F5 oder C6H4F und R2 ist CH3, C2H5, CF3 oder C6H4F.
  • Maquestiau et al. offenbaren in Bull. Soc. Belg., Bd. 101, Nor. 2, 1992, auf S. 131–136, ein Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin der Formel
    Figure 00070001
  • Ibrahim et al. offenbaren in Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 487–491 (1987) Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin mit der Formel:
    Figure 00070002
    worin R NH2 oder OH ist und Ar ist 4-Phenyl-3-cyano-2-aminopyridyl-2-yl.
  • Weitere Fundstellen, in denen Azolopyrimidine offenbart werden, schließen ein: EP-P-0 511 528 (Otsuka, 1992), US-P-4 997 940 (Dow, 1991), EP-P-0 374 448 (Nissan, 1990), US-P-4 621 556 (ICN, 1997), EP-P-0 531 901 (Fujisawa, 1993), US-P-4 567 263 (BASF, 1986), EP-P-0 662 477 (Isagro, 1995), DE-P-4 243 279 (Bayer, 1994), US-P-5 397 774 (Upjohn, 1995), EP-P-0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610–613 (1981) und J. Het. Chem., 22, 601 (1985).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Nach einem der Aspekte gewährt die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Behandlung von affektive Psychose, Angstzuständen, Depression, Reizdarmsyndrom, posttraumatische Stresserkrankung, supranukleäre Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointenstinale Erkrankung, Anorexie Nervosa oder andere Essstörungen, Medikamenten- oder Alkoholentzugssymptome, Medikamentenmissbrauch, entzündliche Erkrankungen, Fertilitätsprobleme, Störungen, deren Behandlung durch antagonisierenden CRF beeinflusst oder erleichtert wird, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt: Erkrankungen, die durch den CRF ausgelöst oder erleichtert werden, oder eine Erkrankung, die ausgewählt ist am entzündlichen Erkrankungen, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Schmerz, Asthma, Psoriasis und Allergien; allgemeine Angstzustände; Panik, Phobien, obsessiv-kompulsive Störungen; posttraumatische Stresserkrankung; Schlafstörungen, die ausgelöst sind durch Stress; Schmerzwahrnehmung, wie beispielsweise Fibromyalgie; Gemützserkrankungen, wie beispielsweise Depression und einschließlich stärkere Depression, einmalige episodische Depression, rekurrierende Depression, Kindesmissbrauch-induzierte Depression und Postpartum-Depression; Dysthymie; manisch-depressive Psychose; Cyclothymie; Ermüdungssyndrom; durch Belastung induzierter Kopfschmerz; Krebs, Humanimmundefizienz-Virus(HIV)-Infektionen; neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntingtoii-Krankheit; gastrointestinale Erkrankungen, wie beispielsweise Geschwülste, Reizdarmsyndrom, Crohn's-Krankheit, Reizdarm, Diarrhoe und postoperativer Ilius und Colon-Überempfindlichkeit in Verbindung mit psychopathologischen Störungen oder Stress; Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie und Bulimie nervosa; hämorrhagischer Stress; stressinduzierte psychotische Episoden; euthyreotisches Krankheitssyndrom; Syndrom eines unzureichend antidiuretischen Hormons (ADH), Obesität, Infertilität; Kopftrauma; Rückenmarkstraumata; ischämische neuronale Schädigung (z. B: cerebrale Ischämie, wie beispielsweise cerebrale hippocampale Ischämie); excitotoxische neuronale Schädigung; Epilepsie; kardiovaskuläre und gehörbezogene Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, Tachykardie und dekompensierte Herzinsuffizienz; Schlaganfall; Immundysfunktionen und einschließlich stressinduzierte Immundysfunktionen (z. B. stressinduziertes Fieber, porcinales Stresssyndrom, bovines Transportfieber, echines paroxysmale Fibrillation sowie Dysfunktionen, die durch Enghalten von Küken hervorgerufen werden, bei Scherstress bei Schafen oder durch Mensch-Tier-Wechselwirkung hervorgerufener Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; Demenz seniles des Alzheimer-Typs; Multiinfarkt-Demenz; amyotrophe Lateralsklerose; chemische Abhängigkeiten und Suchterkrankungen (z. B. Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Drogen); Medikamenten- und Alkoholentzugssymptome; Osteoporose; psychosozialer Zwergwuchs und Hypoglykämie in Säugern.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt neuartige Verbindungen, die an Rezeptoren mit Corticotropien-freisetzenden Faktor binden, wodurch die anxiogenen Wirkungen der CRF-Sekretion verändert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung psychischer Störungen verwendbar sowie zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und angstbezogener Störungen, Erkrankungen des posttraumatischen Stress, supranukleärer Lähmung und Essstörungen sowie zur Behandlung immun-kardiovasculär- oder herzbezogener Erkrankungen und Colon-Überempfindlichkeit in Verbindung mit psychopathologischer Störung und Stress in einem Säuger.
  • Nach einem anderen Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel (1) (nachfolgend beschrieben), die als Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors verwendbar sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Wirksamkeit als Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors und scheinen eine CRF-Hypersekretion zu unterdrücken. In die die vorliegende Erfindung einbezogen sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen der Formel (1) enthalten, sowie die Verwendung derartiger Verbindungen zur Unterdrückung der CRF-Hypersekretion und/oder für die Behandlung anxiogener Störungen.
  • Nach einem noch anderen Aspekt gewährt die Erfindung Verbindungen (und speziell markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung), die auch als Standards und Reagenzien zur Bestimmung der Fähigkeit des Potentials eines Pharmazeutikums, an dem CRF-Rezeptor zu binden, verwendbar sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
    • [1] Die vorliegende Erfindung umfasst [1.5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine der Formel (1)
      Figure 00090001
      worin Ar Phenyl, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, wobei jedes (Ar) wahlweise substituiert ist mit 1 bis 4 R4-Substituenten; R1 ist unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen, CN, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C12-Hydroxyalkyl, C2-C12-Alkoxyalkyl, C2-C10-Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Cyloalkylalkyl, NR9R10, C1-C4-Alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH oder S(O)nR12; R2 ist ausgewählt aus H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Halogen, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, C1-C4-Halogenalkyl, -OR7, SH oder S(O)nR12; R3 ist NR6aR7a, R4 ist unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cyloalkylalkyl, NO2, Halogen, CN, C1-C4-Halogenalkyl, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 oder S(O)nR7, wobei jedes dieser C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und C4-C12-Cycloalkylalkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt bei dem jeweiligen Auftreten aus C1-C4-Alkyl, NO2, Halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7 CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7; R6 und R7, R6a und R7a sind unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus: • H, • C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cyloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl); alternativ sind NR6R7 und NR6aR7a unabhängig Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl-Gruppen; R8 ist unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus H oder C1-C4-Alkyl; R9 und R10 sind unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl; R11 ist ausgewählt aus H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C3-C6-Cycloalky.; R12 ist C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl; R13 ist ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-; R14 ist ausgewählt aus C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C4-C12-Cycloalkylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15 und C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R15 und R16 sind unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C16 cycloalkylalkyl, ausgenommen das für S(O)nR15, R15 nicht H sein kann; Aryl ist Phenyl oder Naphthyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15, Heteroaryl ist Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, CO(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15; Heterocyclyl ist gesättigt oder teilweise gesättigtes Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR15R16 und CONR16R15; n ist unabhängig beim jeweiligen Auftreten 0,1 oder 2, mit der Maßgabe, dass (1) wenn R1 Methyl oder Ethyl ist, R2 H ist, und R3 NH(n-C4H9) oder N(C2H5)2 ist, dann ist Ar ein nicht unsubstituiertes Phenyl oder m-Methylphenyl; und (2) wenn R2 H ist und Ar Pyridyl ist und R3 NR6aR7a ist, dann sind R6a und R7a nicht H oder Alkyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon.
    • [2] Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von affektiver Psychose, Angst, depression, Kopfschmerz, Reizdarmsyndrom, posttraumatische Stresserkrankung, supranukleäre Lähmung, Immunsupression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinale Erkrankungen, Anorexa nervosa oder anderen Essstörungen, Drogenabhängkeit, Medikamenten- oder Alkoholentzugssymptomen, entzündlichen Erkrankungen, kardiovaskulären oder herzbezogenen Erkrankungen, Fertilitätsproblemen, Human-Immunodefizienz-Virusinfektionen, hämorrhagische Spannung, Obesität, Infertilität, Kopf- und Rückenmarkstrauma, Epilepsie, Schlaganfall, Geschwülste, amyotrophe Lateralsklerose, Hypoglykämie oder einer Erkrankung, deren Behandlung durch antagonisierenden CRF beeinflusst oder erleichtert werden kann und einschließlich Erkrankungen, die durch CRF in Säugern ausgelöst werden oder erleichtert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
    • [3] Bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung sind Verbindungen der Formel (1) und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon mit der zusätzlichen Maßgabe, dass: (1) wenn R1 H ist, C1-C4-Alkyl, Halogen, CN, C1-C12-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl oder SO2(C1-C4-Alkyl) und R6a unsubstituiertes C1-C4-Alkyl ist, dann R7 nicht Phenyl ist, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder C3-C6-Cycloalkyl; und (2) R1 H ist, C1-C4-Alkyl, Halogen, CN, C1-C12-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl oder SO2(C1-C4-Alkyl) und R7a unsubstituiertes C1-C4-Alkyl ist, dann R6a nicht Phenyl ist, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrazinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder C3-C6-Cycloalkyl.
    • [4] Bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen der Formel (1) und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin Ar Phenyl ist, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 4 R4-Substituenten.
    • [5] Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen der Formel (1) und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin Ar 2,4-Dichlorphenyl ist, 2,4-Dimethylphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl, R1 und R2 sind CH3 und R3 ist
    • [6] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon ein, sterioisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch zulässiges Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a unabhängig ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4, Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl (C1-C4-alkyl)-, Heterocyclyl oder Heterocyclyl (C1-C4-alkyl)-; und R7a ist unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus: – H, – C5-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogen, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl-(C1-C4-Alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-Alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl); alternative sind NR6R7 und NR6aR7a unabhängig Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl-Gruppen.
    • [7] Mehr bevorzugte Verbindungen in der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon ein sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a identisch sind und ausgewählt sind aus: – C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Holengenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15 OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und – Aryl oder Heteroaryl.
    • [8] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14- Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halongenalky, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl); R7a ausgewählt ist aus: – C1-C4-Alkyl und wobei jedes C1-C4-Alkyl substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [9] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, sterioisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin eines von R6a und R7a ausgewählt ist aus: – C3-C6-Cycloalkyl, wobei jedes von diesen C3-C6-Cycloalkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, – Heteroaryl oder – Heterocyclyl, und die anderen von R6a und R7a unsubstituiertes C1-C4-Alkyl sind.
    • [10] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, wobei jedes von diesen C1-C10-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [11] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a unabhängig ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl); R7a ist unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus: – H, – C5-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl), alternative sind NR6R7 und NR6aR7a unabhängig Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl-Gruppen.
    • [12] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a identisch sind und ausgewählt sind aus: – C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und – Aryl oder Heteroaryl.
    • [13] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7 identisch sind und – C1-C4-Alkyl sind, wobei jedes von diesen C1-C4-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15 CO2R15 OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [14] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C3-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylakkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6k-Alkyl, C3-C6k-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl. – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl); R7 ist: – C1-C4-Alkyl und wobei jedes dieser C1-C4-Alkyl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [15] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin eines von R6a und R7a ausgewählt ist aus: – C3-C6-Cycloalkyl, wobei jedes von diesen C3-C6-Cycloalkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, – Heteroaryl oder – Heterocyclyl, und das andere R6a und R7a unsubstituiertes C1-C4-Alkyl ist.
    • [16] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, wobei jedes von diesen C1-C10-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15 NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl;
    • [17] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin – Ar Phenyl ist, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl und jedes Ar wahlweise substituiert ist mit 1 bis 4 R4-Substitueten, – R3 ist NR6aR7a und – R1 und R2 sind unabhängig ausgewählt aus H, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl.
    • [18] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a unabhängig ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12k-Cacloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl); R7a ist unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus: – H, – C5-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jeweils wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl), alternative sind NR6R7 und NR6aR7a unabhängig Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, jeweils substituiert mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl-Gruppen.
    • [19] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a identisch sind und ausgewählt sind aus: – C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl und – Aryl oder Heteroaryl.
    • [20] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a identisch sind und – C1-C4-Alkyl sind, wobei jedes dieser C1-C4-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [21] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a ausgewählt ist aus: – H, – C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10Alkinyl, C1-C10-Halogenalkyl mit 1 bis 6 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, Aryl(C1-C4-alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl); R7a ist: – C1-C4-Alkyl und jedes dieser C1-C4-Alkyl substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [22] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin eines von R6a und R7a ausgewählt ist aus: – C3-C6-Cycloalkyl, wobei jedes von diesen C3-C6-Cycloalkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15 CO2R15, OC(O)R13, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, – Aryl, – Heteroaryl oder – Heterocyclyl und das andere von R6a und R7a unsubstituiertes C1-C4-Alkyl ist.
    • [23] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen Verbindungen und Isomere davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7 unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, wobei jedes von diesen C1-C10-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15 CO2R15, OC(O)R13, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [24] Besonders bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung sind Verbindungen der Formel (50)
      Figure 00180001
      sowie Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(n-Pr)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)(n-Bu) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(n-Bu) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OEt)2 ist, R4a ist Cl, R4b, H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4b ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Me)(ph) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(n-Pr) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4a ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d 4ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4a ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CN)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Me)(CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)(CH2cPr) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Me)(CH2N(Me)2) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(cPr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Bu)(CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist Me einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NCHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Br, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Br, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OEt)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4e ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 Morpholino ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Br, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Br, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Br, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(c-Pr) ist, R4a ist Me, R4b' H, R4c ist e, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist CN, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist Me; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Br, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)n-Pr)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Br, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist Me und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist Me und R4c ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist Me und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist Me und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4e ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CH) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist Me und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4e ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Br, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Br, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(CH2OMe)(CH2-iPr) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist H, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist NMe2, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(n-Pr) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OEt)(Et) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist NMe2, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 N(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4c ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Mel, R4b ist H, R4c ist Br, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(ET)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 NHCH(Et)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist NMe2, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S) -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Me, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S) -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(Et)(CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist Me R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist Me, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Me, R4b ist Me, R4e ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2c-Pr)(n-Pr) ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Me, R4b ist Me, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2CH2OMe)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4c ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2OMe) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(ET)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R ist CN, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4e ist OMe, R4d ist H und R4e ist H; einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2OH)2 ist, R4a ist Cl, R4b ist H, R4c ist Cl, R4d ist H und R4e ist H; und einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2cH2Oe)2 ist, R4a ist Me, R4b ist H, R4c ist OMe, R4d ist H und R4e ist H.
    • [25] Spezieller bevorzugt sind 4-(Bis-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1.5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon.
    • [26] Mehr bevorzugt ist 4-(Bis-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon, sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Propharmaka-Formen davon.
    • [27] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind und jedes von diesen C1-C10-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13 NR8COR15 N(COR15)2, R8CONR16R15 NR8COR13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
    • [28] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin – Ar Phenyl ist, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl und jedes Ar wahlweise substituiert ist mit 1 bis 4 R4-Substituenten, – R3 ist NR6aR7a und – R1 und R2 sind unabhängig ausgewählt aus H, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl.
    • [29] Mehr bevorzugte Verbindungen der vorgenannten Erfindung schließen ebenfalls Verbindungen und isomere Formen davon ein, stereoisomere Formen davon oder Mischungen von stereoisomeren Formen davon sowie pharmazeutisch akzeptables Salz oder Formen eines Propharmakon davon, worin R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind und jedes von diesem C1-C10-Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (1) aufweisen sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung verfügen über ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder Ebenen. Sofern nicht anders angegeben sind in die vorliegende Erfindung sämtliche chirale (Enantiomere und Diastereomere) sowie racemische Formen einbezogen. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen u. dgl. können ebenfalls in den Verbindungen vorliegen sowie alle derartigen stabilen Isomere, die in die vorliegende Erfindung als einbezogen gelten. Der Begriff "Isomer", wie er vorstehend verwendet wurde, bezeichnet derartige geometrische Isomere. Die Verbindungen lassen sich in optisch aktiven oder racemischen Formen isolieren. Auf dem Fachgebiet ist die Herstellung optisch aktiver Formen wohl bekannt, wie beispielsweise durch Auflösung von racemischen Formen oder durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Alle chiralen (enantiomere und diastereomere) und racemische Formen sowie alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind mit einbezogen, sofern nicht die spezielle Stereochemie oder isomere Form ausdrücklich angegeben ist.
