TWI600654B - 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物 - Google Patents

用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物 Download PDF

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Description

用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2012年11月19日申請之美國臨時專利申請案第61/728,018號及2013年7月18日申請之美國臨時專利申請案第61/847,860號之優先權益。此等申請案之全部揭示內容以全文引用的方式並出於所有目的併入本文中。
本發明提供一類化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防瘧疾之方法。
瘧疾為由四種原生動物寄生蟲引起之感染性疾病：惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)；間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)；卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)；及三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)。該四種寄生蟲通常係藉由受感染之雌性阿諾菲力滋蚊(Anopheles mosquito)的叮咬而傳播。瘧疾在世界上許多地區為一大問題，且經過去數十年，瘧疾負擔已穩步增加。據估計1-3百萬人每年死於瘧疾-大多數為年齡低於5歲之兒童。此瘧疾死亡率增加係部分歸因於以下實情：惡性瘧原蟲，最致命的瘧疾寄生蟲，已獲得對除青蒿素(artemisinin)衍生物以外之幾乎所有可用抗瘧疾藥之抗性。此外，為真正實現病因預防及疾病傳播中斷，防止肝臟期發展為至關重要的，此係因為進行性感 染性血液期配子細胞之發展將受阻斷。有效對抗肝休眠子之單一藥物伯胺喹(primaquine)為可用的，但其推廣因其潛在副作用而削減。
利什曼病(Leishmaniasis)係由一種或超過20種屬於利什曼原蟲(Leishmania)屬之寄生性原生動物引起，且藉由雌性沙蠅之叮咬而傳播。利什曼病在約88個國家流行，包括許多熱帶及副熱帶地區。
利什曼病存在四種主要形式。內臟利什曼病，亦稱為黑熱病，為最嚴重之形式且係由寄生蟲杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)引起。顯現內臟利什曼病之患者除非接受治療，否則可能在數月內死亡。關於內臟利什曼病之兩種主要療法為銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(sodium stibogluconate，Pentostam®)及葡甲胺銻酸鹽(meglumine antimoniate，Glucantim®)。葡萄糖酸銻鈉已使用約70年且對此藥物之抗性正日益成問題。另外，治療相對較長並有疼痛，且可導致不合需要之副作用。
非洲人類錐蟲病，亦稱為睡眠病，為媒介傳播之寄生蟲疾病。所涉及之寄生蟲為屬於錐蟲屬之原生動物。其係藉由采采蠅(舌蠅屬)叮咬而傳播至人類，采采蠅已自具有人類病原性寄生蟲之人類或動物獲得感染。
卻格司氏病(Chagas disease)(亦稱為美洲錐蟲病)為另一種人類寄生蟲疾病，其在美洲大陸上在貧困人口當中流行。該疾病係由原生動物寄生蟲克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)引起，克氏錐蟲係由吸血昆蟲傳播至人類。人類疾病分兩個時期發生：急性期，其在感染後短期內發生；及慢性期，其可經許多年發展。慢性感染導致多種神經病症，包括癡呆、心肌損傷及有時消化道擴張，以及體重減輕。未經治療之慢性疾病常常為致命的。
當前可用於治療卻格司氏病之藥物為硝呋莫司(Nifurtimox)及苯并吲唑(benz吲唑)。然而，關於此等當前療法之問題包括其各種副作 用、治療時長及對治療期間醫療監督之需要。此外，治療僅在疾病急性期提供時方真正有效。對兩種一線藥物之抗性已出現。已提議抗真菌劑兩性黴素b作為二線藥物，但此藥物成本高且相對有毒。
鑒於前述內容，需要開發新穎化合物作為抗寄生蟲劑。
因此，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中*表示L與式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠合環之連接點；各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、R-C0-4伸烷基及R-C0-4伸烷基-C(O)-組成之群，其中R係選自由羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基(oxo)及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代；且各R3係獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；環A係選自由C6-10芳基及C5-10雜芳基組成之群；環C係選自由C6-10芳基、C5-10雜芳基、C5-7環烷基、C5-7雜環烷基 及包含與苯基稠合之C5-6雜環烷基之稠合雙環基組成之群；各R1係獨立地選自由鹵基、氰基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基及C5-6雜芳基組成之群；其中R1之苯基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由C1-4烷基、胺基、鹵基及C1-4烷基胺基組成之群的取代基取代；R7及R8係各自獨立地選自由氫、C1-4烷基或鹵基C1-4烷基組成之群；R11為未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C3-6環烷基及C4-6雜環烷基組成之群之取代基取代的C1-6烷基；R17係選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、側氧基、C3-6環烷基及-SO2-C1-4烷基組成之群。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其含有選自式I、IA之化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種適合賦形劑混合。
在第三態樣中，本發明提供一種治療動物之疾病的方法，其中本發明化合物可預防、抑制、改善或根除由寄生蟲(諸如惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、克氏錐蟲，或利什曼原蟲屬寄生蟲，諸如杜氏利什曼原蟲)引起之疾病之病理學及/或症狀，該方法包含投與該動物治療有效量之選自式I、IA之化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第四態樣中，本發明提供一種治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲(諸如惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、克氏錐蟲，或利什曼原蟲屬寄生蟲，諸如杜氏利什曼原蟲)引起之疾病之病理學及/或症狀的化合物。特定言之，寄生蟲為可處於血 液期或處於肝臟期之瘧原蟲，且疾病為瘧疾。
在第五態樣中，本發明提供選自式I或式Ia之化合物之用途，其係用於製造用以治療動物之由寄生蟲引起之疾病的藥物。疾病可為瘧疾、利什曼病及/或卻格司氏病。
在第六態樣中，本發明提供一種製備選自式I、式Ia之化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、個別異構體及異構體混合物及其醫藥學上可接受之鹽的製程。
除非另有規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物，化合物之鹽，化合物、鹽之水合物或溶劑合物，以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體，及經同位素標記之化合物(包括氘取代)。本發明化合物另外包含式I(或其子式)化合物及其鹽之多晶型物。
定義
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義，且在適當時，以單數形式使用之術語亦將包括複數形式，反之亦然。
如本文所用之「醯基」係指基團-C(=O)Ra，其中Ra為氫或羰基碳上之非氫取代基，從而形成不同含羰基基團，包括(但不限於)酸、酸鹵化物、醛、醯胺、酯及酮。
如本文所用之「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。如本文所用之CX烷氧基及CX-Y烷氧基描述如下烷氧基：其中X及Y指示烷基鏈中碳原子之數目。C1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及癸氧基。烷氧基之烷基部分可視 情況經取代，且取代基包括下文針對烷基所述之彼等取代基。
如本文所用之「烷基」係指具有至多10個碳原子之完全飽和分支或未分支烴鏈。如本文所用之CX烷基及CX-Y烷基描述如下烷基：其中X及Y指示烷基鏈中碳原子之數目。舉例而言，C1-10烷基係指含有一至十個碳原子之如上文所定義之烷基。C1-10烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。烷基連同另一基團一起呈現，如芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基，其中烷基部分應具有與針對烷基所述相同之含義且鍵結至另一基團。舉例而言，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苯甲基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及其類似基團。
除非本說明書中另有特別規定，否則烷基可未經取代或經一或多個取代基取代，該取代之程度在化學上為有意義的。典型取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳基烷基及環烷基或此等基團之一之雜化形式(heteroform)，且該等基團中之每一者可經適於特定基團之取代基取代。
如本文所用之「烯基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用之CX烯基及CX-Y烯基描述如下烯基：X及Y指示烯基鏈中碳原子之數目。C2-7烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似基團。烯基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所描述之彼等取代基。
如本文所用之「炔基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用之CX炔基及CX-Y炔基描述如 下炔基：其中X及Y指示炔基鏈中碳原子之數目。舉例而言，C2-7炔基包括(但不限於)乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及其類似基團。炔基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所描述之彼等取代基。
如本文所用之「伸烷基」係指本文所定義之二價烷基。C1-10伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。伸烷基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所描述之彼等取代基。
如本文所用之「伸烯基」係指本文所定義之二價烯基。C1-3伸烯基之實例包括(但不限於)乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基及亞甲基-1,1-二基。伸烯基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所描述之彼等取代基。
如本文所用之「伸炔基」係指本文所定義之二價炔基。伸炔基之實例包括乙炔-1,2-伸二基、丙炔-1,3-伸二基及其類似基團。伸炔基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所描述之彼等取代基。
如本文所用之「胺基」係指基團-NH2。當胺基描述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR'R"，其中各R'及R"獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基烷基或此等基團之一之雜化形式，及烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團之一之雜化形式中之每一者，該等基團中之每一者視情況經本文中描述為適合於相應基團之取代基取代。
術語「胺基」亦包括R'與R"連接在一起形成3-8員環之形成，該環可為飽和、不飽和或芳族的且含有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員，且該環視情況經描述為適合於烷基之取代基取代，若NR'R"為芳族基團，則其視情況經描述為典型用於雜芳基之取代基取代。
除非另有指示，否則含有胺基部分之本發明化合物可包括其經保護之衍生物。胺基部分之適合保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及其類似基團。
如本文所用之「烷基胺基」係指基團-NRaRb，其中Ra及Rb中之至少一者或兩者為如本文所述之烷基。C1-4烷基胺基包括-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)2；例如-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2及其類似基團。
如本文所用之「芳族」係指組成原子構成不飽和環系統之部分，其中環系統中之所有原子為sp 2混成的且π電子總數等於4n+2。芳族環可為環原子僅為碳原子或可包括碳及非碳原子(參見雜芳基)之芳族環。
如本文所用之「芳基」係指6-14員單環或多環芳族環集合，其中所有環原子均為碳原子。通常，芳基為6員單環、10-12員雙環或14員稠合三環芳族環系統。如本文所用之CX芳基及CX-Y芳基描述如下芳基：其中X及Y指示環系統中碳原子之數目。C6-14芳基包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、薁基及蒽基。
芳基可未經取代或經1-5個(諸如一個或兩個或三個)獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫基C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰 基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中各前述取代基可進一步經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、羥基或C1-4烷氧基之取代基取代。
當「芳基」連同另一基團一起呈現時，如「芳基烷基」、「芳氧基烷基」、「芳氧基羰基」、「芳氧基-羰基烷基」，芳基部分應具有與「芳基」之上述定義中所述相同之含義。
如本文所用之「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義。
如本文所用之「雙環」或「雙環基」係指兩個環之環集合，其中該兩個環稠合在一起，由單鍵連接或由兩個橋連原子連接。該等環可為碳環基、雜環基或其混合物。
如本文所用之「橋連環」係指多環系統，其中兩個環所共有之兩個環原子並非彼此直接結合。環系統之一或多個環亦可包含雜原子作為環原子。橋連環之非排他性實例包括降基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基及其類似基團。
如本文所用之「胺甲醯基」係指基團-C(O)NRa-，其中Ra為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基或此等基團之一之雜化形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團之一之雜化形式中之每一者視情況經本文中描述為適合於相應基團之取代基取代。
如本文所用之「環烷基」意謂包含3-20碳原子之非芳族、飽和或部分不飽和、單環、雙環、三環、稠合、橋連或螺式多環烴環系統之基團。通常使用CX環烷基及CX-Y環烷基，其中X及Y指示環集合中碳原子之數目。舉例而言，C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5-環己二烯基。
例示性單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。
例示性雙環環烷基包括基、降基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環環烷基包括例如金剛烷基。
環烷基可未經取代或經一個或兩個或三個或三個以上獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中各前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之殘基取代。
如本文所用之「伸環烷基」係指包含如本文所定義之環烷基環集合之二價基團。
如本文所用之「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基定義於本文中。C3-12環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)單環基團，諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環戊烯氧基、環己氧基及環己烯氧基及其類似基團。例示性雙環烴基包括氧基、吲哚氧基、六氫吲哚氧基、四氫萘氧基、十氫萘氧基、雙環[2.1.1]己氧基、雙環[2.2.1]庚氧基、雙環[2.2.1]庚烯氧基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚氧基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚氧基、雙環[2.2.2]辛氧基及其類似基團。例示性三環烴基包括例如金剛烷氧基。
如本文所用之「氰基」係指基團-CN。
「EC50」係指產生50%功效之抑制劑或調節劑之莫耳濃度。
如本文所用之「稠合環」係指多環集合，其中構成環集合之環經連接以使得兩個環所共有之環原子彼此直接結合。稠合環集合可為飽和、部分飽和、芳族、碳環、雜環及其類似物。常見稠合環之非排他性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及其類似物。
如本文所用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之「鹵烷基」或「經鹵基取代之烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個本文所定義之鹵原子取代。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子、或不同鹵基之組合。通常使用CX鹵烷基及CX-Y鹵烷基，其中X及Y指示烷基鏈中碳原子之數目。C1-4鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。C1-4全鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之C1-4烷基。
如本文所用之「雜芳基」係指5-14員環集合(例如5-7員單環、8-10員雙環或13-14員三環系統)，其具有1至8個選自N、O及S之雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子。該等雜芳基環之氮原子可視情況經四級銨化且該等雜芳基環之硫原子可視情況經氧化。如本文所用之CX雜芳基及CX-Y雜芳基描述如下雜芳基：其中X及Y指示雜芳基環中環原子之數目。典型C5-7雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基及其類似基團。雙環或三環C8-14雜芳基包括(但 不限於)衍生自以下之彼等基團：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉、喋啶基、吲哚嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉、酞嗪、喹喏啉、啶、啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]噠嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、啡噻嗪、啡噁嗪、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲哚嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮。
雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫基C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中各前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之殘基取代。
當雜芳基連同另一基團一起呈現時，如「雜芳氧基」、「雜芳氧基烷基」、「雜芳氧基羰基」，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所述相同之含義。
如本文所用之「雜芳氧基」係指-O-雜芳基，其中雜芳基如本申 請案中所定義。
如本文所用之「雜原子」係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。
如本文所用之「雜環烷基」係指4-20員、非芳族、飽和或部分不飽和、單環或多環系統，其包含1-8個雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子。雜原子係選自N、O及S，較佳為O及N。雜環烷基之氮原子可視情況經四級銨化且雜環烷基之硫原子可視情況經氧化。雜環烷基可包括稠合或橋連環以及螺環。通常使用CX雜環烷基及CX-Y雜環烷基，其中X及Y指示環中環原子之數目。通常，雜環烷基為含有1至3個雜原子之4-8員單環、含有1-5個雜原子之7至12員雙環系統或含有1至7個雜原子之10-15員三環系統。C4-6雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶基、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代嗎啉及其類似物。
雜環烷基可未經取代或經1-5個(諸如一個或兩個或三個)各自獨立地選自以下之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中各前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之殘基取代。
當雜環烷基形成其他基團之一部分時，如「雜環烷基-烷基」、「雜環烷氧基」、「雜環烷基-芳基」，雜芳基部分應具有與「雜芳基」 之上述定義中所述相同之含義。
如本文所用之「伸雜環烷基」係指如本申請案中所定義之伸環烷基，其限制條件為一或多個環成員碳原子經雜原子置換。
如本文所用之「與苯基稠合之雜環烷基」係指雙環稠合環系統，其中一個環為如上文所定義之雜環烷基且另一個環為苯基。與苯基稠合之雜環烷基包括(但不限於)苯并[b][1,4]噁嗪基、側氧基-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氫喹喏啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、苯并[d]咪唑基及其類似基團。
如本文所用之「雜環基」或「雜環(heterocycle/heterocyclo)」係指3-20員單環或多環系統，其含有至少一個選自由N、O、SO、SO2、(C=O)及S組成之群的雜原子部分，且較佳為N、O、S，在各環中視情況含有一至四個其他雜原子。通常使用CX雜環基及CX-Y雜環基，其中X及Y指示環系統中環原子之數目。除非另有規定，否則雜環基可為飽和、部分不飽和、芳族或部分芳族的。
如本文所用之羥基係指基團-OH。
如本文所用之「羥烷基」或「經羥基取代之烷基」係指如本文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個可用氫經羥基置換。舉例而言，羥基C1-4烷基包括(但不限於)-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3。
如本文所用之「硝基」係指基團-NO2。
如本文所用之「側氧基」係指二價基團=O。
「經保護之衍生物」意謂抑制劑之衍生物，其中反應性位點經保護基阻斷。經保護之衍生物適用於製備抑制劑或其本身可作為抑制劑起作用。經保護之基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫哌喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、對甲氧基苯甲基、甲硫基甲基醚、特戊醯基、矽烷基醚、苯甲氧羰基、苯甲基、第三丁氧基羰基、 對甲氧基苯基、9-茀基甲氧基羰基、縮醛、縮酮、縮羰酯、二噻烷、甲酯、苯甲酯、第三丁酯及矽烷酯。適合保護基之綜合清單可見於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,Inc.1999中。
如本文所用之「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示取代基結合於指定基團(group/radical)之可用價數上。如本文所用之「未經取代」指示指定基團將不具有其他非氫取代基。如本文所用之「經取代」或「視情況經取代」指示指定基團之至少一個可用氫原子已(或可能)經非氫取代基置換。
如本文所用之「末端經取代」係指取代基置換母分子之末端位置上之氫。舉例而言，末端經胺基取代之C1-4烷基意謂-C1-4伸烷基-胺基，其包括-(CH2)-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)CH2(CH2-NH2)、-(CH2)4-NH2、-C(CH2)(CH2CH2-NH2)、-C(CH3)2(CH2-NH2)及其類似基團。
除非另有規定，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、雜C5-10芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺基、C1-6烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫羰基C1-10烷基、磺醯基C1-6烷基、亞磺醯基C1-6烷基、C1-10氮雜烷基、亞胺基C1-6烷基、C3-12環烷基C1-6烷基、C4-15雜環烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C5-10雜芳基C1-6烷基、C10-12雙環芳基C1-6烷基、C9-12雜雙環芳基C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12雜環烷基、C9-12雙環烷基、C3-12雜雙環烷基、C4-12芳基、雜C1-10芳基、C9-12雙環芳基及C4-12雜雙環芳基。
如本文所用之「胺磺醯基」係指基團-S(O)2NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、 芳基烷基、環烷基烷基或此等基團之一之雜化形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團之一之雜化形式中之每一者視情況經本文中描述為適合於相應基團之取代基取代。
如本文所用之「硫基」意謂基團-S-。
如本文所用之「亞磺醯基」意謂基團-S(O)-。應注意，術語「亞磺醯基」當指單價取代基時，可替代地指經取代之亞磺醯基-S(=O)R，其中R為氫或形成不同亞磺醯基(包括亞磺酸、亞磺醯胺、亞磺醯酯及亞碸)之硫原子上之非氫取代基。
如本文所用之「磺醯基」意謂基團-S(O)2-。應注意，術語「磺醯基」當指單價取代基時，可替代地指經取代之磺醯基-S(=O)2R，其中R為氫或形成不同磺醯基(包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及碸)之硫原子上之非氫取代基。
如本文所用之「硫羰基」係指基團-C(=S)-。應注意，術語硫羰基當指單價取代基時，可替代地指經取代之硫羰基-C(=S)R，其中R為氫或形成不同硫羰基(包括硫代酸、硫代醯胺、硫酯及硫酮)之碳原子上之非氫取代基。
「」及「」為表示X與分子之另一部分之連接點的符號。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何此種定義之尾部要素為連接於母分子之要素。舉例而言，複合基團烷氧基烷基將表示經烷基連接於母分子之烷氧基。
關於本文所提供之所有定義，應注意，該等定義應解釋為如下開放式含義：在彼等所規定者以外之其他取代基可包括在內。因此，C1烷基指示存在一個碳原子，但並未指示碳原子上存在何種取代基。因此，C1烷基包含甲基(亦即-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb及Rc可各自獨立地為氫或連接於碳之原子不為氫原子之任何其他取代基。因 此，舉例而言，-CF3、-CH2OH及-CH2CN均為C1烷基。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何此種定義之尾部要素為連接於母分子之要素。舉例而言，複合基團烷氧基烷基將表示經烷基連接於母分子之烷氧基。
關於本文所提供之所有定義，應注意，該等定義應解釋為如下開放式含義：在彼等所規定者以外之其他取代基可包括在內。因此，C1烷基指示存在一個碳原子，但並未指示碳原子上存在何種取代基。因此，C1烷基包含甲基(亦即-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb及Rc可各自獨立地為氫或連接於碳之原子不為氫原子之任何其他取代基。因此，舉例而言，-CF3、-CH2OH及-CH2CN均為C1烷基。
較佳實施例之描述
本發明提供一類新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防與寄生蟲相關之疾病或病症之方法。特定言之，該等化合物可用於治療瘧疾、利什曼病及/或卻格司氏病。本發明化合物有效抑制、改善或根除血液期與肝臟期寄生蟲之病理學及/或症狀。
在一個實施例中，本發明化合物具有式I： 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或互變異構體或立體異構體，其中n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*- CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)2-、*-S(O)2N(R2)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中*表示L與式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠合環之連接點；各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、R-C0-4伸烷基及R-C0-4伸烷基-C(O)-組成之群，其中R係選自由羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代；且各R3係獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；環A係選自由C6-10芳基及C5-10雜芳基組成之群；環C係選自由C6-10芳基、C5-10雜芳基、C5-7環烷基、C5-7雜環烷基及包含與苯基稠合之C5-6雜環烷基之稠合雙環基組成之群；各R1係獨立地選自由鹵基、氰基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基-C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、-C(O)OR7、-NR7R8、-S(O)2NR7R8、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基及C5-6雜芳基組成之群；其中R1之苯基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由C1-4烷基、胺基、鹵基及C1-4烷基胺基組成之群的取代基取代；R7及R8係各自獨立地選自由氫、C1-4烷基、胺基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、雜C4-6環烷基、C3-6環烷基及鹵基C1-4烷基組成之群；R11為未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C3-6環烷基及C4-6雜環烷基組成之群之取代基取代的C1-6烷基； R17係選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、側氧基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、胺基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)NH2及-SO2-C1-4烷基組成之群。
在本發明化合物之一個實施例中，關於式I，L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、R-C0-4伸烷基及R-C0-4伸烷基-C(O)-組成之群，其中各R係獨立地選自由羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中該C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由C1-4烷基、鹵基、胺基、羥基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
在另一變化形式中，L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、R-C0-4伸烷基組成之群，其中R係選自由C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
在另一變化形式中，L係選自由*-C(O)N(R2)-及*-N(R2)C(O)-組成之群，其中各R2係獨立地選自氫、C1-6烷基及R-C0-4伸烷基，且其中R係選自由C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、 胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
在另一變化形式中，L係選自由以下組成之群：*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-、*-CH2N((C(O)-(CH2)1-2N(CH3)2)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氫哌喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環戊基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環己基)-、*-C(O)N(CH2-四氫哌喃-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基))-、*-C(O)N(CH2-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-四氫哌喃-4-基))-、*-C(O)N((CH2)1-2-嗎啉-4-基)-、*-C(O)N(氧雜環丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH2-氧雜環丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-吡唑-1-基)-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-嗎啉基))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-甲基哌嗪-1-基))、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-四氫哌喃-4-基)-及*-CH2N(C(O)(CH2)1-2-氧雜環丁烷-3-基)-。
在另一變化形式中，L係選自由以下組成之群：*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-NHCH2-、*- N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氫哌喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丙基)-、*-C(O)N(CH2-四氫哌喃-4-基)-、*-C(O)N(氧雜環丁烷-3-基)-及*-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-吡唑-1-基))-。
在另一變化形式中，L係選自由以下組成之群：*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環戊基)-及*-C(O)N((CH2)0-1-環己基)-。
在另一變化形式中，L係選自由*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-及*-N(CH3)C(O)-組成之群。
在一個特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH3)-或*-N(CH3)C(O)-。在一個特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH3)-。在另一特定變化形式中，L為*-N(CH3)C(O)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH2CH3)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH(CH3)2)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)N(NH(CH3))-。在另一特定變化形式中，L為*-N((CH2)0-2)-四氫哌喃-4-基)-C(O)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)-。在另一特定變化形式中，L為-CH(CH3)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH2-環丙基)-。在另一特定變化形式中，L為*-C(O)N(CH2-環丙基)-。
在本發明化合物之另一實施例中，關於上述實施例及變化形式中之任一者，環A係選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、吲唑基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經(R1)n取代。
在一個變化形式中，環A係選自由以下組成之群： 及，該等基團中之每一者未經取代或經(R1)n取代。
在另一特定變化形式中，環A係選自由以下組成之群： 、、及，其各自未經取代或經1至2個R1基團取代。
在一個特定變化形式中，-環A-R1具有式。在另一特定 變化形式中，環A具有式。在另一特定變化形式中，-環A-R1 具有式。在另一特定變化形式中，環A具有式。
在本發明化合物之另一實施例中，關於上述實施例及變化形式 中之任一者，環C係選自由以下組成之群：、、 、、及，該等基團中之每一者未經取代或經(R17)p取代。
在一個變化形式中，環C係選自由苯基及吡啶基組成之群，其各自未經取代或經(R17)p取代。
在另一變化形式中，-環C-R17具有式。在另一變化形式 中，-環C-R17具有式或。
在另一變化形式中，-環C-R17具有式、 或。
在本發明化合物之另一實施例中，關於上述實施例及變化形式中之任一者，各R1係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(NH2)(CH3)、-NHC(O)CH(NH2)(環己基)、- NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)2、及。
在一個變化形式中，各R1係獨立地選自由三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2及-NHC(O)CH(NH2)(CH3)組成之群。在另一變化形式中，R1為三氟甲基。在另一變化形式中，R1為-NH2。在另一變化形式中，R1為-C(O)NH2。在另一變化形式中，R1為-C(O)NHCH3。在另一變化形式中，R1為-C(O)N(CH3)2。在另一變化形式中，R1為NH2。
在本發明化合物之另一實施例中，關於上述實施例及變化形式中之任一者，各R17係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基及C3-6環烷基組成之群。
在一個變化形式中，各R17係獨立地選自由氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基磺醯基及環丙基組成之群。
在另一變化形式中，各R17係獨立地選自由氰基、氯、氟、甲基磺醯基及三氟甲基組成之群。
在一個特定變化形式中，至少一個R17為氰基。在另一特定變化 形式中，至少一個R17為三氟甲基。在另一特定變化形式中，R17為氯或氟。在另一變化形式中，R17為甲基磺醯基。在另一變化形式中，R17為甲基或氟。在另一變化形式中，R17為氰基。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例及變化形式中之任一者，n為1或2。在另一變化形式中，n為1。在另一變化形式中，n為2。
在本發明化合物之另一實施例中，關於上述實施例及變化形式中之任一者，p為1、2或3。在另一變化形式中，p為1。在另一變化形式中，p為1。在另一變化形式中，p為3。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體之一個特定實施例中，該化合物具有式Ia： 其中n為1或2；環A為苯基、吡啶基或嘧啶基；環C為苯基或吡啶基；L為*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基胺基-(C0-4)伸烷基、C3-6環烷基-(C0-4)伸烷基、C4-6雜環烷基-(C0-4)伸烷基，其中C4-6雜環烷基係選自由哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基及氧雜環丁烷基組成之群，且其中C3-6環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基；各R1獨立地為*-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7及R8各自獨立地為氫或C1-4烷基；且R17係選自由氰基、鹵基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)及- C(O)N(CH3)2組成之群。
在本發明化合物之一個變化形式中，關於上述特定實施例，-環 A-R1具有式。在另一變化形式中，-環A-R1具有式
在本發明化合物之另一變化形式中，關於上述特定實施例及任 一變化形式，-環C-R17具有式。在另一變化形式中，-環C- R17具有式。
在本發明化合物之另一變化形式中，關於上述特定實施例或任一變化形式，L為*-C(O)N(CH3)-或*-N(CH3)C(O)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)NH(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-NH(CH3)C(O)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(CH3)-。在另一變化形式中，L為*-N(CH3)C(O)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(CH2CH3)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(CH(CH3)2)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(NH(CH3))-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(CH2-環丙基)-。在另一變化形式中，L為*-C(O)N(環丙基)-。
在本發明化合物之另一變化形式中，關於上述特定實施例或任一變化形式，R1為-NH2-。在另一變化形式中，R1為*-C(O)NH2。在另一變化形式中，R1為-C(O)NH2。在另一變化形式中，R1為-C(O)NCH3。
在本發明化合物之另一變化形式中，關於上述特定實施例或任一變化形式，R17為氰基。在另一變化形式中，R17為鹵基。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體 異構體之特定實例包括(但不限於)：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(((4-氟苯基)亞磺醯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4- 氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；4-氰基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑 并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；6-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；4-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；N-甲基-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-胺甲醯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N- 甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺；3-(4-乙醯胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-((2-胺基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶- 5-甲醯胺；N-(5-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(第三丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(異丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環戊基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸；N-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯 胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基胺磺醯基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-氰基-N-環丙基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基胺甲醯基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N- 異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；NN-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體之特定實例包括(但不限於)：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體之其他特定實例包括(但不限於)：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
應注意，本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。應另外注意，本發明化合物可為立體異構體之混合物，或該化合物可包含單一立體異構體。
其他本發明化合物在下文之實例中詳述。
在另一態樣中，本發明係有關一種醫藥組合物，其包括根據上述實施例及變化形式中之任一者之化合物作為活性成分，與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
在一個實施例中，醫藥組合物另外包括第二藥劑，其可為激酶抑制劑、抗瘧疾藥或消炎劑。
在另一實施例中，醫藥組合物包括抗瘧疾藥作為第二藥劑。抗瘧疾藥之選擇可包括(但不限於)青蒿素、蒿甲醚(artemether)、青蒿琥酯(artesunate)、阿替夫林(arteflene)、二氫青蒿素(dihydroartemisinin)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、奎寧(quinine)、甲氟喹(mefloquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿托伐醌(atovaquone)、氯胍(proguanil)、苯芴醇(lumefantrine)、哌喹(piperaquine)、咯萘啶(pyronaridine)、鹵泛群(halofantrine)、乙胺嘧啶-磺胺多辛(pyrimethamine-sulfadoxine)、奎納克林(quinacrine)、乙胺嘧啶-達普松(pyrimethamine-dapsone)、奎尼丁(quinidine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺類藥(sulphonamides)、伯胺喹、二茂鐵喹(ferroquine)、他非諾喹(tafenoquine)、青蒿氧烷(arterolane)及咯萘啶。
在另一實施例中，醫藥組合物為適於經口投藥之固體調配物。在另一實施例中，組合物為適於經口投藥之液體調配物。在另一實施例中，組合物為錠劑。在另一實施例中，組合物為適於非經腸投藥之液體調配物。
在另一實施例中，醫藥組合物適於經選自由以下組成之群的途徑進行投藥：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、經由局部傳遞(例如由導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內及鞘內。
在另一態樣中，本申請案係有關根據上述實施例及變化形式中之任一者之化合物或醫藥組合物，其係用於治療性應用。
在另一態樣中，本申請案係有關根據上述實施例及變化形式中之任一者之化合物或醫藥組合物，其係用作藥物。
在另一態樣中，本發明係有關一種治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法。該方法涉及投與個體治療有效量之根據上述實施例及變化形式之化合物或醫藥組合物。另外，該投與可與第二藥劑組合。
在本發明方法之一個實施例中，該方法係有關瘧疾的治療；特定言之，由寄生蟲惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及三日瘧原蟲引起之瘧疾；更特定言之，由寄生蟲惡性瘧原蟲引起之瘧疾。此外，瘧原蟲寄生蟲可處於血液期或處於肝臟期。
在本發明之治療方法中，化合物或醫藥組合物可在第二藥劑之前、同時或之後投與。第二藥劑可為激酶抑制劑、抗瘧疾藥或消炎劑。在該方法之一個特定變化形式中，第二藥劑為抗瘧疾藥。抗瘧疾藥之選擇包括(但不限於)青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氫青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、奎寧、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、乙胺嘧啶-達普松、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺類藥、伯胺喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷及咯萘啶。
在另一態樣中，本發明係有關根據上述實施例或變化形式中之任一者之化合物、其鹽、立體異構體或醫藥組合物，其係用於治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀。在一個實施例中，該疾病為由瘧原蟲寄生蟲惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲引起之瘧疾；特定言之，由寄生蟲惡性瘧原蟲引起之瘧疾。此外，瘧原蟲寄生蟲可處於血液期，或瘧原蟲寄生蟲可處於肝臟期。
在另一態樣中，本發明係有關根據上述實施例或變化形式中之任一者之化合物或其鹽、立體異構體或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病 之病理學及/或症狀的藥物。在一個實施例中，該藥物係用於治療由寄生蟲惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲引起之瘧疾；特定言之，由寄生蟲惡性瘧原蟲引起之瘧疾。此外，瘧原蟲寄生蟲可處於血液期或處於肝臟期。
除本發明化合物以外，藥物可另外包括第二藥劑。第二藥劑可為激酶抑制劑、抗瘧疾藥或消炎劑。在一個特定實施例中，第二藥劑為選自以下之抗瘧疾藥：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氫青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、奎寧、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、乙胺嘧啶-達普松、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺類藥、伯胺喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷及咯萘啶。
在另一態樣中，本發明係關於一種套組，其包含上述實施例及變化形式中之任一者之化合物，及視情況選用之第二治療劑。在一個特定變化形式中，該套組包含呈多劑量形式之化合物。
列舉實施例
本發明之各種列舉實施例描述於本文中。應認識到，各實施例中所指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
在第一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，
其中：n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*- CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-及*-N(R2)S(O)2-，其中*表示L與式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠合環之連接點；各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、R-C0-4伸烷基及R-C0-4伸烷基-C(O)-組成之群，其中R係選自由羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代；且各R3係獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；環A係選自由C6-10芳基及C5-10雜芳基組成之群；環C係選自由C6-10芳基、C5-10雜芳基、C5-7環烷基、C5-7雜環烷基及包含與苯基稠合之C5-6雜環烷基之稠合雙環基組成之群；各R1係獨立地選自由鹵基、氰基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基及C5-6雜芳基組成之群；其中苯基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由C1-4烷基、胺基、鹵基及C1-4烷基胺基組成之群的取代基取代；R7及R8係各自獨立地選自氫、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基；R11為未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C3-6環烷基及C4-6雜環烷基組成之群之取代基取代的C1-6烷基；且R17係選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、側氧基、C3-6環烷基及-SO2-C1-4烷基組成之群。
實施例2. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、 *-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、R-C0-4伸烷基組成之群，其中R係選自由C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
實施例3. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L係選自由*-C(O)N(R2)-及*-N(R2)C(O)-組成之群，其中各R2係獨立地選自氫、C1-4烷基及R-C0-4伸烷基，其中R係選自由C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
實施例4. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L係選自由以下組成之群：*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-*-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-、*-CH2N((C(O)-(CH2)1-2N(CH3)2)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氫哌喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1- 環丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環戊基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-環己基)-、*-C(O)N(CH2-四氫哌喃-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基))-、*-C(O)N(CH2-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-四氫哌喃-4-基))-、*-C(O)N((CH2)1-2-嗎啉-4-基)-、*-C(O)N(氧雜環丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH2-氧雜環丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-吡唑-1-基)-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-嗎啉基))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-甲基哌嗪-1-基))、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-四氫哌喃-4-基)-及*-CH2N(C(O)(CH2)1-2-氧雜環丁烷-3-基)-。
實施例5. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L係選自由以下組成之群：*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氫哌喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-環丙基)-、*-C(O)N(CH2-四氫哌喃-4-基)-、*-C(O)N(氧雜環丁烷-3-基)-及*-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-吡唑-1-基))-。
實施例6. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L為*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-N(CH3)C(O)-。
實施例7. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L為*-C(O)N(環丙基)-。
實施例8. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L為*-C(O)-或-CH(CH3)-。
實施例9. 根據實施例1至8之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中環A係選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯并吡啶基及吲唑基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經(R1)n取代。
實施例10. 根據實施例1至8中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中環A係選自由以下組成之群： 、、、、、、及 ，該等基團中之每一者未經取代或經(R1)n取代。
實施例11. 根據實施例1至8中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變 異構體或立體異構體，其中-環A-R1具有式。
實施例12. 根據實施例1至8中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變 異構體或立體異構體，其中-環A-R1具有式。
實施例13. 根據實施例1至8中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變 異構體或立體異構體，其中-環A-R1具有式。
實施例14. 根據實施例1至8中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變 異構體或立體異構體，其中環A具有式。
實施例15. 根據實施例1至14中任一項之式(I)化合物或其鹽、互 變異構體或立體異構體，其中環C係選自由以下組成之群：、 、、、及，該等基團中之每一者未 經取代或經(R17)p取代。
實施例16. 根據實施例1至7及9至14中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中環C係選自由苯基及吡啶基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經(R17)p取代。
實施例17. 根據實施例1至7及9至14中任一項之式(I)化合物或其 鹽、互變異構體或立體異構體，其中-環C-R17具有式。
實施例18. 根據實施例1至7及9至14中任一項之式(I)化合物或其 鹽、互變異構體或立體異構體，其中-環C-R17具有式或
實施例19. 根據實施例1至2、4至5及8至14中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中-環C-R17具有式 、或。
實施例20. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中各R1係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(NH2)(CH3)、-NHC(O)CH(NH2)(環己基)、- NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)2、及。
實施例21. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中各R1係獨立地選自由三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3及-C(O)N(CH3)2組成之群。
實施例22. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為三氟甲基。
實施例23. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-NH2。
實施例24. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-C(O)NH2。
實施例25. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-C(O)NHCH3。
實施例26. 根據實施例1至19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-NHC(O)CH(NH2)(CH3)。
實施例27. 根據實施例1至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中各R17係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基及C3-6環烷基組成之群。
實施例28. 根據實施例1至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中各R17係獨立地選自由氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基磺醯基及環丙基組成之群。