  • Der Begriff "Alkyl" schließt sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl mit der vorgegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen ein. Die üblicherweise verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, Bu Butyl. Das Präfix "n" bedeutet ein geradkettiges Alkyl. Das Präfix "c" bedeutet ein Cycloalkyl. Das Präfix "(S)" bedeutet das S-Enantiomer und das Präfix "(R)" bedeutet das R-Enantiomer. "Alkenyl" schließt Kohlenwasserstoffketten sowohl geradkettiger als auch verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen ein, die an einer beliebigen stabilen Stelle entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl u. dgl. "Alkinyl" schließt Kohlenwasserstoffketten sowohl mit geradkettiger als auch verzweigter Konfiguration ein sowie ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an jeder beliebigen Stelle entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl u. dgl. "Halogenalkyl" soll sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl mit der vorgegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen einschließen, die mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; "Alkoxy" stellt eine Alkyl-Gruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen dar, die über einer Sauerstoffbrücke gebunden sind; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ring-Gruppen einschließen und einschließlich monocyclische, bicyclische oder polycyclische Ring-Systeme, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. "Halogen" oder "Halo" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der Begriff "substituiert", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe mit der Maßgabe ersetzt werden, dass die normale Valenz des Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution eine stabile Verbindung zum Ergebnis hat. Wenn der Substituent ein Keto ist (d. h. =O), dann erden zwei Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Unter einer "stabilen Verbindung" oder "stabilen Struktur" wird eine Verbindung verstanden, die ausreichend robust ist, um die Abtrennung zu einem nutzbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
  • Der Begriff "entsprechende Aminosäure-Schutzgruppe" bedeutet jede beliebige Gruppe, die auf dem Gebiet der organischen Synthese für den Schutz von Amin- oder Carbonsäure-Gruppen geeignet ist. Derartige Amin-Schutzgruppen schließen solche ein, die aufgeführt sind bei Greene und Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Bd. 3, Academic Press, New York (1981), deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen ist. Es kann jede beliebige ein Amme schützende Gruppe verwendet werden, die auf dem Fachgebiet bekannt ist. Beispiele für Amin-Schutzgruppen schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 1) Acyl-Typen, wie beispielsweise Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) aromatische Carbamat-Typen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) aliphatische Carbamat-Typen, wie beispielsweise tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4) cyclische Allylcarbamat-Typen, wie beispielsweise Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5) Alkyl-Typen, wie beispielsweise Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan, wie beispielsweise Trimethylsilan, und 7) Thiol enthaltende Typen, wie beispielsweise Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Salze" schließt Säure- der Basensalze der Verbindungen der Formel (1) und (2) ein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Salze von Mineralsäure oder organischer Satire von basischen Resten, wie beispielsweise Amine; Alkali- oder organische Salze von Säureresten, wie beispielsweise Carbonsäure; u. dgl.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem die freie Säure- oder Base-Fomen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder in einer Mischung der beiden umgesetzt werden; wobei im Allgemeinen nichtwässrige Medien bevorzugt werden, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril. Aufzählungen geeigneter Salze finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen ist.
  • "Propharmaka" werden als alle beliebigen kovalent gebundenen Träger betrachtet, die das wirksame Stamm-Medikament der Formel (I) oder (II) in vivo freisetzt, wenn ein solches Propharmakon an einem Vertreter der Säuger verabreicht wird. Propharmaka der Verbindungen der Formel (I) und (II) werden hergestellt, indem Verbindungen vorhandene funktionelle Gruppen in einer solchen Weise modifiziert werden, dass die Modifikationen entweder in einer routinemäßigen Manipulation oder in vivo zu den Stammverbindungen aufgespalten werden. Propharmaka schließen Verbindungen ein, worin Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydryl-Gruppen an irgendeiner Gruppe gebunden sind, die bei Verabreichung an einem Vertreter der Säuger zu der freien Hydroxyl-, Amino- oder Sulfhydryl-Gruppe aufgespalten wird. Beispiele für Propharmaka schließen Acetat- ein, Formiat- und Benzoat-Derivate von Alkohol und Aminfunktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) u. dgl., ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bedeutet eine zum antagonisieren einer anormalen Menge an CRF oder der Behandlung der Symptome der affektiven Psychose, Angstzustände oder Depression in einem Wirt wirksame Menge.
  • SYNTHESEN
  • Einige Verbindungen der Formel (1) können aus Intermediat-Verbindungen der Formel (7) unter Anwendung der im Reaktionsschema 1 ausgeführten Prozeduren hergestellt werden: REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00270001
  • Die Verbindungen der Formel (7) (worin Y O ist) können mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösemittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80° bis 250°C behandelt werden, um Produkte der Formel (8) zu ergeben (worin X Halogen ist, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkan-Sulfonyloxy). Halogenierungsmittel schließen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5 ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Sulfonylierungsmittel schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansulfonylhalogenide oder Anhydride (wie beispielsweise Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder Anhydride (wie beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid). Basen schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). Inerte Lösemittel können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: niedere Alkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on, Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan). Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von –20° bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (8) können umgesetzt werden mit Verbindungen der Formel R3H (worin R3 wie vorstehend festgelegt ist mit der Ausnahme, dass R3 nicht SH, COR7, CO2R7, Aryl oder Heteroaryl ist) in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösemittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80° bis 250°C, um Verbindungen der Formel (1) zu erzeugen. Basen können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamid (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamind) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). Inerte Lösemittel können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetronitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan). Die Temperaturen liegen bevorzugt im Bereich von 0° bis 140°C.
  • Im Reaktionsschema 2 sind die Prozeduren zur Umwandlung von Intermediat-Verbindungen der Formel (7) (worin Y -S ist) zu einigen Verbindungen von Formel (1) wiedergegeben. REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00290001
  • Die Verbindungen der Formel (7), (worin Y S ist) können mit einem Alkylierungsmittel R13X (worin R13 wie vorstehend festgelegt ist mit der Ausnahme, dass R13 nicht Aryl oder Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Losemittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80° bis 250°C behandelt werden. Basen schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). Inerte Lösemittel können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –80° bis 100°C.
  • Die Verbindung der Formel (12) (Formel (1), worin R3 SR13 ist) können dann mit den Verbindungen der Formel R3H umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel (1) zu ergeben, indem die gleichen Bedingungen und Reagenzien angewendet werden, wie sie bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel (8) zu Verbindungen der Formel (1) angewendet wurden und wie im vorstehenden Reaktionsschema 1 dargestellt wurde. Alternativ können die Verbindungen der Formel (12) (Formel (1), worin R3 SR13 ist) zu Verbindungen der Formel (13) (Formel (1), worin R3 S(O)nR13 ist, n beträgt 1,2) durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines inerten Lösemittels bei Temperaturen im Bereich von –80° bis 250°C oxidiert werden. Oxidationsmittel schließen Wasserstoffperoxid ein, Alkan- oder Arylpersäure (bevorzugt Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure), Dioxiran, Oxon oder Natriumperiodat, ohne darauf beschränkt zu sein. Inerte Lösemittel können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkanone (mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Aceton), Wasser, Alkylalkohole (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan) oder Kombinationen davon. Die Wahl des Oxidationsmittels und Lösemittels ist dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt (siehe beispielsweise Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis, B. M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762–769). Bevorzug liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von –20° bis 100°C. Die Verbindungen der Formel (13 (Formel (1), worin R3 S(O)nR13 ist, n beträgt 1,2) können anschließend mit Verbindungen der Formel R3H umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (1) zu ergeben, indem die gleichen Bedingungen und Reagenzien angewendet werden, wie sie bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel (8) zu Verbindungen der Formel (1) angewendet wurden und wie vorstehend im Reaktionsschema (1) ausgeführt wurde.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können aus Verbindungen der Formel (7) mit Hilfe der im Reaktionsschema 3 dargestellten Prozeduren hergestellt werden, worin Y NH ist. REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00300001
  • Die Reaktion von Verbindungen der Formel (7), worin Y NH ist, mit Alkylierungsmitteln, Sulfonylierungsmitteln oder Acylierungsmitteln oder die sequentiellen Reaktionen mit Kombinationen davon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösemittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80° bis 250°C können Verbindungen der Formel (1) ergeben. In die Alkylierungsmittel lassen sich die Folgenden einbeziehen, ohne auf diese beschränkt zu sein: C1-C10-Alkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder trifluormethansulfonate; C1-C10-Halogenalkyl (mit 1 bis 10 Halogenatomen) -halogenide, -tosylate, -mesylae oder trifluormethansulfonate; C2-C8-Alkoxyalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -trifluormethansulfonate; C3-C6-Cycloalkylhalogenid, -tosylate, -mesylate oder -trifluormethansulfonate; C4-C12-Cycloalkylalkylhelogenide, -tosylate, -mesylate oder -trifluormethansulfonate; Aryl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder -trifluormethansulfonate; Heteroaryl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder trifluormethansulfonate oder Heterocyclyl-(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder trifluormethansulfonate. In die Acylierungsmittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: C1-C10-Alkanoylhalogenide oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkanoylhalogenide oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkanoylhalogenide oder -anhydride, C3-C6-Cycloalkanoylhalogenide oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkanoylhalogenide oder -anhydride, Aroylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heteroaroylhalogenide oder -anhydride, Heteroaroyl-(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heterocyclylcarbonsäurehalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride. In die Sulfonylierungsmittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: C1-C10-Alkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, C3-C6-Cycloalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4-alkyl)-, Heteroarylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4-alkyl)-sulfonylhalogenide oder -anhydride, Hetrerocyclylsulfonylhalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)-sulfonylhalogenide oder -anhydride. In die Basen können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkelimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amine (bevorzugt Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt Diisopropylethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol und Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamide), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0° bis 100°C.
  • In Reaktionsschema 4 sind die Prozeduren dargestellt, die zur Herstellung von Intermediat-Verbindungen der Formel (7) eingesetzt werden können, worin Y O ist, S ist und Z ist CR2. REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00320001
  • Die Verbindungen der Formel ArCH2CN werden mit Verbindungen der Formel R2CORb umgesetzt, worin R2 wie vorstehend festgelegt ist und Rb Halogen ist, Cyano, niederes Alkoxy (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder niederes Alkanoyloxy (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), und zwar in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78° bis 200°C, um die Verbindungen der Formel (3) zu ergeben. In die Basen können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrim-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0° bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (3) können mit Hydrazin-hydrat in Gegenwart eines inerten Lösemittels bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 200°C und bevorzugt 70° bis 150°C behandelt werden, um Verbindungen der Formel (4) zu erzeugen. In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Die Verbindungen der Formel (4) können mit Verbindungen der Formel (5) (worin Rc Alkyl ist (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösemittels bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 200°C umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (6) zu erzeugen. In die Säuren können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Essigsäure), Halogenalkansäuren (mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, 1 bis 10 Halogenatomen, wie beispielsweise Trifluoressigsäure), Arylsulfonsäuren (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können stöchiometrische oder katalytische Mengen dieser Säuren angewendet werden. In die inerten Lösemittel sind die Folgenden einbezogen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Wasser, Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetonitril), Halogenkohlenstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan oder Chloroform), Alkylalkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Ethanol), Dialkylether (mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Diethylether oder Diisopropylether) oder cyclische Ether, wie beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von Umgebungstemperatur bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (6) können umgewandelt werden zu Intermediat-Verbindungen der Formel (7) durch Behandlung mit Verbindungen C=Y(Rd)2 (worin Y O oder S ist und Rd ist Halogen (bevorzugt Chlor, Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Alkylthio (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösemittel bei Reaktionstemperaturen von –50° bis 200°C. In die Basen können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Trialkylamine (bevorzugt N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). In inerte Lösemittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N- Methylpyrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Die bevorzugten Temperaturen betragen 0° bis 150°C.
  • Intermediat-Verbindungen der Formel (7), worin Z N ist, lassen sich nach den im Reaktionsschema 5 (für Referenzzwecke) dargestellten Methoden synthetisch herstellen: REAKTIONSSCHEMA 5
    Figure 00340001
  • Die Verbindungen von ArCH2CN werden mit Verbindungen der Formel RqCH2N3 (worin Rq eine Phenyl-Gruppe ist, wahlweise substituiert durch H, Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome) in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösemittel bei Temperaturen im Bereich 0° bis 200°C umgesetzt, um die Verbindungen der Formel (9) zu erzeugen. In die Basen können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein; Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrim-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylforamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von Umgebungstemperatur bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (9) können mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösemittel bei –100° bis 100°C behandelt werden, um Produkte der Formel (10) zu ergeben. In die Reduktionsmittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: (a) Wasserstoffgas in Kombination mit Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise qPalladium-auf-Kohlenstoff, PtO2, Platin-auf-Kohlenstoff, Rhodium-auf-Aluminiumoxid oder Raney-Nickel, (b) Alkalimetalle (bevorzugt Natrium) in Kombination mit flüssigem Ammoniak oder (c) Cerammoniumnitrat. Inerte Lösemittel können die Folgenden einschließen, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol). Die bevorzugten Reaktionstemperaturen betragen –50° bis 60°C. Die Verbindungen der Formel (9) werden sodann in Verbindungen der Formel (7) (worin Z N ist) über Intermediate der Formel (11) unter Anwendung der Reagenzien und Reaktionsbedingungen umgewandelt, wie sie für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) zu Verbindungen der Formel (7) (worin Z CR2 ist), wie in Reaktionsschema 4 dargestellt wird, umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können auch aus Verbindungen der Formel (7) hergestellt werden (worin Y O, S ist und Z ist wie vorstehend festgelegt), wie in Reaktionsschema 6 dargestellt wird: REAKTIONSSCHEMA 6
    Figure 00350001
  • Die Verbindungen der Formel (7) können umgesetzt werden mit Verbindungen der Formel R3H in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels in einem inerten Lösemittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von 0° bis 250°C. In die dehydratisierenden Mittel sind die Folgenden einbezogen, ohne auf diese beschränkt zu sein: P2O5, Molekularsiebe oder anorganische oder organische Säuren. In die Säuren können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Essigsäure), Arylsulfonsäuren (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. In die inerten Lösemittel können die Folgenden eingebezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Methanol oder Ethanol), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Glyme oder Diglyme), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenkohlenstoff mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Chloroform). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von Umgebungstemperatur bis 150°C.
  • Einige Verbindungen der Formel (1) (worin A N ist) lassen sich ebenfalls mit Hilfe der in Reaktionsschema 7 gezeigten Methoden herstellen: REAKTIONSSCHEMA 7
    Figure 00360001
  • Die Intermediat-Verbindungen der Formel (14), worin Z wie vorstehend festgelegt ist, lassen sich umsetzen mit den Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, worin Re Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) sein kann, und zwar in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Saure in einem inerten Lösemittel bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 250°C. In die Sauren können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Essigsäure), Arylsulfonsäuren (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können stöchiometrische oder katalytische Menge dieser Säuren verwendet werden. In die inerten L#ösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Diealkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidon-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe, (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 50° bis 150°C.
  • Intermediat-Verbindungen der Formel (7) können auch mit Hilfe der in im Reaktionsschema 8 dargestellten Reaktionen synthetisch hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 8
    Figure 00370001
  • Die Verbindungen der Formel 15 (worin Y OH, SH, NR6R7 ist; Z ist wie vorstehend festgelegt, X ist Br, Cl, I, O3SCF3 oder B(OR'''')2 und R'''' ist H oder Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), die mit einer Verbindung der Formel ArM umgesetzt werden können (worin M Halogen ist, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide) in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines metallorganischen Katalysators in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in inerten Lösemitteln bei Temperaturen im Bereich von –100° bis 200°C. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass das Reagens ArM in situ erzeugt werden kann. Metallorganische Katalysatoren schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Palladiumphosphin-Komplexe (z. B. Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie beispielsweise PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2) oder Nickel-Komplexe (wie beispielsweise NiCl2(PPh3)2). In die Basen können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallcarbonate oder Trialkylamine (bevorzugt N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Wasser. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –80° bis 100°C. Die Wahl von M und X ist dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt (siehe hierzu Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. Herausg. (Elmsford, Ny: Pergamon Press, 1991), 1, 231–250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. Herausg,. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211–230; Knight, D. W., Coupling Reactions between sp2 Carbon Centers, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. Herausg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481–520).
  • Die Verbindungen der Formel (1) können auch unter Anwendung der Methoden hergestellt werden, wie im Reaktionsschema 9 gezeigt sind. REAKTIONSSCHEMA 9
    Figure 00380001
  • Die Verbindungen der Formel (16), worin R1 und R3 wie vorstehend festgelegt sind und X Br, Cl I, O3SCF3 oder B(OR'''')2 und R'''' H ist oder Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)) können mit einer Verbindung der Formel ArM umgesetzt werden (worin M Halogen ist, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide) in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines metallorganischen Katalysators und in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in inerten Lösemitteln bei Temperaturen im Bereich von –100° bis 200°C. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass das Reagens ArM in situ erzeugt werden kann (siehe die vorstehenden Fundstellen unter "Comprehensiv Organic Synthesis"). Metallorganische Katalysatoren schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Palladium-Phosphin-Komplexe (wie beispielsweise Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie beispielsweise PdCl2(PPh3)2) oder Pd(OAc)2) oder Nickel-Komplexe (wie beispielsweise NiCl2(PPh3)2). In die Basen können die Folgenden einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallcarbonate oder -trialkylamine (bevorzugt N,N-diisopropyl-N-ethylamind oder -triethylamin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatischen Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Wasser. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –80° bis 100°C.
  • Intermediat-Verbindungen der Formel (7) (worin Y O ist, S, NH, Z ist CR2 und R1, R2 und Ar sind wie vorstehend festgelegt) können hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 10 veranschaulicht wird. REAKTIONSSCHEMA 10
    Figure 00390001
  • Die Verbindungen der Formel (3) können mit Verbindungen der Formel H2NNH(C=Y)NH2 umgesetzt werden, worin Y O, S oder NH ist, und zwar in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base oder Säure in einem inerten Lösemittel bei Temperaturen von 0° bis 250°C, um Verbindungen der Formel (17) herzustellen. In die Sauren können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Essigsäure), Arylsulfonsäuren (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können stöchiometrische oder katalytische Mengen dieser Säuren verwendet werden. In die Basen können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid) Alkalimetallalkoxide (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome) (bevorzugt Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Natrim-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder -triethylamin) oder aromatische Amine (bevorzugt Pyridin). In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylalkohole (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), niedere Alkannitrile (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkyleth4r (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan).
  • Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0° bis 150°C. Die Verbindungen der Formel (17) können sodann umgesetzt werden mit den Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, worin Re Alkyl sein kann (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), und zwar in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösemittel bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 250°C. In die Säuren können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Essigsäure), Arylsulfonsäuren (bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können stöchiometrische oder katalytische Mengen dieser Säuren verwendet werden. In die inerten Lösemittel können die Folgenden einbezogen werden, ohne auf diese beschränkt zu sein: niedere Alkannitriele (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol), oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (bevorzugt Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 50° bis 150°C.
  • Einige Verbindungen der Formel (1) können auch hergestellt werden unter Anwendung der in dem Reaktionsschema 15 gezeigten Methoden. REAKTIONSSCHEMA 15
    Figure 00410001
  • Eine Verbindung der Formel (24) (Rc ist eine niedere Alkyl-Gruppe und Ar ist wie vorstehend festgelegt) kann umgesetzt werden mit Hydrazin in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines inerten Lösemittels, um ein Intermediat der Formel (25) zu ergeben, worin Ar wie vorstehend festgelegt ist. Die Bedingungen, die eingesetzt werden sind ähnlich denjenigen, wie sie für die Herstellung von Intermediat der Formel (4) aus der Verbindung der Formel (3) im Reaktionsschema 4 angewendet wurden. Die Verbindungen der Formel (25), worin A N ist, kann umgesetzt werden mit Reagenzien der Formel R1C(=NH)ORe, worin R1 wie vorstehend festgelegt ist und Re eine niedere Alkyl-Gruppe ist, und zwar in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Same in einem inerten Lösemittel, gefolgt von einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel YisC(Rd)2 (worin Y O oder S ist und Rd ist Halogen (bevorzugt Chlor), Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Alkylthio (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)), und zwar in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösemittel, um Verbindungen der Formel (27) zu ergeben (worin A N ist und Y O, S ist. Die Bedingungen für diese Umwandlungen sind die gleichen, wie sie für die Umwandlungen der Verbindung der Formel (4) zur Verbindung der Formel (7) in Reaktionsschema (4) eingesetzt wurden.
  • Vom Fachmann auf dem Gebiet wird erkannt werden, dass verschiedene Kombinationen von Halogenierungsmitteln, Sulfonylierungsmitteln, R3H oder R2H in unterschiedlichen Reihenfolgen der jeweiligen Reaktionfolgen im Reaktionsschema 15 angewendet werden können, um Verbindungen der Formel (1) zu ergeben. Beispielsweise kann es in einigen Fällen wünschenswert sein, Verbindungen mit stöchiometrischen Mengen von Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln umzusetzen, mit R2H (oder R3H) umzusetzen und anschließend die Reaktion mit Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln zu wiederholen und mit R3H (oder R2H) umzusetzen, um Verbindungen der Formel (1) zu ergeben. Die Reaktionsbedingungen und Reagenzien, die für diese Umwandlungen angewendet wurden, sind ähnlich denjenigen, die für die Umwandlung der Intermediat-Verbindungen der Formeln (22) bis (23) zu (1) im Reaktionsschema 14 (für A ist CR) oder die Umwandlung der Intermediat-Verbindungen der Formeln (7) bis (8) zu (1) im Reaktionsschema 1 (worin A N ist) eingesetzt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (27) (worin Y S ist) zu Verbindungen der Formel (1) im Reaktionsschema 15 umgesetzt werden. Die Intermediat-Verbindungen der Formel (27) können mit einer Verbindung RfX (worin Rf niederes Alkyl ist und X Halogen ist, Alkansulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy) in einem inerten Lösemittel alkyliert werden (und anschließend wahlweise mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösemittel oxidiert werden) und sodann mit R3H in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösemittel umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (1) zu ergeben. Die Bedingungen und Reagenzien, die zum Einsatz gelangen, sind ähnlich denjenigen, die in der Umwandlung der Intermediat-Verbindungen der Formeln (7) bis (12) (oder bis (13)) zu Verbindungen der Formel (1) im Reaktionsschema 2 angewendet wurden.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (24) unter Anwendung eines anderen Weges, als er in Reaktionsschema 15 dargestellt wurde. Die Verbindungen der Formel (24) können zu Verbindungen der Formel (27) über Reaktion mit Verbindungen der Formel Na2NH(C=NH)NH2 in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Saure in einem inerten Lösemittel umgewandelt werden, gefolgt von einer Reaktion mit Verbindungen R1C(ORc)3 (worin Rc niederes Alkyl ist und R1 wie vorstehend festgelegt wurde), indem die Bedingungen angewendet werden, die für die Umwandlung von Verbindungen der Formeln (3) bis (17) bis (7) im Reaktionsschema 10 eingesetzt wurden.
  • BEISPIELE
  • Die analytischen Daten wurden für die nachfolgend beschriebenen Verbindungen unter Anwendung der folgenden allgemeinen Prozeduren aufgezeichnet. Die Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz) aufgezeichnet; die chemischen Verschiebungen wurden in ppm (δ) von einem internen Tetramethylsilan-Standard in Deuterochloroform oder Deuterodimethylsulfoxid entsprechend den nachfolgenden Angaben aufgezeichnet. Die Massenspektren (MS) oder hochauflösenden Massenspektren (HRMS) wurden auf einem Finnegan MAT 8230-Spektrometer (unter Verwendung der Chemi-Ionization (Cl) mit NH3 als Trägergas oder der Gaschromatographie (GC) entsprechend den nachfolgenden Angaben) oder einem Spektrometer von Hewlett Packard, Modell 5988A aufgezeichnet. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Schmelzpunkt-Apparat Buchi Modell 510 aufgezeichnet und blieben unkorrigiert. Die Siedepunkte sind unkorrigiert. Alle pH-Wert-Bestimmungen während der Bearbeitung wurden mit Indikatorpapier ausgeführt.
  • Die Reagenzien wurden von kommerziellen Quellen erworben und nach Erfordernis vor der Verwendung entsprechend den allgemeinen Prozeduren gereinigt, wie sie ausgeführt sind in D. Perrin and W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3. Ausg., (New York: Pergamon Press, 1988). Die Chromatographie wurde auf Silicagel unter Verwendung der Lösemittelsysteme ausgeführt, wie sie nachfolgend angegeben sind. Bei Systemen von gemischten Lösemitteln sind die Volumenverhältnisse angegeben. Anderenfalls sind Gewichtsteile und Gewichtsprozent angegeben.
  • Die folgenden Beispiele werden zur weiteren detaillierten Beschreibung der Erfindung geboten. Diese Beispiele, die nach der besten Ausführungsform bekannt gemacht werden, die zur Ausführung der Erfindung gegenwärtig angesehen wird, sollen die Erfindung veranschaulichen und nicht beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • HERSTELLUNG VON 2,7-DIMETHYL-8-(2,9-DIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLO-[1.3.5]-TRIAZIN-4(3H)-ON
    • (Formel 7, worin Y O ist, R ist CH3, Z ist C-CH3, Ar ist 2,4-Dimethylphenyl)
  • A. 1-CYANO-1-(2,4-DIMETHYLPHENYL)PROPAN-2-ON
  • Es wurden Natrium-Pellets (9,8 g, 0,43 Mol) portionsweise zu einer Lösung von 2,4-Dimethylphenylacetonitril (48 g, 0,33 Mol) in Ethylacetat (150 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der aufgenommene Niederschlag wurde mit reichlichen Mengen an Ether gewaschen und anschließend luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser aufgelöst und eine 1N HCl-Lösung bis zum pH = 5 bis 6 zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert; die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um einen weißen Feststoff zu ergeben (45,7 g, 74% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): CI-MS: 188 (M + H).
  • B. 5-AMINO-4-(2,4-DIMETHYLPHENYL)-3-METHYLPYRAZOL
  • Es wurde eine Mischung von 1-Cyano-1-(2,4-dimethylphenyl)propan-2-on (43,8 g, 0,23 Mol), Hydrazin-hydrat (22 ml, 0,46 Mol), Eisessig (45 ml, 0,78 Mol) und Toluol (500 ml) bei Rückflusstemperatur für 18 Stunden in einen Apparat gerührt, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in 6N HCl aufgelöst und die resultierende Lösung mit Ether dreimal extrahiert. Es wurde eine konzentrierte Lösung von Ammoniumhydroxid der wässrigen Schicht bis zum pH = 11 zugegeben. Die resultierende Halblösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein hellbraunes viskoses Öl zu ergeben (34,6 g, 75% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); Cl-MS: 202 (M + H).
  • C. 5-ACETAMIDINO-4-(2,4-DIMETHYLPHENYL)-3-METHYLPYRAZOL, ESSIGSÄURE-SALZ
  • Es wurde Ethylacetamid-hydrochlorid (60 g, 0,48 Mol) rasch zu einer schnell gerührten Mischung von Kalimcarbonat (69,5 g, 0,50 Mol), Dichlormethan (120 ml) und Wasser (350 ml) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde durch einfache Destillation abgetrieben und der Topfrückstand, eine klare blass-gelbe Flüssigkeit (35,0 g), ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Es wurde Eisessig (9,7 ml, 0,17 Mol) zu einer gerührten Mischung von 5-Amino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol (34 g, 0,17 Mol), Ethylacetamid (22 g, 0,25 Mol) und Acetonitril (500 ml) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt; nach Ablauf dieser Zeit im Vakuum eingeengt, um ein Drittel seines ursprünglichen Volumens zu ergeben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der aufgenommene Feststoff mit reichlichen Mengen an Ether gewaschen. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (31,4 g, 61% Ausbeute): NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7,1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).
  • D. 2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLO-[1.3.5]-TRIAZIN-4(3H)-ON
  • Es wurden Natrium-Pellets (23 g, 1 Mol) portionsweise zu Ethanol (500 ml) unter heftigem Rühren gegeben. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt war, wurden 5-Acetamedino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol, Essigsäure-Salz (31,2 g, 0,1 Mol) und Diethylcarbonat (97 ml, 0,8 Mol) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und eine 1N HCl-Lösung langsam bis zum pH = 5 bis 6 zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat dreimal extrahiert; die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um einen blassbräunlichen Feststoff zu ergeben (26 g, 98% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); Cl-MS: 269 (M + H).
  • BEISPIEL 2 (REFERENZBEISPIEL)
  • HERSTELLUNG VON 5-METHYL-3-(2,4,6-TRIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-[1.2.3]-TRIAZOLO-[1.3.5]-TRIAZIN-7(6H)-ON
    • (Formel 7, worin Y Oist, R1 ist CH3, Z ist N, Ar ist 2,4,6-Trimethylphenyl)
  • A. 1-PHENYLMETHYL-4-(2,4,6-TRIMETHYLPHENYL)-5-AMINOTRIAZOL
  • Es wurde eine Mischung von 2,4,6-Trimethylbenzylcyanid (1,0 g, 6,3 mMol), Benzylazid (0,92 g, 6,9 mMol) und Kalium-tert-butoxid (0,78 g, 6,9 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Umgebungstemperatur für 2,5 Tage gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben, um ein braunes Öl zu ergeben. Es wurde mit Ether angerieben und, und die Filtration ergab einen gelben Feststoff (1,112 g, 61% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,60–7,30 (m, 5H), 7,30–7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (br. s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); Cl-MS: 293 (m + H).
  • B. 4-(2,4,6-TRIMETHYLPHENYL)-5-AMINOTRIAZOL
  • Es wurde Natrium (500 mg, 22 mMol) unter Rühren zu einer Mischqung von flüssigem Ammoniak (30 ml) und 1-Phenylmethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-5-aminotriazol (1,1 g, 3,8 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis eine dunkelgrüne Farbe erhalten blieb. Es wurde eine Lösung von Ammoniumchlorid (ml) zugegeben und die Mischung unter Erwärmen bis Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde mit 1M HCl-Lösung behandelt und filtriert. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung (pH = 9) basisch gemacht und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um einen gelben Feststoff zu ergeben (520 mg), der mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat) homogen war: NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68–3,50 (br. s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); Cl-MS: 203 (M + H).
  • C. 4-(2,4,6-TRIMETHYLPHENYL)-5-ACETAMIDINOTRIAZOL, ESSIGSÄURE-SALZ
  • Es wurde eine Mischung von 4-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-aminotirazol (400 mg, 1,98 mMol), Ethylacetamidat (261 mg, 3 mMol) und Eisessig (0,1 ml, 1,98 mMol) in Acetonitril (6 ml) bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der aufgenommene Feststoff mit reichlichen Mengen an Ether gewaschen. Das Trocknen im Vakuum ergab einen weißen Feststoff (490 mg, 82% Ausbeute); NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,90–7,70 (br. s, 0,5H), 7,50–7,20 (br. s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50–3,10 (br. s, 3H), 2,30–2,20 (br. s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); Cl-MS: 244 (M + H).
  • D. 5-METHYL-3-(2,46-TRIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-[1.2.3]-TRIAZTOLO-[1.3.5]-TRIAZIN-7(4H)-ON
  • Es wurde Natrium (368 mg, 16,2 mMol) unter Rühren zu Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem das Natrium umgesetzt worden war, wurde 4-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-acetamidinotriazol, Essigsäure-Salz (490 mg, 1,6 mMol) und Diethylcarbonat (1,6 ml, 13 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur für 5 Stunden gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt; eine 1N HCl-Lösung bis zum pH-Wert 5 bis 6 zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um einen gelben Rückstand zu ergeben. Das Anreiben mit Ether und Filtration ergaben einen gelben Feststoff (300 mg, 69% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); Cl-MS: 270 (M + H).