實施例29. 根據實施例1至7、9至18及20至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，R17為氰基。
實施例30. 根據實施例1至7、9至18及20至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，R17為三氟甲基。
實施例31. 根據實施例1至7、9至18及20至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R17為氟或氯。
實施例32. 根據實施例1至7、9至18及20至26中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R17為甲基磺醯基。
實施例33. 根據實施例1至2、4至5、8至15及19中任一項之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中各R17為甲基。
實施例34. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中該化合物具有式Ia 其中n為1或2；環A為苯基、吡啶基或嘧啶基；環C為苯基或吡啶基；L為*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基胺基-(C0-4)伸烷基、C3-6環烷基-(C0-4)伸烷基、C4-6雜環烷基-(C0-4)伸烷基，其中C4-6雜環烷基係選自由哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基及氧雜環丁烷基組成之群，且其中C3-6環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基；各R1獨立地為*-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7及R8各自獨立地為氫或C1-4烷基；且R17係選自由氰基、鹵基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)及-C(O)N(CH3)2組成之群。
實施例35. 根據實施例34之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立 體異構體，其中-環A-R1具有式。
實施例36. 根據實施例34之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立 體異構體，其中-環A-R1具有式。
實施例37. 根據實施例34至36之式(I)化合物或其鹽、互變異構體 或立體異構體，其中-環C-R17具有式。
實施例38. 根據實施例34至36之式(I)化合物或其鹽、互變異構體 或立體異構體，其中-環C-R17具有式。
實施例39. 根據實施例36至38之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L為*-C(O)NH(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-NH(CH3)C(O)-。
實施例40. 根據實施例36至38之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中L為*-C(O)N(環丙基)-。
實施例41. 根據實施例36至40之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-NH2-。
實施例42. 根據實施例36至40之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為-C(O)NH2或-C(O)NCH3。
實施例43. 根據實施例36至42之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R17為氰基。
實施例44. 根據實施例36至42之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中R17為鹵基。
實施例45. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲 基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(((4-氟苯基)亞磺醯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯 胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；4-氰基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；6-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；4-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；N-甲基-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯 胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-胺甲醯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺；3-(4-乙醯胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲 醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
實施例46. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
實施例47. 根據實施例1之式(I)化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
實施例48. 一種醫藥組合物，其包含實施例1至47中任一項之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。
實施例49. 根據實施例48之醫藥組合物，其另外包含第二藥劑。
實施例50. 根據實施例49之醫藥組合物，其中該第二藥劑為選自由以下組成之群的抗瘧疾藥：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氫青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、奎寧、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、乙胺嘧啶-達普松、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺類藥、伯胺喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷及咯萘啶。
實施例51. 根據實施例1至47中任一項之化合物或根據實施例48至50中任一項之醫藥組合物，其係用作藥物。
實施例52. 一種治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法，其包含投與個體治療有效量之根據技術方案1至47中任一項之化合物或根據技術方案48至50中任一項之組合物，其中該投與可與第二藥劑組合。
實施例53. 根據實施例52之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該疾病為瘧疾。
實施例54. 根據實施例52至53之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該瘧原蟲寄生蟲處於血液期。
實施例55. 根據實施例52至53之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之瘧原蟲相關疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該瘧原蟲寄生蟲處於肝臟期。
實施例56. 根據實施例52至55之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之瘧原蟲相關疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該瘧原蟲寄生蟲係選自由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲 及三日瘧原蟲組成之群。
實施例57. 根據實施例52至55之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之瘧原蟲相關疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該瘧原蟲寄生蟲為惡性瘧原蟲。
實施例58. 根據實施例52至57之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之瘧原蟲相關疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該第二藥劑係選自激酶抑制劑、抗瘧疾藥及消炎劑。
實施例59. 根據實施例58之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該抗瘧疾藥係選自由以下組成之群：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氫青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、奎寧、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、乙胺嘧啶-達普松、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺類藥、伯胺喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷及咯萘啶。
實施例60. 根據實施例52至59之治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀之方法，其中該化合物係在該第二藥劑之前、同時或之後投與。
實施例61. 根據技術方案1至46中任一項之化合物或根據技術方案48至50中任一項之組合物，其係用於治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀。
實施例62. 一種根據實施例1至47中任一項之化合物或根據實施例48至50之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療、預防、抑制或改善由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀的藥物，其中該藥物可另外包括第二藥劑。
如本文所用之術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之既定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括 幾何異構體。應瞭解，取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指具有不重疊於其鏡像搭配物上之特性之分子，而術語「非對掌性」係指重疊於其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此呈不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指明外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。根據坎-殷高-普利洛(Cahn-lngold-Prelog)R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之經解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或不對稱軸，且可由此產生可在絕對立體化學方面定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可依一種可能異構體或其混合物之形式存在，例如純光學異構體，或異構體混合物，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦欲包括所有互變異構形式。
如本文所用之術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特定言之包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在許多狀況下，本發明化合物由於 存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可得到鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I欄至第XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽係由鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅得到；特定言之，適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼性離子交換樹脂；及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
可藉由習知化學方法，自鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可實行時，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文所提供之任何式亦欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所提供之式描述之結構，例外之處為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析；或患者之放射性治療。特定言之，18F或經標記化合物可尤其合乎PET或SPECT研究之需要。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似之製程，使用適當經同位素標記之試劑替代先前所採用之未經標記 之試劑來製備。
此外，以較重同位素，尤其氘(亦即2H或D)進行之取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減小或治療指數改良。應瞭解，在此種情形中，氘視為式(I)化合物之取代基。此種較重同位素(特定言之，氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所用之術語「同位素增濃因子」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因子為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶化溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代之彼等溶劑合物。
本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的式(I)化合物，可能夠與適合之共晶形成劑形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離由此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述之共晶形成劑。因此，本發明另外提供包含式(I)化合物之共晶。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則應涵蓋其在治療性組合物或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應(例如酶或蛋白質活性降低或抑制)，或改善症狀，減輕病狀，減緩或延遲疾病進程，或預防疾病等之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效達成以下之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由瘧原蟲介導或(ii)與瘧原蟲活性相關或(iii)由瘧原蟲活性(正常或異常)表徵之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制瘧原蟲活性；或(3)減少或抑制瘧原蟲生長。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效達成以下之量：至少部分降低或抑制瘧原蟲活性；或至少部分減少或抑制瘧原蟲生長。
如本文所用之術語「個體」係指動物。通常，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「抑制(inhibit/inhibition)」係指減輕或遏制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
在一個實施例中，如本文所用之術語「治療(treat/treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減輕疾病之發展或其至少一個臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨識之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上 (例如穩定身體參數)或在兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進程。
如本文所用，若個體在生物學上、醫學上或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文另有指示或上下文明顯相矛盾，否則如本文所用，在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數與複數。
除非本文另有指示或上下文另外明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法可依任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅欲更好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可依外消旋或對映異構增濃形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，各不對稱原子之(R)-或(S)-組態具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。若可能，則具有不飽和雙鍵之原子上之取代基可依順式(Z)或反式(E)形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物之形式。
基於組分之物理化學差異，例如藉由層析及/或分步結晶，可將任何所得異構體混合物分離成純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得終產物或中間體之外消旋體可藉由已知方法解析成光 學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由用光學活性酸形成之鹽的分步結晶，該光學活性酸為例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。亦可藉由對掌性層析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)解析外消旋產物。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可依其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明欲涵蓋溶合形式與非溶合形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對接受者無害，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或有意地形成多晶型物。
藥理學與投藥
本發明化合物適用於治療及/或預防感染，諸如由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及三日瘧原蟲、克氏錐蟲及利什曼原蟲屬寄生蟲(諸如杜氏利什曼原蟲)引起之感染。
引起瘧疾之瘧原蟲屬屬於頂複門，其為作為人類或動物寄生蟲之原生生物之一個大而多樣之組。此等寄生蟲為單細胞、形成孢子的，且具有能動結構，諸如處於某些配子期之鞭毛或偽足。大多數此等寄生蟲具有稱為頂質體及頂複體結構之獨特細胞器，其涉及於穿透宿主細胞中。與由此等寄生蟲引起之疾病相關之發病機制係歸因於宿主細胞侵入、細胞內複製及宿主細胞溶解之重複週期。因此，瞭解寄 生蟲增殖對於例如用以治療瘧疾之新穎藥物及疫苗的開發為必要的。
在脊椎動物宿主中，寄生蟲經歷兩個主要發育期：肝細胞內期及紅細胞內期，但其生命週期之紅細胞內期引起嚴重病理學。在紅細胞內期期間，寄生蟲經歷一系列複雜而完全同步之階段，表明經嚴格調控之信號傳導路徑的存在。
鈣充當細胞內信使以控制紅細胞內生命期之同步及發育。瘧原蟲屬基因組揭示與結合/感應蛋白基元之許多序列一致性，該等基元包括Pf39、調鈣蛋白(calmodulin)及鈣依賴性蛋白激酶(CDPK)。已顯示瘧原蟲CDPK、瘧原蟲CDPK3及4涉及於蚊蟲感染中。已證實CDPK4藉由將鈣信號轉譯成細胞反應及調控雄配子細胞之細胞週期進程而對於蚊蟲中腸中之有性生殖為必要的。CDPK3調控動合子滑行運動及覆蓋中腸上皮之層的穿透。惡性瘧原蟲(P.falciparum)CDPK1(PfCDPK1)係在血液期之晚期分裂生殖期間及在感染性孢子體期表達且由醯化依賴性機制分泌至納蟲空泡(parasitophorous vacuole)中。其可經肉豆蔻醯化且大量存在於自分裂生殖期寄生蟲分離之清潔劑抗性膜部分中。基於本體之模式鑑別分析揭示PfCDPK1與寄生蟲外出或紅細胞侵入相關之基因叢集。對PfCDPK1之直接抑制可阻止晚期分裂生殖期之寄生蟲紅細胞內生命週期進程。
因此，激酶活性分佈於惡性瘧原蟲寄生蟲成熟之所有階段中，且本發明之激酶抑制劑可用於治療瘧原蟲相關疾病。
下文之活體外細胞分析可用於評估本發明化合物對抗多種瘧疾寄生蟲株系之活性。
根據前述內容，本發明另外提供一種預防或治療有治療需要之個體之瘧疾的方法，該方法包含投與該個體治療有效量之選自式I及Ia之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。所需劑量將視投藥模式、所治療之特定病狀及所要效果而變化。
一般而言，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知之任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣泛變化。一般而言，顯示以每公斤體重約0.03至2.5毫克之日劑量全身用藥獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如人類)中之指定日劑量在約0.5mg至約100mg之範圍內，例如以至多一天四次之分次劑量或以延遲形式方便地投藥。適合於經口投藥之單位劑型包含約1至50mg活性成分。
可將本發明化合物以醫藥組合物形式由任何習知途徑投與，尤其經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊形式；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液形式；局部，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式；或以經鼻或栓劑形式。包含與至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑締合之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物之醫藥組合物可依習知方式藉由混合、粒化或塗佈方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時，d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可自脂肪乳液或懸浮液製備。組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，組合物亦可含有其他治療上有價值之物質。適合於經皮施用之調配物包括有效量之本發明化合物與載劑。載劑可包括可吸收之醫藥學上可接受之溶劑 以幫助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含背襯部分、含有視情況與載劑一起之化合物之儲層、視情況存在之速率控制障壁從而以受控且預定之速率經一段較長時間將化合物傳遞至宿主之皮膚，及用以將裝置緊固於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。適合於局部施用於例如皮膚及眼腈之調配物較佳為此項技術中熟知之水溶液、軟膏、乳霜或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明化合物可依治療有效量與一或多種治療劑組合(醫藥組合)投與。可與本發明化合物組合使用之化合物之非限制性實例為已知抗瘧疾藥，例如青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氫青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、奎寧、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、乙胺嘧啶-達普松、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺類藥、伯胺喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷及咯萘啶等。
當本發明化合物與其他療法聯合投與時，共同投與之化合物之劑量當然將視所用共藥物之類型、所用特殊藥物、所治療之病狀等而變化。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如套組，該套組包含a)第一藥劑，其為如本文所揭示之本發明化合物，呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式；及b)至少一種共藥劑。該套組可包含關於其投藥之說明書。
如本文所用之術語「共同投藥」或「組合投藥」或其類似術語欲涵蓋將所選治療劑投與單一患者，且欲包括其中藥劑未必由相同投藥途徑投與或同時投與之治療方案。
如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分而得之產物且包括活性成分之固定與非固定組合。術語「固定 組合」意謂例如式I化合物及共藥劑之活性成分均以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂例如式I化合物及共藥劑之活性成分作為獨立實體同時、並行或無特定時間限制依序投與患者，其中該投藥向患者體內提供治療有效量之2種化合物。後者亦適用於混合液療法，例如，三種或三種以上活性成分之投藥。
生物分析
本發明之化合物抑制受感染之血細胞及肝細胞中之寄生蟲血症的活性可藉由以下分析來評估。應瞭解，該等分析說明本發明，而不以任何方式限制本發明之範疇。
關於受感染之人類血細胞中惡性瘧原蟲增殖之分析
可分析本發明化合物以量測其抑制受感染之紅血球中惡性瘧原蟲寄生蟲血症增殖之能力。此寄生蟲增殖分析使用對雙股DNA具有高親和力之DNA嵌入染料SYBR Green®(INVITROGEN®)量測寄生蟲DNA含量之增加。
使NF54或3D7惡性瘧原蟲株系於完全培養基中生長，直至寄生蟲血症達到O+人類紅血球之3%至8%。任一株系之選擇為便利的(3D7為NF54之一個純系)且不會對分析造成影響。將20μl篩選培養基分配至384孔分析盤中。接著，將50nl本發明化合物(於DMSO)，包括抗瘧疾對照(甲氟喹、乙胺嘧啶及青蒿素)，轉移至分析盤中，且單獨之DMSO充當抑制之陰性對照。接著，將30μl受NF54或3D7惡性瘧原蟲感染之紅血球於篩選培養基中之懸浮液分配至分析盤中，以使得最終血容比為2.5%，而最終寄生蟲血症為0.3%。將該等盤置放於37℃培育箱中，在含有93% N2、4% CO2及3% O2氣體混合物之低氧環境中保持72小時。將10μl含有SYBR Green I®於RPMI培養基中之10X溶液的溶解緩衝液(皂素(saponin)、triton-X、EDTA)分配至盤中。將該等盤加蓋且在室溫下保持隔夜以供受感染之紅血球溶解。使用EnvisionTM系 統(Perkin Elmer)量測(激發425nm，發射530nm)螢光強度。計算各化合物之50%抑制百分比，EC50。
使用上述惡性瘧原蟲增殖分析，本發明化合物展現通常10μM或小於10μM、更通常小於1μM、最通常小於200nM之抑制功效(EC50)。本發明化合物可顯著延遲惡性瘧原蟲寄生蟲血症之增加。舉例而言，3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例32)、N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例40)、3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例41)、(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例44)、N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例53)、N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例75)及3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例83)均具有小於5nM之EC50值。
本發明化合物延遲受感染之人類血細胞中惡性瘧原蟲寄生蟲血症增加之抑制功效提供於表1中。
關於受感染之肝細胞中寄生蟲增殖之分析
可分析本發明化合物以量測其抑制肝細胞中寄生蟲增殖之能 力。增殖係藉由以免疫螢光確定受感染細胞之數目來定量。
寄生蟲
由於用人類瘧疾孢子體(肝臟期寄生蟲)成功感染永生化人類肝細胞株有困難，因此來自約氏瘧原蟲(Plasmodium yoelii)(17XNL)及伯氏瘧原蟲(P.berghei)(ANKA)之嚙齒動物瘧疾孢子體為較佳替代品。孢子體係自紐約大學昆蟲飼養所(New York University Insectary)供應之斯氏按蚊(Anopheles stephensi)蚊蟲獲得，該昆蟲飼養所運送在攝取感染性血粉之後10-13天受瘧疾感染之蚊蟲。
細胞株
表現四跨膜蛋白(tetraspanin)CD81受體(HepG2-A16-CD81EGFP)之轉殖基因HepG2細胞株用於增加嚙齒動物瘧疾孢子體至人類細胞中之感染率。使HepG2-A16-CD81EGFP細胞穩定轉化以表現GFP-CD81融合蛋白。將此細胞株之連續活體外培養物在37℃下在4% CO2中維持於含有以下之完全培養基(CM)中：補充有10% FCS、0.29mg/ml麩醯胺酸、100單位青黴素及100μg/ml鏈黴素(SigmaAldrich,USA)之DMEM(Invitrogen,Carlsbad,USA)。
肝臟期約氏瘧原蟲(P.yoelii)孢子體侵入分析
在孢子體感染前20至26小時，將7.5×103個HepG2-A16-CD81EGFP細胞接種至384孔盤(Aurora 384 IQ-EB透明底黑色盤；50μl含1.5×105個細胞/毫升之CM)中。將此等盤在37℃下於4% CO2中培育隔夜。在感染前2小時，將50nl溶解於DMSO(每孔最終DMSO濃度0.1%)中之化合物用PinTool(GNF Systems)轉移至分析盤(最終濃度10μM)中。阿托伐醌之1：3連續稀釋液(最高最終濃度10μM)及僅用DMSO處理之孔分別用作陽性對照及陰性對照。
將自受感染蚊蟲新鮮切割之唾液腺在玻璃組織磨碎器中均化，經耐綸(Nylon)細胞過濾器(40μm孔徑，BD Falcon)過濾兩次，且使用 血球計計數。接著用每孔8×103個孢子體感染具有HepG2-A16-CD81EGFP細胞及化合物之分析盤，且使該等盤經受650×g離心力以使孢子體集結至肝細胞單層上。將分析盤在37℃下培育2小時以允許孢子體侵入，接著自培養基盤吸出培養基，且用每孔50μl CM(含有5×濃度之青黴素/鏈黴素；每毫升有500單位青黴素及0.5mg鏈黴素)替換。由PinTool再引入50nl化合物，且將分析盤在37℃下培育48小時，隨後由免疫螢光定量受感染之細胞。增加之抗生素濃度不會干擾寄生蟲或HepG2-A16-CD81EGFP生長。
阿托伐醌及未受感染之孔用作每個盤上之對照。每個分析測試兩個重複盤。
藉由添加12.5μl三聚甲醛(EMS,Hatfield,USA)之20%溶液至各分析孔中(最終甲醛濃度4%)來固定細胞之後，用0.5% Triton-X-100(Thermo Fisher Scientific)滲透膜，且使用針對約氏瘧原蟲熱休克蛋白70(PyHSP70)產生之小鼠多株血清、DyLight 649山羊抗小鼠IgG、Fc(γ)片段特異性二次抗體(Jackson Immuno Research，目錄號115-495-071)及Hoechst 33342核酸染料(Invitrogen,Carlsbad,USA)將EEF染色。接著使用Opera共焦高內涵篩選系統(Confocal High Content Screening System)(PerkinElmer,Waltham,USA)定量經染色之EEF。使用像素組合(binning)為2之20×接物鏡(20×/0.45 NA,LWD Plan Fluor,Olympus)收集影像，使用365nm Xeon弧光燈照明以偵測經Hoechst標記之核及使用635nm雷射線以激發經DyLight649標記之寄生蟲。所得到之影像解析度為約0.66微米/像素(約0.43微米2/像素)。使用針對此分析而確定參數之定製AcapellaTM(PerkinElmer)指令碼分析所有影像。簡言之，當核通道中之強度過低時，首先棄去視為焦點外之孔內部區域之影像。接著，藉由使用可用AcapellaTM獲得之核偵測庫偵測經Hoechst標記之核來對HepG2-A16-CD81EGFP細胞計數。稍後，使用 αPyHSP70免疫標記信號，使用定製指令碼庫將寄生蟲分段。一旦目標自圖像分段，即量測在影像中偵測之各目標(亦即，核及寄生蟲)之基於形態之特徵(例如尺寸、圓度等)及基於強度之特徵。將感染率設定為在視為「焦點內」之影像中計數之寄生蟲數目與核數目之間的比率。使用寄生蟲面積及定製曲線擬合模型獲得EC50值，且將標準邏輯回歸模型應用於曲線擬合。
使用約氏瘧原蟲孢子體侵入分析，本發明化合物展現通常500nM或小於500nM、更通常小於200nM、最通常小於10nM之抑制功效(EC50)。本發明化合物顯示肝細胞中約氏瘧原蟲增殖之顯著延遲。舉例而言，N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例1)、3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例19)、3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例32)、3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例67)及N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例75)均具有小於10nM之EC50。
所選化合物延遲肝細胞中約氏瘧原蟲孢子體增殖之抑制功效列於表2中。
肝臟期伯氏瘧原蟲螢光素酶增殖分析
將CD81-GFP-HepG2細胞(獲自Dominique Mazier之實驗室)接種至GNF定製Greiner盤(1536孔，白色，經TC處理，實心底)中。藉由經MicroFlo(Biotek；5μl分配匣)以每孔5μl分配再懸浮於分析培養基(AM；無酚紅DMEM、2% FBS、5×PSG)中之600,000個細胞/毫升來達成3000個細胞/孔之最終密度。將經接種之分析盤在37℃下於含5% CO2之培育箱中培育隔夜。次日，將10nL體積之化合物以聲學方式(ECHO 525,Labcyte Inc.)轉移至分析盤之各孔中。如先前Meister等人 (Science,2011)所述自受感染之斯氏按蚊蚊蟲(由NYU昆蟲飼養所提供)切割並純化表現螢光素酶之伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)株(Pb-luc)之孢子體形式。將經純化之孢子體(spz)以250spz/μL儲存於補充有3% BSA之經冷卻PBS中。使用配備有定製單尖分配頭(GNF Systems)之Bottlevalve將3μL Pb-luc spz溶液分配至各分析孔中。使分析盤以330×g離心3分鐘以使spz集結，接著將分析盤送回37℃培育箱中維持48小時。藉由使用MicroFlo(Biotek；1μl匣)添加2μL BrightGlo(Promega)至各孔中來偵測與寄生蟲增殖相對應之螢光素酶信號。立即在Envision多標記盤讀取器(PerkinElmer)上量測發光。僅用DMSO處理之孔或阿托伐醌(肝臟期寄生蟲之有效抑制劑)用於此等資料之校正。
使用伯氏瘧原蟲螢光素酶增殖分析，四種化合物5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺(實例92)、5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺(實例94)、N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例95)及N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例96)均展現20nM或小於20nM之抑制功效(EC50)。四種化合物延遲肝細胞中伯氏瘧原蟲孢子體增殖之抑制功效列於表2中(以「*」鑑別)。
製備本發明化合物
本發明亦包括製備本發明化合物之製程。在所述反應中，可能有必要保護反應性官能基以避免其不當地參與反應，該等官能基為例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中在終產物中需要此等基團。習知保護基可根據標準規範來使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,1991。
通常，式(I)化合物可根據下文所提供之合成途徑1-6來製備，其中環A、環C、R1、R2、R17、n及p如【發明內容】所定義。提供以下反應流程以作為合成本發明化合物之說明性而非限制性描述。合成本發明化合物之詳細描述提供於下文之實例中。
一般合成途徑I
反應條件：a. 在諸如DMF、NMP、DMA或DMSO之極性非質子性溶劑中溫和加熱；b. 諸如K2CO3或Na2CO3之鹼，於諸如DMF、NMP或DMSO之極性有機溶劑中；c. 酯可在習知酸性或鹼性條件下水解；當在50-100℃下加熱二酸時發生脫羧；d. 酯化可在醇(MeOH、EtOH)中使用酸催化(例如，用以產生HCl之AcCl或TMSCl，或催化性H2SO4或甲苯磺酸)完成；e. N-溴代丁二醯亞胺(NBS)或類似溴化劑，於CH2Cl2、CHCl3或CCl4中，在-78℃至室溫下；f. 習知鹼催化之水解，於水性醇溶劑中；g. 羧酸可藉由各種已知方法活化，例如使用乙二醯氯或亞硫醯氯及DMF形成酸氯化物，繼而在非反應性溶劑中使用諸如Et3N、DIEA(休格氏鹼(Hunig's base))或DMAP(二甲基胺基吡啶)之胺鹼使式 之胺醯化。亦可使用各種醯胺偶合試劑，諸如二環己基 碳化二亞胺；及h. Pd催化之鈴木偶合(Suzuki coupling)。
一般合成途徑2
反應條件：a. 在諸如DMF、NMP、DMA或DMSO之極性非質子性溶劑中溫和加熱；b. 諸如K2CO3或Na2CO3之鹼，於諸如DMF、NMP或DMSO之極性有機溶劑中；c. 習知鹼催化之水解，於水性醇溶劑中。
接著可使用已知方法(諸如醯胺形成)添加環C以使羧酸與式 之胺連接。
一般合成途徑3
反應條件： a. 羧酸之庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)，使用二苯基磷醯基疊氮化物、第三丁醇及適當鹼；b. 視情況交換胺基甲酸酯上之氫與R2基團，藉由與X為離去基(諸如Cl)之R2X基團在鹼性DMF中於室溫或稍高溫度下反應數小時；c. 胺基甲酸第三丁酯之酸性裂解；d. 在二氯甲烷/三乙胺中於室溫下用酸氯化物醯化。
一般合成途徑4
可藉由已知方法添加環A，諸如合成途徑1中所說明之鈴木偶合。
一般合成途徑5
在有機溶劑中，使用催化量之DMAP及非親核性鹼，在0℃至溫和加熱下，用環C部分(其中X為離去基，諸如Cl、Br或I；或磺酸酯，諸如MeSO3-、TsO-及其類似物)使胺中間物(合成途徑3之步驟c)烷基化。典型有機溶劑包括鹵化溶劑，如DCM或CHCl3；醚溶劑，諸如THF、二噁烷、MTBE、乙醚。典型非親核性鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺、第三丁醇鉀、碳酸鉀及其類似物。
一般合成途徑6
接著可藉由已知方法添加環A，諸如合成途徑I中所說明之鈴木偶合。
酸酯合成之一般程序
酸酯合成程序A：PdCl 2 (dppf)‧CH 2 Cl 2 ；
將溴化合物(1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)及乙酸鉀(2.0當量)溶解於1,4-二噁烷(10體積)中之混合物用氬氣脫氣15分鐘。隨後，添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(0.05當量)，且在85-100℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物(一般呈黑色)且在減壓下濃縮。所得黑色混合物未經任何純化即進一步使用。
酸酯合成程序B：Pd(PPh 3 ) 4 ；
將溴化合物(1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)及乙酸鉀(2.0當量)溶解於1,4-二噁烷(10體積)中之混合物用氬氣脫氣15分鐘。隨後，添加Pd2(dba)3(0.05當量)及三環己基膦(0.05當量)，且在90-110℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物(一般呈黑色)且在減壓下濃縮。粗產物未經任何純化即進一步使用。
鈴木偶合之一般程序
鈴木程序A：SiliaCat® DPP-Pd及K 2 CO 3 ：
用660μL二噁烷及220μL 1M K2CO3水溶液處理溴化合物(51mg，0.2mmol，1.0當量)、酸(0.22mmol，1.1當量)及SiliaCat® DPP-Pd(0.25mmol/g負荷，34mg，0.01mmol，0.05當量)之混合物，且將所得混合物在100℃下於封蓋小瓶中加熱隔夜。將所得黑色混合物取乾物加至矽膠上，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化，得到所要產物。
鈴木程序B：Pd(dppf)Cl 2 及K 2 CO 3 ，於微波中：
將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.5當量)、K2CO3(2.5當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在140℃下於微波反應器中加熱40分鐘。藉由質量觸發式HPLC或矽膠層析純化，得到所要產物。
鈴木程序C：SiliaCat® DPP-Pd/Pd(dppf)Cl 2 及K 2 HPO 4 ，於微波中：
將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.5當量)、KH2PO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下於微波反應器中加熱40-60分鐘。藉由質量觸發式HPLC或矽膠層析純化，得到所要產物。
鈴木程序D：Pd(dppf)Cl 2 、K 2 CO 3 、DME-水：
將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.5當量)、K2CO3(3.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於DME/水中之混合物在110℃下加熱2小時。用CH2Cl2萃取反應混合物之後，濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要產物。
鈴木程序E：Pd 2 (dba) 3 、P(鄰甲苯基) 3 、2M KF溶液，於甲苯/乙醇中：
將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.2-2.0當量)、2M KF水溶液(3當量)及Pd2(dba)3(0.1當量)、P(鄰甲苯基)3(0.1當量)於甲苯：乙醇(7：3)中之混合物脫氣，且加熱至100℃，維持1-5小時。藉由製備型TLC或矽膠層析純化粗產物，得到所要產物。
鈴木程序F：Pd(PPh 3 ) 4 、1N Na 2 CO 3 、二噁烷：
將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.2-2.0當量)、1N Na2CO3(2.0當量)及Pd(PPh3)4(0.2當量)於1,4-二噁烷中之混合物脫氣，且在密封管中加熱至100℃(微波或常規加熱)，維持2-6小時。藉由製備型TLC或矽膠層析純化粗產物，得到所要產物。
鈴木程序G：
將置於密封管中之溴化合物(1.0當量)、酸(1.3當量)及1N Na2CO3水溶液(2.0當量)於1,4-二噁烷(0.1M)中之溶液混合物用氬氣脫氣約20分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd(PPh3)4(0.1當量)。在90-100℃下攪拌所得反應混合物2-16小時。冷卻反應混合物至室溫且經矽藻土過濾。將濾液置於水及乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽(100-200目)管柱層析，使用含1-2%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物。在一些情況下，藉由製備型TLC或製備型HPLC進一步純化化合物，獲得黃色固體。
鈴木程序H：
將溴化合物(1.0當量)、酸(1.3當量)及2M KF水溶液(3.0當量)於甲苯：乙醇(7：3)(0.1M)中之溶液混合物用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd2(dba)3(0.1當量)及P(鄰甲苯基)3(0.1當量)。將所得反應混合物在100℃下維持2-16小時。使反應混合物達到室溫且經矽藻土過濾。將濾液分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，在矽膠(100- 200目)上，使用含1-2%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，獲得產物。
鈴木程序I：
將溴化合物(1.0當量)、酸(1.5當量)及NaHCO3(2.5當量)於乙腈：水(9：1)(0.1M)中之溶液混合物用氬氣脫氣約30分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.1當量)及X-phos(0.1當量)。將所得反應混合物在100℃下維持2小時，且使其達到室溫且經矽藻土過濾。將濾液分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含80-100% EA之環己烷或含1-2%甲醇之二氯甲烷作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，獲得呈黃色固體狀之產物。此固體自二氯甲烷-戊烷混合物中再沈澱，得到純化合物。
醯胺偶合之一般程序 醯胺偶合方法1：
在室溫下，向羧酸(1.0當量)於二氯甲烷(0.2M)中之溶液中添加乙二醯氯(2.8當量)，繼而添加催化量之N,N-二甲基甲醯胺，且攪拌0.5-2小時。在減壓下蒸餾出所得揮發物，得到粗酸氯化物。在0℃下，將含酸氯化物之二氯甲烷(0.2M)添加至含相應胺(1.0當量)及DIPEA(2.8當量)之二氯甲烷(1M)中。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時至16小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物。用1N HCl、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含25%-100%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度來純化粗產物。
醯胺偶合方法2：
將酸(1.0當量)、胺(3.0當量)、HATU(1.0當量)及DIPEA(3.0當量)於無水THF(0.1M)中之溶液混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下 蒸餾出揮發物，用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含乙酸乙酯之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物。
本發明另外包括本發明製程之任何變型，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中起始物質係在反應條件下當場形成，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。
本發明進一步由以下實例及中間物例示，但不受其限制，該等實例及中間物說明本發明化合物之製備。應瞭解，若特定化合物之名稱與結構之間似乎存在不一致，則結構應視為正確的，因為化合物名稱係自結構產生。
溫度以攝氏度提供。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，通常介於約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴)。終產物、中間體及起始物質之結構係藉由標準分析方法確認，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、架構基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明化合物可藉由一般技術者已知之有機合成方法，如以下實例中所示而產生。
LC-MS方法 方法1：
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA偵測器。Waters自動進樣器；具有ESI及APCI離子源之Waters Quattro micro API質譜儀；UPLC管柱：Waters Acquity；BEH；C18 1.7μm 50×2.1mm；移動相：(A)H2O+0.025% TFA及(B)乙腈+0.025% TFA。梯度：0.4毫升/分鐘，初始15% B經3.0分鐘勻變至95% B，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至15% B直至過柱結束，接著平衡管柱2.0分鐘；MS掃描：每個通道在0.5秒內100至1000amu；二極體陣列偵測器：200nm及400nm。
方法2：
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA偵測器。Waters自動進樣器；具有ESI及APCI離子源之Waters Quattro micro API質譜儀；UPLC管柱：Waters Acquity；BEH；C18 1.7μm 50×2.1mm；移動相：(A)H2O+0.025% TFA及(B)乙腈+0.025% TFA。梯度：0.4毫升/分鐘，初始20% B經2.0分鐘勻變至90% B，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束，接著平衡管柱2.0分鐘；MS掃描：每個通道在0.5秒內100至1000amu；二極體陣列偵測器：200nm及400nm。
方法3：
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA偵測器。Waters自動進樣器；Waters Acquity蒸發光散射偵測器；具有ESI及APCI離子源之Waters Quattro micro API質譜儀；UPLC管柱：Waters Acquity；BEH；C18 1.7μm 100×2.1mm；移動相：(A)H2O+0.025% TFA及(B)乙腈+0.025% TFA。梯度：0.3毫升/分鐘，初始10% B經4.0分鐘勻變至80% B，接著保持直至6.0分鐘，在6.1分鐘時返回至10% B直至過柱結束，接著平衡管柱2.5分鐘；MS掃描：每個通道在0.5秒內100至1000amu；二極體陣列偵測器：200nm及400nm；漂移管溫度： 50℃及N2氣流：40Psi(對於ELSD偵測器)。
方法4：
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA偵測器。Waters自動進樣器；具有ESI及APCI離子源之Waters Quattro micro API質譜儀；UPLC管柱：Waters Acquity；BEH；C18 1.7μm 50×2.1mm；移動相：(A)H2O+0.025% TFA及(B)乙腈+0.025% TFA。梯度：0.4毫升/分鐘，初始20% B經2.0分鐘勻變至80% B，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束，接著平衡管柱2.0分鐘；MS掃描：每個通道在0.5秒內100至1000amu；二極體陣列偵測器：200nm及400nm。
方法5：
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA偵測器。Waters自動進樣器；具有ESI及APCI離子源之Waters Quattro micro API質譜儀；UPLC管柱：Waters Acquity；BEH；C18 1.7μm 50×2.1mm；移動相：(A)H2O+0.025% TFA及(B)乙腈+0.025% TFA。梯度：0.4毫升/分鐘，初始10% B經3.0分鐘勻變至80% B，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束，接著平衡管柱2.0分鐘；MS掃描：每個通道在0.5秒內100至1000amu；二極體陣列偵測器：200nm及400nm。
方法6：
Agilent G1379A脫氣器；Agilent G1312A二元泵；Agilent G1315C二極體陣列偵測器；Agilent G1367A自動進樣器；具有ESI源之Agilent離子阱質譜儀；HPLC管柱：Waters X-Terra；MS；C18；2.5μm 50×4.6mm；移動相：(A)含0.01M碳酸氫銨之水及(B)乙腈；梯度：1毫升/分鐘，初始50% B經4.0分鐘勻變至80% B，且保持直至6.0分鐘，在6.1分鐘時返回至50% B直至過柱結束。再平衡管柱3分 鐘。MS掃描：100至1200amu；二極體陣列偵測器：200nm至400nm。
方法7：
Agilent G1379A脫氣器；Agilent G1312A二元泵；Agilent G1315C二極體陣列偵測器；Agilent G1367A自動進樣器；具有ESI源之Agilent離子阱質譜儀；HPLC管柱：Waters X-Bridge；C18；3.5μm 150×4.6mm；移動相：(A)含0.01M碳酸氫銨之水及(B)乙腈；梯度：1毫升/分鐘，初始20% B經4.0分鐘勻變至80% B，且保持直至8.0分鐘，在8.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束。再平衡管柱3分鐘。MS掃描：100至1200amu；二極體陣列偵測器：200nm至400nm。
方法8：
Agilent G1379A脫氣器；Agilent G1312A二元泵；Agilent G1315C二極體陣列偵測器；Agilent G1367A自動進樣器；具有ESI源之Agilent離子阱質譜儀；HPLC管柱：Waters Symmetry；C18；3.5μm 75×4.6mm；移動相：(A)H2O+0.1%甲酸及(B)乙腈+0.1%甲酸；梯度：1毫升/分鐘，初始20% B經4.0分鐘勻變至80% B，且保持直至7.0分鐘，在7.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束。再平衡管柱3分鐘。MS掃描：100至1200amu；二極體陣列偵測器：200nm至400nm。
實例 中間物I-1：3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
向異菸鹼酸甲酯(500μL，4.23mmol，1.0當量)於2mL DMF中之 溶液中添加O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(1g，5.02mmol，1.2當量)，且在40℃下攪拌所得溶液隔夜，在此期間反應物變成異質的。使混合物冷卻至室溫，隨後用10mL DMF稀釋，接著用4-乙炔基-α,α,α-三氟甲苯(863μL，5.29mmol，1.25當量)及碳酸鉀(877mg，6.35mmol，1.5當量)處理。在100℃下攪拌混合物隔夜。使所得混合物冷卻至室溫，接著在減壓下移除溶劑。用水稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取水層5次。將經合併之EtOAc萃取物用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離(Rf=0.26，於5：1己烷/EtOAc中)來純化物質，得到335mg(25%產率)I-1。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.52(m,2H),8.23(s,1H),7.72(s,4H),7.40(dd,J=1.59,7.50Hz,1H),3.96(s,3H)。
中間物I-2：3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
用1N NaOH水溶液(1.5mL，1.5mmol，1.5當量)經數分鐘逐滴處理酯(320mg，1mmol，1.0當量)於3mL 1：1 MeOH-二噁烷中之溶液，在此期間反應物變成異質的。在室溫下充分攪拌濃稠混合物直至反應完成(約3小時)。隨著反應進行，其變成均質的。用6mL水稀釋所得溶液，接著用1N HCl水溶液(1.5mL，1.5mmol，1.5當量)經數分鐘逐滴處理，且再充分攪拌數分鐘以打碎任何大塊。過濾混合物，且依序用水、己烷沖洗濾餅。在高真空下乾燥固體隔夜，得到I-2(定量)。
中間物I-3：吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸3-乙酯5-甲酯
向異菸鹼酸甲酯(500μL，4.23mmol，1.0當量)於2mL DMF中之溶液中添加O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(1g，5.02mmol，1.2當量)，且在40℃下攪拌溶液隔夜，在此期間反應物變成異質的。使混合物冷卻至室溫，隨後用10mL DMF稀釋，接著用丙炔酸乙酯(536μL，5.29mmol，1.25當量)及碳酸鉀(877mg，6.35mmol，1.5當量)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑之後，用水稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取水層5次。將經合併之EtOAc萃取物用水洗滌一次且用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化物質，得到778mg(74%產率)I-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(dd,J=0.9,1.8,1H),8.55(dd,J=0.9,7.2,1H),8.47(s,1H),7.52(dd,J=1.8,7.2,1H),4.42(q,J=7.1,2H),3.99(s,3H),1.44(t,J=7.1,3H)。
中間物I-4：吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在配備有連接至用以容納釋出氣體之空氣囊之針出口的隔片封蓋小瓶中，將二酯(8.5g，34.2mmol，1.0當量)於150mL 40% H2SO4中之懸浮液在100℃下加熱隔夜。使所得溶液冷卻至室溫，接著置放於冷水浴中，隨後用NaOH使其達到約pH=2。在此pH值調整期間，酸沈澱且藉由過濾分離。用水洗滌固體，接著在高真空下乾燥隔夜，得到酸I-4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.5(br s,1H),8.74(d,J=7.3,1H),8.34(m,1H),8.11(d,J=2.3,1H),7.25(dd,J=1.9,7.3,1H), 6.89(dd,J=0.8,2.3,1H)。
中間物I-5：吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
使酸(200mg，1.23mmol，1.0當量)於3.7mL MeOH中之溶液冷卻至0℃，接著在高效攪拌下逐滴添加AcCl(370μL)。使所得溶液升溫至室溫，接著在密封管中於65℃下加熱隔夜。使所得溶液冷卻至室溫，隨後蒸發溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，接著用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑，得到110mg所要酯I-5，其未經進一步純化即使用。
中間物I-6：3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
使酯(110mg，0.62mmol，1.0當量)於6.3mL CH2Cl2中之溶液冷卻至-78℃，接著一次性添加NBS(110mg，0.62mmol，1.0當量)。使所得混合物升溫至室溫，接著在彼溫度下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化所得物質，得到I-6。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.43(dd,J=0.80,7.28,1H),8.27(m,1H),7.99(s,1H),7.36(dd,J=1.83,7.30Hz,1H),3.96(s,3H)。
中間物I-7：3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在室溫下，用1N NaOH水溶液(2mL，2.0mmol，2.6當量)處理酯(195mg，0.764mmol，1.0當量)於4mL MeOH中之溶液，接著在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮，接著用水稀釋，且用4N HCl水溶液酸化。用3×10mL EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取 物，過濾，且在減壓下移除溶劑，得到所要酸I-7，其未經進一步純化即使用。
中間物I-8：3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
用乙二醯氯(2.0-3.0當量)及催化量之DMF處理酸(1.0當量)於CH2Cl2(約0.05-0.1M)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液5分鐘至1小時，接著濃縮，且在高真空下短暫乾燥。用CH2Cl2(約0.05-0.1M)稀釋所得酸氯化物，且向此溶液中添加4-氰基-N-甲基苯胺(1.1-3.0當量)及DIEA或Et3N(3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物直至完全轉化(一般小於3小時)。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析純化殘餘物。
中間物I-9：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-(甲基胺基)菸鹼腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-9。
或者，使用醯胺偶合方法1之一般程序來製備I-9。產率45%。白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),8.35(d,J=6.83Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(dd,J=1.9,7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.73-6.75(m,1H),3.64(s,3H)。
中間物I-10：3-溴-N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-10。
中間物I-11：3-溴-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-11。
中間物I-12：3-溴-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N,5-二甲基吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-12。
中間物I-13：3-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例64)
藉由用4-氟-N-甲基苯胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-13。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 3.49(s,3 H)6.80(d,J=7.53Hz,1 H)7.00-7.14(m,2 H)7.24-7.37(m,2 H)7.50(s,1 H)7.97(s,1 H)8.38(d,J=7.28Hz,1 H)； ESI-LC/MS(m/z)：[M-H]+ 349。
中間物1-14：3-溴-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