  • BEISPIEL 3 (REFERENZBEISPIEL)
  • HERSTELLUNG VON 4-(DI(CARBOMETHOXY)METHYL)-2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLO-1.3.5.-TRIAZIN
    • (Formel 1, worin R3 CH(CHCO2CH3)2 ist, R1 ist CH3, Z ist C-CR3, Ar ist 2,4-Dimethylphenyl)
  • A. 4-CHLOR-2, 7-DIMETHYL-8-(2,4-DICHLORPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLOTRIAZIN
  • Es wurde eine Mischung von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)[1.5-a]-pyrazolo-1.3.5-triazin-4-on (Beispiel 1, 1,38 g, 4,5 mMol), N,N-Dimethylanilin (1 ml, 8 mMol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) bei Rückflusstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Eis/Wasser gegossen, kurz gerührt und rasch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Eis/Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexane:1:4) ergab eine Fraktion (Rf = 0,5). Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,0 g, 68% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1M, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); Cl-MS: 327 (M + H).
  • B. 4-(DI(CARBOMETHOXY)METHYL)-2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DIMETHYLPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLO-1,3,5-TRIAZIN
  • Es wurde Natriumhydrid (60% in 01, 80 mg, 2 mMol) mit Hexanen zweimal gewaschen, nach jedem Waschen dekantiert und in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 1 ml) aufgenommen. Es wurde eine Lösung von Diethylmalonat (0,32 g, 2 mMol) in THF (2 ml) tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt, während gleichzeitig eine heftige Gasentwicklung wahrgenommen wurde. Es wurde eine Lösung von 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)[1.5-a]-pyrazolotriazin (0,5 g, 1,75 mMol) in THF (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend unter Stickstoffatmosphäre für 48 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexane:1:9) ergab nach Entfernung des Lösemittels unter Vakuum einen blassgelben Feststoff (Rf = 0,2, 250 mg, 35% Ausbeute): Fp 50–52°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 12,35 (br. s, 1H), 7,15–7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35–1,25 (m, 3H); Cl-HRMS: berechnet: 411.2032, gefunden: 411.2023.
  • BEISPIEL 6
  • HERSTELLUNG VON 4-(1,3-DIMETHOXY-2-PROPYLAMINO)-2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DICHLORPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLO-1,3,5-TRIAZIN
    • (Formel 1, worin R3 NHCH(CH2OCH3)2 ist, R1 ist CH3, Z ist C-CH3, Ar ist 2,4-Dichlorphenyl)
  • A. 4-CHLOR-2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DICHLORPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOLOTRIAZIN
  • Es wurde eine Mischung von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)[1.5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on (Beispiel 1, 1,38 g, 4,5 mMol), N,N-Dimethylanilin (1 ml, 8 mMol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) bei Rückflusstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Eis/Wasser gegossen, kurz gerqührt und schnell dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Eis/Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Flash-Säulenehromatographie (Ethylacetat/Hexane:1:4) ergab eine Fraktion (Rf = 0,5). Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um ein gelbes Öl zu ergeben (1,0 g, 68% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); Cl-MS: 327 (M + H).
  • B. 4-(1‚3-DIMETHOXY-2-PKOPYLAMINO)-2,7-DIMETHYL-8-(2,4-DICHLORPHENYL)[1.5-a]-PYROZOLO-1,3,5-TRIAZIN
  • Es wurde eine Mischung von 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)[1.5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin (Teil A, 570 mg, 1,74 mMol), 1,3-Dimethoxypropyl-2-aminopropan (25 mg, 2,08 mMol) und Ethanol (10 ml) bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (25 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lesemittel wurde im Vakuum abgetrieben. Die Säulenchromatographie (CH2Cl2:CH3OH:50:1) ergab eine Fraktion. Die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergab einen Feststoff (250 mg, 35% Ausbeute): Fp 118–120°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70–4,58 (m, 1H), 3,70–3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), Cl-HRMS: berechnet 409.1072, gefunden: 409.1085; Analyse berechnet für C18H21Cl2N5O2: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; gefunden: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.
  • Unter Anwendung der vorgenannten Prozeduren und Modifikationen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, wurden die folgenden zusätzlichen Beispiele der Tabellen 1 bis 4 hergestellt.
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Beispiele können mit Hilfe der in den Beispielen 1, 2, 3 oder 6 ausgeführten Methoden hergestellt werden. Die üblicherweise verwendeten Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Pr ist Propyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bu ist Butyl, Ex ist Beispiel.
  • TABELLE 1
  • Figure 00470001
  • BEISP. Z B3 AR FP (°C)
    6a C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Cl2-Ph 118–120
    7b C-Me NHCHPr2 2,4-C12-Ph 114–116
    8c C-Me NEtBu 2,4-C12-Ph Öl
    9d C-Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Cl2-Ph Öl
    10e C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Cl2-Ph Öl
    11f C-Me NH-3-Heptyl 2,4-Cl2-Ph 90–92
    12g C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 179–181
    13h C-Me NEt2 2,4-Cl2-Ph 133–134
    14i C-Me NHCH(CH2OEt) 22,4-Cl2-Ph Öl
    15j C-Me NH-3-Pentyl 2,4-Cl2-Ph 139–140
    16k C-Me NMePh 2,4-Cl2-Ph 60–62
    17l C-Me NPr2 2,4-Cl2-Ph Öl
    18m C-Me NH-3-hexyl 2,4-Cl2-Ph 130–132
    19 C-Me Morpholino 2,4-Cl2-Ph
    20 C-Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Cl2-Ph
    21 C-Me NHCH(CH2Ph)
    CH2OMe
    2,4-Cl2-Ph
    22 C-Me NH-4-Tetrahydropyranyl 2,4-Cl2-Ph
    23 C-Me NH-Cyclopentyl 2,4-Cl2-Ph
    24 C-Me 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl 2,4-Cl2-Ph
    25 C-Me CH2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl) 2,4-Cl2-Ph
    49o C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Ph 125–127
    50 C-Me NHCHPr2 2,4,6-Me3-Ph
    51 C-Me NEtBu 2,4,6-Me3-Ph
    52 C-Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph
    53ae C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Ph 123–124
    54 C-Me NH-3-Heptyl 2,4,6-Me3-Ph
    55 C-Me NRCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph 145–146
    56 C-Me NEt2 2,4,6-Me3-Ph 88–90
    57ai C-Me NHCH(CH2OEt)2 2,4,6-Me3-Ph 132–134
    58ad C-Me NH-3-Pentyl 2,4,6-Me3-Ph 134–135
    59 C-Me NMePh 2,4,6-Me3-Ph
    60 C-Me NPr2 2,4,6-Me3-Ph
    61 C-Me NH-3-Hexyl 2,4,6-Me3-Ph
    62 C-Me Morpholino- 2,4,6-Me3-Ph
    63 C-Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph
    64 C-Me NHCH(CH2Ph) 2,4,6-Me3-Ph
    CH2OMe
    65 C-Me NH-4-Tetrahydropyranyl 2,4,6-Me3-Ph
    66 C-Me NH-Cyclopentyl 2,4,6-Me3-Ph
    67 C-Me 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl 2,4,6-Me3-Ph
    92p C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Met2-Ph 44–45
    93q C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Met2-Ph Öl
    94r C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Met2-Ph 102–104
    95s C-Me NH-3-pentyl 2,4-Met2-Ph 102–104
    96t C-Me NEt2 2,4-Met2-Ph Öl
    97u C-Me N(CH2CN)2 2,4-Met2-Ph 148–150
    98v C-Me NHCH(Me)CH2OMe 2,4-Met2-Ph 102–104
    100x C-Me NPr-c-C3H5 2,4-Met2-Ph Öl
    101y C-Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Met2-Ph 47–48
    102z C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Met2-Ph 117–118
    103aa C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Met2-Ph Öl
    104ab C-Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Met2-Ph Öl
    105 C-Me NHCHPr2 2,4-Met2-Ph
    106 C-Me NEtBu 2,4-Met2-Ph
    107 C-Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Met2-Ph
    108 C-Me NH-3-Heptyl 2,4-Met2-Ph
    109 C-Me NEt2 2,4-Met2-Ph
    110 C-Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-Met2-Ph
    111 C-Me NH-3-Pentyl 2,4-Met2-Ph
    112 C-Me NMePh 2,4-Met2-Ph
    113 C-Me NPr2 2,4-Met2-Ph
    114 C-Me NH-3-Hexyl 2,4-Met2-Ph
    115 C-Me Morpholino- 2,4-Met2-Ph
    116 C-Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Met2-Ph
    117 C-Me NHCH(CH2Ph) 2,4-Met2-Ph
    CH2Ome
    118 C-Me NH-4-Tetrahydropyranyl 2,4-Met2-Ph
    119 C-Me NH-Cyclopentyl 2,4-Met2-Ph
    120 C-Me 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl 2,4-Met2-Ph
    145bc C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph 45–46
    146bd C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph Öl
    147be C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 86–88
    148bf C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph Öl
    150af C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph 88–90
    151al C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph Öl
    152ag C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 95–97
    153 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph
    155 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph
    156 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph Öl
    157 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph
    158 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph
    160 C-Me NHCH(CH2OMe))2 2-Br-4-NMe2-Ph
    161 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Ph
    162 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph
    163 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph
    165 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Ph
    166 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Ph
    167 C-Me NHCH(Et)CH2Ome 2-Br-4-i-Pr-Ph
    168 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph
    170 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Ph
    171 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Ph
    172 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph
    173 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph
    175ar C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Ph 108–109
    176 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Ph
    177 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph
    178 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Ph
    180 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,6-Me2-Ph
    181 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,6-Me2-Ph
    182 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Ph
    183 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Ph
    184 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    185 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    186 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Ph
    187 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Ph
    188 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph
    189 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph
    190 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2-Ph
    191 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph
    192 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
    193 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
    194 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Ph
    195 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Ph
    196 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
    197 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
    198 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Ph
    199 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Ph
    200 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    201 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    202 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
    203 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
    204 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
    205 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
    206 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
    207 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
    208 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-I-4-i-Pr-Ph
    209 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-I-4-i-Pr-Ph
    210 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-P
    211 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-P
    212 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[SMe]2-Ph
    213 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-[SMe]2-Ph
    214 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[SO2Me]2-Ph
    215 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-[SO2Me]2-Ph
    216 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    217 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph
    218 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph-
    219 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
    220 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Ph
    221 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Ph
    222 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeS-4,6-(Me)2-Ph
    223 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeS-4,6-(Me)2-Ph
    224 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph
    225 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph
    226 C-H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    227 C-H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    228 C-CF3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    229 C-CF3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    316an C-Me NEt2 2-Br-4-MeO-Ph Öl
    317am C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4-MeO-Ph Öl
    318aj C-Me NHCH(CH2CH2OMe) 2,4,6-Me3-Ph 101–103
    CH2OMe
    319ao C-Me NH(c-C3H5) 2,4-Me2-Ph Öl
    320ak C-Me Morpholino 2,4,6-Me3-Ph 139–141
    321ap C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CN-4-Me-Ph 152–153
    322aq C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Ph 149–151
    324as C-Me NHCH(CH2CH2OMe) 2-Me-4-Br-Ph 115–117
    CH2OMe
    325at C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-MeO-Ph 55–57
    326au C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-MeO-Ph 72
    327av C-Me NH-3-pentyl 2,4-Me2-4-MeO-Ph 45–47
    328aw C-Me Net2 2,4-Me2-4-MeO-Ph Öl
    329ax C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MePh 80–81
    330ay C-Me NCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MePh 77–79
    331az C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MePh Öl
    332ba C-Me (S)-NHCH (CH2CH2OMe) 139–140
    CH2OMe
    2-Cl-4-MePh
    333bb C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOPh 120–122
    334bg C-Me NEt2 2-Me-4-MeOPh Öl
    336bi C-Me (S)-NHCH 2-Me-4-MeOPh Öl
    (CH2CH2OMe)
    CH2OMe
    337bj C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh 129
    338bk C-Me NHCH(CH2CH2OEt)2 2-Me-4-MeOPh amorph
    339 C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 109–110
    340 C-Me (S)-NHCH 2,4-Cl2-Ph 93–94
    (CH2CH2OMe)
    CH2OMe
    341 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me-4-BrPh 118–119
    342 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-BrPh Öl
    343 C-Me NHCH(CH2-iPr) 2,4-Me2-Ph Öl
    CH2OMe
    344 C-Me NHCH(Pr)CH2OMe 2,4-Me2-Ph 94–95
    345 C-Me NHCH(Et)CH2OEt 2,4-Me2-Ph 76–77
    346 C-Me NHCH(CH2OMe) 2-Me-4-Me2NPh Öl
    CH2CH2OMe
    347 C-Me NEt2 2-Me-4-ClPh Öl
    348 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me-4-ClPh 122–124
    349 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-ClPh Öl
    350 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-ClPh 122–123
    351 C-Me NEt2 2-Me-4-ClPh Öl
    352 C-Me NEt2 2-Cl-4-MePh Öl
    353 C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MePh 120–121
    354 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MePh
    355bl C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MePh Öl
    356bm C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MePh 108–110
    357bn C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MePh 127–129
    359bo C-Me NEt2 2-Cl-4-MePh Öl
    359bp C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MePh 77–79
    360 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MePh
    361 C-Me NHCH(Me) 2-Cl-4-MePh
    CH2CH2OMe
    362 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
    363 C-Me NHCH(Me) 2-Br-4-MeOPh
    CH2CH 2OMe
    364 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
    365 C-Me NHCH(Me) 2-Me-4-MeOPh
    CH2CH2OMe
    366 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    367 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    368 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    369 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    370 C-Me NEt2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    371 C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    372 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    373 C-Me NHCH(Me) 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    CH2CH2OMe
    374bq C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 137–138
    375 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    376br C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 147–148
    377 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    379bs C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 52–58
    379 C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    380 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    381 C-Me NHCH(Me) 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    CH2CH2OMe
    382 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    383 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    384 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    385 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    386 C-Me NEt2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    387 C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    388 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OM e 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    389 C-Me NHCH(Me) 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    CH2CH2OMe
    390 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    391 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    392 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    393 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    395 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    396 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    397 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    398 C-Me NHCH(Me) 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    CH2CH2OMe
    399 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    400 C-Me NEt2 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    401 C-Me NH-3-Pentyl 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    402 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    403 C-Me NHCH(Me) 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    CH2CH2OMe
    404 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
    405 C-Me NHCH(Me) 2-Me-4-MeOPh
    CH2CH2OMe
    406 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    407 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    408 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    409 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me0-4-MaPh
    410 C-Me NEt2 2-MeO-4-MePh
    411 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me0-4-MePh
    412 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    413 C-Me NHCH(Me) 2-Me0-4-MePh
    CH2CH2OMe
    414 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    415 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    416 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    417 C-Me N(c-PT)CH2CH2CN 2-Me0-4-MePh
    418 C-Me NEt2 2-Me0-4-MePh
    419 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me0-4-MePh
    420 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    421 C-Me NHCH(Me) 2-Me0-4-MePh
    CH2CH2OMe
    423bt C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me0-4-ClPh Öl
    424 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me0-4-ClPh
    425 C-Me NHCH(Et) CH2OMe 2-Me0-4-ClPh
    426 C-Me N(c-PT)CH2CH2CN 2-Me0-4-ClPh
    427 C-Me NEt2 2-MeO-4-ClPh
    428 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me0-4-ClPh
    429 C-Me Me NHCH(Et)CH2CH2O 2-Me0-4-ClPh
    430 C-Me NHCH(Me) 2-Me0-4-ClPh
    CH2CH2OMe
  • Hinweise für Tabelle 1:
    • a) Analyse berechnet: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; gefunden: C, 52,82, H, 5,06, H, 16,77, Cl, 17,50
    • b) CI-HRMS: Berechnet: 406.1565, Gefunden: 405.1573 (M + H); Analyse berechnet: C: 59.11; H: 6.20; N: 17.23; Cl: 17.45; Gefunden: C: 59.93; H: 6.34; N: 16.50; Cl: 16.95; NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.95 (t, J = 8, 4H), 1.30–1.40 (m, 4H), 1.50–1.75 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.30–4.45 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H)
    • c) CI-HRMS: Berechnet: 392.1409, Gefunden: 392.1388 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 3H), 1.35 (t, J = 8, 3H), 1.41 (q, J = 8, 2H), 1.65–1.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85–4.20 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • d) CI-HRMS: Berechnet: 404.1409, Gefunden: 404.1408 (M + H); NMR(CDCl3, 300 MHz)): 0.35–0.45 (m, 2H), 0.52–0.62 (m, 2H), 0.98 (t, J = 8, 3H), 1.70–1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85–4.02 (m, 2H), 4.02–4.20 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • e) CI-HRMS: Berechnet: 424.1307, Gefunden: 424.1307 (M + H): NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.75 (t, J = 8, 4H), 4.20–4.45 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • f) CI-HRMS: Berechnet: 406.1565, Gefunden: 406.1578 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.90 (t, J = 8, 3H), 1.00 (t, J = 8, 3H), 1.28–1.45 (m, 4H), 1.50–1.80 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20–4.35 (m, 1H), 6.10–6.23 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • g) CI-HRMS: Berechnet: 394.1201, Gefunden: 394.1209 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.02 (t, J = 8, 3H), 1.65–1.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50–3.60 (m, 2H), 4.35–4.45 (brs, 1H), 6.50–6.60 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • h) CI-HRMS: Berechnet: 364.1096, Gefunden: 364.1093 (M + H); Analyse: Berechnet: Cr 56.05; H: 5.27; N: 19.23; Cl: 19.46; Gefunden: C: 55.96; H: 5.24; N: 18.93; Cl: 19.25; NMR(CDCl3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.30 (3, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95–4.15 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1, 1H).