藉由用5-氯-2-(甲基胺基)苯甲醛替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1 H),8.77(s,1 H),8.45-8.48(m,1 H),7.77-7.84(m,2 H),7.44-7.46(m,2 H),7.09-7.11(m,1 H),3.52(s,3 H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 392.89[M+2H]+ 394.90及[M+4H]+ 396.92。
中間物I-15：3-溴-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用5-氯-2-(甲基胺基)苯甲醛替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1 H),8.18-8.28(m,1 H)7.90-7.95(m,1 H)7.77(s,1 H)7.57-7.61(m,1 H)7.40(s,1 H)6.61(br.s,1 H)3.49(s,3H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 391.94及[M+2H]+ 393.89及[M+4H]+ 395.91。
中間物I-16：3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將芳基溴化物(1.0當量)、芳基酸(1.5當量)、K2CO3(2.5當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在140℃下加熱40分鐘。在減壓下濃縮所得混合物，且藉由矽膠層析純化，得到I-16。
中間物I-17：3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶
在0℃下，向5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，0.008mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(1.75g，0.009mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。隨後，添加水，且用二氯甲烷(2×10mL)萃取反應混合物。用水(1×30mL)、飽和NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到2.1g(84%)呈微棕色高黏性液體狀之3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(I-17)。粗物質未經任何進一步純化即進行下一步驟。ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 225.0,[(M+2)+H]+ 227.0，RT 2.50分鐘。
中間物I-18：3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在室溫下，向3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(I-17，2.1g，0.0094mmol)於CCl4(20mL)中之經攪拌溶液中依序添加NBS(2g，0.01mmol)、過氧化苯甲醯(1.1g，0.004mmol)。加熱所得反應混合物至 77℃。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫，隨後添加水(20mL)，繼而用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用水(1×20mL)、飽和NaHCO3溶液(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(石油醚/EtOAc，0-5% EtOAc)上純化所得粗產物，得到820mg(29%)呈棕色固體狀之3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=7.91Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J=1.32Hz,1H),6.90-6.92(dd,J=1.76,5.71Hz,1H),5.19-5.24(m,2H),2.08(d,J=7.04Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 302.9,[(M+2)+H]+ 304.9,[(M+4)+H]+ 306.9，RT 2.65分鐘。
中間物I-19：N-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-N,5-二甲基吡啶-2-胺
在密封管中，將3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18，400mg，1.32mmol)、N,5-二甲基吡啶-2-胺(230mg，1.98mmol)及K2CO3(546mg，3.96mmol)於乙腈中之懸浮液加熱至90℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且添加水(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(石油醚/EtOAc，0-4% EtOAc)上純化所得粗產物，得到210mg(46%)呈黃色固體狀之N-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-N,5-二甲基吡啶-2-胺(I-19)。ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 345.2,[(M+2)+H]+ 347，RT 3.31分鐘。
中間物I-20：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(I-7，250mg，1.040mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.25mL)，繼而添加催化量之DMF(0.1M)，且攪拌混合物30分鐘。在減壓下移除所得揮發物，得到酸氯化物殘餘物。向此殘餘物中添加含7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(191mg，1.25mmol)之二氯甲烷(10.0mL)，繼而添加DIPEA(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物。用1N HCl、飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌反應混合物，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到300mg(77%)呈棕色固體狀之(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮(I-20)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(d,J=7.68Hz,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.06(d,J=6.7Hz,1H),6.84(d,J=10.3Hz,1H),6.65-6.68(m,1H),6.50-6.52(m,1H),4.36(m,2H),3.92(m,2H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 376.0,[(M+2)+H]+ 378.0，RT 2.37分鐘。
中間物I-21：2-氯-N-(4-氟-2-羥基苯基)乙醯胺
在0℃下，向2-胺基-5-氟苯酚(1.0g，7.87mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(978mg，8.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，繼而添加飽和NaOH水溶液。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到550mg(35%)呈棕色固體狀之2-氯-N-(4-氟-2-羥基苯基)乙醯胺(I-21)。ESI-LC/MS(m/z)：(M-H)- 201.6，RT 2.65分鐘。
中間物I-22：7-氟-4a,5-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向2-氯-N-(4-氟-2-羥基苯基)乙醯胺(5.5g，27mmol)於乙腈(40mL)中之溶液中添加DIPEA(7g，54mmol)，且在80℃下攪拌反應溶液2小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物分配於二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到3.5g(78%)呈棕色固體狀之7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(br.s,1 H)6.67-6.77(m,3 H)4.62(s,2 H)。
中間物I-23：7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
在0℃下，向7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(I-22，1g，5.98mmol)於THF(25mL)中之經攪拌溶液中添加3M CH3MgBr(8mL，24mmol)。添加之後，移除冷卻浴，且加熱混合物至65℃，維持4小時。在0℃下用乙酸(10mL)淬滅反應混合物，且將NaBH4(568mg，15mmol)添加至溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後，小心添加3N NaOH水溶液直至混合物之pH值調整至10.0。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取鹼性溶液。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，在中性氧化鋁(石油醚/EtOAc，0-15% EtOAc)上純化所得粗產物，得到135mg(14%)呈棕色油狀之7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(I-23)。1H NMR (400MHz,DMSO)δ 6.45-6.55(m,3H),4.16-4.19(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.44-3.51(m,2H),1.17(d,J=6.34Hz,3H)。
中間物I-24：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-3-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮
藉由用7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(I-23，350mg，2.1mmol)替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-24。藉由管柱層析，在矽膠(氯仿/EtOAc，0-30% EtOAc)上純化所得粗產物，得到150mg(20%)呈灰白色固體狀之(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-3-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-甲酮(I-24)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),6.88(br.s,1H),6.67-6.78(m,3H),6.42-6.46(m,1H),4.82(br.s,1H),4.28-4.35(m,2H),1.33(d,J=7.0Hz,3H)。
中間物I-25：6-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸鹼腈
在微波小瓶中，將氧雜環丁烷-3-胺(125mg，1.736mmol)、三乙胺(526mg，5.21mmol)添加至2-溴-5-氰基吡啶(317mg，1.736mmol)於異丙醇(3mL)中之溶液中。將小瓶封蓋，且在微波烘箱中於120℃下照射5小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(10mL)與水(10mL)之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由 管柱層析，在矽膠(氯仿/MeOH，0-5% EtOAc)上純化所得粗產物，得到75mg(25%)呈灰白色固體狀之6-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸鹼腈(I-25)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.36(s,1H),7.58-7.61(dd,J=1.9,6.9Hz,1H),6.39(d,J=8.7Hz,2H),5.37(br.s,1H),4.91-5.06(m,3H),4.54-4.57(m,2H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 176.2，RT 1.65分鐘。
中間物I-26：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(I-7，240mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.25mL)及催化量之無水二甲基甲醯胺。攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓下移除溶劑。向殘餘酸氯化物中添加6-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸鹼腈(I-25，175mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。將所得反應混合物快速轉移至微波小瓶中，且添加NaH(60%，於礦物油中)(191mg，5mmol)。在微波烘箱中於80℃下加熱小瓶3小時。用二氯甲烷(15mL)稀釋反應混合物，隨後用水、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(氯仿/MeOH，0-10% EtOAc)上純化所得粗產物，得到75mg(20%)呈棕色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(I-26)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=7.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(t,J=7.90Hz,1H),7.53(d,J=0.8Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.43(d,J=10.1Hz,1H), 4.67-4.62(m,1H),4.52-4.43(m,2H),4.25-4.19(m,1H),4.03-3.98(m,1H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 398.13,[(M+2)+H]+ 400.08，RT 1.25分鐘。
中間物I-27：N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基胺基)菸鹼腈(283mg，1.25mmol)替代6-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸鹼腈，根據針對合成中間物I-7所述之程序來製備中間物I-27。在85℃下微波照射5小時。藉由製備型TLC純化所得粗產物，得到180mg(32%)呈淡棕色高黏性油狀之N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(I-27)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.60(d,J=7.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=1.7Hz,1H),6.19(t,J=1.7Hz,1H),5.06-5.10(m,1H),4.82-4.87(m,1H),4.43-4.47(m,1H),1.36(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 450.2，RT 3.73分鐘。
中間物I-28：(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲醯氯
在冰冷卻下，向碳酸雙(三氯甲基)酯(50mg，0.17mmol)於四氫呋喃(2.0mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(0.04mL，0.510mmol)。在冰 冷卻下攪拌30分鐘後，添加6-(甲基胺基)菸鹼腈(68mg，0.510mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。濾除沈澱之固體。含有(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲醯氯(I-28)之濾液直接用於下一步驟。
中間物I-29：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲醯胺
向(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲醯氯(I-28)於THF(2.0mL)中之溶液中添加3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(137mg，0.680mmol)、三乙胺(0.14mL，1.021mmol)及4-二甲基胺基吡啶(2.0mg，0.017mmol)。在60℃下攪拌混合物1小時。隨後，添加水(25mL)，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化所得粗產物，得到60mg(44%)呈灰白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲醯胺(I-29)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.64(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.16(t,J=4.9Hz,2H),3.84(t,J=4.9Hz,2H),3.26(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 360.91,[(M+2)+H]+ 362.93，RT 1.63分鐘。
中間物I-30：4-(氯甲基)-N-甲基苯甲醯胺
在0℃下，向4-(氯甲基)苯甲醯氯(1.0g，5.29mmol)及甲胺‧HCl (1.0g，5.80mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加DIPEA(2.01g，15.6mmol)，且攪拌1小時。用水(1×50mL)萃取反應混合物。用鹽水(1×50mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到1.0g(定量)呈灰白色固體狀之4-(氯甲基)-N-甲基苯甲醯胺(I-30)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.46(d,J=3.5Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),4.80(s,2H),2.78(d,J=4.4Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 184.2，RT 2.46分鐘。
中間物I-31：N-甲基-4-((三甲基錫烷基)甲基)苯甲醯胺
將4-(氯甲基)-N-甲基苯甲醯胺(I-30，200mg，1.092mmol)及六甲基二錫(0.26mL，1.20mmol)於甲苯(5mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘，繼而添加Pd(PPh3)4(63.05mg，0.054mmol)。加熱混合物至回流，維持8小時。過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑，得到200mg(58%)呈棕色半固體狀之N-甲基-4-((三甲基錫烷基)甲基)苯甲醯胺(I-31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.00(d,J=7.9Hz,2H),2.99(d,J=5.8Hz,2H),2.35(s,2H),0.04(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]+ 314.0。
中間物I-32：4-(甲基胺基)環己烷甲腈
在0℃下，向4-氰基環己酮(200mg，1.626mmol)及CH3NH2(2M，於THF中)(0.8mL，1.626mmol)於THF：CH2Cl2(1：1)(4.0mL)中之 溶液中添加NaBH(OAc)3(689mg，3.252mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物48小時。隨後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到200mg(89%)呈白色固體狀之4-(甲基胺基)環己烷甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)2.91及2.61(兩個信號，1 H)2.23-2.24(m,3 H)1.02-1.99(m,9 H)；ELSD/MS(方法3)(m/z)：[M+H]+ 139.06。
中間物I-33：3-溴-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(實例84)
藉由用4-(甲基胺基)環己烷-甲腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-33。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77-8.79(m,1 H)8.23(s,1 H)7.58(br.s,1 H)6.95-6.97(m,1 H)4.30及3.50(兩個信號，1 H)2.76-3.19(m,4 H)1.48-1.98(m,8 H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 361及[M+2H]+ 363。
中間物I-34：2-胺基-5-溴菸鹼腈
向2-胺基菸鹼腈(1.5g，12.5mmol，1.0當量)於AcOH(30mL)中之溶液中添加Na2CO3(1.3g，12.5mmol)。將溴(0.7ml，13.8mmol)逐滴添加至所得懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾收集所形成之橙色沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到2.0g(80%)呈黃色固體狀之I-34。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.12(brs,2H)。
中間物I-35：2-胺基-5-溴菸鹼腈
向2-胺基-5-溴吡啶(3g，17.3mmol，1.0當量)溶解於DMF(10ml)中之溶液中添加NCS(2.54g，19.07mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。隨後，使用5N NaOH將反應混合物之pH值調整至7-8，繼而用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4溶液乾燥，且在減壓下濃縮，得到2.0g(55%)呈黃色固體狀之I-35。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.98(s,1H),7.84(s,1H),6.52(brs,2H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 206.96,[(M+2)+H]+ 208.91，RT 1.59分鐘。
中間物I-36：2-胺基-5-溴-N,N-二甲基菸鹼醯胺
向2-胺基-5-溴-3-羧基吡啶(1.0g，4.60mmol，1.0當量)、二甲胺(0.227g，5.06mmol，1.1當量)及TEA(1.2ml,9.20mmol，2.0當量)溶解於THF(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氰基磷酸二乙酯(0.8ml，5.06mmol，1.1當量)。在室溫下持續攪拌4小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯(2×30mL)之間。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4溶液乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含4% MeOH之DCM作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到500mg(44%)呈灰白色固體狀之I-36。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.05(s,1H),7.54(s,1H),6.20(brs,2H),2.90(brs,6H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 244.01,[(M+2)+H]+ 246.01，RT 0.84分鐘。
中間物I-37：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
藉由利用5-溴-3-氟吡啶-2-胺(反應時間：16小時，溫度：85℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-37。ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 239.1，RT 5.60分鐘。
中間物I-38：2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯胺
藉由利用4-溴-2,6-二甲基苯胺(反應時間：16小時，溫度：85℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-38。ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 248.1，RT 6.67分鐘。
中間物I-39：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
藉由利用2-胺基-3-甲基-5-溴吡啶(反應時間：16小時，溫度：90℃)，根據一般酸酯合成程序B來製備中間物I-39。ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 235.1，RT 1.26分鐘。
中間物I-40：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-胺
藉由利用5-溴嘧啶-2-胺(反應時間：5小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-40。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(s,2H),5.43(brs,2H),1.32(s,12H)。
中間物I-41：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
藉由利用5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反應時間：5小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-41。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.37(s,1H),7.80(s,1H),6.89(s,2H),1.27(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 289.1，RT 4.83分鐘。
中間物I-42：2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)菸鹼腈
藉由利用2-胺基-5-溴菸鹼腈(I-34)(反應時間：5小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-42。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.57(s,1H),8.08(s,1H),5.42(s,2H),1.27(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 246.1，RT 5.05分鐘。
中間物I-43：3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
藉由利用5-溴-3-氯吡啶-2-胺(I-35)(反應時間：16小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-43。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.32(s,1H),7.84(s,1H),5.12(s,2H),1.37(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 256.5，RT 1.67分鐘。
中間物I-44：2-胺基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)菸鹼醯胺
藉由利用2-胺基-5-溴-N,N-二甲基菸鹼醯胺(I-36)(反應時間：16小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-44。ESI-LC/MS(m/z)：[M-酸]+ 210.1，RT 0.42分鐘。
中間物I-45：3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
藉由利用2-胺基-3-甲氧基-5-溴吡啶(反應時間：5小時，溫度：100℃)，根據一般酸酯合成程序A來製備中間物I-45。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.03(s,1H),7.19(s,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),1.27(s,12H)。
中間物I-46：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
在室溫下，用2,2'-聯吡啶(0.6mg，0.00224mmol，0.04當量)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(0.75mg，0.00113mmol，0.02當量)處理吡唑并吡啶(100mg，0.568mmol，1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(158.75mg，0.625mmol，1.1當量)於1mL THF中之溶液。向燒瓶中充入氮氣，且在50℃下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應物，且藉由矽膠層析，用CH2Cl2/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到I-46。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.68(dd,J=0.6,7.2,1H),8.60-8.57(m,1H),8.24(s,1H),7.46(dd,J=1.9,7.3,1H),3.98(s,3H),1.39(s,12H)。
或者，在室溫下，用(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(84mg，0.128mmol，0.03當量)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(68mg，0.256mmol，0.06當量)處理吡唑并吡啶(750mg，4.26mmol，1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.19g，4.69mmol，1.1當量)於10mL 1：1 THF/己烷中之溶液。向燒瓶中充入氮氣，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。 濃縮反應物，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到中間物I-46。
中間物I-47：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在室溫下，用1N NaOH水溶液(3mL，3.0mmol，2.26當量)處理酯(400mg，1.32mmol，1.0當量)於3mL MeOH中之溶液，接著在室溫下攪拌30分鐘。接著用3mL 1N HCl水溶液中和反應混合物，且藉由過濾分離所得白色固體。用EtOAc萃取濾液，且濃縮有機萃取物。合併固體產物，接著用22mL 10：1 CH2Cl2/THF稀釋，隨後添加頻哪醇(157mg，1.32mmol，1.0當量)及1g MgSO4。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，過濾，且在減壓下濃縮。用己烷濕磨所得白色固體，得到酸I-47，其未經進一步純化即使用。
中間物I-48：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
在微波反應器中，將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.5當量)、芳基酸酯(1.0當量)、K2HPO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下加熱40-60分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。藉由質量觸發式HPLC或矽膠層析純化粗殘餘物，得到中間物I-48。
中間物I-49：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
根據針對合成中間物I-7所述之程序來製備中間物I-49。
中間物I-50：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-50。
中間物I-51及I-52：(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
用SOCl2(300μL，4.14mmol，2.8當量)逐滴處理酸(450mg，1.47mmol，1.0當量)於8mL MeOH中之溶液，且在50℃下加熱所得溶液隔夜。用10mL CH2Cl2稀釋溶液，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所要酯(I-1)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.52(m,2H),8.23(s,1H),7.72(s,4H),7.40(dd,J=1.59,7.50Hz,1H),3.96(s,3H)。
將酯(100mg，0.31mmol，1.0當量)於3mL CH2Cl2中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加DIBAL-H溶液(1.0M，於甲苯中，1.24mL，1.24mmol，4.0當量)。在-78℃下攪拌所得溶液90-120分鐘，接著用Na2SO4．10H2O淬滅。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著過濾且 濃縮。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要醇(I-51)以及少量相應醛(I-52)。
中間物I-53：5-(溴甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在室溫下，用PBr3(27μL，0.273mmol，0.5當量)逐滴處理醇(160mg，0.546mmol，1.0當量)於3mL CH2Cl2中之溶液，接著在室溫下攪拌2小時。用20mL CH2Cl2稀釋溶液，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到所要溴化物(I-53)，其未經進一步純化即使用。
中間物I-54：3-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-氟-N-甲基苯胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-54。
中間物I-55：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-(甲基胺基)菸鹼腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-55。
中間物I-56：(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將吡唑并吡啶(153mg，0.50mmol)、DPPA(0.129mL，0.60mmol)、t-BuOH(0.5mL)及甲苯(2.0mL)之混合物加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，將水添加至反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.88(s,1H),8.67(d,J=7.6,1H),8.40(d,J=7.8,1H),8.30-8.07(m,1H),7.91-7.64(m,4H),7.00(dd,J=2.1,7.5,1H),1.59-1.41(m,9H)。
中間物I-57：甲基(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯
將NaH(7mg，0.15mmol)添加至吡唑并吡啶於DMF(2.0mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物15分鐘。添加碘代甲烷(0.018mL，0.12mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化物質。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.44(d,J=7.5,1H),8.20(s,1H),7.77-7.59(m,5H),6.94(d,J=5.3,1H),3.26(s,3H),1.41(s,9H)。
中間物I-58：N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
向吡唑并吡啶(30mg，0.80mmol)於二噁烷(1.0mL)中之溶液中添加含4N HCl之二噁烷，且在室溫下攪拌反應物2小時。過濾所得鹽酸鹽且乾燥，得到所要產物。無需進一步純化。
中間物I-59：4-氟苯甲基(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由用4-氟苯甲基溴替代碘代甲烷，根據針對合成中間物I-57所述之程序來製備中間物I-59。
中間物I-60：((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯
藉由用4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃替代碘代甲烷，根據針對合成中間物I-25所述之程序來製備中間物I-60。
中間物I-61：N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
根據針對合成中間物I-57所述之程序來製備中間物I-29。
中間物I-62：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯
向吡唑并吡啶(240mg，1.00mmol)、二異丙基乙胺(0.160mL，1.00mmol)、t-BuOH(1.00mL)及甲苯(4.00mL)之混合物中添加無水4埃分子篩。在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加DPPA(0.260mL，1.20mmol)，且加熱反應物至80℃隔夜。冷卻至室溫後，藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化物質。
中間物I-63：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
根據針對合成中間物I-57所述之程序來製備中間物I-63。
中間物I-64：3-溴-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
根據針對合成中間物I-58所述之程序來製備中間物I-64。
中間物1-65：N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺
向吡唑并吡啶(22.6mg，0.10mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.042mL，0.30mmol)及催化量之DMAP。使反應物冷卻至0℃，且添加4-氟苯甲醯氯。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化物質。
中間物I-66：3-溴-N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成中間物I-8所述之程序來製備中間物I-66。
中間物I-67：4-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下，將第三丁醇鉀(75mg，0.666mmol)添加至7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(I-22，100mg，0.606mmol)於無水THF中之經攪拌溶液中。5分鐘後，在室溫下，將3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18，202mg，0.666mmol)於無水THF中之溶液逐滴添加至反應混合物中。加熱所得反應混合物至回流隔夜，隨後冷卻至室溫。用水(10mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(氯仿/EtOAc，0-4% EtOAc)上純化粗化合物，得到110mg(42%)呈黃色固體狀之4-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 I-67。ESI-LC/MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 389.9,[(M+2)+H]+ 391.9。
中間物I-68：6-(乙基胺基)菸鹼腈
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(75.0g，409.8mmol)、乙胺溶液(2M，於THF中)(300mL)之溶液在100℃下攪拌6小時。接著蒸餾出溶劑，且將殘餘物分配於二氯甲烷(1000mL)與水(2×500mL)之間。用鹽水洗滌經分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。使粗化合物通過使用含15%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度的二氧化矽(100-200目)管柱，得到52.0g(86%)呈灰白色結晶固體狀之6-(乙基胺基)菸鹼腈 I-68。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.64(d,J=8.04Hz,1H),7.54(brs,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),1.13(t,J=6.8Hz,3H)。ESI/LC-MS：m/z 148.14(M+H)，r.t.=0.85[具有3100 SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：97：3 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)至2：98 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)，持續4分鐘，流動速率0.6mL/min]。
中間物1-69：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(25.0g，103.71mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中添加乙二醯氯(25mL，290mmol)，繼而添加催化量之二甲基甲醯胺(0.1mL)，且攪拌60分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物。將所得粗酸氯化物溶解於二氯甲烷(500 mL)中，且向所得溶液中添加6-(乙基胺基)菸鹼腈I-68(15.3g，103.71mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(50mL，286.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且用二氯甲烷(500mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用20-30%乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到固體產物。用含20%乙酸乙酯之石油醚洗滌此固體且乾燥，獲得24.0g(63%)呈白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 I-69。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.65(d,J=7.2Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.54(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.75(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),4.09(q,J=7.2,6.0Hz,2H),1.20(t,J=6.8Hz,3H)；ESI-LC/MS：m/z 372.12[(M+2)+H]；r.t.=1.85[具有3100 SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1%甲酸)：CH3CN(0.1%甲酸)至10：90 H2O(0.1%甲酸)：CH3CN(0.1%甲酸)，持續5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
中間物I-70：6-(異丙基胺基)菸鹼腈
在密封管中，使2-溴-5-氰基吡啶(20g，109.29mmol)及異丙胺(12.9mL，150.15mmol)之溶液在80℃下維持16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用20%乙酸乙酯及石油醚之溶劑梯度來純化粗產 物，得到14g(79%)呈白色固體狀之6-(異丙基胺基)菸鹼腈1 。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),6.33(d,J=8.7Hz,1H),4.87(br.s,1H),3.96-3.99(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H)。
中間物I-71：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(6g，25.0mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加乙二醯氯(6.0mL，69.5mmol)，繼而添加催化量之二甲基甲醯胺(0.01mL)，且攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物，得到酸氯化物殘餘物。將酸氯化物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且向溶液中添加DIPEA(12mL，68.73mmol)及6-(異丙基胺基)菸鹼腈I-70(4g，24.8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時，且用二氯甲烷(100mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在二氧化矽(100-200目)上，使用含30%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到4g(42%)呈黃色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 I-71。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(m,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.19-8.23(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.71(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),4.88-4.90(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-LC/MS：m/z 386.09[(M+2)+H]；r.t.=1.71。[具有QuattroMicro之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：80：20 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)，持續3分鐘，流動速率0.4mL/min]。
中間物I-72：2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯
向4-氰基苯基酸(2.0g，13.62mmol)、1-甲基肼甲酸第三丁酯(2.0g，13.48mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中之溶液中添加乙酸銅(2.71g，13.6mmol)及TEA(1.85mL，13.3mmol)，且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(2×50mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空下濃縮。藉由管柱層析，在二氧化矽(100-200目)上，使用含20%乙酸乙酯之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到1.2g(36%)呈灰白色固體狀之2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯 I-72。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ESI/LC-MS：m/z：248.08,(M+H),97.78% 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),3.06(s,3H),1.36(s,9H)；ESI-LC/MS m/z 248.08(M+H)；r.t.=2.76[具有QuattroMicro之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：98：2 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至0：100 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)，持續5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
中間物I-73：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(1.0g，4.16mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加乙二醯氯(1.5mL，17.37mmol)，繼而添加催化量之N,N-二甲基甲醯胺(0.01mL)，且攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物。將粗酸氯化物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且向所得溶液中添加DIPEA(3.0mL，17.18mmol)、2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯I-72(800mg，3.24mmol)。在50℃下攪拌反應混合物48小時，且用二氯甲烷(150mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸餾出溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含40%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到700mg(36%)呈黃色固體狀之2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯 I-73。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=7.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.71(s,1H),7.45-7.51(m,2H),6.99-7.03(m,1H),3.12(s,3H),1.34(s,9H)。
中間物I-74：6-(環丙基胺基)菸鹼腈
遵循合成中間物I-70之程序，可藉由使2-溴-5-氰基吡啶與環丙胺反應來製備中間物I-74。
中間物I-75：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成中間物I-71所述之程序，可藉由使中間物I-7與中間物I-74反應來製備中間物I-75。
中間物I-76：N-乙基-5-氟吡啶-2-胺
根據針對合成中間物I-68所述之程序，可藉由使2-溴-5-氟吡啶與乙胺反應來製備中間物I-76。
中間物I-77：3-溴-N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成中間物I-69所述之程序，可藉由使中間物I-7與中間物I-76反應來製備中間物I-77。
中間物I-78：N-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
根據針對合成中間物I-68所述之程序，可藉由使2-溴-5-(三氟甲基)吡啶與乙胺反應來製備中間物I-78。
中間物I-79：3-溴-N-乙基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成中間物I-69所述之程序，可藉由使中間物I-7與中間物I-78反應來製備中間物I-79。
中間物I-80：N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-甲基吡啶甲醯胺
根據針對合成中間物I-65所述之程序，可藉由使中間物I-64與5-氰基甲基吡啶醯氯反應來製備中間物I-80。
實例1：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
用乙二醯氯(2.0-3.0當量)及催化量之DMF處理酸(1.0當量)於CH2Cl2(約0.05-0.1M)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液5分鐘至1小時，接著濃縮，且在高真空下短暫乾燥。用CH2Cl2(約0.05-0.1M)稀釋所得酸氯化物，且向此溶液中添加4-(甲基胺基)苯甲腈(1.1-3.0當量)及DIEA或Et3N(3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物直至完全轉化(一般小於3小時)。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用己烷/乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=0.7,7.3,1H),8.16(s,1H),7.82(m,1H),7.66(d,J=8.2,2H),7.60(d,J=8.6,2H),7.47(d,J=8.1,2H),7.23(由CDCl3峰遮蔽，2H),6.64(dd,J=1.8,7.3,1H),3.54(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 421.1，RT 1.8703分鐘。ESI-LC/MS m/z 421.1(M+H)+；r.t.=1.871。
實例2：4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺
使N-甲基苯胺(18.8mg，0.15mmol，1.5當量)於0.5mL THF中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加NaHMDS溶液(1.0M，於THF中，150μL，0.15mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液10分鐘後，逐滴添加溴化物(35.4mg，0.10mmol，1.0當量)於0.5mL THF中之溶液。在0℃下再攪拌反應混合物10-20分鐘，接著用水淬滅反應物，且在減壓下濃縮。用MeOH-DMSO稀釋殘餘物，且藉由質量觸發式HPLC純化所得溶液，得到呈三氟乙酸鹽形式之2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=7.2,1H),8.14(s,1H),7.65(d,J=8.3,2H),7.59(m,3H),6.94(m,2H),6.72(m,3H),4.48(s,2H),2.99(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 400.2，RT 2.409分鐘。
實例3：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-氯-N-甲基苯胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例3。ESI-LC/MS m/z 430.1(M+H)+；r.t.=2.275。
實例4：N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡 啶-5-甲醯胺
藉由用4-氟-N-甲基苯胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例4。ESI-LC/MS m/z 414.1(M+H)+；r.t.=2.165。
實例5：N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N,5-二甲基吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例5。ESI-LC/MS m/z 411.2(M+H)+；r.t.=2.005。
實例6：4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺
藉由用4-氯-N-甲基苯胺替代4-氟-N-甲基苯胺，根據針對合成實例2所述之程序來製備實例6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=7.2,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J=8.3,2H),7.62-7.55(m,3H),7.18(d,J=9.1,2H),6.74-6.65(m,3H),4.53(s,2H),3.03(s,3H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=7.2,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J=8.3,2H),7.61-7.55(m,3H),7.18(d,J=9.1,2H),6.75-6.65(m, 3H),4.53(s,2H),3.03(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 416.1，RT 2.5357分鐘。
實例7：N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺
藉由用N,5-二甲基吡啶-2-胺(2.0當量)替代4-氟-N-甲基苯胺及使用2.0當量NaHMDS，根據針對合成實例2所述之程序來製備實例7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=7.2,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.62(d,J=8.2,3H),6.82(d,J=9.2,1H),6.66(dd,J=1.8,7.2,1H),4.88(s,2H),3.37(s,3H),2.27(s,3H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=7.2,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.72-7.66(m,3H),7.62(d,J=8.2,3H),6.82(d,J=9.2,1H),6.66(dd,J=1.8,7.2,1H),4.88(s,2H),3.37(s,3H),2.27(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 397.2，RT 1.5837分鐘。
實例8：5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
將吡唑并吡啶烷基溴化物(I-53)(17.7mg，0.05mmol，1.0當量)、4-氟苯酚(11.2mg，0.1mmol，2.0當量)及Cs2CO3(48mg，0.15mmol，3.0當量)於丙酮中之混合物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，且藉由質量觸發式HPLC純化，得到8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=7.2,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J= 1.6,4H),7.05-6.82(m,5H),5.07(s,2H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 387.1，RT 2.5104分鐘。
實例9：N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例9。ESI-LC/MS m/z 465.2(M+H)+；r.t.=2.098。
實例10：N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)苯甲腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例10。ESI-LC/MS m/z 478.2(M+H)+；r.t.=1.550。
實例11：N-(4-氰基苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲腈替代4-(甲基胺 基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例11。ESI-LC/MS m/z 505.2(M+H)+；r.t.=1.997。
實例12：N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用4-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例12。ESI-LC/MS m/z 558.2(M+H)+；r.t.=1.828。
實例13：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-(甲基胺基)菸鹼腈替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例13。藉由矽膠層析，用己烷/乙酸乙酯溶離來純化，得到所要產物(13)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(dd,J=0.8,2.3,1H),8.41(dd,J=0.7,7.2,1H),8.21(s,1H),7.98(m,1H),7.80(dd,J=2.3,8.6,1H),7.69(d,J=8.2,2H),7.59(d,J=8.1,2H),7.35(dd,J=0.8,8.7,1H),6.73(dd,J=1.9,7.2,1H),3.62(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 422.1，RT 1.9712分鐘。C22H14F3N5O+0.2H2O分析計算值：C,62.18；H,3.42；N,16.48。實驗值：C,62.26,62.26；H,3.39,3.38；N,16.40,16.38。
實例14：N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N,5-二甲基吡啶-3-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例14。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物14。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 411.2，RT 1.5164分鐘。
實例15：5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
藉由用1.5當量5-甲基吡啶-2-醇替代4-氟苯酚及使用含2.0當量Cs2CO3之乙腈(以替代丙酮)，根據針對合成實例8所述之程序來製備實例15。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.57(d,J=7.2,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,J=8.2,2H),7.74(d,J=8.3,2H),7.61(s,1H),7.47(dd,J=2.5,9.2,1H),6.94(dd,J=1.8,7.2,1H),6.57(d,J=9.2,1H),5.26(s,2H),2.12(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 384.1，RT 1.8029分鐘。
實例16：5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
用DBU(28mg，0.18mmol，1.1當量)處理吡唑并吡啶醛(I-52) (48mg，0.165mmol，1.0當量)及維蒂希鹽(Wittig salt)(74mg，0.18mmol，1.1當量)於乙腈中之混合物。在50℃下攪拌所得混合物2小時，接著濃縮反應混合物。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要烯烴。用氮氣淨化烯烴(22mg，0.0575mmol，1.0當量)於5mL EtOH中之溶液，接著添加10% Pd/C(5mg)。用氫氣淨化所得混合物，且在氫氣氛圍下於室溫下攪拌隔夜。接著經Celite®過濾混合物，且藉由質量觸發式HPLC純化，得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=7.6,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J=8.3,2H),7.59(d,J=8.2,2H),7.42(s,1H),7.10(dd,J=5.4,8.6,2H),6.96(t,J=8.7,2H),6.63(dd,J=1.8,7.1,1H),2.95(s,4H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 385.2，RT 2.5863分鐘。
實例17：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將芳基溴化物(I-8)(1.0當量)、(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸(1.5當量)、KH2PO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下加熱40-60分鐘。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗物質。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=0.8,7.4,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J=0.8,1H),7.80(m,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J=8.6,2H),7.44(d,J=8.6,1H),7.36(dd,J=1.5,8.6,1H),7.22(由CDCl3峰遮蔽，2H),6.62(dd,J=1.9,7.3,1H),4.11(s,3H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 407.1，RT 1.6596分鐘。C24H18N6O+ 0.1H2O分析計算值：C,70.61；H,4.49；N,20.59。實驗值：C,70.59,70.57；H,4.43,4.43；N,20.57,20.57。
實例18：3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將芳基溴化物(I-8)(1.0當量)、(6-乙醯胺基吡啶-3-基)酸(1.5當量)、K2CO3(3.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於DME/水中之混合物在110℃下加熱2小時。用CH2Cl2萃取反應混合物之後，濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要產物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.48(dd,J=0.8,7.0,1H),8.35(d,J=2.4,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J=8.4,1H),7.81(dd,J=2.4,8.6,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J=8.6,2H),7.48(d,J=8.6,2H),6.87(dd,J=1.8,7.3,1H),3.55(s,3H),2.21(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 411.2，RT 1.2806分鐘。
實例19：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(4-胺甲醯基苯基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序來製備實例19。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化反應物，得到所要產物19。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.49(dd,J=0.8,7.2,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J=8.4,2H), 7.84(s,1H),7.74(d,J=8.6,2H),7.53-7.46(2d,J=8.6,4H),6.91(dd,J=1.6,7.2,1H),3.56(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 397.2，RT 1.3648分鐘。C23H17N5O2+0.5H2O分析計算值：C,68.31；H,4.49；N,17.32。實驗值：C,68.61,68.54；H,4.46,4.40；N,17.07,16.99。
實例20：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將芳基溴化物(I-54)(1.0當量)、(4-胺甲醯基苯基)酸(1.5當量)、KH2PO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下加熱40-60分鐘。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化粗物質，得到所要產物20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=0.8,7.2,1H),8.14(s,1H),7.84(dt,J=2.0,8.4,2H),7.74(s,1H),7.42(d,J=8.4,2H),7.14-7.08(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.75(dd,J=1.8,7.4,1H),6.07(br s,1H),5.56(br s,1H),3.49(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 389.1，RT 1.4322分鐘。C22H17FN4O2+0.4H2O分析計算值：C,66.79；H,4.54；N,14.16。實驗值：C,66.97,66.74；H,4.49,4.43；N,14.20,14.16。
實例21：5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
用DIEA(33mg，0.254mmol，2.0當量)處理吡唑并吡啶烷基溴化物(I-53)(45mg，0.127mmol，1.0當量)及4-氟苯硫醇(24mg，0.19mmol，1.5當量)於CH2Cl2中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。濃縮反應物，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要產物21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=7.2,1H),8.11(s,1H),7.64(d,J=8.1,2H),7.50(d,J=8.1,2H),7.36-7.27(m,3H),6.96(t,J=8.7,2H),6.78(dd,J=1.9,7.2,1H),4.00(s,2H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 403.1，RT 2.5275分鐘。
實例22：5-(((4-氟苯基)亞磺醯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
用m-CPBA(77%純度，16.6mg，0.75mmol，1.0當量)處理硫醚(21)(30mg，0.75mmol，1.0當量)於1mL CH2Cl2中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。濃縮反應物，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要產物22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=7.2,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J=8.2,2H),7.53(d,J=8.0,2H),7.49-7.43(m,2H),7.32(d,J=0.7,1H),7.20-7.13(m,2H),6.46(dd,J=1.8,7.1,1H),4.12(d,J=12.9,1H),3.95(d,J=12.9,1H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 419.1，RT 2.0051分鐘。
實例23：3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用((4-(1H-吡唑-5-基)苯基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序來製備實例23。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=0.9,7.3,1H),8.15(s,1H),7.83-7.78(m,3H),7.65(d,J=2.3,1H),7.64-7.59(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.25-7.21(m,2H),6.70-6.65(m,2H),3.54(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 419.2，RT 1.5585分鐘。
實例24：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0當量)、I-50(1.5當量)、KH2PO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下加熱40-60分鐘。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗物質。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),8.63(dd,J=0.8,2.0,1H),8.40(s,1H),8.33(dd,J=0.8,7.2,1H),7.88(dd,J=2.4,8.4,1H),7.66(d,J=8.4,1H),7.56(dt,J=2.1,8.7,2H),7.25(app dt，由CDCl3峰遮蔽，2H),6.79(dd,J=1.9,7.2,1H),3.56(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 422.1，RT 1.8535分鐘。
實例25：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0當量)、I-50(1.5當量)、KH2PO4(3.5當量)及SiliaCat® DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在150℃下加熱40-60分鐘。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗物質。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.88-8.84(m,1H),8.73(dd,J=0.8,2.4,1H),8.69(s,1H),8.65(dd,J=1.2,2.4,1H),8.61(dd,J=0.8,7.2,1H),8.09-8.02(m,2H),7.99(d,J=8.5,1H),7.53(dd,J=0.8,8.5,1H),7.02(dd,J=2.0,7.2,1H),3.65(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 423.0，RT 1.8535分鐘。
實例26：(S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
依序用N-Boc-L-Ala-OH(18.5mg，0.098mmol，1.2當量)、HATU(34.3mg，0.0902mmol，1.1當量)及DIEA(21mg，0.16mmol，2.0當量)處理苯胺(30mg，0.082mmol，1.0當量)於CH2Cl2中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著藉由矽膠層析，用CH2Cl2/EtOAc溶離來純化，得到所要N-Boc偶合產物。將N-Boc丙胺 酸醯胺(35mg)溶解於1mL CH2Cl2中，且添加1mL TFA。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於2mL EtOAc中，且添加3mL己烷以使產物三氟乙酸鹽沈澱，藉由過濾分離該產物且在高真空下乾燥。使三氟乙酸鹽(16mg)於20% MeOH/CH2Cl2中之溶液穿過100mg Varian StratospheresTM PL-HCO3 MP樹脂筒。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於10% MeOH/CH2Cl2中，且穿過200mg Varian StratosphereSTM PL-HCO3 MP樹脂筒。在減壓下移除溶劑，得到呈游離鹼形式之26。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.45(dd,J=0.8,7.2,1H),8.18(s,1H),7.75-7.71(m,3H),7.68(d,J=8.6,2H),7.47(d,J=8.6,2H),7.32(d,J=8.6,2H),6.87(dd,J=1.8,7.3,1H),3.61(q,J=6.9,1H),3.55(s,3H),1.40(d,J=6.9,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 439.1，RT 1.1711分鐘。
實例27：3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-氯菸鹼醯胺替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，根據針對合成實例25所述之程序來製備實例27。藉由矽膠層析，依序用己烷/EtOAc、5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.04(dd,J=0.8,2.3,1H),8.81(s,1H),8.68(dd,J=0.8,7.2,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,J=2.3,8.4,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J=8.3,1H),7.81(d,J=8.7,2H),7.58(s,1H),7.54(d,J=8.6,2H),6.85(dd,J=1.9,7.2,1H),3.47(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 397.1，RT 1.2047分鐘。
實例28：4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
在0℃下，向吡唑并吡啶(15mg，0.05mmol)於含有三乙胺(0.020mL，3.00mmol)之CH2Cl2中之溶液中添加4-氰基苯甲醯氯(14mg，1.50mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。用水稀釋反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由質量觸發式HPLC純化殘餘物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.54(d,J=7.4,1H),8.29(s,1H),7.66(ddd,J=8.1,12.9,29.8,9H),6.92(dd,J=2.2,7.4,1H),3.56(s,3H)；MS m/z 421.0(M+H)+。
實例29：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
藉由用4-氟苯甲醯氯替代4-氰基苯甲醯氯，根據針對合成實例28所述之程序來製備實例29。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.43(d,J=7.4,1H),8.18(s,1H),8.06-7.84(m,1H),7.60(d,J=8.3,2H),7.50(d,J=8.5,3H),7.40(dd,J=5.3,8.8,2H),7.08(t,J=8.8,1H),6.96(t,J=8.8,2H),6.78(d,J=7.4,1H),3.45(s,3H)；MS m/z 414.1(M+H)+。
實例30：4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶- 5-基)苯磺醯胺
在0℃下，向吡唑并吡啶(15mg，0.05mmol)及催化量之DMAP於吡啶(1.0mL)中之溶液中添加4-氰基苯-1-磺醯氯(18mg，0.08mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水稀釋反應物，且用二氯甲烷萃取。用飽和CuSO4溶液及鹽水洗滌有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，且藉由質量觸發式HPLC純化粗物質。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.57(d,J=7.6,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J=8.3,2H),7.83(d,J=8.4,2H),7.73(s,4H),7.61(s,1H),6.85(d,J=7.5,1H),3.32(s,3H，由MeOD峰遮蔽)；MS m/z 457.0(M+H)+。
實例31：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺
藉由用4-氟苯-1-磺醯氯替代4-氰基苯-1-磺醯氯，根據針對合成實例30所述之程序來製備實例31。ESI-LC/MS m/z 450.0(M+H)+；r.t.=1.954。
實例32：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(4-胺甲醯基苯基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序，自中間物I-9製備實例32。藉由矽膠層析，依序用二氯甲烷/乙酸乙酯、5%甲醇/二氯甲烷溶離來純化反應物，得到所要產物32。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.87(dd,J=0.6,2.2,1H),8.72(dd,J=0.7,7.2,1H),8.53(s,1H),8.26(dd,J=2.3,8.6,1H),8.03(s,1H),8.00-7.91(m,3H),7.67-7.57(m,3H),7.40(s,1H),6.85(dd,J=1.8,7.2,1H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 398.1，RT 1.2637分鐘。
實例33：N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例33。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物33。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 465.1，RT 2.0724分鐘。
實例34：N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用N-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺替代4-(甲基胺基)苯甲腈，根據針對合成實例1所述之程序來製備實例33。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化反應物，繼而藉由質量觸發式HPLC純化，得到所要產物34。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.89(d,J=2.4,1H),8.56(d,J=7.2,1H),8.35(s,1H),8.23(dd,J=2.5,8.6,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J=8.3,2H),7.66(d,J=8.2,2H),7.56(d,J=8.6,1H),6.94(dd,J=1.8,7.3,1H),3.65(s,3H),3.12(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 475.1，RT 1.7860分鐘。
實例35：N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
向吡唑并吡啶(25mg，0.05mmol)於二噁烷(1.0mL)中之經攪拌溶液中添加含4N HCl之二噁烷(1.0mL)。藉由LCMS監測反應且當反應完成時，過濾所得鹽酸鹽並乾燥，得到35。ESI-LC/MS m/z 386.1(M+H)+；r.t.=2.167。
實例36：N-(4-氟苯甲基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
將NaH(5mg，0.08mmol)添加至吡唑并吡啶(19mg，0.05mmol) 及DMF(1.0mL)之溶液中。添加MeI(0.020mL，0.06mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。藉由添加H2O淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取溶液。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗物質。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.21(d,J=8.7,1H),8.02(s,1H),7.57(q,J=8.7,4H),7.19(dd,J=5.4,8.5,2H),6.98(t,J=8.8,2H),6.78-6.63(m,2H),4.60(s,2H),3.09(s,3H)；MS m/z 400.2(M+H)+。
實例37：N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺
藉由用6-(三氟甲基)菸鹼醯氯替代4-氰基苯甲醯氯，根據針對合成實例28所述之程序來製備實例37。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.69(s,1H),8.48(d,J=7.5,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=8.1,1H),7.63(dd,J=8.2,24.5,5H),7.48(d,J=8.1,2H),6.86(dd,J=2.2,7.4,1H),3.48(s,3H)。ESI-LC/MS m/z 465.1(M+H)+；r.t.=1.696。
實例38：N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺
藉由用5-(三氟甲基)甲基吡啶醯氯替代4-氰基苯甲醯氯，根據針對合成實例28所述之程序來製備實例38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.35(d,J=7.4,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J=6.9,1H),7.81(d,J=8.2,1H),7.59(d,J=8.2,2H),7.40(d,J=7.8,2H),7.32(s, 1H),6.63(s,1H),3.51(s,3H)。ESI-LC/MS m/z 465.1(M+H)+；r.t.=1.740。
實例39：4-氰基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
根據針對合成實例28所述之程序來製備實例39。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=7.4,1H),8.09(s,1H),7.61(d,J=8.1,2H),7.52(d,J=8.4,2H),7.43(d,J=8.5,2H),7.29(d,J=8.1,2H),7.17(s,1H),6.50(dd,J=2.3,7.4,1H),3.97-3.81(m,4H),3.25(dd,J=9.8,11.7,2H),1.96(d,J=13.1,1H),1.55(d,J=18.6,2H),1.45-1.29(m,2H)。ESI-LC/MS m/z 505.1(M+H)+；r.t.=1.689。
實例40：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將芳基溴化物(I-8)(1.0當量)、(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)酸(1.5當量)、K2HPO4(2.5當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在80℃下加熱隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠層析，依序用己烷/EtOAc、5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化粗殘餘物，得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.76(s,1H),8.64(dd,J=0.7,7.2,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J=2.1,1H),7.88(d,J=2.0,1H),7.84(d,J=8.6,2H),7.79(s,1H),7.59-7.50(m,3H),6.79(dd,J=1.8,7.2,1H), 6.53(dd,J=1.8,3.4,1H),3.46(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 393.1，RT 1.1533分鐘。
實例41：3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(6-胺基吡啶-3-基)酸替代(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)酸，根據針對合成實例40所述之程序來製備實例41。藉由矽膠層析，依序用己烷/EtOAc、5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化反應物，繼而藉由質量觸發式HPLC純化且用NaHCO3/EtOAc處理，得到所要產物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.43(dd,J=0.7,7.3,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J=1.6,1H),7.72(d,J=8.6,2H),7.68(s,1H),7.50(dd,J=2.4,8.6,1H),7.46(d,J=8.6,2H),6.83(dd,J=1.8,7.3,1H),6.69(d,J=8.6,1H),3.54(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 369.1，RT 0.8592分鐘。
實例42：3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將芳基溴化物(I-8)(1.0當量)、(4-胺基苯基)酸(1.5當量)、K2HPO4(2.5當量)及Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15當量)於THF/水中之混合物在110℃下加熱隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化粗殘餘物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 368.1，RT 1.0446分鐘。
實例43：3-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
依序用2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(1.2當量)、HATU(1.1當量(2.5當量))處理實例42(1.0當量)於CH2Cl2(約0.1M)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著過濾，且用1體積TFA處理。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在減壓下移除溶劑。藉由質量觸發式HPLC純化殘餘物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 425.1，RT 1.1033分鐘。
實例44：(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸替代2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸，根據針對合成實例43所述之程序來製備實例44。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 439.2，RT 1.0950分鐘。
實例45：(S)-3-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸替代2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸，根據針對合成實例43所述之程序來製備實例45。ESI-LC/MS m/z 467.2(M+H)+；RT=1.230。
實例46：(S)-3-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸替代2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸，根據針對合成實例43所述之程序來製備實例46。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 507.2，RT 1.4154分鐘。
實例47：3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲
將NaH(8mg，0.15mmol)添加至吡唑并吡啶(30mg，0.10mmol)及DMF(2.0mL)之溶液中。在室溫下攪拌反應物15分鐘。添加異氰酸酯，且在室溫下再攪拌反應物4小時。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，且經無水Na2SO4乾燥。移 除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化物質。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=7.3,1H),8.16(s,1H)，7.61(dd,J=8.5,25.1,5H),7.19(s,3H),6.89(t,J=7.5,2H),6.76(d,J=7.3,1H),6.31(s,1H),3.33(s,3H)。
實例48：6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺
向6-(1,1-二氟乙基)菸鹼酸(28mg，0.15mmol)於二氯甲烷(1.00mL)中之溶液中添加三乙胺(0.042mL，0.30mmml)及催化量之DMF。使反應物冷卻至0℃。逐滴添加乙二醯氯，且攪拌反應混合物30分鐘。移除溶劑，且在真空下乾燥固體15分鐘。在0℃下，向粗酸氯化物中添加二氯甲烷(1.00mL)及三乙胺(0.042mL，0.30mmol)，繼而添加胺(29mg，0.10mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。用水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化反應物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.46(d,J=7.4,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J=8.1,1H),7.69(d,J=8.1,2H),7.63(d,J=8.1,1H),7.41(d,J=7.9,2H),7.35(s,1H),6.64(d,J=7.3,1H),3.60(s,3H)。ESI-LC/MS m/z 461.1(M+H)+；r.t.=1.993。
實例49：6-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺
藉由用6-環丙基菸鹼酸替代6-(1,1-二氟乙基)菸鹼酸，根據針對合成實例48所述之程序來製備實例49。ESI-LC/MS m/z 437.1(M+H)+；RT=1.640。
實例50：4-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
藉由用4-環丙基苯甲酸替代6-(1,1-二氟乙基)菸鹼酸，根據針對合成實例48所述之程序來製備實例50。ESI-LC/MS m/z 436.0(M+H)+；RT=2.408。
實例51：5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺
藉由用5-氟吡啶甲酸替代6-(1,1-二氟乙基)菸鹼酸，根據針對合成實例48所述之程序來製備實例51。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=7.4,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.00(s,1H),6.95-6.78(m,6H),6.08(d,J=7.4,1H),2.80(d,J=38.0,3H)。ESI-LC/MS m/z 415.0(M+H)+；r.t.=2.158。
實例52：N-甲基-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
藉由用4-(甲基磺醯基)苯甲酸替代6-(1,1-二氟乙基)菸鹼酸，根據 針對合成實例48所述之程序來製備實例52。ESI-LC/MS m/z 474.1(M+H)+；RT=2.071。
實例53：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例32所述之程序，自中間物I-9製備實例53。藉由矽膠層析，依序用己烷/EtOAc及5% EtOH/EtOAc溶離來純化，得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.76(s,1H),8.88(dd,J=0.6,2.3,1H),8.70(dd,J=0.8,7.2,1H),8.44(s,1H),8.38(d,J=2.1,1H),8.26(dd,J=2.3,8.6,1H),7.99(d,J=2.0,1H),7.91(s,1H),7.60(dd,J=0.5,8.6,1H),7.57-7.50(m,1H),6.82(dd,J=1.8,7.2,1H),6.51(dd,J=1.8,3.4,1H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 394.0，RT 1.4237分鐘。
實例54：3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(6-胺基吡啶-3-基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例32所述之程序，自中間物I-9製備實例54。藉由矽膠層析，依序用己烷/EtOAc及10% EtOH/EtOAc溶離來純化，得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.84(d,J=2.3,1H),8.63(dd,J=0.7,7.3,1H),8.29(s,1H),8.23(dd,J=2.3,8.6,1H),8.09(d,J=2.2, 1H),7.86-7.80(m,1H),7.58(d,J=8.6,1H),7.54(dd,J=2.5,8.5,1H),6.75(dd,J=1.8,7.2,1H),6.54(d,J=8.6,1H),6.05(s,2H),3.52(s,3H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 370.0，RT 1.2469分鐘。
實例55：4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
藉由用4-氟苯甲醯氯替代4-氰基苯甲醯氯，根據針對合成實例28所述之程序來製備實例25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=7.5,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J=8.2,2H),7.42-7.26(m,4H),7.26-7.12(m,3H),6.53(dd,J=2.3,7.4,1H),3.47(s,3H)。ESI-LC/MS m/z 430.0(M+H)+；r.t.=2.376。
實例56：N-(3-(4-胺甲醯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺
藉由用(4-胺甲醯基苯基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序，自中間物I-54製備實例56。ESI-LC/MS m/z 389.1(M+H)+；r.t.=1.603。
實例57：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺
藉由用(4-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序，自中間物I-54製備實例57。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.53(d,J=7.4,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J=8.4,2H),7.66-7.45(m,5H),7.07(t,J=8.8,2H),6.90(dd,J=2.3,7.5,1H),3.56(s,3H),3.12(s,3H)。ESI-LC/MS m/z 459.0(M+H)+；r.t.=1.708。
實例58：N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)酸替代(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸，根據針對合成實例17所述之程序，自中間物I-66製備實例58。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 447.0，RT 1.3983分鐘。ESI-LC/MS m/z 447.0(M+H)+；r.t.=1.398。
實例59：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用2-氯-5-甲基吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，根據針對合成實例25所述之程序來製備實例29。藉由質量觸發式HPLC純化反應 物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 369.1，RT 1.3394分鐘。
實例60：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用2-氯-5-甲氧基吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，根據針對合成實例25所述之程序來製備實例60。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 385.1，RT 1.5073分鐘。
實例61：3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用6-氯菸鹼醯胺替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，根據針對合成實例25所述之程序來製備實例61。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 398.1，RT 1.4232分鐘。
實例62：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成實例32所述之程序來製備實例62。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 440.0， RT 1.7179分鐘。
實例63：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成實例32所述之程序來製備實例63。藉由質量觸發式HPLC純化反應物，得到所要產物。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 386.1，RT 1.4742分鐘。
實例64：N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
在微波反應器中，將芳基溴化物(I-54，1.0當量)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(2.0當量)、KF(2.0當量)及Pd(PPh)3(0.05當量)於1,4-二噁烷/DME/水中之混合物在100℃下加熱5分鐘。用乙酸乙酯萃取反應混合物之後，在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化殘餘物，得到所要產物64。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.46(d,J=8.00Hz,1H)8.26(s,1H),7.89(d,J=8.00Hz,2H)7.76(s,1H),7.49(d,J=8.00Hz,2H)7.32-7.35(m,2H)7.12(t,J=8.00Hz,2H)6.91(d,J=8.00Hz,1H)3.50(s,3H)2.96(s,3H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 403。
實例65：4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
根據一般鈴木程序E，自中間物I-19製備實例65。將芳基溴化物(I-19，1.0當量)、(4-胺甲醯基苯基)酸(1.5當量)、2M KF水溶液(3當量)及Pd2(dba)3(0.1當量)、P(鄰甲苯基)3(0.1當量)於甲苯：乙醇(7：3)中之混合物脫氣，且加熱至90℃，維持4小時。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗產物，得到所要產物65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(d,J=7.50Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,4H),7.75(d,J=7.9Hz,3H),7.42-7.40(m,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),6.75(d,J=7.10Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.14-6.11(m,1H),2.70(s,3H),2.15(s,3H),1.57(d,J=7.9Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 386.1。
實例66：4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
根據一般鈴木程序E，自中間物I-67製備實例66。將芳基溴化物(I-67，1.0當量)、(4-胺甲醯基苯基)酸(1.5當量)、2M KF水溶液(3當量)及Pd2(dba)3(0.1當量)、P(鄰甲苯基)3(0.1當量)於甲苯：乙醇(7：3)中之混合物脫氣，且加熱至90℃，維持7小時。藉由矽膠層析，用2% MeOH/DCM溶離來純化粗化合物，得到所要產物4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲 醯胺 66(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.50Hz,1H),8.47(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.37(br.s,1H),7.02(dd,J=3.1,9.4Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.82(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),6.73(dt,J=3.0,8.6,Hz,1H),6.16-6.21(m,1H),4.80(m,2H),1.85(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 431。
實例67：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據一般鈴木程序F，自中間物I-8製備實例67。在微波反應器中，將芳基溴化物(I-8)(1.0當量)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(1.2當量)、Na2CO3(2.0當量)及Pd(PPh3)4(0.1當量)於二噁烷中之混合物在100℃下加熱40分鐘。經矽藻土過濾反應物，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析，用己烷/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到所要產物67。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(d,J=7.28Hz,1 H)8.48(s,2 H)7.91(d,J=8.03Hz,2 H)7.81-7.88(m,3 H)7.54(t,J=7.78Hz,4 H)6.83(d,J=7.53Hz,1 H)3.46(s,3 H)2.82(d,J=4.02Hz,3 H)。ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 410。
實例68：N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺
藉由用(4-乙醯胺基苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-19製備實例68。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化粗產物，得到所要產物68。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),8.60(d,J=7.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.66-7.68(m,3H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=7.0Hz,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),6.11(d,J=6.5Hz,1H),2.7(s,3H),2.1(s,3H),2.0(s,3H),1.55(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 400。
實例69：3-(4-乙醯胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(4-乙醯胺基苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-9製備實例69。藉由管柱層析，在矽膠(MeOH/CH2Cl2，0-2% MeOH)上純化粗產物，得到所要產物68。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.0(s,1H),8.85(m,1H),8.66(d,J=7.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz),7.61(d,J=8.6Hz,3H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.78(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),3.5(s,3H),2.06(s,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 411.21。
實例71：4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-20製備實例71。藉由管柱層析，在矽膠(MeOH/氯仿，0-5% MeOH)上純化粗產物，得到所要產物71。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在80℃下)：δ 9.75(s,1H),8.76(d,J=7.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.68(m,4H),7.28-7.32(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.68-6.72(m,1H),4.6(bs,1H),4.22-4.4(m,2H),2.06(s,3H),1.195(d,J=6.6Hz,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 445。
實例72：4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-24製備實例72。藉由矽膠層析(MeOH/氯仿，0-5% MeOH)純化粗產物，得到所要產物72。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在80℃下)：δ 8.73(d,J=7.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),6.99-7.02(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.59-6.65(m,1H),4.63(d,J=6.2Hz,1H),4.36-4.39(m,1H),4.21-4.24(m,1H),1.22(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 431。
實例73：4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺
藉由用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-20製備實例73。藉由管柱層析，在矽膠(MeOH/氯仿，0-2% MeOH)上純化殘餘物，得到所要產物73。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.99(s,1H),8.77(d,J=7.03Hz,1H),8.40(d,J=1.31Hz,1H),8.10(s,1H),7.57-7.67(m,5H),6.99-7.01(m,1H),6.83-6.85(m,1H),6.69(m,1H),4.36(m,2H),3.94(m,2H),2.05(s,3H)；ESI-MS(方法1)(m/z)：[M+H]+ 431.15。
實例74：4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺
藉由用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-24製備實例74。藉由管柱層析，在矽膠(MeOH/氯仿，0-5% MeOH)上純化粗產物，得到所要產物74。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在80℃下)：δ 9.75(s,1H),8.76(d,J=7.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.68(m,4H),7.28-7.32(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.68-6.72(m,1H),4.6(bs,1H),4.22-4.4(m,2H),2.06(s,3H),1.195 (d,J=6.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 445。
實例75：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-9製備實例75。藉由管柱層析，在矽膠(MeOH/氯仿，0-2% MeOH)上純化粗產物，得到所要產物74。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=1.6Hz,1H),8.71(dd,J=0.7,7.3Hz,1H),[8.53(s),8.49(d,J=4.6Hz)2H],8.26(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),[7.99(d,J=0.7Hz),7.92(d,J=8.5Hz)3H],7.65(m,3H),6.84(dd,J=1.9,7.3Hz,1H),3.53(s,3H),2.81(d,J=4.6Hz,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 411.2。
此處所用與方法2之差異為梯度：0.4毫升/分鐘，初始20% B經2.0分鐘勻變至80% B(替代方法2中經2.0分鐘勻變至90%)，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束。
實例76：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用(4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸替代(4-胺甲醯基苯基)酸，根據針對合成實例64所述之程序，自中間物I-26製備實例76。藉由矽 膠層析，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化殘餘物，得到所要產物76。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(d,J=7.28Hz,1 H)8.52(s,1 H)8.38(s,1 H)7.93-8.00(m,3 H)7.75(d,J=8.78Hz,2 H)7.40(dd,J=7.28,1.76Hz,1 H)7.00(dd,J=9.91,1.88Hz,1 H)6.38(d,J=10.29Hz,1 H)4.52-4.62(m,1 H)4.46(d,J=1.00Hz,2 H)4.32(t,J=11.42Hz,1 H)4.14(dd,J=11.92,7.15Hz,1 H)2.96(s,3 H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+ 443。
實例77：N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-27製備實例77。藉由製備型TLC(矽膠GF 254)，使用含3%甲醇之氯仿作為溶離劑來純化殘餘物，得到所要產物77。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.90(s,1H),8.63(d,J=7.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J=8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J=7.9Hz,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.75(m,1H),4.85-4.86(m,1H),4.47-4.48(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法2)(m/z)：[M+H]+ 491.3，RT 1.32分鐘。
此處所用與方法2之差異為梯度：0.4毫升/分鐘，初始20% B經2.0分鐘勻變至80% B(替代方法2中經2.0分鐘勻變至90%)，接著保持直至4.0分鐘，在4.1分鐘時返回至20% B直至過柱結束。
實例79：3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(I-8；400mg，1.10mmol，1.0當量)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37，550mg，2.20mmol，2.0當量)及1N Na2CO3溶液(4.0mL)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用氬氣脫氣10分鐘。隨後，添加肆(三苯基膦)-鈀(0)(250mg，0.22mmol，0.2當量)，且在密封管中於100℃下攪拌反應混合物2.5小時(參考一般鈴木程序F)。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物79(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.58(d,J=7.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,3H),7.53(d,J=8.30Hz,2H),7.46(d,J=12.3Hz,1H),6.74(d,J=7.0Hz,1H),6.30(s,2H),3.45(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 387.10，RT 1.71分鐘。
實例80：3-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(I-38)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-8製備實例80。藉由矽 膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物80(34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=7.10Hz,1H),8.15(s,1H)I-37,7.81(d,J=8.40Hz,2H),7.65(s,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),6.87(s,2H),6.72(d,J=7.40Hz,1H),4.65(s,2H),3.45(s,3H),2.14(s,6H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 396.16，RT 1.51分鐘。
實例81：3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-39)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-8製備實例81。藉由矽膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物81(44%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=7.50Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=8.30Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J=8.30Hz,1H),7.31(s,1H),6.72(d,J=7.50Hz,1H),5.80(s,2H),3.44(s,3H),2.11(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 383.07，RT 1.66分鐘。
實例82：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I- 33製備實例82。藉由矽膠層析，用3% MeOH/CHCl3溶離來純化殘餘物，得到所要產物82(30%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68(d,J=6.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.97-8.01(m,3H),7.76-7.78(m,2H),6.97(m,1H),4.42及3.62(兩個寬信號，1H),3.30(m,3H),1.50-2.59(m,8H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 402.14，RT 1.02分鐘。
實例83：3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(I-40)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-8製備實例83。藉由矽膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物83(27%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=7.50Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,3H),7.52(d,J=7.90Hz,2H),6.73(s,3H),3.30(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 370.10，RT 0.93分鐘。
實例84：3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟-甲基)吡啶-2-胺(I-41)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-9製備實例 84。藉由矽膠層析，用1% MeOH/CHCl3溶離來純化，得到所要產物(41%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82(d,J=1.2Hz,1H),8.64(d,J=7.1Hz,1H),8.39-8.41(m,2H),8.21(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),6.78-6.81(m,1H),6.52-6.56(m,2H),3.52(s,1H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 438.08，RT 1.37分鐘。