    • i) CI-HRMS: Berechnet: 438.1464, Gefunden: 438.1454 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.22 (t, J = 8, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.39 (q, J = 8, 4H), 3.65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3.73 (dd, J = 8, 1, 2H), 4.55–4.65 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8, 1H), 7.30 (d, J = 1, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • j) CI-HRMS: Berechnet: 378.1252, Gefunden: 378.1249 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 57.15; H: 5.61; N: 18.51; Cl: 18.74; Gefunden: C: 57.56; H: 5.65; N: 18.35; Cl: 18.45; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55–1.70 (m, 2H), 1.70–1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.15–4.25 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).
    • k) CI-HRMS: Berechnet: 398.0939, Gefunden: 398.0922 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 60.31; H: 4.30; N: 17.58; Cl: 17.80; Gefunden: C: 60.29; H: 4.59; N: 17.09; Cl: 17.57; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.20–7.45 (m, 7H), 7.50 (d, J = 1, 1H).
    • l) CI-HRMS: Berechnet: 392.1409, Gefunden: 392.1391 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.98 (t, J = 8, 6H), 1.70–1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.80–4.10 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1, 1H).
    • m) CI-HRMS: Berechnet: 392.1409, Gefunden: 392.1415 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 58.17; H: 5.92; N: 17.85; Cl: 18.07; Gefunden: C: 58.41; H: 5.85: N: 18.10; Cl: 17.75; NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.90–1.05 (m, 6H), 1.35–1.55 (m, 2H), 1.55–1.85 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.20–4.35 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1, 1H).
    • o) CI-HRMS: Berechnet: 383.2321, Gefunden: 383.2309 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.00 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.60–4.70 (m, 1H), 6.70(d, J = 8, 1H), 6.94 (s, 2H).
    • p) CI-HRMS: Berechnet: 310.2243, Gefunden: 370.2246 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 65.02; H: 7.38; N: 18.96; Gefunden: C: 65.22; H: 7.39; N: 18.71; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8,8, 2H), 3.69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.60–4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8, 1H), 7.05 (d, J = 8, 1H), 7.07 (d, J = 8, 1H), 7.10 (s, 1H).
    • q) CI-HRMS: Berechnet: 384.2400, Gefunden: 384.2393 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.77 (t, J = 8, 4H), 4.20–4.45 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8, 1H) 7.05 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7, 1H).
    • r) CI-HRMS: Berechnet: 354.2294, Gefunden: 354.2271 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 67.96; H: 7.71; N: 19.81; Gefunden: C: 67.56; H: 7.37; N: 19.60; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.03 (t, J = 8, 3H), 1.65–1.88 (m, 2H), 2.17 (s, 3h), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50–3.62 (m, 2H), 4.30–4.45 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8, 1H), 7.04 (d, J = 8, 1H), 7.10 (d, J = 8, 1H), 7.12 (s, 1H).
    • s) CI-HRMS: Berechnet: 338.2345, Gefunden: 338.2332 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 71.18; H: 8.06; N: 20.75; Gefunden: C: 71.43; H: 7.80; N: 20.70; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55–1.70 (m, 2H), 1.70–1.85 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.15–4.26 (m, 1H), 6.17 (d, J = 8, 1H), 7.06 (d, J = 8, 1H), 7.10 (d, J = 1, 1H), 7.13 (s, 1H).
    • t) CI-HRMS: Berechnet: 324.2188, Gefunden: 324.2188 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.25 (t, J = 8, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95–4.20 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.10(d, J = 1, 1H)
    • u) CI-HRMS: Berechnet: 346.1780, Gefunden: 346.1785 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 66.07; H: 5.54; N: 28.39; Gefunden: C: 66.07; H: 5.60; N: 27.81; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 2.17 (s. 3H); 2.52 (s, 3H), 5.25–5.35 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).
    • v) CI-HRMS: Berechnet: 340.2137, Gefunden: 340.2137 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 67.23; H: 7.42; N: 20.63; Gefunden:C: 67.11; H: 7.39; N: 20.26; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.40 (d, J = 8, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50–3.60 (m, 2H), 4.50–4.15 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8, 1H), 7.00–7.15 (m, 3H).
    • x) CI-HRMS: Berechnet: 364.2501, Gefunden: 364.2501 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.35–0.43 (m, 2H), 0.50–0.60 (m, 2H), 0.98 (t, J = 8, 3H), 1.20–1.30 (m, 1H), 1.72–1.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 31–1), 2.40 (s, 3H), 3.88–4.03 (m, 2H), 4.03–4.20 (m, 2H), 7.00–7.15 (m, 3H).
    • y) CI-HRMS: Berechnet: 353.2454, Gefunden: 353.2454 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 68.15; H: 8.02; N: 23.84; Gefunden: C: 67.43; H: 7.81; N: 23.45; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.38 (d, J = 8, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30–2.40 (m, 12H), 2.47 93, 3H), 2.60–2.75 (m, 2H), 4.30–4.50 (m, 1H), 6.60–6.70 (m, 1H), 7.00–7.15 (m, 3H).
    • z) CI-HRMS:v Berechnet: 361.2140, Gefunden: 361.2128 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.75–0.83 (m, 2H), 1.00–1.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8, 2H), 3.30–3.40 (m, 1H), 4.40–4.55 (m, 2H), 7.00–7.18 (m, 3H). aa) CI-HRMS: Berechnet: 363.2297, Gefunden: 363.2311 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.01 (t, 3H, J = 8), 1.75–1.90 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H, 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 8), 3.97–4.15 (m, 2H), 4.15–4.30. (m, 2H), 7.03(d, 1H, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8), 7.10 (s, 1H).
    • ab) CI-HRMS: Berechnet: 363.2297, Gefunden: 363.2295 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.01 (t, 3H, J = 8), 1.35–1.55 (m, 2H), 1.75–1.90 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10–4.30 (m, 2H), 4.95–5.10 (br s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8), 7.10 (d, 1H, J = 8), 7.15 (s, 1H).
    • ac) CI-HRMS: Berechnet: 368.2450, Gefunden: 368.2436; Analyse: Berechnet: C, 68.62, H, 7.95, N, 19.06; Gefunden: C, 68.73, H, 7.97, N, 19.09; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.05 (t, J = 8, 3H), 1.70–1.90 (m, 2H), 2.01 (d, J = 3, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.46, 2.465 (s, s, 3H), 3.42, 3.48 (s, s, 3H), 3.53–3.63 (m, 2H), 4.35–4.45 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8, 1H), 6.97 (s, 2H).
    • (ad) CI-HRMS: Berechnet: 352.2501, Gefunden: 352.2500 (M + H): Analyse: Berechnet: C: 71.76; H: 8.33; N: 19.92, Gefunden: C: 71.55; H: 8.15; N: 19.28; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.01 (t, J = 8, 6H), 1.58–1.70 (m, 2H), 1.70–1.85 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.12–4.28 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8, 1H), 6.95 (s, 2H).
    • (ae) CI-HRMS: Berechnet: 398.2556, Gefunden: 398.2551 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 66.47; H: 7.86; N: 17.62, Gefunden: C: 66.74; H: 7.79; N: 17.70; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.00 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.78 (t, J = 8, 4H), 4.25–4.40 (m, 4H), 6.93 (s, 2H).
    • (af) CI-HRMS: Berechnet: 450.1141, Gefunden: 450.1133 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 50.67; H: 5.37; N: 15.55; Br: 17.74; Gefunden: C: 52.36; H: 5.84; N: 14.90; Br: 17.44; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (q, J = 8, 2H), 3.69 (q, J = 8, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.60–4.70 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8, 1H), 6.93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.22 (d, J = 8, 1H).
    • ag) CI-HRMS: Berechnet: 434.1192, Gefunden: 434.1169 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 52.54; H: 5.58; N: 16.12; Br: 18.40; Gefunden: C: 52.57; H: 5.60; N: 15.98; Br: 18.22; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.00–1.07 (m, 3H), 1.65–1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.46, 2.47 (s, s, 3H), 3.40, 3.45 (s, s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.35–4.45 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8, 1H), 6.92 (dd, J = 8,1, 1H), 7.20–7.30 (m, 2H).
    • ah) CI-HRMS: Berechnet: 337.2266, Gefunden: 337.2251 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 70.18; H: 8.06; N: 20.75; Gefunden: c: 70.69; H: 7.66; N: 20.34; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.01 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.07 (q, J = 8, 4H), 6.93 (s, 2H).
    • ai) CI-HRMS: Berechnet: 412.2713, Gefunden: 412.2687 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 67.13; H: 8.08; N: 17.02; Gefunden: C: 67.22; H: 7.85; N: 17.13; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.24 (t, J = 8, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.60 (q, J = 8, 4H), 3.66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3.75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4.55–4.65 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8, 1H), 6.95 (s, 2H).
    • aj) CI-HRMS: Berechnet: 398.2556, Gefunden: 398.2545 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 66.47; H: 7.86; N: 17.62; Gefunden: C: 66.87; H: 7.62; N: 17.75; NMR(CDCl3, 300 MHz): 1.95–2.10 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50–3.70 (m, 4H), 4.58–9.70 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8, 1H), 6.95 (s, 2H).
    • ak) CI-HRMS: Berechnet: 338.1981, Gefunden: 338.1971 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 67.63; H: 6.87; N: 20.06; Gefunden: C: 67.67; H: 6.82; N: 20.31; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8, 4H), 4.35–4.45 (m, 4H), 7.00–7.15 (m, 3H).
    • al) CI-HRMS: Berechnet: 464.1297, Gefunden: 464.1297 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.75 (t, J = 8, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.20–4.50 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24(d, J = 1, 1H).
    • am) CI-HRMS: Berechnet: 418.1242, Gefunden: 418.1223 (M + H);NMR(CDCl3, 300 MHz)): 1.00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1.55–1.75 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.15–4.27 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8, 1H), 6.93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.21–7.30 (m, 2H).
    • an) CI-HRMS: Berechnet: 404.1086, Gefunden: 404.1079(M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90–4.08 (m, 2H), 4.08–4.20 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.20–7.25 (m, 2H).
    • ao) CI-HRMS: Berechnet: 308.1875, Gefunden: 308.1872 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.75–0.80 (m, 2H), 0.93–1.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.00–3.10 (m, 1H), 6.50–6.55 (m, 1H), 7.00–7.15 (m, 3H).
    • ap) CI-HRMS: Berechnet: 397.1988, Gefunden: 397.1984 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.58–4.70 (m, 1H), 6.75 (d, J – 8, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.25 (d, J = 1, 1H), 7.40 (s, 1H).
    • aq) CI-HRMS: Berechnet: 375.2297, Gefunden: 375.2286 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 70.56; H: 7.01; N: 22.44; Gefunden: C: 70.49; H: 6.99; N: 22.45; NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.79–0.85 (m, 2H), 1.00–1.05 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8, 2H), 3.30–3.40 (m, 1H), 4.50 (t, J = 8, 2H), 6.95 (s, 2H)
    • ar) CI-HRMS: Berechnet: 434.1192, Gefunden: 434.1189 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 52.54; H: 5.58; N: 16.12; Br: 18.40; Gefunden: C: 52.75; H: 5.59; N: 16.09; Br: 18.67; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.19 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.70 (dd, J = 8,8, 2H), 4.58–4.70 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8, 1H), 7.08 (d, J = 8, 1H), 7.37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.45 (d, J = 1, 1H)
    • as) CI-HRMS: Berechnet: 448.1348, Gefunden: 448.1332 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 53.58; H: 5.85; N: 16.62; Br: 17.82; Gefunden: C: 53.68; H: 5.74; N: 15.52; Br: 13.03; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.95–2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.50–3.67 (m, 4H), 4.55–4.70 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8, 1H), 7.05 (d, J = 8, 1H), 7.35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.47 (d, J = 1, 1H).
    • at) CI-HRMS: Berechnet: 400.2349, Gefunden: 400.2348 (M + H); Analyse: Berechnet: C: C: 63.14; H: 7.32; N: 17.53; Gefunden: C: 63.40; H: 7.08; N: 17.14; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (q, J = 8, 2H), 3.70 (q, J = 8, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.59–4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.96 (s, 1H).
    • au) CI-HRMS: Berechnet: 414.2505, Gefunden: 414.2493 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.76 (t, J = 8, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.20–4.45 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (s, 1H).
    • av) CI-HRMS: Berechnet: 368.2450, Gefunden: 368.2447 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55–1.85 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.10–4.30 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H).
    • aw) CI-HRMS: Berechnet: 353.2216, Gefunden: 353.2197 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90–4.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
    • ax) CI-HRMS: Berechnet: 390.1697, Gefunden: 390.1688 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 58.53; H: 6.20; N: 17.96; Cl: 9.09; Gefunden: C: 58.95; H: 6.28; N: 17.73; Cl: 9.15; NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8, 8, 2H) 3.68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.59–4.72 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8, 1H), 7.12 (d, J = 8, 1H), 7.23 (d, J = 8, 1H), 7.32 (s, 1H).
    • ay) CI-HRMS: Berechnet: 374.1748, Gefunden: 374.1735 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 61.04; H: 6.47; N: 18.73; Cl: 9.48; Gefunden: C: 61..47; H: 6.54; N: 18.23; Cl: 9.61; NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.01 (t, J = 8, 314), 1.6–1.88 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (d, J = 1, 3H), 3.40, 3.45 (s, s, 3H), 3.50–3.64 (m, 2H), 4.38–4.47 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8, 1H), 7.12 (d, J = 8, 1H), 7.07 (d, J = 8,1H), 7.12 (s, 1H).
    • az) CI-HRMS: Berechnet: 404.1853, Gefunden: 404.1839 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.76 (t, J = 8, 4H), 4.20–4.45 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8, 1H), 7.22 (d, J = 8, 1H), 7.31 (s, 1H).
    • ba) CI-HRMS: Berechnet: 404.1853, Gefunden: 404.1859 (M + H); Analyse: C: 59.47; H: 6.50; N: 17.34; Cl: 8.79; Gefunden: C: 59.73; H: 6.46; N: 17.10; Cl: 8.73; NMR(CDCl3, 300 MHz): 1.95–2.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.50–3.65 (m, 4H), 4.56–4.70 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8, 1H), 7.12 (d, J = 8, 1H), 7.45 (d, J = 8, 1H), 7.32 (s, 1H).