實例85：3-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菸鹼腈(I-42)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-9製備實例85。藉由矽膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物85(23%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83(d,J=1.70Hz,1H),8.66(d,J=7.10Hz,1H),8.45(d,J=2.60Hz,1H),8.40(s,1H),8.21(dd,J=2.2,6.6Hz,1H),8.06(d,J=2.10Hz,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J=8.70Hz,1H),7.00(s,2H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 395.09，RT 1.45分鐘。
實例86：3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I- 43)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-9製備實例86。藉由製備型TLC純化，得到所要產物86(41%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.65(d,J=7.50Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),6.79(d,J=7.0Hz,1H),6.40(s,2H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 404.09，RT 1.27分鐘。
實例87：3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用2-胺基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菸鹼醯胺(I-44)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-9製備實例87。藉由製備型TLC純化，得到所要產物87(10%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.64(d,J=7.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(d,J=2.2Hz,2H),8.17(d,J=2.20Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),6.76(dd,J=1.7,7.0Hz,1H),3.52(s,3H),2.97(s,6H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 441.11，RT 1.54分鐘。
實例88：3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
藉由用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-吡啶-2-胺(I-45)替代3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，根據針對合成實例79所述之程序，自中間物I-9製備實例88。藉由矽膠層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到所要產物88(36%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(s,1H),8.62(d,J=7.40Hz,1H),8.33(s,1H),8.28-8.20(dd,J=2.2,6.60Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.77(d,J=5.70Hz,1H),5.79(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 400.06，RT 1.11分鐘。
實例89：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
根據針對合成實例65所述之程序(一般鈴木程序E)，自中間物I-15製備實例89。藉由製備型TLC純化粗產物，得到所要產物89。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.02(s,1H),8.62(d,J=7.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.02-7.86(m,3H),7.86(s,2H),7.74(d,J=5.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.35(m,3H),6.81(d,J=7.0Hz,1H),3.80(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z)：[M+H]+ 433.2，RT 4.75分鐘。
實例90：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺I-69(25.0g，67.53mmol)、4-(N-甲基胺基羰基)苯基酸(18.19g，101.62mmol)及NaHCO3(11.24g，135.5mmol)於乙腈：水(9：1)(500mL)中之溶液用氬氣脫氣約30分鐘。在氬氣氛圍下，向此混合物中添加Pd2(dba)3.CHCl3加合物(7.0g，6.77mmol)、X-phos(9.69g，20.32mmol)。使所得反應混合物在100℃下維持2小時，接著使其達到室溫且經矽藻土過濾。將濾液分配於水(2.5L)與乙酸乙酯(2.5L)之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1%甲醇之二氯甲烷之溶劑梯度來純化此粗化合物，獲得標題化合物。藉由使用二氯甲烷與正戊烷之混合物使此化合物再沈澱，得到17.2g(60%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 90。H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.67(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.44-8.45(m,1H),8.23(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.91-7.93(m,3H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.77(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.11(q,J=6.8,6.8Hz,2H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 425(M+H)；r.t.=3.17[具有SQD之Agilent LC1200；XBridge C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：95：5 H2O(5mM碳酸氫銨)：CH3CN至2：98 H2O(5mM碳酸氫銨)：CH3CN，持續6分鐘，流動速率1.3mL/min]。HPLC純度：97.52%，在254nm下；r.t.=4.68。[Waters HPLC；Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×100mm管柱；梯度：90：10 H2O(10mM乙酸 銨)：CH3CN至5：95 H2O(10mM乙酸銨)：CH3CN，持續15分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例91：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
向3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 I-71(2g，5.22mmol)於乙腈：H2O(9：1)(40mL)中之經攪拌溶液中添加4-(N-甲基胺基羰基)苯基酸(1.4g，7.8mmol)及NaHCO3(860mg，10.23mmol)，且將混合物用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下，向此混合物中添加Pd2(dba)3氯仿加合物(540mg，0.52mmol)、X-Phos(740mg，1.55mmol)。使所得反應混合物在100℃下維持2.5小時，接著使其達到室溫且用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾。用水(100mL)及二氯甲烷(2×100mL)萃取濾液。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用80%乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到1.4g(61%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 91。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(s,1H),8.63(d,J=7.4Hz,1H),8.47(s,2H),8.27-8.23(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.50-7.58(m,3H),6.75-6.72(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 439(M+H)；r.t.=3.61[具有LCMS 2020之Shimadzu Nexera；Pheonomenex Kinetex C18，5μm，100×4.6mm管柱；梯度：90：10 H2O(10mM碳酸氫銨)：CH3CN至0：100 H2O(10mM 碳酸氫銨)：CH3CN，持續8分鐘，流動速率0.8mL/min]。HPLC純度：97.31%，在254nm下；r.t.=7.34[Waters HPLC；Waters XBridge C18 5μm，4.6×250mm管柱；梯度：90：10 H2O(10mM乙酸銨)：CH3CN至10：90 H2O(10mM乙酸銨)：CH3CN，持續20分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例92：5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺
將2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸第三丁酯(500mg，1.06mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲醯胺(558mg，2.13mmol)及K2CO3(323mg，2.34mmol)於二噁烷：水(3：1)(10mL)中之混合物用氬氣脫氣約10分鐘。向所得溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(174mg，0.213mmol)，且使反應混合物在90℃下維持16小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌矽藻土襯墊。濃縮濾液，且藉由管柱層析，在二氧化矽(100-200目)上，使用含1%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化殘餘物，得到200mg(36%)呈黃色固體狀之2-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-(3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)肼甲酸第三丁酯 92a。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(s,1H),8.84-8.86 (m,1H),8.71-8.73(m,1H),8.69(s,1H),8.18(m,2H),8.08-8.11(m,1H),7.92(d,J=6.9Hz,2H),7.47-7.56(m,2H),6.94-7.06(m,1H),3.14(s,3H),2.85(d,J=4.8Hz,3H),1.32(s,9H)；ESI-LC/MS m/z 526.03(M+H)；r.t.=2.81[具有QuattroMicro之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：98：2 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至0：100 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)，持續5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
將含4.0M HCl之二噁烷(3.0mL)添加至2-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-(3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)肼甲酸第三丁酯(3)(150mg，0.28mmol)中，且在室溫下攪拌所得反應混合物6小時。將反應混合物分配於水(20mL)與乙酸乙酯(2×20mL)之間。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，且經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析(製備型TLC)，使用含4%甲醇之二氯甲烷純化粗化合物，得到80mg(66%)呈黃色固體狀之5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺 92。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.80(d,J=7.6Hz,1H),8.71(m,1H),8.65(s,1H),8.20-8.25(m,2H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),7.07-7.09(m,1H),6.17(q,J=5.6,5.3Hz,1H),2.85(d,J=5.8Hz,3H),2.50(d,J=3.6Hz,3H)；ESI-LC/MS m/z 424.3(M-H)；r.t.=3.29[Agilent 1200 HPLC；XBridge C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：80：20 H2O(5mM碳酸氫銨)：CH3CN至20：80 H2O(5mM碳酸氫銨)：CH3CN，持續7分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：98.94%，在254nm下；r.t.=2.74[Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)，持續6分鐘，流動速 率0.3mL/min]。
實例93：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(5.0g，27.32mmol)及環丙胺(40mL)之溶液混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(150mL)之間。用鹽水(50ml)洗滌經分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，依序使用含5%乙酸乙酯之石油醚及含5%乙酸乙酯之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到3.5g(81%)呈灰白色固體狀之6-(環丙基胺基)菸鹼腈 93-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H),7.76-7.81(m,2H),6.63(br.s,1H),2.55-2.69(m,1H),0.72-0.76(m,2H),0.44-0.48(m,2H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物93-2。產率41%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.77(d,J=1.7Hz,1H),8.70(d,J=7.0Hz,1H),8.33(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),3.23-3.27(m,1H),0.89-0.91(m,2H),0.60-0.65(m,2H)。 ESI-LC/MS：m/z 381.95(M+H)及383.95[(M+2)+H]；Rt=2.72分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物93。產率41%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(d,J=1.7Hz,1H),8.73(d,J=7.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.36(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.00(dd,J=1.8,7.1Hz,1H),3.26-3.30(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.87-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 437.14(M+H)；Rt=2.28分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度 99%，在254nm下；Rt=2.15分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN (0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例94：5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺 步驟1
在0℃下，經20分鐘之時段，向4-溴吡啶(64.0g，40.5mmol)於DMF(200mL)中之經攪拌溶液中逐份添加O-(基磺醯基)羥胺(80.0g，37.1mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫，且在40℃下維持16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用DMF(200mL)稀釋，依序添加K2CO3(128g，92.7mmol)、丙炔酸乙酯(43.07mL，42.5mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物6小時。將反應混合物傾倒至冰冷水上，用乙酸乙酯(2×1000mL)萃取。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含7%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗化合物，得到3.5g(3%)呈淺棕色固體狀之5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯 94-1。ESI-LC/MS：m/z 269.2(M+H)及271.2[(M+2)+H]；Rt=3.46分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內50：50 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯94-1(1.6g，5.94mmol)於70% H2SO4水溶液(15mL)中之懸浮液在110℃下維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至冰冷水中。使用1N NaOH水溶液將pH值調整至7.0，過濾沈澱之固體，用水、石油醚洗滌，且在真空下乾燥，得到700mg(60%)呈灰白色固體狀之5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶 94-2。ESI-LC/MS：m/z 196.74(M+H)及198.71及[(M+2)+H]；Rt=2.39分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
將5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶94-2(500mg，2.537mmol)及t-BuONa(367mg，3.822mmol)於甲苯(10mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，向此混合物中添加Pd2(dba)3(46.7mg，0.051mmol)、BINAP(63.4mg，0.102mmol)及含2.0M甲胺之THF(2mL，4.081mmol)。在微波照射下，使所得反應混合物在100℃下維持4小時。用水(30mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。使殘餘物通過使用含25%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度的矽 膠(100-200目)管柱，得到110mg(粗)呈灰白色固體狀之N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺 94-3。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 147.48(M+H)；Rt=1.53分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物94-4。產率13%(經兩個步驟)。灰白色固體。ESI-LC/MS：m/z 278.3(M+H)；Rt=2.88分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟5
在室溫下，向5-氰基-N-甲基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺94-4(70mg，0.252mmol)於乙腈(6mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(49.4mg，0.277mmol)，且攪拌16小時。將乙酸乙酯(30mL)添 加至反應混合物中，用水(20mL)、鹽水(20ml)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到90mg(粗)呈棕色固體狀之N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-甲基吡啶甲醯胺 94-5。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.82(s,1H),8.64(d,J=7.6Hz,1H),8.41(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.68-6.88(m,1H),3.46(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 356.26(M+H)+及358.24[(M+2)+H]Rt=2.32分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟6
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物94。產率29%(經兩個步驟)。淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(s,1H),8.69(d,J=7.5Hz,1H),8.40-8.46(m,3H),7.87-7.94(m,3H),7.74(s,1H),7.55-7.60(m,2H),6.94(s,1H),3.48(s,3H),2.80(d,J=4.3Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 411.42(M+H)；Rt=1.97分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O (0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=91.9%，在227nm下；Rt=1.64分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例95：N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2-溴-5-氟吡啶(3.0g，17.04mmol)及t-BuONa(2.4g，25.00mmol)於甲苯(60mL)中之溶液用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，添加Pd2(dba)3(155mg，0.169mmol)、BINAP(318mg，0.510mmol)及乙胺(2M，於THF中)(30mL)。在密封管中，使所得反應混合物在90℃下維持1小時。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗產物，得到1.5g(63%)呈灰白色固體狀之N-乙基-5-氟吡啶-2-胺 95-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.31(td,J=2.8,8.4Hz,1H),6.44(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),6.39(br.s,1H),3.19(q,J=7.2Hz,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 141.4(M+H)；Rt=3.10分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0 分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物95-2。產率83%。淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(d,J=10.0Hz,1H),8.42(d,J=4.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(td,J=4.0,11.6Hz,1H),7.39-7.42(m,2H),6.71(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),3.99(q,J=9.6Hz,2H),1.16(t,J=9.6Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 369.92(M+H)及364.92[(M+2)+H]；Rt=2.75分鐘[具有SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：98：02 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.8分鐘，且在2.0分鐘內達到45：55 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.0分鐘，且在0.5分鐘內達到0：100 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物95。產率52%。淡黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.64 (d,J=7.4Hz,1H),8.45-8.48(m,3H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.71-7.77(m,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.42(dd,J=4.0Hz,8.9Hz,1H),6.76(d,J=1.4,7.3Hz,1H),4.01(q,J=7.4Hz,2H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),1.17(t,J=7.3Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 418.1(M+H)；Rt=3.22分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至20：80 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：98.9%，在254nm下；Rt=2.75分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例96：N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-三氟甲基吡啶(3.0g，13.274mmol)、含2.0M乙胺之THF(10mL)及K2CO3(3.6g，26.05mmol)之溶液混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到1.6g(63%)呈灰白色固體狀之N-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=2.1Hz,1H),7.57-7.66(m,2H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),3.26-3.30(m,2H),1.13(t,J=6.9Hz,3H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物96-2。產率64%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.78(s,1H),8.66(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),6.77(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),4.10(q,J=6.8,7.2Hz,2H),1.20(t,J=6.8Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 412.95(M+H)及414.95[(M+2)+H]；Rt=3.34分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.8分鐘，且在3.5分鐘內達到20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物96。產率60%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89-8.82(m,1H),8.70(dd,J=0.69,7.22Hz,1H),8.50(s,1H),8.40-8.48(m,1H),8.19(dd,J=2.32,8.60Hz,1H),7.91(d,J=8.28Hz,2H),7.84(d,J=0.72Hz,1H),7.51-7.59(m,3H),6.83(dd,J=1.82,7.22Hz,1H),4.13(q,J=7.03Hz,2H),2.82(d,J=4.52Hz,3H),1.22(t,J=7.09Hz,3H)。 ESI-LC/MS：m/z 467.5(M+H)；Rt=0.95分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=1.64分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例97：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物I-8。產率51%。白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.63(d,J=7.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.50-7.52(m,3H),6.78(dd,J=1.7,7.4Hz,1H),3.44(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 355.05(M+H)及357.03[(M+2)+H]；Rt=2.64分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物97。產率13%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.82(d,J=1.3Hz,1H),8.69-8.74(m,2H),8.63(s,1H),8.06-8.10(m,2H),7.96(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.85(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.86(d,J=4.9Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 411.20(M+H)；Rt=2.41分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.3%，在254nm下；Rt=3.05分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例98：3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將含5-溴-2-氯吡啶-3-胺(500mg，2.410mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(672.9mg，2.649mmol)及乙酸鉀(467mg，4.765mmol)之1,4-二噁烷(15mL)用氬氣脫氣15分鐘。添加PdCl2(dppf)二氯甲烷複合物(98mg，0.120mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經矽藻土過濾，且濃縮濾液，得到800mg(粗)呈深棕色固體狀之2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-胺 98-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 254.9(M+H)及256.9[(M+H)+2]；Rt=3.14分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
將3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺1(150mg，0.42mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-胺98-1(106.9mg，粗)及1N Na2CO3溶液(0.42mL，0.84mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)二氯甲烷複合物(34.4mg，0.042mmol)，且在密封管中於100℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於水與乙酸乙酯之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4溶液乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含2%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到25mg(20%，經兩個步驟)呈黃色固體狀之3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)- N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.69(d,J=7.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.24(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),6.78(dd,J=2.8,7.5Hz,1H),5.67(s,2H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 404.09(M+H)及406.04[(M+2)H+]；Rt=1.65分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：在3.0分鐘內85：15 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至5：95 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.1%，在254nm下；Rt=2.452分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例99：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物99-1。產率50%。白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(d,J=7.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.39(m,4H),6.77(d,J=6.6Hz,1H),3.35(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 363.94(M+H)及365.92[(M+2)+H]；Rt=3.01分鐘[具有Quattro-micro偵測器之 Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物99。產率32%。淺黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.45-8.52(m,2H),7.91(d,J=8.30Hz,2H),7.79(s,1H),7.52(d,J=8.30Hz,2H),7.36-7.46(m,4H),6.85(d,J=7.0Hz,1H),3.41(s,3H),2.81(d,J=4.40Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 419.13(M+H)及421.11[(M+2)+H]；Rt=2.52分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.6%，在278nm下；Rt=3.42分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例100：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡 啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物100。產率15%。淺黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J=8.30Hz,2H),7.78(s,1H),7.51(d,J=8.40Hz,2H),7.38-7.47(m,5H),6.85-6.87(m,1H),3.41(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 405.12(M+H)及407.04[(M+2)H+]；Rt=2.41分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：99.4%，在254nm下；Rt=3.25分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例101：4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物101。產率72%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.27(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.95-8.02(m,3H),7.57-7.66(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 398.15(M+H)及399.05[(M+2)+H]；Rt=2.36分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min。HPLC純度：>99%，在297nm下；Rt=2.30分鐘。具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例102：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲酸(1.0g，4.03mmol)、HOBT(925.3mg，6.85mmol)及EDC.HCl(1.15g，5.98mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添加乙醇胺(270.5mg，4.42mmol)及TEA(1.15mL，8.19mmol)。在此溫度下攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸餾出溶劑，得到1.0g(粗)呈灰白色固體狀之(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)酸102-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 209.95(M+H)；Rt=0.72分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物102。產率10%(經兩個步驟)。淺黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(s,1H),8.71(d,J=7.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.52(m,1H),8.27(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J= 5.7Hz,1H),7.61-7.66(m,3H),6.84(d,J=7.0Hz,1H),4.77(t,J=5.7Hz,1H),3.50-3.53(s,5H),3.37-3.39(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 441.19(M+H)；Rt=2.09分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.1%，在254nm下；Rt=1.63分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例103：N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物103-1。產率27%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.64(d,J=7.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.49-7.54(m,3H),6.80(dd,J=1.7,7.0Hz,1H),3.45(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 397.96(M+H)及400.01[(M+2)+H]；Rt=2.77分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物103。產率22%。淺黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.68(d,J=7.0Hz,1H),8.44-8.52(m,2H),7.89(d,J=8.30Hz,2H),7.79(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),6.88(dd,J=1.3,7.0Hz,1H),3.47(s,3H),2.81(d,J=4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 453.16(M+H)；Rt=2.60分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.7%，在281nm下；Rt=2.74分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例104：3-(4-((2-胺基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲酸(1.0g，4.03mmol)、HOBT(925.3mg，6.85mmol)及EDC.HCl(1.15g，5.98mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(645mg，4.03mmol)及TEA(1.15mL，8.19mmol)。在此溫度下攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸餾出溶劑，得到1.0g(粗)呈白色固體狀之(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯 104-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物104-2。黃色膠狀粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 540.13(M+H)；Rt=2.67分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
將2-(4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯104-2(400mg，粗)於二噁烷.HCl(4mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出揮發物。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到19mg(4%，經三個步驟)呈淺黃色固體狀之3-(4-((2-胺基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 104。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O交換)：δ 8.53-8.85(m,3H),8.22(d,J=7.0Hz,1H),7.84-8.00(m,3H),7.39-7.77(m,3H),6.88(d,J=6.6Hz,1H),3.54-3.59(m,5H),3.02(s,2H)。ESI-LC/MS：m/z 440.17(M+H)；Rt=1.85分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：94.9%，在294nm下；Rt=2.36分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例105：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物105。產率14%。淺綠色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89(d,J=7.50Hz,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),7.98-8.06(m,3H),7.80(d,J=8.30Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.39(dd,J=1.8,7.5Hz,2H),6.98(t,J=5.7Hz,1H),6.74(d,J=8.70Hz,2H),4.46(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.60(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 426.16(M+H)；Rt=2.51分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.0%，在285nm下；Rt=2.542分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例106：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物106-1。淡棕色固體粗產物(900mg)未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 343.41[(M+2)H+]；Rt=2.60分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物106。產率9%(經兩個步驟)。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.81(s,1H),8.91(s,1H),8.86(d,J=7.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.59(s,1H),8.46-8.52(m,1H),8.33-8.40(m,2H),7.93-7.99(m,4H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 397.13(M+H)；Rt=2.39分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分 鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.3%，在294nm下；Rt=2.28分鐘[具有PDA之Waters HPLC；Xterra RP18，5.0μm，4.6×150mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例107：3-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(NVP-LMX045)
向3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺98(50mg，0.123mmol)於二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.019mL，0.236mmol)、甲烷磺醯氯(0.01mL，0.129mmol)，且在室溫下維持48小時。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4溶液乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到7mg(12%)呈淡黃色固體狀之3-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.87(s,1H),8.80(d,J=1.70Hz,1H),8.75(d,J=7.10Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.23(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),6.86(dd,J=1.8,7.0Hz,1H),3.53(s,3H),3.16(s,3H)。ESI-LC/MS： m/z 482.13(M+H)及483.99[(M+2)+H]；Rt=2.30分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度： 90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：96.1%，在254nm下；Rt=2.19分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例108：3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-溴吡啶-2-胺(1.0g，5.78mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.6g，6.299mmol)及乙酸鉀(1.12g，11.42mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣15分鐘。添加Pd2(dba)3(265.9mg，0.290mmol)及X-phos(277mg，0.580mmol)。在110℃下攪拌所得反應混合物4小時，冷卻至室溫且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得500mg呈棕色固體狀之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺 108-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
步驟2
將3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺I-9(300mg，0.84mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺108-1(223mg，粗)、K3PO4(1.12g，5.28mmol)於二噁烷/水(9：1)(10mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd2(dba)3(38.65mg，0,042mmol)。使所得反應混合物在90-100℃下維持16小時。使反應物質冷卻至室溫且經矽藻土過濾。將濾液分配於水(10mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1-2%甲醇之氯仿之溶劑梯度來純化粗化合物，得到120mg(9%，經兩個步驟)呈黃色固體狀之3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 108。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(s,1H),8.71(d,J=7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.27(d,J=2.2,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=5.7Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),6.74-6.82(m,3H),6.18(brs,2H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 370.14(M+H)；Rt=1.97分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.0%，在298nm下；Rt=1.93分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內 70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例109：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物109。產率15%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.84(s,1H),8.68-8.74(m,2H),8.61(s,1H),8.02-8.09(m,2H),7.91(s,1H)7.37-7.44(m,4H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.86(d,J=4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 420.15(M+H)及422.13[(M+2)+H]；Rt=2.76分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在3分鐘內80：20 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.4%，在254nm下；Rt=2.68分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例110：N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-氟苯甲腈(2.0g，16.52mmol)、2-胺基乙醇(1.21mL，20.16mmol)及碳酸鉀(2.76g，20.00mmol)於DMSO(16mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。使粗產物通過使用含30%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度的矽膠(100-200目)管柱，且獲得1.2g(44%)呈黃色固體狀之4-((2-羥乙基)胺基)苯甲腈 110-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=8.8Hz,2H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),4.55-4.65(m,1H),3.85-3.90(m,2H),3.33(d,J=5.9Hz,2H)。ESI-LC/MS：m/z 163.4(M+H)；Rt=2.71分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在3分鐘內80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持4分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
向4-(2-羥乙基胺基)苯甲腈110-1(1.0g，6.17mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加TBDMS-Cl(930mg，6.17mmol)、TEA(1.78mL，12.76mmol)及DMAP(6mg，0.049mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。分離有機層，且用水、鹽水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且濃 縮。使粗產物通過使用含3%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度的矽膠(100-200目)管柱，且獲得900mg(53%)呈無色液體狀之4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基胺基)苯甲腈 110-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),4.60-4.50(m,1H),3.82(t,J=5.3Hz,2H),3.25(q,J=4.3,10.6Hz,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步驟3
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物110-3。產率64%。灰白色固體。ESI-LC/MS：m/z 499.08(M+H)及501.07[(M+2)+H]；Rt=3.92分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
向3(700mg，1.40mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TBAF(2M溶液，於THF中)(10mL)，且在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，濃縮移除溶劑，且用乙酸乙酯萃取殘餘物兩次。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。用戊烷洗滌粗化合物，得到270mg(50%)呈灰白色固體狀之3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 110-4。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(d,J=7.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.36(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),4.44(t,J=5.3Hz,2H),3.57(q,J=5.3,11.0Hz,2H)。ESI-LC/MS：m/z 385.04(M+H)及387.02[(M+2)H+]；Rt=3.00分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟5
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物110。產率15%。淺綠色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89(d,J=7.5Hz,1H),8.50-8.61(m,3H),7.97(d,J=7.9Hz,2H),7.80(d,J=8.30Hz,2H),7.43(d,J=8.30Hz,2H),7.36(d,J=7.0Hz,1H), 6.95-7.05(m,1H),6.74(d,J=8.30Hz,2H),4.40-4.50(m,2H),3.54(d,J=4.9Hz,2H),2.81(d,J=4.0Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 440.17(M+H)；Rt=2.73分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：96.8%，在284nm下；Rt=2.775分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例111：N-(5-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2-溴-5-羥基吡啶(250mg，1.43mmol)、(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(321.8g，1.43mmol)及碳酸鉀(592mg，4.31mmol)於乙腈(5mL)中之懸浮液在70℃下攪拌24小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含25%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物作為溶離劑來純化粗化合物，得到90mg(20%)呈淡黃色固體狀之2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯 111-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J=3.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.10(dd,J=3.1,8.4Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.04(t,J=5.2 Hz,2H),3.54(d,J=5.3Hz,2H),1.45(s,9H)。ESI-LC/MS：m/z 319.2[(M+2)+H]；Rt=2.72分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在3分鐘內50：50 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持4分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
在密封管中，將2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯111-1(1.0g，3.16mmol)、含40%甲胺之水(10mL)及CuSO4.5H2O(236mg，0.94mmol)之溶液混合物在70℃下攪拌1小時，接著使其達到室溫且過濾。濃縮濾液，得到700mg(83%)呈灰白色固體狀之2-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯 111-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),7.12(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),4.98(br s,1H),4.28(br s,1H),3.96(t,J=5.3Hz,2H),3.49(d,J=4.9Hz,2H),2.89(d,J=4.9Hz,3H),1.45(s,9H)。ESI-LC/MS：m/z 268.16(M+H)；Rt=1.76分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物111-3。粗產物(100mg)未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 490.5(M+H)；Rt=4.08[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟4
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物111-4。粗產物(200mg)未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 545.31(M+H)；Rt=2.33分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟5
將2-(6-(N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)吡啶-3-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯111-4(200mg，0.36mmol)於1,4-二噁烷HCl(4.0M，5mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌1小時。用冰水稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3溶液鹼化(pH：8.0)，接著用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到80mg(4%，經三個步驟)呈黃色固體狀之N-(5-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 111。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.65(d,J=7.0Hz,1H),8.42-8.52(m,2H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(d,J=7.9Hz,2H),7.36-7.42(m,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=6.6Hz,1H),3.90(brs,2H),3.40(s,3H),3.20(brs,1H),2.75-2.80(m,6H)。ESI-LC/MS：m/z 445.20(M+H)；Rt=1.58分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.5%，在254nm下；Rt=2.11分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例112：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(10.0g，54.64mmol)、環丁胺(9.36mL，109.6mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(200mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含20%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到7.0g(74%)呈灰白色固體狀之6-(環丁基胺基)菸鹼腈 112-1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,J=6.6Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),4.32(br.s,1H),2.10-2.35(m,2H),1.82-1.96(m,2H),1.61-1.73(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 172.0(M-H)；Rt=4.28分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至20：80 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物112-2。產率33%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.92(d,J=2.2Hz,1H),8.61(d,J=7.0Hz,1H),8.30(dd,J=2.2,7.9 Hz,1H),8.19(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.72(dd,J=1.7,8.5Hz,1H),4.85-4.90(m,1H),2.07-2.24(m,4H),1.60-1.66(m,2H)。ESI-LC/MS m/z 396.10(M+H)及397.99[(M+2)+H]；Rt=2.88分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物112。產率22%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.64(d,J=7.40Hz,1H),8.46-8.52(m,2H),8.33(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.30Hz,2H),7.76(s,1H),7.62(d,J=8.30Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),6.77(dd,J=1.8,7.1Hz,1H),4.91-4.95(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),2.20-2.26(m,2H),2.07-2.15(m,2H),1.59-1.69(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 451.18(M+H)；Rt=2.42分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.0%，在282nm下；Rt=2.293分鐘[具 有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS T3，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例113：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物113-1。無色膠狀粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 431.29(M+H)；Rt=3.27分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物113-2。黃色粗物質未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 580.19(M+H)；Rt=2.85分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
將4-(4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯113-2(450mg，粗)及1,4-二噁烷.HCl(4M)(3.0mL)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌1小時。將乙醚添加至反應混合物中且過濾。將所收集之固體溶解於水中，用飽和NaHCO3鹼化至pH 10，且用含10%甲醇之氯仿萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物且濃縮。依序藉由製備型TLC、製備型HPLC純化粗化合物，得到70mg(13%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 113。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=1.7Hz,1H),8.72(d,J=7.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.25(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.61-7.65(m,3H),6.85(dd,J=1.8,7.4Hz,1H),3.92-3.94(m,1H),3.53(s,3H), 3.01-3.12(m,2H),2.67-2.74(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.54-1.59(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 480.40(M+H)；Rt=2.55分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：97.5%，在294nm下；r.t.=3.27分鐘[具有PDA之Waters HPLC；Xterra RP18，5.0μm，4.6×150mm管柱；梯度：在5.0分鐘內70：30 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持10.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例114：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物114-1。淡紅色半固體粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 405.29(M+H)；Rt=3.14分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物114-2。黃色半固體粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 554.12(M+H)；Rt=2.68分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
將N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(2-(甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺6(350mg)及二噁烷.HCl(4M)(3.0mL)於二噁烷(10mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌1小時。用乙醚稀釋反應混合物且過濾。將所收集之固體溶解於水中，用飽和NaHCO3鹼化至pH 10，且用含10%甲醇之氯仿萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物且濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到60mg(17%，自SM經三個步驟)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(2-(甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺114。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.71(d,J=1.8Hz,1H),8.53(d,J=6.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.93-7.98(m, 3H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),6.87(dd,J=2.2,7.4Hz,1H),3.59-3.61(m,5H),2.90-2.91(m,2H),2.54(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 454.18(M+H)；Rt=1.85分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：95.2%，在295nm下；Rt=2.40分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例115：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物115-2。產率59%。灰白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)：δ 8.47(br.s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),3.33-3.35(m,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),2.18(s,6H)。ESI-LC/MS：m/z 270.99(M+H)及273.07[(M+2)+H]；Rt=1.64分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
將4-溴-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺115-1(1.0g，3.703mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.12g，4.44mmol)、KOAc(1.08g，11.109mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(40mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(91mg，0.111mmol)。使所得反應混合物在100℃下維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，將水(50mL)添加至反應物質中，且經矽藻土過濾。在減壓下蒸餾濾液，得到1.8g(粗)呈棕色半固體狀之4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基 酸 115-3。粗產物按原樣用於下一反應。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物115。產率3%(經兩個步驟)。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=3.2Hz,1H),8.72(d,J=7.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(br.s,1H),8.25(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.61-7.68(m,3H),6.84(dd,J=1.3,7.0Hz,1H),3.53(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.44(m,2H),2.32(br s,6H)。ESI-LC/MS：m/z 468.18(M+H)；Rt=1.86分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：>99%，在254nm下；Rt=1.34分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例116：N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將1-溴-4-氯苯(300mg，1.57mmol)及t-BuONa(226mg，2.35mmol)於甲苯(3.0mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，添加Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)、BINAP(29mg，0.04mmol)及環丙胺(0.179mL，2.58mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持24小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含0.5%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗產物，得到50mg(19%)呈淡黃色液體狀之4-氯-N-環丙基苯胺 116-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),4.16(br.s,1H),2.37-2.40(m,1H),0.70-0.75(m,2H),0.48-0.51(m,2H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物116-2。產率37%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.69(d,J=6.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.42(m,4H),6.98(d,J=6.8Hz,1H),3.28-3.32(m,1H),0.73-0.74(m,2H),0.52-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 391.6(M+H)；Rt=3.14分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物116。產率20%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.71(d,J=7.0Hz,1H),8.45-8.48(m,2H),7.92-7.96(m,3H),7.63(d,J=7.9Hz,2H),7.38-7.45(m,4H),7.00(d,J=6.6Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.53-0.57(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 445.14(M+H)及446.92[(M+2)H+]；Rt=2.61分鐘[具有 Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.3%，在254nm下；Rt=2.87分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例117：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(1.0g，5.46mmol)、環丙基甲胺(0.939mL，10.95mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌16小時。蒸餾出揮發物，且使粗殘餘物通過使用含20%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之矽膠(100-200目)管柱，得到900mg(95%)呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基胺基)菸鹼腈 117-1。ESI-LC/MS：m/z 174.0(M+H)；Rt=3.52分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物117-2。粗(500mg)化合物直接用於下一反應。ESI-LC/MS：m/z 396.00(M+H)及398.00[(M+2)+H]；Rt=2.98分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物117。產率20%(經兩個步驟之產率)。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.88(d,J=2.2Hz,1H),8.67(d,J=7.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.45-8.48(m,1H),8.24(dd,J=2.2,6.2Hz,1H),7.90-7.94(m,3H),7.51-7.61(m,3H),6.75(dd,J=1.8,5.7Hz,1H),3.99(d,J=6.0Hz,2H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),1.15-1.22(m,1H),0.38-0.42(m,2H),0.17-0.21(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 451.28(M+H)；Rt=2.49分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.2%，在254nm下；Rt=1.30分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例118：N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在微波照射下，將4-氟苯甲腈(1.0g，8.264mmol)、環丙胺(20mL)及K2CO3(3.42g，24.745mmol)於DMSO(10mL)中之混合物在120℃下攪拌90分鐘。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到650mg(50%)呈白色固體狀之4-(環丙基胺基)苯甲腈 118-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.47(d,J=7.6Hz,2H),7.05(s,1H),6.75(d,J=7.2Hz,2H),2.28-2.40(m,1H),0.72-0.76(m,2H),0.38-0.44(m,2H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物118-2。產率13%。黃色固體。ESI-LC/MS：m/z 380.99(M+H)及382.97[(M+2)+H]；Rt=2.77分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物118。產率44%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.75(d,J=7.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.42-8.50(br.s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.62-7.70(m,4H),7.05(d,J=7.4Hz,1H),3.30-3.37(m,1H),2.82(d,J=4.0Hz,3H),0.80-0.83(m,2H),0.77-0.79(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 436.11(M+H)；Rt=2.35分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.0%，在254nm下；Rt=2.15分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例119：N-(第三丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(1.0g，5.46mmol)及第三丁胺(2.0g，27.39mmol)於THF(10mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌20小時。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(50mL)洗滌乙酸乙酯，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到400mg呈白色固體狀之粗6-(第三丁基胺基)菸鹼腈 119-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物119-2。產率30%(經兩個步驟)。棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.91(d,J=1.7Hz,1H),8.54-8.56(m,1H),8.26(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.73(dd,J=1.8,7.0Hz,1H),1.47(s,9H)。ESI-LC/MS：m/z 398.06(M+H)及400.04[(M+2)+H]；Rt=2.94分鐘。[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物119。產率30%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.96(s,1H),8.58(d,J=6.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,2H),6.76(d,J=7.4Hz,1H),2.82(s,3H),1.47(s,9H)。ESI-LC/MS：m/z 453.19(M+H)；Rt=2.43分鐘。[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。 HPLC純度：98.4%，在282nm下；Rt=2.492分鐘。[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例120：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物120。產率29%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.74(d,J=7.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.02(br.s,2H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.00(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),0.85-90(m,2H),0.65-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 423.25(M+H)；Rt=2.39分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=98.4%，在254nm下；Rt=1.72分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS C18，1.8μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O (0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例121：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(異丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物121-1。產率220mg(粗)。灰白色固體。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 290.22(M+H)；Rt=2.88分鐘。[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物121。產率1%(經兩個步驟)。黃色固體。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.55(d,J=7.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d, J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),6.98(dd,J=1.8,7.1Hz,1H),4.22-4.30(m,1H),2.82(br.s,1H),1.28(d,J=6.6Hz,6H),0.96-1.00(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 465.19(M+H)；Rt=2.73分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=98.4%，在290nm下；Rt=1.41分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS C18，1.8μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例122：N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
向5-溴-2-硝基吡啶(5.0g，24.63mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加甲醇鈉(2.67g，49.44mmol)，且在75℃下攪拌2小時。用水(150mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌經合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物作為溶離劑來純化粗化合物，得到2.5g(54%)呈無色液體狀之5-溴-2-甲氧基吡啶 122-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19(d,J=2.2Hz,1H),7.63(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),6.66 (d,J=8.7Hz,1H),3.90(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 190.13[(M+2)H+]；Rt=3.13分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
將5-溴-2-甲氧基吡啶(1.2g，6.38mmol)、含40%甲胺之水(20mL)及CuSO4.5H2O(320mg，1.28mmol)於乙醇(10mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌5小時。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(3×50mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌經合併之乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到800mg(91%)呈淡棕色固體狀之6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺 122-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.56(d,J=3.1Hz,1H),6.98(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.37(br.s,1H),2.87(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 139.06(M+H)；Rt=0.59分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物122-3。產率87%。淡棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.61(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.79(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.79-6.81(m,2H),3.75(m,3H),3.36(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 360.98(M+H)及363.05[(M+2)+H]；Rt=2.47分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物122。產率13%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.63-8.65(m,1H),8.44-8.52(m,2H),8.11(s,1H),7.82-7.93(m,4H),7.56-7.64(m,2H),6.83-6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.38(s,3H),2.81(d,J=4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 416.20(M+H)；Rt=2.28分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.9%，在290nm下；Rt=1.81分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例123：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物123-1。無色膠狀粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 288.4(M+H)；Rt=4.47分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持1分鐘，在4分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物123。產率6.5%(經兩個步驟)。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.74(d,J=7.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J=4.0Hz,1H),8.36(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.03(brs,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=5.8Hz,1H),3.20-3.26(m,1H),2.84-2.90(m,1H),0.89-0.90(m,2H),0.55-0.74(m,6H)。ESI-LC/MS：m/z 463.21(M+H)；Rt=2.40分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97.1%，在234nm下；Rt=2.46分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例124：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在微波照射下，將2-溴-5-氯吡啶(2.0g，10.392mmol)、環丙胺(3.62mL，52.249mmol)及DIPEA(9.12mL，52.36mmol)於NMP(20mL)中之混合物在160℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於水(2×100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯，經無 水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含4%乙酸乙酯之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到400mg(23%)呈灰白色固體狀之5-氯-N-環丙基吡啶-2-胺 124-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.50(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),2.45-2.48(m,1H),0.66-0.69(m,2H),0.38-0.41(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 169.0(M+H)及171.0[(M+2)+H]；Rt=3.73分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4分鐘內95：5 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至20：80 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物124-2。產率61%。淡棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.68(d,J=7.5Hz,1H),8.43(d,J=2.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),7.55-7.57(m,2H),6.90(dd,J=1.7,7,0Hz,1H),3.20-3.22(m,1H),0.83-0.84(m,2H),0.63-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 393.2[(M+2)+H]；Rt=5.02分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4分鐘內80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物124。產率18%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.71(d,J=7.0Hz,1H),8.48-8.52(m,3H),8.02(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.57-7.64(m,3H),6.95(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.21-3.25(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.81-0.86(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 446.13(M+H)；Rt=2.35分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.7%，在284nm下；Rt=1.153分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS C18，1.8μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例125：N-環丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5 a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)、t-BuONa(1.65g，17.17mmol)及甲苯(20.0mL)之溶液混合物用氬氣脫氣15分鐘。接著添加Pd2(dba)3(105mg，0.114mmol)、BINAP(214mg，0.343mmol)，且最後添加環丙胺(1.59mL，22.98mmol)。使反應混合物在80℃下維持4小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。使所得粗化合物通過使用含10%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度的矽膠(100-200目)管柱，得到1.4g呈紅色油狀之粗N-環丙基-5-氟吡啶-2-胺 125-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 153.4(M+H)；Rt=4.00分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4分鐘內80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物125-2。產率19%(經兩個步驟)。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(d,J=7.6Hz,1H),8.39(d,J=3.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(td,J=3.6,8.8Hz,1H),7.56(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.88(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),3.18-3.31(m,1H),0.79-0.85(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 377.2[(M+2)+H]；Rt=2.44分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4分鐘內90：10 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物125。產率35%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.70(d,J=7.1Hz,1H),8.44-8.49(m,3H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.80-7.87(m,2H),7.57-7.64(m,3H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),3.21-3.24(m,1H),2.82(d,J=3.9Hz,3H),0.80-0.85(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 430.24(M+H)；Rt=2.21分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：96.4%，在254nm下；Rt=2.00分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例126：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環戊基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2-溴-5-氰基吡啶(2.0g，10.92mmol)、環戊胺(2.17mL，21.99mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。使粗化合物通過矽膠(100-200目)，得到1.9g(93%)呈灰白色固體狀之6-(環戊基胺基)菸鹼腈 126-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.37(d,J=1.8Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),4.17(br.s,1H),1.87-1.93(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.53-1.59(m,2H),1.40-1.45(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 188.18(M+H)；Rt=2.11分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物126-2。產率59%。淡棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.92(d,J=1.8Hz,1H),8.61(d,J=7.5Hz,1H),8.24(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.38(s,1H),6.71(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),4.87-4.91(m,1H),1.84-1.95(m,2H),1.77-1.81(m,2H),1.52-1.75(m,4H)。ESI-LC/MS： m/z 410.06(M+H)及412.11[(M+2)+H]；Rt=2.44分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物126。產率21%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.64(d,J=7.0Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),8.27(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.94(d,J=8.3Hz,2H),7.77(s,1H),7.54-7.60(m,3H),6.73(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),4.90-4.96(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),1.95-1.97(m,2H),1.79-1.83(m,2H),1.53-1.77(m,4H)。ESI-LC/MS：m/z 465.26(M+H)；Rt=2.58分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：99.3%，在 292nm下；Rt=1.57分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例127：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物127-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 276.1(M+H)；Rt=3.86分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Xterra C18，2.5μm，4.6×150mm管柱；梯度：在4分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物127。產率1.3%(經兩個步驟)。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(d,J=2.2Hz,1H),8.73(d,J=7.0Hz,1H),8.48- 8.54(m,2H),8.36(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.03(brs,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),6.99(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.30(m,1H)3.32(m,2H),1.14(t,J=1.7Hz,3H),0.88-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 451.29(M+H)；Rt=2.38分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97%，在214nm下；Rt=1.27分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例128：6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸 步驟1
在室溫下，向6-氯菸鹼酸(2.0g，12.69mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加乙二醯氯(2.0mL，23.27mmol)，繼而添加催化量之N,N-二甲基甲醯胺，且攪拌2小時。在減壓下蒸餾出所得揮發物，得到酸氯化物殘餘物。將酸氯化物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且添加苯甲醇(1.44mL，13.92mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目) 上，使用含10%乙酸乙酯之石油醚之梯度混合物來純化粗化合物，得到1.2g(粗)呈灰白色固體狀之6-氯菸鹼酸苯甲酯 128-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 248.4(M+H)；Rt=5.12分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)至10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
將6-氯菸鹼酸苯甲酯128-1(1.20g，4.84mmol)、環丙胺(0.68mL，9.83mmol)及K2CO3(1.34g，9.71mmol)於DMSO(12mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌6小時。將反應混合物分配於水(150mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含10%乙酸乙酯之氯仿之溶劑梯度混合物作為溶離劑來純化粗化合物，得到(700mg，20%，經兩個步驟)呈灰白色固體狀之6-(環丙基胺基)菸鹼酸苯甲酯 128-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.25-7.50(m,5H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),5.28(s,2H),2.60(br.s,1H),0.66-0.80(m,2H),0.40-0.51(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 269.14(M+H)；Rt=2.07分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物128-3。產率36%。灰白色固體。ESI-LC/MS：m/z 493.02[(M+2)+H]；Rt=3.32分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
使用鈴木程序中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物128-4。產率45%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.90(d,J=2.2Hz,1H),8.71(d,J=7.4Hz,1H),8.42-8.55(m,2H),8.37(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.86-8.00(m,3H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,2H),7.34-7.50(m,5H),6.97(dd,J=1.3,7.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.20-3.25(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.82-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 546.18(M+H)；Rt=2.88 分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟5
在室溫下，使6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸苯甲酯128-4(200mg，0.366mmol)及Pd(OH)2(40mg，20% w/w)於乙醇(4.0mL)中之懸浮液在帕爾氫化器(Parr hydrogenation)中於50psi H2氣體壓力下氫化5小時。經矽藻土過濾反應混合物，用乙醇洗滌床，接著在減壓下蒸餾出溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5-10%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到50mg(30%)呈黃色固體狀之6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸 128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.81(s,1H),8.69(d,J=7.7Hz,1H),8.50-8.56(m,1H),8.48(s,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.83(br.s,1H),7.52-7.58(m,3H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.83-0.88(m,2H),0.62-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 456.16(M+H)；Rt=1.94分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97.9%，在285nm下；Rt=1.57分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例129：N-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸128(200mg，0.439mmol)、NH4Cl(200mg 3.739mmol),HATU(183mg，0.481mmol)及DIPEA(0.337mL，1.938mmol)於DMF(6.0mL)中之懸浮液在室溫下攪拌16小時。用水(75mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。依序藉由製備型TLC及製備型HPLC純化粗化合物，得到(70mg，35%)呈黃色固體狀之N-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 129。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.70(d,J=7.4Hz,1H),8.45-8.54(m,2H),8.26(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.89-7.96(m,3H),7.56-7.65(m,4H),6.94(dd,J=1.7Hz,7.5Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.85-0.90(m,2H),0.64-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 455.23 (M+H)；Rt=1.82分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度 99%，在254nm下；Rt=2.30分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例130：N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將1-溴-3,4-二氟苯(2g，10.362mmol)及t-BuONa(1.5g，15.62mmol)於甲苯(20mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，添加Pd2(dba)3(95mg，0.103mmol)、BINAP(194mg，0.311mmol)、環丙胺(1.18mL，17.05mmol)，且密封反應容器。使所得反應混合物在80℃下維持4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於乙酸乙酯(2×100mL)與水(100mL)之間。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到2g(定量)呈濃稠棕色液體狀之N-環丙基-3,4-二氟苯胺 130-1。粗物質未經純化即進一步使用。ESI-LC/MS：m/z 170.13(M+H)；Rt=2.99分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物130-2。產率7.4%(經兩個步驟)。淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,J=7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.60(s,1H),7.04-7.14(m,2H),6.87-6.89(m,1H)6.75(d,J=7.4Hz,1H),3.22-3.25(m,1H),0.92-0.95(m,2H),0.61-0.63(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 392.06(M+H)及394.04[(M+2)H+]；Rt=3.06分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物130。產率15%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.74(d,J=7.0Hz,1H),8.45-8.51(m,2H),8.06(s,1H),7.94(d,J=7.9Hz, 2H),7.70(d,J=8.30Hz,2H),7.63-7.67(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.25(d,J=8.80Hz,1H),7.02(d,J=6.60Hz,1H),3.26-3.30(m,1H),2.81(d,J=4.40Hz,3H),0.73-0.78(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 447.19(M+H)；Rt=2.55分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：95.4%，在254nm下；Rt=2.60分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity；UPLC；HSS-T3，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例131：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
使用醯胺偶合方法2中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物131-1。粗(灰白色固體)產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
步驟2
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物131。產率4%(經兩個步驟)。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.14(d,J=6.2Hz,1H),8.83(d,J=2.2Hz,1H),8.75(d,J=7.4Hz,1H),8.55(brs,1H),8.36(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),8.05(brs,1H),7.98(d,J=7.9Hz,2H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),5.01-5.06(m,1H),4.79(t,J=6.6Hz,2H),4.62(t,J=6.2Hz,2H),3.23-3.29(m,1H),0.88-0.92(m,2H),0.62-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 479.24(M+H)；Rt=2.22分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=98.9%，在214nm下；Rt=1.90分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS T3，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例132：N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2-溴-5-三氟甲基吡啶(500mg，2.21mmol)及Cs2CO3(216mg，0.662mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，添加Pd(OAc)2(29mg，0.129mmol)、BINAP(55mg，0.883mmol)及環丙胺(0.18mL，2.60mmol)。使所得反應混合物在100℃下維持4小時。用水(1×50mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。使粗產物通過使用含15%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物之矽膠(100-200目)管柱，得到200mg(11%)呈黃色固體狀之N-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 132-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H),7.66-7.68(m,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),5.33(brs,1H),2.55-2.60(m,1H),0.83-0.87(m,2H),0.58-0.65(m,2H)；ESI-LC/MS：m/z 203.3(M+H)；Rt=2.87分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：80：20 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持1分鐘，在4分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物132-2。粗產物(250mg)未經進一步純化即按原樣用於下一步 驟。ESI-LC/MS：m/z 425.03(M+H)及427.01[(M+2)+H]；Rt=3.09分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物132。產率3.7%(經兩個步驟)。黃色固體。1H-NMR(DMSO-d 6)：δ 8.80(s,1H),8.74(d,J=7.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.46-8.48(m,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J=8.40Hz,2H),7.80(d,J=8.40Hz,1H),7.60(d,J=8.30Hz,2H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),2.81(d,J=4.40Hz,3H),0.86-0.91(m,2H),0.63-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 480.23(M+H)；Rt=2.55分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：99.0%，在292nm下；Rt=2.61分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity HSS T3，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN (0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
實例133：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺93-2(1.0g，2.617mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.33g，13.110mmol)及KOAc(900mg，9.183mmol)於二噁烷(80.0mL)中之溶液混合物置於密封管中，且用氬氣脫氣約30分鐘。接著添加Pd(PPh3)4(727mg，0.629mmol)，且使反應混合物在110℃下維持48小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(100mL)洗滌。用水(50ml)、鹽水(50mL)洗滌濾液，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，獲得1.7g(粗)呈棕色半固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 131-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。ESI-LC/MS：m/z 430.31(M+H)；Rt=2.93分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