    • bb) CI-HRMS: Berechnet: 391.2246, Gefunden: 391.2258 (M + H); Analyse: C: 67.67; H: 6.71; N: 21.52; Gefunden: C: 67.93; H: 6.70; N: 21.48; NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.76–0.84 (m, 2H), 0.84–0.91 (m, 2H), 1.00–1.08 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8, 2H), 3.28–3.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
    • bc) CI-HRMS: Berechnet: 386.2192, Gefunden: 386.2181 (M + H); Analyse: C: 62.32; H: 7.06; N: 18.17; Gefunden: C: 62.48; H: 6.83; N: 18.15; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.9 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1), 6.7 (br. d, 1H, J = 8), 4.7–4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70–3.55 (m, 4H), 3.45 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
    • bd) CI-HRMS: Berechnet: 400.2349, Gefunden: 400.2336 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, 1H, J = 7,1), 4.45–4.25 (br. s, 4H), 3.75 (t, 4H, J = 7), 3.4 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
    • be) CI-HRMS: Berechnet: 370.2243, Gefunden: 370.2247 (M +H); Analyse: C: 65.02; H: 7.38; N: 8.96; Gefunden: C: 65.28; H: 7.27; N: 18.71; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1), 6.5 (br. d, 1H,J = 1),4.5–43 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65–3.5 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.9–1.7 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 7).
    • bf) CI-HRMS: Berechnet: 379.2246, Gefunden: 379.2248 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1), 4.3–4.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (t, 2H, J = 7), 2.45 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.9–1.8 (m, 2H), 1.0(t, 3H, J = 7).
    • bg) CI-HRMS: Berechnet: 340.2137, Gefunden: 340.2122 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, 1H, J = 8,1), 4.2–4.0 (br. m, 4H), 3.85 (s, 3H, 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.35 (t, 6H, J = 7).
    • bi) CI-HRMS: Berechnet: 400.2349, Gefunden: 400.2346 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.9–6.75 (m, 3H), 4.7–4.55 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3,7–3.5 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.1–1.95 (m, 2H).
    • bj) CI-HRMS: Berechnet: 377.2090, Gefunden: 377.2092 (M + H); Analyse: C: 67.00; H: 6.44; N: 22.32; Gefunden: C: 67.35; H: 6.44; N: 22.23; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.9 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1), 4.55–4.4 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.4–3.3 (m, 1H), 2.85 (t, 2H, J = 7), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.1–1.0 (m, 2H), 0.85–0.75 (m, 2H).
    • bk) CI-HRMS: Berechnet: 413.2427, Gefunden: 413.2416 (M + H); NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, 1H, J = 8,1), 4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75–3.6(m, 4H), 3.6 (q, 4H, J = 7), 2.5 (s, 3H), 2.3 s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, J = 7).
    • bl) CI-HRMS: Berechnet: 420.1802, Gefunden: 420.1825 (M + H);
    • bm) CI-HRMS: Berechnet: 390.1697, Gefunden: 390.1707 (M + H);
    • bn) CI-HRMS: Berechnet: 397.1465, Gefunden: 397.1462 (M + H);
    • bo) CI-HRMS: Berechnet: 360.1.513, Gefunden: 360.1514 (M + H);
    • bp) CI-HRMS: Berechnet: 374.1748, Gefunden: 374.1737 (M + H);
    • bq) CI-HRMS: Berechnet: 479.1155, Gefunden: 479.1154 (M + H);
    • br) CI-HRMS: Berechnet: 463.1219, Gefunden: 463.1211 (M + H); Analyse berechnet: C: 51.96, H: 5.23, N, 15.15, Br: 17.28; Gefunden: C: 52.29, H: 5.62, N: 14.79, Br: 17.47
    • bs) CI-HRMS: Berechnet: 433.1113, Gefunden: 433.1114 (M, 79Br);
    • bt) NH3-CI MS: Berechnet: 406, Gefunden: 406 (M + H)+; NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.28 (d, J = 10Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.7 (d, J = 9, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
  • BEISPIEL 431 (REFERENZBEISPIEL)
  • HERSTELLUNG VON 2,4,7-DIMETHYL-8-(4-METHOXY-2-METHYLPHENYL)[1.5-a]-PYRAZOL-1,3,5-TRIAZIN
    • (Formel 1, worin R3 CH3 ist, R1 ist CH3, Z ist C-CH3, Ar ist 2,4-Dimethylphenyl)
  • Es wurde 5-Acetamidino-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-methylpyrazol, Essigsäure-Salz (602 mg, 2 mMol) gemischt mit einer gesättigten NaHO3-Lösung (10 ml). Die wässrige Mischung wurde mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) aufgenommen und Trimethylorthoacetat (0,36 g, 3 mMol) zu der Suspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, um eine öligen Feststoff zu ergeben. Die Säulenchromatographie (CHCl3:MeOH:9:1) ergab nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum ein gelbes viskoses Öl (Rf = 0,6, 210 mg, 37% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); Cl-HRMS: berechnet: 283.1559, gefunden: 283.1554 (M + H).
  • BEISPIEL 432 (REFERENZBEISPIEL)
  • 7-HYDROXY-5-METHYL-3-(2-CHLOR-4-METHYLPHENYL)PYRAZOLO[1.5-a]PYRIMIDIN
    • (Formel 1, worin A CH ist, R1 ist Me, R3 ist OH, Z ist C-Me, Ar ist 2-Chlor-4-methylphenyl)
  • Es wurde 5-Amino-4-(2-chlor-4-methylphenyl)-3-methylpyrazol (1,86 g, 8,4 mMol) in Eisessig (30 ml) unter Rühren aufgelöst. Anschließend wurde tropfenweise Ethylacetoacetat (1,18 ml, 9,2 mMol) zu der resultierenden Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und für 16 Stunden gerührt und anschließend bis Raumtemperatur gekühlt. Es wurde Ether (100 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration aufgenommen. Das Trocknen im Vakuum ergab einen weißen Feststoff (1,0 g, 42% Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 Hz): 8,70 (br.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21–7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H; CI-MS: 288 (M + H).
  • BEISPIEL 433 (REFERENZBEISPIEL)
  • 7-CHLOR-5-METHYL-3-(2-CHLOR-4-METHYLPHENYL)PYRAZOLO[1.5-a]PYRIMIDIN
    • (Formel 1, worin A CH ist, R1 ist Me, R3 ist Cl, Z ist C-Me, Ar ist 2-Chlor-4-methylhenyl)
  • Es wurde eine Mischung von 7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin (1,0 g, 3,5 mMOI), Phosphoroxychlorid (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mMol), N,N-Diethylanilin (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mMol) und Toluol (20 ml) bei Rückflusstemperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgetrieben. Die Flash-Chromatographie (EtOAc:Hehan:1:2) auf den Rückstand ergab 7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin (900 mg, 84% Ausbeute) als ein gelbes Öl: NMR (CDCl3, 300 Hz): 7,35 (s, 1H), 7,28–7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 240 (s, 3H); Cl-MS: 306 (M + H).
  • BEISPIEL 434 (REFERENZBEISPIEL)
  • 7-(PENTYL-3-AMINO)-5-METHYL-3-(2-CHLOR-4-METHYLPHENYL)PYRAZOLO[1.5-a]PYRIMIDIN
    • (Formel 1, worin A CH ist, R1 ist Me, R3 ist Pentyl-3-amino, Z ist C-Me, Ar ist 2-Chlor-4-methylphenyl)
  • Es wurde eine Lösung von 3-Pentylamin (394 mg, 6,5 mMol) und 7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidin (200 mg, 0,65 mMol) in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 ml) für 2 Stunden bei 150°C gerührt; sodann wurde dieses bis Umgebungstemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Wasser (100 ml) gegossen und gemischt. Drei Extraktionen mit Dichlormethan, Waschen der vereinten organischen Schichten mit Salzlösung, Trocknen über MgSO4, Filtration und Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergaben einen gelben Feststoff. Die Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexane:1:4) ergab einen weißen Feststoff (140 mg, 60% Ausbeute): Fp 139–141°C; NMR (CDCl3, 300 Hz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50–3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82–1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); Analyse berechnet für C2OH25CIN4: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70, Cl, 9,93; gefunden: C, 67,32, H, 6,95, N, 15,50, Cl, 9,93.
  • Die in Tabelle 2 angegebenen Beispiele können mit Hilfe der in den Beispielen 1A, 1B, 432, 433, 434 ausgeführten Methoden hergestellt werden. Die üblicherweise verwendeten Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Pr ist Propyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bu ist Butyl, Ex ist Beispiel, EtOAc ist Ethylacetat.
  • TABELLE 2
  • Figure 00670001
  • BEISP. Z B3 AR Fp (°C)
    435b C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Cl2-Ph 71–73
    436c C-Me N(Bu)Et 2,4-Cl2-Ph 86–87
    437d C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 110–111
    438e C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 83–85
    439f C-Me NH-3-Pentyl 2,4-Cl2-Ph 175–176
    440g C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Cl2-Ph 107
    441h C-Me NHCH(Et)2 2,4-Me2-Ph Öl
    442i C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 103–105
    443j C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 87–89
    444k C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 133(dec)
    445l C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl,4-MePh 77–78
    446m C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl,4-MePh 131–133
    447n C-Me NHCH(Et)2 2-Cl,4-MePh 139–141
    4480 C-Me NEt2 2,4-Me2-Ph 92–94
    449p C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 143–144
    450q C-Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 115–117
    451r C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph Öl
    452s C-Me NHCH(Et)2 2-Me,4-MeOPh 104–106
    453t C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me,4-MeOPh 115–116
    954u C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me,4-MeOPh Öl
    455v C-Me (5)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2Ome) 2-Me,4-MeOPh Öl
    456w C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe) 2,4-Me2-Ph Öl
    457x C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me,4-ClPh Öl
    458y C-Me NHEt 2,4-Me2-Ph Öl
    459z C-Me NHCH(Et)2 2-Me,4-ClPh 94–96
    460aa C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me,4-ClPh 113–114
    461ab C-Me N(Ac)Et 2,4-Me2-Ph Öl
    462ac C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe) 2-Me,4-ClPh Öl
    463ad C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 116–119
    464ae C-Me NEt2 2-Me, 4-MeOPh 97–99
    465af C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe) 2-Cl,4-MePh 101–103
    466ag C-Me NEt2 2-Cl,4-MePh 129–130
    467ah C-Me N(c-PT)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 177–178
    468ai C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl,4-MePh 162–163
    469aj C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me,4-MeOPh Öl
    470ak C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl,4-MePh 111–113
    471 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
    472 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
    473 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
    474 C-Me N(c-PT)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh
    475 C-Me NEt2 2-Cl-4-MeOPh
    476 C-Me NH-3-Pentyl 2-Cl-4-MeOPh
    477 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
    478 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
    479 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
    480 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
    481 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
    482 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-me-4-MeOPh
    483 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    484 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    485 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    486 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    487 C-Me NEt2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 99–101
    488 C-Me NH-3-Pentyl 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 169–170
    489 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    490 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph
    491 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 90–93
    492 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 110
    493 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    494 C-Me N(c-PT)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    495 C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    496 C-Me NH-3-Pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    497 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    498 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    499 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    500 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    501 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    502 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    503 C-Me NEt2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    504 C-Me NH-3-Pentyl 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    505 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    506 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph
    507 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    508 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    509 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    510 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    511 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    512 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    513 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    514 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph
    515 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    516 C-Me NEt2 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    517 C-Me NH-3-Pentyl 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    518 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    519 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Ph
    520 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
    521 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
    522 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
    523 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
    524 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
    525 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
    526 C-Me NEt2 2-Me0-4-MePh
    527 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me0-4-MePh
    528 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    529 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    530 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    531 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me0-4-MePh
    532 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    533 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me0-4-MePh
    534 C-Me NEt2 2-Me0-4-MePh
    535 C-Me NH-3-Pentyl 2-Me0-4-MePh
    536 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    537 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me0-4-MePh
    538 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me0-4-ClPh
    539 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me0-4-ClPh
    540 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me0-4-ClPh
    541 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me0-4-ClPh
    542 C-Me NEt2 2-Me0-4-ClPh
    543 C-Me NH-3-Pentyl 2-me0-4-ClPh
    544 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me0-4-ClPh
    545 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me0-4-ClPh
  • HINWEISE ZUR TABELLE 2:
    • b) CI-HRMS: Berechnet: 423.1355; Gefunden: 423.1337 (M + H).
    • c) Analyse: Berechnet: C, 61.38, H, 6.18, N, 14.32: Gefunden: C, 61.54, H, 6.12, N, 14.37.
    • d) Analyse: Berechnet: C: 58.02, H, 5.65, N, 14.24; Gefunden: C, 58.11, H, 5.52, N, 14.26.
    • e) Analyse: Berechnet: C, 59.71, H, 5.26, N, 14.85; Gefunden: C, 59.94, H, 5.09, N, 17.23.
    • f) Analyse: Berechnet: C, 60.48, H, 5.89, N, 14.85, Gefunden: C, 60.62, H, 5.88, N, 14.82.
    • h) CI-HRMS: Berechnet: 337.2388; Gefunden: 337.2392 (M + H).
    • i) Analyse: Berechnet: C, 68.45, H, 7.669, N, 15.21, Gefunden: C, 68.35, H, 7.49 N, 14.91.
    • j) Analyse: Berechnet: C, 69.08, H, 7.915, N, 14.65, Gefunden: C, 68.85, H, 7.83, N, 14.54.
    • k) Analyse: Berechnet: C, 73.51, 14, 7.01, N, 19.48, Gefunden: C, 71.57, H, 7.15, N, 19.12.
    • l) CI-HRMS: Berechnet: 403.1899; Gefunden: 403.1901 (M + H).
    • m) Analyse: Berechnet: C, 61.77, H, 6.49, N, 14.41, Cl. 9.13; Gefunden: C, 61.90, H, 6.66, N, 13.62, Cl, 9.25.
    • n) Analyse: Berechnet: C, 67.31, H, 7.06, N, 15.70, Cl. 9.93; Gefunden: C, 67.32, H, 6.95, N, 15.50, Cl, 9.93.
    • o) Analyse: Berechnet: C, 74.50, H, 8.14, N, 17.38, Gefunden: C, 74.43, H, 7.59, N, 17.16.
    • p) Analyse: Berechnet: C, 73.10, H, 7.54, N, 19.37, Gefunden: C, 73.18, H, 7.59, N, 18.81.
    • q) Analyse: Berechnet: C, 73.57, H, 7.78, N, 18.65, Gefunden: C, 73.55, H, 7.79, N, 18.64.
    • r) CI-HRMS: Berechnet: 353.2333; Gefunden: 353.2341 (M + H).
    • s) Analyse: Berechnet: C, 71.56, H, 8.02, N, 15.90, Gefunden: C, 71.45, 14, 7.99, N, 15.88.
    • t) Analyse: Berechnet: C, 65.60, H, 7.34, N, 14.57, Gefunden: C, 65.42, H, 7.24, N, 14.37.
    • u) CI-HRMS: Berechnet: 3992398; Gefunden: 399.2396 (M + H).
    • v) CI-HRMS: Berechnet: 399.2398; Gefunden: 399.2396 (M + H).
    • w) CI-HRMS: Berechnet: 383.2450; Gefunden: 383.2447 (M + H).
    • sx) CI-HRMS: Berechnet: 403.1887; Gefunden: 403.1901 (M + H).
    • sy) CI-HRMS: Berechnet: 295.1919; Gefunden.: 295.1923 (M + H).
    • sz) Analyse: Berechnet: C, 67.31, H, 7.06, N, 15.70, Gefunden: C, 67.12, H, 6.86, N, 15.53.
    • aa) Analyse: Berechnet: C, 61.77, H, 6.49, N, 14.41, Cl, 9.13; Gefunden: C, 62.06, H, 6.37, N, 14.25, Cl, 9.12.
    • ab) CI-HRMS: Berechnet: 337.2017; Gefunden: 337.2028 (M + H).
    • ac) CI-HRMS: Berechnet: 403.1893; Gefunden: 403.1901 (M + H).
    • ad) Analyse: Berechnet: C, 70.00, H, 7.22, N, 18.55, Gefunden: C, 70.05, H, 7.22, N, 18.36.
    • ae) Analyse: Berechnet: C, 70.98, H, 7.74, N, 16.55, Gefunden: C, 71.15, H,7.46, N, 16.56.
    • ag) Analyse: Berechnet: C, 66.59, H, 6.76, N, 16.34, Gefunden: C, 66.69, H,6.82, N, 16.20.
    • ah) Analyse: Berechnet: C, 70.38, H, 6.71, N, 18.65, Gefunden: C, 70.35, H, 6.82, N, 18.83.
    • ai) Analyse: Berechnet: C, 66.39, H, 5.85, N, 18.44, Cl, 9.33; Gefunden: C, 66.29, H, 5.51, N, 18.36, Cl, 9.31.