將N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺133-1(900mg，粗)、N-甲基6-溴菸鹼醯胺(225mg，1.046mmol)及2M K2CO3(4.194mL，4.194mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘，添加反-PdCl2(PPh3)2(140mg，0.209mmol)，且在90℃下於密封管中攪拌16小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(100mL)洗滌矽藻土床。蒸發經合併之濾液，且藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化殘餘物，獲得半純產物。藉由製備型HPLC進一步純化此半純化合物，得到25mg(1%，經兩個步驟)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 133。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.80(d,J=2Hz,1H),8.64-8.75(m,1H),8.58-8.62(m,2H),8.35(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.19(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.03(dd,J=1.8,7.1Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),2.83(d,J=4.4Hz,3H),0.90-0.95(m,2H),0.66-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 438.29(M+H)；Rt=2.25分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97.2%，在 254nm下；Rt=1.94分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例134：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物134。產率24%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.76(d,J=7.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.04-8.10(m,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.70(m,4H),7.41(s,1H),7.05(d,J=7.4Hz,1H),3.29(m,1H),0.78-0.80(m,2H),0.52-0.58(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 422.20(M+H)；Rt=2.44分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.3%，在254nm下；Rt=2.19分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例135：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物135。產率18%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.74(d,J=7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J=10.1Hz,2H),7.98(d,J=7.9Hz,2H),7.60-7.70(m,3H),7.41-7.49(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=7.0Hz,1H),3.27-3.35(m,1H),0.76-0.80(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 433.21(M+H)；Rt=2.62分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.2%，在254nm下；Rt=2.55分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例136：N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-甲基吡啶(500mg，2.906mmol)、t-BuONa(418mg，4.354mmol)於甲苯(20.0mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣15分鐘。添加Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)、BINAP(54mg，0.086mmol)及環丙胺(0.40mL，5.77mmol)。使反應混合物在100℃下維持4小時，且冷卻至室溫。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到450mg呈淡紅色油狀之粗N-環丙基-5-甲基吡啶-2-胺 136-1。此物質未經純化即進一步使用。ESI-LC/MS：m/z 149.0(M+H)；Rt=3.44分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物136-2。產率42%(經兩個步驟)。黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22-8.26(m,2H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.45(dd,J=2.2,7.9Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.76(dd,J=1.7,7.4Hz,1H),3.28-3.31(m,1H),2.31(s,3H),0.91-0.96(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 371.1(M+H)及373.08[(M+2)+H]；Rt=2.55分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物136。產率35%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.67(d,J=7.5Hz,1H),8.49-8.55(m,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.67(dd,J=2.2,7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.93(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.18-3.22(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),2.22(s,3H),0.80-0.84(m,2H),0.64-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 426.28(M+H)；Rt=1.84分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在3.0分鐘內80：20 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：96.2%，在230nm下；Rt=2.91分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動 速率0.3mL/min]。
實例137：N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物137。產率31%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：i 8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.82(d,J=6.8Hz,1H)8.72-8.75(m,1H),8.67(s,1H),8.19-8.22(m,2H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.11(dd,J=1.3,5.7Hz,1H),3.37-3.39(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.50-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 437.16(M+H)；Rt=2.38分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.0%，在214nm下；Rt=1.27分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例138：3-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物138。產率7%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.81(s,1H),8.60(d,J=7.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.10-8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),3.36-3.38(m,1H),0.89-0.91(m,2H),0.60-0.62(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 423.1(M+H)；Rt=2.37分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Agilent Zorbax RRHT SB C18，1.8μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1% FA)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：99.7%，在254nm下；Rt=2.09分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例139：3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺133-1(2.0g，粗)、6-溴菸鹼醯胺(400mg，2.00mmol)及2M K2CO3(8.0mL，8.0mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘，添加反-PdCl2(PPh3)2(280mg，0.40mmol)，且在90℃下於密封管中攪拌16小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(100mL)洗滌矽藻土床。蒸發經合併之濾液，且藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度來純化殘餘物，獲得半純產物。藉由製備型HPLC進一步純化此半純化合物，製得10mg(1.5%，經兩個步驟)呈黃色固體狀之3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 139。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.07(d,J=1.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.75(d,J=7.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.36(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),8.23(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.03(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.28(m,1H),0.90-0.95(m,2H),0.66-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 424.34(M+H)；Rt=2.02分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在2.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97.8%，在254nm下；Rt= 2.75分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例140：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基胺磺醯基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，將2-溴-5-氰基吡啶(75.0g，409.8mmol)、乙胺溶液(2M，於THF中)(300mL)之溶液在100℃下攪拌6小時。接著蒸餾出溶劑，且將殘餘物分配於二氯甲烷(1000mL)與水(2×500mL)之間。用鹽水洗滌經分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。使粗化合物通過使用含15%乙酸乙酯之作為溶離劑之溶劑梯度的二氧化矽(100-200目)管柱，得到52.0g(86%)呈灰白色結晶固體狀之6-(乙基胺基)菸鹼腈 140-1。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.64(d,J=8.04Hz,1H),7.54(brs,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),1.13(t,J=6.8Hz,3H)。ESI/LC-MS：m/z 148.14(M+H)，r.t.=0.85[具有3100 SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：97：3 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)至2：98 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)，持續4分鐘，流動速率0.6mL/min]。
步驟2
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(25.0g，103.71mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中添加乙二醯氯(25mL，290mmol)，繼而添加催化量之二甲基甲醯胺(0.1mL)，且攪拌60分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物。將所得粗酸氯化物溶解於二氯甲烷(500mL)中，且向所得溶液中添加6-(乙基胺基)菸鹼腈140-1(15.3g，103.71mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液，繼而添加DIPEA(50mL，286.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且用二氯甲烷(500mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用20-30%乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到固體產物。用含20%乙酸乙酯之石油醚洗滌此固體且乾燥，獲得24.0g(63%)呈白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 140-2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.65(d,J=7.2Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.54(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.75(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),4.09(q,J=7.2,6.0Hz,2H),1.20(t,J=6.8Hz,3H)；ESI-LC/MS：m/z 372.12[(M+2)+H]；r.t.=1.85[具有3100 SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1%甲酸)：CH3CN(0.1%甲酸)至10：90 H2O(0.1%甲酸)：CH3CN(0.1%甲酸)，持續5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
將含3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺140-2(100mg，0.270mmol)之DME：H2O(3：1)(4mL)、(4-[N-甲基胺磺醯基]苯基)酸(87mg，0.405mmol)及NaHCO3(68mg，0.810mmol)之混合物添加至10mL微波小瓶中，且將混合物用氬氣脫氣約10分鐘。向此混合物中添加PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(11mg，0.014mmol)且將其密封，在140℃下微波處理30分鐘。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，且經矽藻土過濾。用水(20mL)、鹽水(10mL)萃取濾液，經Na2SO4乾燥，且在旋轉蒸發器(rotavap)上濃縮，得到棕色殘餘物。藉由管柱層析(ISCO純化系統，12g矽膠管柱)，使用含95%乙酸乙酯之環己烷至100%乙酸乙酯之梯度混合物作為溶離劑來純化殘餘物，得到14mg(11%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 140。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.87(dd,J=0.63,2.26Hz,1H),8.70(dd,J=0.82,7.22Hz,1H),8.57(s,1H),8.24(dd,J=2.26,8.53Hz,1H),8.00-8.06(m,1H),7.82-7.88(m,2H),7.76-7.81(m,2H),7.54(dd,J=0.63,8.53Hz,1H),7.49(br.s.,1H),6.78(dd,J=1.76,7.15Hz,1H),4.12(q,J=6.94Hz,2H),2.46(s,3H),1.21(t,J=7.03Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 461.1(M+H)；Rt=0.82分鐘[與MS waters ZQ 2000耦合之Waters Acquity UPLC；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=97.6%，在254nm下；Rt=1.53分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例141：N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將6-溴-N-甲基菸鹼醯胺(200mg，0.93mmol)、六甲基二錫(0.193mL，0.93mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd(PPh3)4(54mg，0.04mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持16小時，使其達到室溫，且將所得溶液添加至3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺118-2(354mg，0.93mmol)及Pd(PPh3)4(54mg，0.04mmol)之混合物中。在90℃下攪拌所得反應混合物16小時。冷卻反應物，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1%甲醇之氯仿之溶劑梯度混合物作為溶離劑，接著藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到20mg(5%)呈黃色固體狀之N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 141。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=7.0Hz,1H),8.16(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.08(dd,J=1.7,7.0 Hz,1H),3.37-3.40(m,1H),2.96(s,3H),0.89-0.94(m,2H),0.61-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 437.2(M+H)；Rt=2.36分鐘[Agilent LC-MS Infinity；Waters Acquity UPLC HSS T3，1.8μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨)：CH3CN(0.05% HCOOH)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨)：CH3CN(0.05% HCOOH)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.2%，在254nm下；Rt=3.08分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例142：3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將6-溴菸鹼醯胺(200mg，1.00mmol)、六甲基二錫(0.189mL，0.100mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd(PPh3)4(54mg，0.04mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持16小時，使其達到室溫，且添加至3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺118-2(380mg，1.00mmol)及Pd(PPh3)4(54mg，0.04mmol)之混合物中。在90℃下攪拌所得反應混合物16小時。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應物質，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1%甲醇之氯仿之溶劑梯度混合物 作為溶離劑，接著藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到25mg(6%)呈黃色固體狀之3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 142。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.08(d,J=1.7Hz,1H),8.83(s,1H),8.77(d,J=7.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.23(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.13(dd,J=1.7,7.4Hz,1H),3.36-3.40(m,1H),0.79-0.83(m,2H),0.50-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 422.79(M+H)；Rt=2.13分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.8%，在254nm下；Rt=2.93分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例143：N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物 143。產率11%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.91(s,1H),8.73-8.78(m,2H),8.64(s,1H),8.09-8.16(m,3H),7.39-7.45(m,4H),7.04(d,J=6.5Hz,1H),3.31(m,1H),2.85(d,J=4.8Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.52-0.58(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 446.46(M+H)及448.50[(M+2)+H]；Rt=2.63分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.5%，在254nm下；Rt=1.90分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例144：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-環丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺112-2(3.0g，7.57mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲醯胺(3.99g，15.229mmol)、K2CO3(2.3g，16.66mmol)於二噁烷：水(3：1)(60.0mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣約15分鐘。在 氬氣氛圍下，將PdCl2(dppf).CH2Cl2複合物(1.24g，1.518mmol)添加至反應混合物中。使反應混合物在100℃下維持2小時，冷卻至室溫，且經矽藻土過濾。將濾液分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含70%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到1.8g(53%)呈淺黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺144。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.67-8.74(m,2H),8.62(s,1H),8.33(dd,J=2.4Hz,8.1Hz,1H),8.05-8.14(m,2H),7.84(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),6.79(dd,J=1.5,7.2Hz,1H),4.90-4.95(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.19-2.27(m,2H),2.07-2.13(m,2H),1.58-1.69(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 452.39(M+H)；Rt=2.25分鐘[具有SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：95：05 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.5分鐘，且在1.7分鐘內達到50：50 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)，且在3.0分鐘內達到0：100 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持2.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：98.5%，在254nm下；Rt=2.05分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：在2.5分鐘內98：02 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持3.5分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例145：N-(4-氰基苯基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-氟苯甲腈(2.0g，16.52mmol)、環丁胺(1.69mL，19.79mmol)及K2CO3(4.56g，33.00mmol)於DMSO(20mL)中之溶液混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯，且經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%乙酸乙酯之氯仿之梯度混合物作為溶離劑來純化粗化合物，得到1.5g(53%)呈灰白色固體狀之4-(環丁基胺基)苯甲腈 145-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=6.1Hz,1H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),3.84-3.92(m,1H),2.32-2.34(m,2H),1.71-1.84(m,4H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物145-2。產率41%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60(d,J=6.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J=8.4,Hz,2H),7.45-7.55(m,3H),6.81(dd,J=1.6,7.4Hz,1H),4.86-4.91(m,1H),2.13-2.19(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.50-1.65(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 394.57(M+H)及396.61[(M+2)+H]；Rt=2.97分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物145。產率13%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(s,1H),8.66-8.73(m,2H),8.60(s,1H),8.07-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),6.88(dd,J=1.8,7.0Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.11-2.20(m,2H),1.82-1.89(m,2H),1.57-1.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 451.54(M+H)；Rt=2.53分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：97.5%，在233nm下；Rt=1.71分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例146：N-(4-氰基苯基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將4-氟苯甲腈(3.0g，24.79mmol)、異丙胺(10mL，122.14mmol)及K2CO3(3.41g，24.72mmol)於DMSO(10mL)中之溶液混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(2×50mL)之間。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到1.2g(30%)呈白色固體狀之4-(異丙基胺基)苯甲腈 146-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.42(d,J=8.8Hz,2H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),6.53(d,J=7.4Hz,1H),3.56-3.64(m,1H),1.13(d,J=6.6Hz,6H)。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物146-2。產率34%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.59(d,J=7.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.47(s,1H),6.83(dd,J=1.4,7.1Hz,1H),4.85-4.88(m,1H),1.17(d,J=6.6Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 383.38(M+H)及385.42[(M+2)+H]；Rt=2.81分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘且達到10：90 H2O(0.025%
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物146。產率20%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(s,1H),8.73(d,J=4.4Hz,1H),8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.06-8.13(m,2H),7.91(s,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=6.2Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 439.59(M+H)；Rt=2.42分鐘。[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度=97.49%，在233nm下；Rt=1.53分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內50：50 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例147：5-氰基-N-環丙基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺 步驟1
將5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶94-2(900mg，4.59mmol)及t-BuONa(661.2mg，6.88mmol)於甲苯(10mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣約10分鐘。在氬氣氛圍下，向此混合物中添加Pd2(dba)3(84mg，0.091mmol)、BINAP(114.2mg，0.102mmol)及環丙胺(2mL，28.87mmol)。在微波照射下，使所得反應混合物在90℃下維持2小時。用水(30mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(30mL)、鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含25%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度來純化粗產物，得到500mg(62%)呈棕色固體狀之N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺 147-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.15-6.18(m,2H),4.28(s,1H),2.44-2.49(m,1H),0.78-0.80(m,2H),0.54-0.58(m,1H)。ESI-LC/MS：m/z 173.75(M+H)；Rt=1.99分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物147-2。產率57%。灰白色固體。ESI-LC/MS：m/z 304.1(M+H)；Rt=3.04分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟3
在室溫下，向5-氰基-N-環丙基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺147-2(700mg，2.3mmol)於乙腈(10mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(650mg，3.6mmol)，且攪拌16小時。將乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合物中，且用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽(100-200目)管柱層析，使用含25%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗產物，得到500mg(56%)呈灰白色固體狀之N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-環丙基吡啶甲醯胺 147-3。ESI-LC/MS：m/z 381.65(M+H)及383.69[(M+2)+H]；Rt=2.57分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物147。產率9%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(s,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.46(m,3H),7.90-7.95(m,4H),7.63-7.65(m,2H),7.05-7.07(m,1H),3.30(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.70-0.74(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 437.1(M+H)；Rt=3.90分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Waters Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4分鐘內95：5 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=90.1%，在226nm下；Rt=7.97分鐘[具有PDA之Waters HPLC；Xtimate C-18，5.0μm，4.6×250mm管柱；梯度：在20.0分鐘內80：20 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN至20：80 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN，流動速率1.0mL/min]。
實例148：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，使2-溴-5-氰基吡啶(20g，109.29mmol)及異丙胺(12.9mL，150.15mmol)之溶液在80℃下維持16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合 併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用20%乙酸乙酯及石油醚之溶劑梯度來純化粗產物，得到14g(79%)呈白色固體狀之6-(異丙基胺基)菸鹼腈 148-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),6.33(d,J=8.7Hz,1H),4.87(br.s,1H),3.96-3.99(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H)。
步驟2
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(6g，25.0mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加乙二醯氯(6.0mL，69.5mmol)，繼而添加催化量之二甲基甲醯胺(0.01mL)，且攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物，得到酸氯化物殘餘物。將酸氯化物溶解於二氯甲烷(20mL)中，且向溶液中添加DIPEA(12mL，68.73mmol)及6-(異丙基胺基)菸鹼腈148-1(4g，24.8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時，且用二氯甲烷(100mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在二氧化矽(100-200目)上，使用含30%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到4g(42%)呈黃色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 148-2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(m,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.19-8.23(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.71(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),4.88-4.90(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-LC/MS：m/z 386.09[(M+2)+H]；r.t. =1.71。[具有QuattroMicro之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：80：20 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)，持續3分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物148。產率12%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.97(d,J=1.7Hz,1H),8.77-8.80(m,2H),8.68(d,J=7.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),8.05-8.13(m,2H),7.83(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),6.76(dd,J=1.7,7.4Hz,1H),4.90-4.93(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),1.32(d,J=7.1Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 440.52(M+H)；Rt=2.36分鐘[具有Quattro micro TQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=2.49分鐘[具有PDA偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例149：N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯 基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2,6-二氯菸鹼腈(1g，5.78mmol)及環丙胺(1.82mL，26.27mmol)於乙腈(10mL)中之溶液混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含5%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗產物，得到500mg(45%)呈灰白色固體狀之2-氯-6-(環丙基胺基)菸鹼腈 149-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),5.68(br.s,1H),2.57-2.58(m,1H),0.84-0.92(m,2H),0.59-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 194.0(M+H)及196.0[(M+2)+H]；Rt=2.69分鐘[Agilent LC-MS Infinity；ZORBAX RRHT SB-C18，1.8μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使2-氯-6-(環丙基胺基)菸鹼腈(350mg，1.807mmol)及甲醇鈉(979mg，18.13mmol)於甲醇(20mL)中之溶液混合物在80℃下維持16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用 水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到200mg(58%)呈灰白色固體狀之粗6-(環丙基胺基)-2-甲氧基菸鹼腈149-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.81(s,1H),7.70(br.s,1H),6.24(br.s,1H),3.88(s,3H),3.31(br.s,1H),0.71-0.76(m,2H),0.46-0.49(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 189.69(M+H)；Rt=2.66分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
在室溫下，向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸I-7(500mg，2.074mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.5mL，5.82mmol)，繼而添加催化量之二甲基甲醯胺，且攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出所得揮發物，得到酸氯化物殘餘物。將酸氯化物溶解於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下添加至NaH(60%)(829mg，20.708mmol)及6-(環丙基胺基)-2-甲氧基菸鹼腈149-2(395mg，2.087mmol)於THF中之混合物中。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含30%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度混合物來純化粗化合物，得到300mg(35%)呈灰白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 149-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.72(d,J=2.4Hz,1H), 8.24-8.26(m,2H),7.69(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.98(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.12-3.18(m,1H),0.94-1.01(m,2H),0.73-0.77(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 412.41(M+H)及414.46[(M+2)+H]；Rt=2.94分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物149。產率23%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.75(d,J=7.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.51(m,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),3.59(s,3H),3.16-3.18(m,1H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),0.95-0.99(m,2H),0.75-0.87(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 467.50(M+H)；Rt=2.46分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.5分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：95.6%，在254nm下；Rt=2.63分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管 柱；梯度：在4.0分鐘內70：30 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例150：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基胺甲醯基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物150。產率63%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83-8.91(m,2H),8.70-8.76(m,2H),8.66(s,1H),8.24(dd,J=2.26,8.53Hz,1H),8.07-8.17(m,2H),8.01-8.06(m,1H),7.54(dd,J=1.6,8.53Hz,1H),6.81(dd,J=1.76,7.15Hz,1H),4.12(q,J=7.03Hz,2H),2.86(d,J=4.89Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 425.8(M+H)；Rt=0.85分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=1.44分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例151：N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2-溴-5-氟吡啶(5.0g，28.40mmol)、t-BuONa(4.13g，43.02mmol)於甲苯(150mL)中之溶液混合物用氬氣脫氣15分鐘。添加BINAP(622mg，0.999mmol)、Pd2(dba)3(263mg，0.287mmol)及異丙胺(3.75mL，45.93mmol)，且在90℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含10%乙酸乙酯之石油醚之梯度混合物作為溶離劑來純化粗物質，得到(3.5g，80%)呈紅色油狀之5-氟-N-異丙基吡啶-2-胺 151-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),6.41-6.44(m,1H),6.27(d,J=7.5Hz,1H),3.85-3.93(m,1H),1.11(d,J=7.0Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 155.0(M+H)；Rt=3.56分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在5.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持2.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物151-2。產率85%。淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.57(d,J=7.4Hz,1H),8.46(d,J=3.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.64-7.69(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.26(s,1H),6.71(dd,J=1.7,7.0Hz,1H),4.81-4.88(m,1H),1.21(d,J=6.5Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 377.1(M+H)及379.1[(M+2)+H]；Rt=2.85分鐘[Agilent LC-MS Infinity；Waters Acquity UPLC HSS T3，1.8μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨)：CH3CN(0.05% HCOOH)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨)：CH3CN(0.05% HCOOH)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物151。產率17%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(d,J=6.4Hz,1H),8.54(d,J=3.2Hz,1H),8.45-8.48(m,1H),8.44(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.73(td,J=3.2,8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.44(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),6.77(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),4.88-4.92(m,1H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 432.40(M+H)；Rt=2.16分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)保持0.5分鐘，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度：98.8%，在254nm下；Rt=1.97分鐘[具有PDA 之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：在2.5分鐘內98：02 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持3.5分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例152：N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
在密封管中，使2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(6.0g，26.55mmol)及異丙胺(9.08mL，106.18mmol)之溶液在100℃下維持8小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50ml)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含20%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度來純化粗產物，得到5.0g(92%)呈灰白色固體狀之N-異丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 152-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.27(s,1H),7.58(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.16(d,J=6.8Hz,1H),6.53(d,J=8.8Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),1.14(d,J=6.4Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 205.0(M+H)；Rt=4.57分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；Xterra MS-C18，2.5μm，4.6×50mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物152-2。產率56%。灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),8.13-8.17(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.76(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),4.87-4.94(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)。
步驟3
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物152。產率13%。淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.97(s,1H),8.67-8.78(m,3H),8.59(s,1H),8.16(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.97-8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H4),6.80(dd,J=1.9,7.3Hz,1H),4.88-4.97(m,1H),2.86(d,J=4.7Hz,3H),1.32(d,J=6.5Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 483.3(M+H)；Rt=3.92分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN並保持6.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=98.9%，在230nm下；Rt=9.04分鐘[具有PDA之Waters HPLC；Symmetry Shield RP- 18，5.0μm，4.6×250mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.01% TFA)：甲醇保持2.0分鐘，且在3.0分鐘內達到30：70 H2O(0.01% TFA)：甲醇，且在3.0分鐘內達到10：90 H2O(0.01% TFA)：甲醇並保持10.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例153：N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序H中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物153。產率13%。淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.95(s,1H),8.65(d,J=6.6Hz,1H),8.40-8.55(m,2H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),6.81(dd,J=1.8,7.0Hz,1H),4.90-5.00(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),1.32(d,J=7.0Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 482.3(M+H)；Rt=3.84分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN並保持6.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=8.95分鐘[具有PDA之Waters HPLC；Symmetry Shield RP-18，5.0μm，4.6×250mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.01% TFA)：CH3CN保持2.0分鐘，且在4.0分鐘內達到10：90 H2O(0.01% TFA)：CH3CN並保持12.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例154：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將6-溴-N-甲基吡啶甲醯胺(200mg，0.930mmol)、六甲基二錫(0.191mL，0.933mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20.0mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd(PPh3)4(107.8mg，0.094mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持16小時，使其達到室溫，且添加至3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 148-2(357mg，0.929mmol)及Pd(PPh3)4(107.8mg，0.094mmol)之混合物中。在90℃下再攪拌反應混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1-2%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度，繼而藉由製備型TLC來純化粗化合物，得到45mg(11%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 154。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.66(d,J=7.4Hz,1H),8.58-8.61(m,1H),8.37(s,1H),8.19-8.17(m,2H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),6.83(dd,J=2.4Hz,7.4Hz,1H),4.91-4.98(m,1H),2.84(d,J=4.4Hz,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 440.3(M+H)；Rt=3.25分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN並保持6.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純 度：95.5%，在292nm下；Rt=4.29分鐘[具有PDA之Waters HPLC；XBridge C-18，5.0μm，4.6×150mm管柱；梯度：在6.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持6.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例155：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將6-溴-N-甲基吡啶甲醯胺(500mg，2.325mmol)、六甲基二錫(0.483mL，2.331mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50.0mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加Pd(PPh3)4(270mg，0.236mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持16小時，使其達到室溫，且添加至3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺112-2(922mg，2.328mmol)及Pd(PPh3)4(270mg，0.236mmol)之混合物中。在90℃下攪拌反應混合物18小時。使反應物質冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含1-2%甲醇之氯仿作為溶離劑之溶劑梯度，繼而藉由製備型TLC來純化粗化合物，得到60mg(6%)呈黃色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 155。 1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.04(d,J=1.7Hz,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J=7.3Hz,1H),8.58-8.60(m,1H),8.39(d,J=1.1Hz,1H),8.29(dd,J=2.6,8.5Hz,1H),8.18(dd,J=2.6,8.5Hz, 1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.86(dd,J=2.2,7.4Hz,1H),4.85-5.00(m,1H),2.84(d,J=4.4Hz,,3H),2.25-2.27(m,2H),2.08-2.15(m,2H),1.63-1.67(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 452.3(M+H)；Rt=3.32分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：98.2%，在254nm下；Rt=1.78分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在3.0分鐘內80：20 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至20：80 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持3.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例156：N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序G中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物156。產率2%。黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62(d,J=1.4Hz,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),8.26-8.31(m,2H),8.17(s,1H),8.00(brs,1H),7.85(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.29(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.77(dd,J=2.0,7.3Hz,1H),5.01-5.07(m,1H),3.08(d,J=4.9Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS：m/z 431.3(M-H)；Rt=3.41分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC； XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：94.6%，在234nm下；Rt=5.29分鐘[具有PDA之Waters HPLC；XBridge-C18，5.0μm，4.6×150mm管柱；梯度：在6.0分鐘內80：20 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持12.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例157：N-乙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物157。產率58%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.81-8.88(m,2H),8.70-8.77(m,2H),8.65(s,1H),8.18(dd,J=2.26,8.66Hz,1H),8.03-8.11(m,2H),7.93-7.98(m,1H),7.56(d,J=8.53Hz,1H),6.84(dd,J=1.76,7.28Hz,1H),4.13(q,J=7.15Hz,2H),2.86(d,J=4.89Hz,3H),1.22(t,J=6.96Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 468.7(M+H)；Rt=0.97分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=98.7%，在254nm下；Rt=1.68分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至 2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例158：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物158。產率53%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.88(d,J=2.13Hz,1H),8.71(d,J=7.15Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(dd,J=2.26,8.53Hz,1H),8.01(s,2H),7.99(s,1H),7.82(d,J=8.41Hz,2H),7.55(d,J=8.53Hz,1H),6.81(dd,J=1.63,7.28Hz,1H),4.12(q,J=6.99Hz,2H),3.26(s,3H),1.21(t,J=7.03Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 445.8(M+H)；Rt=0.89分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=98.1%，在254nm下；Rt=1.57分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例159：N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
向3-溴-N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺95-2(500mg，1.377mmol)於二噁烷：水(3：1)(10.0mL)中之經攪拌溶液中添加N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲醯胺(723.3mg，2.762mmol)、K2CO3(419mg，3.036mmol)，且用氬氣脫氣約15分鐘。在氬氣氛圍下添加PdCl2(dppf)CH2Cl2複合物(225.3mg，0.275mmol)。使所得反應混合物在80℃下維持2小時，冷卻至室溫，且經矽藻土過濾。將濾液分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含60-70%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到300mg(52%)呈淡黃色固體狀之N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 159。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.82(s,1H),8.67-8.74(m,2H),8.62(s,1H),8.46(d,J=3.0Hz,1H),8.09(s,2H),7.87(s,1H),7.73(td,J=3.3,8.4Hz,1H),7.42(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),6.77(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 417.3(M-H)；Rt=3.23分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至20：80 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保 持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度：98.1%，在254nm下；Rt=1.92分鐘[具有PDA之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)至10：90 H2O(0.025% TFA)：CH3CN(0.025% TFA)並保持2.0分鐘，流動速率0.3mL/min]。
實例160：N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g，44.24mmol)、K2CO3(8.3g，60.05mmol)於DMSO(50mL)中之溶液中添加環丁胺(4.51mL，52.82mmol)，且在密封管中於100℃下維持16小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用水、鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含20%乙酸乙酯之石油醚之溶劑梯度來純化粗產物，得到8.0g(84%)呈白色固體狀之N-環丁基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 160-1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(s,1H),7.55-7.63(m,2H),6.50(d,J=11.6Hz,1H),4.30-4.33(m,1H),2.23-2.31(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.64-1.72(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 217.06(M+H)；Rt=2.85分鐘[具有SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：98：02 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.8分鐘，且在2.0分鐘內達到45：55 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持1.0分鐘，且在0.5分鐘內達到0：100 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並 保持1.5分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟2
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物160-2。產率69%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.92-8.87(m,1H),8.63(dd,J=13.08,16.92Hz,1H),8.24(dd,J=2.36,8.46Hz,1H),7.61(d,J=8.34Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),6.78(dd,J=1.77,7.23Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),2.28-2.19(m,2H),2.09(pd,J=2.59,9.80Hz,2H),1.74-1.55(m,2H)。
步驟3
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物160。產率72%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.95(s,1H),8.66(d,J=6.99Hz,1H),8.46(s,2H),8.27(d,J=9.21Hz,1H),7.93(d,J=7.58Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.50(d,J=7.61Hz,2H),6.83(d,J=7.16Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),2.83(s,3H),2.24(d,J=7.62Hz,2H),2.16-2.03(m,3H),1.75-1.56(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 494(M+H)；Rt=1.01分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度： 98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=99.7%，在254nm下；Rt=1.74分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例161：N N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物161。產率42%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.94-8.92(m,1H),8.81(dd,J=0.86,2.31Hz,1H),8.76-8.69(m,2H),8.62(s,1H),8.27(dd,J=2.52,8.52Hz,1H),8.11(dd,J=0.85,8.18Hz,1H),8.02(dd,J=2.25,8.17Hz,1H),7.77(dd,J=0.97,1.87Hz,1H),7.64(d,J=8.39Hz,1H),6.86(dd,J=1.81,7.25Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),2.87(d,J=4.85Hz,3H),2.29-2.18(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 494.6(M+H)；Rt=1.01分鐘[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=1.78分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50 mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例162：N-(5-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 步驟1
將2,6-二氯菸鹼腈(500mg，2.89mmol)於乙腈中之溶液、含2M乙胺之THF(3.61mL，7.23mmol)添加至20mL微波小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空下蒸發溶劑。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含50%乙酸乙酯之環己烷作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到371mg(71%)黃色固體。由2D NOESY確認所要異構體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.56(d,J=8.64Hz,1H),6.27(d,J=8.63Hz,1H),5.14(s,1H),3.37(p,J=6.86Hz,2H),1.26(t,J=7.23Hz,3H)。
步驟2
在微波小瓶中，將第三丁醇鉀(458mg，4.08mmol)添加至含2-(苯甲氧基)乙醇(0.726ml，5.10mmol)之15.0mL二噁烷中，且在室溫下攪拌15分鐘。隨後，將含2-氯-6-(乙基胺基)菸鹼腈(370.7mg，2.041mmol)之15.0mL二噁烷添加至反應混合物中，且在80℃下將其攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(50mL)稀釋並用乙 酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(50mL)、1M鹽酸(25mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)、飽和NaCl(25mL)洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含50%乙酸乙酯之環己烷作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物，得到228mg(75%)2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-6-(乙基胺基)菸鹼腈 162-2。ESI-LC/MS：m/z 299.7[(M+2)+H]；Rt=1.13分鐘。[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
步驟3
使用醯胺偶合方法1中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物162-3。產率18%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25(d,J=7.23Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J=8.08Hz,2H),7.34(d,J=4.49Hz,4H),6.62-6.56(m,2H),4.56(s,2H),4.35(t,J=11.35,12.39Hz,2H),4.12(q,J=7.05Hz,2H),3.71(t,J=10.27,12.81Hz,2H),1.28(t,J=7.06Hz,3H)。
步驟4
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物 162-4。產率55%。黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=7.39Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=8.24Hz,2H),7.70(d,J=8.09Hz,1H),7.46(d,J=8.24Hz,2H),7.33(d,J=4.34Hz,4H),7.28(d,J=3.78Hz,3H),6.70(dd,J=1.65,7.30Hz,1H),6.57(d,J=8.06Hz,1H),6.24(d,J=4.78Hz,1H),4.58(s,2H),4.39(t,J=5.44,8.70Hz,2H),4.12(q,J=7.04Hz,2H),3.74(dt,J=4.71,9.43Hz,2H),3.01(d,J=4.79Hz,3H),1.28(t,J=7.05Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 575(M+H)；Rt=1.08分鐘。[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
步驟5
在8ml小瓶中，將N-(6-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺162-4(95mg，0.165mmol)及鈀/碳(1.759mg，0.017mmol)添加至乙醇中。在恆定攪拌下，將氫氣鼓泡通入反應混合物中，持續16小時。經矽藻土床過濾反應混合物，且蒸發濾液得到黃色殘餘物。又，藉由自動製備型系統(auto-prep)(溶劑系統：在8分鐘內35-95% ACN，LOW pH SUNFIRE)純化殘餘物。濃縮溶離份且凍乾，得到9.6mg(12%)呈螢光黃色固體狀之N-(5-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺 162。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.68(d,J=7.18Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J=4.57Hz,1H),8.16(d,J=8.17Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J=8.36 Hz,2H),7.65(d,J=8.35Hz,2H),7.05(d,J=8.18Hz,1H),6.78(dd,J=1.70,7.22Hz,1H),4.86(t,J=5.35Hz,1H),4.15(t,J=9.98,11.12Hz,2H),4.08(q,J=6.82Hz,2H),3.53(q,J=5.18Hz,2H),2.82(d,J=4.48Hz,3H),1.23(t,J=6.99Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 485.8(M+H)；Rt=0.81分鐘。[與API 3200耦合之Agilent UHPLC 1290；Acquity UPLC BEH C18管柱，1.7μm，2.1×50mm；梯度：98：2 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度=98%，在254nm下；Rt=1.44分鐘[Waters Acquity UPLC，配備有Acquity UPLC HSS T3管柱，1.8μm，2.1×50mm；梯度：95：5 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN至2：98 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN，持續2分鐘過柱時間，流動速率1.0mL/min]。
實例163：4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺 步驟1
在密封管中，於室溫下，將吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(23.0g，118.55mmol)之溶液混合物用含O-(基磺醯基)羥胺(25.49g，118.55mmol)之乙腈(180mL)處理隔夜，接著在減壓下蒸發溶劑。將所得粗化合物溶解於DMF(250mL)中，添加至K2CO3(40.9g，296.37mmol)及丙炔酸乙酯(11.99mL，118.55mmol)之混合物中。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。用冰冷水淬滅反應混合物，藉由過濾收集沈澱之固體且乾燥。藉由管柱層析，在矽膠(100-200目)上，使用含20-30%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度來純化粗化合物， 得到10.5g(29%)呈灰白色固體狀之5-((第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯 163-1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.01(s,1H),8.70(d,J=7.2Hz,1H),8.35(d,J=2.1,1H),8.29(s,1H),7.12(dd,J=2.4,7.5Hz,2H),4.26(q,J=6.9Hz,2H),1.51(s,9H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。
步驟2
在回流溫度下，將5-((第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯163-1(10.0g，32.751mmol)用40% H2SO4(80mL)處理4小時。將反應混合物溶解於水(100mL)中，用20% NaOH水溶液將pH值調整至8.0。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。用鹽水(2×50mL)洗滌經合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到2.5g(57%)呈淡棕色固體狀之吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺 162-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),6.40(d,J=1.8Hz,1H),6.31(dd,J=1.8,5.4Hz,1H),5.98(d,J=1.2Hz,1H),5.56(s,2H)。ESI-LC/MS：m/z 133.9(M+H)；Rt=1.53分鐘。[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內80：20 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN至10：90 H2O(0.01M碳酸氫銨)：CH3CN並保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
步驟3
在-10℃下，將NaNO2(114mg，1.652mmol)溶解於水(0.3mL)中 之溶液逐滴添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺161-2(200mg，1.503mmol)於濃鹽酸：CH3COOH(3：1)(1.0mL)中之懸浮液中，且使反應混合物在-15℃至-5℃之間維持45分鐘。將CuCl(37mg，0.373mmol)添加至SO2氣體於乙酸(1.0mL)中之溶液(藉由用SO2氣體淨化乙酸20分鐘而製備)中，且用SO2氣體再淨化10分鐘。在0℃下向此所得溶液中逐滴添加以上所製備之溶液(3之重氮鹽)，且攪拌所得反應混合物5分鐘。將反應混合物傾倒至冰冷水(25mL)上，將產物萃取至乙酸乙酯(2×20mL)中，且用水、鹽水溶液洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到130mg(粗)呈棕色膠黏塊狀之吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯 161-3。ESI-LC/MS：m/z 217.02(M+H)及218.97[(M+2)+H]；Rt=1.88分鐘[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.6分鐘，且在2.0分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟4
在0℃下，向NaH(60%)(16.5mg，0.413mmol)於THF(2.0mL)中之懸浮液中添加6-(甲基胺基)菸鹼腈(50mg，0.375mmol)，且攪拌5分鐘，接著添加吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯161-3(97mg，0.447mmol)於THF(1.0mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。藉由添加鹽水溶液(10mL)淬滅反應混合物，將產物萃取至乙酸乙酯(2×25mL)中。用水(20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌經合併之萃 取物，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化此粗化合物，得到15mg(13%，經兩個步驟)呈灰白色固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 161-4。ESI-LC/MS：m/z 314.06(M+H)；Rt=1.85分鐘。[具有SQD之Waters HPLC；Waters X-Bridge BEH C18，2.5μm，3.0×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)保持0.6分鐘，且在2.0分鐘內達到10：90 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)並保持3.0分鐘，流動速率0.7mL/min]。
步驟5
在室溫下，將NBS(28.4mg，0.159mmol)添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯161-4(50mg，0.159mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，且將產物萃取至乙酸乙酯(2×20mL)中。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到45mg(72%)呈灰白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 161-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=7.6Hz,1H),8.04-8.07(m,2H),7.95(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),6.82(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),3.45(s,3H)。ESI-LC/MS：m/z 392(M+H)及394[(M+2)+H]；Rt=2.59分鐘。[Agilent RRLC；Waters Acquity CSH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：98：02 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.5分鐘，且在1.2分鐘內達到55：45 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)，且在2.5分鐘內達到25：75 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)，且在3.2分 鐘內達到0：100 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持1.8分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟6
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物163。產率49%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.90(d,J=7.6Hz,1H),8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.32-8.36(m,2H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),3.45(s,3H),2.82(d,J=4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS：m/z 447.18(M+H)；Rt=1.81分鐘。[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.6分鐘，且在2.0分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=3.83分鐘[具有PDA之Waters HPLC；XBridge C-18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN至05：95 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN並保持8.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例164：4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺 步驟1
在0℃下，向NaH(60%)(384mg，9.615mmol)於THF(5.0mL)中之懸浮液中添加6-(環丙基胺基)菸鹼腈溶液(913mg，5.73mmol)，且攪拌10分鐘。向此反應混合物中添加吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯161-3(630mg，2.86mmol)於THF(20.0mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。藉由添加鹽水溶液(25mL)淬滅反應混合物，將產物萃取至乙酸乙酯(2×25mL)中。用2N HCl(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌經合併之萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸餾出溶劑。使粗化合物通過使用含30%乙酸乙酯之石油醚作為溶離劑之溶劑梯度的矽膠(100-200目)管柱，且獲得200mg(粗)呈棕色膠黏固體狀之N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 164-1。粗產物未經進一步純化即按原樣用於步驟中。
步驟2
在室溫下，將NBS(105mg，0.589mmol)添加至N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺164-1(200mg，0.589mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中，且攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，且將產物萃取至乙酸乙酯(50mL)中。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到300mg(17%，經三個步驟)呈灰白色固體狀之3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 164-2。ESI-LC/MS：m/z 418.09(M+H)及 420.09[(M+2)+H]；Rt=2.14分鐘。[具有Quattro-micro偵測器之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：90：10 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)保持0.6分鐘，且在2.0分鐘內達到10：90 H2O(0.1% HCOOH)：CH3CN(0.1% HCOOH)並保持3.0分鐘，流動速率0.4mL/min]。
步驟3
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物164。產率21%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.93(d,J=7.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.67(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.40(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),7.74(d,J=8.0,2H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.13(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),3.00-3.06(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),0.935-0.949(m,2H),0.68-0.699(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 473.0(M+H)；Rt=6.10分鐘[具有離子阱偵測器之Agilent LC；XBridge-C18，3.5μm，4.6×75mm管柱；梯度：95：05 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN保持1.0分鐘，且在2.0分鐘內達到85：15 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN，且在4.5分鐘內達到45：55 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN，且在6.0分鐘內達到0：100 H2O(0.005M碳酸氫銨)：CH3CN保持3.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=4.30分鐘[具有PDA之Waters HPLC；XBridge C-18，3.5μm，4.6×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN至05：95 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN並保 持11.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
實例165：4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
使用鈴木程序I中所述之一般程序，以適當起始物質製備化合物165。產率46%。黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.93(d,J=7.2Hz,1H),8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.40(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.98-8.06(m,3H),7.74(d,J=8.4,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.38(br s,1H),7.13(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),3.00-3.08(m,1H),0.92-0.98(m,2H),0.65-0.72(m,2H)。ESI-LC/MS：m/z 459.21(M+H)；Rt=1.54分鐘[具有SQD之Waters Acquity UPLC；Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm管柱；梯度：97：03 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)保持0.2分鐘，且在1.0分鐘內達到65：35 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)，且在2.0分鐘內達到02：98 H2O(0.05% TFA)：CH3CN(0.05% TFA)並保持1.85分鐘，流動速率0.6mL/min]。HPLC純度99%，在254nm下；Rt=4.14分鐘[具有PDA之Waters HPLC；XBridge C-18，3.5μm，4.6×100mm管柱；梯度：在4.0分鐘內90：10 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN至05：95 H2O(0.01M乙酸銨)：CH3CN並保持11.0分鐘，流動速率1.0mL/min]。
應瞭解，本文所述之實例及實施例僅為達成說明之目的且依據其之各種修改或變化將為熟習此項技術者所想到且將包括於本申請案之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公 開案、專利及專利申請案均藉此出於所有目的以引用的方式併入。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；L係選自由以下組成之群：*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中*表示L與式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠合環之連接點；各R2係獨立地選自由氫、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、R-C0-4伸烷基及R-C0-4伸烷基-C(O)-組成之群，其中R係選自由羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，其中R之該C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基(oxo)及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代；且各R3係獨立地選自由氫及C1-4烷基組成之群；環A係選自由C6-10芳基及C5-10雜芳基組成之群；環C係選自由C6-10芳基、C5-10雜芳基、C5-7環烷基、C5-7雜環 烷基及包含與苯基稠合之C5-6雜環烷基之稠合雙環基組成之群；各R1係獨立地選自由鹵基、氰基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基及C5-6雜芳基組成之群；其中R1之該苯基及C5-6雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由C1-4烷基、胺基、鹵基及C1-4烷基胺基組成之群的取代基取代；R7及R8係各自獨立地選自氫、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基；R11為C1-6烷基，其未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C3-6環烷基及C4-6雜環烷基組成之群的取代基取代；R17係選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、側氧基、C3-6環烷基及-SO2-C1-4烷基組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中L係選自由*-C(O)N(R2)-及*-N(R2)C(O)-組成之群，其中各R2係獨立地選自氫、C1-4烷基及R-C0-4伸烷基，且其中R係選自由C1-4烷基胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經1-2個獨立地選自由鹵基、胺基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、側氧基及C5-6雜芳基組成之群的取代基取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中L係選自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-及*-N(CH3)C(O)-。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環A係選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯并吡啶基及吲唑基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經(R1)n取代。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環C係選自由以下組成之 群：、、、、及，該等基團中之每一者未經取代或經(R17)p取代。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環C係選自由苯基及吡啶基組成之群，該等基團中之每一者未經取代或經(R17)p取代。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R1係獨立地選自由三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2及-NHC(O)CH(NH2)(CH3)組成之群。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R17係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基及C3-6環烷基組成之群。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Ia： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中n為1或2；環A為苯基、吡啶基或嘧啶基；環C為苯基或吡啶基；L為*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基胺基-(C0-4)伸烷基、C3-6環烷基-(C0-4)伸烷基、C4-6雜環烷基-(C0-4)伸烷基，其中該C4-6雜環烷基係選自由哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基及氧雜環丁烷基組成之群，且其中該C3-6環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基； 各R1獨立地為-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7及R8各自獨立地為氫或C1-4烷基；且R17係選自由氰基、鹵基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)及-C(O)N(CH3)2組成之群。
  10. 如請求項9之化合物，其中L係選自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-及*-N(CH3)C(O)-。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體係選自由以下組成之群：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(((4-氟苯基)亞磺醯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并 [1,5-a]吡啶；3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺； N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；4-氰基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺； 6-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺；4-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；N-甲基-4-(甲基磺醯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-胺甲醯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺；3-(4-乙醯胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
  12. 如請求項1或11之化合物，其中該化合物、其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體係選自由以下組成之群：3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物、其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體係選自由以下組成之群：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-((2-胺基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥乙基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(第三丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(異丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5 a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環戊基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸；N-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基胺磺醯基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；5-氰基-N-環丙基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基胺甲醯基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺醯基)苯基-)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；及4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺。
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該載劑為稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14或15之組合物之用途，其係用於製造用以治療、預防、抑制、改善或根除由瘧原蟲寄生蟲引起之疾病之病理學及/或症狀的藥物，其中該藥物可與第二藥劑組合投與。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病為瘧疾。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該瘧原蟲寄生蟲係處於血液期或肝臟期。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41338B1 (fr) * 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
BR112018014957A2 (pt) 2016-01-21 2019-04-16 Novartis Ag compostos e composições para o tratamento de criptosporidiose
TWI696615B (zh) * 2016-05-05 2020-06-21 瑞士商伊蘭科動物健康公司 雜芳基-1,2,4-三唑及雜芳基-三唑化合物
EP3484886B1 (en) * 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3526220A1 (en) * 2016-10-13 2019-08-21 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
EP3609504A4 (en) 2017-03-01 2021-03-03 Anacor Pharmaceuticals, Inc. NEW OXABOROLE ANALOGUES AND USES OF THE LATEST
ES2966369T3 (es) * 2017-03-20 2024-04-22 Broad Inst Inc Compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
CN107037148B (zh) * 2017-04-07 2019-11-19 上海药明康德新药开发有限公司 卤泛曲林的高效液相检测方法
JOP20190278A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag مركبات 5، 6-ثنائية الحلقة مندمجة وتركيبات لعلاج الأمراض الطفيلية
CN112996788A (zh) * 2018-07-09 2021-06-18 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫的杂环化合物
GB201811695D0 (en) * 2018-07-17 2018-08-29 Salvensis Compounds for use in the treatment of fascioliasis
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
AU2020289459A1 (en) * 2019-06-07 2022-01-06 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives for treating endoparasites
BR112022024156A2 (pt) 2020-05-29 2023-02-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos heterocílicos antelmínticos
WO2023275590A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Detection of phosphoinositides in blood cells as a biomarker for alpha synuclein associated pathologies and a method of treatment of parkinson's disease and the related neurodegenerations
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
CA3181279A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-24 Bloom Energy Corporation Fuel cell stack assembly including heat sink inserts
WO2024006974A2 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 The Scripps Research Institute Antimalarial compounds
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070219218A1 (en) * 2004-07-16 2007-09-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2011006143A2 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
EP0915880B1 (en) 1996-07-24 2007-10-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
JP2001139575A (ja) 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002336D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2001083479A2 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Glaxo Group Limited Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
ATE402164T1 (de) 2001-04-26 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
AUPR916301A0 (en) 2001-11-29 2001-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ES2291664T3 (es) 2002-09-17 2008-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la transduccion de señales de tgf beta para el tratamiento del cancer.
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
AR050169A1 (es) * 2004-07-16 2006-10-04 Schering Corp Compuesto para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP1797054A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
CA2584248A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
WO2006049339A1 (ja) 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮環イミダゾール誘導体
JP5132319B2 (ja) * 2004-12-21 2013-01-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤
JPWO2006070943A1 (ja) 2004-12-28 2008-06-12 武田薬品工業株式会社 縮合イミダゾール化合物およびその用途
US7713975B1 (en) 2005-01-12 2010-05-11 Alcon, Inc. 3,6-substituted imidazol[1,2-b]pyridazine analogs for treating allergic and inflammatory diseases
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
WO2007067537A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
WO2007065664A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
WO2007086080A2 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited NOVEL IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP2009528289A (ja) 2006-02-27 2009-08-06 ミシャロウ、アレクサンダー 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
BRPI0712381A2 (pt) 2006-06-06 2012-07-10 Avigen Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso
DE102006029447A1 (de) 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2062048A4 (en) 2006-09-12 2009-12-02 Gen Hospital Corp METHODS OF IDENTIFYING COMPOUNDS THAT MODULATE CELL SIGNALING AND METHODS EMPLOYING SUCH COMPOUNDS
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008072682A1 (ja) 2006-12-15 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
CA2672172C (en) 2006-12-22 2016-05-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
EP2124954A2 (en) 2007-01-26 2009-12-02 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
CA2692653A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Auckland Uniservices Limited Pyrazolo[1,5-.alpha.]pyridines and their use in cancer therapy
SI2178865T1 (sl) 2007-07-19 2015-11-30 Lundbeck, H., A/S 5-členski heterociklični amidi in sorodne spojine
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
BRPI0908504A2 (pt) 2008-02-28 2015-08-11 Novatis Ag Compostos derivados de 3-metil-imidazo[1,2-b]piridazina, uso dos mesmos e composição farmacêutica
JP5638961B2 (ja) * 2008-03-13 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
JP2009298710A (ja) 2008-06-11 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体含有医薬組成物
CA2729121C (en) 2008-06-30 2019-04-09 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
EP2320907A4 (en) 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
EP2320737B1 (en) 2008-08-05 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo-[1,5-a]-pyridines as mark inhibitors
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8853125B2 (en) 2008-09-24 2014-10-07 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
WO2010074586A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pathway Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use in cancer therapy
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
CA2755285C (en) 2009-03-20 2014-02-11 Yunxin Y. Bo Inhibitors of pi3 kinase
WO2010117787A2 (en) 2009-03-30 2010-10-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibiting eph b-3 kinase
EP2417138B1 (en) 2009-04-09 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
RU2421455C2 (ru) 2009-07-14 2011-06-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 7-АРИЛКАРБАМОИЛ-6-БЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТОВ
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
WO2011029027A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
US20120214840A1 (en) 2009-09-23 2012-08-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
GB201002911D0 (en) 2010-02-19 2010-04-07 Medical Res Council Compound
EP2920177A1 (en) 2012-11-19 2015-09-23 Novartis AG Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070219218A1 (en) * 2004-07-16 2007-09-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2011006143A2 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
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LT2925757T (lt) 2017-12-27
CN105164124A (zh) 2015-12-16
US20150344471A1 (en) 2015-12-03

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