    • aj) CI-HRMS: Berechnet: 369.2278; Gefunden: 369.2291 (M + H).
    • ak) Analyse: Berechnet: C, 64.42, H, 6.77, N, 15.02, Gefunden: C, 64.59, H, 6.51, N, 14.81.
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Beispiele können mit Hilfe der in den Beispielen 1, 2, 3 oder 6 ausgeführten Methoden hergestellt werden. Die üblicherweise angewendeten Abkürzungen sind: ph ist Phenyl, Pr ist Propyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bu ist Butyl, Ex ist Beispiel.
  • Tabelle 3
  • Figure 00720001
  • BEISP. Z B3 AR Fp (°C)
    546a C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-Me2N-Ph 164–166
    547b c-Me S-NHCH 2,4-Me2-Ph Öl
    (CH2CH2OMe)
    -CH2OMe
    548c C-Me S-NHCH 2-Me-4-Cl-Ph Öl
    (CH2CH2OMe)
    -CH2OMe
    549d C-We N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Cl-Ph 115–116
    550e C-Me NHCH(Et)CH2CN 2-Me-4-Cl-Ph 131–132
    551f C-Me N(Et)2 2,3-Me2-4-OMe-Ph Öl
    552g C-Me N(CH2CH2OMe) Öl
    CH2CH2OH
    2.4-Cl2-Ph
    553h C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,3-Me2-4-OMe-Ph Öl
    554i C-Me NHCH(Et)2 2,3-Me2-4-OMePh 123–124
    555j C-Me N(CH2-c-Pr)Pr 2-Me-4-Cl-Ph Öl
    556k C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,3-Me2-4-OMePh 158–160
    557 C-Me N(c-Pr)Et 2-Cl-4-OMePh
    558 C-Me N(c-Pr)Me 2-Cl-4-OMePh
    559 C-Me N(c-Pr)Pr 2-Cl-4-OMePh
    560 C-Me N(c-Pr)Bu 2-Cl-4-OMePh
    561l C-Me N(Et)2 2-Cl-4-CN-Ph 115–117
    562 C-Me N(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe 127–129
    563m C-Me NHCH(CH2OH)2 2,4-Cl2-Ph 128–129
    564 C-Me N(c-Pr)Et 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    565 C-Me N(c-Pr)Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    566 C-Me NH-c-Pr 2-Me-4-MeOPh 126–128
    567 C-Me NHCH(Et)CH2OH 2-Me-4-MeOPh 60–62
    568 C-Me NMe2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph
    569 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-MeOPh 103–105
    570 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-MeOPh 173–174
    571 C-Me NH-2-Pentyl 2,4-Cl2-Ph 118–120
    572 C-Me NHCH(Et)CH2CN 2,4-Cl2-Ph 141–142
    573 C-Me NHCH(Pr)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 87–88
    574 C-Me NHCH(CH2-iPr) 2,4-Cl2-Ph amorph
    CH2OMe
    575 C-Me NH-2-Butyl 2,4-Me2-Ph Öl
    576 C-Me NH-2-Pentyl 2,4-Me2-Ph Öl
    577 C-Me NH-2-Hexyl 2,4-Me2-Ph Öl
    578 C-Me NHCH(i-Pr)Me 2,4-Me2-Ph Öl
    579 C-Me NHCH(Me)CH2-iPr 2,4-Me2-Ph Öl
    580 C-Me NHCH(Me)-c-C6H11 2,4-Me2-Ph Öl
    581 C-Me NH-2-Indanyl 2,4-Me2-Ph Öl
    582 C-Me NH-1-Indanyl 2,4-Me2-Ph Öl
    583 C-Me NHCH(Me)Ph 2,4-Me2-Ph Öl
    584 C-Me NHCH(Me)CH2-(4-ClPh) 2,4-Me2-Ph Öl
    585 C-Me NHCH(Me) 2,4-Me2-Ph Öl
    CH2COCH3
    586 C-Me NHCH(Ph)CH2Ph 2,4-Me2-Ph Öl
    587 C-Me NHCH(Me)(CH2) 2,4-Me2-Ph Öl
    3NEt2
    588 C-Me NH-(2-Ph-c-C3H4) 2,4-Me2-Ph Öl
    589 C-Me NHCH(Et)CH2CN 2,4-Me2-Ph 119–120
    590 C-Me NH-3-hexyl 2,4-Me2-Ph Öl
    591n C-Me NEt2 2-MeO-4-ClPh Öl
    592o C-Me NHCH(Et)2 2-MeO-4-ClPh Öl
    593p C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh Öl
    594 C-Me NMe2 2-MeO-4-ClPh Öl
    595q C-Me NHCH(Et)2 2-OMe-4-MePh Öl
    596r C-Me NEt2 2-OMe-4-MePh Öl
    597s C-c-Pr NHCH(CH2OMe)2 2,4-Cl2-Ph Öl
    598 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-Me2-Ph
    599 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-Cl2-Ph
    600 C-Me N(c-Pr)Et 2,4,6-Me3-Ph
    601 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-Cl-Ph
    602 C-Me M(c-Pr)Et 2-Cl-4-Me-Ph
    603 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Cl2-Ph
    604 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Me2-Ph
    605 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-Cl-Ph
    606 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-Me-Ph
    607 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-OMe-Ph
    608 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe-Ph
    609 C-He NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-5-F-OMePh
    610 C-Me NEt2 2-Cl-5-F-OMePh
    611 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-5-F-OMePh
    612 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-5-F-OMePh
    613 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-5-F-OMePh
    614 C-Me NEt2 2,6-Me2-Pyrid-3-yl
    615 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,6-Me2-pyrid-3-yl
    616 C-Me NHCH(Et)2 2,6-Me2-pyrid-3-yl
    617 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-Me2-pyrid-3-yl
    618 C-OH NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    619 C-OH NEt2 2,4-Me2-Ph
    620 C-OH N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph
    621 C-OH NHCH(Et)2 2,4-Me2-Ph
    623 C-OH N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    624 C-NEt2 NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    625 C-NEt2 NEt2 2,4-Me2-Ph
    626 C-NEt2 N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph
    627 C-NEt2 NHCH(Et)2 2,4-Me2-Ph
    628 C-NEt2 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph
    629 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-CN-Ph
    630 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CN-Ph
  • HINWEISE FÜR TABELLE 3:
    • a) CI-HRMS: Berechnet: 367–2610, Gefunden: 367.2607 (M + H);
    • b) CI-HRMS: Berechnet: 384.2400, Gefunden: 384.2393 (M + H);
    • c) CI-HRMS: Berechnet: 404.1853, Gefunden: 404.1844 (M + H);
    • d) CI-HRMS: Berechnet: 381.1594, Gefunden: 381.1596 (M + H); Analyse: Berechnet: C: 63.07, H, 5.57, N, 22.07, Cl, 9.32; Gefunden: C: 63.40, H, 5.55, N, 21.96, Cl: 9.15
    • e) CI-HRMS: Berechnet: 369.1594, Gefunden: 369.1576 (M + H);
    • f) CI-HRMS: Berechnet: 354.2216, Gefunden: 354.2211 (M + H);
    • g) CI-HRMS: Berechnet: 410.1072, Gefunden: 410.1075 (M + H);
    • h) CI-HRMS: Berechnet: 414.2427, Gefunden: 414.2427 (M + H);
    • i) CI-HRMS: Berechnet: 368.2372, Gefunden: 368.2372 (M + H);
    • j) CI-HRMS: Berechnet: 384.1955, Gefunden: 384.1947 (M + H);
    • k) CI-HRMS: Berechnet: 391.2168, Gefunden: 391.2160 (M + H);
    • l) CI-HRMS: Berechnet: 335.1984, Gefunden: 335.1961 (M + H);
    • m) CI-HRMS: Berechnet: 382.0759, Gefunden: 382.0765 (M + H);
    • n) NH3-CI MS: Berechnet: 360, Gefunden: 360 (M + H)+
    • o) NH3-CI MS: Berechnet: 374, Gefunden: 374 (M + H)+; NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 10, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.32 Hz, 6H)
  • NUTZANWENDUNG
  • TECHNISCHER NUTZEN
  • CRF-R1-REZEPTORBNDDUNGSASSAY FÜR DIE BEWERTUNG DER BIOLOGISCHEN WIRKSAMKEIT
  • Es folgt eine Beschreibung der Isolation von Zellmembranen, die geklonte Human-CRF-R1-Rezeptoren zur Verwendung in dem Standardbindimgsassay enthalten, sowie zur Beschreibung des Assays selbst.
  • Die Messenger-RNA wurde aus Humanhippocampus isoliert. Die mRNA wurde unter Verwendung von Oligo (dt) 12–18 reverse transkribiert und die codierende Region mit Hilfe der PCR vom Start- bis Stoppcodons amplifiziert. Das resultierende PCR-Fragment wurde in die EcoRV-Stelle vom pGMV kloniert, von wo aus das Insert rückgewonnen wurde, indem Xhol + Xbal verwendet wurden, und in die Xhol- + Xbal-Stellen des Vektors pm3ar (der ein CMV-Promotor, die SV40 „t"-Spaltung und frühe Poly A-Signale, ein Epstein-Barr-viraler Ursprung der Replikation und ein Hygromycin-wellbaren Marker enthielt) kloniert. Der resultierende Expressionsvektor, der bezeichnet wird mit phchCRFR wurde in 293EBNA-Zellen transfiziert und Zellen, die das Episom enthielten, in Gegenwart von 400 μMol Hygromycin selektiert. Die Zellen, die 4 Wochen der Selektion in Hygromycin überlebten, wurden gepoolt, auf Wachstum in Suspension adaptiert und zur Erzeugung von Membranen für den nachfolgend beschriebenen Bindungsassay verwendet. Einzelne Aliquots, die näherungsweise 1 × 108 der suspendierten Zellen enthielten, wurden zentrifugiert, um ein Pellet zu erzeugen, und wurden anschließend tiefgefroren.
  • Für den Bindungsassay wurde ein tiefgefrorenes Pellet entsprechend der vorstehenden Beschreibung, das 293EBNA-Zellen transfiziert mit hCRFR1-Rezeptoren enthielt, in 10 ml eiskaltem Gewebepuffer (50 ml HEPES-Puffer, pH 7,0, der 10 mMol MgCl2 enthielt, 2 ml EGTA, 1 μg/l Aprotinin, 1 μg/m1 Leupeptin und 1 μg/ml Pepstatin) homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 40.000 × g für 12 Minuten zentrifugiert und das resultierende Pellet erneut in 10 ml Gewebepuffer homogenisiert. Nach einer weiteren Zentrifugation bei 40.000 × g für 12 Minuten wurde das Pellet erneut bis zu einer Proteinkonzentration von 360 mg/ml suspendiert, um in dem Assay verwendet zu werden.
  • Es wurden Bindungsassays in 96-Titerplatten ausgeführt, von denen jede Mulde ein Fassungsvermögen von 300 μl hatte. In jede Mulde wurden 50 μl Testmedikamentenverdünnungen zugegeben (Endkonzentration der Medikamente im Bereich von 10–10 bis 10–5 Mol), 10 μl von 125I-bovine-CRE (125I-o-CRF) (Endkonzentration 150 pMol) und 150 μl des vorstehend beschriebenen Zellhomogenisats. Anschließend ließ man Platten bei Raumtemperatur für 2 Stunden inkubieren, bevor das Inkubat über GF/F-Filter filtriert wurde (voreingeweicht mit 0,3% Polyethyleneimin), indem ein geeigneter Zellenernter verwendet wurde. Die Filter wurden zweimal mit eiskaltem Assay-Puffer vor der Entnahme der einzelnen Filter und ihre Bewertung auf Radioaktivität auf einem Gamma-Zähler gespült.
  • Die Kurven für die Hemmung von 125I-o-CRF-Bindung an Zellmembranen bei verschiedenen Verdünnungen des Testmedikamentes wurden anhand eines Programmes für die iterative Kurvenanpassung „LIGAND" analysiert (P. J. Munson und D. Rodbard, Anal. Biochem. 107: 220 (1980), das Ki-Werte für die Hemmung liefert, die sodann zur Bewertung der biologischen Wirksamkeit verwendet wurden.
  • Eine Verbindung wird dann als wirksam bezeichnet, wenn sie einen Ki-Wert von weniger als etwa 10.000 nMol der Hemmung von CRF hat.
  • HEMMUNG VON CRF-STIMULIERTER ADENYLAT-CYCLASE-AKTIVITAT
  • Die Hemmung von CRF-stimulierter Adenylat-Cyclase-Aktivität kann entsprechend der Beschreibung von G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987) ausgeführt werden. Kurz gesagt, werden die Assays bei 37°C für 10 Minuten in 200 ml Puffer ausgeführt, der 100 mMol Tris-HCl enthält (pH 7,4 und 37°C), 10 mMol MgCl2, 0,4 mMol EGTA, 0,1% BSA, 1 mMol Isobutyhlmethylxanthin (IBMX), 250 Einheiten/ml Phosphokreatinkinase, 5 mMol Kreatinphosphat, 100 mMol Guanosin-5'-triphosphat, 100 nMol oCRF, Antagonist-Peptide (Konzentrationsbereich 10–9 bis 10–6m) und 0,8 mg Originalgewebe (Nassgewicht) (näherungsweise 40 bis 60 mg Protein). Die Reaktionen werden durch Zugabe von 1 mMol ATP/32P/ATP (näherungsweise 2 bis 4 mCi/Röhrchen) gestartet und durch Zugabe von 100 ml 50 mMol Tris-HCL, 45 mMol ATP und 2%iger Natriumdodecylsulfat angehalten. Um die Gewinnung von cAMP zu überprüfen, wurden 1 μl [3H]cAMP (näherungsweise 40.000 dpm) zu jedem Röhrchen vor der Trennung zugegeben. Die Trennung von [32P]cMMP von [32P]ATP wird durch sequentielle Elution über Dowex- und Aluminiumoxid-Säulen ausgeführt.
  • IN VIVO-BIOLOGISCHER ASSAY
  • Die in vivo-Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich unter Anwendung irgendeines der biologischen Assays bewerten, die auf dem Fachgebiet verfügbar qund anerkannt sind. Für diese Tests veranschaulichend ist der „Acoustic Startle Assay", der „Stair Climbing Test" und der „Chronic Administration Assay" einbezogen. Diese und andere Modelle sind für die Tests der Verbindungen der vorliegenden Erfindung anwendbar und wurden ausgeführt von C. W. Berridge und A. J. Dunn Brain Research Reviews 15: 71 (1990). Die Verbindungen können in jeder beliebigen Species von Nagetieren oder kleinen Säugern getestet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine technische Nutzanwendung bei der Behandlung von Gleichgewichtsstörungen in Verbindung mit anormalen Werten des Corticotropinfreisetzenden Faktors in Patienten, die an Depression leiden, affektiven Psychosen und/oder Angstzuständen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich zur Behandlung dieser Anormalitäten mit Hilfe von Maßnahmen verabreichen, die einen Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsstelle in dem Körper eines Säugers herstellen. Die Verbindungen können mit Hilfe jeder beliebigen konventionellen Maßnahme verabreicht werden, die zur Anwendung in Verbindung mit Pharmazeutika entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder in Kombination mit therapeutischen Mitteln verfügbar sind. Sie lassen sich allein verabreichen, werden in der Regel jedoch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird.
  • Die verabreichte Dosierung wird in Abhängigkeit von der Anwendung und den bekannten Faktoren abhängen, wie beispielsweise pharmakodynamischer Charakter des speziellen Mittels und dessen Art und Weg der Verabreichung; des Alters des Empfängers, dessen Gewichts und seiner Gesundheit; der Art und des Umfanges der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Bei Verwendung in der Behandlung dieser Erkrankungen oder Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral täglich mit einer Dosierung des Wirkstoffes von 0,002 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Normalerweise wird eine Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg in mehrfachen Dosierungen ein- bis viermal täglich oder in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung wirksam sein, um die angestrebte pbarmakologische Wirkung zu erhalten.
  • Dosierungsformen (Zusammensetzungen), die zur Verabreichung geeignet sind, enthalten von etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff normalerweise in einer Menge von etwa 0,5% bis 95 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen verabreicht werden, wie beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder kann in flüssigen Formen verabreicht werden, wie beispielsweise in Elixieren, Sirupen und/oder Suspensionen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformulierungen verabreichen.
  • Es können Gelatinekapseln zur Aufnahme des Wirkstoffes verwendet werden sowie eines geeigneten Trägen, wie beispielsweise die Folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Zellulose-Derivate. In ähnlicher Weise können Streckmittel verwendet werden, um verpresste Tabletten zu erzeugen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln lassen sich als Produkte mit verzögerter Freisetzung herstellen, um für eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über eine Zeitdauer zu gewähren. Verpresste Tabletten können dragiert sein oder können filmbeschichtet sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu überdecken oder zur Verwendung als Schutz der Wirkstoffe gegenüber der Umgebungsluft oder um einen selektiven Zerfall der Tablette im gastrointestinalen Trakt zu ermöglichen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel oder Geschmackmittel enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu verbessern.
  • Im Allgemeinen sind Wasser, pharmazeutisch akzeptable Öle, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykol, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisiermittel und nach Erfordernis Puffersubstanzen. Geeignete Stabilisiermittel sind Antioxidantien, wie beispielsweise Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder in Kombination. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze sowie EDTA. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorobutanol.
  • Geeignete pharmazeutische Träger wurden beschrieben in „Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, das auf diesem Gebiet zur Standardliteratur gehört.
  • Verwendbare pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt veranschaulichen:
  • KAPSELN
  • Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen von standardgemäßen zweiteiligen Hartgelatinekapseln hergestellt, jeweils mit 100 mg pulverförmigen Wirkstoff, 150 mg Laktose, 50 mg Zellulose und 6 mg Magnesiumstearat.
  • WEICHGELATINEKAPSELN
  • Eine Mischung von Wirkstoff in einem verdaulichen Öl, wie beispielsweise Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird angesetzt und durch Verdrängung in die Gelatine gepumpt, um Weichgelatinekapseln zu erzeugen, die 100 mg des Wirkstoffes enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • TABLETTEN
  • Eine große Zahl von Tabletten wird mit Hilfe konventioneller Prozeduren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff beträgt, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Zellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose. Geeingete Beschichtungen können zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit oder der verzögerten Adsorption aufgebracht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Reagenzien oder Standards in der biochemischen Untersuchung neurologischer Funktionen, Dysfunktion und Erkrankung angewendet werden.
  • Obgleich die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden und exemplifiziert worden ist, sind für den Fachmann auf dem Gebiet weitere Ausführungsformen offensichtlich. Die Erfindung ist daher nicht auf spezielle beschriebene und exemplifizierte Ausführungsformen beschränkt, sondern kann auch modifiziert oder variiert werden, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen, der in vollem Umfang mit Hilfe der beigefügten Ansprüche ausgeführt wird.

Claims (22)

  1. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine der Formel
    Figure 00800001
    worin Ar für Phenyl, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl steht, wobei jedes (Ar) wahlweise mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist; R1 jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halo, CN, C1-C4-Haloalkyl, C1-C12-Hydroxyalkyl, C2-C12-Alkoxyalkyl, C2-C10-Cyanoalkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl, NR9 R10, C1-C4-Alkyl-NR9 R10, NR9 COR10, OR11, SH oder S(O)nR12; R2 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Cycloalkylalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Halo, CN, -NR6 R7, NR9 COR10, -NR6 S(O)nR7, S(O)nNR6 R7, C1-C4-Haloalkyl, -OR7, SH oder -S(O)nR12; R3 NR6a R7a ist; R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C4-C12 -Cycloalkylalkyl, NO2, Halo, CN, C1-C4-Haloalkyl, NR6 R7, NR8 COR7, NR8 CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 oder S(O)nR7, ein jedes solches C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und C4-C12-Cycloalkylalkyl wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhänig ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, NO2, Halo, CN, NR6R7, NR8 COR7, NR8 CO2R7, COR7 OR7, CONR6 R7,CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7; R6 und R7, R6a und R7a jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: • H, • C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Haloalkyl mit 1–10 Halogenen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6–C14-Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl); alternativerweise NR6 R7 und NR6a R7a unabhängig für Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin stehen, jedes wahlweise mit 1 bis 3 C1-C4-Alkylgruppen substitutiert; R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H oder C1-C4-Alkyl; R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, C1-C4-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl; R11 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl; R12 für C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl steht; R13 ausgewählt ist unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-; R14 ausgewählt ist unter C1-C10-Akyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, oder C4-C12-Cycloalkylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15 R8 CO2R15, NR16 R15, CONR16 R15, und C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C16-Cycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass R15 in S(O)nR15 nicht H sein kann; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, wobei jedes wahlweise substituiert ist mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15,CO2R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16R15, NR8 CO2R15, NR16 R15 und CONR16 R15 Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, wobei jedes wahlweise substituiert ist mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, CO(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R15, NR16 R15 und CONR16 R15; Heterocyclyl gesättigtes oder partiell gesättigtes Heteroaryl ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2 NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R15, NR15 R16 und CONR16 R15; n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass: (1) Ar nicht unsubstituiertes Phenyl oder m-Methylphenyl ist, falls R1 Methyl oder Ethyl ist, R2 H ist und R3 NH(n-C4H9) oder N(C2H5)2 ist; und (2) R6a und R7a nicht H oder Alkyl sind, falls R2 H ist und Ar Pyridyl ist und R3 NR6a R7a ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  2. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, wobei jedes (Ar) mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  3. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ar Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes (Ar) wahlweise mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  4. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind unter H, C1-4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10 -Cycloalkylalkyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  5. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind unter H oder C1-4-Alkyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  6. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind unter C1-4-Alkyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  7. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 4, wobei R1 Methyl ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  8. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R6a unabhängig ausgewählt ist unter: • H, • C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Haloalkyl mit 1–10 Halogenen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14 -Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl)-; und R7a unabhängig ausgewählt ist unter • H, • C5-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Haloalkyl mit 1-10 Halogenen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4 Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl)-; alternativerweise NR6 R7 und NR6a R7a unabhängig Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin sind, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 C1-C4-Alkylgruppen, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  9. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R6a ausgewählt ist unter: • H, • C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10Alkinyl, C1-C10-Haloalkyl mit 1–10 Halogenen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, oder C6 -C14-Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 to 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl)-; R7a ausgewählt ist unter: • C1-C4-Alkyl und ein jedes solches C1-C4-Alkyl substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16 R15,CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  10. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R6a H ist, R7a ausgewählt ist unter: • C1-C4-Alkyl und ein jedes solches C1-C4-Alkyl substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R13, NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  11. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, wobei ein jedes solches C1-C10 -Alkyl wahlweise substituiert ist mit 1 to 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15‚ SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, R8 CONR16 R15, NR8 CO2 R13 NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  12. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  13. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00850001
    worin die Verbindung ausgewählt ist unter: • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(n-Pr)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)(n-Bu) ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist and R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(n-Bu) ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OEt)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Me)(Ph) ist, R4 a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)2 ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(n-Pr) ist, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c Cl ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e Me ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CN)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Me)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)(CH2 c-Pr) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Me)(CH2 N(Me)2) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(n-Bu)(CH2 CN), R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist and R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4e Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4e Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OEt)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 CH2 OMe)(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 Morpholino ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4C Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(c-Pr) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4e Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S)-NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(CH2 OMe)(CH2 -i-Pr) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(n-Pr) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OEt)(Et) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S)-NHCH(CH2 OMe) (CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 (S)-NHCH(CH2 OMe) (CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OMe)(CH2 CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4d H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R` e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NH(Et)(CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist;. • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)(CH2 CH2 OH) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 c-Pr)(n-Pr) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(Et)(CH2 OMe) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(Et)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -N(c-Pr)(CH2 CH2 CN) ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 -NHCH(CH2 OH)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; • einer Verbindung der Formel (50), worin R3 – N(CH2 CH2 OMe)2 ist, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e H ist; und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  14. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 1, wobei Ar 2-Chlor-5-fluor-methoxyphenyl ist; R1 und R2 Methyl sind; und R3 NHCH(Et)2 ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  15. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine der Formel
    Figure 00900001
    worin Ar für Phenyl, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl steht, wobei jedes (Ar) wahlweise mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist; R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl; R3 NR6a R7a ist; R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C1-C10 Alkyl, C2 -C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, NO2, Halo, CN, C1-C4-Haloalkyl, NR6 R7, NR8 COR7, NR8 CO2R7, COR7, OR7, CONR6 R7, CO(NOR9)R7, CO2 R7 oder S(O)nR7, ein jedes solches C1-C10 Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und C4-C12-Cycloalkylalkyl wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhänig ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, NO2, Halo, CN, NR6 R7, NR8 COR7, NR8 CO2R7, COR7 OR7, CONR6 R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7; R6 und R7, R6a und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: • H, • C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C1-C10-Haloalkyl mit 1-10 Halogenen, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl oder C6-C14-Cycloalkenylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15 R8 CO2R13, NR16 R15, CONR16 R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, • Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl); alternativerweise NR6 R7 und NR6 R7 unabhängig für Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin stehen, jedes wahlweise mit 1 bis 3 C1-C4 -Alkylgruppen substitutiert; R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H oder C1-C4-Alkyl; R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, C1-C4-Alkyl, oder C3-C6 -Cycloalkyl; R11 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl; R12 fur C1-C4 Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl steht; R13 ausgewählt ist unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, C2-C8-Alkoxyalkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C1-C4-Alkyl)-, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-; R14 ausgewählt ist unter C1-C10-Akyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, oder C4-C12-Cycloalkylalkyl, jedes wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2 R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R15, NK16 R15, CONR16 R15, und C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl und C1-C6-Alkylsulfonyl; R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C16 -Cycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass R15 in S(O)nR15 nicht H sein kann; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, wobei jedes wahlweise substituiert ist mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R15, NR16 R15 und CONR16 R15; Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, wobei jedes wahlweise substituiert ist mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, CO(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R15, NR16 R15 und CONR16 R15; Heterocyclyl gesättigtes oder partiell gesättigtes Heteroaryl ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo, C1-C4-Haloalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8 COR15, N(COR15)2, NR8 CONR16 R15, NR8 CO2R 15, NR15 R16 und CONR16 R15; n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  16. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 15, wobei Ar Phenyl, Pyridyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, wobei jedes (Ar) mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  17. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach Anspruch 15 oder 16, wobei Ar Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes (Ar) wahlweise mit 1 bis 4 R4-Substituenten substituiert ist, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  18. [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei R6a und R7a unabhängig H oder C1-C10-Alkyl sind, und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazin der Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein geometrisches Isomer davon, eine stereoisomere Form davon, oder ein Gemisch stereoisomerer Formen davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Propharmakon davon.
  20. Verwendung eines [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazins der Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines geometrischen Isomers davon, einer stereoisomeren Form davon, oder eines Gemisches stereoisomerer Formen davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Propharmakons davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gemütskrankheit, Angst, Depression, Kopfschmerz, Reizdarmsyndrom, post-traumatischer Stresserkrankung, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinalen Erkrankungen, Anorexia nervosa und anderen Essstörungen, Drogenabhängigkeit, Drogen- oder Alkohol-Entzugssymptomen, entzündlichen Erkrankungen, cardiovaskulären oder das Herz betreffenden Erkrankungen, Fertilitätsproblemen, HIV-Infektionen, hämorrhagischem Stress, Obesität, Unfruchtbarkeit, Hirn- und Rückenmarkstraumata, Epilepsie, Schlaganfall, Geschwüren, Amyotropher Lateralsklerose oder Hypoglykämie.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, zur Behandlung von Gemütskrankheit, Angst, Depression, Reizdarmsyndrom, post- traumatischer Stresserkrankung, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinaler Erkrankungen, Anorexia nervosa oder anderen Essstörungen, Drogenabhängigkeit, Drogen- oder Alkoholentzugssymptomen, entzündlichen Erkrankungen oder Fertilitätsproblemen.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, zur Behandlung von Angst.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
EP0970082A2 (de) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazazyklische crf antagonisten
CN1542010A (zh) * 1998-01-28 2004-11-03 �Ű�ҩƷ��˾ 吡咯并三嗪和嘧啶化合物
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6509338B1 (en) * 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
WO2000027850A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
WO2000059907A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
CN1377355A (zh) 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
US6589952B2 (en) 2000-07-14 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pyrazines for the treatment of neurological disorders
CA2417661A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Malope Company Limited Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on hypothalamic-pituitary-adrenal axis abnormality
BR0208357A (pt) 2001-03-13 2004-06-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor de fator de liberação de corticotropina (crf), método de tratamento de disfunção, método de triagem de ligantes, método de detecção de receptores de crf, método de inibição da ligação de crf, artigo industrializado e usos do composto
EP1392309B1 (de) 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substitutierte pyrazinone, pyridine und pyrimidine als corticotropin-releasing-factor liganden
US6894045B2 (en) 2001-07-12 2005-05-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tetrahydropurinones and derivatives thereof as corticotropin releasing factor receptor ligands
US7276526B2 (en) 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
WO2003043637A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as crf receptor ligands
WO2003076441A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ535886A (en) * 2002-04-26 2007-07-27 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
FR2850653A1 (fr) * 2003-02-04 2004-08-06 Univ Pasteur Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
BRPI0417943A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Sb Pharmco Inc antagonistas de receptor de crf e métodos relacionados para essa finalidade
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
MX2009003098A (es) 2006-09-20 2009-04-01 Lilly Co Eli Compuestos de tiofen pirazolopirimidina.
US8030304B2 (en) 2006-09-20 2011-10-04 Eli Lilly And Company Thiazole pyrazolopyrimidines CRF1 receptor antagonists
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
EP2522351B1 (de) * 2007-06-13 2017-09-06 Research Development Foundation Behandlung und Vorbeugung von Tauopathien und Amyloid-beta-Amyloidose durch Modulation der CRF-Rezeptorsignalübertragung
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2010118207A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2264035A1 (de) * 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycin-B-Antagonisten
EP2723746A1 (de) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Als art-kinasehemmer nützliche verbindungen
MX342177B (es) 2011-09-30 2016-09-20 Ipsen Pharma Sas Inhibidores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) macrociclica.
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TWI600654B (zh) 2012-11-19 2017-10-01 艾姆公司 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
PT2941432T (pt) 2012-12-07 2018-06-01 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr
EP3827820A1 (de) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam zur verbesserung der kognitiven funktion
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
CN107074863B (zh) 2014-06-05 2019-12-03 沃泰克斯药物股份有限公司 Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式
MX2016016115A (es) 2014-06-17 2017-03-08 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr).
WO2016042089A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
MX2017005586A (es) 2014-11-03 2017-06-19 Bayer Pharma AG Piperidinilpirazolopirimidinonas y utilización de las mismas.
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CN110831600B (zh) * 2017-04-21 2023-10-17 医肯纳肿瘤学公司 吲哚ahr抑制剂和其用途
TWI701251B (zh) * 2018-02-06 2020-08-11 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3873911A4 (de) 2018-10-30 2022-06-22 Kronos Bio, Inc. Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur modulierung der cdk9-aktivität
KR20230043222A (ko) 2020-08-12 2023-03-30 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786611A (fr) * 1971-08-16 1973-01-22 Int Chem & Nuclear Corp Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio
US3910907A (en) * 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US4824834A (en) * 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
DE3722072A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-12 Schering Ag 6,7-dihydro-pyrazolo(1,5-a)(1,3,5) triazin-2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender wirkung
JP2585462B2 (ja) * 1989-10-25 1997-02-26 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
US5420128A (en) * 1990-10-09 1995-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
US5484760A (en) * 1990-12-31 1996-01-16 Monsanto Company Herbicide antidotes as safeners for reducing phytotoxicity resulting from synergistic interaction between herbicides and other pesticides
EP0591528B1 (de) * 1991-04-22 1998-12-23 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINDERIVATE UND SIE ENTHALTENDE ANTIINFLAMMATORISCHE MITTEL
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
ATE177101T1 (de) * 1992-12-17 1999-03-15 Pfizer Pyrrolopyrimidine als crf antagonisten
EP0714898B1 (de) * 1994-06-21 2001-11-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDIN-DERIVATE
ATE182148T1 (de) * 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
BR9707391A (pt) * 1996-02-07 1999-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolpirimidinas como antagonistas de receptor de crf

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